KR20210087025A - 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용되는 인단 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 그 자체 (per se) 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
낭포성 섬유증 (Cystic fibrosis, CF)은 전 세계적으로 약 70,000명의 환자에게 영향을 미치는, 생명을 위협하는 질병이다. CF는 백인 인구에서 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 유전자 돌연변이로 인한 가장 흔한 치명적이고 유전적인 질병이다. 유럽에서 CF의 유병률은 출생 2,000-3,000명 당 1명이며, 북미는 3,500명 당 1명이다. 영국에는 약 9,800명의 CF 환자가 있다.
CF를 가진 개인의 장기는 일반적으로 상당히 두꺼워진 점막을 가진다. 이는 차례로 다양한 병리학적 문제로 이어질 수 있다. 예를 들면, CF를 가진 개인은 일반적으로 점액섬모 청소능이 손상되며, 각 개인의 폐는 일반적으로 어릴 때부터 박테리아에 의해 콜로니화되고 감염된다. 이러한 박테리아는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza), 슈도모나스 에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)를 포함한다. 슈도모나스 에루지노사 (녹농균) (PA)는 CF를 가진 개인에서 만성 폐 감염의 가장 흔한 원인이며, CF를 가진 취학 전 아동의 9%, 10-15세의 32% 및 성인의 대다수 (59%에서 80% 사이)에서 PA에 의한 만성 감염이 발견되고, 이는 진행성 폐 손상 및 조기 사망으로 이어진다.
CF를 가진 개인의 폐가 PA로 콜로니화됨에 따라, 박테리아의 성장 패턴이 변하고 이의 생존 능력이 향상된다. 만성 감염에서, 점막 및 상피 표면, 또는 가래의 PA 박테리아는 바이오필름을 형성할 뿐만 아니라, 식균 작용 및 항생제 치료의 효과를 감소시키는 다량의 알지네이트 (소위 점액 표현형)를 생성한다. 이는 기존의 항생제 치료로는 제거되지 않는 PA에 의한 폐의 만성 콜로니화로 이어진다.
항생제는 항균 활성을 나타내는 광범위한 물질이다. 수많은 항생제 화합물이 알려져 있으며, 광범위한 박테리아에 대한 항균 활성을 나타내는 것으로 나타났다. 하지만, 현재 이용 가능한 항생제는 일부 박테리아 감염을 통제할 수 없다. 이는 표적 박테리아가 예를 들어 수평적 유전자 전달을 통해 항생제 내성을 얻었기 때문이거나, 표적 박테리아가 활성도가 높은 항생제의 효과가 저하된 상태에서 발견되기 때문이다. 그러한 상태 중 하나가 박테리아 바이오필름이다.
바이오필름 내 박테리아는 다당류, 단백질 및 DNA를 포함할 수 있는 자가-생산 세포 외 바이오폴리머 매트릭스에 둘러싸여 있다. 바이오필름 내 박테리아는 일반적으로 같은 종의 자유-생존 박테리아와 다른 특성을 나타낸다. 이러한 특성은 일반적으로 증가된 항생제 및 세제에 대한 내성 및 증가된 측면 유전자 전달을 포함한다. 예를 들어, 바이오필름 내 박테리아는 일반적으로 단일 세포인 클랑크톤 (자유-생존)에 비하여 항생제 내성이 최대 1,000-배 높게 나타난다.
항균 화합물의 효과에 있어서 이러한 제한은 면역 결핍이나 다른 질병이나 상태를 통해 박테리아 감염과 적절히 싸울 수 없는 개인에게 특히 중요하다. 이러한 개인에는 낭포성 섬유증으로 고통받는 사람들이 포함된다.
PA로 콜로니화된 CF 환자는 또한 폐 기능의 급진적 감소, 흉부 방사선 사진 점수의 빠른 감소, 낮은 체중 증가, 입원률 증가 및 항생제 치료의 필요성 증가를 보여준다. 평균 생존시간은 감소하고 사망률은 증가된다 (사망 위험의 2.6배). CF에서 대부분의 질병-관련 이환율 및 사망률은 주로 만성 PA 폐 감염의 영향 및 PA 바이오필름의 지속성과 관련된, 박테리아 감염 및 기도 염증의 결과로 진행되는 폐 질환으로 인해 발생한다. 집중적인 항생제 치료에도 불구하고, 바이오필름 형성과 같은 적응 메커니즘은 PA가 면역 및 항생제 압력에 저항할 수 있도록 함으로써, 재발성 악화 및 호흡 부전을 유발한다.
PA와 같은 병원성 박테리아는 CF의 맥락에서만 중요한 것은 아니다. 예를 들어, 기회감염성 병원체 PA는 특히 호중구 감소증 환자에서 패혈성 쇼크를 유발할 수 있으며, 호흡기, 요로, 위장관 네트워크, 피부 및 연조직의 감염을 유발할 수 있다. PA는 또한 카테터, 분무기 등과 같은 의료 기기를 빈번히 콜로니화시킨다.
따라서, 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 항생제 화합물, 조성물 및 보조 요법에 대한 명확한 필요성이 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 화학식 (I)의 화합물이 녹농균 발병 및 바이오필름 형성을 통한 지속성에 중요한, 녹농균-유래 엘라스타제 효소 LasB의 강력한 억제제임을 발견하였다.
LasB는 분비된 LasB가 많은 숙주 면역 단백질을 분해하고 조직 손상을 야기하기 때문에, 박테리아 질환의 병리와 관련이 있다. 또한 가짜 세포 용해소(pseudolysin)로도 알려진 LasB는 수많은 숙주 면역 단백질 (예를 들어, 면역글로불린, 사이토카인, SP-A, 항균 단백질 (예를 들어, Trappin 2)) 및 조직 단백질 (예를 들어, 엘라스틴)을 단백질 분해하여 공격할 수 있는 생산 유기체의 환경으로 대량 분비된다. LasB의 포유류 동족체는 없다. LasB의 숙주 단백질을 공격하는 능력은 면역 회피 (예를 들어, SP-A 매개 식균작용, 및 면역글로불린 분해, 항균 단백질 (예를 들어, Trappin 2) 분해의 방지)에 기여하는 동시에 조직 침입 및 장기 콜로니화를 촉진한다. 따라서, LasB의 억제는 숙주가 면역 공격을 처리하도록 준비를 잘 갖춰준다.
LasB는 또한 박테리아 세포 내에서 이인산 뉴클레오사이드 인산화효소 (nucleoside diphosphate kinase, NDK)를 더 작은 활성 형태로 절단하는 중요한 내부 역할을 한다. NDK의 활성 형태는 세포 내 GTP 수준을 증가시켜, 알지네이트의 생산을 증가시킨다. 알지네이트는 세포 외 바이오필름 매트릭스의 주요 구성요소이고 무리 운동에 필요한, 다당류이다. 이 두 가지 독성 표현형은 면역 및 항생제 압력에 대한 반응에 있어서 박테리아 지속성과 관련이 있다. LasB 활성은 또한 바이오필름 형성/성숙에 필요한 람노리피드 생산을 상향 조절하는 것으로 나타났다. 따라서, LasB의 억제는 바이오필름 형성의 손상 및 확립된 바이오필름의 파괴를 돕는다. 이는 감염을 효과적으로 처리하기 위해 현재 사용되는 항생제를 더 잘 사용할 수 있다고 믿어진다.
또한, LasB는 인터류킨-1-β (IL-1β)를 직접 활성화한다. IL-1β는 인간 단백질이며, 면역 반응의 주요 개시제이다. 이 전염증성 사이토카인은 염증의 임상적 바이오마커이며, CF 환자에서 급성 폐 악화 동안 상향 조절된다. IL-1β는 병원체 검출에 반응하여 숙주 세포에 의해 비활성 형태 (pro-IL-1β)로 생성되고, 숙주 카스파제-1에 의한 단백질 모이어티의 가수분해 제거를 통해 활성화된다. 최근 연구는 녹농균 (PA)-분비 엘라스타제 LasB 또한 IL-1β를 절단하고 활성화할 수 있음을 입증하였다. 이러한 활성화는 카스파제-1과는 대체적이고 다른 위치에서 분리를 통해 이루어진다. LasB가 pro-IL-1β의 가수분해에 의해 IL-1를 직접 활성화하기 때문에, IL-1β는 시험관 내 (in vitro) 및 생체 내 (in vivo) 모두에서 PA LasB 활성에 대한 마커로 간주될 수 있다. 본 발명자들은 IL-1β를 활성화하는 LasB의 능력이 염증 및 관련 질환을 치료하는데 LasB 억제제의 적용으로 이어질 수 있음을 인식하였다.
따라서, 본 발명은 다음 양태를 제공한다:
1. 화학식 (I)로 표시되는 인단 (indane) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
상기
R1은 하기로부터 선택되고:
- NHOH, OH, OR1a 및 -OCH2OC(O)R1a: 상기 R1a는 비치환된 C1 내지 C4 알킬기 및 페닐로부터 선택되고; 및
- 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 이러한 화합물은 양성이온(zwitterion)을 형성하며;
R2는 H 및 비치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고;
각 R3기는 독립적으로 할로젠, -OH, -NH2, 메틸 및 -CF3로부터 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R4는 H 및 비치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고;
L은 하나의 결합 및 비치환된 또는 할로젠, -OH, -OMe, -NR20R21; -N+R20R21R22, 및 -CF3로부터 선택된 하나의 기로 치환된 하나의 C1 내지 C3 알킬렌기로부터 선택되고;
p는 0 또는 1이고;
R5는 -OMe, -OH, 할로젠, -NR20R21; -N+R20R21R22, -CF3, 및 R6로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
-R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, and -NR20-R6bRB;
-RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR, -RX-C(O)-RR, -NR20-RXRR, and -NR20-RX-C(O)-RR; 및
-CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2-RXRB; -SO2NR20R21; -SO2-NR20-RXRB; 및 -SO2NR40R41;
상기:
- 각 RX는 독립적으로 R6a 및 R6b로부터 선택되고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌, C2 내지 C4 알케닐렌 및 C2 내지 C4 알키닐렌으로부터 선택되고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 -OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20C(NR21)NR22R23; -NR20C(N+R21R22)NR23R24; -NR20C(NR21)R22; -NR20C(N+R21R22)R23; -C(NR20)NR21R22; -C(N+R20R21)NR22R23; -C(NR20)R21; -C(N+R20R21)R22; -C(O)NR20R21; -C(O)N+R20R21R22; -C(O)-R20, 및 비치환된 또는 1, 2 또는 3개의 할로젠 치환기로 치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb, [C2 내지 C3 알케닐렌]-C(Rz)2Rb 및 [C2 내지 C3 알키닐렌]-C(Rz)2Rb로부터 선택되고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; -NR20N+R21R22R23; -N+R20R21NR22R23; -NR20C(NR21)NR22R30; -NR20C(N+R21R22)NR23R30; -C(NR20)NR21R22; 및 -C(N+R20R21)NR22R23로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; -NR20N+R21R22R23; -N+R20R21NR22R23; -NR20C(NR21)NR22R23; -NR20C(N+R21R22)NR23R24; -C(NR20)NR21R22; 및 -C(N+R20R21)NR22R23로부터 선택되고;
- R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
- 각 RR는 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR, 및 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 다음으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고
ⅰ) 할로젠, -CN;
ⅱ) 옥소, 단 상기 RR기가 헤테로고리기인 경우;
ⅲ) -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; -R7-N+R20R21R22; -R7-NR20C(NR21)NR22R23; -R7-NR20C(N+R21R22)NR23R24; -R7-NR20C(NR21)R22; -R7-NR20C(N+R21R22)R23; -R7-C(NR20)NR21R22; -R7-C(N+R20R21)NR22R23; -R7-C(NR20)R21; 및 -R7-C(N+R20R21)R22;
각 R7은 독립적으로 하나의 결합 및 비치환된 C1 내지 C3 알킬렌으로부터 선택되고;
R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 및 비치환되거나 또는 하나의 -OH 또는 -OMe기 또는 1, 2 또는 3개의 할로젠기로 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고;
각 R30은 독립적으로 비치환되거나 또는 하나의 -OH 또는 -OMe기 또는 1, 2 또는 3개의 할로젠기로 치환된 C2 내지 C3 알킬이다.
2. 양태 1의 화합물에서, 상기 R5는 -OMe 및 -OH로부터 선택된다.
3. 양태 1의 화합물에서, 상기 p는 0이다.
4. 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 R1-은 OH 및 NHOH로부터 선택되고; 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 이러한 화합물은 양성이온을 형성한다.
5. 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 R2는 H 및 비치환된 메틸로부터 선택된다.
6. 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 R4는 H이다.
7. 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 n은 0 내지 2의 정수이다.
8. 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 각 R3기는 독립적으로 할로젠 및 -OH로부터 선택된다.
9. 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 L은 비치환된 C1 알킬렌기이다.
10. 전술한 양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 각 R6은 독립적으로 -R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR, 및 -RX-C(O)-RR로부터 선택되고:
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
11. 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 각 R6은 독립적으로 -O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RXRR, 및 -O-RX-C(O)-RR로부터 선택되고:
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리기, 바람직하게는 옥산기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
12. 양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 각 R6은 독립적으로 -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41로부터 선택되고;
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 -OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
13. 양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 각 R6은 독립적으로 -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41로부터 선택되고;
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- RB는 -NR20R21 및 -N+R20R21R22로부터 선택되고;
-각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
14. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 각 RR, 또는 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리가 존재하는 경우, 이는 독립적으로 아제티딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘 및 트리아졸로부터 선택된다.
15. 양태 1에 따른 화합물에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되고
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2-[2-[[5-[2-[(다이메틸아미노)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-[2-[(트라이메틸암모니오)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[6-메톡시-5-[3-(트라이메틸암모니오)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(트라이메틸암모니오)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]설포닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-[[4-(트라이메틸암모니오)-1-피페리딜]설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[(6-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[(5-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
16. (i) 전술한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물 및 (ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제;를 포함하는 약학적 조성물로, 선택적으로 (iii) 항생제(antibiotic agent)를 더 포함하는 약학적 조성물.
17. 양태 16에 따른 약학적 조성물에서, 상기 항생제는 토브라마이신 (tobramycin), 네오마이신 (neomycin), 스트렙토마이신 (streptomycin), 젠타마이신 (gentamycin), 세프타지딤 (ceftazidime), 티카르실린 (ticarcillin), 피페라실린 (piperacillin), 타조박탐 (tazobactam), 이미페넴 (imipenem), 메로페넴 (meropenem), 리팜피신 (rifampicin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 아미카신 (amikacin), 콜리스틴 (colistin), 아즈트레오남 (aztreonam), 아지트로마이신 (azithromycin) 및 레보플록사신 (levofloxacin)으로부터 선택된다.
18. (i) 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물 및 (ii) 향생제의 조합.
19. 양태 18에 따른 조합에서, 상기 항생제는 토브라마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 젠타마이신, 세프타지딤, 티카르실린, 피페라실린, 타조박탐, 이미페넴, 메로페넴, 리팜피신, 시프로플록사신, 아미카신, 콜리스틴, 아즈트레오남, 아지트로마이신 및 레보플록사신로부터 선택된다.
20. 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물; 양태 16 또는 17에 따른 조성물; 또는 양태 18 또는 19에 따른 조합의 의약에서의 용도.
21. 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물; 양태 16 또는 17에 따른 조성물; 또는 양태 18 또는 19에 따른 조합의 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 용도.
22. 양태 21에 따른 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도에서, 상기 박테리아 감염은 바실러스 (Bacillus), 슈도모나스 (Pseudomonas), 스타필로코커스 (Staphylococcus), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 리스테리아 (Listeria), 부르크홀데리아 (Burkholderia) 또는 에쉬리키아 (Escherichia)에 의해 야기된다.
23. 양태 22에 따른 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도에서, 상기 박테리아 감염은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)에 의해 야기된다.
24. 양태 21 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도에서, 상기 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도는 폐렴의 치료 또는 예방에 사용된다.
25. 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물; 양태 16 또는 17에 따른 조성물; 또는 양태 18 또는 19에 따른 조합의 대상체에서 염증을 치료 또는 예방하는 용도.
26. 양태 25에 따른 용도를 위한 화합물, 용도를 위한 조성물 또는 용도를 위한 조합의 대상체에서 기도 염증을 치료 또는 예방하는 용도.
27. 양태 25 또는 양태 26에 따른 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도에서, 상기 염증은 박테리아 감염에 의해 야기된다.
28. 양태 21 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도에서, 상기 대상체는 낭포성 섬유증으로 고통받는다.
29. 양태 21 내지 28 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도에서, 상기 대상체는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지 확장증(bronchiectasis), 및/또는 인공호흡기-관련 폐렴 (VAP)으로 고통받는다.
도 1은 야생형 및 △lasB 돌연변이 PA 균주로 감염 7 일 후, 폐 감염 마우스 모델에서 사망률 대(vs) 생존률 및 만성 콜로니화 대(vs) 박테리아 제거의 결과를 나타낸다. 결과는 실시예 50에서 논의된다.
** p<0.01.
도 2는 야생형 및 △lasB 돌연변이 PAO1에 의한 감염 후 폐에서 활성 IL-1β의 정량을 나타내며, 감염 24 시간 후에 뮤린 폐에서 본 발명의 화합물의 처리 및 비처리하였다. 결과는 실시예 52에서 논의된다.
**p<0.001, ****p<0.0001.
RU = 본 실험에서 IL-1β dml 수준에 비례하는 상대 광 단위.
도 3은 감염 24 시간 후에 뮤린 폐에서 본 발명의 화합물로 처리 및 비처리한 경우의 야생형 및 △lasB 돌연변이 PAO1의 총 CFU (colony forming units)를 나타낸다. 결과는 실시예 52에서 논의된다.
