PT1432705E - Antibióticos de dupla acção. - Google Patents

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PT1432705E PT02796533T PT02796533T PT1432705E PT 1432705 E PT1432705 E PT 1432705E PT 02796533 T PT02796533 T PT 02796533T PT 02796533 T PT02796533 T PT 02796533T PT 1432705 E PT1432705 E PT 1432705E
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Christian Hubschwerlen
Jean-Luc Specklin
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Morphochem Aktiengese Fur Komb
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Description

DESCRIÇÃO "ANTIBIÓTICOS DE DUPLA ACÇÃO" A presente invenção descreve novos compostos em que os farmacóforos de quinolona e oxazolidinona estão quimicamente unidos entre si através de um ligante que é estável sob condições fisiológicas e uma composição farmacêutica antibacteriana contendo estes compostos. São conhecidos, do documento WO 02/059116, anti-bacterianos afins de quinolona antimicrobiana. Estes compostos de dupla acção são agentes antimicrobianos úteis, eficazes face a uma variedade de patogénios humanos e veterinários incluindo bactérias aeróbias Gram positivas, tais como staphylococci, streptococci e enterococci multirresistentes, bactérias Gram negativas, tais como Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenza, organismos anaeróbios, tais como espécies Bacteroides spp. e Clostridia spp., e organismos ácido-resistentes, tais como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium spp. A utilização intensa de antibióticos provocou uma pressão evolucionista selectiva nos microrganismos para produzirem mecanismos de resistência com base genética. A medicina moderna e o comportamento socio-económico agravam o problema do desenvolvimento de resistência devido à criação de situações de crescimento lento para micróbios patogénicos, e. g., infecções relacionadas com articulações artificiais e pela manutenção de reservatórios de longa duração nos hospedeiros e. g., em doentes imunocomprometidos. 1
Em instalações hospitalares, um número crescente de estirpes de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus sp. e Pseudomonas aeruginosa, fontes importantes de infecções, está a tornar-se multi-resistente a fármacos e, assim, difícil, senão impossível, de tratar: - S. aureus é resistente à β-lactama, quinolona e, agora, até mesmo à vancomicina. - S. pneumoniae está a tornar-se resistente à penicilina e até mesmo a novos macrólidos. - Enteroccocci são resistentes à quinolona e vancomicina e as β-lactamas nunca foram eficazes face a estas estirpes. A única alternativa é utilizar oxazolidinonas mas estes compostos não são bactericidas e a margem de segurança é um tanto baixa. Além disso, até mesmo com estes fármacos, já existe resistência no exercício clínico.
Além disso, os microrganismos que estão a provocar infecções persistentes estão a ser cada vez mais reconhecidos como agentes responsáveis ou co-factores de doenças crónicas graves como úlceras pépticas ou doenças cardíacas. A presente invenção proporciona novos compostos de Fórmula (I) que são agentes antimicrobianos úteis e eficazes face a uma variedade de bactérias multirresistentes a fármacos: 2 R1 Ο Ο
OH Ο R3
(D em que A é um grupo da fórmula -V-W-, em que V é um grupo da fórmula 0, S, S0, S02, S02NH, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -C0-, -CH2-, -(CH2)1-3-0- ou -CH=CH-C(0)- e W é um grupo heterocicloalquilo com 4 a 7 átomos anelares ou um grupo alquil-heterocicloalquilo com 4 a 7 átomos anelares e 1 a 4 átomos de carbono na cadeia alquílica; X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; U é F ou Cl; n é 0 ou 1; RI é H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, um grupo alquilo ou um grupo heteroalquilo; R2 é H, F ou Cl; R3 é um grupo etilo, 2-propilo, cicloalquilo C3-C6, fenilo ou piridilo em que todos estes grupos podem estar 3 substituídos por um, dois ou mais átomos de flúor ou grupos amino; R4 é um grupo da fórmula -NHCOCH=CHArilo, -O-Heteroarilo, -NHS02Me, -NHCOOMe, -NHCS2Me, NHCSNH2, -NHCSOMe ou -NHCOMe; R5 é H, F, Cl, OH, NH2, um grupo alquilo ou um grupo heteroalquilo, ou R3 e R5, em conjunto, formam uma ponte da fórmula -O-CHs-N(Me)- ou -0-CH2-CH(Me)-; R6 é H, F, Cl ou OMe; ou um seu sal, solvato, hidrato ou formulação farmacologicamente aceitável.
