CN102369201A - 增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物 - Google Patents

增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102369201A
CN102369201A CN2010800154033A CN201080015403A CN102369201A CN 102369201 A CN102369201 A CN 102369201A CN 2010800154033 A CN2010800154033 A CN 2010800154033A CN 201080015403 A CN201080015403 A CN 201080015403A CN 102369201 A CN102369201 A CN 102369201A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
patient
treatment
medicine
treating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800154033A
Other languages
English (en)
Inventor
R.米勒
L.J.斯特里特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cortex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cortex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortex Pharmaceuticals Inc filed Critical Cortex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102369201A publication Critical patent/CN102369201A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责各种行为的突触的受体功能。如在多种痴呆、不同的脑区域之间的神经元活动的失调所观察的，如在障碍诸如帕金森病、精神分裂症、睡眠性呼吸暂停、注意力缺陷多动症和情感障碍和心境障碍，以及牵涉神经营养因子缺乏的障碍，除此之外还有病症诸如中风诱导的中枢性睡眠性呼吸暂停、阻塞性睡眠性呼吸暂停、先天性通气不足综合征、肥胖性通气不足综合征、婴儿猝死综合征、Rett综合征、脊髓损伤、外伤性脑损伤、切-斯呼吸、昂丁困扰、普拉德-威利综合征和溺死中所建议的，这些脑网络牵涉认知能力，并且与记忆缺陷相关。在具体方面，本发明涉及用于治疗所述病症的化合物，以及涉及使用这些化合物进行所述治疗的方法。

Description

增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗脑机能不全(cerebral insufficiency)的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责各种行为的突触的受体功能。在不同的脑区域之间的神经元活动的失调(imbalances)可导致多种障碍，包括精神障碍和神经障碍，包括记忆缺陷、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感障碍和心境障碍以及牵涉神经营养因子缺乏的障碍。在具体的方面，本发明涉及用于治疗所述病症的化合物，以及涉及使用这些化合物进行所述治疗的方法。
背景技术
谷氨酸在哺乳动物前脑的多个部位中的突触释放，这刺激了两种类型的突触后亲离子性谷氨酸受体(postsynaptic ionotropic glutamate receptor)。这些类型通常指的是AMPA和N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体调节电压非依赖性的快速兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而NMDA受体产生电压依赖性的慢兴奋性电流。对海马或皮质切片进行了研究，显示AMPA受体调节的快速EPSC在大多数谷氨酸能突触中通常占支配地位，并且AMPA受体的激活通常是NMDA受体激活的前提条件。
AMPA受体遍及中枢神经系统表达。Monaghan等人在Brain Research324：160-164(1984)中报道了，这些受体以高浓度发现在新皮质的浅层、海马的每个主要突触区域以及纹状体复合物中。在动物和人中进行的研究显示这些结构组织协调了复杂的知觉-运动过程并为更高级别的行为提供了底物。因此，AMPA受体调节了那些负责多种认知活动的脑网络中的传递。
基于上述的原因，调节并由此增强AMPA受体功能的药物对智力活动(intellectual performance)而言具有显著的益处并且这样的药物也应当会促进记忆编码(memory encoding)。实验研究，例如由Arai和Lynch，Brain Research598：173-184(1992)所报道的那些显示增加AMPA受体-调节的突触响应的大小增强了长时程增强效应(LTP)的诱导作用。LTP是突触接触强度的稳定增加，所述突触接触跟随已知在学习过程中脑发生的重复性生理活动类型。
如多个范例所测量的，增强谷氨酸受体AMPA亚型功能的化合物促进LTP的诱导作用以及学习任务的获取。参见，例如，Granger等人，Synapse15：326-329(1993)；Staubli等人，PNAS 91：777-781(1994)；Arai等人，BrainRes.638：343-346(1994)；Staubli等人，PNAS91：11158-11162(1994)；Shors等人，Neurosci.Let.186：153-156(1995)；Larson等人，J.Neurosci.15：8023-8030(1995)；Granger等人，Synapse 22：332-337(1996)；Arai等人，JPET278：627-638(1996)；Lynch等人，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等人，Exp.Neurology145：89-92(1997)；Ingvar等人，Exp.Neurology146：553-559(1997)；Hampson等人，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)；Porrino等人，PLoS Biol 3(9)：1-14(2006)以及Lynch和Rogers，美国专利5,747,492。相当多的证据显示LTP是记忆的底物。例如，如Cerro和Lynch，Neuroscience49：1-6(1992)所报道的，阻断LTP的化合物在动物中阻碍了记忆形成，并且某些使人的学习破坏的药物对LTP的稳定作用产生拮抗。学习一项简单的任务在阻止由高频刺激所导致的LTP的海马中诱导了LTP(Whitlock等人，Science313：1093-1097(2006))并且维持LTP的机理保持了空间记忆(Pastalkova等人，Science313：1141-1144(2006))。对学习领域而言极其重要的是，发现用正性AMPA型谷氨酸受体调节剂所进行的体内治疗在中年动物中恢复了基础树状LTP的稳定作用(Rex等人，J.Neurophysiol.96：677-685(2006))。
