BR112021005532A2 - composto, composição farmacêutica e combinação - Google Patents

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David Edward Clark
David Thomas Davies
Martin EVERETT
Nicolas SPRYNSKI
Lilha BEYRIA
Thomas David Pallin
Andrew Peter Cridland
Toby Jonathan Blench
Richard Leonard Elliott
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO. A invenção se refere a um composto que é um indano de acordo com a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, n e p são como aqui definidos. Os compostos são úteis no tratamento de infecções antibacterianas como antibióticos isolados ou em combinação com outros antibióticos.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÃO” CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos que encontram uso na prevenção ou no tratamento de infecção bacteriana. A invenção também fornece tais compostos per se e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A fibrose cística (FC) é uma doença potencialmente fatal que afeta aproximadamente 70.000 doentes em todo o mundo. A FC é a doença hereditária letal mais comum em populações caucasianas, resultante de mutações no gene regulador da condutância transmembrana na fibrose cística (CFTR). A prevalência de FC na Europa é de 1 em cada 2.000 a 3.000 nascidos vivos e na América do Norte é de cerca de 1 em cada 3.500 nascimentos. No Reino Unido, existem aproximadamente 9.800 pessoas com FC.
[003] Os órgãos de indivíduos com FC geralmente apresentam secreções significativamente espessadas. Isso, por sua vez, pode levar a uma série de problemas patológicos. Por exemplo, os indivíduos com FC geralmente têm depuração ciliar prejudicada e os pulmões de tais indivíduos são tipicamente colonizados e infectados por bactérias desde a fase precoce.
Essas bactérias incluem Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia. Pseudomonas aeruginosa (PA) é a causa mais comum de infecção pulmonar crônica em indivíduos com FC, e a infecção crônica com PA é encontrada em 9% das crianças em idade pré-escolar, 32% entre 10 a 15 anos e a maioria (entre 59% e 80%) de adultos com FC, levando a danos pulmonares progressivos e morte precoce.
[004] À medida que o pulmão do indivíduo com FC é colonizado por PA, o padrão de crescimento da bactéria muda e sua capacidade de sobrevida melhora. Na infecção crônica, as bactérias PA nas superfícies mucosas e epiteliais, ou na expectoração, formam biofilmes, bem como produzem grandes quantidades de alginato (o chamado fenótipo mucóide) que reduzem a eficácia da fagocitose e da terapia antibiótica. Isso leva à colonização crônica do pulmão por PA que não é eliminada pela terapia antibiótica convencional.
[005] Os antibióticos são uma ampla gama de substâncias que exibem atividade antibacteriana. Um grande número de compostos antibióticos são conhecidos e demonstraram exibir atividade antibacteriana contra uma ampla gama de bactérias. No entanto, os antibióticos atualmente disponíveis são incapazes de controlar algumas infecções bacterianas. Isso ocorre porque as bactérias alvo adquiriram resistência a antibióticos, por exemplo, por meio de transferência horizontal de genes ou porque as bactérias alvo são encontradas em um estado no qual a eficácia dos antibióticos que, de outra forma, seria altamente ativa é reduzida. Um desses estados é um biofilme bacteriano.
[006] As bactérias em biofilmes são encerradas em uma matriz de biopolímero extracelular autoproduzida, que pode incluir polissacarídeos, proteínas e DNA. Bactérias em biofilmes tipicamente exibem propriedades diferentes das bactérias de vida livre da mesma espécie. Essas propriedades geralmente incluem maior resistência a antibióticos e detergentes e maior transferência lateral de genes. Por exemplo, bactérias em biofilmes tipicamente exibem tolerância até 1.000 vezes maior ao desafio de antibióticos do que suas contrapartes planctônicas (de vida livre) de célula única.
[007] Esta limitação na eficácia dos compostos antibacterianos é especialmente importante para os indivíduos que, devido à imunodeficiência ou outras doenças ou condições, não podem combater adequadamente a infecção bacteriana. Esses indivíduos incluem aqueles que sofrem de fibrose cística.
[008] Os pacientes com FC que são colonizados com PA apresentam também um declínio mais rápido na função pulmonar, um declínio mais rápido na pontuação da radiografia de tórax, baixo ganho de peso, aumento das taxas de hospitalização e uma maior necessidade de terapia antibiótica. A sobrevida média é reduzida e a mortalidade aumentada (2,6 x o risco de morte). A maior parte da morbidade relacionada à doença na FC é causada por doença pulmonar progressiva como resultado de infecção bacteriana e inflamação das vias aéreas, principalmente associada aos efeitos da infecção pulmonar crônica por PA e à persistência de biofilmes de PA.
Apesar do tratamento intensivo com antibióticos, os mecanismos adaptativos, tais como a formação de biofilme, permitem que o PA resista às pressões imunológicas e antibióticas, levando a exacerbações recorrentes e insuficiência respiratória.
[009] Bactérias patogênicas, tais como o PA não são importantes apenas no contexto da FC. Por exemplo, o patógeno oportunista PA também pode causar choque séptico, particularmente em pacientes neutropênicos, e pode ser responsável por infecções do trato respiratório, do trato urinário, da rede gastrointestinal e da pele e tecidos moles. O PA também é um colonizador frequente de dispositivos médicos, tais como cateteres, nebulizadores e semelhantes.
[010] Consequentemente, existe uma necessidade clara de novos compostos e composições antibióticos e terapias adjuvantes para o tratamento de infecções bacterianas.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[011] Os inventores verificaram surpreendentemente que os compostos de Fórmula (I) são inibidores potentes da enzima elastase LasB derivada de Pseudomonas aeruginosa, que é importante na patogênese e persistência de Pseudomonas aeruginosa através da formação de biofilme.
[012] A LasB está implicada na patologia de doenças bacterianas, uma vez que a LasB secretada degrada muitas proteínas imunológicas do hospedeiro e causa danos aos tecidos. A LasB, também conhecida como pseudolisina, é secretada massivamente no ambiente do organismo produtor, onde é capaz de atacar proteoliticamente várias proteínas imunológicas do hospedeiro (por exemplo, imunoglobulinas, citocinas, SP-A, peptídeos antimicrobianos (por exemplo, Trappin 2)) e proteínas de tecido (por exemplo, elastina). Não há homólogos mamíferos de LasB. A capacidade da LasB de atacar as proteínas do hospedeiro contribui para a evasão imune (por exemplo, evasão de fagocitose mediada por SP-A e degradação de imunoglobulina, degradação de peptídeos antimicrobianos (por exemplo, Trappin 2)), enquanto promove a invasão de tecidos e colonização de longo prazo. A inibição da LasB, portanto, equipa melhor o hospedeiro para lidar com o ataque imunológico.
[013] A LasB também tem um papel interno importante dentro da célula bacteriana clivando a nucleosídeo difosfato quinase (NDK) para uma forma ativa menor. A forma ativa de NDK leva ao aumento dos níveis de GTP dentro da célula, aumentando a produção de alginato. O alginato é um polissacarídeo que é o principal componente da matriz do biofilme extracelular e que é necessário para a motilidade de enxameação. Esses dois fenótipos de virulência estão associados à persistência bacteriana em resposta às pressões imunológicas e antibióticas. A atividade da LasB também demonstrou regular positivamente a produção de ramnolipídeos, que é necessária para a formação/ maturação do biofilme. Consequentemente, a inibição da LasB auxilia no comprometimento da formação de biofilme e na interrupção do biofilme estabelecido. Acredita-se que isso, por sua vez, habilite melhor os antibióticos atualmente em uso para tratar eficazmente a infecção.
[014] Além disso, a LasB ativa diretamente a interleucina-1-β (IL-
1β). IL-1β é uma proteína humana e iniciadora chave da resposta inflamatória.
Esta citocina pró-inflamatória é um biomarcador clínico de inflamação e é regulada positivamente durante exacerbações pulmonares agudas em pacientes com FC. A IL-1β é produzida como uma forma inativa (pro-IL-1β) por células hospedeiras em resposta à detecção de patógenos e é ativada por meio de remoção hidrolítica de uma porção de peptídeo pela caspase-1 do hospedeiro. Pesquisas recentes demonstraram que a elastase LasB secretada por Pseudomonas aeruginosa (PA) também pode clivar e ativar a IL-1β. Esta ativação é através de uma clivagem em um local alternativo e distinto da caspase-1. Como a LasB ativa diretamente a IL-1β por hidrólise da pro-IL-1β, a IL-1β pode ser considerada um marcador para a atividade da PA LasB tanto in vitro quanto in vivo. Os inventores reconheceram que a capacidade da LasB para ativar IL-1β leva a aplicações de inibidores de LasB no tratamento de inflamação e condições relacionadas.
[015] Consequentemente, a presente invenção fornece os seguintes aspectos:
1. Um composto que é um indano de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Fórmula (I)
em que
• R1 é selecionado a partir de:
- NHOH, -OH, -OR1a e -OCH2OC(O)R1a, em que R1a é selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila não substituído e fenila; e
- em que o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que o composto forma um zwitterion;
• R2 é selecionado a partir de H e C1-C2 alquila não substituída;
• cada grupo R3 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -NH2, metila e -CF3;
• n é um número inteiro de 0 a 4;
• R4 é selecionado a partir de H e C1-C2 alquila não substituída;
• R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -OR6a e -
NR10R6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; -N+R10R11R12;
-NR10NR11R12; -NR10N+R11R12R13; -N+R10R11NR12R13; -NR10C(NR11)NR12R13; -
NR10C(N+R11R12)NR13R14; -C(NR10)NR11R12; e -C(N+R10R11)NR12R13;
• p é 0 ou 1;
• R5 é selecionado a partir de -OMe, -OH, halogênio, -
NR10R11; -N+R10R11R12, -CF3; e
• R10, R11, R12 R13 e R14 são, de forma independente, H ou metila;
com a condição de que o indano de fórmula (I) é diferente de: ácido 2-(2-(((4-etoxibenzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-
dihidro-1H-inden-2-ila)acético;
ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan-2- ila]acético; ácido 2-[2-[[6-(2-hidroxietoxi)-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[2-[[6-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[2-[[5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético; 2-(5,6-difluoro-2-(((6-metóxi-5-(3- (trimetilamônio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H- inden-2-ila)acetato; e ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético.
2. Um composto de acordo com o aspecto 1, em que R1 é selecionado a partir de -OH e -NHOH ou em que o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que o composto forma um zwitterion.
3. Um composto de acordo com o aspecto 1 ou aspecto 2, em que R2 é H.
4. Um composto de acordo com o aspecto 1 ou aspecto 2, em que R4 é H.
5. Um composto de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores , em que n é um número inteiro de 0 a 2 e cada grupo R 3 é halogênio, de preferência flúor.
6. Um composto de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores , em que R5 é metóxi.
7. Um composto de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores , em que R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; e -N+R10R11R12.
8. Um composto de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores , em que p é 1; e R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; -N+(Me)3; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de -NR10R11; e -N+R10R11R12.
9. Um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 6, em que R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -OR6a e -NR10R6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10NR11R12; -NR10N+R11R12R13; -N+R10R11NR12R13; - NR10C(NR11)NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -C(NR10)NR11R12; e - C(N+R10R11)NR12R13.
10. Um composto de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 6, em que R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; e -N+R10R11R12.
11. Um composto de acordo com o aspecto 1, que é 2-[5,6- difluoro-2-[[6-metóxi-5-[2-[2-(trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Um composto de acordo com o aspecto 1, que é 2-[2-[[6- metóxi-5-[3-(trimetilamônio)propoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Um composto de acordo com o aspecto 1, que é 2-[2-[[6- metóxi-5-[2-[2-(trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Um composto de acordo com o aspecto 1, que é ácido 2-[2-[[6-(3-hidroxipropoxi)-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; ácido 2-[2-[(6-propoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan- 2-ila]acético; ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-metóxi-1,3-benzotiazol- 2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[5,6-difluoro-2-[[6-metóxi-5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-(2-(((5-(4-(dimetilamino)butoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético; 2-(2-(((6-metóxi-5-(4-(trimetilamônio)butoxi)benzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acetato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Uma composição farmacêutica compreendendo (i) um composto de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores e (ii) pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente compreendendo ainda (iii) um agente antibiótico; em que, de preferência, o agente antibiótico é selecionado a partir de tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactama, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacina, amicacina, colistina, aztreonama, azitromicina e levofloxacina.
16. Uma combinação de (i) um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 14, e (ii) um agente antibiótico; em que, de preferência, o agente antibiótico é selecionado a partir de tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactama, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacina, amicacina, colistina, aztreonama, azitromicina e levofloxacina.
17. Um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 14; uma composição, de acordo com o aspecto 15 ou uma combinação, de acordo com o aspecto 16, para uso em medicamento.