**p<0.01, ***p<0.001
** p<0.01.
도 2는 야생형 및 △lasB 돌연변이 PAO1에 의한 감염 후 폐에서 활성 IL-1β의 정량을 나타내며, 감염 24 시간 후에 뮤린 폐에서 본 발명의 화합물의 처리 및 비처리하였다. 결과는 실시예 52에서 논의된다.
**p<0.001, ****p<0.0001.
RU = 본 실험에서 IL-1β dml 수준에 비례하는 상대 광 단위.
도 3은 감염 24 시간 후에 뮤린 폐에서 본 발명의 화합물로 처리 및 비처리한 경우의 야생형 및 △lasB 돌연변이 PAO1의 총 CFU (colony forming units)를 나타낸다. 결과는 실시예 52에서 논의된다.
**p<0.01, ***p<0.001
정의 (Definitions)
본 명세서에서, C1 내지 C4 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬기이다. C1 내지 C4 알킬기는 종종 C1 내지 C3 알킬기이다. C1 내지 C4- 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 및 tert-뷰틸을 포함한다. C1 내지 C3 알킬기는 일반적으로 C1 내지 C2 알킬기이다. C1 내지 C2 알킬기는 메틸 또는 에틸이고, 일반적으로 메틸이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 2개의 알킬기가 존재하는 경우, 상기 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, 알콕시기는 일반적으로 산소 원자에 부착된 상기 알킬기이다. 그러므로, C2 내지 C4 알콕시기는 산소 원자에 부착된 C2 내지 C4 알킬기이다. C1 내지 C3 알콕시기는 산소 원자에 부착된 C1 내지 C3 알킬기이다. C2 내지 C4 알콕시기의 예는 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-뷰톡시, sec-뷰톡시, 및 tert-뷰톡시를 포함한다. C1 내지 C3 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시 n-프로폭시 및 iso-프로폭시를 포함한다. 일반적으로, C1 내지 C3 알콕시기는 메톡시 또는 에톡시기와 같은 C1 내지 C2 알콕시기이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 2개의 알콕시기가 존재하는 경우, 상기 알콕시기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, C2 내지 C4 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의, 예를 들어 하나 또는 둘, 일반적으로 하나의 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형 알케닐기이다. 일반적으로 C2 내지 C4 알케닐기는 C2 내지 C3 알케닐기이다. C2 내지 C4 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐 및 뷰테닐을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 2개의 알케닐기가 존재하는 경우, 상기 알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, C2 내지 C4 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의, 예를 들어 하나 또는 둘, 일반적으로 하나의 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지형 알키닐기이다. 일반적으로 C2 내지 C4 알키닐기는 C2 내지 C3 알키닐기이다. C2 내지 C4 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐 및 뷰티닐을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 2개의 알키닐기가 존재하는 경우, 상기 알키닐기는 동일하거나 상이할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 기는 본원에 개시된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기 상의 치환기는 일반적으로 그 자체가 비치환된다. 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, 할로젠은 일반적으로 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소이고, 특히 염소 또는 불소이다.
4- 내지 10-원 탄소고리기 (carbocyclic group)는 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 고리 탄화수소이다. 탄소고리기는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있지만, 일반적으로 포화된다. 4- 내지 10-원 탄소고리기는 본원에 정의된 바와 같이, 접합 두고리기 또는 스파이로 두고리기일 수 있다. 4- 내지 10-원 탄소고리기는 포화된 4- 내지 6-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 탄소고리기일 수 있다. 4- 내지 6-원 포화 탄소고리기의 예는 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실기를 포함한다.
4- 내지 10-원 헤테로고리기 (heterocyclic group)는 하나 이상의 헤테로 원자, 및 일반적으로 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하며, 고리 내 C, O, N 및 S 로부터 선택된 4 내지 10 원자를 포함하는 고리기이다. 헤테로 원자(들)은 일반적으로 O, N, 및 S로부터 선택되고, 가장 일반적으로 O 및 N, 특히 N으로 선택된다. 헤테로고리기는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있지만, 일반적으로 포화된다. 4- 내지 10-원 헤테로고리기는 본원에 정의된 바와 같이, 접합 두고리기 또는 스파이로 두고리기일 수 있다. 4- 내지 10-원 헤테로고리기는 포화된 4- 내지 6-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로고리기일 수 있다. 본원의 헤테로고리기(들)의 참조는 본원에 정의된 바와 같이, 4차화된 유도체를 포함한다. 바람직한 질소-함유 헤테로고리기는 아제티딘, 모르폴린, 1,4-옥사제판, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 피페라진, 피페리딘, 및 피롤리딘( 본원에 정의된 4차화된 유도체를 포함)을 포함한다.
본 명세서에서, C6 내지 C10 아릴기는 고리 부분에 6 내지 10 탄소 원자를 포함하는, 치환되거나 비치환된 단고리 또는 접합 다고리 방향족기이다. 예는 페닐과 같은 단고리기 및 나프틸 및 인데닐과 같은 접합 두고리기를 포함한다. 페닐 (벤젠)이 바람직하다.
본 명세서에서, 5- 내지 10-원 헤테로아릴기는 일반적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 고리 부분에 5 내지 10 원자를 포함하는, 치환되거나 비치환된 단고리 또는 접합 다고리 방향족기이다. 헤테로아릴기는 일반적으로 5- 또는 6-원 헤테로아릴기 또는 9- 또는 10-원 헤테로아릴기이다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한다. 본원의 헤테로아릴기(들)의 참조는 본원에 정의된 바와 같이, 4차화된 유도체를 포함한다. 바람직한 질소-함유 헤테로아릴기는 이미다졸, 피리딘, 피리미딘 및 피라진 (본원에 정의된 4차화된 유도체를 포함)을 포함한다.
본 명세서에서, 접합 두고리기는 두 원자 사이의 공통 결합 (common bond)을 공유하는 두개의 고리 모이어티를 포함하는 기이다. 스파이로 두고리기는 공통 원자를 공유하는 두개의 고리 모이어티를 포함하는 기이다.
탄소고리, 헤테로고리, 아릴 또는 헤테로아릴기는 본원에 설명된 바와 같이, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 치환된 탄소고리, 헤테로고리, 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 치환기는 일반적으로 그 자체가 비치환된다.
본원에 설명된 다수의 화합물은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로고리 또는 헤테로아릴기를 포함한다. 이러한 화합물에서, 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택된다. 상기 화합물이 하나 또는 그 이상의 단고리기 또는 접합 두고리기의 4차화된 유도체를 포함할 때 4차 질소 원자가 존재한다. 본 명세서에서, 고리 모이어티와 같은 모이어티의 4차화된 유도체는 상기 질소 원자의 원자가가 3에서 4로 증가하고 질소 원자가 양전하는 띠도록 모이어티 내 질소 원자에 추가적인 알킬기를 결합함으로써 형성된다.
본 명세서에서, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다. 약학적으로 허용가능한 산은 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬산 또는 질산과 같은 무기산 및 옥살산, 구연산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 팔미트산, 벤조산, 아세트산, 트리페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1-하이드록시-2나프테논산, 이세티온산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 및 아연 염기, 예를 들어 수산화물, 탄산염, 및 중탄산염, 및 알킬 아민, 아르알킬 (즉, 아릴-치환된 알킬; 예: 벤질) 아민 및 헤테로고리 아민과 같은 유기 염기를 포함한다.
상기 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, 상기 화합물은 양성이온으로 존재할 수 있으며, 상기 R1이 O-인 경우, COO-기가 이탈될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 염은 상기 COO-기에 양성자를 제공하는 약학적으로 허용가능한 산, 및 상기 4차 질소 원자 상의 양전하 균형을 맞추기 위한 상대 이온 (counter-ion)으로 형성된 것을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 산은 염산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산을 포함하는 설폰산, 아스코르브산 및 구연산을 포함한다. 염산 및 설폰산이 바람직하며, 특히 염산이 바람직하다. 대안적으로, 양성이온은 상기 언급된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물과 결합될 수 있다.
화학식 (I)에서, 입체화학 (stereochemistry)은 제한되지 않는다. 특히, 하나 또는 그 이상의 입체중심 (예를 들어, 하나 또는 그 이상의 카이랄 중심)을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수한 형태 또는 이성질체 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 나아가, 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물은 임의의 토토머형 (tautomeric form)으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에 설명된 제제 (agent) 또는 물질 (substance)은 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수한 화학식 (I)에 따른 화합물을 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 75%, 90% 또는 95% 포함한다. 그러므로, 상기 화합물은 바람직하게는 실질적으로 광학적으로 순수하다.
의심의 여지를 없애기 위해, 용어 '인단일 (indanyl) 유도체' 및 '인단 (indane) 유도체'는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 발명의 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물 (Compounds of the Invention)
바람직하게는, 본 발명의 p는 0이다. 하지만, 본 발명의 양태에서, p가 1인 경우, R5는 바람직하게는 -OMe, -OH, 할로젠, -NR20R21; -N+R20R21R22, 및 -CF3로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R5는 -OMe 및 -OH로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R5는 -OMe이다.
바람직하게는, 본 발명에서, L은 비치환된 C1 알킬렌기(예를 들어, -CH2-기)이다.
따라서, 본 발명에서, 다음이 바람직하다:
- L은 비치환된 C1 알킬렌기이고;
- p는 0; 또는 p는 1 및 R5는 -OMe; 바람직하게는 p는 0이다.
바람직하게는, R1-은 OH, NHOH 및 OR1a 로부터 선택되거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1 은 O-일 수 있고, 화합물은 양성이온을 형성한다. R1a 은 일반적으로 비치환된 C1 내지 C2 알킬기와 같은 비치환된 C1 내지 C4 알킬기이다. 더 바람직하게는, R1a는 메틸 또는 t-뷰틸이다.
더 바람직하게는, R1은 OH 또는 NHOH이거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 화합물은 양성이온을 형성한다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 OH이거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 화합물은 양성이온을 형성한다.
바람직하게는, R2는 H 및 비치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R2는 H 및 메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R2는 H이다. 바람직하게는, 본 발명에서, R4는 H 및 메틸로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R4는 H이다. 더욱 더 바람직하게는, R2 및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸, 가장 바람직하게는 둘 모두 H이다.
바람직하게는, 그러므로, 본 발명에서, R1-은 OH, NHOH 및 OR1a 로부터 선택되거나; 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 상기 화합물은 양성이온을 형성할 수 있으며; R2 H 및 비치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 및 R4는 H이다.
각 R3기는 일반적으로 독립적으로 할로젠; 및 -OH; 및 -NH2로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각 R3기는 독립적으로 할로젠 (예를 들어, 불소 또는 염소) 및 -OH로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 R3기는 할로젠 (예를 들어, 불소 또는 염소)이고, 가장 바람직하게는 불소이다. 일반적으로, n은 0 내지 2의 정수이고; 더 바람직하게는 n은 0 또는 2이고; 가장 바람직하게는 n은 0이다. 바람직하게는, 하나 이상의 R3기가 존재하는 경우, 각 R3는 동일하다.
바람직하게는, 그러므로, 본 발명에서:
- R1은 OH 또는 NHOH이거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 상기 화합물은 양성이온을 형성할 수 있으며;
- R2는 H 및 메틸로부터 선택되고;
- 각 R3기는 독립적으로 할로젠 (예를 들어, 불소 또는 염소) 및 -OH로부터 선택되고;
- n은 0 내지 2의 정수이고; 및
- R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
더 바람직하게는,
- R1은 OH이거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 상기 화합물은 양성이온을 형성할 수 있으며;
- R2는 H이고;
- 각 R3기는 독립적으로 할로젠기 (예를 들어, 불소 또는 염소)이고;
- n은 0 또는 2이고; 및
- R4는 H이다.
본 발명의 제1 양태에서, 각 R6는 바람직하게는 독립적으로 -R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR, 및 -RX-C(O)-RR로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각 R6는 독립적으로 -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -O-RXRR, 및 -O-RX-C(O)-RR로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 각 R6는 독립적으로 -O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RXRR, 및 -O-RX-C(O)-RR로부터 선택된다.
본 발명의 이 양태에서, 각 RX는 바람직하게는 R6a기이다. 각 R6a는 바람직하게는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고, 독립적으로 비치환되거나 또는 -OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시기로부터 선택된 하나의 기로 치환된다. 가장 바람직하게는, 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 바람직하게는 비치환된 C1 내지 C3 알킬렌기이다.
본 발명의 이 양태에서, 각 R6b는 바람직하게는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리기를 형성한다. 더 바람직하게는, 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로고리기, 가장 바람직하게는 피페리딘 또는 옥산기, 바람직하게는 옥산기를 형성한다. 2개의 RZ기에 의해 형성된 탄소고리 또는 헤테로고리기는 바람직하게는 비치환되거나 또는 -CH3, -OH 및 -OCH3로부터 선택된 하나로 치환된다. 가장 바람직하게는. 2개의 RZ기에 의해 형성된 탄소고리 또는 헤테로고리기는 비치환된다.
본 발명의 이 양태에서, RA는 바람직하게는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, RA는 -NR20R30; 및 -N+R20R21R30으로부터 선택된다.
본 발명의 이 양태에서, RB는 바람직하게는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, RB는 -NR20R21; 및 -N+R20R21R22로부터 선택된다.
본 발명의 이 양태에서, 각 RR은 바람직하게는 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각 RR은 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기, 예를 들어 5- 또는 6-원 헤테로고리기이고, 및 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 각 RR은 독립적으로 아제티딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘 및 트리아졸로부터 선택된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 언급된 기의 상기 질소 원자(들)은 본원에 정의된 바와 같이 4차화될 수 있다.
바람직하게는, 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 더 바람직하게는 각 RR는 독립적으로 비치환되거나 또는 -R20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는 각 RR는 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 -R20기로 치환된다.
따라서, 그러므로, 본 발명의 이 양태에서, 각 R6은 바람직하게는 독립적으로 -R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR, 및 -RX-C(O)-RR로부터 선택되고, 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 하나의 기로 치환된다.
더 바람직하게는, 이 양태에서, 각 R6은 독립적으로 -O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RXRR, 및 -O-RX-C(O)-RR로부터 선택되고, 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리기, 바람직하게는 옥산기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
본 발명의 제2 양태에서, 각 R6은 바람직하게는 독립적으로 -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 각 R6은 독립적으로 -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; 및 -SO2NR40R41로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 R6은 독립적으로 -SO2NR40R41 및 -C(O)NR40R41로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 각 R6은 독립적으로 C(O)NR20R21기이다.
본 발명의 이 양태에서, 각 RX는 바람직하게는 R6a기이다. 각 R6a는 바람직하게는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고, 독립적으로 비치환되거나 또는 -OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환된다. 가장 바람직하게는, 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 바람직하게는 비치환된 C1 내지 C3 알킬렌기이다.
본 발명의 이 양태에서, RB는 바람직하게는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, RB는 -NR20R21; 및 -N+R20R21R22로부터 선택된다.
본 발명의 이 양태에서, 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 바람직하게는 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기, 예를 들어 4- 또는 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 아제티딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘 및 트리아졸로부터 선택된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 언급된 기의 상기 질소 원자(들)은 본원에 정의된 바와 같이 4차화될 수 있다.
바람직하게는, -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 더 바람직하게는, -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다. 가장 바람직하게는, -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20 및 -R7-NR20R21로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
따라서, 그러므로, 본 발명의 이 양태에서, 각 R6은 바람직하게는 독립적으로 -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41로부터 선택되고; 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
더 바람직하게는, 이 양태에서, 각 R6은 독립적으로 -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41로부터 선택되고; 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- RB는 -NR20R21 및 -N+R20R21R22로부터 선택되고;
- 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 화합물에서:
- R1은 OH 또는 NHOH이거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 상기 화합물은 양성이온을 형성할 수 있으며;
- R2는 H 및 메틸로부터 선택되고;
- 각 R3기는 독립적으로 할로젠 (예를 들어, 불소 또는 염소) 및 -OH로부터 선택되고;
- n은 0 내지 2의 정수이고;
- R4는 H 및 메틸로부터 선택되고;
- L은 비치환된 C1 알킬렌기이고;
- p는 0; 또는 p는 1 및 R5는 -OMe; 바람직하게는 p는 0이고;
- 각 R6은 바람직하게는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
A:
-R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR, 및 -RX-C(O)-RR, 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고; 및
B:
-CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41; 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 화합물에서:
- R1은 OH이거나, 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 상기 화합물은 양성이온을 형성할 수 있으며;
- R2는 H이고;
- 각 R3기는 독립적으로 할로젠(예: 불소 또는 염소)이고;
- n은 0 또는 2이고;
- R4는 H이고;
- L은 비치환된 C1 알킬렌기이고;
- p는 0; 또는 p는 1 및 R5는 -OMe; 바람직하게는 p는 0이고;
- 각 R6은 바람직하게는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
A:
-O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RXRR, 및 -O-RX-C(O)-RR, 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리기, 바람직하게는 옥산기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고; 및
B:
-CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41; 상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- RB는 -NR20R21 및 -N+R20R21R22로부터 선택되고;
- 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
바람직하게는, 본 발명에서, R7은 하나의 결합 및 비치환된 C1 알킬렌이고; 더 바람직하게는 R7은 하나의 결합이다.
