JP2004075695A

JP2004075695A - 眼の発達の治療及び制御

Info

Publication number: JP2004075695A
Application number: JP2003397487A
Authority: JP
Inventors: Alan M Laties; ラティエス、アラン　エム．; Richard A Stone; ストーン、リチャード　エイ．
Original assignee: University of Pennsylvania Penn
Current assignee: University of Pennsylvania Penn
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2004-03-11
Also published as: CA2058768C; JP2000204049A; ATE203666T1; CA2058768A1; DE69033246T2; JP3461778B2; JPH05500502A; US5637604A; DE69029734T2; ATE183085T1; DE69033775T2; ES2136686T3; ATE147626T1; WO1990015604A1; DK0737475T3; JP3165436B2; ES2159661T3; EP0478694A4; JP2001081046A; DE69033246D1

Abstract

【課題】
　成熟期動物の眼の異常な出生後軸生長を、動物の出生後の成熟期間に阻止するための薬剤を提供すること。
【解決手段】
　　成熟期動物の眼の異常な出生後軸生長を、動物の出生後の成熟期間に阻止するための薬剤であって、治療上有効な量の比較的脳、神経組織及び／又は神経節の細胞におけるＭ₁ コリン作動性レセプターをブロックする事に選択的であるが、眼の前方における平滑筋の細胞におけるＭ₃ コリン作動性レセプターをブロックする事にはもっと弱い選択性を有し、Ｍ₃ 平滑筋レセプターに対するよりも少なくとも５倍大きいＭ₁ レセプターに対する親和性を有する、かつ、前記眼の異常な出生後軸生長を阻害するのに有効なムスカリン薬理学的アンタゴニストを含む（但し、ピレンゼピン、テレンゼピン及び３環化合物であるムスカリン薬理学的アンタゴニストを除く）薬剤を提供する。

Description

　この発明は眼の発達の制御、特に、近視（一般に、近眼として知られている）の発達の制御のための眼の治療に関係する。地球上の約４人に１人が近視にかかっていると見積もられている。これらの患者の約１／２以上は軸性近視、即ち、視軸に沿っての眼の伸長である。

　誕生時に、ヒトの眼は成人大きさの約２／３であり、その大きさにおいてさえ比較的軸方向に短い。結果として、幼児は遠視の傾向がある。幼児期を通して、眼が生長するとき、角膜及びレンズの光学特性の補償的微細調整があり、眼の長さを増す。しばしば、その全過程は、事実上完全であり、遠方の鮮明な光景を得るのに何らの修正を必要としない（その眼は正常視である）。この微細調整過程における調節がうまく起こらない場合に、それは、通常、伸びた眼になる。結果として、遠方の像は網膜の面の前方に焦点を結び、軸性近視が生じる。他方、もしこの調節の失敗が長さの短過ぎる眼をもたらした場合には、近くの像が網膜の面の後ろに焦点を結び、その結果、遠視となる（一般に、遠目として知られている）。

　何年にもわたって、近視の発達を説明するために多くの学説が出され、例えば、遺伝、過度の眼の近くでの仕事、及び日照時間、食物などの環境の影響がある。これらの学説から、眼鏡、目の訓練、目の休養、毛様体筋麻痺及び他の薬物治療を含む多くの予防処置が提案された。この主題の臨床文献は沢山ある。

　子供が読書のために目を多大に使用すると永久的な近眼又は近視になるという学説に基づいて、眼の前方に焦点ができる機構に向けられた多くの治療が提案された。それらは、主として、局所的な薬物の適用により近い焦点をブロックすること、又は、事実上近い焦点の仕事をするプラスレンズの使用により近い焦点の任意の必要性を除去することの試みであった。眼の焦点調節用筋肉を緩ませる局所的薬物は毛様体筋麻痺薬と呼ばれ、１世紀にわたって利用された。

　幾つかの臨床研究は、アトロピン（作用時間の長い毛様体筋麻痺薬）の眼への局所的適用が近視の発達を遅らせ得るということを示唆した。しかしながら、アトロピン処理は実際的でない：それは瞳孔の拡大を引き起こして光感受性をもたらし、その眼の焦点形成を阻止する作用は、読書等の近くの像に係る仕事を害する。この患者への不便に加えて、過剰の光は網膜を害することが出来、且つ明るい光にさらされたときの網膜におけるアトロピン（又は他の強い毛様体筋麻痺薬）の長期使用の危険に関して問題が上げられた。