18. Um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 14; uma composição, de acordo com o aspecto 15 ou uma combinação, de acordo com o aspecto 16, para uso no tratamento ou na prevenção de infecção bacteriana em um sujeito.
19. Um composto para uso, composição para uso ou combinação para uso, de acordo com o aspecto 18, em que a infecção bacteriana é causada por Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Burkholderia ou Escherichia.
20. Um composto para uso, composição para uso ou combinação para uso, de acordo com o aspecto 18 ou 19, que é para uso no tratamento ou na prevenção de pneumonia.
21. Um composto, de acordo com qualquer um dos aspectos 1 a 14; uma composição, de acordo com o aspecto 15 ou uma combinação, de acordo com o aspecto 16, para uso no tratamento ou na prevenção de inflamação em um sujeito.
22. Um composto para uso, composição para uso ou combinação para uso, de acordo com o aspecto 21, que é para uso no tratamento ou na prevenção de inflamação do trato respiratório em um sujeito.
23. Um composto para uso, composição para uso ou combinação para uso, de acordo com o aspecto 21 ou aspecto 22, em que a inflamação é causada por uma infecção bacteriana.
24. Um composto para uso, composição para uso ou combinação para uso, de acordo com qualquer um dos aspectos 18 a 23, em que o sujeito sofre de fibrose cística.
25. Um composto para uso, composição para uso ou combinação para uso, de acordo com qualquer um dos aspectos 18 a 24, em que o sujeito sofre de doença de obstrução pulmonar crônica (COPD), bronquiectasia, e/ ou pneumonia associada ao ventilador (VAP).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[016] A Figura 1 mostra as incidências de mortalidade versus sobrevida e colonização crônica versus depuração bacteriana em um modelo de camundongo de infecção pulmonar, 7 dias após a infecção com cepas de PA de tipo selvagem e mutante ΔlasB. Os resultados são discutidos no Exemplo 8.
** p <0,01.
[017] A Figura 2 mostra a quantificação de IL-1β ativa no pulmão após infecção por PAO1 de tipo selvagem e mutante ΔlasB, com e sem tratamento com compostos da invenção em pulmões murinos 24 horas após a infecção. Os resultados são discutidos no Exemplo 10.
** p <0,001, **** p <0,0001.
RU = unidades de luz relativas, proporcionais aos níveis de IL-1β neste experimento.
[018] A Figura 3 mostra unidades formadoras de colônias totais de PAO1 de tipo selvagem e mutante ΔlasB, com e sem tratamento com compostos da invenção em pulmões de murino 24 horas após a infecção. Os resultados são discutidos no Exemplo 10.
** p <0,01, *** p <0,001
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[019] Conforme aqui utilizado, um grupo C1-C4 alquila é um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Um grupo C1-C4 alquila é frequentemente um grupo C1-C3 alquila. Exemplos de grupos C1-C4 alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec- butila e terc-butila. Um grupo C1-C3 alquila é normalmente um grupo C1-C2 alquila. Um grupo C1-C2 alquila é metila ou etila, tipicamente metila. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alquila estão presentes, os grupos alquila podem ser iguais ou diferentes.
[020] Conforme aqui utilizado, um grupo alcoxi é normalmente um referido grupo alquila ligado a um átomo de oxigênio. Assim, um grupo C 2- C4 alcoxi é um grupo C2-C4 alquila ligado a um átomo de oxigênio. Um grupo C1-C3 alcoxi é um grupo C1-C3 alquila ligado a um átomo de oxigênio.
Exemplos de grupos C2-C4 alcoxi incluem etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Exemplos de grupos C1-C3 alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Tipicamente, um grupo C1-C3 alcoxi é um grupo C1-C2 alcoxi, tal como um grupo metóxi ou etoxi. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alcoxi estão presentes, os grupos alcoxi podem ser iguais ou diferentes.
[021] Tal como aqui utilizado, um halogênio é normalmente cloro, flúor, bromo ou iodo e é, de preferência, cloro, bromo ou flúor, especialmente cloro ou flúor.
[022] Tal como aqui utilizado, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico e ácidos orgânicos, tais como ácido oxálico, cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, palmítico, benzóico, acético, trifenilacético, metanossulfônico, etanossulfônico, 1-hidroxi-2-naftenóico, isetiônico, benzenossulfônico ou p-toluenossulfônico. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem bases de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio), metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e zinco, por exemplo hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos, e bases orgânicas, tais como alquil aminas, aralquila (isto é, alquila substituído com arila; por exemplo, benzila) aminas e aminas heterocíclicas.
[023] Quando o composto de Fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, o composto pode existir como um zwitterion, em que R1 é O-, deixando assim um grupo COO-. Esses compostos também podem ser fornecidos na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais adequados incluem aqueles formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, que fornecem um próton para o grupo COO -, e um contra-íon para equilibrar a carga positiva no átomo de nitrogênio quaternário. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem ácido clorídrico, ácidos sulfônicos incluindo ácido metanossulfônico e ácido toluenossulfônico, ácido ascórbico e ácido cítrico. O ácido clorídrico e os ácidos sulfônicos são preferidos, em particular o ácido clorídrico. Alternativamente, zwitterions podem ser combinados com bases farmaceuticamente aceitáveis como mencionado acima, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio) e metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio).
[024] Na Fórmula (I), a estereoquímica não é limitada. Em particular, os compostos de Fórmula (I) contendo um ou mais estereocentros (por exemplo, um ou mais centros quirais) podem ser usados na forma enantiomericamente ou diastereoisomericamente pura, ou na forma de uma mistura de isômeros. Além disso, para evitar dúvidas, os compostos da invenção podem ser usados em qualquer forma tautomérica. Tipicamente, o agente ou substância aqui descrito contém pelo menos 50%, de preferência pelo menos 60, 75%, 90% ou 95% de um composto de acordo com a Fórmula (I) que é enantiomericamente ou diastereoisomericamente puro. Assim, o composto é, de preferência, substancialmente oticamente puro.
[025] Para evitar dúvidas, os termos ‘derivado de indanila’ e ‘derivado de indano’ podem ser usados de maneira intercambiável e, a menos que indicado de outra forma, referem-se a compostos da invenção, tais como compostos de Fórmula (I).
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[026] Tipicamente, R1 é selecionado a partir de OH, NHOH e OR1a, por exemplo, de OH e OR1a ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que o composto forma um zwitterion. R1a é normalmente um grupo C1-C4 alquila não substituído, tal como um grupo C1-C2 alquila não substituído. De maior preferência, R1a é metila ou t-butila.
[027] De maior preferência, R1 é OH ou NHOH ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que o composto forma um zwitterion.
De maior preferência ainda, R1 é OH ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que o composto forma um zwitterion.
[028] Tipicamente, R2 é selecionado a partir de H e metila. De maior preferência ainda, R2 é H. R4 é normalmente H ou metila. De preferência, R4 é H. De maior preferência ainda, R2 e R4 são, de forma independente, H ou metila, de maior preferência ainda eles são ambos H.
[029] Cada grupo R3 é tipicamente, de forma independente, selecionado a partir de halogênio; e -OH; e -NH2. De maior preferência, cada grupo R3 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) e -OH. Ainda, de maior preferência, cada grupo R3 é halogênio, de maior preferência ainda flúor. Tipicamente, n é um número inteiro de 0 a 2; de maior preferência n é 0 ou 1; de maior preferência ainda n é 0. De preferência, quando mais do que um grupo R3 está presente, cada R3 é o mesmo. Por exemplo, em alguns compostos preferidos, n é 0; ou n é 1 ou 2 e cada R3 é, de forma independente, selecionado a partir de um halogênio e -OH.
Em alguns compostos mais preferidos, n é 0; ou n é 1 ou 2, de preferência 2, e cada R3 é, de forma independente, um halogênio, de preferência flúor.
[030] De preferência, na fórmula (I), R1 é selecionado a partir de OH e NHOH ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que um grupo COO- está presente e o composto forma um zwitterion; R2 é selecionado a partir de H e metila; cada grupo R3 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro); e -OH; n é um número inteiro de 0 a 2, e R4 é H.
[031] De maior preferência, na fórmula (I), R1 é OH ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que um grupo COO- está presente e o composto forma um zwitterion; R2 é H; cada grupo R3 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, de preferência flúor; n é um número inteiro de 0 a 2, e R4 é H.
[032] R5 é de preferência metóxi.
[033] p é 0 ou 1, de preferência 1.
[034] Em alguns compostos preferidos, portanto, R1 é OH ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que um grupo COO- está presente e o composto forma um zwitterion; n é 0; ou n é 1 ou 2, de preferência 2, e cada R3 é, de forma independente, um halogênio, de preferência flúor; p é 0 ou 1 e R5, se presente, é metóxi.
[035] R6 é C2-C4 alcoxi, por exemplo etoxi, n-propoxi ou n-butoxi, de preferência etoxi ou n-propoxi, cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído.
[036] Tipicamente, R6 é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a. Em uma forma de realização, R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -OR6a e -NR10R6a. De preferência, R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a. De maior preferência ainda, R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de - NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a. De maior preferência ainda, R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo -OR6a.
[037] Em alguns compostos preferidos, R6a é um grupo C1 alquila, que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10NR11R12; -NR10N+R11R12R13; - N+R10R11NR12R13; -NR10C(NR11)NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; - C(NR10)NR11R12; e -C(N+R10R11)NR12R13; ou é um grupo C2-C3 alquila, que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NR10R11; -N+R10R11R12; - NR10NR11R12; -NR10N+R11R12R13; -N+R10R11NR12R13; -NR10C(NR11)NR12R13; - NR10C(N+R11R12)NR13R14; -C(NR10)NR11R12; e -C(N+R10R11)NR12R13. Em outros compostos preferidos R6a é um grupo C1-C3 alquila, que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10NR11R12; - NR10N+R11R12R13; -N+R10R11NR12R13; -NR10C(NR11)NR12R13; - NR10C(N+R11R12)NR13R14; -C(NR10)NR11R12; e -C(N+R10R11)NR12R13.
[038] R6a é normalmente um grupo C1-C3 alquila, que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; e -N+R10R11R12. De preferência, R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NMe2; e - N+Me3. De maior preferência, R6a é um grupo C1-C2 alquila, que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NMe2; e - N+Me3.
[039] Portanto, R6 é de preferência C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; - NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; - NR10R11; e -N+R10R11R12. De maior preferência, R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NMe2; -N+Me3; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; e -N+(Me)3. De preferência, R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NMe2; -N+(Me)3; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C2 alquila, que é substituído com um grupo selecionado a partir de - NMe2; e -N+(Me)3. De maior preferência, R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NMe2; -N+(Me)3; -O(CH2)-NMe2; e -O(CH2)-N+(Me)3.
[040] Tipicamente, R6 é ligado na posição do anel marcada como 1 abaixo. Se um grupo R5 está presente, ele estará tipicamente presente na posição marcada como 2 abaixo.
[041] Portanto, o indano de fórmula (I) é normalmente um indano de fórmula (IA):
Fórmula (IA) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, n e p são conforme definidos acima.
[042] Consequentemente, os compostos preferidos da invenção são indanos de fórmula (I) ou Fórmula (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que: - R1 é selecionado a partir de OH, NHOH e OR1a ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que um grupo COO- está presente e o composto forma um zwitterion; - R2 é selecionado a partir de H e metila; - cada grupo R3 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro) e -OH; - n é um número inteiro de 0 a 2; - R4 é H; - R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; e -N+R10R11R12;
- p é 0 ou 1; - R5 é metóxi; e - R10, R11 e R12 são, de forma independente, H ou metila; - com a condição de que o indano de fórmula (I) é diferente de: ácido 2-(2-(((4-etoxibenzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3- dihidro-1H-inden-2-ila)acético; ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan-2- ila]acético; ácido 2-[2-[[6-(2-hidroxietoxi)-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[2-[[6-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[2-[[5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético; 2-(5,6-difluoro-2-(((6-metóxi-5-(3- (trimetilamônio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H- inden-2-ila)acetato; e ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético.
[043] Os compostos mais preferidos da invenção são indanos de fórmula (I) ou Fórmula (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que:
- R1 é OH ou onde o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que um grupo COO- está presente e o composto forma um zwitterion;
- R2 é H;
- cada grupo R3 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, de preferência flúor;
- n é um número inteiro de 0 a 2;
- R4 é H;
- R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NMe2; -N+Me3; e -OR6a, em que
R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; e -N+(Me)3; de maior preferência ainda R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NMe2; -N+(Me)3; -O(CH2)-NMe2; e -O(CH2)-N+(Me)3;
- p é 0 ou 1;
- R5 é metóxi; e
- R10, R11 e R12 são, de forma independente, H ou metila;
- com a condição de que o indano de fórmula (I) é diferente de:
ácido 2-(2-(((4-etoxibenzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-
dihidro-1H-inden-2-ila)acético;
ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan-2-
ila]acético;
ácido 2-[2-[[6-(2-hidroxietoxi)-1,3-benzotiazol-2-
ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-
ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético;
2-[2-[[6-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[2-[[5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético; 2-(5,6-difluoro-2-(((6-metóxi-5-(3- (trimetilamônio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H- inden-2-ila)acetato; e ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético.