兴奋性突触传递提供了神经营养因子在具体脑区域内增加的主要途径。由此，发现了由调节剂导致的AMPA受体功能的增强增加了神经营养因子，特别是脑源性的神经营养因子或BDNF的水平。参见，例如，Lauterborn等人，J.Neurosci.20：8-21(2000)；Gall等人，美国专利6,030,968；Lauterborn等人，JPET307：297-305(2003)；和Mackowiak等人，Neuropharmacology43：1-10(2002)。其它研究已经将BDNF水平和多种神经障碍关联起来，所述神经障碍诸如帕金森病、注意力缺陷多动症(ADHD)、自闭症、脆性X染色体综合征以及Rett综合征(RTT)。参见，例如，O′Neill等人，Eur.J.pharmacol.486：163-174(2004)；Kent等人，Mol.Psychiatry10：939-943(2005)；Riikonen等人，J.Child Neurol.18：693-697(2003)和Chang等人，Neuron49：341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可用于治疗这些障碍，以及其它谷氨酸能失调或神经营养因子缺乏所导致的神经疾病(neurologicaldisease)。
选择性促进AMPA受体的化合物的原型已经描述于Ito等人的J.physiol.424：533-543(1990)中。这些作者发现脑代谢功能活化剂茴拉西坦(N-茴香酰基-2-吡咯烷酮)增强了表达于爪蟾卵(Xenopus oocytes)中的脑AMPA受体调节的电流，而不影响γ-氨基丁酸(GABA)、卡英酸(KA)或NMDA受体的响应。将茴拉西坦输注至海马切片中同样显示出快速突触电位大小的显著增加且不改变静息膜性质。由此证实了茴拉西坦增强了海马中的一些部位的突触响应并且其对于NMDA-受体调节的电位不产生作用(Staubli等人，Psychobiology18：377-381(1990)和Xiao等人，Hippocampus 1：373-380(1991))。
已经发现茴拉西坦以极其快的速度起效和清除并且能够重复施用而不产生明显的持续效果，这对于行为相关的药物而言是所期望的性质。然而，茴拉西坦确实显示出了一些缺点。外周给药茴拉西坦不太可能会影响脑受体。该药物仅在高浓度(约1000μM)下起作用并且在人体中外周给药后约80％的该药物被转化成茴香酰基-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530：397-406(1990))。已经发现代谢产物茴香酰基-GABA的活性比茴拉西坦低。除上述问题之外，茴拉西坦对多种脑中的其它神经递质和酶靶标具有推定的作用，这使得任何所声称的治疗药物活性的机理具有不确定性。参见，例如，Himori等人，Pharmacology Biochemistry and行为47：219-225(1994)；Pizzi等人，J.Neurochem.61：683-689(1993)；Nakamura和Shirane，Eur.J.pharmacol.380：81-89(1999)；Spignoli和Pepeu，Pharmacol.Biochem.Behav.27：491-495(1987)；Hall和Von Voigtlander，Neuropharmacology26：1573-1579(1987)；以及Yoshimoto等人，J.pharmacobiodyn.10：730-735(1987)。
已经描述了一类并不显示出茴拉西坦的低活性和固有不稳定性特征的AMPA受体增强化合物(Lynch和Rogers，美国专利5,747,492)。这些被称作”安帕金(Ampakines)”R的化合物可以为取代的苯甲酰胺，包括例如6-(哌啶-1-基羰基)喹喔啉(CX516；AmpalexR)。典型地，它们比茴拉西坦化学上更稳定并且显示出改善的生物利用度。CX516在用于检测治疗记忆障碍、精神分裂症以及抑郁的有效药物的动物实验中显示出活性。在三个分别进行的临床试验中，CX516显示出具有改善各种形式的人类记忆的活性的证据(Lynch等人，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等人，Exp.Neurology145：89-92(1997)；Ingvar等人，Exp.Neurology146：553-559(1997))。
已经发现，另一类的安帕金，苯并噁嗪在用于评价产生认知增强可能性的体外和体内模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch；美国专利号5,736,543)。取代的苯并噁嗪是刚性苯甲酰胺类似物，其具有不同于柔性苯甲酰胺，即CX516的受体调节性能。
已经发现某些取代的[2.1.3]苯并噁二唑化合物比US2002/0055508和US2002/0099050中公开的化合物在注意力缺陷多动症(ADHD)、精神分裂症和认知动物模型中的活性要显著性地且意料不到强。在本申请中更加详细地描述了这类新颖的二环酰胺(A)，其显示出对增强AMPA调节的谷氨酸能突触响应具有显著的活性。
Figure BDA0000096343010000041
发明内容
因此，本发明一个方面包括，如结构A和其它结构所示的以及随后的具体实施方式部分II中描述的化合物。已经发现给药这类化合物增强了AMPA调节的谷氨酸能突触响应，并且在d-安非他明刺激运动测定中显著性地改善了啮齿类的行为。这种行为测定已经被证实在评价用于治疗精神分裂症和ADHD的精神抑制性药物功效的方面是有用的。所述化合物在体内增强谷氨酸能突触响应的活性要显著性地且意料不到地强于之前描述的化合物。这种活性被转换到药物化合物和相应的使用方法，包括治疗方法中，这使用与现有技术的组合物相比显著性地更低浓度的本发明化合物。此外，本发明范围内的化合物与之前描述的化合物相比显示出改善的药物代谢动力学性质并具有良好的口服生物利用度。
本发明化合物增强AMPA受体调节响应的能力使得所述化合物可用于多种用途。这些用途包括促进依赖于谷氨酸受体的行为的学习，治疗其中AMPA受体或利用这些受体的突触的数量或功效降低的病症以及增强兴奋性突触活性从而修复脑亚区域之间的失调或提高神经营养因子的水平。
另一方面，本发明包括治疗遭受低谷氨酸能病症(hypoglutamatergiccondition)，或者遭受兴奋性突触的数量或强度或AMPA受体的数量不足，遭受记忆或其它认知功能受损的哺乳动物受试者的方法。这样的病症也可导致皮质/纹状体失调，导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