　現在、眼の後部、特に、網膜における像の質、及び、それ故、神経系の伸長を出生後の眼の生長の制御に結びつける実質的な証拠がある。網膜の像の劣化を受ける眼を生じる近視の重大な証拠がある。軸性近視は鳥類又は霊長類において、網膜が、例えば、まぶたを縫合するか又は像分散眼鏡をかけることにより、形成した像を奪われた眼において、実験的に誘導することが出来るということが示された。サル等の霊長類において誘導された実験的近視は、通常のヒトの軸性近視を正確にまねている。

　従って、この動物の視覚過程の現象は、明らかに、フィードバック機構（それにより出生後の眼の生長が正常に制御され、屈折の誤りが決定される）に貢献する。これは、この機構が神経的であり、網膜において始まるらしいことを示す。

　１９８９年４月２５日出願のR.A.Stone, A.M.Laties 及びP.M.Iuvoneの米国出願第３４２，９４２号（１９８８年６月３日出願の第２０２，２２０号の部分継続出願）において、成熟期の動物の眼の出生後異常生長の制御方法が見出され、それは、神経化学物質、そのアゴニスト又はアンタゴニストの存在を制御することを含み、その神経化学物質は、異常軸長へ導く成熟の間に変化することが見出された。そこには、普通に近視の発達へと導く眼の像遮断を受けたヒナ又はサル等の実験動物において、ある種の網膜の神経化学物質の代謝が変わり、それらの網膜における濃度に変化を導くということが開示されている。特に、ドーパミンの網膜濃度は、そのような像遮断の間減少することが見出され、ドーパミン関連物質（例えば、アポモルヒネ、ドーパミンアゴニスト）の眼への投与は、眼の軸伸長を、通常そのような伸長へと導く条件下において、阻止又は実質的に妨げることが見出された。

　最近、コリン作動性神経システムの理解において進歩があった。コリン作動性レセプターは、化学的アセチルコリンに応答する細胞壁中に埋め込まれた蛋白質である。それらは広くニコチン性及びムスカリン性レセプターに分類される。この点において、ムスカリン性レセプターはすべてが１つの型ではないということが知られている。最近の発見は、少なくとも５種類（より多くはないとしても）のコリン作動性ムスカリン性レセプター（Ｍ₁ 型からＭ₅型まで）があるということを示している。Ｍ1 型レセプターは多量に存在するものであり、脳神経組織及び神経節中に豊富にあると考えられている。他のレセプターは、心臓、平滑筋組織又は腺等の他の組織において濃縮される。ムスカリン性レセプターと相互作用する多くの薬理学的因子は幾つかの型に影響を与えるが、幾つかは相対的選択性を伴って単一の型において主な効果を有することが知られており、他の因子は異なる単一レセプターにおいて相対的に選択的効果を持ち得る。それにもかかわらず、他の因子は１つ以上の又はすべての型のレセプターにおいてさえ有意の効果を持ち得る。この議論の目的のために、薬理学的アンタゴニストは効果的にレセプターをブロックする因子である。ピレンゼピン、（ガストロゼピン、ＬＳ５１９）５，１１−ジヒドロ−１１−［４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、及びその二塩酸化合物、は、抗コリン作動性の選択的なＭ₁ アンタゴニストとして知られている。更に、テレンゼピン、即ち、４，９−ジヒドロ−３−メチル−４［（４−メチル−（１）ピペラジン）アセチル］１ＯＨ−チエノ−［３，４−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−１０−オン、及びその二塩酸化合物、も又、ピレンゼピンの約１０倍強力であると報告された抗コリン作動性の選択的Ｍ1 アンタゴニストとして知られている。（Euro. Jour. of Pharmacology,165 (1989) 87-96 参照。）４−ＤＡＭＰ（４−ジフェニルアセトキシ−Ｎ−メチルピペラジンメチオジド）は平滑筋に対する選択的アンタゴニストである（通常、Ｍ₃ 型と呼ばれるが、現在のレセプター分類が流動的であるため、様々にＭ₂ 又はＭ₃ と呼ばれる）ということも知られている。アトロピンはすべての型のコリン作動性ムスカリン性レセプターのアンタゴニストであると考えられている。