[044] Os compostos preferidos adicionais da invenção são indanos de fórmula (I) ou (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que - R1, R2, R3, R4, R5 e n são conforme definidos acima; - p é 1; e - R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de -NR10R11; e -N+R10R11R12; e - com a condição de que o indano de fórmula (I) é diferente de: ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético; 2-(5,6-difluoro-2-(((6-metóxi-5-(3- (trimetilamônio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-
inden-2-ila)acetato; e ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético.
Nesta forma de realização, R6 é de preferência C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; -N+Me3; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; e -N+(Me)3. De preferência, R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; -N+(Me)3; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C2 alquila que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; e -N+(Me)3. De maior preferência, R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; -N+(Me)3; -O(CH2)-NMe2; e -O(CH2)-N+(Me)3.
[045] Os compostos preferidos adicionais da invenção são indanos de fórmula (I) ou (IA) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que - R1, R2, R3, R4, R5, n e p são conforme definidos acima; e - R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -OR6a e -NR10R6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10NR11R12; -NR10N+R11R12R13; -N+R10R11NR12R13; - NR10C(NR11)NR12R13; -NR10C(N+R11R12)NR13R14; -C(NR10)NR11R12; e - C(N+R10R11)NR12R13.
De preferência nesta forma de realização R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; - NR10R11; e -N+R10R11R12. De maior preferência, R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de - NMe2; e -N+(Me)3. De maior preferência, R6a é um grupo C1-C2 alquila que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NMe2; e -N+(Me)3. De maior preferência, R6a é -O(CH2)-NMe2; ou -O(CH2)-N+(Me)3.
[046] Os compostos preferidos da invenção são: ácido 2-[2-[[6-(3-hidroxipropoxi)-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; ácido 2-[2-[(6-propoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan- 2-ila]acético; ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-metóxi-1,3-benzotiazol- 2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[2-[[6-metóxi-5-[3-(trimetilamônio)propoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; 2-[2-[[6-metóxi-5-[2-[2-(trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3-benzotiazol- 2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; 2-[5,6-difluoro-2-[[6-metóxi-5-[2-[2-(trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; 2-[5,6-difluoro-2-[[6-metóxi-5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-(2-(((5-(4-(dimetilamino)butoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético; 2-(2-(((6-metóxi-5-(4-(trimetilamônio)butoxi)benzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acetato; e e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Particularmente, os compostos preferidos da invenção são: ácido 2-[2-[[6-(3-hidroxipropoxi)-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; ácido 2-[2-[(6-propoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan- 2-ila]acético; ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-metóxi-1,3-benzotiazol-
2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; 2-[2-[[6-metóxi-5-[3-(trimetilamônio)propoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; 2-[2-[[6-metóxi-5-[2-[2-(trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3-benzotiazol- 2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; 2-[5,6-difluoro-2-[[6-metóxi-5-[2-[2-(trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; 2-[5,6-difluoro-2-[[6-metóxi-5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; e e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos mais preferidos são 2-[5,6-difluoro-2-[[6-metóxi-5-[2-[2- (trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3-benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2- ila]acetato; 2-[2-[[6-metóxi-5-[3-(trimetilamônio)propoxi]-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; 2-[2-[[6-metóxi-5-[2-[2- (trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3-benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2- ila]acetato e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos
SÍNTESE
[047] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método adequado. Por exemplo, conforme descrito em mais detalhes abaixo, a desprotonação de ésteres etílicos disponíveis comercialmente (1) com base forte (tal como hexametildisilazida de sódio), em seguida, a alquilação do ânion com bromoacetatos de terc-butila fornece diéster (2) (Bell, I.M. e Stump, C.A., WO 2006/29153; Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). A hidrólise básica do éster etílico na presença do éster terc-butílico fornece (3). A formação de amida com um 2- aminometilbenzotiazol adequado, seguida por tratamento com TFA para remover o éster terc-butílico, em seguida, proporciona os ácidos desejados.
Exemplos de protocolos adequados para a formação de amino-metil benzotiazóis são fornecidos abaixo Os ácidos podem ser convertidos em ésteres (R1 = OR1a) ou outras formas de pró-drogas (R1 = OCH2OC(O)R1a) por técnicas conhecidas do técnico no assunto.
[048] Existem inúmeras maneiras de acessar os ácidos hidroxâmicos (para uma revisão, ver Ganeshpurkar, A., et al, Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165), mas um procedimento muito confiável é acoplar ácidos com O‐(oxan‐2‐il)hidroxilamina usando condições de acoplamento de peptídeo para dar hidroxamatos protegidos, em seguida, desproteger com TFA para gerar os ácidos hidroxâmicos (ver, por exemplo, Ding, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2017, 25, 27-37).
COMPOSIÇÕES E COMBINAÇÕES
[049] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica, a composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Tipicamente, a composição contém até 85% em peso de um composto da invenção. Mais tipicamente, ela contém até 50% em peso de um composto da invenção. As composições farmacêuticas preferidas são estéreis e apirogênicas. Além disso, quando as composições farmacêuticas fornecidas pela invenção contêm um composto da invenção que é oticamente ativo, o composto da invenção é normalmente um isômero óptico substancialmente puro.
[050] A composição da invenção pode ser fornecida como um kit compreendendo instruções para permitir que o kit seja usado nos métodos descritos neste documento ou detalhes a respeito de em quais indivíduos o método pode ser usado.
[051] Como explicado acima, os compostos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana. Em particular, eles são úteis como inibidores de LasB, em particular LasB de Pseudomonas aeruginosa (PA). Os compostos podem ser usados sozinhos ou podem ser usados em terapias de combinação com agentes antibióticos, para aumentar a ação do agente antibiótico.
[052] A presente invenção, portanto, também fornece uma combinação compreendendo (i) um composto da invenção, como aqui descrito, e (ii) um agente antibiótico. A combinação pode compreender ainda um ou mais agentes ativos adicionais. O composto da invenção e o agente antibiótico podem ser fornecidos em uma única formulação ou podem ser formulados separadamente. Quando formulados separadamente, os dois agentes podem ser administrados simultaneamente ou separadamente. Eles podem ser fornecidos na forma de um kit, opcionalmente em conjunto com as instruções para sua administração.
[053] Quando formulados em conjunto, os dois agentes ativos podem ser fornecidos como uma composição farmacêutica compreendendo (i) um composto da invenção, como aqui descrito, e (ii) um outro composto antibacteriano; e (iii) um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[054] De preferência, o agente antibiótico é eficaz contra a infecção por Pseudomonas. Mais preferencialmente, o antibiótico é tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacina, amicacina, colistina, aztreonam, azitromicina e levofloxacina. Mais preferencialmente, o antibiótico é tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacina, amicacina, colistina, aztreonam ou levofloxacina.
[055] O composto ou combinação da invenção pode ser administrado em uma variedade de formas de dosagem. Assim, podem ser administrados por via oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos. Eles também podem ser administrados por via parenteral, seja por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal, transdérmica ou por técnicas de infusão. O composto ou combinação também pode ser administrado como um supositório. De preferência, o composto ou combinação pode ser administrado por administração inalada (aerossolizada) ou intravenosa, mais preferencialmente por administração inalada (aerossolizada).
[056] O composto ou combinação da invenção é normalmente formulado para administração com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicóis; aglutinantes; por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido sódico; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias atóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar ou revestimento com filme.
[057] O composto ou combinação da invenção pode ser formulado para administração inalada (aerossolizada) como uma solução ou suspensão. O composto ou combinação da invenção pode ser administrado por um inalador dosimetrado (MDI) ou um nebulizador, tal como um nebulizador eletrônico ou a jato. Alternativamente, o composto ou combinação da invenção pode ser formulado para administração por inalação como uma droga em pó, tais formulações podem ser administradas a partir de um inalador de pó seco (DPI). Quando formulado para administração inalada, o composto ou combinação da invenção pode ser administrado na forma de partículas que têm um diâmetro aerodinâmico médio de massas (MMAD) de 1 a 100 µm, de preferência de 1 a 50 µm, mais preferencialmente de 1 a 20 µm, tal como de 3 a 10 µm, por exemplo de 4 a 6 µm. Quando o composto ou combinação da invenção é administrado como um aerossol nebulizado, a referência aos diâmetros das partículas define o MMAD das gotículas do aerossol. O MMAD pode ser medido por qualquer técnica adequada, tal como difração a laser.
[058] As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
[059] As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares ou inalação podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite de oliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propilenoglicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
[060] As soluções para inalação, injeção ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, podem estar na forma de soluções salinas isotônicas aquosas estéreis. Também podem ser utilizadas composições farmacêuticas adequadas para administração por injeção sem agulha, por exemplo, por via transdérmica.
EFICÁCIA TERAPÊUTICA
[061] Os compostos, composições e combinações da presente invenção são terapeuticamente úteis. A presente invenção, portanto, fornece compostos, composições e combinações como aqui descrito, para uso em medicina. A presente invenção fornece compostos como aqui descritos, para uso no tratamento do corpo humano ou animal. Para evitar dúvidas, o agente pode compreender um composto da invenção na forma de um solvato.
[062] Os compostos, composições e combinações da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana. A presente invenção, portanto, fornece um composto, combinação ou composição conforme descrito neste documento para uso em um método de tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo.
Também é fornecido um método para tratar ou prevenir a infecção bacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, combinação ou composição como aqui descrito. Além disso, é fornecido o uso de um composto, combinação ou composição, como aqui descrito, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo.
[063] Os compostos aqui descritos são úteis como inibidores de LasB, em particular LasB de Pseudomonas aeruginosa (PA). A inibição de LasB nas bactérias impede que a LasB secretada pelas bactérias hidrolisem o tecido do hospedeiro e as proteínas de resposta imune do hospedeiro, apoiando assim o indivíduo em sua resposta natural à infecção e inflamação bacteriana. Os compostos aqui descritos são, portanto, úteis como adjuvantes sozinhos em terapia antibacteriana, por exemplo, em regimes de quimioterapia.
Além disso, os compostos são úteis na inibição da formação de biofilme e/ou no rompimento de um biofilme. Esta atividade na prevenção da formação de biofilme ou rompimento de biofilmes estabelecidos facilita os agentes antibióticos na erradicação da infecção bacteriana. Também facilita o próprio sistema imunológico do hospedeiro no ataque à infecção bacteriana. Os compostos podem, portanto, ser usados como agentes antibacterianos sozinhos.
[064] Alternativamente, os compostos aqui descritos podem ser usados em combinação com agentes antibióticos para aumentar a ação do agente antibiótico. Portanto, ainda é fornecido um composto da invenção, conforme descrito neste documento, para uso em um método de tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração com um agente antibiótico. Também é fornecido um método para tratar ou prevenir infecção bacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, método esse que compreende a coadministrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito e um agente antibiótico. Também é fornecido o uso de um composto, como aqui descrito, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração com um agente antibiótico.
[065] Em um aspecto, o indivíduo é um mamífero, em particular um humano. No entanto, pode ser não humano. Animais não humanos preferidos incluem, mas não estão limitados a, primatas, tais como saguis ou macacos, animais de criação comercial, tais como cavalos, vacas, ovelhas ou porcos, e animais de estimação, tais como cães, gatos, camundongos, ratos,
porquinhos-da-índia, furões, gerbos ou hamsters. O indivíduo pode ser qualquer animal capaz de ser infectado por uma bactéria.
[066] Os compostos, composições e combinações aqui descritos são úteis no tratamento de infecção bacteriana que ocorre após uma recaída após um tratamento com antibiótico. Os compostos e combinações podem, portanto, ser usados no tratamento de um paciente que recebeu anteriormente tratamento com antibióticos para o (mesmo episódio de) infecção bacteriana.
[067] A bactéria que causa a infecção pode ser qualquer bactéria que expressa LasB ou um análogo da mesma. Tipicamente, a bactéria que causa a infecção expressa LasB. A bactéria pode, por exemplo, ser qualquer bactéria que possa formar um biofilme. A bactéria pode ser Gram-positiva ou Gram-negativa. Em um caso preferido, a bactéria é Gram-negativa. A bactéria pode, em particular, ser uma bactéria patogênica.
[068] A infecção bacteriana pode ser causada por Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Escherichia ou Burkholderia. Por exemplo, a bactéria pode ser uma selecionada a partir de Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia.