바람직하게는, 본 발명에서, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 및 비치환되거나 또는 하나의 -OMe기로 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 및 비치환된 C1 to C2 알킬로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에서, 각 R30은 독립적으로 비치환되거나 또는 하나의 -OMe기로 치환된 C2 또는 C3 알킬이다. 더 바람직하게는, 각 R30은 독립적으로 비치환되거나 또는 하나의 -OMe기로 치환된 C2 알킬이다. 가장 바람직하게는, 각 R30은 독립적으로 비치환된 C2 알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예에서 제공된다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다: 2-[2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[2-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[6-메톡시-5-[3-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[다이에틸(메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(1-메틸피롤리딘-1-이윰-1-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-카르보닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[2-[(다이메틸아미노)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[6-메톡시-5-[2-[(트라이메틸암모니오)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(트라이메틸암모니오)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]설포닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 및 2-[2-[[6-메톡시-5-[[4-(트라이메틸암모니오)-1-피페리딜]설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 보다 더 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다: 2-[2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[6-메톡시-5-[3-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[di에틸(메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(1-메틸피롤리딘-1-이윰-1-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다: 2-[2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(1-메틸피롤리딘-1-이윰-1-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트; 2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세트산; 2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
합성(Synthesis)
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다음에서 더 자세히 설명하는 바와 같이, 강염기 (소듐 헥사메틸다이실아자이드와 같은)로 상업적으로 이용가능한 에틸 에스터 (1)의 탈양성자화 후, tert-뷰틸 브로모아세테이트로 음이온의 알킬화를 통해 다이에스터 (2)를 생성한다 (Bell, I.M. and Stump, C.A., WO2006/29153; Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). tert-뷰틸 에스터의 존재 하에서 에틸 에스터의 염기성 가수분해로 (3)을 생성한다. 적합한 2-아미노메틸 벤조싸이아졸로 아마이드 형성 후 TFA로 처리하여 tert-뷰틸 에스터를 제거한 다음 원하는 산을 수득한다. 아미노-메틸 벤조싸이아졸 (4) 형성의 적합한 프로토콜의 예는 하기에 제공된다. 예를 들어, 치환기 R5 및 R6은 상업적으로 이용가능한 할로-치환 싸이아졸 (예를 들어, 할로 치환에 의해) 또는 OH-치환 싸이아졸 (예를 들어, 하이드록시 위치에서 알킬화에 의해)의 유도체화에 의해 도입될 수 있다. 산은 당업자에 공지된 기술에 의해 에스터 (R1 = OR1a) 또는 다른 프로드러그 형태 (R1 = OCH2OC(O)R1a)로 전환될 수 있다.
하이드록삼산에 접근하는 방법에는 여러가지가 있지만 (Ganeshpurkar, A., et al, Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165 참조), 매우 신뢰할 수 있는 절차는 단백질 커플링 조건을 사용하여 산을 O-(옥산-2-일)하이드록실아민과 결합하여 보호된 하이드록사메이트를 제공한 다음 TFA로 탈보호하여 하이드록삼산을 생성하는 것이다 (예를 들어, Ding, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2017, 25, 27-37 참조).
조성물(Compositions) 및 조합(Combinations)
본 발명은 또한 약학적 조성물, 즉 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일반적으로, 조성물은 본 발명의 화합물을 85 중량%까지 함유한다. 보다 일반적으로, 본 발명의 화합물을 최대 50 중량%까지 함유한다. 바람직한 약학적 조성물은 멸균되고 발열원이 없다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물이 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 실질적으로 순수한 광학 이성질체이다.
본 발명의 조성물은 키트가 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있도록 하기 위한 설명서 또는 상기 방법이 사용될 수 있는 대상체에 관한 세부사항을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다.
상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 특히, 이들은 LasB, 특히 녹농균 (PA)의 LasB 억제제로서 유용하다. 화합물은 단독으로 사용되거나 항생제의 작용을 향상시키기 위해 항생제와 병용 요법으로 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 (i) 본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 (ii) 항생제를 포함하는 조합을 제공한다. 조합은 하나 이상의 추가 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 항생제는 단일 제형으로 제공되거나, 개별적으로 제형화 될 수 있다. 개별적으로 제형화되는 경우, 두 제제는 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이들은 이들의 투여 지침을 선택적으로 포함하여 키트 형태로 제공될 수 있다.
함께 제형화되는 경우, 두 활성 제제는 (i) 본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 (ii) 추가의 항균 화합물; 및 (iii) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
바람직하게는, 상기 항생제는 슈도모나스 감염에 효과적이다. 가장 바람직하게는, 상기 항생제는 토브라마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 젠타마이신, 세프타지딤, 티카르실린, 피페라실린, 타조박탐, 이미페넴, 메로페넴, 리팜피신, 시프로플록사신, 아미카신, 콜리스틴, 아즈트레오남, 아지트로마이신 또는 레보플록사신이다. 더 바람직하게는, 상기 항생제는 토브라마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 젠타마이신, 세프타지딤, 티카르실린, 피페라실린, 타조박탐, 이미페넴, 메로페넴, 리팜피신, 시프로플록사신, 아미카신, 콜리스틴, 아즈트레오남, 또는 레보플록사신이다.
본 발명의 화합물 또는 조합은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 이들은 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립으로서 경구 투여될 수 있다. 또한 피하, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내, 경피 또는 주입 기술에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 화합물 또는 조합은 또한 좌약으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 또는 조합은 흡입 (에어로졸화) 또는 정맥 내 투여를 통해 투여될 수 있으며, 가장 바람직하게는 흡입 (에어로졸화) 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여하기 위해 제형화된다. 예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활유, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리 돈; 분해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알지네이트 또는 전분 글리콜산나트륨; 발포성 혼합물; 물감; 감미료; 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트와 같은 습윤제; 및 일반적으로 약학 제제에 사용되는 비독성 및 약리학적 비활성 물질과 함께 투여하기 위해 제형화된다. 이러한 약학적 제제는 예를 들어, 혼합, 과립화, 타정, 당 코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합은 용액 또는 현탁액으로서 흡입 (에어로졸화) 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조합은 계량식 흡입기 (metered dose inhaler, MDI) 또는 전자식 또는 제트 분무기와 같은 분무기에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 또는 조합은 분말형 약물로서 흡입 투여용으로 제제화될 수 있으며, 이러한 제제는 건조 분말 흡입기 (dry powder inhaler, DPI)로부터 투여될 수 있다. 흡입 투여용으로 제형화될 때, 본 발명의 화합물 또는 조합은 1 내지 100 μm, 바람직하게는 1 내지 50 μm, 더 바람직하게는 1 내지 20 μm, 예를 들어 3 내지 10 μm, 즉 4 ~ 6 μm의 질량보정 기류역학적 입자크기 (mass median aerodynamic diameter, MMAD)를 갖는 입자 형태로 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조합이 분무된 에어로졸로 전달될 때, 입자 직경에 대한 언급은 에어로졸 액적의 MMAD를 정의한다. MMAD는 레이저 회절과 같은 적절한 기술로 측정될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께인 사카로스 또는 사카로스를 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체로서, 예를 들어 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육 내 주사 또는 흡입을 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및 원하는 경우 적절한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
흡입, 주사 또는 주입용 용액은 담체, 예를 들어 멸균수를 함유하거나 바람직하게는 멸균, 수성, 등장 식염수 형태일 수 있다. 무바늘 주사, 예를 들어 경피로 전달하기에 적합한 약학적 조성물이 또한 사용될 수 있다.
치료 효과(Therapeutic Efficacy)
본 발명의 화합물, 조성물 및 조합은 치료상으로 유용하다. 따라서 본 발명은 의약에서의 사용을 위한 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합을 제공한다. 본 발명은 인간 또는 동물 신체를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 제제는 용매화물 형태의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 조합은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물, 조합 또는 조성물을 제공한다. 또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물, 조합 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물, 조합 또는 조성물의 용도가 추가로 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 LasB, 특히 녹농균 (PA)의 LasB의 억제제로서 유용하다. 박테리아에서 LasB의 억제는 박테리아에 의해 분비된 LasB가 숙주 조직과 숙주 면역 반응 단백질을 가수분해하는 것을 방지하여 박테리아 감염 및 염증에 대한 자연 반응에서 대상체를 지원한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 항균 요법, 예를 들어 화학 요법 (chemotherapy regimes)에서 독립형 보조제로서 유용하다. 또한, 화합물은 바이오필름 형성을 억제하고/하거나 바이오필름을 파괴하는데 유용하다. 바이오필름 형성을 방지하거나 확립된 바이오필름을 파괴하는 이러한 활동은 박테리아 감염을 박멸하는 항생제를 촉진한다. 또한 박테리아 감염을 공격할 때 숙주의 면역 체계를 촉진한다. 따라서 화합물은 독립형 항균제로 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 화합물은 항생제의 작용을 향상시키기 위해 항생제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 항생제와의 병용 투여에 의해 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 본 발명의 화합물이 추가로 제공된다. 또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 및 항생제를 상기 대상체에게 병용 투여하는 것을 포함한다. 또한 항생제와의 병용 투여에 의해 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
일 양태에서, 대상체는 포유류, 특히 인간이다. 그러나 비-인간일 수 있다. 바람직한 비-인간 동물에는 마모셋 또는 원숭이와 같은 영장류, 말, 소, 양 또는 돼지와 같은 상업적으로 사육된 동물, 및 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 기니피그, 흰 족제비, 저빌 또는 햄스터와 같은 애완 동물이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 대상체는 박테리아에 감염될 수 있는 모든 동물 일 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 항생제 치료 후 재발 후에 발생하는 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 따라서 화합물 및 조합은 이전에 박테리아 감염 (동일한 에피소드)에 대해 항생제 치료를 받은 환자의 치료에 사용될 수 있다.
상기 감염을 일으키는 박테리아는 LasB를 발현하는 박테리아 또는 그 유사체일 수 있다. 일반적으로 감염을 일으키는 박테리아는 LasB를 발현한다. 예를 들어, 박테리아는 바이오필름을 형성할 수 있는 모든 박테리아일 수 있다. 박테리아는 그람 양성 또는 그람 음성일 수 있다. 바람직한 예에서 박테리아는 그람 음성이다. 박테리아는 특히 병원성 박테리아일 수 있다.
상기 박테리아 감염은 바실러스 (Bacillus), 슈도모나스 (Pseudomonas), 스타필로코커스 (Staphylococcus), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 리스테리아 (Listeria), 에쉬리키아 (Escherichia) 또는 부르크홀데리아 (Burkholderia)에 의해 야기될 수 있다. 예를 들어, 상기 박테리아는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza), 슈도모나스 에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)로부터 선택되는 하나일 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 박테리아는 슈도모나스과의 박테리아로부터 선택되는 것일 수 있다. 예를 들어, 박테리아는 슈도모나스, 아조모나스, 아조모노트리콘, 아조히조필루스, 아조토박터, 셀비브리오, 메소필로박터, 리조박터, 루가모나스 및 서펜스 속 중 하나로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 박테리아는 특히 치료될 병태가 폐렴인 슈도모나스이다. 상기 박테리아는 기회감염성 병원체일 수 있다. 상기 박테리아는 슈도모나스 에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 오리지하비탄 (Pseudomonas oryzihabitans), 및 슈도모나스 플레코글로시다 (Pseudomonas plecoglossicida)로부터 선택되고, 및 가장 바람직하게는, 상기 박테리아는 녹농균 (PA)이다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합은 임의의 하나 또는 상기 언급된 박테리아의 조합에 의해 야기되는 감염 및 상태를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 조합은 폐렴의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 화합물 또는 조합은 또한 패혈성 쇼크, 요로 감염 및 위장관, 피부 또는 연조직 감염의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 또한 대상체에서 염증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 이러한 유용성은 예를 들어 카스파제-1과 구별되는 부위에서 pro-IL-1β의 가수분해에 의해 IL-1β를 활성화시키는 LasB 효소 (예를 들어, PA LasB)의 활성을 억제함으로써, 전염증성 사이토카인 인터루킨-1-β (IL-1β)의 활성화를 억제하는 화합물의 활성에서 발생하는 것으로 여겨진다. 그러나, 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 대상체에서 IL-1β 활성화에 의해 유발되거나 이와 관련된 염증을 치료하는데 특히 적합하다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 특히 감염을 유발하는 박테리아가 하나 이상의 LasB 효소 또는 이의 유사체를 발현하는 경우, 대상체에서 IL-1β 활성화에 의해 야기되거나 이와 관련된 박테리아 염증을 치료 또는 예방하는데 특히 적합하다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 대상체에서 호흡기 염증을 치료 또는 예방하는데 특히 적합하다. 호흡기 염증은 호흡기의 어떤 부분, 특히 하기도의 염증일 수 있다 (예를 들어, 기관, 기관지 또는 폐의 염증). 본원에 기재된 화합물은 특히 대상체에서 폐 염증을 치료 또는 예방하는 데 적합하다. 호흡기 염증 (예를 들어, 폐 염증)은 전형적으로 박테리아 감염에 의해, 특히 상기 기재된 바와 같이 하나 이상의 LasB 효소 또는 이의 유사체를 발현하는 박테리아에 의해 야기되는 감염에 의해 발생한다. 일부 측면에서 호흡기 염증 (예를 들어, 폐 염증)은 녹농균 (PA) 감염과 같은 녹농균과의 박테리아에 의해 유발되는 감염에 의해 발생한다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 이를 필요로 하는 대상체에서 염증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 낭포성 섬유증으로 고통받는 환자의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 조합은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지 확장증, 및/또는 인공 호흡기-관련 폐렴 (VAP)과 같은 박테리아 염증과 관련된 다른 상태로 고통받는 환자의 치료에 유용하다.
화합물 및 조합은 낭포성 섬유증으로 고통받는 환자의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물 또는 조합은 낭포성 섬유증으로 고통받는 대상체에서 폐렴의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 6개의 CFTR 돌연변이 부류 중 임의의 것을 가질 수 있고/있거나 PA에 의해 감염되거나 만성적으로 콜로니화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조합은 또한 호중구 감소증 환자의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합은 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 발병 또는 재발을 방지하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 이것은 예방 (prophylaxis)이다. 이 양태에서, 피험자는 무증상일 수 있다. 대상체는 일반적으로 박테리아에 노출된 대상이다. 예방적 유효량의 제제 또는 제형이 이러한 대상체에 투여된다. 예방적 유효량은 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하는 양이다.
본 발명의 화합물 또는 조합은 박테리아 감염의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 이 양태에서, 대상체는 전형적인 증상이 있다. 치료적 유효량의 제제 또는 제형이 이러한 대상체에게 투여된다. 치료적 유효량은 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는 데 효과적인 양이다.
본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량이 대상체에 투여된다. 용량은 다양한 매개 변수, 특히 사용된 화합물; 치료할 대상의 연령, 체중 및 상태; 투여 경로; 및 필요한 요법에 따라 결정될 수 있다. 다시 말해, 의사는 특정 대상체에게 필요한 투여 경로와 용량을 결정할 수 있다. 일반적인 1일 투여량은 kg 당 약 0.01 내지 100 mg이고, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예를 들어 특정 억제제의 활성, 치료할 대상의 연령, 체중 및 상태, 질병의 유형 및 중증도, 투여 빈도 및 경로에 따라 약 1 내지 10 mg/kg (체중) 이다. 바람직하게는, 1일 용량 수준은 5mg 내지 2g이다.
기타 용도(Other Uses)
본원에 기재된 화합물의 항균 특성은 이들이 시험관 내 박테리아 감염의 치료, 즉, 인간 또는 동물 대상체의 치료에 의한 것 의외에도 유용하다는 것을 의미한다. 그러므로, 본 명세서에서는 화학식 (I)의 인단 유도체 또는 이의 염을 포함하는 클리닝 조성물이 제공된다. 예를 들어, 상기 클리닝 조성물은 세제, 계면 활성제 (이온성 및 비이온성 계면 활성제 포함), 희석제, 표백제 (차아염소산나트륨 또는 차아염소산칼슘과 같은 차아염소산염, 염소, 이산화염소, 과산화수소 또는 이의 부가물, 붕산 나트륨 및 과탄산나트륨을 포함), 알코올 (메탄올 또는 이소프로판올과 같은), 또는 소독제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 살균제는 벤질-4-클로로페놀, amylphenol, 페닐페놀, 글루타르알데하이드, 알킬 다이메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 알킬 다이메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드, 아이오딘, 퍼아세트산 및 이산화염소로부터 선택될 수 있다. 일반적으로 상기 세제는 수산화나트륨, 메타규산나트륨, 또는 탄산나트륨과 같은 알칼리성 세제, 또는 염산, 질산, 황산, 인산, 구연산 또는 타르타르산과 같은 산성 세제로부터 선택될 수 있다.
또한, 시험관 내 박테리아 오염의 예방 또는 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 인단 유도체의 용도가 본원에 기재된다. 이러한 용도는 본 발명의 화합물 또는 조합으로 대상을 치료하는 단계를 포함하는 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 위한 시험관 내 방법일 수 있다. 이러한 사용은 비치료적 용도이며, 예를 들어 내재 의료 기기의 표면 또는 임상 환경에서 사용되는 물체와 같은 표면의 박테리아 오염을 예방 또는 치료하는 것이 포함될 수 있다. 표면은 카테터, 분무기, 인공 호흡기 또는 안면 마스크의 표면일 수 있다. 일반적으로 박테리아 오염은 본 발명에 기재된 박테리아에 의해 발생한다. 바람직하게는, 박테리아는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)이다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한다. 그러나 그들은, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지는 않는다. 이와 관련하여, 본 실시예 단락에서 사용된 특정 분석은 생물학적 활성의 지표를 제공하기 위해서만 설계되었음을 이해하는 것이 중요하다. 생물학적 활성을 결정하는 데 사용될 수 있는 많은 분석이 있으며, 따라서, 특정 분석에서 부정적인 결과는 결정적이지 않다.
실험 세부내용
일반적인 합성 방법론 (General synthetic methodology)
다음에 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 2가지 합성방법이 있다.