根据上述方法，这样的受试者用在药学上可接受的载体中的有效量如结构A所示的化合物以及在随后的详细描述的部分II中描述的化合物来治疗。在结合附图一起阅读下述本发明的具体实施方式之后，本发明的这些和其它的目的和特征得到更加完全的阐明。
具体实施方式
I.定义
除非另有指明，下面的术语具有后面的含义。用于描述本发明的其它术语与本领域的技术人员所通常使用的那些术语具有相同的定义。
本申请所使用的术语“化合物”指的是本申请公开的任何具体化学上的化合物。在本申请中所使用的范围内，该术语通常指的是单个的稳定化合物，但在某些情况下也可指所披露的化合物的立体异构体和/或旋光异构体(包括对映纯的化合物、富对映体的化合物和外消旋混合物)。
术语“有效量”指的是在其意欲的用途的范围内所使用的用于产生预期效果的所选择的式I的化合物的量，例如，通过提高AMPA受体活性而增强谷氨酸能突触响应。所使用的精确的量将会随所选择的具体化合物及其意欲的用途、受试者的年龄和体重、给药途径等等而变化，但这些通过常规试验可容易地确定。在治疗病症或疾病状态的情况下，有效量是指用以有效地治疗该特定病症或疾病状态的量。
术语“药学上可接受的载体”指的是对于给药的受试者而言不具有不可接受的毒性的载体或赋形剂。药学上可接受的赋形剂在E.W. Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences.”中有详尽的描述。
胺化合物的“药学上可接受的盐”，诸如本申请所涵盖的那些，指的是具有无机阴离子或有机阴离子作为抗衡离子的胺盐，所述无机阴离子诸如盐酸根离子、氢溴酸根离子、氢碘酸根离子、硫酸根离子、亚硫酸根离子、硝酸根离子、亚硝酸根离子、磷酸根离子等等，或所述有机阴离子诸如醋酸根离子、丙二酸根离子、丙酮酸根离子、丙酸根离子、延胡索酸根离子、肉桂酸根离子、甲苯磺酸根离子等等。
说明书通篇所使用的术语“患者”或“受试者”描述的是动物，通常是指被提供给了采用本发明的化合物或组合物进行的治疗或应用的哺乳动物，包括人。对于治疗或应用和/或对于具体动物(尤其是，例如，人类受试者或患者)而言是具体那些病症或疾病状态而言，术语患者或受试者指的就是该特指的动物。
术语“感觉运动问题”用于描述患者或受试者中出现的无法集成从五种已知的感觉中得到的外部信息来指导适当的身体响应(包括活动和动作)的问题。
术语“认知任务”或”认知功能”用于描述患者或受试者的努力(endeavor)或过程(process)，包括思想或认识。占据了全部人脑组织大约75％的顶叶、颞叶和额叶的皮质联合区的各种功能负责大量的感觉输入和运动输出之间传递的信息加工。皮质联合区的各种功能经常是指认知，其在字面上是指我们认识世界的过程。选择性注意特定刺激、识别和鉴别这些相关的刺激特征以及设计和经历对此的响应是与认知相关的人脑所调节的过程或能力中的一些。
术语“脑网络”用于描述脑中不同的解剖学区域，其通过神经元细胞的突触活动而相互交流。
术语“AMPA受体”指的是在一些膜中发现的蛋白质聚集体，其允许阳离子响应谷氨酸或AMPA(DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)但不是NMDA的结合而跨膜。
术语“兴奋性突触”用于描述细胞间连接，在此处一个细胞释放的化学信使导致其它细胞的外膜的去极化作用。兴奋性突触描述了具有比阈电位呈更正性(more positive)的逆转电位的突触后神经元，从而在这样的突触中，神经递质增加了产生兴奋性突触后电位的可能性(神经元将会激发(fire)从而产生动作电位)。逆转电位和阈电位决定突触后兴奋和抑制。如果突触后电位(“PSP”)的逆转电位比动作电位阈值呈更正性，则递质的作用是兴奋性的并产生兴奋性突触后电位(“EPSP”)以及由神经元激发动作电位。如果突触后电位的逆转电位比动作电位阈值呈更负性，则递质是抑制性的并可产生抑制性突触后电位(IPSP)，从而降低突触将会激发动作电位的可能性。突触后作用的普适规则是：如果逆转电位比阈值呈更正性，则产生兴奋结果；如果逆转电位比阈值呈更负性，则会出现抑制。参见，例如，由Dale Purves编辑的NEUROSCIENCE，Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA1997的第7章。
术语“运动任务(motor task)”用于描述患者或受试者所进行的努力，包括活动或动作。
术语“知觉任务(perceptual task)”用于描述患者或受试者把注意力集中于感觉输入的行为。
术语“突触响应”用于描述一个细胞中由于与其紧密接触的另一个细胞释放化学信使所导致的生物物理学反应。
术语“低谷氨酸能病症(hypoglutamatergic condition)”用于描述谷氨酸(或相关的兴奋性氨基酸)所调节的传递被降低至低于正常水平的状态或病症。传递包括谷氨酸的释放、与突触后受体的结合以及那些受体所构成的通道的开启。低谷氨酸能病症的最终结果是兴奋性突触后电流降低。其可由上述提及的传递的三个阶段中的任意一个所导致。被认为是低谷氨酸能病症并可用根据本发明的化合物、组合物和方法进行治疗的病症或疾病状态包括，例如，记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍，包括帕金森病、精神分裂症或精神分裂症样行为、记忆和学习障碍，包括那些由衰老、创伤、中风和神经变性性障碍所导致的障碍，诸如与药物诱导状态、神经毒性剂、阿尔茨海默病和衰老以及睡眠性呼吸暂停有关的那些。这些病症是本领域的技术人员容易识别和诊断的。
术语“皮质-纹状体失调”用于描述其中在相互连接的皮质和位于下面的纹状体复合物中的神经元活动的平衡偏离了正常情况下发现的状态。“活动”可采用电记录(electrical recording)或分子生物学技术来评价。失调可通过将这些措施应用到所述两种结构中或通过功能性的(行为或生理)标准而确认。
术语“情感障碍”或“心境障碍”描述了当悲伤或喜悦是过度强烈的并且持续了超过应激性生活事件所预期的影响的时间，或是内源性起因的病症。本申请所使用的术语“情感障碍”涵盖了描述于，例如Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版(DSM IV)，第317-391页的各种类型的心境障碍。
