JP2001520978A - アンパカインおよび神経遮断薬を用いる精神分裂病の処置 - Google Patents
アンパカインおよび神経遮断薬を用いる精神分裂病の処置Info
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Abstract
Description
627号に対して優先権を主張し、この出願は本明細書において参考として援用
される。
位の行動を担う脳ネットワーク中のシナプスにおいて機能するレセプターの増強
による、精神分裂病および他の精神障害の処置に関する。とりわけ、本発明は、
精神分裂病の処置のための、抗精神病薬と組み合わせたAMPAレセプター上方
調節因子の使用方法を提供する。
のクラスのシナプス後レセプターを刺激する。これらのクラスは、通常はα−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AMP
A)/キスカル酸塩レセプター、およびN−メチル−D−アスパラギン酸(NM
DA)レセプターとして言及される。AMPA/キスカル酸塩レセプターは、電
圧非依存性の高速興奮性シナプス後電流(高速epsc)を媒介するが、NMD
Aレセプターは、電圧依存性の低速興奮性電流を発生する。海馬または皮質のス
ライスで行われた研究から、AMPAレセプター媒介高速epscは、大部分の
状況下、ほとんどのグルタミン酸作動性シナプスにおいて、はるかに優位な構成
要素であるということが示される。
よび小脳にほとんど限定される。これらのレセプターは、Monaghanらに
よって報告されたように(Brain Research 324:160−1
64(1984))、新皮質の表面層で、海馬の主要なシナプス帯のそれぞれで
、線条体複合体において高濃度で見出される。動物およびヒトにおける研究から
、これらの構造体は、複雑な知覚運動プロセスを組織し、そして上位の行動のた
めの基体を提供することが示される。このように、AMPAレセプターは、ほと
んどの認知活動を担うこれらの脳ネットワークにおける伝達を媒介する。
坦な情動)、および認知症状(形式的な思考障害、執行記憶機能障害)によって
特徴付けられる慢性疾患である。精神分裂病は、過剰な中脳ドパミン伝達に由来
するというドパミンの仮説は、臨床的な効力と、ドパミン代謝に対する効果(C
arlssonおよびLindqvist、Acta Pharmacol.T
oxicol.20:140−144,1967)と、ドパミンレセプターへの
結合(Creeseら、Science 192:481−482、1976)
との間の相関関係を明らかにした神経遮断薬を用いた研究に由来する。さらに、
シナプスドパミン濃度を高める薬物(例えば、アンフェタミン)は、動物におい
て異常で常同症の行動(WT McKinney、SC ShultzおよびC
A Tamminga編 Schizophrenia: Scientifi
c Progress. Oxford University Press,
New York,pp141−154,1989)、そしてヒトにおいて精神
分裂病様症状(Snyder.Am.J.Psychol.130:61−67
,1976)をもたらす。
動性機能によって引き起こされ得るということを示唆する。インビボの画像化研
究は、グルタミン酸作動性(興奮性)シナプスが豊富である、前頭皮質および側
頭皮質における減少した代謝活性を示した(Andreasenら、Lance
t 349:1730−1734,1997;WeinbergerおよびBe
rman,Philos.Trans.R Soc.Lond.B Biol.
Sci 351:1495−1503,1996)。組織病理学的研究は、細胞
構造異常(WeinbergerおよびLipska.Schizophren
ia Res.16:87−110,1995に概説される)、ならびに精神分
裂病の死後の脳でのこれらの同じ領域(海馬を含む(Breeseら、Brai
n Res.674:82−90,1995))における減少したニューロンま
たはシナプス密度、および減少したAMPAレセプター(AMPA−R)密度(
Eastwoodら、Biol.Psychiatry 41:636−643
,1997)を実証した。この証拠は、新皮質(Eastwoodら、Mol.
Brain Res.29:211−223,1995)および精神分裂病の脳
の海馬(Eastwoodら、Mol.Brain Res.44:92−98
,1997)における減少したAMPA−RサブユニットmRNA有病率を示し
た最近の分子研究によってさらに支持される。神経化学的研究では、脳脊髄液に
おける減少したグルタミン酸濃度(Kimら、Neuroscience Le
tters 20:379−382,1980)、および前頭前野領域および側
頭辺縁領域における低下したグルタミン酸およびアスパラギン酸レベル(Tsa
iら、Arch.Gen.Psychiatry 52:829−836,19
95)が分かった。最終的に、フェンシクリジン(PCP)、ケタミンおよびN
MDA−Rにおける他の頻度依存性アンタゴニストは、動物における異常行動(
Freedら、Psychopharmacology 71:291−297
,1980)、患者における悪化症状(Lahtiら、Neuropsycho
pharmacology 13:9−19,1995)を与え、そして精神分
裂病の患者の症状を正確に模倣し得るボランティアにおいて、ある範囲の精神病
を与える(Krystalら、Arch.Gen.Psychiatry 51
:199−214,1994)。このように、有意な最近の証拠は、精神分裂病
の脳の前頭−側頭皮質における減少した興奮性緊張の「前脳低下(hypofr
ontality)」仮説を支持する。
神分裂病の処置に顕著な利点を有する。米国特許出願第08/521,022を
参照のこと。このような薬物はまた、現在使用される抗精神病薬によって検討さ
れていない認知性症状を改善するはずである。実験的研究(例えば、Araiお
よびLynch,Brain Research,598:173−184(1
992)で報告されたもの)は、AMPAレセプター媒介シナプス応答(単数ま
たは複数)のサイズの増加は、長期記憶増強(LTP)の誘導を増大させる。L
TPは、シナプス接触の強さにおける安定した増加であり、これは学習の間に脳
で生じることが公知の型の反復的な生理学的活性に続く。グルタミン酸レセプタ
ーのAMPA型の機能を増強する化合物は、LTPの誘導および多数の例によっ
て測定されたような学習したタスクの獲得を容易にする(Grangerら、S
ynapse 15:326−329(1993);Staubliら、PNA
S 91:777−781(1994);Araiら、Brain Res.6
38:343−346(1994);Staubliら、PNAS 91:11
158−11162(1994);Shorsら、Neurosci.Let.
186:153−156(1995);Larsonら、J.Neurosci
.15:8023−8030(1995);Grangerら、Synapse
22:332−337(1996);Araiら、JPET 278:627
−638(1996);Lynchら、Internat.Clin.Psyc
hopharm.11:13−19(1996);Lynchら、Exp.Ne
urology 145:89−92(1997);Ingvarら、Exp.
Neurology 146:553−559(1997);ならびにLync
hおよびRogers,WO94/02475(PCT/US93/06916
))。
l CerroおよびLynch.Neuroscience 49:1−6(
1992)で報告されるように、例えば、LTPをブロックする化合物が、動物
において記憶形成を妨害し、そしてヒトにおいて学習を破壊する特定の薬物は、
LTPの安定化と拮抗する。AMPAレセプターを選択的に容易にする化合物に
ついての可能な原型が、Itoら、J.Physiol.424:533−54
3(1990)で開示された。これらの著者は、向知性薬物であるアニラセタム
(N−アニソイル−2−ピロリジノン)が、γ−アミノ酪酸(GABA)、カイ
ニン酸(KA)、またはNMDAレセプターによる応答に影響することなく、ア
フリカツメガエルの卵母細胞に発現した脳AMPAレセプターによって媒介され
る電流を増加することを発見した。アニラセタムの海馬のスライスへの注入はさ
らに、静止する膜特性を変更することなく速いシナプス電位のサイズを実質的に
増加することが示された。アニラセタムは、海馬のいくつかの部位においてシナ
プス応答を増強し、そしてそれは電位を媒介するNMDA−レセプターに影響し
ないということが以前に確認されている。例えば,Staubliら(Psyc
hobiology 18:377−381(1990))およびXiaoら(
Hippocampus 1:373−380(1991))を参照のこと。ア
ニラセタムはさらに、極端に速い発生および流失を有することが見出され、そし
て明らかな継続効果もなく、繰り返し適用され得る。これらは、行動関連薬物に
とって価値のある特徴である。不運なことに、アニラセタムの末梢投与は、脳レ
セプターに影響を与えるようではない。この薬物は高濃度(約1.0mM)での
み作用し、そしてGuenziとZanetti(J.Chromatogr.