　この発明により、動物の眼の生長は、特に脳、神経組織及び／又は神経節において効果的な型のムスカリン薬理学的因子により阻止又は制御され得、その因子は相対的に、眼の前方及び他の位置にある殆どの平滑筋に対する効果が弱いということが見出された。この発明は、添付の請求の範囲において一層詳細に示されており、下記の記述における好ましい実施例に記載される。

　動物の眼の普通の視覚機能において、像を形成する光は、レンズを通過し、網膜（発生学的に脳と関係する神経組織）により受け取られる。網膜はこの情報を、それを脳に送る
視神経に伝達する。

　網膜の神経化学物質（即ち、神経−活性化学物質）は、視覚過程において主要な成分である。特に、像を形成する光は、網膜の光レセプター、杆細胞及び錐体細胞により感知される。これらの光レセプターは、光エネルギーを電気及び／又は化学信号に変える変換器として作用する。

　像情報を脳へ伝達する通例の過程において、網膜の神経細胞は、光レセプターと共同して、神経化学物質を放出して情報を、網膜におけるネットワークの一部である隣接する網膜細胞に通し、後に視神経を介して脳へ行く信号を作り出す。

　この発明により、抗コリン作動性ムスカリンアンタゴニストのピレンゼピン（神経構造において相対的にＭ₁ 型レセプターに対する選択的親和性を有するが、平滑筋ムスカリン性レセプターに対しては相対的に低い親和性を有することが知られている）は、通常ヒナにおいて眼の像遮断により生じる軸伸長性近視をブロックすることにおいて効果的であり得るということが見出された。別々の実験において、ピレンゼピンの局所的又は全身投与は、虹彩において比較的僅かの効果（即ち、僅かの瞳孔拡大）しか有しないということが注目された。同様に、ピレンゼピンは、サル又はヒトにおいて心拍数又は食道の運動性に比較的僅かの効果しか有しない。

　テレンゼピン（Ｍ₃ 平滑筋レセプターへの僅かな親和性しか示さない一層強力な選択的Ｍ1 アンタゴニスト）は、成熟期の動物において軸伸長性近視をブロックするために用い得る因子の他の例である。その大きな効力の故に、より少量のテレンゼピンの使用により、ピレンゼピン治療により生じるのと類似の効果を達成することが可能である。

　軸伸長性近視をブロックするための因子として用い得る他のムスカリンアンタゴニストは、ｏ−メトキシ−シラ−ヘキソサイクリウム、即ち、４−｛［シクロヘキシルヒドロキシ（２−メトキシフェニル）シリル］メチル−１｝、１−ジメチルピペラジニウムメチルサルフェートである。Euro. Jour. Pharm., 151 (1988) 155-156参照。この因子はしばしばｏ−ＭｅＳｉＨＣと呼ばれ、実質的に、平滑筋レセプターにおける効果が弱いＭ₁ ムスカリン性レセプターに対するアンタゴニストとして知られている（その点における選択性はピレンゼピンより高いと報告されている）。更に、これは、一層少量の使用により、軸伸長性近視の阻止において類似の効果を達成することを可能にすることが出来る。

　Ｍ₁ ムスカリン性レセプターに対する多くの他の強力なアンタゴニストが知られている。しかしながら、アトロピンと同様に、殆どは、Ｍ₃ 平滑筋レセプターにおいても実質的な効果を示す。もしこの効果が有意であると、それらの使用から生じる眼の治療に対する不便及び無力がそれらの使用を、良くて実用にならないものにし、恐らくは有害なものにする。通常、Ｍ₃ 平滑筋ムスカリン性レセプターにおけるムスカリン因子の効果は、眼への投与による瞳孔の拡大により観察され得る。もし治療のために適用した因子の治療に効果的な量が２ｍｍ以上の瞳孔の拡大を生じるならば、この副作用がその使用を制限することはありそうなことである。