방법 A. 주요 중간체 (3)의 위치 특이적(Regiospecific) 합성
강 염기(소듐 헥사메틸다이실아자이드와 같은)를 사용하여 상업적으로 이용가능한 에틸 에스터 (1)의 탈양성자화 후, tert-뷰틸 브로모아세테이트로 음이온을 알킬화하여 알려진 다이에스터 (2) (Bell, I.M. and Stump, C.A., WO2006/29153; Robinson, R.P. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719)를 생성한다. tert-뷰틸 에스터의 존재 하에서 에틸 에스터를 염기성 가수분해하여 (3)을 생성하며, 상기 R = tert-뷰틸이다. 적합한 2-아미노메틸 벤조싸이아졸로 아마이드 형성 후 TFA로 처리하여 상기 tert-뷰틸 에스터를 제거한 다음 원하는 산을 생성한다.
이 방법은 인단 고리 상의 치환기에도 적용될 수 있다.
예를 들어, 상업적으로 이용가능한 다이올 [4,5-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]메탄올 (4)은 HBr (WO2008/151211) 또는 삼브롬화인 (US2006/223830)과 함께 비스 브로모메틸 유사체로 전환될 수 있으며, 이는 다이에틸 말로네이트와 추가로 반응하여 인단 (5)을 생성한다. 두 에스터의 표준 가수분해에 이은 모노 탈카복실화는 모노 산 (WO2006/125511)을 생성하고, 이는 에스터화되어 (1)의 다이플루오로 유사체인 (6)을 생성한다. (1)에 적용된 것과 동일한 방법론을 사용하여 중간체 (3)의 다이플루오로 유사체인 주요 산 (7)을 생성한다. 상응하는 다이클로로 유사체에도 유사한 화학이 적용될 수 있다.
방법 B. 보호된 2-아미노메틸 벤조싸이아졸의 합성
벤조싸이아졸을 구성하는 방법은 여러 가지가 있다 (Seth, S; "A Comprehensive Review on Recent advances in Synthesis & Pharmacotherapeutic potential of Benzothiazoles", Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2015, 14, 98-112 참조). 그러나, 대부분의 방법은 본 발명에서 요구되는 원하는 아미노메틸 치환기에 접근하기 위해 추가적인 작용기 조작을 필요로 하는 C2-위치에서의 알킬 치환을 제공한다. 1980년대에 Takagi와 동료들의 선구적인 연구는 기능화된 메틸기를 직접 생산하는 팔라듐 촉매 방법을 이끌어 냈다 (Eq. 1, Scheme 2; Takagi, K. et al, Chemistry Letters, 1987, 16, 839-840 참조). 이 화학은 최근에 보호된 아미노 메틸기를 벤조싸이아졸 중심 (8)에 도입하는 방법론을 채택한 Mutabilis 과학자들에 의해 재발견되었다 (Eq. 2, Scheme 2; Desroy, N., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 1418-1430 참조). 이 방법론의 적용은 본 발명의 보호된 2-아미노메틸 벤조싸이아졸에 접근한다.
방법 C. 보호된 아미노메틸벤조싸이아졸 후 작용기 조작
많은 경우에 페닐 고리 상의 원하는 치환기 패턴은 표준 작용기 변환을 사용하여 벤조싸이아졸 형성 전에 확립될 수 있다. 어떤 경우에는 벤조싸이아졸 형성 후에 작용기 변환을 수행하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 벤조싸이아졸 상의 페놀 중간체에 접근하기 위한 하나의 방법 (Scheme 4)은 브로모 치환기 (9)로 벤조싸이아졸을 구성한 다음 비스(피나콜라토)다이보론 및 촉매 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2를 사용하여 브로마이드를 치환하여 수성 처리 후 보론산 에스터 (10)를 수득하는 것이다 (관련 예시는 Malinger, A. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 1078-1101 참조). 보론산 에스터로부터 페놀 (11)로의 산화는 과산화수소로 수행될 수 있다 (Liu, J. et al, Tetrahedron Letters, 2017, 58, 1470-1473. 참조) 페놀기의 추가 유도체화는 당업자에게 익숙한 표준 알킬화 반응으로 달성될 수 있다.
방법 D. 아미노메틸벤조싸이아졸 및 인단일 모이어티의 아마이드 커플링 후 작용기 조작
이 접근법의 예로, 1,3-다이브로모프로판을 이용한 페놀 (11)의 알킬화, tert-뷰톡시카르보닐 보호기의 제거 및 산 (3)과의 커플링은 브로모프로필옥시 중간체 (12)를 생성할 수 있다. 그 다음 트라이메틸아민과 같은 3차 아민과의 반응으로 상응하는 4차 암모늄염 (13)을 생성하고 최종적으로 tert-뷰틸 에스터를 제거하면 카르복실레이트 산이 드러나, 양전하 및 음전하를 모두 갖는 양성이온 (14)이 생성된다.
방법 E. 벤조싸이아졸 고리 상의 아마이드 치환기 합성
에스터 (15)는 벤조싸이아졸 고리 형성 절차를 거치게 되고, 이 과정에서 에스터의 가수분해도 발생하여 벤조싸이아졸 산 (16)을 전달한다. 암모니아 및 피롤리딘과 같은 아민을 사용한 표준 아마이드 형성은 아마이드 (17)에 접근한다.
방법 F. 벤조싸이아졸 고리 상의 설폰아마이드 치환기 합성
유사체 설폰아마이드에 접근하기 위하여, 다른 방법론이 필요하다. o-플루오로나이트로벤젠 (18)과 아황산나트륨의 반응 (Sisodia, S., et al, Can. J. Chem., 1980, 58, 714-715 참조)은 아릴 설폰산 (19)의 나트륨염을 생성한다. 이는 싸이오닐 클로라이드 또는 포스포릴 클로라이드와 같은 표준 활성화제 (Ashfaq, M., Mini-Reviews in Org. Chem., 2013, 10, 160-170 참조)로 활성화되어 아릴설포닐 클로라이드 (20)를 생성할 수 있다. 그 다음 아민과의 커플링으로 설폰아마이드 (21)를 생성한다. 나이트로를 아닐린 (22)으로의 환원 (최근 리뷰는 Orlandi, M., et al, Organic Process Research and Development, 2018, 22, 430-445 참조)시킨 후 벤조싸이아졸 형성을 위한 전구체를 설정하여 (23)에 접근한다 (23).
방법 G. 실시예 합성을 위한 최종 단계
합성의 최종 단계는 일반적으로 자유 아민 (24)를 드러내기 위하여 (8)에서 BOC기의 염기-촉매 제거를 포함하며, 대개 표준 펩타이드 커플링 시약 HATU를 사용하여 (3) 유형의 산과 커플링한다 (이용가능한 펩타이드 커플링 시약 항목에 대한 포괄적인 리뷰는 Valeur, E. and Bradley, M, Chem. Soc. Rev., 2008, 28, 606-631 참조). 최종적으로 TFA에 의한 추가 산 처리로 t-뷰틸 에스터를 제거하여 본 발명의 실시예를 수득한다.
이러한 합성 경로는 배타적이지 않으며, 페닐 전구체 단계, 보호된 아미노메틸 벤조싸이아졸 단계 및 커플링 후 아마이드 단계에서 작용기 상호 전환이 가능한 것으로 이해된다.
실시예
1H NMR 스펙트럼은 DMSO-d5를 참고 표준 (2.50 ppm)으로 사용하는 DMSO-d6 용액 (δ in ppm), 또는 클로로포름을 참고 표준 (7.26 ppm)으로 사용하는 CDCl3 용액을 사용하여 300, 400 또는 500 MHz에서 표기되었다. 피크 다중도 (multiplicities)가 측정되면 다음과 같은 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), bs (확장된 단일선), bd (확장된 이중선), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선), q (사중선). 커플링 상수는 주어진 경우 헤르츠 (Hz)로 표기된다.
용어 "prep hplc (MDAP)에 의해 정제된"은 물/CAN 중 0.1% FA 로 용리시키고 사중극자 LC/MS로 검출하는, XSelect CHS Prep C18 컬럼이 있는 Agilent 1260 인피니티 머신에서 질량-유도 자동 정제 시스템 (mass-directed auto purification system)을 사용한 화합물 정제를 의미한다.
약어(Abbreviations)
실시예 1. 2-[2-[(4-카르바모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 에틸 2-아미노-3-아이오도벤조에이트
톨루엔 (75 mL) 중 에틸 2-아미노벤조에이트 (1.1 g, 3.0 mmol) 용액을 아세트산 (0.34 mL, 3.0 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (0.68 g, 3.0 mmol)로 처리하였다. 70시간 후 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 고형화된 적색 오일을 수득하였다 (0.26 g, 29%). M/z 292.5 (M+H)+.
b. 2-({[(Tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-1,3-벤조싸이아졸-4-카르복실산
ACN (2 mL) 중 에틸 2-아미노-3-아이오도벤조에이트 (147 mg, 0.5 mmol) 용액을 tert-뷰틸 (2-아미노-2-thi옥소에틸)카바메이트 (115 mg, 0.61 mmol), 칼슘 옥사이드 (42 mg, 0.76 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(0) (92 mg, 0.1 mmol) 및 dppf (224 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 플라스크를 진공처리시킨 후 질소로 2회 재충전하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 1.5시간 동안 60℃로 가열한 다음 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 10% 아세트산 수용액 사이에 분배시켰다. 수상(aqueous phase)을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 0-15% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다 (151 mg, 97%). M/z 331.4 (M+Na)+.
c. Tert-뷰틸 N-[(4-카르바모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트
상기 DMF (2 mL) 중 2-({[(tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-1,3-벤조싸이아졸-4-카르복실산 (170 mg) 용액을 염화 암모늄 (54 mg, 1 mmol), DIPEA (0.35 mL, 2 mmol) 및 HATU (0.29g, 2 mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중 30-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 갈색 오일을 수득하였다 (151 mg, 100%). M/z 330.5 (M+Na)+.
d. 2-(아미노메틸)-1,3-벤조싸이아졸-4-카르복사마이드
DCM (3 mL) 중 tert-뷰틸 N-[(4-카르바모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트 (76 mg, 0.25 mmol) 용액을 TFA (0.8 mL)로 처리하였다. 1.25시간 후 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔의 추가 부분으로 처리한 후 증발시켰다. 잔여물을 메탄올에 이어 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 카트리지에 첨가하여 옅은 갈색 고체를 수득하였다 (18 mg, 33%). M/z 230.5 (M+Na)+.
e. 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
메탄올 (200 mL) 중 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (20 g, 123 mmol) 용액을 상온에서 진한 H2SO4 (10 mL, 185 mmol)로 적가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 물 (100 mL)에 용해시키고 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨, 브라인으로 세척한 후 건조시켜 밝은 갈색 액체를 수득하였다 (20 g, 92%). M/z 177.1 (M+H)+.
f. 메틸 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
-78℃ 아르곤 하에서 THF (100 mL) 중 메틸 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (5 g, 28.3 mmol) 용액을 NaHMDS (21 mL, 42.5 mmol, 2M in THF)에 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 THF (30 mL) 중 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트 용액 (6.4 mL, 42.5 mmol)을 -78℃에서 15분 동안 적가한 수 동일한 온도로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액 (50 mL)으로 -78℃에서 퀀칭하고, 30분 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시켜 조(crude) 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 -78℃에서 n-펜탄 (50 mL)으로 분쇄하고 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 회백색(off white) 고체를 수득하였다 (3.7 g, 45%). M/z = 313.0 (M+Na)+.
g. 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산
THF (2.15 L) 및 에탄올 (2.15 L) 중 메틸 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (430 g, 1.48 mol) 용액을 상온에서 0.5 M LiOH.H2O (6.8 L, 2.96 mol)로 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시켜 잔여물을 수득한 후, 잔여물을 H2O (1 L)로 희석하고 다이에틸 에터로 추출하였다. 수성 층을 pH 3-4까지 1N HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, n-펜탄으로 세척한 후 진공 하에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (254.5 g, 62%). M/z 275.2 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (1H, bs), 7.18-7.10 (4H, m), 3.39 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.92 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 1.37 (9H, s).
h. Tert-뷰틸 2-[2-[(4-카르바모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DMF (0.5 mL) 중 2-(아미노메틸)-1,3-벤조싸이아졸-4-카르복사마이드 (18 mg, 0.09 mmol), 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (26 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (34 mg, 0.26 mmol) 용액을 HATU (50 mg, 0.1 mmol)로 처리하였다. 0.33시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 수용액 사이에 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 더 추출한 후 조합된 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 갈색 오일을 수득하였다 (36 mg, 90%). M/z 488.2 (M+Na)+.
i. 2-[2-[(4-카르바모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (2 mL) 중 Tert-뷰틸 2-[2-[(4-카르바모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (36 mg, 0.08 mmol) 용액을 TFA (0.8 mL)로 처리하였다. 1.5시간 후 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 건조시켰다. 잔여물을 톨루엔의 추가 부분으로 처리한 후 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-12% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (14 mg, 43%). M/z 410.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (1H, bs), 9.20 (1H, bs), 9.00 (1H, bs), 8.30 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, bs), 7.55 (1H, t), 7.25 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, d), 3.50 (2H, d), 3.00 (2H, d).
실시예 2. 2-[2-[[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
염화 암모늄 대신 피롤리딘이 사용된 것을 제외하고, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었으며, 백색 고체를 수득하였다 (5.0 mg). M/z 464.2 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (1H, bs), 9.00 (1H, bs), 8.10 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.70 (2H, d), 3.55 (2H, m), 3.50 (2H, d), 3.10 (2H, m), 3.00 (2H, d), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m).
실시예 3. 2-[2-[(4-피롤리딘-1-일설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 소듐 3-아이오도-2-나이트로벤젠-1-설포네이트
에탄올 (6 mL) 중 (상업적으로 사용가능한) 1-플루오로-3-아이오도-2-나이트로벤젠 (218 mg, 0.75 mmol)을 물 (5 mL) 중 아황산 나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 증발 건조시키고, 물에 이어 메탄올로 용리시키는 역상 실리카 (C-18 카트리지) 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (144 mg, 55%). M/z 328.2 (M-Na)-.
b. 1-(3-아이오도-2-나이트로벤젠설포닐)피롤리딘
염화 싸이오닐 (1 mL) 중 소듐 3-아이오도-2-나이트로벤젠-1-설포네이트 (133 mg, 0.38 mmol) 현탁액을 DMF (1 방울)로 처리한 후 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류한 다음 톨루엔으로 희석하고 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔에 재용해하고, 3회 더 재증발시켜 오일로 3-아이오도-2-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 수득하였다 (124 mg, 94%). 수득된 절반 (62 mg, 0.18 mmol)을 톨루엔 (0.5 mL)에 용해시키고 0℃에서 THF (2 mL) 중 피롤리딘 (213 mg, 3 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반하고, 톨루엔으로 희석하고 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 0-5% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 고체를 수득하였다 (65 mg, 96%). M/z 383.3 (M+H)+.
c. 2-아이오도-6-(피롤리딘-1-설포닐)아닐린
에탄올 (2 mL) 중 1-(3-아이오도-2-나이트로벤젠설포닐)피롤리딘 (65 mg, 0.17 mmol) 용액을 철 분말 (50 mg, 0.9 mmol)에 이어 아세트산 (200 mg, 3.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 셀라이트를 통해 여과하고, 아이소프로판올로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 잔여물을 톨루엔 중 0-15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 고체를 수득하였다 (46 mg, 73%). M/z 353.3 (M+H)+.
d. Tert-뷰틸 N-{[4-(피롤리딘-1-설포닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트
ACN (1 mL) 중 2-아이오도-6-(피롤리딘-1-설포닐)아닐린 (46 mg, 0.13 mmol) 용액을 tert-뷰틸 (2-아미노-2-싸이옥소에틸)카바메이트 (30 mg, 0.16 mmol), 칼슘 옥사이드 (11 mg, 0.2 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)팔라듐(0) (24 mg, 0.03 mmol) 및 dppf (58 mg, 0.11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 2시간 동안 60℃로 가열한 다음 냉각시키고, 톨루엔으로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 실리카 카트리지 (10 g)에 바로 첨가하고 톨루엔 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다 (33 mg, 64%). M/z 420.2 (M+Na)+.
e. [4-(피롤리딘-1-설포닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메탄아민
DCM (2 mL) 중 tert-뷰틸 N-{[4-(피롤리딘-1-설포닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트 (33 mg, 0.08 mmol) 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 2시간 후, 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 건조시켰다. 잔여물을 톨루엔의 추가 부분으로 처리한 후 증발시켰다. 잔여물을 메탄올:DCM (1:1)에 용해시키고 SCX 카트리지 (10 g)에 로딩한 후 1M 암모니아/메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 합하여 증발시킨 후 잔여물을 추가적으로 DCM 중 0-6% 2M 암모니아/메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 갈색 오일을 수득하였다 (17 mg, 68%). M/z 298.4 (M+H)+.
f. Tert-뷰틸 2-[2-[(4-피롤리딘-1-일설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DMF (0.5 mL) 중 [4-(피롤리딘-1-설포닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메탄아민 (18 mg, 0.06 mmol), 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (18 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (23 mg, 0.03 mmol) 용액을 HATU (34 mg, 0.9 mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 시트르산 수용액 사이에 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 더 추출한 후 조합된 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중 30-60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 갈색 오일을 수득하였다 (33 mg, 100%). M/z 578.3 (M+Na)+.
g. 2-[2-[(4-피롤리딘-1-일설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (2 mL) 중 tert-뷰틸 2-[2-[(4-피롤리딘-1-일설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (33 mg, 0.06 mmol) 용액을 TFA (0.8 mL)로 처리하였다. 1.75시간 후 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔의 추가 부분으로 처리한 후 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (19 mg, 62%). M/z 500.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (1H, bs), 9.00 (1H, bs), 8.40 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.23 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.70 (2H, d), 3.50 (2H, d), 3.40 (4H, m), 3.00 (2H, d), 1.7-1.6 (4H, m).
실시예 4. 2-[2-[(4-설파모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
3-아이오도-2-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 함께 설폰아마이드 형성 단계에서 염화 암모늄 (암모니아의 공급원) 대신 피롤리딘이 사용된 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다 (15 mg). M/z 446.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.00 (1H, bs), 8.30 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.30 (2H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.80 (2H, d), 3.45 (2H, d), 3.00 (2H, d).