530:397−406(1990))は、ヒトにおける末梢投与に続いて、約
80%の薬物がアニソイル−GABAに転換されるということを報告する。代謝
物アニソイル−GABAは、弱いアニラセタム様効果のみを有することが分かっ
た。
イン(Ampakine)として公知の新規なクラスの化合物の投与によって増
加されるという発見に基づく。特に本発明は、アンパカインが、精神分裂病また
は分裂病様障害、または分裂感情性障害、または妄想障害、または短期精神病性
障害、または一般的な医療状態に起因する精神病性障害、または他の特定されな
い精神病性障害の処置に有用であるという発見に基づく。アンパカインのファミ
リーの化合物は、精神分裂病または関連する障害に罹患していると診断された被
験体の処置における成功を予測する方法で、動物における行動を反転するときに
神経遮断薬/抗精神病薬と相互作用し得る。これらの動物の精神分裂病のモデル
における抗精神分裂病薬との相互作用は、相加的であるばかりでなく、驚くこと
に、相乗的である。このように、精神分裂病は、グルタミン酸作動性神経伝達を
増強する化合物によって処置可能である。
プロピオン酸(「AMPA」)レセプターの天然リガンドの刺激効果を上方に調
節することで、それを必要とする被験体において、精神分裂病を処置するための
方法、組成物およびキットを包含する。多数のグルタミン酸作動性上方調節因子
は本発明で使用され得、例えば、7−クロロ−3−メチル−3−4−ジヒドロ−
2H−1,2,4ベンゾチアジアジンS,S,ジオキシドである。
号付けされた環頂を有する)式:
バーであって、ここで、nは4、5、6または7であり、任意の単一の化合物中
のR8は同一であるかまたは異なり、各R8はHおよびC1−C6アルキルからなる
群から選択されるか、あるいは1つのR8は、R3またはR7のいずれかと結合し て、第3’環頂を第2環頂もしくは第6環頂のいずれかと連結する単結合、また
は第3’環頂を第2環頂もしくは第6環頂のいずれかと連結する単一の二価連結
部分を形成し、連結部分はCH2、CH2−CH2、CH=CH、O、NH、N( C1−C6アルキル)、N=CH、N=C(C1−C6アルキル)、C(O)、O−
C(O)、C(O)−O、CH(OH)、NH−C(O)およびN(C1−C6ア
ルキル)−C(O)からなる群から選択されるメンバーであり; R3は、任意のR8と結合しない場合、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6ア
ルコキシからなる群から選択されるメンバーであり; R4は、R5と結合するか、またはH、OHおよびC1−C6アルコキシからなる
群から選択されるメンバーであるかのいずれかであり; R5は、R4と結合するか、またはH、OH、C1−C6アルコキシ、アミノ、モ
ノ(C1−C6アルキル)アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノおよびCH2O R9からなる群から選択されるメンバーであるかのいずれかであって、ここで、 R9は、H、C1−C6アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族複素環式部分、芳 香族炭素環式アルキル部分、芳香族複素環式アルキル部分、ならびにC1−C3ア
ルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノおよびメチレンジオキシからなる群から選択される1つまたはそ
れ以上のメンバーで置換された任意のこのような部分から選択されるメンバーで
あり; R6は、HまたはCH2OR9であり; R4およびR5は、結合する場合、以下
ンバーであり; R11は、O、NHおよびN(C1−C6アルキル)からなる群から選択されるメ
ンバーであり; R12は、HおよびC1−C6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり
、そして2つ以上のR12が単一の化合物中に存在する場合、このようなR12は同
一であるかまたは異なり; pは、1、2または3であり;そして qは、1または2であり;そして R7は、任意のR8と結合しない場合、H、C1−C6アルキルおよびC1−C6ア
ルコキシからなる群から選択されるメンバーである。
択され; Mは、=Nまたは=CR4−であって、ここでR4およびR8は、Rに独立して または一緒になって、Mを環頂2’に連結する単連結部分を形成し、この連結部
分は、単結合、−CR2−、−CR=CR−、−C(O)−、−O−、−S(O )y−、−NR−および−N=からなる群から選択され; R5およびR7は、−(C2)n−、−C(O)−、−CR=CR−、−CR=C
X−、−C(RX)−、−CX2−、−S−および−O−からなる群から独立し て選択され;そして R6は、−(CR2)m−、−C(O)−、−CR=CR−、−C(RX)−、 −CR2−、−S−および−O−からなる群から選択され; ここで、Xは、−Br、−Cl、−F、−CN、−NO2、−OR、−SR、 −NR2、−C(O)R−、−CO2Rまたは−CONR2であり;そして Rは、水素、C1−C6分岐または非分岐アルキル(これは置換されていなくて
も良いし、Xとして上記で定義した1つ以上の官能基で置換されていても良い)
、またはアリール(これは置換されていなくても良いし、Xとして上記で定義し
た1つ以上の官能基で置換されていても良い)であり; mおよびpは、独立して0または1であり; nおよびyは、独立して0、1または2である。
g重量当たりミリグラムからデシグラムの範囲であり得る。好ましくは、使用さ
れるグルタミン酸作動性薬物は、速い開始を有する。
精神病薬物と共に投与される。定型抗精神病薬物には、ハロペリドール、フルフ
ェナジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、モリンドン、ピモジド、トリフ
ルオペラジンおよびチオリダジン、ならびに他のものが挙げられる。非定型抗精
神病薬には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン(olanzapine
)、セルチンドール、M100907、ジプラシドン(ziprasidone
)、セロケル(seroquel)、ゾテピン、アミスルプリド、イロペリドン
(iloperidone)および他のものが挙げられる。抗精神病薬物は、治
療量未満の用量(すなわち、抗精神病薬物単独での処置に代表的に使用される用
量よりも低い用量)で投与され得る。
の好適な梱包手段の形態の組成物を含むキットもまた提供される。
イン(国際特許出願公開番号第WO94/02475(PCT/US93/06
916)(LynchおよびRogers、Regents of the U
niversity of California)および関連米国特許第5,
773,434号に開示される)として公知である新規なクラスの化合物の投与
によって、増強されるという発見に基づいている。本発明は、詳細には、アンパ
カインファミリーの化合物が、精神分裂病と診断された被験体を処置することに
おける成功を予期する方法で、動物での逆転行動(reversing beh
avior)における抗精神病薬/神経遮断薬と相互作用し得るという発見に基
づいている。
よびニューロンの伝達(グルタミン酸作動性レセプターを含む)を上方調節(「
アロステリック調節」)することによって、主に作用する。これらの化合物は、
グルタミン酸結合部位以外の部位で、グルタミン酸レセプターに結合するが、こ
のような結合は、それ自体では、イオン流出を引き起こさない。しかし、グルタ
ミン酸分子が本発明のグルタミン酸作動性化合物を結合したグルタミン酸レセプ
ターに結合した場合、それに続くイオン流出はずっと長い持続時間を有する。従
って、本明細書中で用いられる化合物の存在下では、シナプス後ニューロンは、
結合化合物を含まないシナプス後ニューロンよりも、ずっと低い濃度のグルタミ
ン酸で活性化される。
ネットワークに依存する感覚運動問題を有する被験体の性能を改善すること;A
MPAレセプターを利用する脳ネットワークに依存する認知作業に障害のある被
験体の性能を改善すること;記憶欠損を有する被験体の性能を改善すること;な
どが挙げられる。アンパカインについて意図されたさらなる応用には、AMPA
レセプター電流の減少に起因して不均衡が生じている脳ネットワーク間の生化学
的均衡およびシナプスの均衡を回復することが挙げられる。このような治療的用
途には、精神分裂病および臨床的抑鬱のような精神医学的および神経学的な障害
が挙げられるが、これらに限定されない。
ータに加えて、他の試験(下記される)は、精神分裂病において発生するおよび
典型的な抗精神病薬/神経遮断薬または異型の抗精神病薬/神経遮断薬のいずれ
かを投与した場合に相乗的様式で発生することが公知である、皮質/線状体不均
衡をアンパカインが除去し得ることを示す。精神分裂病のこれらの動物モデルに
おける抗精神病薬との相互作用は、相加的であるだけではなく驚くべきことに相
乗的でもある。本発明のこれらのおよびほかの局面および利点は、以下に続く説
明から明らかとなる。
的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有
する。すべての参考文献がすべての目的のために参考として援用される。本明細
書中で記載されるものと類似かまたは均等の任意の方法および物質が、本発明の
実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および物質を記載する。
本発明の目的について、以下の用語が下記のように定義される。
たは分裂情動性障害または妄想性障害または一時的精神異常、または一般的医療
状態に起因する精神異常、または他に特定されない精神異常を包含し、そしてこ
れらの障害の症状は、大部分は、Diagnostic and Statis
cal Manual of Mental Disorder、第4版(DS
MIV)において定義されるようなものである。これらの障害に関連するDSM
IVのセクションは、本明細書中に参考として援用される。
す。
示す。用語「アルキル」は、置換および非置換アルキル基の両方への参照を含む
。この用語は以下のような基によってさらに例示される:メチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル(すなわち2−
メチルプロピル)、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、i−アミル、n−
アミル、およびヘキシル。置換アルキルは、アリール、アシル、ハロゲン、ヒド
ロキシル、アミド、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、シアノ
、ニトロ、チオアルキル、メルカプトなどのような、1つ以上の官能基を含む、
上に記載されたようなアルキルを示す。これらの基は、低級アルキル部分の任意
の炭素原子に結合され得る。「低級アルキル」は、C1〜C6アルキルを示すが、
C1〜C4アルキルがより好ましい。「環状アルキル」には、単環式アルキル(例
えば、シクロヘキシル)および二環式アルキル(例えば、[3.3.0]ビシク
ロオクタンおよび[2.2.1]ビシクロヘプタン)の両方が含まれる。「フル
オロアルキル」は、水素のいくつかまたはすべてがフッ素で置換された、上で記
載されたようなアルキルを示す(例えば、−CF3または−CF2CF3)。
たはエチレンもしくはメチレン部分等の共有基に結合される、単環あるいは多環
であり得る芳香族置換基を示す。この芳香族置換基(単数または複数)はヘテロ
原子を含み得る(例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル
、2,2−ジフェニル−1−エチル、チエニル、ピリジル、およびキノキサリル
)。用語「アリール」または「Ar」は、置換アリール基および非置換アリール
基の両方への参照を含む。置換される場合、アリール基は、ハロゲン原子、また
は他の基(例えば、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、
フェノキシ、フルオロアルキルなど)で置換され得る。さらに、アリール基は、
それ以外では水素原子によって占められているアリール基の任意の位置で他の部
分に結合され得る(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、および4−ピリジル
)。
アルキル、アリール、置換アリール、以下で定義するようなアラルキルまたは置
換アラルキルである。
ル、アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、およびアルキルチオールで
ある。
用語は、単環構造および縮合環構造の両方を包含する。芳香族炭素環式部分の例
には、フェニルおよびナフチルがある。
残りが炭素原子である、環構造を示す。非炭素原子の例には、N、O、およびS
がある。この用語は、単環構造および縮合環構造の両方を包含する。芳香族複素
環式部分の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリル、イソキ
ナゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチオフリル、インドリル、
およびインドリジニルがある。
、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、以下で定義するような置換アリ
ール、またはアシルであり得る。
して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、以下で定義するよう
な置換アリール、またはアシルであり得る。
っていてもよい(例えば、R1およびR2の両方がハロゲンであり得るか、または
R1がハロゲンであり得かつR2が水素であり得る、など)ことを示すために、本
明細書中で使用される。
的には、家畜化哺乳動物および一般の実験哺乳動物(例えば、非ヒト霊長類、畜
牛、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ラット、およびマウス)が含まれる。
ン酸」もしくは「AMPA」または「グルタミン酸作動性」レセプターは、細胞
(詳細にはニューロン)の、通常はその表面膜に、存在する分子または分子の複
合体であり、グルタミン酸またはAMPAを認識して、それに結合する。AMP
Aまたはグルタミン酸のAMPAレセプターへの結合は、通常、生物学的応答を
生じる一連の分子事象または反応を引き起こす。この生物学的応答は、神経イン
パルスの活性化もしくは増強作用、細胞分泌もしくは代謝における変化、または
細胞に分化もしくは移動を受けさせるものであり得る。
経系」または「PNS」は、CNS部分ではない神経系のすべての部分を含み、
これには、脳神経および脊髄神経ならびに自律神経系が挙げられる。
に、この所望の結果は、精神分裂病の症状における主観的または客観的減少であ
り、これは、下記される技術によって測定される。
質の活性を、詳細には興奮性シナプス応答を増幅することによって、増幅(上方
調節)するものである。本発明者らは、本発明における使用に適切な広範な種々
の化合物を、本明細書中で記載する。他の化合物を同定する方法は、慣用的であ
る。これらには、所定の候補化合物がAMPAレセプターの上方調節因子である
かどうかを決定するための多様な容認された試験が挙げられる。一次アッセイは
、インビトロ脳スライス(例えば、ラット海馬脳スライス)における興奮性シナ
プス後電位(EPSP)の増大の測定である。
し、従来の方法を使用して、インターフェースチャンバ(interface
chamber)に維持する。EPSP野を、CA1b領域の放線状層において
記録し、これはSchaffer交連投影図(Schaffer−commis
sural projection)に配置された複極式電極に20秒に1回送
達される単一刺激パルスによって誘発される(Grangerら、1993,S
ynapse,15:326−329;Staubliら、1994a,Pro
c.Nat.Acad.Sci.,91:777−781;およびStaubl
i,V.ら、1994b,Proc.Nat.Acad.Sci.,91:11
158−11162;Araiら、1994,Brain Res.,638:
343−346;Araiら、「Effects of a centrall
y active drug on AMPA receptor kinet
ics」を参照のこと)。
を有し、約20ミリ秒以内で減衰する); NMDA成分(ゆっくりとした約30〜40ミリ秒の立ち上がり時間およびゆ
っくりとした約40〜70ミリ秒の減衰)(NMDA部分は、NMDAレセプタ
ーチャネル活性化についての電圧必要量に起因して、正常CSF培養液では現れ
ないが、低マグネシウム培養液では、NMDA成分は現れ得る); 約10〜20ミリ秒の立ち上がり時間および非常にゆっくりとした減衰(約5
0〜100ミリ秒またはそれ以上)を有する時間経過を示す、グルタミン酸作動
性(AMPAおよびNMDA)成分としての、反対(過分極)方向のGABA成
分。
別々に測定され得る。これは、所望でない成分をブロックし、その結果、検出可
能な応答が本質的にAMPA応答のみである薬剤を添加することによって達成さ
れる。例えば、AMPA応答を測定するために、NMDAレセプター遮断薬(例
えば、AP−5または当該分野で公知の他のNMDA遮断薬)および/またはG
ABA遮断薬(例えば、ピクロトキシンまたは当該分野で公知の他のGABA遮
断薬)がスライスに添加される。GABA遮断したスライスにおけるてんかん様
の活性を阻害するために、テトロドトキシン等の公知の試剤が使用され得る。
、AMPAレセプター複合チャネルを介するイオン流出を増加させる物質である
。増加したイオン流出は、典型的には、例えばNMDAおよびGABA成分をブ
ロックするために処置した調製物において、1つ以上の以下の非限定的パラメー
タとして測定される:減衰時間における少なくとも10%の増加、波形の振幅お
よび/または波形の曲線下面積および/または波形の立ち上がり時間における少
なくとも10%の減少。この増加または減少は、好ましくは、少なくとも25〜
50%であり;最も好ましくは、これは少なくとも100%である。イオン流出
の増加がいかにして達成されるか(例えば、振幅の増加または減衰時間の増加)
が2番目に重要であり;上方調節は、AMPAチャネルを介するイオン流出の増
加がどのように達成されようとも、反映する。
た海馬スライスから切り取られた膜パッチのアッセイであり;方法は、Arai
ら、1994に記載されている。アウトサイドアウト(Outside−out
)パッチは、錐体海馬ニューロンから得られ、記録チャンバに移される。グルタ
ミン酸パルスを付加し、データをパッチクランプ増幅器を用いて収集し、デジタ
ル化する(Araiら、1994)。
ABA作動性電流は見られない。いずれのNMDA電流も上記のようにブロック
され得る(例えば、AP−5を用いて)。
おけるEPSP野の測定によって、証明され得(Staubliら、1994a
を参照のこと)、体内分布の時間経過は、放射標識した薬物の注入およびPET
測定により確認され得る(Staubliら、1994bを参照のこと)。
は第6環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、単一の二価の連
結部分の例は、CH2、CH2、CH2−CH2、CH=CH、O、NH、N(C1 −C6アルキル)、N=CH、N=C(C1−C6アルキル)、C(O)、O−C (O)、C(O)−O、CH(OH)、NH−C(O)、およびN(C1−C6ア
ルキル)−C(O)であり; R3は、いずれのR8とも結合していない場合、H,C1−C6アルキルまたはC 1 −C6アルコキシのいずれかであり; R4は、H、OH、またはC1−C6アルキルのいずれかであるか、あるいはR5 と結合している; R5は、R4と結合しているか、あるいは、H、OH、C1−C6アルコキシ、ア
ミノ、モノ(C1−C6アルキル)アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、また
はCH2OR9であるかのいずれかであり、ここで; R9は、H、C1−C6アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族ヘテロ環式部分 、芳香族炭素環式アルキル部分、芳香族へテロ環式アルキル部分、またはC1− C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、およびメチレンジオキシの群の1つ以上のメンバーで置
換された任意のそのような部分であり; R6はHまたはCH2OR9のいずれかであり; R4およびR5は、結合している場合、以下からなる群から選択されるメンバー
を形成し、
; pは、1、2または3であり; qは、1または2であり;そして R7は、いずれのR8とも結合していない場合、H、C1−C6アルキル、または
C1−C6アルコキシのいずれかである。
はR7のいずれかと結合して、第2環頂と第3’環頂を架橋する単結合、あるい は第2環頂と第3’環頂を連結する単一二価連結部分を、結合部分として、CH 2 、CH2−CH2、CH=CH、O、NH、N(C1−C6アルキル)、N=CH 、N=C(C1−C6アルキル)、C(O)、O−C(O)、C(O)−O、CH
(OH)、NH−C(O)、およびN(C1−C6アルキル)−C(O)と共に形
成する。R2の好ましい下位分類は、CHR8−CH2−CH2−CH2およびCH R8−CH2−CH2−CH2−CH2である。好ましい結合部分の下位分類は、C H2、CH2−CH2、CH=CH、O、NH、C(O)、およびCH(OH)で ある。さらに好ましい下位分類は、CH2、O、NH、C(O)、およびCH( OH)である。
びCH3であり、そしてR4およびR5の結合を表す好ましい基は、
そしてpは1または2である。さらに好ましい下位分類は、mが0であるもので
ある。
;
4環頂を架橋する2重結合を形成するかのいずれかであり; R24は、H、C1−C6アルキル、C5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロア
ルケニル、Ph、CH2Ph、CH2SCH2Ph、CH2X、CHX2、CH2SC
H2CF3、CH2SCH2CH−CH2または
である。
もHである。好ましいR24の下位分類は、CH2Ph、CH2SCH2Phおよび
、R22がHであり、R23がHであり、そしてR25がHであるものである。R24に
ついて好ましい置換基は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびフェニル
である。
(キノキサリン−6−イルカルボニル)ピペリジンである:
り選択され; Mは、=Nまたは=CR4であり、ここで、R4およびR8は独立してRであり 、または、一緒になって単連結部分を形成して、Mが環頂2’に連結し、その連
結部分は、単結合、−CR2−、−CR=CR−、−C(O)−、−O−、−S (O)y−、−NR−、および−N=からなる群から選択され; R5およびR7は、独立して、−(C2)n−、−C(O)−、−CR=CR−、
−CR=CX−、−C(RX)−、−CX2−、−S−、および−O−からなる 群から選択され;そして R6は、−(CR2)m−、−C(O)−、−CR=CR−、−C(RX)−、 −CR2−、−S−、および−O−からなる群から選択され; ここで、 Xは、−Br、−Cl、−F、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、