术语“精神分裂症”用于描述常见类型精神病的病症，其特征是思维过程的障碍，诸如妄想(delusion)和幻觉(hallucination)，以及将个人兴趣广泛地从其它人和外面的世界以及他或她自己的投资上转移。现在认为精神分裂症是一组精神障碍而不是单独(entity)，并在反应性精神分裂症和进行性精神分裂症之间进行了区分。本申请所使用的术语精神分裂症或“精神分裂症样的”涵盖了各种类型的精神分裂症，包括流动性精神分裂症(ambulatoryschizophrenia)、紧张型精神分裂症(catatonic schizophrenia)、青春型精神分裂症(hebephrenic schizophrenia)、潜隐型精神分裂症(latent schizophrenia)、进行性精神分裂症(process schizophrenia)、假神经性精神分裂症(pseudoneuroticschizophrenia)、反应性精神分裂症(reactive schizophrenia)、单纯型精神分裂症(simple schizophrenia)以及的类似于精神分裂症但其本身并不必然被诊断为精神分裂症的相关精神病性障碍。精神分裂症和其它精神障碍(psychoticdisorder)可通过使用例如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版(DSM IV)的第293.81、293.82、295.10、295.20、295.30、295.40、295.60、295.70、295.90、297.1、297.3、298.8节建立的指导方针而诊断。
术语“脑功能”用于描述对外界刺激和内部激发性过程的感觉、整合、过滤和响应的综合任务。
术语“受损的”用于描述在低于正常的水平上运行的功能。受损的功能可以为受严重影响以致于几乎不能实现即事实上不存在的或以显著性地低于正常的方式运行的功能。受损的功能也可以是最适度以下的(sub-optimal)。功能受损的严重程度可随患者的不同以及待治疗的病症而变化。
本申请所使用的术语“睡眠性呼吸暂停”指的是呼吸相关的睡眠障碍，分为两种类型：中枢性睡眠性呼吸暂停和阻塞性睡眠性呼吸暂停。中枢性睡眠性呼吸暂停被定义为在睡眠期间引起所有呼吸用力停止的神经学病症，通常伴有血氧饱和度的降低，如果控制呼吸的脑干中枢关闭将导致呼吸用力的停止和没有呼吸。被自动呼吸反射从睡眠中唤醒的人因此可能以完全得到非常少的睡眠而告结。阻塞性睡眠性呼吸暂停的特征是在睡眠期间由于上呼吸道阻塞和/或萎缩所导致的呼吸重复性中止，随后为呼吸而觉醒。呼吸用力(Respiratory effort)在呼吸暂停的发作期持续。
本申请所使用的术语“前药”指的是母体形式无药理活性的但在人或动物血浆中被迅速代谢成药理活性形式的代谢上不稳定的衍生物。本申请所使用的前药的实例包括但绝不限于含有羟基部分的酯衍生物，这样的酯包括但不限于由取代的或未取代的天然或非天然氨基酸形成的那些。
II.本发明化合物
本发明涉及具有增强AMPA受体功能性质的化合物。这些包括具有下述A结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
其中：
X＝O或(CH2)n
n＝0或1。
优选的实施方案包括下述式B的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000096343010000092
进一步优选的实施方案包括下述式C的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000096343010000093
其中：
X＝O或CH2。
另一方面，本发明提供选自下述式A化合物：
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮、
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲酮，以及
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲酮。
III.合成
优选采用下述方案来合成本发明化合物。也可以采用类似的依赖于本领域存在的方法学的可替换的合成方法。每个化合物可通过使用所描述的按照本申请所提供的所提出的化学合成方法而制备或通过根据合成化学领域可获得的公知的方法而作出小改变的方法而制备。上述合成方法是相当容易的并可在本发明教导的范围内容易地进行改变。以4-氨基-3-硝基苯甲酸1为起始来合成酰氯4，首先用漂白剂氧化，得到中间体2，然后用亚磷酸三乙酯(P(OEt)3)还原，得到苯并呋咱羧酸3。通过用亚硫酰氯和催化剂量的DMF于甲苯中的溶液回流将羧酸3转化成酰氯4。可通过将羧酸3与合适的氨基二环化合物在使用标准偶合条件如CDI、EDCI、HBTU于合适的溶剂中形成的溶液下反应，从而将其转化成二环酰胺A。可替换地，可将酰氯4和二环胺在标准的偶合条件在碱例如在合适的溶剂中，例如二氯甲烷的三乙胺或氢氧化钠水溶液等的存在下转化成二环酰胺A。
方案
IV.治疗方法
根据本发明的一个方面，提供了治疗遭受低谷氨酸能病症，或遭受兴奋性突触的数量或强度不足或者AMPA受体数量不足的哺乳动物受试者的方法。在这样的受试者中，记忆或其它认知功能可能是受损的，或可能出现皮质/纹状体失调，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明可以治疗的记忆障碍和学习障碍，包括那些由衰老、创伤、中风和神经变性障碍导致的障碍。神经变性障碍的实例包括但不限于药物诱导状态、神经毒性剂、阿尔茨海默病以及衰老有关的那些。这些病症是本领域的技术人员容易识别和诊断的并且通过给予患者有效量的一种或多种根据本发明的化合物而进行治疗的。
在另一方面，本发明提供在患有睡眠性呼吸暂停的受试者中还原或抑制呼吸相关的睡眠障碍或睡眠性呼吸暂停的方法，包括给予受试者一定量的本发明化合物，所述量足够还原或抑制呼吸相关的睡眠障碍。
本发明中，治疗方法包括给予需要治疗的受试者配制于药学上可接受的载体中的有效量的下述式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000096343010000111
其中：
X＝O或(CH2)n
n＝0或1。本发明的化合物在大多数情况下显示出增强的生物利用度，这至少在部分上是由于本发明的化合物所具有的增强的代谢稳定性所导致的。相应地，可有利地将本发明的化合物制备成多种剂型的药物组合物，特别是口服剂型。
如上面所述，根据本发明的方法对受试者进行治疗可用于增强AMPA受体活性并因此可用于促进依赖于谷氨酸受体的行为的学习以及治疗其中AMPA受体或利用这些受体突触的数量或功效降低的病症，诸如记忆缺陷。该方法也可用于增强兴奋性突触活性从而修复脑亚区域之间的失调，这可自身表现为精神分裂症或精神分裂症样行为，或上面所描述的其它行为。如下面描述的体内测试所示，已发现根据该方法给予的化合物在增强AMPA受体活性方面比以前描述的化合物更加有效。
V.生物活性
体内增强AMPA受体功能
根据使用本申请描述的化合物的本发明的方法增加了AMPA受体调节的突触响应。
根据下述方法测试了本发明化合物在经麻醉的动物体内的电生理作用。通过用汉密尔顿注射器泵(Hamilton syringe pump)给予苯巴比妥以使动物保持在麻醉状态。将刺激电极和记录电极分别插入海马的穿通纤维通道(perfrantpath)和齿状回中。一旦植入电极，用以3/min递送至所述刺激电极的单个单相脉冲(single monophasic pulses)(脉冲持续时间为100μs)引出诱发响应的稳定基线。监测场EPSPs，直至获得稳定基线(约20-30min)，之后腹膜内注射测试化合物的溶液并记录诱发的场电位(evoked filed potential)。给药以后记录诱发电位约2h或记录诱发电位直到所述场EPSP的振幅回到基线。在后一种情况中，通常也静脉内给药合适剂量的相同测试化合物。在上面描述的体内电生理学测定中测定了本发明化合物，代表性的测试化合物的数据示于表中。本发明化合物腹腔给药在增加大鼠齿状回的场EPSP振幅方面的活性显著性地强于CX516(1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶；US5,773,434、US2002/0055508)，以50mg/kg腹腔给药使场EPSP振幅产生了9％的增加。