[069] Em um caso preferido, a bactéria pode ser uma selecionada a partir de uma bactéria da família Pseudomonadaceae. Por exemplo, a bactéria pode ser selecionada a partir de um dos seguintes gêneros: Pseudomonas, Azomonas, Azomonotrichon, Azorhizophilus, Azotobacter, Cellvibrio, Mesophilobacter, Rhizobacter, Rugamonas e Serpens.
De preferência, a bactéria é uma Pseudomonas, particularmente quando a condição a ser tratada é a pneumonia. A bactéria pode ser um patógeno oportunista. A bactéria pode ser selecionada a partir de Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oryzihabitans e Pseudomonas plecoglossicida e, mais preferencialmente, a bactéria é Pseudomonas aeruginosa (PA).
[070] O composto, composição ou combinação da invenção pode ser usado para tratar ou prevenir infecções e condições causadas por qualquer uma ou uma combinação das bactérias acima mencionadas. Em particular, o composto ou combinação da invenção pode ser usado no tratamento ou prevenção de pneumonia. O composto ou combinação também pode ser usado no tratamento de choque séptico, infecção do trato urinário e infecções do trato gastrointestinal, pele ou tecido mole.
[071] Os compostos, composições e combinações aqui descritos também podem ser usados para tratar ou prevenir a inflamação em um indivíduo. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que tal utilidade surge da atividade dos compostos para inibir a ativação da citocina pró-inflamatória interleucina-1- β (IL-1β), por exemplo, por inibição da atividade de enzimas LasB (como PA LasB) para ativar IL-1β por hidrólise de pro-IL-1β em um local distinto da caspase-1. Consequentemente, os compostos, composições e combinações aqui descritos são particularmente adequados para o tratamento da inflamação causada por ou associada à ativação de IL-1β em um indivíduo.
Os compostos, composições e combinações aqui descritos são especialmente adequados no tratamento ou prevenção de inflamação bacteriana causada por ou associada à ativação de IL-1β em um indivíduo, particularmente quando as bactérias que causam a infecção expressam uma ou mais enzimas LasB ou análogos das mesmas.
[072] Tipicamente, os compostos, composições e combinações aqui descritos são especialmente adequados no tratamento ou prevenção da inflamação do trato respiratório em um indivíduo. A inflamação do trato respiratório pode ser a inflamação de qualquer parte do trato respiratório, em particular do trato respiratório inferior (por exemplo, inflamação da traqueia, brônquios ou pulmões). Os compostos aqui descritos são particularmente adequados para tratar ou prevenir a inflamação pulmonar em um indivíduo. A inflamação do trato respiratório (por exemplo, inflamação pulmonar) é normalmente causada por uma infecção bacteriana, especialmente por uma infecção causada por bactérias que expressam uma ou mais enzimas LasB ou análogos das mesmas, como descrito acima. Em alguns aspectos, a inflamação do trato respiratório (por exemplo, inflamação pulmonar) é causada por uma infecção causada por uma bactéria da família Pseudomonadaceae, tal como uma infecção por Pseudomonas aeruginosa (PA).
[073] Os compostos, composições e combinações aqui descritos são úteis para tratar ou prevenir a inflamação em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Conforme descrito em mais detalhes abaixo, os compostos, composições e combinações aqui descritos são úteis no tratamento de pacientes que sofrem de fibrose cística. Os compostos, composições e combinações aqui descritos também são úteis no tratamento de pacientes que sofrem de outras condições associadas à inflamação bacteriana, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquiectasia e/ou pneumonia associada à ventilação (VAP).
[074] Os compostos e combinações são particularmente úteis no tratamento de pacientes que sofrem de fibrose cística. De preferência, o composto ou combinação da invenção pode ser usado no tratamento ou prevenção de pneumonia em um indivíduo que sofre de fibrose cística. Por exemplo, o indivíduo pode ter qualquer uma das seis classes de mutação CFTR e/ou pode estar infectado ou colonizado cronicamente por PA. Os compostos e combinações da invenção também podem ser usados no tratamento de pacientes neutropênicos.
[075] Um composto ou combinação da invenção pode ser administrado ao indivíduo a fim de prevenir o início ou reincidência de um ou mais sintomas da infecção bacteriana. Isso é profilaxia. Nesta forma de realização, o indivíduo pode ser assintomático. O indivíduo é normalmente aquele que foi exposto à bactéria. Uma quantidade profilaticamente eficaz do agente ou formulação é administrada a esse indivíduo. Uma quantidade profilaticamente eficaz é uma quantidade que evita o surgimento de um ou mais sintomas da infecção bacteriana.
[076] Um composto ou combinação da invenção pode ser administrado ao indivíduo a fim de tratar um ou mais sintomas da infecção bacteriana. Nesta forma de realização, o indivíduo é normalmente sintomático.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ou formulação é administrada a esse indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas do distúrbio.
[077] Uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do composto da invenção é administrada a um indivíduo. A dose pode ser determinada de acordo com vários parâmetros, especialmente de acordo com o composto utilizado, a idade, peso e condição do indivíduo a ser tratado, a via de administração e o regime necessário. Mais uma vez, o médico será capaz de determinar a via de administração e dosagem necessária para qualquer indivíduo em particular. Uma dose diária típica é de cerca de 0,01 a 100 mg por kg, de preferência de cerca de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, por exemplo, de cerca de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, de acordo com a atividade do inibidor específico, a idade, o peso e as condições do indivíduo a ser tratado, o tipo e gravidade da doença e a frequência e via de administração. De preferência, os níveis de dosagem diária são de 5 mg a 2 g.
OUTROS USOS
[078] As propriedades antibacterianas dos compostos aqui descritos significam que eles também são úteis no tratamento de infecção bacteriana in vitro, isto é, diferente do tratamento de seres humanos ou animais. Assim, também é descrita aqui uma composição de limpeza compreendendo um derivado de indano de Fórmula (I) ou um sal do mesmo. A composição de limpeza pode compreender ainda, por exemplo, um detergente, um tensoativo (incluindo tensoativos iônicos e não iônicos), um diluente, um alvejante (incluindo um hipoclorito, tal como hipoclorito de sódio ou hipoclorito de cálcio, cloro, dióxido de cloro, peróxido de hidrogênio ou um aduto dos mesmos, perborato de sódio e percarbonato de sódio), um álcool (tal como etanol ou isopropanol) ou um desinfetante. Tipicamente, o desinfetante pode ser selecionado a partir de benzil-4-clorofenol, amilfenol, fenilfenol, glutaraldeído, cloreto de alquil dimetil benzil amônio, cloreto de alquil dimetil etilbenzil amônio, iodo, ácido peracético e dióxido de cloro. Tipicamente, o detergente pode ser um detergente alcalino, tal como hidróxido de sódio, metassilicato de sódio ou carbonato de sódio, ou um detergente ácido, tal como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico ou ácido tartárico.
[079] Também é descrito neste documento o uso do derivado de indano de Fórmula (I), conforme descrito neste documento, para a prevenção ou tratamento de contaminação bacteriana in vitro. Tal uso pode ser um método in vitro para a prevenção ou tratamento de infecção bacteriana, o qual compreende uma etapa de tratamento de um objeto com um composto ou combinação da invenção. Tal uso é um uso não terapêutico e pode envolver, por exemplo, prevenção ou tratamento de contaminação bacteriana em uma superfície, tal como uma superfície de um dispositivo médico residente ou um objeto usado em um ambiente clínico. A superfície pode ser a superfície de um cateter, um nebulizador, um ventilador ou uma máscara facial. Tipicamente, a contaminação bacteriana é causada por qualquer bactéria aqui descrita. De preferência, a bactéria é Pseudomonas aeruginosa.
[080] Os exemplos a seguir ilustram a invenção. No entanto, eles não limitam a invenção de forma alguma. A este respeito, é importante compreender que o ensaio particular usado na seção de Exemplos é projetado apenas para fornecer uma indicação de atividade biológica.
Existem muitos ensaios disponíveis para determinar a atividade biológica, e um resultado negativo em qualquer ensaio específico, portanto, não é determinante.
DETALHES EXPERIMENTAIS METODOLOGIA SINTÉTICA GERAL
[081] Conforme descrito abaixo, existem duas metodologias sintéticas para sintetizar os compostos da invenção.
MÉTODO A. SÍNTESE REGIOESPECÍFICA DO INTERMEDIÁRIO CHAVE (3) Esquema 1
[082] A desprotonação de éster etílico comercialmente disponível (1) com base forte (tal como hexametildissilazida de sódio), em seguida, alquilação do ânion com bromoacetato de terc-butila proporciona diéster conhecido (2) (Bell, I.M. and Stump, C.A., WO 2006/29153; Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). A hidrólise básica do éster etílico na presença do éster terc-butílico proporciona (3). A formação de amida com um 2-aminometilbenzotiazol adequado seguida por tratamento com TFA para remover o éster terc-butílico, em seguida, proporciona os ácidos desejados. Os ácidos podem ser convertidos em ésteres (R1 = R1a) ou outras formas de pró-drogas (R1 = CH2OC(O)R1a) por técnicas conhecidas do técnico no assunto.
[083] Esta metodologia pode ser adaptada para substituintes no anel indano.
Esquema 2
[084] Por exemplo, diol comercialmente disponível [4,5- difluoro-2-(hidroximetil)fenil]metanol (4) pode ser convertido no análogo bis bromometila com HBr (WO 2008/151211) ou tribrometo de fósforo (US 2006/223830) que pode ainda ser reagido com malonato dietílico para dar indano (5), (Esquema 2). A hidrólise padrão de ambos os ésteres seguida por mono descarboxilação proporciona o monoácido (WO 2006/125511) que pode ser esterificado para dar (6), o análogo difluoro de (1). Usando a mesma metodologia aplicada a (1), então obtém-se o ácido-chave (7), o análogo difluoro do intermediário (3). Uma química semelhante pode ser aplicada aos análogos correspondentes com diferentes substituintes no anel indano.
[085] Existem inúmeras maneiras de acessar os ácidos hidroxâmicos (para uma revisão, ver Ganeshpurkar, A., et al, Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165), mas um procedimento muito confiável é acoplar ácidos (64) com O-(oxan-2-ila)hidroxilamina usando condições de acoplamento de peptídeo para dar hidroxamatos protegidos (65), em seguida, desproteger com TFA para gerar os ácidos hidroxâmicos (66), (ver por exemplo Ding, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2017, 25, 27-37).
MÉTODO B. SÍNTESE DE 2-AMINOMETIL BENZOTIAZÓIS PROTEGIDOS Esquema 3
[086] Existem muitas maneiras de construir benzotiazóis (para uma revisão, ver Seth, S; “A Comprehensive Review on Recent advance in Synthesis & Pharmacotherapeutic potential of Benzothiazoles”, Anti- Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2015, 14, 98-112).
No entanto, a maioria dos métodos proporciona substituição de alquila na posição C2 necessitando de manipulação adicional do grupo funcional para acessar o substituinte aminometila desejado exigido nesta invenção. Na década de 1980, o trabalho pioneiro de Takagi e colaboradores levou a um método catalisado por paládio de produção direta de grupos metila funcionalizados (ver Eq. 1, Esquema 3; Takagi, K. et al, Chemistry Letters, 1987, 16, 839-840). Esta química foi recentemente redescoberta por cientistas da Mutabilis que adaptaram a metodologia para introduzir um grupo aminometila protegido no núcleo de benzotiazol (8), (ver Eq. 2, Esquema 3; Desroy, N., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 1418-1430). A aplicação desta metodologia acessa os 2-aminometilbenzotiazóis protegidos desta invenção.
MÉTODO C. MANIPULAÇÃO DE GRUPO FUNCIONAL EM AMINOMETILBENZOTIAZOL PROTEGIDO
[087] Em muitos casos, o padrão de substituinte desejado no anel fenila pode ser estabelecido antes da formação do benzotiazol usando transformações de grupo funcional padrão. Em certos casos, é preferível realizar transformações de grupos funcionais após a formação do benzotiazol.
Esquema 4
[088] Por exemplo, a fim de acessar um intermediário fenólico no benzotiazol, um método (Esquema 4) é construir o benzotiazol com um substituinte bromo (9), em seguida, deslocar o brometo usando bis (pinacolato) diboro e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 catalítico, proporcionando o éster boronato (10) (para um exemplo relacionado, ver Malinger, A. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 1078-1101). A oxidação do éster borônico para o fenol (11) pode ser realizada com peróxido de hidrogênio (ver Liu, J. et al, Tetrahedron Letters, 2017, 58, 1470-1473.) Derivatização adicional do grupo fenol pode ser alcançada por reações de alquilação padrão familiares aos técnicos no assunto.