−C(O)R、−CO2R、または−CONR2であり;そして、 Rは、水素、C1−C6の分枝したまたは分枝していないアルキルであり、これ
は、1つ以上の上記でXと規定された官能基もしくはアリ−ルで置換されていて
も置換されていなくてもよく、このアリ−ルは、1つ以上の上記でXと規定され
た官能基で置換されていても置換されていなくてもよく; mおよびpは、独立して、0または1であり; nおよびyは、独立して、0、1または2である。
より、調製し得る。例えば、式Iの特定の化合物は、適切に置換させた安息香酸
から、アミド形成のためにカルボキシル基を活性化させるのに適切な条件下で、
この酸を接触させることによって、調製される。これは、例えば、この酸をカル
ボニルジイミダゾールまたは塩素化剤(例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサ
リル)を用いて活性化して、対応する塩化ベンゾイルを得ることによって達成さ
れる。次いで、活性化された酸を、所望するイミドまたはアミドを生成するため
に適切な条件下で、窒素を含むヘテロ環式化合物と接触させる。あるいは、この
置換した安息香酸を、塩化メチレンまたはアルコールを含まないクロロホルムの
ような不活性溶媒中で、少なくとも2当量のトリエチルアミンのような塩基と接
触させることによって、イオン化させ、次いで、そのイオン化された安息香酸を
、塩化ピバロイルまたは反応性無水カルボン酸(例えば、無水トリフルオロ酢酸
または無水トリクロロ酢酸)と反応させて、混合無水物を生成し得る。次いで、
この混合無水物を、窒素を含むヘテロ環式化合物と接触させて、所望のイミドま
たはアミドを生成する。
であるが、適切に選択した3,4−(アルキレンジヘテロ)−ベンズアルデヒド
をアンモニアと接触させてイミンを形成させ、次いで、このイミンを塩化ベンゾ
イルオキシカルボニルと接触させてベンゾイルオキシカルボニルイミンを形成さ
せることである。適切な3,4−(アルキレンジヘテロ)−ベンズアルデヒドは
、3,4−(メチレンジオキシ)−ベンズアルデヒド、3,4−(エチレンジオ
キシ)−ベンズアルデヒド、3,4−(プロピレンジオキシ)−ベンズアルデヒ
ド、3,4−(エチリデンジオキシ)−ベンズアルデヒド、3,4−(プロピレ
ンジチオ)−ベンズアルデヒド、3,4−(エチリデンジチオ)−ベンズアルデ
ヒド、5−ベンズイミダゾールカルボキシアルデヒドおよび6−キノキサリンカ
ルボキシアルデヒドを包含する。次いで、ベンゾイルオキシカルボニルイミンは
、ブタジエンのような単一の共役ジエンと、環付加反応条件下で接触させ、次い
で、Friedel−Craftsアシル化のために、適切な条件下で、Lew
is酸と接触させる。適切な共役ジエンの例は、ブタジエン、1,3−ペンタジ
エンおよびイソプレンを包含し、そして適切なLewis酸の例は、AlCl3 およびZnCl2を包含する。
から調製される。この出発材料を、塩基存在下で、1,2−ジブロモエタンと反
応させて、ナフタレンのエチレンジオキシ誘導体を生成する。次いで、これを、
例えば過マンガン酸カリウムのような酸化剤と反応させると、4,5−エチレン
ジオキシフタアルデヒド酸を生成する。後者は、無水アンモニアと接触させると
、イミンが生じ、次いで、それを、環化条件下で、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのような適切なカルボニル活性化剤で処理して、アシルイミンを生成する。
次いで、このアシルイミンを単一の共役ジエンと反応させて、付加環化を達成す
る。
iamsonエーテル合成に従って、α−ハロトルイル酸を少なくとも2当量の
低級アルコールのアルカリ塩と接触させることによって調製する。その結果生じ
たアルコキシメチル安息香酸を、カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、または他の任意の適切な活性化剤によって活性
化させ、そして適切なアミンと反応させて、カルボキシアミド結合を達成する。
ドは、適切なアミンに結合させるために混合無水物を生成するための三級アミン
(例えば、トリエチルアミン)および塩素酸(例えば、塩化ピバロイル)と共に
、適切な出発酸を活性化することによって調製される。次いで、このホルミル基
をホウ素水素化ナトリウムのような適切な還元剤によって、アルコールに還元さ
れる。次いで、このアルコールを、アルコールのアルカリ塩によって置き換えら
れ得る脱離基に転化させる。この脱離基は、塩化チオニル、臭化チオニル、無機
酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸)のような試薬によって、
または三級アミンと、適切な無水スルホン酸またはハロゲン化スルホニルのいず
れかとの共同作用によって、生成され得る。あるいは、このアルコールはプロト
ンを除去することによって活性化される。このことは、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン溶媒中で、水素化ナトリウムのような強塩基の作用によって達
成される。次いで、得られたアルコキシドを、適切なハロゲン化アルキル、また
は適切な脱離基を有する他のアルキル化合物と反応させると、所望のエーテル結
合が生じる。
単連結基を形成するために結合している縮合環構造は、以下の方法で合成され得
る。適切置換されたサリチル酸のカルボキシル基を、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、または他の無水溶媒中で、カルボニルジイミダゾー
ルで活性化する。次いで、H2N(CH2)3CH(OCH2CH3)2のようなアミ
ノアルキルアセタールを添加する。生じるアミドを、クロロホルムおよびジクロ
ロメタンのような弱塩基性の溶媒中、アリールまたはアルキルスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、または他の強酸で処理して、アセタールを開裂し、そして中間体
アルデヒドを、窒素化アミドおよび酸化フェノールと環化させる。
件は、合成化学者の慣用技術の充分範囲内であり、そして難なく理解される。
成化学者の慣用技術の範囲内である。ベンドロフルメチアジドのような化合物の
調製は、例えば、Goldberg(Squibb)によって、米国特許第3,
265,573号(1966)に記載される。ベンズチアジド、エピチアジド、
メタルチアジドおよびポリチアジドのような化合物の調製は、McManus(
Pfizer)の米国特許第3,009,911号(1961)によって、記載
される。ブチアジドの調製は英国特許第861,367号および同885,07
8号(Ciba、1961)に記載される。クロロチアジドの調製はHinkl
ey(Merck&Co.)の米国特許2,809,194号(1957)およ
び同2,937,169号(1960)によって記載される。ヒドロクロロチア
ジドの調製は、Novello(Merck&Co.)の米国特許第3,025
,292号(1962);de StevensおよびWerner(Ciba
)の米国特許第3,163,645号(1964);ならびに、Ironsら(
Merck&Co.)の米国特許第3,164,588号(1965)によって
記載される。ヒドロフルメチアジドの調製は、Lundら(Lovens)の米
国特許第3,254,076号(1966)によって記載される。メチルクロチ
アジドの調製は、Closeら、1960,J.Am.Chem.Soc.,8
2:1132に記載される。トリクロロメチアジドの調製は、de Steve
nsらによって、Experientia、16:113(1960)に記載さ
れる。これらそれぞれの特許および論文の開示を本明細書中で参考として援用す
る。
性化イオンゲートを増強することによって、グルタミン酸作動性伝達を上方調節
することが示された。Staubli,U.ら,1994a,Proc.Nat
.Acad.Sci.U.S.A.,91:777−781;Staubli,
U.ら,1994b,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.,9
1:11158−11162;Arai,A.ら,1994.Brain Re
s.,638:343−346;Granger.R.ら,1993,Syna
pse,15:326−329;これらは全て参考として援用する。これらの化
合物は、速やかに血液脳関門を通過し(Staubli,U.ら,1994b)
、そして自由に行動するラット内のESPSを増加させる(Staubli,U
.ら,1994a)。動物実験は、これらの中枢活性調節因子が、ラット(Gr
anger,R.ら、1993;Staubli,U.ら,1994a)および
ヒトモデル(Lynchら,1996,Internat.Clinical
Psychopharmacology 11:13;Ingvarら,199
7,Exp.Neurol.146:553−559,両方とも参考として援用
する)の両方における記憶を改善することを示す。
の活性を増幅する(上方調節する)能力について、特に、興奮性シナプス応答を
増幅することによってスクリーングされる。受け入れられた種々のテストは、所
定の化合物がAMPAレセプターの上方調節であるかどうかを決定するために用
いられる。主なアッセイは、ラットの海馬脳スライスのような、インビボ脳スラ
イスにおける、興奮性シナプス後電位(EPSP)の増大の測定である。
来の方法を用いて、インターフェースチャンバに維持する。EPSP野は、CA
1b領域の放線状層に記録され、そしてSchaffer交連投影図に配置され
た複極式電極へ20秒毎に送達される単一刺激パルスによって誘発される(Gr
anger,R.ら,Synapse,15:326−329 1993;St
aubli,U.ら,1994a,Proc.Nat.Acad.Sci.,9
1:777−781;およびStaubli,V.ら.,1994b.Proc
.Nat.Acad.Sci.,91:11158−11162:Arai,A
.ら.,1994,Brain Res.,638:343−346;Arai
,A.ら「Effects of a centrally active d
rug on AMPA receptor kinetics,(提出済)を
参照のこと)。正常EPSPの波形は、AMPA成分から構成される。それは、
脱分極方向へ比較的速い立ち上がり時間(約5〜10msec)を有し、そして
これは、約20msec以内に減衰する;NMDA成分(遅い約30〜40ms
ec立ち上がり時間、および遅い約40〜70msec減衰)(NMDA部分は
、NMDAレセプターチャンネル活性化に要求される電圧に起因する、正常また
は人工のCSF(脳脊髄液)媒体において現れないが、低マグネシウム媒体にお
いては、NMDA成分は現れ得る):GABA(γ−アミノ酪酸)成分は、反対
(過分極)方向に、グルタミン酸作動性(AMPAおよびNMDA)成分として
、約10〜20msecの立ち上がり時間および非常に遅い減衰(約50〜10
0msec以上)を伴う時間経過を示す。
、別々に測定される。このことは、所望しない成分をブロックする薬剤を加える
ことによって達成され、そのため、検知可能な応答は、本質的にAMPA反応の
みである。例えば、AMPA反応を測定するために、NMDAレセプターブロッ
カー(例えば、AP−5、または当該分野で公知の他のNMDAブロッカー)お
よび/またはGABAブロッカー(例えば、ピクロトキシンまたは当該分野で公
知の他のGABAブロッカー)がそのスライスに添加される。GABAブロック