Deve entender-se que determinados compostos de fórmula (I) podem ter formas tautoméricas das quais apenas uma pode estar especificamente mencionada ou apresentada na seguinte descrição, isómeros geométricos diferentes (que são normalmente referidos como isómeros cis/trans ou, de um modo mais geral, como isómeros (E) e (Z)) ou isómeros ópticos diferentes como resultado de um ou mais átomos de carbono quirais (que são normalmente designados de acordo com o sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog ou R/S). Além disso, alguns compostos podem apresentar polimorfismo. Todas estas formas tautoméricas, isómeros geométricos ou ópticos (bem como racematos e diastereoisómeros) e formas polimórficas estão incluídas na invenção. 0 termo alquilo refere-se a um grupo alquilo saturado de cadeia linear ou ramificada, contendo desde um até seis átomos 4 de carbono, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo, n-octilo; etenilo (vinilo), propenilo (alilo), iso-propenilo, n-pentilo, butenilo, isoprenilo ou hex-2-enilo; etinilo, propinilo ou butinilo. Qualquer grupo alquilo, como aqui definido, pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH ou N02. 0 termo heteroalquilo refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos por um átomo de oxigénio, azoto, fósforo ou enxofre, por exemplo, um grupo alcoxilo, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso-propoxilo, butoxilo ou terc-butoxilo, um grupo alcoxialquilo, tais como metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo ou 2-etoxietilo, um grupo alquilamino, tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino ou dietilamino, um grupo alquiltio, tais como metiltio, etiltio ou isopropiltio ou um grupo ciano. Também pode referir-se a um dos grupos acima contendo um grupo ceto. 0 termo heteroalquilo refere-se, ainda, a um grupo seleccionado de um ácido carboxílico ou amida de ácido carboxílico, tais como acetilo, propionilo, acetiloxilo, propioniloxilo, acetilamino ou propionilamino, um grupo carboxialquilo, tais como carboximetilo, carboxietilo ou carboxipropilo, um éster carboxialquílico, um grupo alquiltiocarboxamino, um grupo alcoxi-imino, um grupo alquilaminotiocarboxamino ou um grupo alcoxicarbonilamino. Qualquer grupo heteroalquilo, como aqui definido, pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de, por exemplo, F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH ou N02. 5 0 termo cicloalquilo refere-se a um grupo cíclico saturado ou parcialmente insaturado, í. e., contendo uma, duas ou mais ligações duplas e/ou triplas, com um ou dois anéis, contendo três a 14 átomos de carbono anelares, de um modo preferido, desde cinco ou seis até dez átomos de carbono anelares, por exemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tetralina, ciclopentenilo ou ciclo-hex-2-enilo. Qualquer grupo cicloalquilo, como aqui definido, pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, N02, grupos alquilo, tais como metilo ou etilo, grupos heteroalquilo, tais como metoxilo, metilamino, dimetilamino ou cianeto. 0 termo heterocicloalquilo refere-se a um grupo cicloalquilo, como aqui definido, em que um, dois ou mais átomos de carbono anelares estão substituídos por um, dois ou mais átomos de oxigénio, azoto, fósforo ou enxofre ou grupos S(0)i-2, por exemplo, grupos piperidino, morfolino ou piperazino. 0 termo arilo refere-se a um grupo cíclico aromático com um, dois ou mais anéis, contendo cinco a 14 átomos de carbono anelares, de um modo preferido, de cinco ou seis até dez átomos de carbono anelares, por exemplo, grupos fenilo ou naftilo. Qualquer grupo arilo, como aqui definido, pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, N02, grupos alquilo, tais como metilo ou etilo, grupos heteroalquilo, tais como metoxilo, metilamino, dimetilamino ou cianeto. 0 termo heteroarilo refere-se a um grupo arilo, como aqui definido, onde um, dois ou mais átomos de carbono anelares estão substituídos por um átomo de oxigénio, azoto, 6 boro, fósforo ou enxofre, por exemplo, grupos piridilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo e piridazinilo.
Os termos arilalquilo, alquilarilo e heteroarilalquilo, heteroalquilarilo referem-se a grupos que compreendem arilo ou, respectivamente, heteroarilo bem como alquilo e/ou grupos heteroalquilo e/ou cicloalquilo e/ou heterocicloalquilo.