表
  实施例化合物的编号   1体内电生理学
  1   17％
  2   16％
  3   15％
10mpk腹腔内给药产生的大鼠齿状回的场EPSP振幅的增加百分比
NT＝未测试
VI.给药、剂量和制剂
如上面所述的，本发明的化合物和方法增加了AMPA受体调节的谷氨酸 能突触响应并可用于治疗低谷氨酸能病症。它们也可用于治疗病症诸如兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足导致的记忆受损或其它认知功能受损。它们也可用于治疗皮质/纹状体失调导致的精神分裂症或精神分裂症样行为以及促进依赖于谷氨酸受体的行为的学习。
在用本发明化合物、药物组合物和方法进行治疗的受试者中，记忆或其它认知功能可能是受损的或者可出现皮质/纹状体的失调，导致记忆丧失、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明可进行治疗的记忆障碍和学习障碍包括那些由衰老、创伤、中风和神经变性障碍导致的障碍。神经变性障碍的实例包括但不限于，与药物诱导状态、神经毒性剂、阿尔茨海默病和衰老有关的那些。这些病症是本领域的技术人员容易识别的和诊断并且通过给予患者有效量的一种或多种根据本发明的化合物而进行治疗的。
通常，根据标准药物实践，化合物的给药剂量和途径将会根据根据受试者的体重(size)和病症来确定。所使用的剂量水平可以在很大范围内变化，并可容易地由本领域的技术人员来确定。典型地，给予的剂量水平从毫克一直到克数量级的量。组合物可通过多种途径给予受试者，例如口服、经皮、经外周神经(perineurally)或胃肠外，即通过静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射，其中包括含服、直肠和经皮给药。根据本发明的方法所涵盖的治疗受试者包括人、宠物(companion animal)、实验动物等等。
含有本发明化合物的制剂可以采用固体、半固体、冻干粉或液体剂型的形式，例如片剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、气雾剂、贴剂等等，优选适合于简单给药精确剂量的单位剂型。
本发明的药物组合物包括有效量的一种或多种本发明的化合物，典型地包括常规药物载体或赋形剂且可额外地包括其它药物活性剂、载体、辅料、添加剂等等。优选地，组合物中将含有约0.5至75％重量或更多的一种或多种本发明化合物，其余部分基本上是由合适的药物赋形剂所组成。对于口服给药而言，所述赋形剂包括药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等等。如果需要的话，组合物也可包括微量的无毒辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。
液体组合物可通过将化合物(约0.5％至约20％重量或更多)以及任选的药用辅料溶解或分散在载体例如生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇中，形成溶液剂或混悬剂来制备。对于以口服液体制剂的形式，所使用的组合物可被制备成溶液剂、混悬剂、乳剂或糖浆剂，以液体形式或合适于在水或生理盐水中水合的无水形式提供。
当组合物以口服给药的固体制剂形式使用时，所述制剂可以为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊等等。对于片剂，组合物典型地与添加剂来制造，所述添加剂例如赋形剂诸如糖类或纤维素制剂、粘合剂诸如淀粉糊或甲基纤维素、填充剂、崩解剂以及其它典型地用于制造医学制剂的添加剂。
肠胃外给药的可注射组合物典型地包含配制于合适的静脉内注射溶液中的化合物，所述溶液诸如无菌生理盐溶液。组合物也可制成配制于脂质或磷脂、脂质体混悬剂或水性乳剂中的混悬剂。
制备这样的剂型的方法是已知的或对本领域的技术人员而言是显而易见的；例如，参见Remington′s pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，1985)。所给予的组合物含有药学上有效量的所选化合物，以在受试者中产生增强的AMPA受体电流。
下述实例说明但并无意以任何方式限制本发明。除非另有说明，所有温度是以摄氏温度的形式给出的。除非另有说明，所有NMR谱是1H NMR谱并且是在作为溶剂的氘氯仿或氘DMSO中以四甲基硅烷为内标而获得的。实施例化合物的所有命名符合国际理论与应用化学联合会(IUPAC)命名法，由ACD Labs的计算机软件ChemSketch提供。
I.化学方法
中间体1
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸
Figure BDA0000096343010000141
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计和氮气入口的3L反应器中，将KOH(72.46g)溶解于乙醇(250ml)和水(250ml)中。加入4-氨基-3-硝基苯甲酸(100g)并将所得橙色混悬液在30分钟内加热至65-70℃。将所得混悬液在相同温度搅拌45分钟并在30分钟内将其冷却至0℃±5℃。在0℃±5℃在1.5小时内滴加商购的次氯酸钠(448.93g)(13％w/w)溶液。将反应混合物在相同温度搅拌2小时并用TLC(CHCl3 100/丙酮2/乙酸1)来控制。在0℃±5℃在15分钟加入水(350ml)，得到精制的黄色混悬液。然后将反应混合物用6N HCl溶液(239ml)酸化直至达到0.5＜pH值＜1。加入NaCl(58.44g)并将得到的混悬液在氮气环境下于0℃±5℃搅拌1.5小时。过滤收集固体，用3x400ml水洗涤并干燥(40℃，30mbars，12小时)，得到83.6g(产率88.8％)的[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸N-氧化物。