されたスライスにおけるてんかん様活性を防ぐために、テトロドトキシンのよう
な公知の薬剤が使用され得る。
答して、AMPAレセプター複合体チャンネルを通るイオン流出を増加させる物
質である。増加したイオン流出は、代表的に、以下の制限のないパラメータのひ
とつ以上として測定される:例えば、NMDAおよびGABA成分をブロックす
るように処理された調製物における、減衰時間の少なくとも10%増加、波形の
振幅、および/または波形の曲線下の面積、および/または波形の立ち上がり時
間の少なくとも10%減少。この増加または減少は、好ましくは、少なくとも2
5〜50%;最も好ましくは、少なくとも100%である。増加したイオン流出
を達成する方法は(例えば、増加した振幅または増加した減衰時間)、第二に重
要であり;上方調節は、APMAチャンネルを通る増加したイオン流出の反映で
あるが、達成される。
海馬スライスから切除した膜パッチのアッセイであり;方法はAraiら(19
94)に記載される。アウトサイドアウトパッチは、錐体海馬ニューロンから得
られ、そして記録キャンバーに移される。グルタミン酸パルスが適用され、そし
てデータはパッチクランプ増幅器で収集され、そしてデジタル化される(Ara
iら,1994)。そのパッチに適用するGMBAがないので、GABA作動性
電流は誘起されない。任意のNMDA電流は上記のようにブロックされる(例え
ば、AP−5を用いて)。
される(Staubliら,1994aを参照のこと)。そして生体分布の時間
経過は、注射そして続く種々の組織サンプルにおける薬剤レベルの定量化によっ
て、確認され得る。定量化は、当業者に公知の方法によってなされ、そしてその
薬物の化学的性質に依存して異なる。
めに用いられ得るグルタミン酸作動性(glutamatergic)化合物の
一例を示すに過ぎない。本発明により提供される処置は、上記の化合物に限定さ
れない。本発明はまた、被験体におけるα−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチ
ル−イソキサゾール−4−プロピオン酸(「AMPA」)レセプターの刺激を増
強する他の化合物を、投与することを包含し、この増強は、精神分裂病の症状を
減少させるために充分である。他のこのようなAMPA選択性化合物の例として
は、Zivkovicら,1995,J.Pharmacol.Exp.The
rap.,272:300−309;Thompsonら,1995,Proc
.Nat.Acad.Sci.USA,92:7667−7671に記載される
通りの7−クロロ−3−メチル−3−4−ジヒドロ−2H−1,2,4ベンゾチ
アジアジンS,S,ジオキシドが挙げられる。
経遮断薬の用語と交換可能に用いられる)は、ハロペリドール、および典型的で
ないメンバー(例えば、クロザピン、オランザピン(olanzapine)、
およびリスペリドン)を含むクラスの化合物である。Chiodoら,(198
3)「Typical and atypical neuroleptics
:differential effects of chronic adm
inistration on the activity of A−9 a
nd A−10 midbrain dopaminergic neuron
s」,J.Neurosci. 3:1607−1609;Ljungberg
ら,(1987),「Classification of neurolep
tic drugs according to their ability
to inhibit apomorphine−induced loco
motion and gnawing:evidence for two
different mechanisms of action」,Psyc
hopharmacology 56:239−247;Lynchら,(19
88),Sensitization of chronic neurole
ptic behavioral effects,Biol.Psychia
try,24:950−951;Rupniakら(1985),「Mesol
imbic dopamine function is not alter
ed during continuous chronic treatme
nt of rats with typical or atypical
neuroleptic drugs」,J.Neural.Transm.6
2:249−266;Sayersら(1975),「Neuroleptic
−induced hypersensitivity of striata
l dopamine receptors in the rat as a
model of tardive dyskinesia.Effects
of clozapine,haloperidol, loxapine
and chloropromazine」,Psychopharmacol
ogia 41:97−104;Tielerら,(1980),「Radio
receptor labeling of pre− and post−s
ynaptic receptors.」Cattabeniら(編),「Lo
ng−term effects of neuroleptics.」Rav
en Press,New York,Adv.Biochem.Psycho
pharmacol.24:159166;Wyatt,R.J.(1976)
,Biochemistry and schizophrenia(第IV部
):the neuroleptics−their mechanism o
f action:A review of the biochemical
literature.Psycopharmacol.Bull.12:5
−50。
が挙げられる。詳細には、ヒト被験体は、精神障害の診断と統計の手引き(DS
MIV)(第3版)において定義されるような、一般的な医学的状態に起因する
精神分裂病もしくは分裂病様障害もしく分裂感情性疾患もしくは妄想障害もしく
は短期精神障害もしくは精神障害、または他に特定されていない精神障害の症状
を示す個体である。
カプセル剤、錠剤、シロップ剤、坐剤、および種々の注射可能な形態である。化
合物の投与は、経口、口腔(bucal)、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮
、などでの投与を含む種々の方法において達成される。化合物の好ましい処方物
は、経口用調製物、特にカプセル剤または錠剤である。
照のこと)に罹患した被験体におけるこれらの疾患の症状を減少させながら、同
時に任意の副作用を最少にする投薬量で投与される。この組成物が、医師の指導
の下で得られ、そして用いられることが意図される。
g体重/投与〜約100mg/被験体のkg体重/投与の範囲である。代表的な
投薬量は、1日1回服用される1つの10〜500mgの錠剤、または1日1回
服用され、そして比例して高い含量の活性成分を含有する1つの時間放出(ti
me−release)型カプセル剤もしくは錠剤であり得る。時間放出効果は
、異なるpH値で溶解するカプセル材料、浸透圧により徐々に放出するカプセル
により、または任意の他の公知の徐放手段により得られ得る。
感受性の関数として変化し得る。グルタミン酸作動性レセプターを刺激するいく
つかの特定の化合物は、他の化合物よりも強力である。所定の化合物についての
好ましい投薬量は、当業者によって種々の手段により容易に決定され得る。好ま
しい手段は、投与の候補である所定の化合物の生理学的効力を、Behavio
ral Neuroscienceに提出されたDavisら(1996)の方
法により測定することである。手短には、切り出されたパッチおよび興奮性シナ
プス応答を、種々の濃度の試験化合物の存在下で測定し、そして投薬量応答効力
における相違を記録し、そして比較する。Davisらは、BDP−20と名付
けられた1つの特定の化合物が、種々の行動試験(診査活性、動作の速さ)およ
び物理的試験(切り出したパッチおよび興奮性シナプス応答)においてBDP−
12と名付けられた別の化合物よりも約10倍強力であることを見出した。相対
的な生理学的効力は、それらの行動的効力についての正確な尺度であった。従っ
て、切り出したパッチおよび興奮性シナプス応答を用いて、既知の標準に関して
所定の化合物の相対的な生理学的(および行動的)効力を測定し得る。
を越える範囲の半減期を有し得る。いくつかの実施態様では、化合物は好ましく
は、迅速な機能発揮(onset)および短い除去半減期(≦90分)を有する
。
抗精神病薬物はその通常の治療範囲で有効であるが、化合物は好ましくは、治療
用量付近または治療用量以下、すなわち、精神分裂病のような障害を処置するた
めの抗精神病剤単独の投与のために代表的に用いられる用量よりも少ない用量で
投与される。例えば、米国特許第5,602,150号を参照のこと。哺乳動物
被験体についての治療有効用量の範囲は、投与される特定の神経遮断薬、投与経
路、投薬スケジュールおよび形態、ならびに薬物に対する全身応答および特異的
応答に依存して、約0.1〜約2000mg/kg体重/日、または好ましくは
約1mg/kg体重/日〜約500mg/kg体重/日、より好ましくは約10
mg/kg〜約250mg/kgの範囲であり得る。便宜上、総1日投薬量は、
所望により、1日を通じて部分に分けられ、そして投与され得る。成人ヒト患者
に投与される抗精神病薬物の治療有効用量はまた、投与経路、個体の年齢、体重
、および状態に依存する。1つの薬物に応答しなかった何人かの患者は、別の薬
物に応答し得、そしてこの理由から、個々の患者に対して最も有効な薬物を見出
すためにいくつかの薬物が試されなければならないかもしれない。いくつかの治
療用量を以下に示す:
いても本発明を制限するとは解釈されるべきではない。本発明および先行技術に
ついての知識のある当業者は、以下の実施例において容易に置換される、他の被
験体、他の機能不全、および他のグルタミン酸作動性物質を容易に考える。また
、本開示において引用した特許および刊行物は、本発明が関係する当該分野の技
術レベルを反映し、そして本明細書中で用いられた方法論、技術、および/また
は組成物の背景を補足、説明、提供するかまたはそれを教示する程度まで、本明
細書中で個々に参考として援用される。当業者は、極くわずかな変更を加えて前
述のプロトコルを用いて、本発明の他の化合物を調製し得ることを容易に理解す
る。
いてインビトロで試験し得る。興奮性応答(EPSP野)を、海馬切片において
測定する。海馬切片は、人工脳脊髄液(ACSF)を連続的に灌流した記録チャ
ンバー中で保持する。15〜30分間の間隔の間に、灌流媒体を、種々の濃度の
試験化合物を含有する灌流媒体に交換する。薬物灌流の直前および終わりに採取
された応答を重ねて、EPSP幅の増加パーセントおよび2分の1のピーク高さ
での応答の幅(半値幅)の増加パーセントの両方を算出した。
eyラットから海馬を取り出し、そしてインビトロで切片(400マイクロメー
タの厚さ)を調製し、そして35℃にて界面チャンバー中で従来技術[例えば、
DunwiddieおよびLynch,J.Physiol.276:353−
367(1978)を参照のこと]を用いて維持した。このチャンバーを、以下
を(mMで)含有するACSFを用いて0.5mL/分にて常に灌流した:Na
Cl 124、KCl 3、KH2PO4 1.25、MgSO4 2.5、Ca Cl2 3.4、NaHCO3 26、グルコース10およびL−アスコルベート 2。複極式ニクロム刺激電極を、CA3野の縁に近い海馬のCA1野の樹状層
(放線状層)に配置した。
ンから生じ、そしてCA1ニューロンの樹状突起におけるシナプスで終結するシ
ャファー交連(SC)線維の集団を活性化する。これらのシナプスの活性化によ
り、伝達物質であるグルタメートをこれらが放出する。グルタメートは、シナプ