As formas de realização preferidas da invenção e/ou vantajosas são objecto de assunto das reivindicações dependentes. São preferidos os compostos de Fórmula (I) em que RI é H ou nh2. São ainda preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R2 é H ou F. São ainda mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R3 é um grupo ciclopropilo. São ainda preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R3 e R5, em conjunto, formam uma ponte da fórmula -0-CH2-N(Me)- ou -0-CH2-CH(Me)-. No presente, a estequiometria preferida no centro quiral é a que proporciona a configuração S no composto final.
Mais preferidos são os compostos de Fórmula (I) em que R4 é um grupo da fórmula -NHCOCH=CHArilo, -OHeteroarilo (em especial, 7 -oxa-3-oxazol), -NHS02Me, -NHCOOMe, NHCS2Me, NHCSNH2, -NHCSOMe ou -NHCOMe. São especialmente preferidos os compostos de Fórmula (I), em que R4 é um grupo acetilamino. São ainda, mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que R5 é H, F, Cl ou um grupo metoxilo que pode estar substituído por um, dois ou três átomos de flúor ou por um grupo CF3. São ainda, preferidos os compostos de Fórmula (I) em que X é N ou CH.
São ainda, preferidos os compostos de Fórmula (I) em que Y é N ou CF. São ainda, preferidos os compostos de Fórmula (I) em que n é 0. São mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que A é um grupo da fórmula v-<chà—( <CHM , N-!- (CH2>/ em que V é um grupo da fórmula 0, S, SO, S02, S02NH, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -C0-, -CH2-, -(CH2) 1-3-0- ou -CH=CH-C (0) 8 a é Ο, 1, 2 ou 3; b é 0, 1, 2 ou 3; c é 0, 1, 2 ou 3 e 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por F, um grupo metilo ou um metoxilo. São ainda, preferidos os compostos de Fórmula (I) em que V é O, S, SO ou S02. são ainda mais preferidos os compostos de Fórmula (I) em que A é um grupo da fórmula
em que VéO; aéOoul; bélou2ecélou2. São ainda, preferidos os compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado dos seguintes grupos, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por F, um grupo metilo ou metoxilo: 9
São ainda, preferidos os compostos de Fórmula (I) em que a configuração absoluta em C-5 do anel de oxazolidinona é (S) , de acordo com o sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog. A presente invenção também se refere a sais, ou solvatos e hidratos, farmacologicamente aceitáveis, respectivamente, e a composições e formulações de compostos de Fórmula (I) . A presente invenção descreve processos para produzir agentes farmaceuticamente úteis, que contêm estes compostos, assim como a utilização destes compostos para a produção de agentes farmaceuticamente úteis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm, pelo menos, um composto de Fórmula I como o agente activo e, de um modo opcional, veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes. De um modo opcional, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção também podem conter antibióticos adicionais conhecidos.
Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis de compostos suficientemente básicos de Fórmula (I) são sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis, como ácido clorídrico, 10 bromídrico, sulfúrico e fosfórico; ou sais de ácidos orgânicos, como ácido metanossulfónico, p-toluenossulfónico, láctico, acético, trifluoroacético, cítrico, succínico, fumárico, maleico e salicílico. Além disso, um composto suficientemente ácido de Fórmula (I) pode formar sais de metal alcalino ou alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio; sais de amónio; ou sais de base orgânica, por exemplo, sais de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilenodiamina, etanolamina, hidróxido de colina, meglumina, piperidina, morfolina, tris-(2-hidroxietil)amina, lisina ou arginina. Os compostos de Fórmula (I) podem estar solvatados, em especial, hidratados. A hidratação pode ocorrer durante o processo de produção ou como uma consequência da natureza higroscópica dos compostos de Fórmula (I) inicialmente isentos de água. Os compostos de Fórmula (I) contêm átomos de C assimétricos e podem estar presentes como compostos não quirais, misturas de diastereoisómeros, misturas de enantiómeros ou como compostos opticamente puros.