在装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器和氮气入口的2L反应器中，将[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸N-氧化物(80g)溶解于无水乙醇(800ml)中。70℃±2℃在10分钟内向该溶液中加入亚磷酸三乙酯(114.05g)。将得到的混合物加热回流(76-78℃)并保持2小时。TLC监测(CHCl3100/丙酮2/乙酸1)显示反应完全。真空(30mbars，40℃)除去溶剂，得到黑色油状物(180g)。加入水(400ml)并将混合物用乙酸乙酯(400和160ml)萃取。用含有NaOH的850ml水(9.5＜pH＜10)萃取有机相。将水相分离并用乙酸乙酯(3x240ml)萃取。在5℃±2℃将水相酸化(78ml 6N HCl)至1＜pH值＜2，生成黄色产物的结晶，将其过滤和干燥(40℃，30mbars，12小时)，得到65.56g(产率90％)[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸：熔点＝160-161℃，1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.8(s，1H)；8.57(s，1H)；8.56(d，1H，J＝0.6Hz)；7.87ppm(d，1H，J＝0.6Hz)。
中间体2
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰基氯
在装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器和氮气入口的500ml反应器中，将[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(28g)混悬于甲苯(245ml)中。向该混悬液中加入亚硫酰氯(39.4g)和DMF(0.35m1)。将得到的混合物加热回流并保持3小时。安装短的过柱(pass column)并蒸馏掉甲苯(大气压，124ml)以除去过量的反应物。冷却后剩余的甲苯被蒸馏掉，生成粘稠的油状物。对该油状物蒸馏(90℃，2mm Hg)，除去杂质并将产物静置结晶(产率79.8％)，熔点：55-58℃。
实施例1
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure BDA0000096343010000152
将顺-1-苄基2，5-(二羟基甲基)吡咯烷盐酸盐(3.0g，13.5mmol，参见：US7012074)溶解于浓H2SO4(10ml)并在120℃加热9小时。将冷却的溶液用10NNaOH碱化(至pH值为10)并用乙酸乙酯(2x 100ml)萃取。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.5g无色油状物。将上述产物溶解于二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)中并加入10％Pd/C(0.5g)。将混合物在60psi氢化过夜。滤出固体，加入HCl于二噁烷中的溶液(2ml，4N)并蒸发溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中并加入三乙胺(3ml)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰基氯(1.27g，7mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。将混合物搅拌0.3h之后，加入水(100m1)和HCl(→pH值为2)并将有机相用碳酸氢钠溶液(100m1)洗涤、硫酸镁干燥及真空浓缩。将得到的物质用以己烷/THF(60/40)洗脱的硅胶色谱法纯化，从二氯甲烷/MTBE中结晶后得到847mg白色固体状的标题化合物：熔点＝139-140℃，LC-MS，MH+＝260.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-7.92(m，2H)；7.56-7.52(m，1H)；4.82-4.69(s，1H)；4.06-3.60(m，5H)；2.18-1.95ppm(m，4H)。
实施例2
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲酮
Figure BDA0000096343010000161
将9-苄基3-氧杂-9-氮杂二环-(3.3.1)壬烷(3.0g，13.8mmol，参见：WO03004503)溶解于乙醇(100m1)并加入10％Pd/C(0.56g)。将混合物在100psi氢化过夜。滤出固体，加入HCl于二噁烷(4ml，4N)中的溶液并蒸发溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中并加入三乙胺(8ml)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰基氯(3.5g，19.2mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。搅拌该混合物20分钟后，加入水(100ml)和H2SO4(→pH值为2)并将有机相用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，再用二氯甲烷(100ml)萃取水相并将合并后的有机相用硫酸镁干燥及真空浓缩。将粗制品用以己烷/THF(70/30)洗脱的硅胶色谱法进行纯化。当溶剂缓慢蒸发时，产物结晶得到白色固体状的标题化合物(3.13g)：熔点＝128-130℃，LC-MS，MH+＝274.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(dd，2H，J＝9.0和1.2Hz)；7.89(t，1H，J＝1.2Hz)；7.47(dd，1H，J＝9.0和1.2Hz)；4.62(s，1H)；4.05(d，1H，J＝11.7Hz)；3.95-3.89(m，2H)；3.79(d，1H，J＝11.7Hz)；3.66(s，1H)；2.71-2.54(m，1H)；2.14-1.69ppm(m，5H)。
实施例3
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲酮
Figure BDA0000096343010000171
将9-苄基3，7-二氧杂-9-氮杂二环-(3.3.1)壬烷(650mg，2.96mmol，参见：JOC，第71卷，第1期，2006，第413-415页)溶解于甲醇(20ml)和甲酸(4ml)中。加入10％Pd/C(0.3g)并将混合物氢化过夜。滤出固体并蒸发溶剂。将残余物溶解于甲醇(20ml)中，加入HCl于二噁烷(2ml，4N)中的溶液并蒸发溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(80ml)、THF(20ml)和三乙胺(3ml)中并加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰基氯(1.0g，5.5mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。搅拌混合物0.5h之后，加入水(100ml)和H2SO4(→pH值为2)并用碳酸氢钠溶液(100ml)萃取有机相，再用二氯甲烷(50ml)萃取水相并将合并后的有机相用硫酸镁干燥及真空浓缩。将粗制品用以己烷/THF(50/50)洗脱的硅胶色谱法进行纯化。产物从二氯甲烷/乙醇中结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(590mg)：熔点＝197-199℃，LC-MS，MH+＝276.2；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.98(dd，2H，J＝9.0和1.2Hz)；7.94(t，1H，J＝1.2Hz)；7.50(dd，1H，J＝9.0和1.2Hz)；4.52(s，2H)；4.21(d，2H，J＝11.4Hz)；4.09-4.02(m，4H)；3.90(dd，2H，J＝10.8和2.4Hz)；3.61ppm(s，2H)。