ス後AMPAレセプターに結合し、このレセプターは次いで会合したイオンチャ
ネルを一時的に開け、そしてナトリウム流がシナプス後細胞に侵入するのを可能
にする。この流れは、細胞外空間における電圧(興奮性シナプス後電位野、すな
わち、「EPSP」野)を生じる。電圧を、CA1の放線状層の真中に配置した
高インピーダンス記録電極により記録する。
実験のために、刺激電流の強さを調整して、最大半値のEPSP(代表的には約
1.5〜2.0mV)を生じた。対の刺激パルスを、200ミリ秒のパルス間間
隔で40秒毎に与えた(以下を参照のこと)。EPSP野の二次応答を、デジタ
ル化し、そして分析して、振幅、半値幅、および応答領域を決定した。応答が1
5〜30分間安定した場合(ベースライン)、試験化合物を灌流ラインに約15
分間添加した。次いで、灌流を、標準通りのACSFに戻した。
ロンを活性化し、これはCA1の錐体細胞において抑制性シナプス後電位(IP
SP)を生じるからである。このフィードフォーワードIPSPは、代表的に、
EPSPがそのピークに達した後にセットする。これは、再分極を加速し、そし
てEPSPの減衰期を短縮し、従って、試験化合物の効果を部分的にマスクし得
る。フィードフォーワードIPSPの関連する特徴の1つは、これが、刺激パル
スの後、数百ミリ秒間は再活性化され得ないことである。この現象を用いて、2
00ミリ秒間離れた対のパルスを送達し、そしてデータ分析のために第2の(「
プライムされた」)応答を用いることによりIPSPを除去することは有利であ
る。
セプターにより媒介されることが公知である:このレセプターは、シナプスに存
在し[Kesslerら,Brain Res.560:337−341(19
91)]、そしてこのレセプターを選択的にブロックする薬物は、EPSP野を
選択的にブロックする[Mullerら,Science,前出]。アニラセタ
ムは、AMPAレセプターチャネルの平均開口時間を増加させ、そしてこのこと
から予想されるように、シナプス電流の振幅を増加させ、そしてその持続時間を
長くする[Tangら,Science,前出]。これらの効果は、文献[例え
ば、Staubliら,Psychobiology,前出;Xiaoら,Hi
ppocampus,前出;Staubliら,Hippocampus 2:
49−58(1992)を参照のこと]で報告されるように、EPSP野に反映
される。類似の結果が、以前に開示された、アニラセタムの安定なベンズアミド
誘導体について報告されている[国際特許出願公開第WO94/02475(P
CT/US93/06916)(LynchおよびRogers,Regent
s of the University of California)]。
において記憶を向上させる能力についての信頼性のある予測物であった。さらに
、EPSP応答の振幅においてであって半値幅においてではない、信頼性のある
増加は、精神分裂病の動物モデルにおいて効果があることの化合物の顕著な特徴
である。非限定的な例として、EPSP野の振幅を増加させるCX516および
CX691の作用についてのEC50値は、それぞれ、180μMおよび3μMで
ある。インビトロ切片モデルにおける能力の増加は、以下に考察するように、精
神分裂病の動物モデルにおけるメタンフェタミンの効果を逆転させる比較効力に
反映される。
テリック増強剤と、クロザピンとの間の共同作用) 常同性行動のアンフェタミン誘導は、周知であり、広範囲に用いられている精
神分裂病の動物モデルである。これに関する論理は、主に、以下の2つの関連の
セットの知見に基づいている: 1)ヒトにおけるアンフェタミンの乱用は、妄想性の思考過程、妄想、幻想、
および常同性の強迫行動を含む精神病症状を誘発することが公知である;および 2)ヒトの精神分裂病の処置において有効である抗精神病薬物はまた、アンフ
ェタミンによってラットに誘導される常同性行動を減衰させることが公知である
。
的な抗精神分裂病薬物をスクリーニングするための有用なモデルであることを示
す。両方の知見は、精神病症状が、一部は、過活動ドパミン作用性伝達に起因す
るという仮説を確認する際の助けになっている。なぜなら、アンフェタミンは、
ドパミン放出を増強し、そして代表的な神経遮断薬物は、強力なドパミンレセプ
ターアンタゴニストであるからである。以下に記載した実験は、モデルとしての
ラットにおいてアンフェタミンにより誘導される、増強された歩行運動および常
同性立ち上がり活動(rearing activity)を用いた。このモデ
ルの使用および信頼性に関する公開された典拠は、以下に見出される:Jans
senら,「It is possible to predict the
clinical effects of neuroleptic drug
s (major tranquilizers) from animal
data?IV.An improved experimental des
ign for measuring the inhibitory eff
ects of neuroleptic drugs on ampheta
mine− or apomorphine−induced ’Cheroi
ng’ and ’agitation’ in rats」 Arzneim
ittel−Forschung 17:841−854(1967);Ben
tall,A.C.C.ら,「Blockade of amphetamin
e−induced locomotor activity and ste
reotypy in rats by spiroperidol but
not by an atypical neuroleptic,thior
idazine」,Neuropharmacology 19:699−70
3(1980);Niemegeers,C.J.E.ら,「A system
atic study of the pharmacological ac
tivities of dopamine antagonists」,Li
fe Science 24:2201−2216(1979);およびHor
nykiewicz,O.,「Psychopharmacological
implications of dopamine and dopamin
e antagonists:a critical evaluation
of current evidence」,Neuroscience 3:
773−783(1978)。
Charles River Laboratories)に、食物および水を
適宜与え、そして午前6:00に光をつけて12:12時間の明期:暗期周期で
維持した。行動研究は、コンピュータ化Photobeam Activity
System(San Diego Instruments,San Di
ego,CA)を利用した。このシステムでは、10個の試験ケージの各々(標
準的なポリカーボネート製動物用ケージ;26cm×48cm×20cm;W×
L×H)が、低い方のアレイで歩行運動行動を、高い方のアレイで立ち上がり行
動を検出するために配置された2つの光ビームアレイで囲まれていた。歩行運動
活動および立ち上がり活動を、10個全ての試験ケージについてコンピュータに
よって連続的にモニタリングした。試験ケージ(光ビームアレイを有する)を、
バックグラウンド雑音として部屋の換気を有する、部分的に暗くした部屋に配置
した。試験日に、ナイーブラットを、最初に、試験ケージ中に配置し、そして新
たな環境におけるベースラインの行動活動を、30分間の馴化期間の間モニタリ
ングした。次いでラットに、ビヒクルまたはビヒクル中に溶解した薬物(単数ま
たは複数)を(i.p.)注射し、そして直ちに試験ケージも戻し、そして90
分間、平静にしてモニタリングした。
た:1)ビヒクル(生理食塩水または1%乳酸(pH5.0));2)S−(+
)−メタンフェタミンHCl(METH;2.0mg/kg);3)METH(
2mg/kg)+CX516(10mg/kg);4)METH(2mg/kg
)+クロザピン(1.0mg/kg);および5)METH(2mg/kg)+
CX516(10mg/kg)+クロザピン(1.0mg/kg)。行動実験を
、各条件について少なくとも2回繰り返した。光ビームの途切れを、分析のため
にコンピュータによって10分間にまとめた。群の平均および標準誤差を、図に
報告する;平均および標準偏差を、不等分散を想定する独立両側t検定による統
計分析のために用いた。
であるクロザピン(1.0mg/kg)の拮抗活性を、上記のメタンフェタミン
動物モデルにおいて相乗的に増強したことを示す。クロザピン(1.0mg/k
g)単独は、METH誘導性立ち上がり活動に効果がなく(−5%)、一方、C
X516(10mg/kg)は、METH誘導性常同性立ち上がりを中程度(3
4%)だが統計的に有意な拮抗作用を生じた。しかし、同時に、クロザピンとC
X516との組合せは、相乗的に作用し、そして一般に、90分間の試験期間の
間にMETH誘導性立ち上がり活動を減少させた。ビヒクル処置コントロールラ
ットの立ち上がり活動についての補正を行った後、クロザピン/CX516の組
合せは、METH立ち上がり活動を90%減少させた。
抗精神病薬であるリスペリドン(0.1mg/kg)との組合せは、METH誘
導性立ち上がりをビヒクルレベルまで完全に減少させる(100%減少)ことに
よって相乗的であるようであった。一方、各薬剤は、単独で、立ち上がりを、そ
れぞれ、28%および51%減少させた(p<0.01対METH+RISP)
(Amphakineと抗精神病薬との間の代表的な相乗的相互作用を表に編集
したものについては表1を参照のこと)。
パカインとハロペリドールとの共同作用) 先の実施例に記載したとの同じ方法を用いて、試験薬物を、通常用いられる代
表的な神経遮断薬であるハロペリドールと組み合わせた。図3および4に示すよ
うに、ハロペリドール(0.06mg/kg)またはCX516(30mg/k
g)は、各々、それぞれ、15%および22%という、METH誘導性常同性立
ち上がり活動の中程度で、有意でない拮抗作用を生じた。しかし、同じ用量のハ
ロペリドールとCX516との組合せは相乗的であり、いずれかの薬物の単独で
の効果の合計よりも完全にMETH誘導性常同性立ち上がり活動を減少させる(
67%対37%)。ハロペリドール/CX516組合せと、ハロペリドール単独
との間の、両側独立t検定による分散分析は、高度に有意であった(p<0.0
005)。この同じ用量の組合せはまた、歩行運動活動(LMA)を測定した場
合に相乗効果を生じた:ハロペリドール(0.06mg/kg)またはCX51
6(30mg/kg)については、それぞれMETH LMAの9%または10
%の減少、一方、薬物の組合せは、METH LMAを56%減少させた(p<
0.005対METH+HAL 0.06mg/kg)。
よびフルフェナジン)は全て、一般に、D2ドパミンレセプターを強力に拮抗し
、そしてドパミン作用性伝達をブロックする能力を有する。初期の研究は、代表
的な抗精神病薬の臨床的効力を、それらのドパミンレセプターアンタゴニストと
しての能力と関連付けた。その結果、精神分裂病のドパミン仮説が生み出された
(例えば、Creeseら,Science 192:481−482,(19
76))。より新しい、典型的でない抗精神病薬(例えば、クロザピン、リスペ
リドン、およびオランザピン)は一般に、セロトニンレセプターでの強力なアン
タゴニストであるが、依然として、ドパミンレセプターでの相対的に強力なアン
タゴニストであり得る。
ンは、AMPA型グルタミン酸レセプターにかなり特異的である。表2は、アン
パカインとドパミン作用性レセプターまたはセロトニン作用性レセプターとの間
に相互作用がないことを示す、放射リガンド結合研究の結果を表す。従って、当