Como referido acima, agentes terapeuticamente úteis que contêm compostos de Fórmula (I), seus solvatos, sais ou formulações, também estão incluídos no âmbito da presente invenção. Em geral, os compostos de Fórmula (I) serão administrados por utilização de modos conhecidos e aceitáveis, conhecidos na técnica, isolados ou em combinação com qualquer outro agente terapêutico. Tais agentes terapeuticamente úteis podem ser administrados por uma das seguintes vias: oral, e. g., como comprimidos, drageias, comprimidos revestidos, pílulas, semi-sólidos, cápsulas macias ou duras, por exemplo, cápsulas de gelatina macias ou duras, soluções aquosas ou de óleo, emulsões, suspensões ou xaropes, parentérica incluindo injecção intravenosa, intramuscular e subcutânea, e. g., como uma solução 11 ou suspensão injectável, rectal, como supositórios, por inalação ou insuflação, e. g., como uma formulação de pó, como microcristais ou como uma preparação para pulverização (e. g., aerossol liquido), transdérmica, por exemplo, através de um sistema de administração transdérmica (TDS), tais como um emplastro contendo o ingrediente activo, ou intranasal. Para a produção de tais comprimidos, pilulas, semi-sólidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas duras, e. g., gelatina, o produto terapeuticamente útil pode ser misturado com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes, como são, e. g., lactose, sacarose, glucose, gelatina, malte, silica gel, amido ou seus derivados, talco, ácido estearinico ou seus sais, leite desnatado em pó, e semelhantes. Para a produção de cápsulas macias pode utilizar-se excipientes como tal, e. g., óleos vegetais, de petróleo, de origem animal ou sintéticos, cera, gordura, polióis. Para a produção de soluções liquidas, emulsões ou suspensões ou xaropes pode utilizar-se como excipientes, e. g., água, álcoois, soro fisiológico aquoso, dextrose aquosa, polióis, glicerina, lipidos, fosfolípidos, ciclodextrinas, óleos vegetais, de petróleo, de origem animal ou sintéticos. Especialmente preferidos são os lipidos e mais preferidos são os fosfolípidos (de um modo preferido, de origem natural; de um modo especialmente preferido, com um tamanho de partícula entre 300 e 350 nm) de um modo preferido, em soro fisiológico com tampão de fosfato com (pH = 7 a 8, de um modo preferido, 7,4). Para supositórios, pode utilizar-se excipientes como tal, e. g., óleos vegetais, de petróleo, de origem animal ou sintéticos, cera, gordura e polióis. Para formulações de aerossol, pode utilizar-se gases comprimidos, adequados para este propósito, tal qual, e. g., oxigénio, azoto e dióxido de carbono. Os agentes farmaceuticamente úteis também podem conter aditivos para conservação, estabilização, e. g., estabilizantes 12 de UV, emulsionantes, edulcorante, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, aditivos de revestimento e anti-oxidantes. É usual, entre os peritos na técnica, uma dosagem diária, por doente, de cerca de 1 mg até cerca de 4000 mg, em especial, cerca de 50 mg até 3 g, entendendo-se que a dosagem também dependerá da idade, estados dos mamíferos e do tipo de doença a ser tratada ou prevenida. A dosagem diária pode ser administrada numa única dosagem ou pode ser dividida em várias dosagens. Pode ser considerada uma dosagem unitária média de cerca de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg e 2000 mg.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos, por exemplo, por reacção de uma oxazolidinona contendo um grupo A, como definido acima, que contém uma amina com um derivado 7-cloro ou 7-fluoro de quinolona. Para facilitar a reacção, o reagente quinolona pode ser activado antes da sua utilização por formação de um complexo com um ácido de Lewis, como BF3-eterato ou qualquer complexo contendo boro, como acetato de boro. A reacção é realizada num solvente polar, como acetonitrilo, l-metil-2-pirrolidona, água, DMSO na presença de uma base orgânica, como trietilamina, N,Ν'-dimetil-p-toluidina, N-metilmorfolina, DBU, DABCO, entre 20 e 200 °C, de um modo preferido, entre 80 e 130 °C. A reacção pode ser realizada por activação de micro-ondas .
R1 O O
R3 O W=CI,F 13
Em alternativa, o produto pode ser preparado a partir da 7-cloro-quinolona correspondente por substituição com um derivado 4-nitrofenilo contendo um grupo que contém uma amina e subsequente formação da oxazolidinona através de redução do grupo nitro, reacção com cloroformato de benzilo, desprotonação com n-BuLi e reacção com um éster de glicitol.