MÉTODO D. ESTÁGIOS FINAIS PARA SINTETIZAR OS EXEMPLOS
[089] Os estágios finais das sínteses geralmente envolvem a remoção catalisada por ácido do grupo BOC de (8) para revelar as aminas livres (12) seguido pelo acoplamento com ácidos do tipo (3), geralmente com o reagente de acoplamento de peptídeo padrão HATU (para uma revisão abrangente da infinidade de reagentes de acoplamento de peptídeo disponíveis, ver Valeur, E. e Bradley, M, Chem. Soc. Rev., 2008, 28, 606-631).
Finalmente, outro tratamento ácido com TFA remove o éster t-butílico para proporcionar os Exemplos da invenção.
MÉTODO E. MANIPULAÇÃO DE GRUPO FUNCIONAL APÓS ACOPLAMENTO DE AMIDA DE
AMINOMETILBENZOTIAZOL E PORÇÕES INDANILA (15) (16) (17) Esquema Scheme 6 6
[090] Como um exemplo desta abordagem, alquilação de terc- butila N-[(5-hidroxi-6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metila]carbamato com 3- cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina, a remoção do grupo protetor de terc- butoxicarbonila e o acoplamento com ácido (3) podem gerar o intermediário N,N-dimetilaminopropiloxi (15). A reação com um agente alquilante, como iodometano, então gera o sal de amônio quaternário correspondente (16) e, finalmente, a remoção do éster terc-butílico revela o ácido carboxilato, gerando zwitteriônico (17) contendo uma carga positiva e uma negativa.
[091] Entende-se que essas vias sintéticas não são exclusivas e a interconversão do grupo funcional é possível no estágio do precursor de fenila, no estágio de aminometil benzotiazol protegido e no estágio de amida pós-acoplamento.
EXEMPLOS
[092] Os espectros de RMN de 1H são relatados a 300, 400 ou 500 MHz em soluções de DMSO-d6 (δ em ppm), usando DMSO-d5 como padrão de referência (2,50 ppm), ou soluções de CDCl3 usando clorofórmio como padrão de referência (7,26 ppm). Quando multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), bs (singleto alargado), bd (dupleto alargado), dd (duplo dupleto), dt (duplo tripleto), q (quarteto). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em hertz (Hz).
[093] O termo “purificado por prep hplc (MDAP)” refere-se à purificação do composto usando um sistema de autopurificação direcionado à massa em uma máquina Agilent 1260 infinity com uma coluna XSelect CHS Prep C18, eluindo com 0,1% de FA em água/ACN e detecção com um Quadrupolo LC/MS.
ABREVIAÇÕES ACN Acetonitrila AcOH Ácido acético aq. Aquoso Bpin Bis(pinacolato)diboron CaCl2 Cloreto de cálcio Cs2CO3 Carbonato de césio cfu Unidade formadora de colônia Conc Concentrado Cu(OAc)2 Acetato de cobre (II) CuO Óxido de cobre DCM Diclorometano DEA Dietilamina DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetila sulfóxido dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDC.HCl cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropila)-N′-etilcarbodiimida Et2O Dietila éter EtOAc Etila acetato EtOH Etanol Et3N Trietilamina Ex Excitação FA Ácido fórmico FCC Purificação de cromatografia em coluna flash em sílica h Hora(s) HATU 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato HCl Ácido clorídrico / sal cloridrato HOBt Hidroxibenzotriazol H2SO4 Ácido sulfúrico Km constante de Michaelis KOAc Acetato de potássio KOH Hidróxido de potássio MeCN Acetonitrila MeI Iodeto de metila
MeOH Metanol min Minuto(s) MgSO4 Sulfato de magnésio N2 Nitrogênio NBS N-bromo succinimida Na2CO3 Carbonato de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio NaHMDS Sódio bis(trimetilsilila)amida Na2SO4 Sulfato de sódio Pd2(dba)3 Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) PdCl2(dppf) [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) RT Temperatura ambiente SCX-2 Resina de troca catiônica forte (ácido sílica-propila sulfônico) T%B Tempo, % solvente B TES Trietilsilano TFA Ácido trifluoroacético TF Tetrahidrofuran T3P Anidrido propilfosfônico EXEMPLO 1 - ÁCIDO 2-[2-[[6-(3-HIDROXIPROPOXI)-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACÉTICO A. TERC-BUTILA N-[(6-BROMO-1,3-BENZOTIAZOL-2-ILA)METILA]CARBAMATO
[094] A uma solução agitada de 4-bromo-2-iodo-anilina (3 g, 10,13 mmol) e terc-butila (2-amino-2-tioxoetila) carbamato (1,92 g, 10,13 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado CuO (0,8 g, 10,13 mmol) à temperatura ambiente e a mistura reacional foi desgaseificada com árgon durante 15 minutos. Em seguida, Dppf (280 mg, 0,50 mmol) e Pd2(dba)3 (185,4 mg, 0,20) foram adicionados e a mistura de reação resultante foi desgaseificada com árgon por mais 5 minutos. A mistura de reação foi agitada em tubo selado a 60 ºC durante 3h e, em seguida, filtrada através de almofada de celite e lavada a almofada com EtOAC (50 mL). O filtrado foi lavado com água (2 x 30 mL) e concentrado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 22% de EtOAc em éter de petróleo, proporcionando um sólido amarelo (5 g, 72%). M/z 343 (M+H)+..
B. TERC-BUTILA N-[[6-(4,4,5,5-TETRAMETILA-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-ILA)-1,3- BENZOTIAZOL-2-ILA]METILA]CARBAMATO
[095] A uma solução agitada de terc-butila N-[(6-bromo-1,3- benzotiazol-2-ila)metila]carbamato (1,3 g, 3,80 mmol), e bis(pinacolato)diboron (1,44 g, 5,70 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado KOAc (745 mg, 7,60 mmol) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi purgada com árgon durante 15 minutos. Em seguida, PdCl2(dppf).DCM (155 mg, 0,190 mmol) foi adicionado e a mistura de reação purgada com árgon por mais 5 minutos. A mistura de reação foi agitada ao refluxo em tubo selado por 12 h e, em seguida, filtrada através de almofada de celite e lavada com EtOAC (50 mL). O filtrado foi lavado com água (2 x 30 mL), a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido marrom (1,5 g, bruto). M/z 391,2 (M+H)+.
C. TERC-BUTILA N-[(6-HIDROXI-1,3-BENZOTIAZOL-2-ILA)METILA]CARBAMATO
[096] A uma solução agitada de terc-butila N-[[6-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)-1,3-benzotiazol-2-ila]metila]carbamato (1,5 g, 3,84 mmol) em TF (15 mL) foi adicionado 1N NaOH (3,84 mL g, 3,84 mmol) a 0 ºC e agitado durante 10 minutos. Em seguida, H2O2 (30% em H2O, 0,21 mL, 8,84 mmol) foi adicionado a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (100 mL) e água (70 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 40% de EtOAc em éter de petróleo, proporcionando um sólido branco (1,0 g, 93,4%).
M/z 281,1 (M+H)+.
D. TERC-BUTILA N-[[6-(3-HIDROXIPROPOXI)-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILA]CARBAMATO
[097] A uma solução de terc-butila N-[(6-hidroxi-1,3-benzotiazol- 2-ila)metila]carbamato (300 mg, 1,07 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (222 mg, 1,60 mmol), 3-bromopropan-1-ol (224 mg, 1,60 mmol) à temperatura ambiente e aquecido a 80 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAC (2 x 30 mL). O extrato orgânico combinado foi seco, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 45 a 60% de EtOAc em éter de petróleo, proporcionando um sólido amarelo (210 m, 58%). M/z = 338,9 (M+H)+.
E. 3-[[2-(AMINOMETILA)-1,3-BENZOTIAZOL-6-ILA]OXI]PROPAN-1-OL CLORIDRATO
[098] A uma solução de terc-butila N-[[6-(3-hidroxipropoxi)-1,3- benzotiazol-2-ila]metila]carbamato (210 mg, 0,62 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado 4M HCl em dioxano (2 mL) à temperatura ambiente e agitado durante 3 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo resultante foi triturado com éter dietílico (20 mL) produzindo um sólido esbranquiçado (165 mg, bruto). M/z = 238,9 (M+H)+.
F. METILA INDANO-2-CARBOXILATO
[099] A uma solução agitada de ácido 2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carboxílico (20 g, 123 mmol) em metanol (200 ml), foi adicionado H2SO4 conc. (10 ml, 185 mmol), gota a gota, à temperatura ambiente e agitou-se a 80 ºC durante 16 horas. A mistura reacional foi evaporada para obter um resíduo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e extraído com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio sat., salmoura e evaporado produzindo um líquido castanho claro (20 g, 92%). M/z 177,1 (M+H)+.
G. METILA 2-(2-TERC-BUTOXI-2-OXO-ETILA)INDANO-2-CARBOXILATO
[0100] A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de metila (5 g, 28,3 mmol) em THF (100 ml), foi adicionado NaHMDS (21 ml, 42,5 mmol, 2M em THF) a -78 ºC sob argônio e agitada a -78 ºC durante 1 hora. Em seguida, solução de 2-bromoacetato de terc-butila (6,4 ml, 42,5 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 15 minutos a -78 ºC e agitada à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura reacional foi suprimida com solução de cloreto de amônio sat. (50 ml) a -78 ºC e deixada em agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e a camada orgânica combinada foi evaporada para se obter o composto bruto. O composto bruto foi triturado com n-pentano (50 ml) a -78 ºC e agitado à mesma temperatura durante 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo, proporcionando um esbranquiçado (3,7 g, 45%). M/z = 313,0 (M+Na)+.
H. ÁCIDO 2-(2-TERC-BUTOXI-2-OXO-ETILA)INDANO-2-CARBOXÍLICO
[0101] A uma solução agitada de 2-(2-(tert-butoxi)-2-oxoetil)-2,3- dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metila (430 g, 1,48 mol) em THF (2,15 L) e etanol (2,15 L), foi adicionado LiOH.H2O 0,5 M (6,8 L, 2,96 mol), gota a gota, à temperatura ambiente e agitado à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura reacional foi evaporada para obter o resíduo e o resíduo foi diluído com H2O (1 L) e extraído com éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 N para pH 3-4. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, n- pentano e seco sob vácuo, produzindo um sólido branco (254,5 g, 62%). M/z 275,2 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (1H, bs), 7.18-7.10 (4H, m),
3.39 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.92 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 1.37 (9H, s).
I. TERC-BUTILA 2-[2-[[6-(3-HIDROXIPROPOXI)-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
[0102] A uma solução de ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetila)-2,3- dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (150 mg, 0,54 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado Et3N (0,2 mL, 1,62 mmol), EDC. HCl (125 mg, 0,65 mmol), HOBt
(74 mg, 0,54 mmol) e 3-[[2-(aminometila)-1,3-benzotiazol-6-ila]oxi]propan-1-ol cloridrato (164 mg, 0,59 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 12 h.
A mistura de reação foi diluída com água fria (20 mL) e extraída com EtOAC (2 x 30 mL) e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica com 3 a 5% de MeOH em DCM, proporcionando um sólido amarelo (125 mg, 46%). M/z = 497,2 (M+H)+.
J. ÁCIDO 2-[2-[[6-(3-HIDROXIPROPOXI)-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACÉTICO
[0103] A uma solução de terc-butila 2-[2-[[6-(3-hidroxipropoxi)-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato (110 mg, 0,22 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL) a 0 ºC e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi triturado com éter dietílico (15 mL). O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa [HPLC [SYMMETRY-C8 (300 * 19 mm), 7 u, fase móvel: A: 0,1% de ácido fórmico em H2O, B: MeCN] proporcionando o composto de título como um sólido esbranquiçado (20 mg, 20%). M/z 441,1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (1H, bs), 8.69 (1H, t, J = 6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 7.57 (1H, d, J =
2.5 Hz), 7.22-7.19 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2.5 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.57 (2H, td, J = 6 Hz, J = 5 Hz), 3.44 (2H, d, J = 16 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16 Hz),
2.73 (2H, s), 1.89-1.86 (2H, m).
EXEMPLO 2 - ÁCIDO 2-[2-[(6-PROPOXI-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA)METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACÉTICO
[0104] Este foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 usando 1-bromopropano na etapa d. O composto do título foi isolado como um sólido branco (37 mg, 38%). M/z 425,1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (1H, bs), 8.97 (1H, bs), 7.78 (1H, d, J = 9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz),
7.21-7.20 (2H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J= 2.5 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16 Hz), 2.70 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz).