業者は、アンパカインと代表的または典型的でない抗精神病薬との同時投与の際
に相加的効果または相乗効果のいずれかが生じるとは予想しない。
しくは分裂病様障害もしく分裂感情性疾患もしくは妄想障害もしくは短期精神障
害もしくは精神障害、または他に特定されていない精神障害の症状のような精神
病性の行動の症状を示す特定の患者を決定することである。この決定は、当業者
によって、多数の容易に利用可能な診断手順を用いてなされる。一般に、ヒトに
おける代表的なDSMIV精神病的機能不全の存在は、観察、診断、家族歴、質
問票、または面接を介して確実にされ得る。処置の成功は、処置した行動障害の
症状の減少をモニタリングおよび記録することにより測定される。
を経口用量または注射可能な用量のいずれかで有するキットを提供する。単位用
量を含有する容器に加えて、記憶または学習に重大な影響を与えない、神経変性
病状の処置における薬物の用途および付随の利点を記載する情報パッケージ挿入
物である。好ましい化合物および単位用量は、本明細書中で上記に記載した化合
物および単位用量を含む。
上がり活動(rearing activity)のクロザピン拮抗作用を相乗
的に増強することを示す。 図1では、行動活動を、実施例2で記載したようなコンピュータ化フォトビー
ムシステムを用いてモニターした。各点は、その前の10分間隔の間についての
、平均累積立ち上がりスコアを示す。生理食塩水ビヒクルに比較して、2.0m
g/kgのメタンフェタミン(i.p.)により立ち上がり活動の大きな誘導が
存在した。クロザピン(1.0mg/kg)は、メタンフェタミン誘導ステレオ
タイプ立ち上がりには有意な影響を有さなかった。CX516(10mg/kg
)は、メタンフェタミン誘導立ち上がりの小さいが統計的に有意でない拮抗作用
を生じた。しかし、CX516(10mg/kg)およびクロザピン(1mg/
kg)をともに用いると、相乗的相互作用を生じ、これは、メタンフェタミン誘
導ステレオタイプ立ち上がりを、ビヒクル処置ラット(メタンフェタミンなし)
のものとほぼ等しいレベルまで減少した。
上がり活動のクロザピン拮抗作用を相乗的に増強することを示す。 図2は、薬物投与後の90分間の総累積立ち上がり活動を示す棒グラフを提供
する。実験群についての平均±標準誤差および動物の数は以下の通りである:生
理食塩水、56±9 n=12;METH(2mg/kg)、724±136
n=20;METH+クロザピン(1.0mg/kg)、760±146 n=
18;METH+CX516(10mg/kg)、495±78 n=19;M
ETH+CX516+クロザピン、125±22 n=17(**p<0.000
5対METH+クロザピン(1.0mg/kg)、不均一な分散を仮定する対応
のない(unpaired)両側t検定による;t検定は平均±標準偏差を使用
する)。
レオタイプ立ち上がり活動のハロペリドール拮抗作用を相乗的に増強することを
示す。 図3は、CX516(30mg/kg)、ハロペリドール(HAL;0.06
mg/kg)、またはHAL(0.06mg/kg)と組み合わせたCX516
(30mg/kg)の、メタンフェタミンによって誘導される立ち上がり活動に
対する拮抗作用的効果を示す。CX516(30mg/kg)またはHAL(0
.06mg/kg)のいずれも、メタンフェタミン誘導立ち上がり活動を有意に
は減少しなかった(それぞれ、23%および16%)。しかし、これらの同一用
量の組み合わせは、相乗的であり、メタンフェタミン誘導立ち上がり活動を67
%減少した。
レオタイプ立ち上がり活動のハロペリドール拮抗作用を相乗的に増強することを
示す。 図4は、90分の試験期間の、総立ち上がり活動を示す棒グラフを提供する。
それらの群についての平均立ち上がり活動±標準誤差は以下の通りである:生理
食塩水:53±11 n=16;METH:1105±161、n=16;ME
TH+HAL(0.06mg/kg):934±119、n=16;METH+
CX516(30mg/kg):863±169、n=16;METH+HAL
+CX516:360±77、n=16(**p<0.0005対METH+HA
L 0.06mg/kg、不均一な分散を仮定する対応のない両側t検定による
)。
バーであって、ここで、nは4、5、6または7であり、任意の単一の化合物中
の該R8は同一であるかまたは異なり、各R8はHおよびC1−C6アルキルからな
る群から選択されるメンバーであるか、あるいは1つのR8は、R3またはR7の いずれかと結合して、第3’環頂を第2環頂もしくは第6環頂のいずれかと連結
する単結合、または第3’環頂を第2環頂もしくは第6環頂のいずれかと連結す
る単一の二価連結部分を形成し、該連結部分はCH2、CH2、CH2−CH2、C
H=CH、O、NH、N(C1−C6アルキル)、N=CH、N=C(C1−C6ア
ルキル)、C(O)、O−C(O)、C(O)−O、CH(OH)、NH−C(
O)およびN(C1−C6アルキル)−C(O)からなる群から選択されるメンバ
ーであり; R3は、いずれのR8とも結合しない場合、H、C1−C6アルキルおよびC1− C6アルコキシからなる群から選択されるメンバーであり; R4は、R5と結合するか、またはH、OHおよびC1−C6アルコキシからなる
群から選択されるメンバーであるかのいずれかであり; R5は、R4と結合するか、またはH、OH、C1−C6アルコキシ、アミノ、モ
ノ(C1−C6アルキル)アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノおよびCH2O R9からなる群から選択されるメンバーであるかのいずれかであって、ここで、 R9は、H、C1−C6アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族複素環式部分、芳 香族炭素環式アルキル部分、芳香族複素環式アルキル部分、ならびにC1−C3ア
ルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノおよびメチレンジオキシからなる群から選択される1つ以上のメ
ンバーで置換された任意のこのような部分から選択されるメンバーであり; R6は、HまたはCH2OR9のいずれかであり; R4およびR5は、結合する場合、以下
ンバーであり; R11は、O、NHおよびN(C1−C6アルキル)からなる群から選択されるメ
ンバーであり; R12は、HおよびC1−C6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり
、そして2つ以上のR12が単一の化合物中に存在する場合、このようなR12は同
一であるかまたは異なり; pは、1、2または3であり;そして qは、1または2であり;そして R7は、いずれのR8とも結合しない場合、H、C1−C6アルキルおよびC1− C6アルコキシからなる群から選択されるメンバーである、キット。
であり、そしてR12は、HおよびCH3からなる群から選択されるメンバーであ る、キット。
を形成し;そして R12は、Hである、キット。
前記4環頂を架橋する二重結合を形成するかのいずれかであり; R24は、H、C1−C6アルキル、C5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロア
ルケニル、Ph、CH2Ph、CH2SCH2Ph、CH2X、CHX2、CH2SC
H2CF3、CH2SCH2CH−CH2または
、キット。
択され; Mは、=Nまたは=CR4−であって、ここでR4およびR8は、独立してRで あるか、または一緒になって、Mを前記環頂2’に連結する単連結部分を形成し
、該連結部分は、単結合、−CR 2 −、−CR=CR−、−C(O)−、−O− 、−S(O)y−、−NR−および−N=からなる群から選択され; R5およびR7は、−(C2)n−、−C(O)−、−CR=CR−、−CR=C
X−、−C(RX)−、−CX2−、−S−および−O−からなる群から独立し て選択され;そして R6は、−(CR2)m−、−C(O)−、−CR=CR−、−C(RX)−、 −CR2−、−S−および−O−からなる群から選択され; ここで、Xは、−Br、−Cl、−F、−CN、−NO2、−OR、−SR、 −NR2、−C(O)R−、−CO2Rまたは−CONR2であり;そして Rは、水素、C1−C6分岐もしくは非分岐アルキル(これは置換されていなく
ても良いし、Xとして上記で定義した1つ以上の官能基で置換されていても良い
)、またはアリール(これは置換されていなくても良いし、Xとして上記で定義
した1つ以上の官能基で置換されていても良い)であり; mおよびpは、独立して0または1であり; nおよびyは、独立して0、1または2である、キット。
Claims (26)
- 【請求項1】 被験体における精神分裂病を処置する方法であって、該方法
は有効量の組成物を投与する工程を包含し、該組成物は該被験体におけるα−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−イソキサゾール−4−プロピオン酸(「A
MPA」)レセプターの刺激を増強する第1の化合物および第2の抗精神病薬化
合物を含む、方法。 - 【請求項2】 前記組成物が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 【請求項3】 前記組成物が注射によって投与される、請求項1に記載の方
法。 - 【請求項4】 請求項1に記載の組成物を含む容器、および被験体における
精神分裂病を処置するために該組成物を使用することに関する説明書を備える、
キット。 - 【請求項5】 請求項1に記載の方法であって、前記第1の化合物が以下の
式: 【化1】 であって、示されるように番号付けされた環頂を有する式を有し、ここで: R1は、NおよびCHからなる群から選択されるメンバーであり; mは、0または1であり; R2は、(CR8 2)n-mおよびCn-mR8 2(n-m)-2からなる群から選択されるメン
バーであって、ここで、nは4、5、6または7であり、任意の単一の化合物中
の該R8は同一であるかまたは異なり、各R8はHおよびC1−C6アルキルからな
る群から選択されるか、あるいは1つのR8は、R3またはR7のいずれかと結合 して、第3’環頂を第2環頂もしくは第6環頂のいずれかと連結する単結合、ま
たは第3’環頂を第2環頂もしくは第6環頂のいずれかと連結する単一の二価連
結部分を形成し、該連結部分はCH2、CH2、CH2−CH2、CH=CH、O、
NH、N(C1−C6アルキル)、N=CH、N=C(C1−C6アルキル)、C(
O)、O−C(O)、C(O)−O、CH(OH)、NH−C(O)およびN(
C1−C6アルキル)−C(O)からなる群から選択されるメンバーであり; R3は、いずれのR8とも結合しない場合、H、C1−C6アルキルおよびC1− C6アルコキシからなる群から選択されるメンバーであり; R4は、R5と結合するか、またはH、OHおよびC1−C6アルコキシからなる
群から選択されるメンバーであるかのいずれかであり; R5は、R4と結合するか、またはH、OH、C1−C6アルコキシ、アミノ、モ
ノ(C1−C6アルキル)アミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノおよびCH2O R9からなる群から選択されるメンバーであるかのいずれかであって、ここで、 R9は、H、C1−C6アルキル、芳香族炭素環式部分、芳香族複素環式部分、芳 香族炭素環式アルキル部分、芳香族複素環式アルキル部分、ならびにC1−C3ア
ルキル、C1−C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノおよびメチレンジオキシからなる群から選択される1つ以上のメ