　ここに述べるように、本発明において使用するムスカリン因子は、Ｍ₁ 型レセプターをブロックすることにおいて比較的選択的なものである（それは、Ｍ₃ 型平滑筋レセプターを選択しない）。一般に、適当な因子は、Ｍ₃ 平滑筋レセプターに対するよりも少なくとも５倍、好ましくは、１０倍大きいＭ₁ レセプターに対する親和性を有する。ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−ＭｅＳｉＨＣは、好ましい因子の代表的なものである。Ｍ₁ −Ｍ₅ レセプターに対するムスカリンアンタゴニストの親和性及び相対的親和性は、当業者に知られた方法により測定することが出来る。５つのクローン化されたムスカリン性レセ
プターのアンタゴニスト結合特性を測定するための当業者に知られた技術の詳細な記述は、Buckley ら、Molecular Pharmacology, 35: 469-476 (1989)を参照されたい。同様に、Ｍ₁ 感受性を測定するための機能的研究を達成する多くの方法がある。例えば、１つの現在普及している方法は、Ｍ₁ 感受性のテンジクネズミの精管を用いるものである。初めに、それを、その張力が測定出来るように固定し、そして、Ｍ₁アゴニストＭｃＮｅｉｌＡ３４３等の既知の刺激剤を与えて、予想可能な量で張力を変化させる。この条件下で、アゴニストの予想される効果を先ず注意してプロットし、次いで、１種以上のアンタゴニストがこのアゴニストの効果をブロックする程度を測定する。この種の特定の実験において、ピレンゼピンは強いブロック効果を有し、従って、Ｍ₁ アンタゴニストの性質を証明できるということを示した。

　ヒナの近視における比較の目的のために、４−ＤＡＭＰ（ピレンゼピンと異なる親和性プロフィルを有するムスカリンアンタゴニスト）を用いる対の実験を行なった。４−ＤＡＭＰは、その平滑筋レセプター、例えば、気管支又は回腸のそれにおける効果により認識される。４−ＤＡＭＰは、通常、ヒナにおける像遮断により生じる軸伸長性近視をブロックしないことが見出された。逆に、ラットとサルにおける別々の実験では、眼への効果的な量の局所的使用の後、４−ＤＡＭＰは瞳孔の強力な拡大因子であることが見出された。平滑筋組織（例えば、腸及び気管支）のレセプターをブロックする効果のある類似のムスカリンアンタゴニストは瞳孔拡大因子として同様に効果的であるということが予想される。

　実験的近視のヒナのモデルにおけるピレンゼピンと４−ＤＡＭＰの間の効果の違いは、本発明の核心にある。ピレンゼピンは、脳（及び網膜）等の中枢神経系組織に対してより選択的であると予想され、他方、４−ＤＡＭＰは回腸又は虹彩におけるような平滑筋に対してより選択的であると予想される。局所投与後の眼への異なる効果とこの２種の薬剤のプロフィルとの比較は、まぶたを縫合されたヒナにおける軸性近視に対する網膜仮説に対する独立した証拠として解釈される。要するに、それは、ピレンゼピン及び類似の神経のムスカリン性レセプターに対する相対的選択性を有する薬剤は、私たちのヒナの実験モデルにおいて証明されたように、眼の軸伸長の発達を阻止し得るが、他方、他のレセプター亜類型、特に、平滑筋組織に強く向けられた選択性を持つ薬剤は阻止し得ないと述べている請求項に対する基礎を形成するものである。この発明を、今から、下記の実施例により記述する：

　形状遮断近視が、初生ホワイトレグホンヒナにおいて無菌条件及び１つの眼のまぶたを縫合することによる他の感覚消失において誘導された。ヒナは、１２時間の明暗サイクルに維持した。縫合した眼を表Ｉに記載した条件にてピレンゼピン又は４−ＤＡＭＰで、又は対照としての塩類溶液で処理した。薬剤を、明サイクルにて、毎日、結膜下に注入した。２週齢にて、動物を殺して、取り出した眼の軸及び赤道寸法を２人の研究者が独立に副尺カリパスで測定した。４−ＤＡＭＰで処理した眼瞼縫合したヒナの眼は軸方向の伸長が発達したが、他方、ピレンゼピンで処理したヒナは、事実上、軸伸長がブロックされた。下記の表は、眼瞼縫合したヒナの眼の生長における薬剤治療の効果を示している。軸長の平均の増大は、取り出した眼と反対側の縫合してない眼との差である（試験した動物の個体数（ｎ）分の平均）。