II.生物学方法
体内电生理学
根据下述方法在经麻醉的动物中测试本发明化合物的体内电生理作用。
通过用汉密尔顿注射器泵给予苯巴比妥以使动物保持在麻醉状态。将刺激电极和记录电极分别插入海马的穿通纤维通道(perforant path)和齿状回中。一旦植入电极，用以3/min递送至所述刺激电极的单个单相脉冲(脉冲持续时间为100μs)引出诱发响应的稳定基线。监测场EPSPs，直至获得稳定基线(约20-30min)，之后腹膜内注射测试化合物的溶液并记录诱发的场电位。给药以后记录诱发电位约2h或记录诱发电位直到所述场EPSP的振幅回到基线。在后一种情况中，通常也静脉内给药合适剂量的相同测试化合物。
尽管本发明是参照了具体方法和实施方案进行描述的，应当了解可以在不偏离本发明的基础上做出各种变更。

Claims (30)

1.式A化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
其中：
X＝O或(CH2)n
n＝0或1。
2.权利要求1的化合物，其为式B或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
3.权利要求1的化合物，其为式C或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure FDA0000096343000000013
其中：
X＝O或CH2。
4.权利要求1的化合物，其为：
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲酮、
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲酮，以及
[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲酮。
5.一种药物组合物，包括有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。
6.权利要求5的组合物，其中所述化合物占所述组合物约0.5％至约75％重量的量和所述载体、添加剂或赋形剂占所述组合物约25％至约95.5％重量的量。
7.治疗哺乳动物受试者的方法，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此记忆或其它认知功能受损，所述方法包括给予所述受试者于药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1-4的化合物。
8.治疗哺乳动物受试者的方法，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此出现皮质/纹状体失调从而导致精神分裂症或精神分裂症样行为，所述方法包括给予所述受试者于药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1-4的化合物。
9.权利要求7的方法，其中所述病症是精神分裂症。
10.权利要求8的方法，其中所述病症是帕金森病。
11.在需要治疗的患者中治疗ADHD的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4任一项所述的化合物。
12.在需要治疗的患者中治疗Rett综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
13.在需要治疗的患者中治疗脆性X染色体综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
14.在需要治疗的患者中治疗呼吸相关的睡眠障碍或睡眠性呼吸暂停的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
15.在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
16.在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物及至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
17.在需要治疗的患者中治疗抑郁的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
18.在需要治疗的患者中治疗双相性精神障碍的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-4的化合物。
19.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的用途，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此记忆或其它认知功能受损。
20.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的用途，其中所述受试者遭受低谷氨酸能病症，或者遭受兴奋性突触的数量或强度不足或AMPA受体的数量不足，如此出现皮质/纹状体失调从而导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
21.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
22.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。
23.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗ADHD的药物中的用途。
24.权利要求1-4的化合物在制备用于治疗Rett综合征的药物中的用途。
25.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
26.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗呼吸相关的睡眠障碍或睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。
27.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗脆性X染色体综合征的药物中的用途。