EXEMPLO 3 - ÁCIDO 2-[2-[[5-[3-(DIMETILAMINO)PROPOXI]-6-METÓXI-1,3- BENZOTIAZOL-2-ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACÉTICO A. 4-BROMO-5-METÓXI-2-NITROANILINA
[0105] A uma solução agitada de 5-metoxi-2-nitroanilina (100 g, 595 mmol) em acetonitrila (2,5 L), foi adicionado NBS (106 g, 595 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida a 0 ºC e adicionado TFA (46 ml, 595 mmol), gota a gota, durante 30 minutos e deixada em agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água (1 L) e ajustado o pH para ~ 8 com NaOH 1N. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (500 ml) e seco sob vácuo, produzindo um sólido amarelo. (105 g, 72%). M/z 247 (M+H)+.
B. 1-BROMO-4-IODO-2-METÓXI-5-NITROBENZENO
[0106] A uma solução agitada de 4-bromo-5-metoxi-2-
nitroanilina (50 g, 203 mmol) em acetonitrila (750 ml), foi adicionado H 2SO4 concentrado (24 ml, 457 mmol), gota a gota, a -10 ºC. Em seguida, NaNO 2 (28 g, 406 mmol) em água (175 ml) foi adicionado gota a gota a -10 ºC durante 15 minutos e agitado à mesma temperatura durante 30 minutos.
Após isso, solução KI (135 g, 813 mmol) em água (175 ml) foi adicionada, gota a gota, a -10 ºC durante 20 minutos e agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura reacional foi suprimida com solução de metabissulfito de sódio (309 g, 1,62 mmol) em água (1,6 L) de -10 ºC a 0 ºC durante 1 hora. Em seguida, foi adicionada água (1 L) e deixada em agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (1 L) e seco sob vácuo, produzindo um sólido amarelo. (60 g, 82%). M/z 357,8 (M+H) +.
C. 5-BROMO-2-IODO-4-METOXIANILINA
[0107] A uma solução agitada de 1-bromo-4-iodo-2-metoxi-5- nitrobenzeno (106 g, 296 mmol) em EtOH:H2O (800 ml: 200 ml), foi adicionado Fe (49,7 g, 890 mmol), NH4Cl (80 g, 1,48 mmol) à temperatura ambiente e agitada a 90 ºC durante 2 horas. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada a 60 ºC, adicionou-se uma quantidade adicional de Fe (33 g, 593 mmol), NH 4Cl (80 g 1,48 mmol) e agitou-se a 90 ºC durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de chumaço de celite, lavado o chumaço com metanol (1 L) e o filtrado foi concentrado para dar resíduo. O resíduo foi diluído com água fria (1 L) e ajustado o pH para ~ 8 com NaOH 1N. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo, proporcionando um sólido castanho claro (90 g, 92%). M/z 327,8 (M+H)+.
D. TERC-BUTILA N-[(5-BROMO-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA)METILA]CARBAMATO
[0108] A uma solução agitada de 5-bromo-2-iodo-4-metoxianilina (50 g, 152 mmol) em acetonitrila (560 ml), foi adicionado (2-amino-2-tioxoetil) carbamato de terc-butila (35 g, 183 mmol), CaO (17 g, 305 mmol) e desgaseificado com argônio por 20 minutos. Em seguida, Pd2(dba)3 (14 g, 15,2 mmol), dppf (25,4 g, 15,8 mmol) foi adicionado e purgado com argônio por mais 5 minutos e a mistura reacional foi agitada a 80 ºC durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de chumaço de celite e lavado o chumaço com EtOAc (300 ml). O filtrado foi lavado com água e evaporado para obter o composto bruto. O composto bruto foi dissolvido em acetonitrila (200 ml), em repouso por 1 hora, o sólido foi precipitado. O sólido resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila (50 ml) e seco sob vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado (34 g, 60%). M/z 372,9 (M+H)+.
E. TERC-BUTILA N-[[6-METÓXI-5-(4,4,5,5-TETRAMETILA-1,3,2-DIOXABOROLAN-2- ILA)-1,3-BENZOTIAZOL-2-ILA]METILA]CARBAMATO
[0109] A uma solução agitada de ((5-bromo-6-metoxibenzo[d] tiazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (5 g, 13,44 mmol) em dioxano (100 ml), foi adicionado BPin (6,8 g, 26,8 mmol), KOAc (4,6 g, 47,0 mmol) e purgado com argônio durante 15 minutos. Em seguida, Pd2Cl2(dppf).DCM (1,1 g, 1,34 mmol) foi adicionado e purgado com argônio por mais 5 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 100 ºC durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de chumaço de celite e lavado o chumaço com EtOAc (50 ml).
O filtrado foi lavado com água, salmoura e evaporado proporcionando um sólido branco (12 g, bruto). M/z 339 (M+H)+.
F. TERC-BUTILA N-[(5-HIDROXI-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA)METILA]CARBAMATO
[0110] A uma solução agitada de N-[[6-metoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il]metil]carbamato de terc-butila (12 g, 35,5 mmol) em THF (180 ml), foi adicionado NaOH 1N (35 ml, 35,5 mmol), 30% de H 2O 2 (6,2 ml 81,6 mmol) a 0 ºC e agitado na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura reacional foi particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura e evaporada para se obter o composto bruto. O composto bruto foi cromatografado em sílica, eluindo com 30% de EtOAc em éter de petróleo, produzindo um sólido esbranquiçado. (2,5 g 54%). M/z 311,0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 7.50 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.97 (3H, s), 1.54 (9H, s). M/z
311.0 (M+H) +. G. TERC-BUTILA N-[[5-[3-(DIMETILAMINO)PROPOXI]-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILA]CARBAMATO
[0111] A uma solução de terc-butila N-[(5-hidroxi-6-metóxi-1,3- benzotiazol-2-ila)metila]carbamato (750 mg, 2.41 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K 2CO3 (1 g, 7.25 mmol), 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina (355 mg, 2.90 mmol) à temperatura ambiente e aquecida a 80 ºC durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOA C (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e evaporada proporcionando um líquido castanho pálido (1 g, bruto). M/z 395,8 (M+H)+.
H. CLORIDRATO DE 3-[[2-(AMINOMETILA)-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-5-ILA]OXI]- N,N-DIMETILA-PROPAN-1-AMINA
[0112] A uma solução de terc-butila N-[[5-[3-(dimetilamino)propoxi] -6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-ila]metila]carbamato (1 g, 2,53 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado 4M HCl em dioxano (6 mL) à temperatura ambiente e agitado durante 6 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo resultante foi triturado com éter dietílico (25 mL) dando um sólido amarelo pálido (0,92 g, bruto). M/z 296,2 (M+H)+.
I. TERC-BUTILA 2-[2-[[5-[3-(DIMETILAMINO)PROPOXI]-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
[0113] Para uma solução de cloridrato de 3-[[2-(aminometila)-6- metóxi-1,3-benzotiazol-5-ila]oxi]-N,N-dimetila-propan-1-amina cloridrato (450 mg, 1,52 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado Et 3N (1,1 mL, 7,62 mmol) e agitado durante 10 minutos. Em seguida, ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetila)- 2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (463 mg, 1,67 mmol), EDC.HCl (440 mg, 2,28 mmol) e HOBt (210 mg, 1,52 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente e agitados durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água fria (30 mL) e extraída com EtOAC (2 x 40 mL) e evaporada para obter o composto bruto. O produto bruto foi cromatografado em sílica eluindo com 10 a 12% de MeOH em DCM produzindo um sólido amarelo (310 mg, 56%). M/z 554,2 (M+H)+.
J. ÁCIDO 2-[2-[[5-[3-(DIMETILAMINO)PROPOXI]-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACÉTICO
[0114] A uma solução de terc-butila 2-[2-[[5-[3- (dimetilamino)propoxi]-6-metóxi-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato (120 mg, 0,21 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL) a 0 ºC e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi triturado com éter dietílico (15 mL). O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa [YMC-TRIART (150 X 25 mm), 10 u, fase móvel: A: 0,1% de ácido fórmico em H 2O, B: MeCN] proporcionando o composto do título como um sólido esbranquiçado (32 mg, 30%). M/z 498,1 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.00 (1H, bs), 7.55 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.21-7.20 (2H, m),
7.14-7.12 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.81 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 16 Hz), 2.98 (2H, d, J = 16 Hz), 2.69 (2H, s), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.17 (6H, s), 1.91-1.85 (2H, m).
EXEMPLO 4 - 2-[2-[[6-METÓXI-5-[3-(TRIMETILAMÔNIO)PROPOXI]-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO A. IODETO DE 3-[[2-[[[2-(2-TERC-BUTOXI-2-OXO-ETILA)INDANO-2- CARBONILA]AMINO]METILA]-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-5-ILA]OXI]PROPILA- TRIMETILA-AMÔNIO
[0115] A uma solução de terc-butila 2-[2-[[5-[3- (dimetilamino)propoxi]-6-metóxi-1,3-benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2- ila]acetato (200 mg, 0,36 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado MeI (1 mL) a 0 ºC e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 15 a 20% de NH3/MeOH em DCM produzindo um sólido amarelo pálido (100 mg, 49%). M/z 568,3 (M)+.
B. 2-[2-[[6-METÓXI-5-[3-(TRIMETILAMÔNIO)PROPOXI]-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
[0116] Para uma solução de iodeto de 3-[[2-[[[2-(2-terc-butoxi-2- oxo-etila)indano-2-carbonila]amino]metila]-6-metóxi-1,3-benzotiazol-5- ila]oxi]propila-trimetila-amônio (90 mg, 0,15 mmol) em DCM (5 mL) foi tratado com TFA (1,5 mL) a 0 ºC e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi triturado com éter dietílico (10 mL). O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa [X-BRIDGE-C18 (150 * 30), 5 u, fase móvel: A: 0,1% de ácido fórmico em H2O, B: MeCN] proporcionando o composto do título como um sólido esbranquiçado (8,2 mg, 10%). M/z 512,3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.27 (1H, bs), 7.64 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.17-7.15 (2H, m), 7.11-7.09 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.51-3.49 (2H, m), 3.40 (2H, d, J = 16 Hz), 3.10 (9H, s),
2.90 (2H, d, J = 16 Hz), 2.40 (2H, s), 2.24-2.21 (2H, m).
EXEMPLO 5 - 2-[2-[[6-METÓXI-5-[2-[2-(TRIMETILAMÔNIO)ETOXI]ETOXI]-1,3- BENZOTIAZOL-2-ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO C. TERC-BUTILA N-[[5-[2-(2-CLOROETOXI)ETOXI]-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILA]CARBAMATO
[0117] Uma solução de terc-butila N-[(5-hidroxi-6-metóxi-1,3- benzotiazol-2-ila)metila]carbamato (600 mg, 1,93 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (692 mg, 2,12 mmol) e 1-cloro-2-(2-cloroetoxi)etano (304 mg, 2,12 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 ºC durante 16 h, depois filtrada através de almofada de celite e lavada a almofada com EtOAC (15 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cromatografado em sílica eluindo com 25% de EtOAc em éter de petróleo produzindo um sólido esbranquiçado (250 mg, 32%). M/z 417,1 (M+H)+.
D. TERC-BUTILA N-[[5-[2-[2-(DIMETILAMINO)ETOXI]ETOXI]-6-METÓXI-1,3- BENZOTIAZOL-2-ILA]METILA]CARBAMATO
[0118] Uma solução de terc-butila ((5-(2-(2-cloroetoxi)etoxi)-6- metoxibenzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamato (250 mg, 0,60 mmol) em acetona (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (293 mg, 0,90 mmol) e dimetilamina (2 mL, 2M em TF) a 0 ºC. A mistura foi aquecida a 90 ºC em um tubo selado por 20 h. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e lavada a almofada com EtOAC (15 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cromatografado em sílica eluindo com 10 a 20% de MeOH em DCM produzindo um sólido amarelo pálido (210 mg, 84%). M/z 426,2 (M+H)+.
E. CLORIDRATO DE 2-(2-((2-(AMINOMETILA)-6-METOXIBENZO[D]TIAZOL-5- ILA)OXI)ETOXI)-N,N-DIMETILETAN-1-AMINA
[0119] Uma solução de terc-butila ((5-(2-(2- (dimetilamino)etoxi)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamato (200 mg, 0,47 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado 4M HCl em dioxano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico
(10 mL), proporcionando um sólido esbranquiçado (180 mg, bruto). M/z 326,1 (M+H)+.
F. TERC-BUTILA 2-[2-[[5-[2-[2-(DIMETILAMINO)ETOXI]ETOXI]-6-METÓXI-1,3- BENZOTIAZOL-2-ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
[0120] Uma solução de cloridrato de 2-(2-((2-(aminometila)-6- metoxibenzo[d]tiazol-5-ila)oxi)etoxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (300 mg, 0,92 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado Et3N (0,4 mL, 2,76 mmol) e agitado durante 10 minutos. Em seguida, ácido 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetila)-2,3- dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (280 mg, 1,01 mmol) e T3P (0,9 mL, 1,38 mmol) foram adicionados a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi particionada entre água (15 mL) e EtOAC (30 mL). A camada orgânica foi evaporada e o composto bruto resultante foi cromatografado em sílica eluindo com 10% a 20% de MeOH em DCM produzindo um sólido esbranquiçado (200 mg, 38%). M/z 584,2 (M+H)+.