A seguir, a invenção é descrita em mais pormenor com referência a exemplos. Estes exemplos são apenas para ilustração e não devem constituir qualquer limitação. 14
Exemplos EXEMPLO 1: ácido 7-((3R,S)-3-{4-[ (5S)-5-(acetilamino- metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil}-piperazin-l-il)-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico.
Ester di-terc-butílico do ácido 2 ([ (5S)—5— (acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina-1,4-dicarboxílico
Foi adicionado, a -15 °C, 0,210 mL de cloreto de fosforoxilo a uma solução de 0,4 g de N[(5S) -3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida (1,5 mmol) e 0,545 g de éster 1-4-di-terc-butílico do ácido piperazino-1,2,4-tricarboxílico (1,65 mmol) em 10 mL de piridina. A reacção foi seguida por TLC. A mistura reaccional foi vertida em gelo, diluída com diclorometano, a camada org. lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de Mg, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia, utilizando diclorometano/metanol 95/5 como eluente proporcionando uma espuma incolor.
Rendimento: 0,390 g, 45%, C27H38FN508 (579,63), MS: 580,5 (M+H)\ 578,8 (M-H)", método ESI+, ESI" 15 (2R,S)-2([(5S)-5-(Acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina
Uma solução de 0,376 g de éster di-terc-butílico do ácido 2([(5S)-5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2- fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina-1,4-dicarboxílico, em 10 mL de diclorometano, foi diluída com 10 mL de HC1 a 1,25 N em metanol. A reacção foi seguida por TLC. Os solventes foram evaporados, o resíduo dissolvido em 10 mL de água, neutralizado com bicarbonato de sódio e a camada aquosa evaporada à secura. O resíduo foi digerido numa solução de diclorometano/metanol 1/1, os sais insolúveis filtrados e o filtrado evaporado. O resíduo foi tratado em acetato de etilo e o sólido filtrado.
Rendimento: 0,250 g, quant., C17H22FN504 (379,39), MS: 380,5 (M+H)+, método: ESI+ Ácido 7-((3R,S)—3—{4—[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil}-piperazin-l-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico.
Foi agitada, a 100 °C sob gás inerte, uma mistura de 175 mg de 2([5-(acetilaminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilcarbamoil)-piperazina (0,46 mmol), 188 mg de diacetato de boro de 7-cloro-6-fluoro-l-ciclopropil-4-oxo- 1.4- di-hidroquinolina-3-carboxilato e 154 mg de 1.4- diazabiciclo[2.2.2]octano (1,38 mmol) em 2 mL de N-metilpirrolidona. A reacção foi seguida por TLC. A mistura foi vertida em éter, o sólido filtrado e seco. O sólido foi 16 purificado por cromatografia, utilizando uma mistura de diclorometano/metanol 9/1 com 1% de ácido acético. As fracções com um rf de 0,1 foram recolhidas e evaporadas.
Rendimento: 0,043 g, 18%, C30H30F2N607 (624,61), MS: 625,5 (M+H)+, 623, 8 (M-H)"
Blocos de construção conhecidos: • éster 1-4-di-terc-butilico do ácido piperazina-1,2,4- tricarboxílico: CAS 181955-79-3; Fonte Com.: Chem. Pacific Product List N° 33681, • diacetato de boro de 7-cloro-6-fluoro-l-ciclopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato: Ger. Offen. (1996), documento DE 4428985. • (S)-N[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida: Genin, Michael et al. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 953-970 EXEMPLO 2: Ácido 7-(4-{4-[5(S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxi}-piperidin-l-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
Foram agitados, a 150 °C durante 5 minutos (micro-ondas), uma mistura de 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro- [1,8]naftiridino-3-carboxilato (80 mg), (S)—N—[[3— (3— fluoro-4-(4-piperidiniloxi)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]- 17 metil]acetamida (descrita no documento WO0146164; 100 mg), trietilamina (120 pL) e trimetilclorossilano (72 pL) em DMSO (2 mL) . O solvente foi evaporado e a reacção em bruto, foi retomada em água. O sólido resultante foi filtrado e submetido a cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 95:5). As fracções de interesse foram recolhidas e recristalizadas de acetato de etilo/n-hexano proporcionando 70 mg (41%) de material incolor. C29H29F2N5O7 (597,58) MS: 598,5 (M+H); 596,4 (M-H). EXEMPLO 3: Ácido 7-(4-{4— [5(S)-5- (acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxi}-piperidin-l-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico
Foram agitados, a 150 °C em 2 mL de DMSO, durante 7 minutos (micro-ondas), uma mistura de diacetato de boro de 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilato (descrito no documento WO8807998; 175 mg, 0,42 mmol), (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperidiniloxi)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (150 mg, 0,42 mmol) e DABCO (47 mg, 0,42 mmol). O solvente foi evaporado e a reacção em bruto, foi retomada em água. O sólido resultante foi filtrado e submetido a cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol 95:5). As fracções de interesse foram recolhidas e cristalizadas de acetonitrilo proporcionando 23 mg (9%) de material incolor. C30H30F2N4O7 (596, 59) 18 MS: 597,5 (M+H). EXEMPLO 4: Ácido 7-(4 — {4 — [5 (S)-5- (acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilsulfanil}-piperidin-l-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolina-3-carboxílico
Foi preparado de um modo análogo ao exemplo 3, a partir de diacetato de boro de 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidro-quinolina-3-carboxilato e (S)-N-[[3- (3-fluoro-4- (4-piperidinilsulfanil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida, o último tendo sido obtido de éster terc-butilico do ácido 4-mercapto-piperidino-l-carboxílico (J. Antibiotics, 1995, 48, 408-16). C3oH3oF2N406S (612,66) MS: 613,8 (M+H)+. EXEMPLO 5: Ácido 7-(4-{4-[5 (S)-5 (acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenilsulfanil}-piperidin-l-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-[1,8]naftiridino-3-carboxílico
Foi preparado de um modo análogo ao exemplo 2, a partir de 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-[1,8]naftiridino-3-carboxilato e (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(4-piperidinilsulfanil)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida. C29H29F2N506S (612,66) 19 MS: 613,8 (M+H).
Todos os exemplos foram ensaiados face a várias bactérias gram positivas e gram negativas. Todos possuem uma actividade mais ampla e mais pronunciada do que a quinolona e oxazolidinona correspondentes, bem como uma combinação 1+1 destes dois compostos.
Gama de MIC típica (mg/L) S. aureus (MRSA): 0,125-2 (linezolida: 1-2, ciprofloxacina: 0,5-32) S. aureus (MSSA): 0,06-1 (linezolida: 1-2, ciprofloxacina: 0,125-1) E. faecalis = < 0,03-1 (linezolida: 0,5-2, ciprofloxacina: 0,5-32) E. faecium = < 0,03-1 (linezolida: 1-2, ciprofloxacina: 0,25-32) S. pneumoniae = < 0,03-1 (linezolida: 0,125-1, ciprofloxacina: 1-4)
Para resumir, os compostos, composições farmacêuticas e produtos da presente invenção podem ser utilizados como agentes antimicrobianos, em especial, antibacterianos.
Lisboa, 14 de Agosto de 2007 20

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de Fórmula (I) : R1 O O
    OH R3 O I N—v ' (I) em que A é um grupo da fórmula -V-W-, em que V é um grupo da fórmula 0, S, S0, S02, S02NH, -NH-CO-NH-, -C0-NH-, -C0-, -CH2-, -(CH2)1-3-0- ou -CH=CH-C(0)- e W é um grupo heterocicloalquilo com 4 a 7 átomos anelares ou um grupo alquil-heterocicloalquilo com 4 a 7 átomos anelares e 1 a 4 átomos de carbono na cadeia alquílica; X é CR5 ou N; Y é CR6 ou N; U é F ou Cl; n é 0 ou 1; Rl é H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, um grupo alquilo ou um grupo heteroalquilo; 1 R2 é H, F ou Cl; R3 é um grupo etilo, um 2-propilo, um cicloalquilo C3-C6, um fenilo ou um piridilo, em que todos esses grupos podem estar substituídos por um, dois ou mais átomos de flúor ou grupos amino; R4 é um grupo de fórmula -NHCOCH=CHArilo, -O-Heteroarilo, -NHS02Me, -NHCOOMe, -NHCS2Me, NHCSNH2, -NHCSOMe ou -NHCOMe; R5 é H, F, Cl, OH, NH2, um grupo alquilo ou um grupo heteroalquilo, ou R3 e R5 formam, em conjunto, uma ponte da fórmula -0-CH2-N(Me)- ou -0-CH2-CH(Me)-; R6 é H, F, Cl ou OMe; ou um seu sal, solvato, hidrato ou formulação farmacologicamente aceitável; em que o termo alquilo se refere a um grupo alquilo saturado de cadeia linear ou ramificada, contendo de um a seis átomos de carbono, que pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH ou N02; o termo heteroalquilo refere-se a um grupo alquilo, como definido acima, em que um ou mais átomos de carbono estão substituídos por um átomo de oxigénio, azoto, fósforo ou enxofre ou a um grupo alquilo contendo um grupo ceto ou a um grupo derivado de um ácido carboxílico, uma amida de 2 ácido carboxílico, um grupo carboxialquilo, um éster carboxialquílico, um grupo alquiltiocarboxamino, um grupo alcoxi-imino, um grupo alquilaminotiocarboxamino ou um grupo alcoxicarbonilamino, em que qualquer grupo heteroalquilo pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH ou N02; o termo cicloalquilo refere-se a um grupo cíclico, saturado ou parcialmente insaturado, i. e., tendo uma, duas ou mais ligações duplas e/ou triplas, com um ou dois anéis, tendo de três a 14 átomos de carbono anelares, que pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, N02, metilo, etilo, metoxilo, metilamino, dimetilamino ou cianeto; o termo heterocicloalquilo refere-se a um grupo cicloalquilo, como definido acima, em que um, dois ou mais átomos de carbono anelares estão substituídos por um, dois ou mais átomos de oxigénio, azoto, fósforo ou enxofre ou grupos S(0)i-2; o termo arilo refere-se a um grupo cíclico aromático com um, dois ou mais anéis, tendo de cinco a 14 átomos de carbono anelares, que pode estar substituído com um, dois ou mais substituintes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, N02, metilo, etilo, metoxilo, metilamino, dimetilamino ou cianeto; o termo heteroarilo refere-se a um grupo arilo, como definido acima, onde um, dois ou mais átomos de carbono 3 anelares estão substituídos por um átomo de oxigénio, azoto, boro, fósforo ou enxofre.
  2. 2. Compostos de acordo com a Reivindicação 1, em que RI é H ou NH2.
  3. 3. Compostos de acordo com as Reivindicações 1 ou 2, em que R2 é H ou F.
  4. 4. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que R3 é um grupo ciclopropilo.
  5. 5. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que R4 é um grupo acetilamino.
  6. 6. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que R5 é H, F, Cl ou um grupo metoxilo que pode estar substituído por até três átomos de flúor ou um grupo CF3.
  7. 7. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, em que X é N ou CH.
  8. 8. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que Y é N ou CF.
  9. 9. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que n é 0.
  10. 10. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9, em que A é um grupo da fórmula 4
    em que V é um grupo da fórmula 0, S, S0, SO2, SO2NH, -NH-CO-NH-, -C0-NH-, -C0-, -CH2-, -(CH2) 1-3-O- ou -CH=CH-C (0) a é 0, 1, 2 ou 3; b é 0, 1, 2 ou 3; céO, 1, 2 ou 3 e 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por F, um grupo metilo ou um metoxilo.
  11. 11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que V é 0, S, SO ou SO2.
  12. 12. Compostos de acordo com a reivindicação 10, em que V é 0; a éOoul; bélou2ecélou2.
  13. 13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que A é um grupo da fórmula
    5 Ή> em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por F, um grupo metilo ou um metoxilo.
  14. 14. Compostos de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13, em que a configuração absoluta em C-5 do anel de oxazolidinona é (S), de acordo com o sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog.
  15. 15. Composições farmacêuticas contendo um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 14 e, de um modo opcional, veículos e/ou adjuvantes e/ou diluentes.