28.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
29.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的应用。
30.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗双相性精神障碍的药物中的用途。
CN2010800154033A 2009-02-02 2010-01-29 增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物 Pending CN102369201A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20664209P 2009-02-02 2009-02-02
US61/206,642 2009-02-02
PCT/US2010/000255 WO2010087981A2 (en) 2009-02-02 2010-01-29 Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102369201A true CN102369201A (zh) 2012-03-07

Family

ID=42396261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800154033A Pending CN102369201A (zh) 2009-02-02 2010-01-29 增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP2391621A4 (zh)
JP (1) JP2012516845A (zh)
KR (1) KR20110115139A (zh)
CN (1) CN102369201A (zh)
AU (1) AU2010208646A1 (zh)
BR (1) BRPI1005316A2 (zh)
CA (1) CA2751285A1 (zh)
EA (1) EA018994B1 (zh)
IL (1) IL214392A0 (zh)
MX (1) MX2011008060A (zh)
SG (1) SG173168A1 (zh)
WO (2) WO2010087981A2 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1156043E (pt) * 1992-07-24 2004-03-31 Univ California Drogas que aumentam as respostas sinapticas mediadas por receptores de ampa
US20020099050A1 (en) * 1993-07-23 2002-07-25 Lynch Gary S. Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP2001520978A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アンパカインおよび神経遮断薬を用いる精神分裂病の処置
EA200901546A1 (ru) * 2007-05-17 2010-04-30 Кортекс Фармасеутикалс, Инк. Дизамещенные амиды для усиления глутаматергических синаптических ответов
BRPI0814149A2 (pt) * 2007-08-10 2011-09-13 Cortex Pharma Inc composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento e uso do composto

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010087980A3 (en) 2011-02-24
EP2391621A2 (en) 2011-12-07
BRPI1005316A2 (pt) 2019-09-24
SG173168A1 (en) 2011-08-29
KR20110115139A (ko) 2011-10-20
EP2391621A4 (en) 2012-07-25
WO2010087981A3 (en) 2011-03-24
WO2010087981A2 (en) 2010-08-05
EA201101162A1 (ru) 2012-01-30
WO2010087980A2 (en) 2010-08-05
AU2010208646A1 (en) 2011-09-01
IL214392A0 (en) 2011-09-27
JP2012516845A (ja) 2012-07-26
CA2751285A1 (en) 2010-08-05
MX2011008060A (es) 2011-09-09
EA018994B1 (ru) 2013-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2695742C (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
CN101742911A (zh) 用于增强谷氨酸能突触反应的二取代的酰胺
CN100457731C (zh) 代谢型谷氨酸受体的苯甲酰胺调节剂
CN101616592B (zh) 用于提高谷氨酸能突触响应的3-取代的-[1,2,3]-苯并三嗪酮化合物
PL199135B1 (pl) Związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe i ich zastosowanie
EP2233140A1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8507482B2 (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
CN102369201A (zh) 增强谷氨酸能突触响应的二环酰胺衍生物
CN107286114B (zh) Ampa受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途
AU2013205446A1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1163693

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120307

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1163693

Country of ref document: HK