　変動の１方向分析に基づいて、軸長に有意の効果があり（３．５μｇ／日のピレンゼピンに対してｐ＜０．００１であり、０．３５μｇ／日のピレンゼピンに対してはｐ＜０．０２である）、且つ４−ＤＡＭＰで処理した２つの群は有意の差がない。

　既知のムスカリンアンタゴニスト（テレンゼピン及びｏ−ＭｅＳｉＨＣ）は、上記の実施例においてピレンゼピンの代わりに用いてヒナの成熟の間の軸生長の阻止において類似の結果を得ることが可能であると予想される。それらの報告された一層強力なＭ₁ レセプター活性の故に、これら２つの因子は、低い投与量において、ピレンゼピンと同程度に効果的であると予想される。

　動物の成熟の間の軸伸長性近視を阻止するための治療は、点眼による因子の使用により行なうことが出来る。実際、多くの主要な症例において、治療因子は点眼によりヒトの眼に投与されている。点眼薬は、典型的に、活性因子の眼用媒質中での約０．５〜２パーセントの濃度にて製造される。ピレンゼピン（又は他の因子）の水中での１パーセント溶液は臨床使用のための適当な濃度である。配合において、ｐＨ及び防腐剤を伴うように、幾つかの束縛が存在して良い。点眼薬として受け入れられるために、及び、既知のピレンゼピンの溶解度及び安定性の点から実用的であるために、約６．５のｐＨが予想される。ピレンゼピン及びテレンゼピンは、生理的塩類溶液中で非常に酸性の溶液を作ることが知られているので、既知の相溶性の塩基で処理してｐＨを約４．５〜７．５（好ましくは、６〜６．５）にすることを勧める。リン酸緩衝も又点眼薬に対して普通に用いられ、ピレンゼピン及びテレンゼピンと相溶性である。他の添加剤及び成分は存在して良い［例えば、Chiou の米国特許第４，８６５，５９９号の３欄、７〜５０行に開示されているもの（この開示は、本明細書中に参考として援用する）］。点眼薬の適用の一般的規則は、１日当り２〜３回、目が覚めている時間に一定の間隔で行なう。一層効果的な因子は一層少ない適用しか必要とせず、もっと希釈した溶液の使用を可能にする。或は、軟膏、固体挿入物及び粉薬の局所的付着が、現在、臨床実施において使用が増加しつつある。それらは、薬剤の所定量を加えるときに、薬剤の分解の問題を回避する。上記の活性因子を治療に効果的な量で、及び、丸薬、カプセル又はその他の全身投与のための製剤で投与することも、当然、可能である。

　ピレンゼピンは他の３環化合物と同じ優れた安全性プロフィルを有するということは注
目すべきである。殆どの患者の全身使用において、副作用は最小であり、十分許容性があることが報告されている。

　４−ＤＡＭＰは主としてその平滑筋における機能的効果について認められているが、ピレンゼピンは脳及び他の神経部位に対して著しく選択性であると一般に認められているので、この２種の薬剤の適用からの異なる結果は、軸伸長のブロックの原因としての神経性の、恐らくは網膜への効果を示唆している。更に、４−ＤＡＭＰは眼のその他の部分において一層強い生理学的効果を有するが、他方、ピレンゼピンはこの点において一層弱い効果を有するということが見出された。この根拠に基づいて、軸伸長の発生における前方の反対の眼の後部における出来事が強調される。私たちの現在の結果は、如何なる方法によっても予め予想する事は出来なかった。このピレンゼピン（ときには、Ｍ₁ アンタゴニストと呼ばれる）の予想される軸伸長のブロックに対する選択的作用は本発明を構成する。ピレンゼピンが網膜以外の場所での作用によりその観察される効果を発揮するということはあり得る。例えば、それは、眼の外被、鞏膜の成分の合成に、直接、影響を与える事が出来た。