  16. 16. Utilização de um composto, ou uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 15, para o fabrico de medicamentos para o tratamento de infecções bacterianas. Lisboa, 14 de Agosto de 2007 6
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040044886A (ko) 2001-09-11 2004-05-31 아스트라제네카 아베 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
KR101101982B1 (ko) * 2003-04-30 2012-01-02 모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미 옥사졸리디논-퀴놀린 하이브리드 항생제의 탄저병 및 기타감염증의 치료용의 용도
WO2004101552A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
DE10340485B4 (de) * 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
EP1557416A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-27 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
DE602004015158D1 (de) 2003-12-18 2008-08-28 Morphochem Ag Komb Chemie Oxazolidinon-chinolon hybrid antibiotika
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
WO2005111030A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
AR058885A1 (es) 2005-12-30 2008-02-27 Novartis Ag Compuestos de piperidina 3,5-sustituidos
MX2008012488A (es) * 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
WO2007114326A1 (ja) * 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
CL2007003332A1 (es) 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
KR101238479B1 (ko) 2007-06-25 2013-03-04 노파르티스 아게 레닌 억제제로 사용하기 위한 ｎ５-(２-에톡시에틸)-ｎ３-(２-피리디닐)-３,５-피페리딘디카르복스아미드 유도체
MX2010004530A (es) * 2007-10-24 2010-05-14 Merck Sharp & Dohme Antagonistas de los canales de calcio tipo t de heterociclo fenil amida.
WO2009136379A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives for treating bacterial intestinal diseases
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
WO2014138359A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Steroid antibiotic conjugates
AU2014225743A1 (en) 2013-03-08 2015-09-24 Allergan, Inc. Antibiotic conjugates directly linked with steroid drugs
CN103145615B (zh) * 2013-03-20 2015-07-29 浙江医药股份有限公司 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法
LT3003289T (lt) 2013-05-28 2019-06-25 Morphochem Gmbh Oksazolidinono-chinolono hibrido kaip antibakterinio preparato įvedimas
EP3003307B1 (en) * 2013-05-28 2020-11-11 Morphochem GmbH Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections
CN103421008B (zh) * 2013-09-07 2015-05-27 吉首大学 一类多靶点呋喃酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
CN107286182A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 李靖 新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途
CN107648181B (zh) * 2016-07-25 2021-05-04 广东赛法洛药业有限公司 一种利他唑酮磷脂复合物及其制备方法和应用
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid
CN109942546B (zh) * 2019-04-16 2022-04-08 西南大学 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用
AR127435A1 (es) * 2021-10-26 2024-01-24 Hoffmann La Roche Compuestos piperazinilsulfonilarilo para el tratamiento de infecciones bacterianas

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH0269478A (ja) 1988-09-05 1990-03-08 Sagami Chem Res Center キノロンカルボン酸誘導体
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
US5153203A (en) 1989-03-30 1992-10-06 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
CA2119556C (en) * 1991-11-01 2004-07-06 Michael Robert Barbachyn Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
DE69628466T2 (de) * 1995-09-22 2004-04-01 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Zwischenverbindungen zur Herstellung von neunen Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salzen
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19633480A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Bayer Ag Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren
GB9725244D0 (en) * 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ505902A (en) * 1998-01-23 2003-08-29 Upjohn Co Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries
TW572757B (en) 1998-08-24 2004-01-21 Bristol Myers Squibb Co Novel isoxazolinone antibacterial agents
KR100324621B1 (ko) 1999-04-27 2002-02-27 박호군 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도
BR0012742A (pt) 1999-07-28 2002-06-11 Upjohn Co Oxazolidinonas e seus usos como antibiótico
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
DE60117861T2 (de) * 2000-12-21 2006-11-02 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Antimikrobielle chinolonderivate und ihre verwendung zur behandlung bakterieller infektionen
ES2186550B2 (es) 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
WO2003031441A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
US20040132764A1 (en) 2002-10-23 2004-07-08 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibiotics for the treatment of infections in acidic environments
AU2003202753A1 (en) 2003-02-07 2004-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
KR101101982B1 (ko) 2003-04-30 2012-01-02 모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미 옥사졸리디논-퀴놀린 하이브리드 항생제의 탄저병 및 기타감염증의 치료용의 용도
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
DE602004015158D1 (de) 2003-12-18 2008-08-28 Morphochem Ag Komb Chemie Oxazolidinon-chinolon hybrid antibiotika
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
KR200430712Y1 (ko) 2006-08-30 2006-11-13 명 식 신 천장등
PT2086968E (pt) 2006-11-10 2012-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
US8124623B2 (en) * 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
CL2007003332A1 (es) 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
WO2009136379A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives for treating bacterial intestinal diseases

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