실시예 5. 2-[2-[(4-피페라진-1-일설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
3-아이오도-2-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 이용한 설폰아마이드 형성 단계에서 피롤리딘 대신 벤질 피페라진-1-카르복실레이트가 사용되고, 벤질 카바메이트 보호기의 제거가 실온에서 순수 TFA 중 55시간의 반응 시간을 요구한다는 점을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 제조되었다. 표제 화합물은 정제 후 백색 고체로 분리되었다 (9 mg). M/z 515.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.00 (1H, bs), 8.40 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.75 (2H, d), 3.50 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.00 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.60 (2H, m).
실시예 6. 2-[2-[[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
3-아이오도-2-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드를 이용한 설폰아마이드 형성 단계에서 피롤리딘 대신 (R, S)-벤질 N-(피롤리딘-3-일) 카바메이트가 사용되고, 벤질 카바메이트 보호기의 제거가 실온에서 순수 TFA 중 48시간의 반응 시간을 요구한다는 점을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법으로 제조되었다. 표제 화합물은 정제 후 백색 고체로 분리되었다 (14 mg). M/z 515.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.00 (1H, bs), 8.40 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, m), 4.00 (1H, t), 3.60-3.20 (6H, m), 3.00-2.85 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.70 (1H, m).
실시예 7. 2-[2-[(4-메틸설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 1-아이오도-3-메탄설포닐-2-나이트로벤젠
THF (6 mL) 중 2-플루오로-3-아이오도-2-나이트로벤젠 (200 mg, 0.75 mmol) 용액을 소듐 싸이오메톡사이드로 부분적으로 처리한 다음 15-크라운-5 (1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸) (20 mg)을 첨가하였다. 7시간 후, 혼합물을 DCM (6 mL)으로 희석하고 3-클로로퍼벤조산 (672 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10% 메타중아황산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 더 추출한 후 조합된 유기 추출물을 포화 염화 중탄산염 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (227 mg). 이것을 클로로포름 중 0-2% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 추가 정제하여 무색 고체를 수득하였다 (92 mg, 38%). M/z 246.3 (M+H)+.
b. 2-[2-[(4-메틸설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
실시예 (3c)에 설명된 것과 동일한 반응 순서에 따라, 1-아이오도-3-메탄설포닐-2-나이트로벤젠으로부터 제조되어, 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (34 mg). M/z 445.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (1H, bs), 8.90 (1H, bs), 8.45 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.22 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, d), 3.52 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.00 (2H, d).
실시예 8. 2-[2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 4-브로모-5-메톡시-2-나이트로아닐린
아세토나이트릴 (2.5 L) 중 5-메톡시-2-나이트로아닐린 (100 g, 595 mmol)이 교반된 용액에 상온에서 NBS (106 g, 595 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 30분 동안 TFA (46 mL, 595 mmol)를 적가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (l L)로 희석하고 1N NaOH로 pH를 ~ 8로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (500 mL)로 세척한 후 진공 하에서 건조시켜 황색 고체를 수득하였다 (105 g, 72%). M/z 247 (M+H)+.
b. 1-브로모-4-아이오도-2-메톡시-5-나이트로벤젠
아세토나이트릴 (750 mL) 중 4-브로모-5-메톡시-2-나이트로아닐린 (50 g, 203 mmol)이 교반된 용액에 -10℃에서 포화 H2SO4 (24 mL, 457 mmol)을 적가하였다. 그 다음 물 (175 mL) 중 NaNO2 (28 g, 406 mmol)를 -10℃에서 15분 동안 적가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (l.6 L) 중 메타중아황산나트륨 용액 (309 g, 1.62 mmol)으로 -10℃에서 0℃까지 1시간 동안 퀀칭하였다. 물 (1 L)을 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (1 L)로 세척한 후 진공 하에서 건조시켜 황색 고체를 수득하였다 (60 g, 82%). M/z 357.8 (M+H)+.
c. 5-브로모-2-아이오도-4-메톡시아닐린
EtOH: H2O (800 mL: 200 mL) 중 1-브로모-4-아이오도-2-메톡시-5-나이트로벤젠 (106 g, 296 mmol)이 교반된 용액에 상온에서 Fe (49.7 g, 890 mmol), NH4Cl (80 g, 1.48 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, Fe (33 g, 593 mmol), NH4Cl (80 g 1.48 mmol)를 첨가한 후 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 (l L)로 세척하고 여과액을 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 차가운 물 (1 L)로 희석하고 1N NaOH로 pH를 ~ 8로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다 (90 g, 92%). M/z 327.8 (M+H)+.
d. Tert-뷰틸 N-[(5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트
아세토나이트릴 (560 mL) 중 5-브로모-2-아이오도-4-메톡시아닐린 (50 g, 152 mmol)이 교반된 용액에 tert-뷰틸 (2-아미노-2-싸이옥소에틸) 카바메이트 (35 g, 183 mmol), CaO (17 g, 305 mmol)를 첨가하고, 20분 동안 아르곤으로 탈가스하였다. 그 다음 Pd2(dba) 3 (14 g, 15.2 mmol), dppf (25.4 g, 15.8 mmol)를 첨가하고 아르곤으로 추가 5분 동안 퍼징한 후 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 아세토나이트릴 (200 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 방치하여 고체를 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토나이트릴 (50 mL)로 세척한 후 진공 하에 건조시켜 회백색(off white) 고체를 수득하였다 (34 g, 60%). M/z 372.9 (M+H)+.
e. Tert-뷰틸 N-[[6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸]카바메이트
다이옥산 (100 mL) 중 tert-뷰틸 ((5-브로모-6-메톡시벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸)카바메이트 (5 g, 13.44 mmol)이 교반된 용액에 BPin (6.8 g, 26.8 mmol), KOAc (4.6 g, 47.0 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 그 다음 Pd2Cl2(dppf). DCM (1.1 g, 1.34 mmol)를 첨가하고 아르곤으로 추가 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 생성된 침전물을 물, 브라인으로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (12 g, crude). M/z 339 (M+H)+.
f. Tert-뷰틸 N-[(5-하이드록시-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트
THF (180 mL) 중 tert-뷰틸 N-[[6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸]카바메이트 (12 g, 35.5 mmol)가 교반된 용액에 0℃에서 1N NaOH (35 mL, 35.5 mmol), 30% H2O2 (6.2 mL 81.6 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물, 브라인으로 세척하고 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 회백색(off white) 고체를 수득하였다 (2.5 g 54%). M/z 311.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.50 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.97 (3H, s), 1.54 (9H, s). M/z 311.0 (M+H)+.
g. Tert-뷰틸 N-({6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카바메이트
ACN (3 mL) 중 tert-뷰틸 N-[(5-하이드록시-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트 (310 mg, 1 mmol), (상업적으로 이용가능한) 1-(2-클로로아세틸)-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 (234 mg, 1.1 mmol) 및 세슘 카보네이트 (980 mg, 3 mmol) 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 DCM 및 포화 염화나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-10% 7M 암모니아/메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (268 mg, 59%). M/z 451.6 (M+H)+.
h. 2-{[2-(아미노메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
DCM (3 mL) 중 tert-뷰틸 N-({6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카바메이트 (265 mg, 0.6 mmol) 용액을 TFA (1.4 mL)로 처리하였다. 1시간 후 혼합물을 SCX-2 카트리지에 첨가하고, 메탄올로 애벌세척하였다. 그 다음 메탄올로 세척하고 7M 암모니아/메탄올로 용리시켰다. 마지막 분획을 건조시켜 오렌지색 폼 (foam)을 수득하였다 (195 mg, 95%). M/z 351.6 (M+H)+.
i. Tert -뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DCM (3 mL) 중 2-{[2-(아미노메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (151 mg, 0.55 mmol), 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (192 mg, 0.55 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.23 mL, 166 mg, 0.66 mmol) 용액을 HATU (250 mg, 0.66 mmol)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-10% 7M 암모니아/메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 회백색(off white) 고체를 수득하였다 (209 mg, 63%). M/z 609.7 (M+H)+.
j. 2-[2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (3 mL) 중 tert-뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (206 mg, 0.33 mol) 용액을 물 (0.2 mL) 다음 TFA (1.6 mL)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 재증발시켰다. 잔여물을 MDAP 정제한 다음 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (108 mg, 58%). M/z 553.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m) 4.90 (2H, s), 4.60 (2H, d), 3.80 (3H, s), 3.50 (4H, m), 3.00 (2H, d), 2.70 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.20 (3H, s).
실시예 9. 2-[2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
1-(2-클로로아세틸)-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 대신 상업적으로 이용가능한 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로 변경하여, 실시예 8과 유사한 방식으로 백색 고체 (101 mg)로 제조되었다. M/z 526.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.00 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.50 (2H, d), 3.45-3.30 (10H, m), 3.00 (2H, d).
실시예 10. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 다이메틸 4,5-다이플루오로프탈레이트
얼음처럼 차가운 MeOH (250 mL) 중 4,5-다이플루오로 프탈산 (11.9 g, 58.9 mmol) 용액에 온도를 20℃아래로 유지하면서 진한 H2SO4 (40 mL, 0.75 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 반응물을 조심스럽게 EtOAc 및 NaHCO3 수용액에 첨가하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 NaHCO3 수용액, 그 다음 브라인으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로 생성하였다 (12.98 g, 96%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.91 (6H, s).
b. (4,5-다이플루오로-1,2-페닐렌)다이메탄올
얼음처럼 차가운 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M in THF, 226 mL, 0.226 mol) 용액에 온도를 12℃아래로 유지하면서 THF (100 mL) 중 다이메틸 4,5-다이플루오로프탈레이트 (12.98 g, 56.4 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 얼음 바스에서 30분 동안, 그 다음 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 온도를 15℃아래로 유지하면서 조심스럽게, 물 (8.5 mL), 15% aq. NaOH (8.5 mL) 및 물 (26 mL)을 연속하여 첨가하였다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드로 여과하고, 더 많은 THF를 통해 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (9.52 g, 97%). 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.36 (2H, t, J = 10.1 Hz), 5.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.47 (4H, d, J = 5.4 Hz).
c. 1,2-비스(브로모메틸)-4,5-다이플루오로벤젠
(4,5-다이플루오로-1,2-페닐렌)다이메탄올 (9.52 g, 54.7 mmol) 및 48% 브롬화수소산 (68.5 mL) 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 수상을 Et2O로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물, 그리고 브라인으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 잔여물을 남겼다. FCC (헥산 중 1-10% EtOAc)는 표제 화합물을 무색 오일로 생성하였다 (15.2 g, 93%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.55 (4H, s).
d. 다이에틸 5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2,2-다이카르복실레이트
수소화 나트륨 (60% in oil, 4.46 g, 112 mmol)을 온도를 20℃아래로 유지하면서 THF (200 mL) 중 1,2-비스(브로모메틸)-4,5-다이플루오로벤젠 (15.2 g, 50.7 mmol) 및 다이에틸 말로네이트 (9.74 g, 60.8 mmol) 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 잔여물을 남겼다. FCC (헥산 중 5-25% EtOAc)는 표제 화합물을 무색 오일로 생성하였다 (9.95 g, 66%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.21 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (4H, s), 1.26 (6H, t, J = 7.1 Hz).
e. 5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산
다이옥산 (130 mL) 중 다이에틸 5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2,2-다이카르복실레이트 (9.94g, 33.3 mmol) 용액에 물 (130 mL) 및 진한 HCl (140 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 23시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 Et2O (Х3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 그 다음 브라인으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로 생성하였다 (6.6 g, quant.). M/z 197 (M-H)-.
f. 메틸 5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
얼음처럼 차가운 MeOH (200 mL) 중 5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (6.6 g, 33.3 mmol) 용액에 진한 H2SO4 (40 mL, 0.75 mol)을 첨가하고 온도를 <20℃로 유지하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔여물을 조심스럽게 EtOAc 및 NaHCO3 수용액에 첨가하였다. 수상을 더 많은 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 잔여물을 남겼다. FCC (헥산 중 5-25% EtOAc)는 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 생성하였다 (5.97 g, 84%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.24-3.12 (4H, m).
g. 메틸 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트
-78℃로 냉각된 THF (120 mL) 중 메틸 5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (5.97 g, 28.2 mmol) 용액에 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (1M in THF, 42.2 mL, 42.2 mol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음 THF (15 mL) 중 tert-뷰틸 브로모아세테이트 (8.24 g, 42.2 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10℃로 가온시켰다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc로 2회 추출하고 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 잔여물을 남겼다. FCC (헥산 중 5-20% EtOAc)는 표제 화합물을 옅은 황색 검으로 생성하였다 (8.78 g, 96%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.90 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.71 (2H, s), 1.42 (9H, s).
h. 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산
THF (25 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (0.834 g, 2.56 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 (0.5M in water, 10.2 mL, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류 용액을 EtOAc로 층화하고 6M HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 수상을 더 많은 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 잔여물을 남겼다. FCC (2-6% MeOH in DCM)는 표제 화합물을 크림 고체로 생성하였다 (0.59 g, 74%). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.47 (1H, bs), 7.26 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.33 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.67 (2H, s), 1.37 (9H, s). M/z 311 (M-H)-.
i. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
표제 화합물은 실시예 9와 유사한 방식으로, 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 대신 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산을 사용하여, 백색 고체 (18 mg)로 제조되었다. M/z 562.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.00 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.30 (2H, t), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.45 (2H, d), 3.30 (4H, m), 3.00 (2H, d), 2.75 (4H, m).
실시예 11. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
알킬화 단계에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 대신 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 10과 유사한 방식으로 제조되어, 표제 화합물을 흰색 고체로 수득하였다 (58 mg). M/z 560.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, d), 3.95 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.45 (2H, d), 2.95 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.40 (2H, m).
실시예 12. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. Tert-뷰틸 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DCM (3 mL) 중 2-{[2-(아미노메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (151 mg, 0.43 mmol), 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (135 mg, 0.43 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.18 mL, 131 mg, 1.3 mmol)을 HATU (197 mg, 0.52 mmol)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 DCM 및 포화 염화나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 1-10% 7M 암모니아/메탄올로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 회백색 (off-white) 고체를 수득하였다 (169 mg, 61%). M/z 645.7 (M+H)+.
b. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (2 mL) 중 tert-뷰틸 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (65 mg, 0.1 mol) 용액을 물 (0.05 mL) 그 다음 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 재증발시켰다. 잔여물을 MDAP 정제한 다음 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (11 mg, 19%). M/z 589.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (1H, bs), 9.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.95 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, d), 3.15 (1H, m), 3.00 (2H, d), 2.80 (3H, s).
실시예 13. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
a. Tert-뷰틸 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 아이오다이드
THF (2 mL) 중 tert-뷰틸 5,6-다이플루오로-2-[({6-메톡시-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (실시예 10 참조) (140 mg, 0.23 mmol) 용액을 아이오도메탄 (161 mg, 0.07 mL, 1.1 mmol)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 증발시켜 오일을 수득하였으며 (0.2 g), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. M/z 632.6 (M)+
b. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
상기 DCM (2 mL) 중 tert-뷰틸 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 아이오다이드 (0.2 g, 0.23 mmol) 용액을 물 (0.1 mL) 그 다음 TFA (1 mL)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 재증발시켰다. 잔여물을 MDAP 정제한 다음 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (54 mg, 41%). M/z 576.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.90 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, m), 4.60 (2H, m), 4.10-3.90 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.70-3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.30 (3H, s), 2.90 (2H, d).
실시예 14. 2-[2-[[5-[2-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
실시예 8의 단계-j에 기재된 아이오도메탄으로의 4차화에 이은 TFA 탈보호 프로토콜을 사용하여, 실시예 12의 전구체인 tert-뷰틸 5,6-다이플루오로-2-[({6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 제조되어 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (48 mg). M/z 603.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.10 (1H, bs), 7.68 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.95 (2H, m), 4.60 (2H, m), 4.00-3.90 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.20 (6H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, d).
실시예 15. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
페놀 알킬화 단계에서 4-(2-클로로프로필)모르폴린 하이드로클로라이드로 변경 사용하면서, 실시예 10과 동일한 화학을 사용하여 tert-뷰틸 5,6-다이플루오로-2-[({6-메톡시-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 제조되었다. tert-뷰틸 5,6-다이플루오로-2-[({6-메톡시-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트를 아이오도메탄으로 4차화한 다음, 실시예 13에 기재된 TFA 탈보호 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (80 mg). M/z 590.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.80 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 4.00 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.00 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.25 (2H, m).
실시예 16. 2-[2-[[6-메톡시-5-[3-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
페놀 알킬화 단계에서 4-(2-클로로프로필)모르폴린 하이드로클로라이드로 변경 사용하면서, 실시예 8과 동일한 화학을 사용하여 tert-뷰틸 2-[({6-메톡시-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 제조되었다. tert-뷰틸 2-[({6-메톡시-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트를 아이오도메탄으로 4차화한 다음, 실시예 13에 기재된 TFA 탈보호 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. M/z 554.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (1H, bs), 7.63 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.18-7.16 (2H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.94-3.92 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.66-3.63 (2H, m), 3.48-3.42 (4H, m), 3.39-3.35 (2H, bs), 3.17 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.46 (2H, s), 2.25-2.22 (2H, m).
실시예 17. 2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
페놀 알킬화 단계에서 4-(클로로메틸)-1-메틸-피페리딘으로 변경 사용하면서, 실시예 8과 동일한 화학을 사용하여 tert-뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트로부터 제조되었다. tert-뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트를 아이오도메탄으로 4차화한 다음, 실시예 13에 기재된 TFA 탈보호 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. M/z 538.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (1H, bs), 7.61 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.18-7.16 (2H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.82 (3H, s), 3.45-3.33 (6H, bs), 3.10 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 16 Hz), 2.55-2.45 (2H, bs), 2.07-2.04 (1H, m), 1.94-1.92 (2H, m), 1.79-1.74 (2H, m).