G. 2-[2-[[2-[[[2-(2-TERC-BUTOXI-2-OXO-ETILA)INDANO-2-CARBONILA] AMINO]METILA]-6-METÓXI-1,3-BENZOTIAZOL-5-ILA]OXI]ETOXI]ETILA-TRIMETILA-
AMÔNIO
[0121] Uma solução de terc-butila 2-(2-(((5-(2-(2-
(dimetilamino)etoxi)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3- dihidro-1H-inden-2-ila)acetato (200 mg, 0,34 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado MeI (1 mL) a 0 ºC e agitado à temperatura ambiente durante 8 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com 10% de MeOH em DCM produzindo um sólido esbranquiçado (60 mg, 30%). M/z 598,1 (M)+.
H. 2-[2-[[6-METÓXI-5-[2-[2-(TRIMETILAMÔNIO)ETOXI]ETOXI]-1,3-BENZOTIAZOL-2- ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
[0122] Uma solução de 2-(2-((2-((2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetila)-2,3- dihidro-1H-indeno-2-carboxamido)metila)-6-metoxibenzo[d]tiazol-5- ila)oxi)etoxi)-N,N,N-trimetiletan-1-amônio (120 mg, 0,20 mmol) em DCM (5 mL) foi tratado com TFA (1 mL) a 0 ºC e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi evaporada e o resíduo foi triturado com éter dietílico (10 mL). O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa [X-BRIDGE-C18 (150 * 30), 5 u, fase móvel: A: 0,1% de ácido fórmico em H2O, B: MeCN] e liofilizado proporcionando o produto do título como um esbranquiçado sólido (46 mg, 43%). M/z 542,2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (1H, bs), 7.58 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.20-7.18 (2H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.20 (2H, t, J = 4 Hz), 3.94 (2H, bs), 3.85 (2H, t, J = 4 Hz), 3.82 (3H, s),
3.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.43 (2H, d, J = 16 Hz), 3.10 (9H, s), 2.96 (2H, d, J = 16 Hz), 2.62 (2H, s).
EXEMPLO 6 - 2-[5,6-DIFLUORO-2-[[6-METÓXI-5-[2-[2-(TRIMETILAMÔNIO) ETOXI]ETOXI]-1,3-BENZOTIAZOL-2-ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
A. DIMETILA 4,5-DIFLUOROFTALATO
[0123] A uma solução resfriada em gelo de ácido 4,5-difluoroftálico (11,9 g, 58,9 mmol) em MeOH (250 ml), foi adicionado H2SO4 concentrado (40 ml, 0,75 mol) mantendo a temperatura < 20 ºC. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 4 horas. A mistura reacional resfriada foi concentrada em vácuo, em seguida, o resíduo foi cuidadosamente adicionado a EtOAc e NaHCO 3 aquoso.
A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aq., depois salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto do título como um óleo incolor (12,98 g, 96%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.91 (6H, s).
B. (4,5-DIFLUORO-1,2-FENILENO)DIMETANOL
[0124] A uma solução resfriada em gelo de hidreto de alumínio e lítio (1M em THF, 226 ml, 0,226 mol), foi adicionada uma solução de 4,5- difluoroftalato de dimetila (12,98 g, 56,4 mmol) em THF (100 ml) ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 12 ºC. A mistura foi agitada no banho de gelo durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada a 0 ºC então, cuidadosamente, água (8,5 ml), 15% de NaOH aq. (8,5 ml) e água (26 ml) foram adicionados sucessivamente, mantendo a temperatura abaixo de 15 ºC. Celite foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, em seguida, filtrada através de um chumaço de celite, lavando através com mais THF. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (9,52 g, 97%). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.36 (2H, t, J =
10.1 Hz), 5.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.47 (4H, d, J = 5.4 Hz).
C. 1,2-BIS(BROMOMETILA)-4,5-DIFLUOROBENZENO
[0125] Uma mistura de (4,5-difluoro-1,2-fenileno)dimetanol (9,52 g, 54,7 mmol) e ácido bromídrico a 48% (68,5 ml) foi agitada a 110 ºC durante 1 hora. A mistura reacional resfriada foi diluída com água e, em seguida, extraída com Et2O. A fase aquosa foi extraída com Et2O e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, em seguida, salmoura, secos (Na 2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para deixar um resíduo. FCC (1-10% de EtOAc em hexano) para produzir o composto do título como um óleo incolor (15,2 g, 93%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.55 (4H, s).
D. DIETILA 5,6-DIFLUORO-1,3-DIHIDRO-2H-INDENO-2,2-DICARBOXILATO
[0126] Hidreto de sódio (60% em óleo, 4,46 g, 112 mmol) foi adicionado ao longo de 15 min a uma mistura de 1,2-bis(bromometil)-4,5- difluorobenzeno (15,2 g, 50,7 mmol) e malonato de dietila (9,74 g, 60,8 mmol) em THF (200 ml), mantendo a temperatura abaixo de 20 ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, foi adicionado cloreto de amônio saturado. A mistura foi concentrada em vácuo e depois extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para deixar um resíduo. FCC (5-25% de EtOAc em hexano) produziu o composto do título como um óleo incolor (9,95 g, 66%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.21 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (4H, s), 1.26 (6H, t, J = 7.1 Hz).
E. ÁCIDO 5,6-DIFLUORO-2,3-DIHIDRO-1H-INDENO-2-CARBOXÍLICO
[0127] A uma solução de 5,6-difluoro-1,3-di-hidro-2H-indeno-2,2- dicarboxilato de dietila (9,94 g, 33,3 mmol) em dioxano (130 ml), foi adicionada água (130 ml) e HCl concentrado (140 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 23 horas. A mistura reacional resfriada foi diluída com água e extraída com Et2O (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, em seguida salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto do título como um sólido incolor (6,6 g, quant.). M/z 197 (M-H)-.
F. METILA 5,6-DIFLUORO-2,3-DIHIDRO-1H-INDENO-2-CARBOXILATO
[0128] A uma solução resfriada em gelo de ácido 5,6-difluoro-2,3- di-hidro-1H-indeno-2-carboxílico (6,6 g, 33,3 mmol) em MeOH (200 ml), foi adicionado H2SO4 concentrado (40 ml, 0,75 mol) mantendo a temperatura < 20 ºC. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 1 hora. A mistura reacional resfriada foi concentrada em vácuo, em seguida, o resíduo foi cuidadosamente adicionado a EtOAc e NaHCO3 aquoso. A fase aquosa foi extraída com mais
EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para deixar um resíduo.
FCC (5-25% de EtOAc em hexano) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo pálido (5,97 g, 84%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.24-3.12 (4H, m).
G. METILA 2-(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETILA)-5,6-DIFLUORO-2,3-DIHIDRO-1H-INDENO- 2-CARBOXILATO
[0129] A uma solução de 5,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carboxilato de metila (5,97 g, 28,2 mmol) em THF (120 ml), resfriada a -78 ºC, foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (1M em THF, 42,2 ml, 42,2 mol) ao longo de 15 minutos. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 45 minutos, em seguida, uma solução de bromoacetato de terc-butila (8,24 g, 42,2 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada ao longo de 10 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer até -10 ºC ao longo de 1 hora. Foi adicionado cloreto de amônio saturado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para deixar um resíduo. FCC (5-20% de EtOAc em hexano) produziu o composto do título como uma goma amarelo (8,78 g, 96%). 1H NMR (CDCl 3) δ 6.96 (2H, t, J = 8.9 Hz),
3.72 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.90 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.71 (2H, s), 1.42 (9H, s).
H. ÁCIDO 2-[(TERC-BUTOXI)CARBONILA]-5,6-DIFLUORO-2,3-DIHIDRO-1H-INDENO-2-
CARBOXÍLICO
[0130] A uma solução de 2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-5,6-difluoro- 2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxilato de metila (0,834 g, 2,56 mmol) em THF (25 ml) e MeOH (10 ml), foi adicionado hidróxido de lítio (0,5 M em água, 10,2 ml, 5,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, depois concentrada em vácuo. A solução residual foi colocada em camadas com EtOAc e acidificada pela adição de HCl 6M. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para deixar um resíduo. FCC (2-6% de MeOH em DCM) produziu o composto do título como um sólido creme (0,59 g, 74%). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.47 (1H, bs), 7.26 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.33 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.67 (2H, s),
1.37 (9H, s). M/z 311 (M-H)-.
I. 2-[5,6-DIFLUORO-2-[[6-METÓXI-5-[2-[2-(TRIMETILAMÔNIO)ETOXI] ETOXI]-1,3- BENZOTIAZOL-2-ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
[0131] Este foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 5 usando ácido 2-[(terc-butoxi)carbonila]-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2- carboxílico na etapa-d. O composto do título foi isolado como um sólido laranja (58,5 mg). M/z 578,5 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (1H, bs),
7.60 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.22-7.21 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 6 Hz), 4.21 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.58 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.10 (9H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.32 (2H, m).
EXEMPLO 7 - 2-[5,6-DIFLUORO-2-[[6-METÓXI-5-[2-(TRIMETILAMÔNIO)ETOXI]-1,3- BENZOTIAZOL-2-ILA]METILCARBAMOILA]INDAN-2-ILA]ACETATO
[0132] Este foi preparado de forma análoga ao Exemplo 5 usando cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletilamina na etapa a e ácido 2-[(terc- butoxi)carbonila]-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico na etapa d. O composto do título foi isolado como um sólido branco (13 mg, 12%). M/z 534,3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (1H, bs), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.22-7.21 (1H, m), 7.17-7.14 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.53 (2H, m), 3.82 (5H, m), 3.32 (2H, m), 3.21 (9H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.32 (2H, m).
EXEMPLO 8: MEDIÇÕES DE ATIVIDADE INIBITÓRIA DE LASB
[0133] A relevância da LasB para a infecção de PA foi demonstrada em experimentos que medem a carga pulmonar em um modelo de rato de infecção pulmonar crônica após infecção com PA de tipo selvagem (WT) (que expressa LasB) e uma forma mutante de PA (ΔlasB PA) em que LasB não é expresso. Pode ser claramente visto na infecção seguinte, enquanto uma cepa de tipo selvagem é capaz de persistir por pelo menos 14 dias, uma cepa deficiente em LasB não foi capaz de persistir além do dia 5. A relevância da LasB para o desenvolvimento de biofilme de PA também foi demonstrada. Biofilmes formados após 3 dias por ambas as cepas PA26 wt e de deleção PA26 lasB foram investigados por imagem confocal e análise subsequente (com software Comstat). Este estudo demonstrou que os biofilmes formados pela cepa de deleção PA26 lasB foram altamente reduzidos em espessura e biomassa em comparação com a cepa wt, demonstrando o papel essencial de LasB no desenvolvimento de biofilme de PA.
[0134] A relevância de LasB para a infecção por Pseudomonas aeruginosa (PA) é ilustrada na Figura 1, que mostra a incidência de mortalidade versus sobrevida e colonização crônica versus depuração bacteriana, em um modelo de camundongo de infecção pulmonar. A cronicidade da infecção é definida pela carga pulmonar PA superior a 10^3 UFC sete dias após a infecção. Neste modelo de infecção, tanto a cepa de tipo selvagem (expressando LasB; “RP45 wt”) e a cepa deletada lasB isogênica (que não expressa LasB; “RP45 mutante”) causam mortalidade semelhante (em cerca de 40% dos camundongos infectados); no entanto, a incidência de colonização crônica foi significativamente menor para a cepa mutante em comparação com a contraparte wt (87% para wt versus 43% para a cepa deletada lasB; teste exato de Fisher p < 0,01). Este achado mostra o papel de LasB no estabelecimento da colonização crônica.
[0135] Os experimentos foram, portanto, realizados (1) para medir a potência de inibição dos compostos da invenção contra a enzima LasB de Pseudomonas aeruginosa purificada e também os experimentos foram realizados (2) para medir a capacidade dos compostos da invenção para inibir a degradação da elastina catalisada por LasB. O primeiro ensaio usa um peptídeo sintético fluorescente comercial e uma enzima LasB purificada. A cinética de hidrólise de LasB é medida permitindo a determinação do IC50 e Ki dos inibidores; o segundo é um ensaio mais fisiológico usando o sobrenadante de Pseudomonas aeruginosa dialisado como fonte de enzima, mais seu substrato natural Elastina. É um “ensaio de ponto final” que determina a porcentagem de inibição de LasB por cada composto para um determinado instante e concentração de inibidor. Os detalhes técnicos são descritos abaixo:
ENSAIO FLUOROMÉTRICO PARA DETERMINAR KI
[0136] Este ensaio usa substrato comercialmente disponível (Abz- Ala-Gly-Leu-Ala-p-Nitro-Benzil-Amida (Ex: 340 nm, Em: 415 nm) de Peptide
International) e proteína LasB purificada de P. aeruginosa (fornecida por Merck ou Charles River Laboratories). É realizado para determinar a atividade da elastase LasB e avaliar a inibição do composto em formato de placa de 96 poços. Todos os compostos de Fórmula (I) foram avaliados usando o método descrito abaixo.