ンバーで置換された任意のこのような部分から選択されるメンバーであり; R6は、HまたはCH2OR9のいずれかであり; R4およびR5は、結合する場合、以下 【化2】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここで: R10は、O、NHおよびN(C1−C6アルキル)からなる群から選択されるメ
ンバーであり; R11は、O、NHおよびN(C1−C6アルキル)からなる群から選択されるメ
ンバーであり; R12は、HおよびC1−C6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり
、そして2つ以上のR12が単一の化合物中に存在する場合、このようなR12は同
一であるかまたは異なり; pは、1、2または3であり;そして qは、1または2であり;そして R7は、いずれのR8とも結合しない場合、H、C1−C6アルキルおよびC1− C6アルコキシからなる群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項6】 請求項5に記載の方法であって、ここでR2が、(CHR8) n-m およびCn-mHR8 2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし てR3がH、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択さ れるメンバーである、方法。
- 【請求項7】 請求項5に記載の方法であって、ここでR2が、(CHR8) n-m およびCn-mHR8 2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし て1つのR8は、R3またはR7のいずれかと結合して、第3’環頂を第2環頂も しくは第6環頂のいずれかと連結する単結合、または第3’環頂を第2環頂もし
くは第6環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結部分は
CH2、CH2−CH2、CH=CH、O、NH、N(C1−C6アルキル)、N= CH、N=C(C1−C6アルキル)、C(O)、O−C(O)、C(O)−O、
CH(OH)、NH−C(O)およびN(C1−C6アルキル)−C(O)からな
る群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項8】 請求項5に記載の方法であって、ここでR2が、(CHR8) n-m およびCn-mHR8 2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし て1つのR8は、R3またはR7のいずれかと結合して、第3’環頂を第2環頂も しくは第6環頂のいずれかと連結する単結合、または第3’環頂を第2環頂もし
くは第6環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結部分は
CH2、CH2−CH2、CH=CH、O、NH、C(O)およびCH(OH)、 からなる群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項9】 請求項5に記載の方法であって、ここでR2が、(CHR8) n-m およびCn-mHR8 2(n-m)-3からなる群から選択されるメンバーであり、そし て1つのR8は、R3またはR7のいずれかと結合して、第3’環頂を第2環頂も しくは第6環頂のいずれかと連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結部分
はCH2、O、NH、C(O)およびCH(OH)からなる群から選択されるメ ンバーである、方法。 - 【請求項10】 請求項5に記載の方法であって、ここでmは0であり、R 2 が、CHR8−CH2−CH2−CH2およびCHR8−CH2−CH2−CH2−C H2からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR8は、R7と結合して、 前記2環頂および前記3’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結
部分はCH2、O、NH、C(O)およびCH(OH)からなる群から選択され るメンバーである、方法。 - 【請求項11】 請求項5に記載の方法であって、ここでmは0であり、R 2 が、CHR8−CH2−CH2−CH2およびCHR8−CH2−CH2−CH2−C H2からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR8は、R7と結合して、 前記2環頂および前記3’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該連結
部分はCH2、OおよびNHからなる群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項12】 請求項5に記載の方法であって、ここでR4およびR5は、
結合して以下 【化3】 からなる群から選択されるメンバーを形成する、方法。 - 【請求項13】 請求項12に記載の方法であって、ここでR12は、Hおよ
びCH3からなる群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項14】 請求項5に記載の方法であって、ここでR4およびR5は、
結合して以下 【化4】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここでR12は、HおよびCH3か らなる群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項15】 請求項5に記載の方法であって、ここで: mは、0であり; R2が、CHR8−CH2−CH2−CH2およびCHR8−CH2−CH2−CH2 −CH2からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR8は、R7と結合し て、前記2環頂および前記3’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該
連結部分はCH2、O、NH、C(O)およびCH(OH)からなる群から選択 されるメンバーであり; R4およびR5は、結合して以下 【化5】 からなる群から選択されるメンバーを形成し;そして R10は、Oであり; R11は、Oであり; R12は、HおよびCH3からなる群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項16】 請求項5に記載の方法であって、ここでR4およびR5は、
結合して以下 【化6】 からなる群から選択されるメンバーを形成し、ここでR10はOであり、R11はO
であり、そしてR12は、HおよびCH3からなる群から選択されるメンバーであ る、方法。 - 【請求項17】 請求項5に記載の方法であって、ここで: mは、0であり; R2が、CHR8−CH2−CH2−CH2およびCHR8−CH2−CH2−CH2 −CH2からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR8は、R7と結合し て、前記2環頂および前記3’環頂を連結する単一の二価連結部分を形成し、該
連結部分はCH2、OおよびNHからなる群から選択されるメンバーであり; R4およびR5は、結合して以下 【化7】 からなる群から選択されるメンバーを形成し;そして R10は、Oであり; R11は、Oであり;そして R12は、HおよびCH3からなる群から選択されるメンバーである、方法。 - 【請求項18】 請求項5に記載の方法であって、ここで: mは、0であり; R1は、Nであり; R2は、CHR8−CH2−CH2−CH2であり; R3は、Hであり; R3は、Hであり; R4およびR5は、結合して以下 【化8】 を形成し; R6は、Hであり; R8は、R7と結合して、前記2環頂および前記3’環頂を連結する単一O原子
を形成し;そして R12は、Hである、方法。 - 【請求項19】 請求項1に記載の方法であって、前記第1の化合物が以下
の式: 【化9】 を有し、ここで: R21は、H、ハロまたはCF3のいずれかであり; R22およびR23は、両方ともHであるか、または結合して、前記3環頂および
前記4環頂を架橋する二重結合を形成するかのいずれかであり; R24は、H、C1−C6アルキル、C5−C7シクロアルキル、C5−C7シクロア
ルケキル、Ph、CH2Ph、CH2SCH2Ph、CH2X、CHX2、CH2SC
H2CF3、CH2SCH2CH−CH2または 【化10】 のいずれかであり;そして R25は、HおよびC1−C6アルキルからなる群から選択されるメンバーである
、方法。 - 【請求項20】 請求項1に記載の方法であって、前記第1の化合物が以下
の式: 【化11】 を有し、ここで: R1は、酸素またはイオウであり; R2およびR3は、−N=、−CR=および−CX=からなる群から独立して選
択され; Mは、=Nまたは=CR4−であって、ここでR4およびR8は、独立してRで あるか、または一緒になって、Mを前記環頂2’に連結する単連結部分を形成し
、該連結部分は、単結合、−CR2−、−CR=CR−、−C(O)−、−O− 、−S(O)y−、−NR−および−N=からなる群から選択され; R5およびR7は、−(C2)n−、−C(O)−、−CR=CR−、−CR=C
X−、−C(RX)−、−CX2−、−S−および−O−からなる群から独立し て選択され;そして R6は、−(CR2)m−、−C(O)−、−CR=CR−、−C(RX)−、 −CR2−、−S−および−O−からなる群から選択され; ここで、Xは、−Br、−Cl、−F、−CN、−NO2、−OR、−SR、 −NR2、−C(O)R−、−CO2Rまたは−CONR2であり;そして Rは、水素、C1−C6分岐もしくは非分岐アルキル(これは置換されていなく
ても良いし、Xとして上記で定義した1つ以上の官能基で置換されていても良い
)、またはアリール(これは置換されていなくても良いし、Xとして上記で定義
した1つ以上の官能基で置換されていても良い)であり; mおよびpは、独立して0または1であり; nおよびyは、独立して0、1または2である、方法。 - 【請求項21】 前記第2の抗精神病化合物が、定型抗精神病薬化合物およ
び非定型抗精神病薬化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項22】 前記定型抗精神病薬化合物が、ハロペリドール、クロルプ
ロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、モリンドン、ピモジド、トリフル
オペラジンおよびチオリダジンからなる群から選択される、請求項21に記載の
方法。 - 【請求項23】 前記非定型抗精神病化合物が、クロザピン、リスペリドン
、オランザピン(olanzapine)、セルチンドール、M100907、
ジプラシドン(ziprasidone)、セロケル(seroquel)、ゾ
テピン、アミスルプリドおよびイロペリドン(iloperidone)からな
る群から選択される、請求項21に記載の方法。 - 【請求項24】 前記第2の抗精神病薬化合物が、治療量未満のレベルで投
与される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項25】 請求項5に記載の方法であって、ここで前記第1の化合物
が、以下の構造: 【化12】 を有する、方法。 - 【請求項26】 請求項20に記載の方法であって、ここで前記第1の化合
物が、以下の化合物: 【化13】 からなる群から選択される、方法。
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