실시예 18.
2-[2-[[5-[3-[다이에틸(메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
a. Tert-뷰틸 N-({5-[3-(다이에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카바메이트
THF (2 mL) 중 tert-뷰틸 N-[(5-하이드록시-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트 (100 mg, 0.32 mmol), 3-다이에틸아미노-1-프로판올 (50 mg, 0.38 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (100 mg, 0.38 mmol) 용액을 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (67 mg, 0.38 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 3-다이에틸아미노-1-프로판올 (25 mg, 0.19 mmol), 트라이페닐포스핀 (50 mg, 0.19 mmol) 및 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (34 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-12% 2M 암모니아/메탄올로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일을 수득하였다 (118 mg, 86%). M/z 424.4 (M+H)+.
b. (3-{[2-({[(Tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)다이에틸메틸아자늄 아이오다이드
ACN (3 mL) 중 tert-뷰틸 N-({5-[3-(di에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카바메이트 (118 mg, 0.28 mmol) 용액을 아이오도메탄 (200 mg, 0.9 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후 혼합물을 증발 건조시키고 잔여물을 DCM 중 3-20% 2M 암모니아/메탄올로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다 (95 mg, 61%). M/z 438.5 (M)+.
c. (3-{[2-(아미노메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)다이에틸메틸아자늄 클로라이드, 하이드로클로라이드 염
메탄올 (1 mL) 중 (3-{[2-({[(tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)다이에틸메틸아자늄 아이오다이드 (95 mg, 0.17 mmol) 용액을 1,4-다이옥산 (3 mL, 12 mmol) 중 4M 염산으로 처리하였다. 1.5시간 후, 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하였다 (100 mg). M/z 338.4 (M)+.
d. 3-[[2-[[[2-(2-tert-뷰톡시-2-옥소-에틸)인단-2-카르보닐]아미노]메틸]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시]프로필-다이에틸-메틸-암모늄 클로라이드
DMF (1.5 mL) 중 (3-{[2-(아미노메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)다이에틸메틸아자늄 클로라이드, 염산염 (100 mg), 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (51 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (65 mg, 0.5 mmol) 용액을 HATU (95 mg, 0.18 mmol)로 처리하였다. 20분 후 혼합물을 ACN 중 20-50% 0.01M 염산으로 용리시키는 역상 C18 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다 (94 mg, 두 단계에 걸쳐 89%). M/z 596.4 (M)+.
e. 2-[2-[[5-[3-[다이에틸(메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DCM (3 mL) 3-[[2-[[[2-(2-tert-뷰톡시-2-옥소-에틸)인단-2-카르보닐]아미노]메틸]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시]프로필-다이에틸-메틸-암모늄 클로라이드 (94 mg, 0.15 mmol) 용액을 TFA (1.5 mL)로 처리하였다. 2시간 후톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 ACN 중 10-30% 2M 암모니아/메탄올로 용리시키는 역상 C18 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (37 mg, 46%). M/z 540.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.50 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.62 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.50-3.20 (6H, m), 3.00 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.25 (6H, t).
실시예 19.
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(1-메틸피롤리딘-1-이윰-1-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
3-다이에틸아미노-1-프로판올 대신 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올을, 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 대신 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 18과 유사한 방식으로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다 (45 mg). M/z 574.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.68 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.22 (2H, t), 4.65 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.50 (6H, m), 3.40 (2H, d), 3.05 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.30 (2H, m), 2.10 (4H, m).
실시예 20. 2-[2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
a. Tert-뷰틸 N-{[6-메톡시-5-(3-{메틸[2-(옥산-2-일옥시)에틸]아미노}프로폭시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트
3-다이에틸아미노-1-프로판올 대신3-(메틸(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)프로판-1-올로 변경하여, 실시예 (18a)와 동일한 절차로 제조되어 무색 오일을 수득하였다 (212 mg, 54%). M/z 510.4 (M+H)+.
b. (3-{[2-({[(Tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)다이메틸[2-(옥산-2-일옥시)에틸]아자늄 아이오다이드
실시예 (18b)와 동일한 절차에 의하여, tert-뷰틸 N-{[6-메톡시-5-(3-{메틸[2-(옥산-2-일옥시)에틸]아미노}프로폭시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트로부터 맑은 오일을 수득하였다 (201 mg, 74%). M/z 524.4 (M)+.
c. (3-{[2-(아미노메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)(2-하이드록시에틸)다이메틸아자늄 클로라이드 하이드로클로라이드
실시예 (18c)의 방법에 의하여, (3-{[2-({[(tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)다이메틸[2-(옥산-2-일옥시)에틸]아자늄 아이오다이드로부터 반응 시간을 1.5시간에서 2시간으로 연장하여 제조되어 정량적 수율로 오일을 수득하였다. M/z 340.3 (M)+.
d. 3-[[2-[[[2-(2-tert-뷰톡시-2-옥소-에틸)인단-2-카르보닐]아미노]메틸]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시]프로필-(2-하이드록시에틸)-다이메틸-암모늄 클로라이드
실시예 (18d)의 방법에 의하여, (3-{[2-(아미노메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시}프로필)(2-하이드록시에틸)다이메틸아자늄 클로라이드 하이드로클로라이드로부터 제조되어 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (68 mg, 69%). M/z 598.4 (M)+
e. 2-[2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
실시예 (18e)의 방법에 의하여, 3-[[2-[[[2-(2-tert-뷰톡시-2-옥소-에틸)인단-2-카르보닐]아미노]메틸]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-일]옥시]프로필-(2-하이드록시에틸)-다이메틸-암모늄 클로라이드로부터 제조되어 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (40 mg, 68%). M/z 542.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.10 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.05 (2H, m), 5.50 (1H, bs), 4.60 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (6H, s), 2.87 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m).
실시예 21.
2-[5,6-다이플루오로-2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 대신 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 20과 유사한 방식으로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다 (35 mg). M/z 578.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.20 (2H, t), 5.50 (1H, bs), 4.60 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (6H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m).
실시예 22.
2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
3-(메틸(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)프로판-1-올 대신 3-(비스(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)프로판-1-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 20과 유사한 방식으로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다 (31 mg). M/z 572.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 5.50 (2H, bs), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 3.95 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.20 (2H, m).
실시예 23. 2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 대신 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 유사한 방식으로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다 (10 mg). M/z 608.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, t), 5.40 (2H, bs), 4.60 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.95 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.20 (2H, m).
실시예 24. 2-[2-[[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
다이옥산 (5 mL) 중 1-메틸피페라진 (500 mg, 4.99 mmol)이 교반된 용액에 상온에서 에틸 2-하이드록시아세테이트 (520 mg, 4.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하고 용매를 증발시켜 옅은 황색 두꺼운 덩어리를 수득하였다 (200 mg, crude). M/z 159.1 (M+H)+.
b. Tert-뷰틸 N-[(5-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트
CuO (1 g, 12.6 mmol)를 상온에서 DMF (15 mL) 중 5-브로모-2-아이오도-아닐린 (2.5 g, 8.30 mmol) 및 tert-뷰틸 N-(2-아미노-2-싸이옥소-에틸)카바메이트 (2 g, 10.9 mmol)가 교반된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 그 다음 반응 혼합물에 dppf (929 mg, 1.60 mmol) 및 Pd2(dba)3 (768 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고 5분 더 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃로 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 물 (2x30 mL)로 세척한 다음 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 (off white) 고체를 수득하였다 (2 g, 71%). M/z 343.0 (M+H)+.
c. (5-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드
다이옥산 (30 mL) 중 4N HCl를 0℃에서 다이옥산 (50 mL) 중 tert-뷰틸 N-[(5-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트 (3 g, 8.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 n-펜탄 (20 mL) 및 Et2O (20 mL)로 분쇄하여 옅은 황색 고체를 수득하였다 (2.2 g, 90%). M/z 243.0 (M)+.
d. tert-뷰틸 2-[2-[(5-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
상온에서 DMF (10 mL) 중 (5-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (800 mg, 2.8 mmol)가 교반된 용액에 Et3N (1.5 mL, 10.8 mmol)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 2-(2-tert-뷰톡시-2-옥소-에틸)인단-2-카르복실산 (1 g, 3.6 mmol), EDC.HCl (833 mg, 4.3 mmol) 및 HOBt (684 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 차가운 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 석유 에테르 중 25% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 (off white) 고체를 수득하였다 (1 g, 56%). M/z 501.1 (M+H)+.
e. Tert-뷰틸 2-[2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
다이옥산 (20 mL) tert-뷰틸 2-[2-[(5-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (1.5 g, 3.0 mmol) 용액에 상온에서 아세트산칼륨 (588 mg, 6.0 mmol) 및 Bpin (838 mg, 3.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 그 다음 반응 혼합물에 PdCl2(dppf).DCM (171 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고 5분 더 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 물 (2x50 mL) 및 브라인으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 제거하여 조 생성물을 갈색 반고체로 수득하였다 (1.6 g, crude). M/z 467.2 (M+H)+: 보론산 혼합물, 및 M/z 549.2 (M+H)+: 보론산 에스터.
f. [2-[[[2-(2-tert-뷰톡시-2-옥소-에틸)인단-2-카르보닐]아미노]메틸]-1,3-벤조싸이아졸-5-일]보론산
THF:H2O (4:1, 20 mL) 중 tert-뷰틸 2-[2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (1.6 g, 2.9 mmol) 용액에 상온에서 과요오드산나트륨 (1.9 g, 8.7 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물에 상온에서 1N HCl (2 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 브라인으로 희석한 다음 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 제거하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 silica gel, gradient 10% MeOH/DCM)로 정제하여 물질을 황색 고체로 생성하였다 (900 mg, 66%). M/z 467.2 (M+H)+.
g. Tert-뷰틸 2-(2-(((5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸)카르바모일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)아세테이트
DCM (10 mL) 중 [2-[[[2-(2-tert-뷰톡시-2-옥소-에틸)인단-2-카르보닐]아미노]메틸]-1,3-벤조싸이아졸-5-일]보론산 (300 mg, 0.64 mmol) 용액에 실온에서 Cu(OAc)2 (175 mg, 0.96 mmol), 트라이에틸아민 (0.2 mL, 1.28 mmol) 및 분자체 (0.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 2-하이드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온 (153 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 공기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 다이클로로메탄으로 세척한 후 여과액을 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 DCM 중 3% MeOH로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 tert-뷰틸 2-(2-(((5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸)카르바모일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)아세테이트를 옅은 갈색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 16%).. M/z 579.3 (M+H)+.
h. 2-[2-[[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (4 mL) 중 tert-뷰틸 2-(2-(((5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸)카르바모일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (50 mg, 0.086 mmol) 용액을 상온에서 TFA (0.5 mL)로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 다이에틸 에터 (6 mL)로 분쇄하였다. 조 화합물을 preparative HPLC [SYMMETRY-C8 (3000*19), 7 u, Mobile phase: A: 0.1% Formic Acid in H2O, B: MeCN]로 정제하고 동결건조시켜 회백색 (off white) 고체를 수득하였다 (15 mg, 34%). M/z 523.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 7.44 (1H, s), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16-7.15 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 4.94 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.85-3.75 (4H, bs), 3.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.16-3.07 (4H, bs), 3.09 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.82 (2H, s), 2.78 (3H, s).
실시예 25. 2-[2-[[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
단계-d를 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올에서 시작하여, 실시예 24와 동일한 절차로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다. M/z 509.2 (M+H)+. 1H 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (1H, bs), 8.72 (1H, t, J = 6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, s), 7.22-7.21 (2H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, bs), 3.55-3.30 (4H, bs), 3.22-3.10 (4H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.98-2.85 (2H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.74 (3H, m).
실시예 26. 2-[2-[[6-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 메틸 2-[(tert-뷰톡시카르보닐아미노)메틸]-1,3-벤조싸이아졸-6-카르복실레이트
아세토나이트릴 (60 mL) 중 메틸 4-아미노-3-아이오도벤조에이트 (6 g, 21.6 mmol)가 교반된 용액에 상온에서 tert-뷰틸 (2-아미노-2-싸이옥소에틸)카바메이트 (4.9 g, 25.9 mmol) 및 CuO (2.6 g, 32.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 그 다음 반응 혼합물에 dppf (2.4 g, 4.33 mmol) 및 Pd2(dba)3 (2 g, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 더 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉된 튜브에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 패드를 DCM (60 mL)으로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 조 물질을 석유 에테르 중 20-30% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 녹색 고체를 수득하였다 (4 g, 57%). M/z 323.1 (M+H)+.
b. 2-[(tert-뷰톡시카르보닐아미노)메틸]-1,3-벤조싸이아졸-6-카르복실산
THF/물 (1:1, 100 mL) 중 메틸 2-(((tert-뷰톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조[d]싸이아졸-6-카르복실레이트 (2.5 g, 7.76 mmol) 용액을 상온에서 LiOH.H2O (652 mg, 15.5 mmol)에 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 결과 잔여물을 물 (10 mL)로 희석한 후 포화 시트르산으로 pH를 7까지 조정하였다. 생성물을 DCM (2x50 mL) 중 10% MeOH로 추출하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다 (2 g, 83%). M/z 307.0 (M-H)+.
c. Tert-뷰틸 N-[[6-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸]카바메이트
DMF (5 mL) 중 2-(((tert-뷰톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조[d]싸이아졸-6-카르복실산 (500 mg, 1.62 mmol)용액을 상온에서 N,N-다이메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드 (281 mg, 1.62 mmol) 및 Et3N (0.7 mL, 4.87 mmol)에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그 다음 T3P (750 mg, 2.43 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2x25 mL)으로 추출한 다음 유기층을 증발시켜 옅은 황색 고체를 수득하였다 (525 mg, crude). M/z 391.2 (M+H)+.
d. (2-(아미노메틸)벤조[d]싸이아졸-6-일)(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)메탄온 하이드로클로라이드
다이옥산 (5 mL) 중 tert-뷰틸 ((6-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸)카바메이트 (520 mg, 1.33 mmol) 용액을 상온에서 다이옥산 (4 mL) 중 4M HCl에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 결과 잔여물을 다이에틸 에터 (15 mL)로 분쇄하여 황색 고체를 수득하였다 (500 mg, crude). M/z 291.0 (M+H)+.
e. Tert-뷰틸 2-[2-[[6-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DMF (4 mL) 중 (2-(아미노메틸)벤조[d]싸이아졸-6-일)(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)메탄온 하이드로클로라이드 (220 mg, 0.67 mmol) 용액을 상온에서 Et3N (0.5 mL, 3.37 mmol)에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그 다음 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (208 mg, 0.74 mmol) 및 T3P (660 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2x30 mL)으로 추출한 다음 유기층을 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 DCM 중 2% MeOH로 용리시키는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 갈색 고체를 수득하였다 (120 mg, 33%). M/z 549.3 (M+H)+.
f. 2-[2-[[6-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (5 mL) 중 tert-뷰틸 2-(2-(((6-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐)벤조[d]싸이아졸-2-일)메틸)카르바모일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)아세테이트 (110 mg, 0.20 mmol) 용액을 상온에서 TFA (2 mL)로 4시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 잔여물을 다이에틸 에터 (10 mL)로 분쇄하였다. 조 화합물을 preparative HPLC [YMC-TRIART-C18 (150*25), 10 u, Mobile phase: A: 0.1% Formic Acid in H2O, B: MeCN]로 정제하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 회백색 (off white) 고체로 수득하였다 (53 mg, 54%). M/z 493.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (1H, bs), 8.79 (1H, t, J = 6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 4.69 (2H, d, J = 6 Hz), 4.62-4.58 (1H, m), 4.48-4.42 (1H, m), 4.31-4.19 (2H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.46 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.85-2.65 (8H, bs).
실시예 27. 2-[2-[[5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
단계-a를 메틸 3-아미노-4-아이오도벤조에이트에서 시작하고 단계-c를 1-메틸피페라진으로 시작하여, 실시예 26과 동일한 절차로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다. M/z 493.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (1H, bs), 9.80 (1H, bs), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 16 Hz), 3.18-3.01 (8H, m), 2.99 (2H, d, J = 16 Hz), 2.79 (2H, s), 2.75 (3H, s).
실시예 28. 2-[2-[[5-[2-(다이메틸아미노)에틸카르바모일]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
단계-a를 메틸 3-아미노-4-아이오도벤조에이트에서 시작하고 단계-c를 N',N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민으로 시작하여, 실시예 26과 동일한 절차로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다. M/z 481.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (1H, bs), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5 Hz), 8.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.51-3.48 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.88-2.82 (2H, bs), 2.75 (2H, s), 2.55-2.50 (6H, bs).
실시예 29. 2-[2-[[6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
단계-a를 메틸 4-아미노-3-아이오도벤조에이트에서 시작하고 단계-c를 1-메틸피페라진으로 시작하여, 실시예 26과 동일한 절차로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다. M/z 493.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16-7.15 (2H, m), 4.79 (2H, s), 3.88-3.75 (4H, m), 3.54 (2H, d, J = 16 Hz), 3.20-3.15 (4H, m), 3.10 (2H, d, J = 16 Hz), 2.83 (2H, s), 2.81 (3H, s).
실시예 30. 2-[2-[[6-[2-(다이메틸아미노)에틸카르바모일]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
단계-a를 메틸 4-아미노-3-아이오도벤조에이트에서 시작하고 단계-c를 N'N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민으로 시작하여, 실시예 26과 동일한 절차로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다. M/z 481.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (1H, bs), 8.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.63-3.60 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.26-3.20 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (6H, s), 2.76 (2H, s).