[0137] Método: 10 a 140 ng/ml de LasB purificada é incubada com Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-Nitro-Benzil-Amida 250 μM em Tris-HCl 50 mM pH 7,4, CaCl2 2,5 mM, 0,01% de Triton X100 a 37 ºC. A atividade de LasB (correspondente à emissão de fluorescência induzida pela hidrólise do substrato) é medida ao longo de 30 min a 37 ºC com um leitor de placa de fluorescência, tal como o Perkin Elmer Envision ou similar. Gama diferente de concentrações de inibidor são rotineiramente avaliadas dependendo da potência do inibidor de 0,0016 a 200 μM (série de diluições de 2 vezes), a fim de determinar a IC50.
[0138] A equação usada para calcular o Ki de IC50 é: Ki = IC50/ (1+([S]/Km)), onde [S] = 250 µM e Km = 214 µM.
ENSAIO DE ELASTINA PARA DETERMINAR A % DE INIBIÇÃO
[0139] O ensaio de Elastina usa como fonte de enzima sobrenadante dialisado de P. aeruginosa PAO1 e a Elastina Congo-Red como substrato. O substrato LasB natural, a elastina, é complexado com o corante vermelho-congo (Elastin Congo-Red, ECR). A atividade de elastólise do sobrenadante da cultura irá degradar a elastina e liberar o corante vermelho- congo no sobrenadante. Esta liberação de corante vermelho pode ser medida com um espectrofotômetro.
[0140] Todos os compostos de Fórmula (I) foram avaliados usando o método descrito abaixo.
[0141] Método: Para determinar a atividade da elastase LasB e avaliar a inibição do composto, uma cultura de um dia para outro de P.
aeruginosa cepa PAO1 é diluída em meio LB. Depois de atingir uma DO 600nm de 0,6, esta cultura é diluída e incubada por mais 18-24 horas em uma incubadora com agitação. Os sobrenadantes da cultura são recuperados por centrifugação e filtrados através de um filtro de 0,22 µM. Estes sobrenadantes são dialisados (moléculas de filtração < 20 kDa) em Tris-HCl 50 mM pH 7,4, solução de CaCl2 2,5 mM a 4 ºC sob agitação durante 24 horas. O sobrenadante dialisado é então misturado volume/ volume com a suspensão ECR (20 mg/ml de ECR em tampão Tris-HCl 100 mM pH 7,4 suplementado com CaCl2 1 mM) suplementado com Triton X100 (concentração final de 0,01%) na presença de DMSO (controle positivo) e/ou diferentes concentrações de composto (rotineiramente 50 a 1,56 µM). Como um controle negativo, o sobrenadante dialisado é substituído por solução Tris-HCl (Tris-HCl 50 mM pH 7,4, CaCl2 2,5 mM). A reação mista é então incubada de um dia para outro em uma incubadora com agitação a 37 ºC. O sobrenadante da reação é recuperado por centrifugação e a liberação de vermelho-congo é medida por sua absorvância a 495 nm (DO495nm).
[0142] A inibição percentual é determinada usando a seguinte equação: ((Valor de DO495nm de controle positivo - valor de DO495nm de controle negativo) - (valor de DO495nm de sobrenadante tratado - valor de DO495nm de controle negativo))/ (valor de DO495nm de controle positivo - valor de DO495nm de controle negativo) x 100.
[0143] Os resultados são mostrados na Tabela abaixo e categorizados em A, B e C para ambos os ensaios. Os valores de Ki são agrupados como A (Ki = 0,00 a 0,050 µM), B (Ki = 0,05 a 0,1 µM) e C (Ki = 0,1 a 10,00 µM). Da mesma forma, para o ensaio de hidrólise de elastase, os valores são agrupados em A (> 75% de inibição), B (60 a 75% de inibição) e C (10 a 60% de inibição), todos a uma concentração de inibidor de 25 µM. (n.d.
não determinado). % De inibição de hidrólise de elastina na concentração Exemplo Ki (µM) de inibidor de 50/ 25 µM 1 B A 2 B A 3 B A 4 A A 5 B B 6 A A 7 B B EXEMPLO 9: INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DE IL-1Β MEDIADA POR LASB
[0144] A atividade dos compostos da invenção para inibir a hidrólise mediada por LasB de pro-IL-1β em IL-1β foi demonstrada usando um ensaio enzimático in vitro, usando LasB purificada e um substrato repórter (um peptídeo FRET que mimetiza o sítio de clivagem de IL-1β LasB). A hidrólise deste peptídeo FRET foi monitorizada continuamente usando um leitor de placas multimodo Victor (Perkin Elmer) com excitação 355 nm e emissão a 450 nm na presença de várias concentrações de compostos da invenção. As constantes inibitórias (Ki) foram determinadas para certos compostos da invenção (pelo menos 2 replicatas independentes) usando um modelo de inibidor competitivo. Os resultados são mostrados na tabela abaixo. Exemplo Ki (hidrólise mediada por LasB de pro-IL-1β em IL-1β) / µM 4 0,70 6 0,42 EXEMPLO 10: EFICÁCIA IN VIVO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0145] Os experimentos foram conduzidos para demonstrar a eficácia dos compostos da invenção no tratamento de um modelo de camundongo de infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa.
[0146] Os camundongos foram dosificados por inoculação intranasal de PA (PAO1), e então sacrificados após 24 horas. A extensão da infecção no pulmão foi quantificada pela carga bacteriana (determinação de UFC, unidades formadoras de colônias) e pelos níveis de IL-1β pró-
inflamatório. A análise estatística em ambas as leituras foi realizada por ANOVA com um pós-teste de Dunnett.
[0147] Os compostos foram administrados por via intravenosa em um regime de duas doses (1 hora e 2 horas após a infecção) em duas doses diferentes (10 e 30 mg/kg). Como mostrado na Figura 2, o composto do Exemplo 4 inibiu a produção e ativação de IL-1β em camundongos infectados por PA de tipo selvagem (PA01) em um nível semelhante ao do mutante deletado por lasB (ΔlasB), que não pode produzir LasB. Como mostrado na Figura 3, o composto do Exemplo 4 reduziu a extensão da infecção no pulmão ao nível do mutante deletado por LasB (ΔlasB), conforme determinado pelos níveis de UFC.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO, caracterizado por ser um indano de acordo com a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Fórmula (I) em que • R1 é selecionado a partir de: - NHOH, -OH, -OR1a e -OCH2OC(O)R1a, em que R1a é selecionado a partir de um grupo C1-C4 alquila não substituído e fenila; e - em que o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que o composto forma um zwitterion; • R2 é selecionado a partir de H e C1-C2 alquila não substituída; • cada grupo R3 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -NH2, metila e -CF3; • n é um número inteiro de 0 a 4; • R4 é selecionado a partir de H e C1-C2 alquila não substituída; • R6 é C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -OR6a e -
NR10R6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; -N+R10R11R12;
-NR10NR11R12; -NR10N+R11R12R13; -N+R10R11NR12R13; -NR10C(NR11)NR12R13; -
NR10C(N+R11R12)NR13R14; -C(NR10)NR11R12; e -C(N+R10R11)NR12R13;
• p é 0 ou 1;
• R5 é selecionado a partir de -OMe, -OH, halogênio, -
NR10R11; -N+R10R11R12, -CF3; e
• R10, R11, R12, R13 e R14 são, de forma independente, H ou metila;
com a condição de que o indano de fórmula (I) é diferente de:
ácido 2-(2-(((4-etoxibenzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-
dihidro-1H-inden-2-ila)acético;
ácido 2-[2-[(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan-2-
ila]acético;
ácido 2-[2-[[6-(2-hidroxietoxi)-1,3-benzotiazol-2-
ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético;
ácido 2-[2-[[6-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-
ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético;
2-[2-[[6-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-
ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato;
ácido 2-[2-[[5-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-
ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético;
2-[2-[[5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3-benzotiazol-2-
ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato;
ácido 2-(2-(((5-(3-(dimetilamino)propoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-5,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético;
2-(5,6-difluoro-2-(((6-metoxi-5-(3-
(trimetilamônio)propoxi)benzo[d]tiazol-2-ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H- inden-2-ila)acetato; e ácido 2-(2-(((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser selecionado a partir de -OH e -NHOH, ou em que o composto de fórmula (I) contém um átomo de nitrogênio carregado positivamente, R1 pode ser O-, de forma que o composto forma um zwitterion.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por: - R2 ser H; e - R4 ser H.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por n ser um número inteiro de 0 a 2 e cada grupo R3 ser halogênio, de preferência flúor.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R6 ser C2-C4 alcoxi que é não substituído ou é substituído com um grupo selecionado a partir de -OH; - NR10R11; -N+R10R11R12; e -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; - NR10R11; e -N+R10R11R12.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por p ser 1; e R6 ser C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -NR10R11; -N+R10R11R12; e - OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de -NR10R11; e -N+R10R11R12.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R6 ser C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo selecionado a partir de -OR6a e -NR10R6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; -N+R10R11R12; -NR10NR11R12; - NR10N+R11R12R13; -N+R10R11NR12R13; -NR10C(NR11)NR12R13; - NR10C(N+R11R12)NR13R14; -C(NR10)NR11R12; e -C(N+R10R11)NR12R13, de preferência R6 é C2-C4 alcoxi que é substituído com um grupo -OR6a, em que R6a é um grupo C1-C3 alquila que é não substituído ou substituído com um grupo selecionado a partir de OH; -NR10R11; e -N+R10R11R12.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-[5,6-difluoro-2-[[6-metoxi-5-[2-[2- (trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3-benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2- ila]acetato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-[2-[[6-metoxi-5-[3-(trimetilamônio)propoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 2-[2-[[6-metoxi-5-[2-[2-(trimetilamônio)etoxi]etoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: ácido 2-[2-[[6-(3-hidroxipropoxi)-1,3-benzotiazol-2- ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético; ácido 2-[2-[(6-propoxi-1,3-benzotiazol-2-ila)metilcarbamoila]indan- 2-ila]acético; ácido 2-[2-[[5-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-metoxi-1,3-benzotiazol- 2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acético;
2-[5,6-difluoro-2-[[6-metoxi-5-[2-(trimetilamônio)etoxi]-1,3- benzotiazol-2-ila]metilcarbamoila]indan-2-ila]acetato; ácido 2-(2-(((5-(4-(dimetilamino)butoxi)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acético; 2-(2-(((6-metoxi-5-(4-(trimetilamônio)butoxi)benzo[d]tiazol-2- ila)metila)carbamoila)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ila)acetato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender (i) um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e (ii) pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente compreendendo ainda (iii) um agente antibiótico; em que, de preferência, o agente antibiótico é selecionado a partir de tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactama, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacina, amicacina, colistina, aztreonama, azitromicina e levofloxacina.
13. COMBINAÇÃO, caracterizada por ser de (i) um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e (ii) um agente antibiótico; em que, de preferência, o agente antibiótico é selecionado a partir de tobramicina, neomicina, estreptomicina, gentamicina, ceftazidima, ticarcilina, piperacilina, tazobactama, imipenem, meropenem, rifampicina, ciprofloxacina, amicacina, colistina, aztreonama, azitromicina e levofloxacina.
14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11; composição, de acordo com a reivindicação 12, ou combinação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para uso em medicamento.
15. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11; composição, de acordo com a reivindicação 12, ou combinação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para uso no tratamento ou na prevenção de infecção bacteriana em um sujeito; em que de preferência - a infecção bacteriana é causada por Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Burkholderia ou Escherichia; - o composto para uso, composição para uso ou combinação para uso é para uso no tratamento ou na prevenção de pneumonia; e/ ou - o sujeito sofre de fibrose cística.
16. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11; composição, de acordo com a reivindicação 12, ou combinação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para uso no tratamento ou na prevenção de inflamação em um sujeito; em que de preferência: - a inflamação é uma inflamação do trato respiratório; - a inflamação é causada por uma infecção bacteriana; e/ ou - o sujeito sofre de fibrose cística; doença de obstrução pulmonar crônica (COPD), bronquiectasia, e/ ou pneumonia associada ao ventilador (VAP).
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