　前述に加えて、私たちは、ある状況において、両眼の開いている（視覚が妨げられていない）ヒナの１つの眼への薬剤の局所的投与が処理した眼の選択的な軸伸長を引き起こすという事をも見出した。特に、私たちは、既知のコリン作動性アゴニスト、カルバコール（カルバミルコリンクロリド、即ち、２−［（アミノカルボニル）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ，−トリメチルエタンアンモニウムクロリド）、ピロカルピン（３−エチルジヒドロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル［メチル］−２（３Ｈ）−フラノン、及びＭ₁ ムスカリンアゴニストＭｃＮｅｉｌ−Ａ−３４３（化合物（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）−１−トリメチルアンモニウムｍ−クロロカルバニレートクロリド）を１日１回の規則で下記の表ＩＩに示したように投与した。それぞれの薬剤処理した眼は、そのベヒクルで処理したものより長かった。

　これらの因子をそれらの塩の形態、例えば、塩酸塩又は硝酸塩、或は、一般性はより低いがそれらのエステルの形態で投与する事は一般的なことである。Ｍ₁ ムスカリンアゴニスト、例えば、ＭｃＭｅｉｌ−Ａ−３４３の使用は、恐らく、眼の前方のコリン作動感受性の平滑筋のもっと弱い刺激を生じるであろう。

　１．５μｇのカルバコールでの処理は、６処理において約０．１４ｍｍの軸性増大を生じた。

　前述に加えて、アゴニスト（０．１５μｇのカルバコール）及びＭ₁ アンタゴニスト（０．３μｇのピレンゼピン）の組合せを用いて試験を行なった。その結果は、軸及び赤道の長さにおいて有意の処理効果がないことを示した。これは、Ｍ₁ ムスカリン性レセプターが眼の生長の刺激及び阻止に関係するという発見を支持する証拠である。

　この開いた眼の実験で観察された軸長の増加は、異常に小さい眼へと導かれる条件を持つ子供の治療、及び不十分な眼の軸長に基づく遠目（遠視）の個人にとって重要であり得た。

　コリン作動性アゴニストの記載は、Goodman 及びGilman編 Pharmaceutical Basis of Therapeutics （７版）（Macmillan 出版）の、Palmer Taylor による、第５章 "Cholinergic Agonists" に含まれている。

　前述したような、網膜から形成された像を奪う事により軸性近視が実験的に誘導される動物での実験において、他の霊長類により、弱視も又実験的に且つ一致して誘導されるという事が注目された。弱視は、弱い視覚能力の結果の眼における鋭さの弱い視覚により証明される。普通、視覚の鋭さは成熟する間に改善される。弱視は、ヒトにおいて、未知の原因又は部分的には斜視により生じ得ることが知られている。Ｍ₁ コリン作動性レセプターをブロックする事に比較的選択的であるが、平滑筋細胞におけるコリン作動性レセプターをブロックする事には選択性がもっと弱いムスカリンアンタゴニスト（例えば、ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−メトキシ−シラ−ヘキソサイクリウム）の治療上有効な量の投与は、ヒトの成熟において永久的又は持続性の弱視の発達を防止又は阻止する事が出来るということはあり得る。他の又は未知の理由によってさえ既に発達した弱視を有するヒトが上述の因子を用いた類似の治療処理により助けられ得ることも又あり得る。

Claims

　成熟期動物の眼の異常な出生後軸生長を、動物の出生後の成熟期間に阻止するための薬剤であって、治療上有効な量の比較的脳、神経組織及び／又は神経節の細胞におけるＭ₁ コリン作動性レセプターをブロックする事に選択的であるが、眼の前方における平滑筋の細胞におけるＭ₃ コリン作動性レセプターをブロックする事にはもっと弱い選択性を有し、Ｍ₃ 平滑筋レセプターに対するよりも少なくとも５倍大きいＭ₁ レセプターに対する親和性を有する、かつ、前記眼の異常な出生後軸生長を阻害するのに有効なムスカリン薬理学的アンタゴニストを含む（但し、ピレンゼピン、テレンゼピン及び３環化合物であるムスカリン薬理学的アンタゴニストを除く）薬剤。