실시예 31. 2-[2-[[5-[4-[3-(다이메틸아미노)프로필]피페라진-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
단계-a를 메틸 3-아미노-4-아이오도벤조에이트에서 시작하고 단계-c를 N,N-다이메틸-3-피페라진-1-일-프로판-1-아민으로 시작하여, 실시예 26과 동일한 절차로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다. M/z 564.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (1H, bs), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.64-3.62 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 16 Hz), 3.25-3.15 (2H, bs), 3.01 (2H, d, J = 16 Hz), 2.72 (2H, s), 2.48-2.25 (8H, bs) 2.18 (6H, s), 1.58-1.55 (2H, m).
실시예 32. 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
단계-a를 메틸 3-아미노-4-아이오도벤조에이트에서 시작하여, 실시예 26과 동일한 절차로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다. M/z 493.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (1H, bs), 8.94 (1H, bs), 8.11 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.34-4.31 (1H, m), 4.13-4.06 (2H, m), 3.86-3.83 (1H, m), 3.46 (2H, d, J = 16 Hz), 3.10-3.05 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 16 Hz), 2.73 (2H, s), 2.08 (6H, s).
실시예 33. 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. 메틸 4-아이오도-2-메톡시-5-나이트로벤조에이트
포화 황산 (1.6 ml) 중 상업적으로 이용가능한 메틸 4-아이오도-2-메톡시벤조에이트 (1.05 g, 3.6 mmol) 용액을 0℃에서 포화 질산/포화 황산 (0.6 mL/1 mL) 혼합물로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반한 다음 얼음/물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 2최 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며 (1.03 g, 85%), 이를 정제 없이 사용하였다. M/z 338.4 (M+H)+.
b. 메틸 5-아미노-4-아이오도-2-메톡시벤조에이트
메틸 4-아이오도-2-메톡시-5-나이트로벤조에이트 (600 mg, 1.8 mmol), 철 분말 (840 mg, 15 mmol) 및 메탄올 (9 mL) 혼합물을 수성 염산 (0.2M; 9 mL, 1.8 mmol)으로 처리한 다음 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 식힌 후셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 메탄올로 분쇄하고 여과하여 회복된 출발 물질을 수득하였다 (183 mg). 여과액을 증발시키고 잔여물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (132 mg, 24%). M/z 308.0 (M+H)+.
c. 메틸 2-({[(tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-카르복실레이트
ACN (3 mL) 중 메틸 5-아미노-4-아이오도-2-메톡시벤조에이트 (132 mg, 0.43 mmol) 용액을 tert-뷰틸 (2-아미노-2-싸이옥소에틸)카바메이트 (100 mg, 0.52 mmol), 칼슘 옥사이드 (50 mg, 0.52 mmol), 트리스(다이벤질인덴아세톤)팔라듐(0) (38 mg, 0.41 mmol) 및 dppf (90 mg, 0.16 mmol)로 처리하고 아르곤으로 탈가스하고 씻어내렸다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 5시간 동안 65℃로 가열한 후 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 시트르산 수용액으로, 그 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다 (97 mg, 64%). M/z 353.3 (M+H)+.
d. 2-({[(Tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-카르복실산
THF (3 mL) 중 메틸 2-({[(tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-카르복실레이트 (96 mg, 0.27 mmol) 용액을 수산화리튬 수용액 (1M; 0.5 mL, 0.5 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후 혼합물을 증발시켜 부피를 줄이고 수성 염산 (1M)으로 pH를 4로 산성화시킨 후 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 갈색 폼 (foam)을 수득하였다 (55 mg, 60%). M/z 283.3 (M - t-Bu)+.
e. Tert-뷰틸 N-{[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트
DCM (4 mL) 중 2-({[(tert-뷰톡시)카르보닐]아미노}메틸)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-카르복실산 (55 mg, 0.16 mmol), 1-메틸피페라진 (20 mg, 0.2 mmol), DIPEA (63 mg, 0.5 mmol) 용액을 HATU (74 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 4시간 후 혼합물을 DCM으로 희석하고 물, 그 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 갈색 폼 (foam)을 수득하였다. DCM 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다 (41 mg, 60%). M/z 421.2 (M+H)+.
f. [6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메탄아민
DCM (1 mL) 중 tert-뷰틸 N-{[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트 (41 mg, 0.01 mmol) 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 3시간 후 혼합물을 증발시키고 잔여물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키는 SCX 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (21 mg, 66%). M/z 321.2 (M+H)+.
g. Tert-뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DCM (3 mL) 중 [6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메탄아민 (21 mg, 0.07 mmol), 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (22 mg, 0.08 mmol), DIPEA (26 mg, 0.2 mmol) 용액을 HATU (26 mg, 0.07 mmol)로 처리하였다. 16시간 후 혼합물을 DCM으로 희석하고 물, 그 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. DCM 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다 (32 mg, 84%). M/z 579.4 (M+H)+.
h. 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (2 mL) 중 tert-뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (32 mg, 0.05 mmol) 용액을 TFA (0.25 mL)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 증발시켰다. MDAP 및 생성물-함유 분획에 의해 정제된 잔여물을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (20 mg, 69%). M/z 523.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.95 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.15 (2H, m), 5.40 (2H, bs), 4.60 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.45-3.20 (8H, m), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d).
실시예 34. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 대신 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 33과 유사한 방식으로 제조되었다. 표제 화합물은 백색 고체로 분리되었다 (35 mg). M/z 573.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.50 (1H, bs), 8.80 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.45 (2H, d), 3.15 (3H, s), 3.00 (2H, d).
실시예 35. 2-[2-[[5-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-카르보닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
a. Tert-뷰틸 2-[2-[[5-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-카르보닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트 아이오다이드
THF (5 mL) 중 실시예 34의 최종 중간체인 tert-뷰틸 5,6-다이플루오로-2-({[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카르바모일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 용액 (140 mg, 0.23 mmol)을 아이오도메탄 (365 mg, 2.6 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (170 mg, 98%). M/z 629.3 (M)+.
b. 2-[2-[[5-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-카르보닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
DCM (4 mL) 중 Tert-뷰틸 2-[2-[[5-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-카르보닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트 아이오다이드 (170 mg, 0.27 mmol) 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하고 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (20 mg, 69%). M/z 574.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.60-3.30 (12H, m), 3.20 (2H, d), 3.00 (2H, d).
실시예 36. 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
1-메틸피페라진 대신 3-다이메틸아미노아제티딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 33과 동일한 절차로 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (62 mg). M/z 523.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (1H, bs), 8.80 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.10 (1H, m), 5.40 (2H, bs), 4.62 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.20-3.80 (5H, m), 3.50 (2H, d), 3.30 (6H, s), 2.90 (2H, d).
실시예 37. 2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세트산
2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 대신 2-[(tert-뷰톡시)카르보닐]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 36과 동일한 절차로 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (48 mg). M/z 559.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.30 (1H, bs), 8.85 (1H, bs), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, d), 3.85 (3H, s), 4.10-3.70 (5H, m), 3.50 (4H, m), 3.30 (6H, s), 2.95 (2H, d).
실시예 38. 2-[2-[[5-[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
1-메틸피페라진 대신 3-다이메틸아미노아제티딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 34와 동일한 절차로 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (75 mg). M/z 551.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.00-2.60 (5H, m), 2.40 (1H, m), 2.20 (6H, s), 1.80 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.50 (2H, m).
실시예 39. 2-[2-[[6-메톡시-5-[4-(트라이메틸암모니오)피페리딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
실시예 35에 기재된 4차화 및 TFA 탈보호 순서에 의해, 실시예 38 합성의 최종 중간체인 tert-뷰틸 2-[({5-[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 화합물을 수득하였다 (83 mg). M/z 565.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 7.80 (2H, s), 7.20 (4H, m), 7.10 (2H, m), 4.70 (2H, m), 3.85 (3H, m), 3.60 (2H, m), 3.45 (2H, d), 3.05 (9H, s), 2.90 (3H, m), 2.20 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.50 (2H, m).
실시예 40. 2-[2-[[5-[2-[(다이메틸아미노)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
1-메틸피페라진 대신 다이메틸[(모르폴린-2-일)메틸]아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 33과 동일한 절차로 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (70 mg). M/z 567.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.80-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, d), 3.10 (6H, m), 3.05 (2H, d), 2.90 (2H, m).
실시예 41. 2-[2-[[6-메톡시-5-[2-[(트라이메틸암모니오)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
실시예 35에 기재된 4차화 및 TFA 탈보호 순서에 의해, 실시예 40 합성의 최종 중간체인 tert-뷰틸 2-{[(5-{2-[(다이메틸아미노)메틸]모르폴린-4-카르보닐}-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카르바모일}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 화합물을 수득하였다 (77 mg). M/z 581.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.30 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.80-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, d), 3.15 (9H, s), 3.05 (2H, d), 2.80 (2H, m).
실시예 42. 2-[2-[[6-메톡시-5-[3-(트라이메틸암모니오)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
실시예 35에 기재된 4차화 및 TFA 탈보호 순서에 의해, 실시예 36 합성의 최종 중간체인 tert-뷰틸 2-[({5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 화합물을 수득하였다 (68 mg). M/z 537.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.40 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, d), 4.40 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.15 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (9H, s), 2.90 (2H, d).
실시예 43. 2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(트라이메틸암모니오)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
실시예 35에 기재된 4차화 및 TFA 탈보호 순서에 의해, 실시예 37 합성의 최종 중간체인 tert-뷰틸 2-[({5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 화합물을 수득하였다 (75 mg). M/z 573.6 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.30 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, d), 4.40 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.15 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (9H, s), 2.90 (2H, d).
실시예 44. 2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
실시예 35에 기재된 4차화 및 TFA 탈보호 순서에 의해, 실시예 10 합성의 최종 중간체인 tert-뷰틸 5,6-다이플루오로-2-[({6-메톡시-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카르바모일]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 화합물을 수득하였다 (56 mg). M/z 574.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.10 (1H, bs), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, d), 4.05 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.45 (2H, d), 3.40 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.30 (2H, s), 2.05 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m).
실시예 45. 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. Tert-뷰틸 N-{[5-(벤질설파닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트
1,4-다이옥산 (5 mL) 중 tert-뷰틸 N-[(5-브로모-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카바메이트 (200 mg, 0.54 mmol), 벤질 머캅탄 (100 mg, 0.8 mmol), Xantphos (31 mg, 0.05 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(0) (25 mg, 0.027 mmol) 및 DIPEA (277 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 1.25시간 동안 115℃로 가열한 후 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔에 녹인 후 다시 재증발시켰다. 잔여물을 톨루엔 중 5-25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에 크로마토그래피하여 옅은 황색 고체를 수득하였다 (220 mg, 99%). BOC 기의 손실: M/z 317.8 (M+H)+.
b. Tert-뷰틸 N-{[5-(클로로설포닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트
아세트산 (3 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 tert-뷰틸 N-{[5-(벤질설파닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트 (220 mg, 0.54 mmol) 용액을 N-클로로숙신이미드 (215 mg, 1.6 mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔에 녹인 후 다시 재증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 직접 다음 단계에 사용하였다 (210 mg, 100%). 상응하는 설폰산에서의 양성자의 손실: M/z 373.8 (M-H)-.
c. Tert-뷰틸 N-({6-메톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카바메이트
DCM (5 mL) 중 tert-뷰틸 N-{[5-(클로로설포닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸}카바메이트 (210 mg, 0.54 mmol) 용액을 0에서 트라이에틸아민 (81 mg, 0.8 mmol), 그 다음 1-메틸피페라진 (64 mg, 0.64 mmol)으로 처리하였다. 0.5시간 후 혼합물을 DCM으로 희석시키고 희석된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-8% 2M 암모니아/메탄올로 용리시키는 실리카 상에 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다 (195 mg, 79%). M/z 457.6 (M+H)+.
d. {6-메톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메탄아민
DCM (3 mL) 중 tert-뷰틸 N-({6-메톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메틸)카바메이트 (195 mg, 0.43 mmol)를 TFA (1 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 톨루엔을 더 첨가하고 혼합물을 재증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-12% 2M 암모니아/메탄올로 용리시키는 실리카 상에 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다 (133 mg, 87%). M/z 357.4 (M+H)+.
e. Tert-뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DMF (2 mL) 중 {6-메톡시-5-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일}메탄아민 (133 mg, 0.37 mmol), 2-(2-(tert-뷰톡시)-2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실산 (103 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (145 mg, 1.1 mmol) 용액을 HATU (213 mg, 0.56 mmol)로 처리하였다. 0.33시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 희석된 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 물로 세척한 후, 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중 2-10% 2M 암모니아/메탄올로 용리시키는 실리카 상에 크로마토그래피하여 밝은 갈색 폼 (foam)을 수득하였다 (233 mg, 95%). M/z 615.4 (M+H)+
f. 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (3 mL) 중 tert-뷰틸 2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (92 mg, 0.15 mmol)를 TFA (1.5 mL)로 처리하였다. 3시간 후 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 재증발시켰다. 잔여물을 2M 암모니아/메탄올 중 5-20% ACN 역상 크로마토그래피 (C18 카트리지)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (66 mg, 79%). M/z 559.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 8.20 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.15 (1H, m), 4.65 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.15 (4H, m), 2.90 (2H, d), 2.30 (4H, m), 2.20 (3H, s).
실시예 46. 2-[2-[[5-[[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]설포닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
1-메틸피페라진 대신 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 45와 동일한 절차로 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (69 mg). M/z 587.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.00 (1H, bs), 8.20 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.40 (2H, d), 2.90 (2H, d), 2.60 (1H, t), 2.30 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.80 (2H, m), 1.40 (2H, m).
실시예 47. 2-[2-[[6-메톡시-5-[[4-(트라이메틸암모니오)-1-피페리딜]설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
실시예 35에 기재된 4차화 및 TFA 탈보호 순서에 의해, 실시예 46 합성의 최종 중간체인 tert-뷰틸 2-{[(5-{[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일]설포닐}-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸]카르바모일}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 화합물을 수득하였다 (91 mg). M/z 601.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (2H, d), 3.95 (3H, s), 3.90 (2H, m), 3.40 (2H, d), 3.00 (9H, s), 2.90 (2H, d), 2.60 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.60 (2H, m).
실시예 48. 2-[2-[(6-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
a. Tert-뷰틸 2-[2-[(6-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
4-브로모-2-아이오도-아닐린에서 시작하여, 실시예 24의 단계-b 내지 단계-d와 동일한 절차로 표제 화합물이 백색 고체로 제조되었다. M/z 501.1 (M+H)+.
b. Tert-뷰틸 2-[2-[(6-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
DMF (6 mL) 중 tert-뷰틸 2-[2-[(6-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (300 mg, 0.59 mmol)가 교반된 용액에 Zn(CN)2 (140 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 그 다음 Pd2(dba)3 (55 mg, 0.05 mmol) 및 Xantphos (70 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 5분 더 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 조 물질을 석유 에테르 중 20-30% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 (off white) 고체를 수득하였다 (180 mg, 68%). M/z 448.2 (M+H)+.
c. 2-[2-[(6-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
DCM (5 mL) 중 tert-뷰틸 2-[2-[(6-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트 (160 mg, 0.35 mmol) 용액을 TFA (2.5 mL)로 상온에서 4시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 잔여물을 다이에틸 에터 (10 mL)로 분쇄하였다. 조 화합물을 preparative HPLC [X-BRIDGE-C18 (150*30), 5 u, Mobile phase: A: 0.1% Formic Acid in H2O, B: MeCN]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (26 mg, 19%). M/z 392.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (1H, bs), 8.65 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.71 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.45 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.70 (2H, s).
실시예 49. 2-[2-[(5-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
실시예 48에 설명된 조건을 사용하여 tert-뷰틸 2-[2-[(5-브로모-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트로부터 백색 고체의 화합물을 수득하였다. M/z 392.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.7 (1H, bs), 8.46 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.18 (2H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.70 (2H, d, J = 5 Hz), 3.42 (2H, d, J = 16 Hz), 2.95 (2H, d, J = 16 Hz), 2.57 (2H, s).
실시예 50: LasB 억제 활성 측정
LasB와 PA 감염의 관련성은 WT PA (LasB를 발현) 및 LasB가 발현되지 않는 돌연변이 형태의 PA (△lasB PA)로 감염된 만성 폐 감염 쥐 모델의 폐 부담을 측정하는 실험에서 나타났다. 감염 후, 야생형 균주는 적어도 14일을 지속할 수 있는 반면, LasB 결핍 균주는 5일 이후에는 지속될 수 없음을 알 수 있다. PA26 wt 및 PA26 lasB 결핍 균주에 의해 3일 후에 형성된 바이오필름은 공초점 이미지 및 후속 분석 (Comstat software)에 의해 조사되었다. 이 연구는 wt 균주에 비해 PA26 lasB 결실 균주에 의해 형성된 바이오필름이 두께와 바이오매스가 크게 감소하여, PA 바이오필름 개발에서 LasB의 필수적인 역할을 입증하였다.
LasB와 녹농균(Pseudomonas aeruginosa. PA) 감염의 관련성은 도 1에 나타내었으며, 이는 폐 감염 마우스 모델에서 사망률 대(vs) 생존률 및 만성 콜로니화 대(vs) 박테리아 제거를 보여준다. 감염의 만성성(Chronicity)은 감염 7일 후 10^3 CFU 이상의 PA 폐 부담으로 정의된다. 이 감염 모델에서, 야생형 균주 (LasB 발현; "wt RP45") 및 동질 유전자형의 lasB 결핍 균주 (LasB를 발현하지 않는; "mutant RP45")는 유사한 사망률 (감염 마우스의 약 40%)을 나타내지만; 만성 콜로니화의 발생률은 wt 균주에 비해 돌연변이 균주의 경우 현저히 낮게 나타났다 (87%의 wt vs 43%의 lasB 결핍 균주; Fisher exact test p<0.01). 이러한 발견은 만성 콜로니화의 확립에 있어 LasB의 역할을 보여준다.
그러므로, (1) 정제된 녹농균 LasB 효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 측정하기 위하여 실험이 수행되었고, 또한 (2) LasB-촉매 엘라스틴 분해를 억제하는 데 있어 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위하여 실험이 수행되었다. 첫 번째 분석은 상용 형광 합성 단백질 및 정제된 LasB 효소를 사용하였다. LasB 가수분해 역학을 측정하여 억제제의 IC50 및 Ki를 결정하였다; 두 번째는 효소의 공급원으로 투석된 녹농균 상청액과 이의 천연 기질인 엘라스틴을 사용한 보다 생리학적인 분석이다. 이는 특정 시점 및 억제제 농도에 대해 각 화합물에 의한 LasB 억제율을 결정하는 "엔드포인트어세이"이다. 기술적인 세부사항은 아래에 설명되었다:
Ki를 결정하기 위한 형광 분석
이 분석은 상업적으로 이용가능한 기질 (Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-나이트로-벤질-아마이드 (Ex: 340 nm, Em: 415 nm), Peptide International) 및 녹농균 (P. aeruginosa) (Merck 또는 Charles River Laboratories)으로부터 정제된 LasB 단백질을 사용하였다. 이 분석은 96-웰 플레이트 형식으로 LasB 엘라스타제 활성을 결정하고 화합물 억제를 평가하기 위하여 수행된다. 화학식 (I)의 모든 화합물은 아래에 설명된 방법을 사용하여 평가되었다.
방법: 10 - 140 ng/ml의 정제된 LasB는 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 0.01%의 Triton X100 중 250 μM Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-나이트로-벤질-아마이드와 함께 37℃에서 배양되었다. LasB 활성 (기질 가수분해에 의해 유도된 형광 방출에 해당)은 Perkin Elmer Envision 등과 같은 형광 플레이트 판독기를 사용하여 37℃에서 30분에 걸쳐 측정되었다. IC50을 결정하기 위하여 0.0016 - 200 μM (2배 희석 시리즈)의 억제제 효능에 따라 다양한 범위의 억제제 농도가 일상적으로 평가되었다.
IC50으로부터 Ki를 계산하는 데 사용된 식은 다음과 같다: Ki = IC50 / (1+([S]/Km)), 여기서 [S] = 250 μM 및 Km = 214 μM.
억제율을 결정하기 위한 엘라스틴 분석
엘라스틴 분석은 녹농균 (P. aeruginosa) PAO1 및 엘라스틴 콩고-레드를 기질로 하여 효소 투석된 상등액의 공급원으로 사용하였다. 천연 LasB 기질인 엘라스틴은 콩고 레드 염료 (Elastin Congo-Red, ECR)와 복합되어있다. 배양 상층액의 탄성분해 활성은 엘라스틴을 분해하고 콩고-레드 염료를 상층액으로 방출할 것이다. 레드 염료 방출은 분광 광도계로 측정할 수 있다.
화학식 (I)의 모든 화합물은 아래에 설명된 방법을 사용하여 평가되었다.
방법: LasB 엘라스타제 활성을 결정하고 화합물 억제를 평가하기 위하여, 밤새 배양된 녹농균 균주 PAO1을 LB 배지에 희석하였다. 0.6의 OD600nm에 도달한 후, 배양물을 희석하고 진탕 배양기에서 18-24시간 동안 추가로 배양하였다. 배양 상층액은 원심분리에 의해 회수되고, 0.22 μM 필터를 통해 여과하였다. 상층액은 4℃에서 24시간 동안 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 2.5 mM CaCl2 용액으로 투석(여과 분자 <20kDa)하였다. 투석된 상층액은 DMSO (양성 대조군) 및/또는 다른 농도의 화합물 (일반적으로 50 - 1.56 μM)의 존재 하에 Triton X100 (0.01%의 최종 농도)이 보충된 ECR 현탁액 (20 mg/mL of ECR in 100 mM Tris-HCl pH 7.4 buffer supplemented with 1 mM CaCl2)과 부피/부피로 혼합하였다. 음성 대조군으로서, 투석된 상층액은 Tris-HCl 용액 (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 2.5 mM CaCl2)으로 대체되었다. 혼합된 반응은 37℃에서 진탕 배양기에서 밤새 배양되었다. 반응 상층액은 원심분리에 의해 회수되고 콩고-레드의 방출은 495 nm (OD495nm)에서의 흡광도로 측정되었다.
억제율은 아래 식을 이용하여 결정되었다:
((양성 대조군의 OD495nm 값 - 음성 대조군의 OD495nm 값) - (처리된 상청액의 OD495nm 값 - 음성 대조군의 OD495nm 값)) / (양성 대조군의 OD495nm 값 - 음성 대조군의 OD495nm 값) x 100.
결과는 아래 표에 나타내었으며, 두 분석에 대하여 A, B 및 C로 분류하였다. Ki 값은 A (Ki = 0.00 ~ 0.05 μM), B (Ki = 0.05 ~ 0.2 μM) 및 C (Ki = 0.2 ~ 10.00 μM)로 분류하였다. 유사하게, 엘라스타제 가수분해 분석의 경우, 값은 모두 25 μM 억제제 농도에서 A (>80% 억제), B (60 - 80% 억제) 및 C (10 - 60% 억제)로 분류하였다. (n.d. 미정).
실시예 51: LasB-매개 IL-1β 활성화 억제
본 발명의 화합물의 pro-IL-1β로부터 IL-1β로의 LasB-매개 가수분해를 억제하는 활성은 정제된 LasB 및 리포터 기질 (LasB IL-1β 절단을 모방한 FRET 단백질)을 이용한 효소 시험관 내 분석을 사용하여 입증되었다. 이러한 FRET 단백질의 가수분해는 다양한 농도의 본 발명의 화합물의 존재 하에 355nm에서 여기 및 450nm에서 방출을 갖는 Victor 다중 모드 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)를 사용하여 연속적으로 모니터링되었다. 경쟁적 억제제 모델을 사용하여 본 발명의 특정 화합물 (적어도 2 개의 독립적인 복제물)에 대한 억제 상수 (Ki)를 결정하였다. 결과는 아래 표에 나타내었다.
실시예 52: 본 발명의 화합물의
생체 내
(
in vivo
) 효과
녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 폐 감염의 마우스 모델을 치료하는 데 있어서 본 발명의 화합물의 효과를 입증하기 위하여 실험을 수행하였다.
마우스에 PA (PAO1)를 비강 접종하고, 24시간 후에 희생시켰다. 폐의 감염 정도는 박테리아의 양 (CFU 결정, 집락 형성 단위) 및 전염증성 IL-1β 수준으로 정량화되었다. 두 판독 값에 대한 통계 분석은 Dunnett post-test를 통해 ANOVA에 의해 수행되었다.
화합물을 2회 용량 요법 (감염 후 1시간 및 2시간)으로 2가지 용량 (10 및 30 mg/kg)으로 정맥 내 투여하였다. 도 2에서 확인할 수 있듯이, 실시예 23의 화합물은 LasB를 생산할 수 없는 lasB 결실 돌연변이 (△lasB)와 유사한 수준으로, 야생형 PA (PA01)에 감염된 마우스에서 IL-1β의 생산 및 활성화를 억제하였다. 도 3에서 확인할 수 있듯이, 실시예 23의 화합물은 CFU 수준에 의해 결정된 바와 같이, LasB 결실된 돌연변이 (△lasB) 수준으로 폐에서의 감염 정도를 감소시켰다.
Claims (16)
- 화학식 (I)로 표시되는 인단(indane) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로,
[화학식 (I)]
상기
R1-은 하기로부터 선택되고:
- NHOH, OH, OR1a 및 -OCH2OC(O)R1a: 상기 R1a는 비치환된 C1 내지 C4 알킬기 및 페닐로부터 선택되고; 및
- 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 이러한 화합물은 양성이온(zwitterion)을 형성하며;
R2는 H 및 비치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고;
각 R3기는 독립적으로 할로젠, -OH, -NH2, 메틸 및 -CF3로부터 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R4는 H 및 비치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고;
L은 하나의 결합 및 비치환된 또는 할로젠, -OH, -OMe, -NR20R21; -N+R20R21R22, 및 -CF3로부터 선택된 하나의 기로 치환된 하나의 C1 내지 C3 알킬렌기로부터 선택되고;
p는 0 또는 1이고;
R5는 -OMe, -OH, 할로젠, -NR20R21; -N+R20R21R22, -CF3, 및 R6로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
-R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, 및 -NR20-R6bRB;
-RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR, -RX-C(O)-RR, -NR20-RXRR, 및 -NR20-RX-C(O)-RR; 및
-CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2-RXRB; -SO2NR20R21; -SO2-NR20-RXRB; 및 -SO2NR40R41;
상기:
- 각 RX는 독립적으로 R6a 및 R6b로부터 선택되고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌, C2 내지 C4 알케닐렌 및 C2 내지 C4 알키닐렌으로부터 선택되고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 -OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20C(NR21)NR22R23; -NR20C(N+R21R22)NR23R24; -NR20C(NR21)R22; -NR20C(N+R21R22)R23; -C(NR20)NR21R22; -C(N+R20R21)NR22R23; -C(NR20)R21; -C(N+R20R21)R22; -C(O)NR20R21; -C(O)N+R20R21R22; -C(O)-R20, 및 비치환된 또는 1, 2 또는 3개의 할로젠 치환기로 치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb, [C2 내지 C3 알케닐렌]-C(Rz)2Rb 및 [C2 내지 C3 알키닐렌]-C(Rz)2Rb로부터 선택되고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; -NR20N+R21R22R23; -N+R20R21NR22R23; -NR20C(NR21)NR22R30; -NR20C(N+R21R22)NR23R30; -C(NR20)NR21R22; 및 -C(N+R20R21)NR22R23로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; -NR20N+R21R22R23; -N+R20R21NR22R23; -NR20C(NR21)NR22R23; -NR20C(N+R21R22)NR23R24; -C(NR20)NR21R22; 및 -C(N+R20R21)NR22R23로부터 선택되고;
- R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
- 각 RR는 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR, 및 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 다음으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고
ⅰ) 할로젠, -CN;
ⅱ) 옥소, 단 상기 RR기가 헤테로고리기인 경우;
ⅲ) -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; -R7-N+R20R21R22; -R7-NR20C(NR21)NR22R23; -R7-NR20C(N+R21R22)NR23R24; -R7-NR20C(NR21)R22; -R7-NR20C(N+R21R22)R23; -R7-C(NR20)NR21R22; -R7-C(N+R20R21)NR22R23; -R7-C(NR20)R21; 및 -R7-C(N+R20R21)R22;
각 R7은 독립적으로 하나의 결합 및 비치환된 C1 내지 C3 알킬렌으로부터 선택되고;
R20, R21, R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 및 비치환되거나 또는 하나의 -OH 또는 -OMe기 또는 1, 2 또는 3개의 할로젠기로 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고;
각 R30은 독립적으로 비치환되거나 또는 하나의 -OH 또는 -OMe기 또는 1, 2 또는 3개의 할로젠기로 치환된 C2 내지 C3 알킬인, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기
R5는 -OMe 및 -OH로부터 선택되고;
또는
p는 0인, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기:
R1-은 OH 및 NHOH로부터 선택되고; 또는 화학식 (I)의 화합물이 양으로 하전된 질소 원자를 포함하는 경우, R1은 O-일 수 있고, 이러한 화합물은 양성이온을 형성하고;
R2는 H 및 비치환된 메틸로부터 선택되고; 및
R4는 H인, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 0 내지 2의 정수이고 각 R3기는 독립적으로 할로젠 및 -OH로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L은 비치환된 C1 알킬렌기인, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 R6은 독립적으로 -R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR, 및 -RX-C(O)-RR로부터 선택되고:
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 R6은 독립적으로 -O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RXRR, 및 -O-RX-C(O)-RR로부터 선택되고:
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- 각 R6b는 독립적으로 [C1 내지 C3 알킬렌]-C(Rz)2Rb기이고; 상기 2개의 RZ기는 함께 부착되어, 이들이 부착된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리기, 바람직하게는 옥산기를 형성하고;
- RA는 -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 RR은 독립적으로 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 헤테로고리기이고, 및 상기 질소 원자(들)는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자(들)로부터 선택되고;
상기 각 RR은 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되는, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 R6은 독립적으로 -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41로부터 선택되고;
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 C1 내지 C4 알킬렌기이고; 및 각 R6a는 독립적으로 비치환되거나 또는 -OH, 할로젠; -NR20R21; -N+R20R21R22; 및 비치환된 메톡시로부터 선택된 하나의 기로 치환되고;
- RB는 -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; 및 -NR20N+R21R22R23으로부터 선택되고;
- 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 R6은 독립적으로 -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21; 및 -SO2NR40R41로부터 선택되고;
상기:
- 각 RX는 R6a기이고;
- 각 R6a는 독립적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬렌기이고;
- RB는 -NR20R21 및 -N+R20R21R22로부터 선택되고;
- 각 R40 및 R41은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 4- 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하며, 상기 고리 내 임의의 질소 원자는 독립적으로 2차, 3차 및 4차 질소 원자로부터 선택되고;
상기 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 독립적으로 -R20, -R7-NR20R21; 및 -R7-N+R20R21R22로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되는, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 RR, 또는 -NR40R41에 의해 형성된 각 고리가 존재하는 경우, 이는 독립적으로 아제티딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘 및 트리아졸로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 인단 화합물:
2-[2-[(4-카르바모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[(4-피롤리딘-1-일설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[(4-설파모일-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[(4-피페라진-1-일설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[4-(3-아미노피롤리딘-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[(4-메틸설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[2-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[2-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-일)-2-옥소-에톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[6-메톡시-5-[3-(4-메틸모르폴린-4-이윰-4-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[3-[di에틸(메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(1-메틸피롤리딘-1-이윰-1-일)프로폭시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[5,6-다이플루오로-2-[[5-[3-[2-하이드록시에틸(다이메틸)암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[3-[비스(2-하이드록시에틸)-메틸-암모니오]프로폭시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[2-(다이메틸아미노)에틸카르바모일]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-[2-(다이메틸아미노)에틸카르바모일]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[4-[3-(다이메틸아미노)프로필]피페라진-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-(4,4-다이메틸피페라진-4-이윰-1-카르보닐)-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-[4-(트라이메틸암모니오)피페리딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[2-[(다이메틸아미노)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-[2-[(트라이메틸암모니오)메틸]모르폴린-4-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[6-메톡시-5-[3-(트라이메틸암모니오)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[5,6-다이플루오로-2-[[6-메톡시-5-[3-(트라이메틸암모니오)아제티딘-1-카르보닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[5-[(1,1-다이메틸피페리딘-1-이윰-4-일)메톡시]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]-5,6-다이플루오로-인단-2-일]아세테이트
2-[2-[[6-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[5-[[4-(다이메틸아미노)-1-피페리딜]설포닐]-6-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[[6-메톡시-5-[[4-(트라이메틸암모니오)-1-피페리딜]설포닐]-1,3-벤조싸이아졸-2-일]메틸카르바모일]인단-2-일]아세테이트
2-[2-[(6-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
2-[2-[(5-시아노-1,3-벤조싸이아졸-2-일)메틸카르바모일]인단-2-일]아세트산
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- (i) 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나에 따른 화합물 및 (ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제;를 포함하는 약학적 조성물로, 선택적으로 (iii) 항생제(antibiotic agent)를 더 포함하고;
바람직하게는 상기 항생제는 토브라마이신 (tobramycin), 네오마이신 (neomycin), 스트렙토마이신 (streptomycin), 젠타마이신 (gentamycin), 세프타지딤 (ceftazidime), 티카르실린 (ticarcillin), 피페라실린 (piperacillin), 타조박탐 (tazobactam), 이미페넴 (imipenem), 메로페넴 (meropenem), 리팜피신 (rifampicin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 아미카신 (amikacin), 콜리스틴 (colistin), 아즈트레오남 (aztreonam), 아지트로마이신 (azithromycin) 및 레보플록사신 (levofloxacin)으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- (i) 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나에 따른 화합물 및 (ii) 향생제의 조합으로;
바람직하게는 상기 항생제는 토브라마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 젠타마이신, 세프타지딤, 티카르실린, 피페라실린, 타조박탐, 이미페넴, 메로페넴, 리팜피신, 시프로플록사신, 아미카신, 콜리스틴, 아즈트레오남, 아지트로마이신 및 레보플록사신로부터 선택되는, 조합.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제 12 항에 따른 조성물; 또는 제 13 항에 따른 조합의 의약에서의 용도.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제 12 항에 따른 조성물; 또는 제 13 항에 따른 조합의 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 용도로;
바람직하게는 상기:
박테리아 감염은 바실러스 (Bacillus), 슈도모나스 (Pseudomonas), 스타필로코커스 (Staphylococcus), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 리스테리아 (Listeria), 부르크홀데리아 (Burkholderia) 또는 에쉬리키아 (Escherichia)에 의해 야기되고; 더 바람직하게는 상기 박테리아 감염은 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)에 의해 야기되고;
화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도에서, 상기 화합물의 용도, 조성물의 용도 또는 조합의 용도는 폐렴의 치료 또는 예방에 사용되고; 및/또는
대상체는 낭포성 섬유증으로 고통받는 것인, 용도.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 제 12 항에 따른 조성물; 또는 제 13 항에 따른 조합의 대상체에서 염증을 치료 또는 예방하는 용도로;
바람직하게는 상기:
염증은 기도 염증이고;
염증은 박테리아 감염에 의해 야기되고; 및/또는
대상체는 낭포성 섬유증; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지 확장증, 및/또는 인공호흡기-관련 폐렴 (VAP)으로 고통받는 것인, 용도.
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