TWI446905B - 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物 - Google Patents

經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物 Download PDF

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Description

經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－2－羧酸及相關化合物
本發明係關於經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－2－羧酸及與其有關之化合物及中間體，其等包括立體有擇性成為中間體之合成製法，含該化合物之製藥組成物，及該具有阻斷CXCR5受體並抑制與受體活化相關之B細胞官能之活性之化合物或組成物的用途。該具有CXCR5抑制活性之化合物特別有用於治療或預防各種發炎性疾病，例如，類風濕性關節炎，多發性硬化，狼瘡，節段性迴腸炎，合併著人類CXCR5受體之調節。
CXCR5為一非－雜亂型(promiscuous)化學激活受體，其係隸屬於G－族蛋白質受體家族(GPCRs)。特別的，該CXCR5受體與其CXCL13配合子交互作用－其基本上表現於基質細胞，例如濾泡樹突狀細胞，及於淋巴組織。該CXCL13配合子特別的吸引B細胞及T細胞之小亞型，其稱為B輔助濾泡T細胞(TFH )。當該CXCR5/CXCL13之交互作用被拮抗劑阻斷時，罹患類風濕性關節炎(RA)及其他自體免疫或發炎性疾病之患者，其中，該CXCR5及/或其配合子CXCL13之正向調節係責成於疾病之發病機制或惡化，可被治療。然而用抗－CD－20單克隆抗體(Rituximab)之B細胞耗竭治療顯示出對於治療RA具有功效，阻斷B細胞，例如CXCR5－表現細胞業已知於實驗鼠模式關節炎上 具有治療功效。
再者，CXCR5及/或CXCL13已知可正向調節罹患類風濕性關節炎之患者[Arthritis Res Ther.2005；7(2)：R217－29。Epub 2004年12月16日]，Sjogren's syndrome[類風濕性關節炎，2001年11月；44(11)：2633－41.]，重症肌無力[免疫學期刊2005年12月30日；170(1－2)：172－8。Epub 2005年10月7日]及多發性硬化[大腦，2006年1月；129(Pt 1)：200－11。Epub 2005年11月9日]。CXCR5及胰腺癌之間的關連[癌症研究2006年10月1日；66(19)：9576－82.]亦為已知。藉由阻斷該受體/配合子與CXCR5拮抗劑之交互作用，可明瞭前述疾病，及其他其中B細胞滲透作用之治療功效(或其他表現該CXCR5受體之淋巴球亞型)係責成於疾病之發病機制[Front Biosci.2007年1月1日；12：2194－2006，J Rheumatol Suppl.2006年5月；77：3－11]。
已知淋巴球浸潤至第三異位胚胎中心(GCs)與提高疾病嚴重性及耐受性崩潰相當有關。藉由利用鼠生體內型式，例如CXCR5－/－ "及CXCL13－/－ "鼠，例如，於該受體或配合子不存在時，由於改變了T及B細胞定位而造成GC微細結構改變。這些老鼠據悉可對抗發展成嚴重的由膠原誘發之關節炎(CIA)而受保護。因此，由於CXCR5係選擇的表現於成熟B細胞上，其係連接到RA之發病機制，一個可以阻斷此受體之拮抗劑，其可調節受感染個體之致關節炎的回應。現今，以抗－CD20抗體來治療類風濕性關節炎經顯示具有臨床功效；例如直接治療於患者之B細胞上，其 顯示出於臨床徵狀及徵侯群上長效的改良。該選擇的CXCR5標的，其僅表現於成熟B細胞及B輔助子T細胞，因此，未被預期可影響B細胞發展或使患者免疫緩和。
因此，對於CXCR5拮抗劑未來將有一種用來治療由B細胞表現CXCR5以回應CXCL 13表現之相互作用所造成的類風濕性關節炎及其他發炎性疾病，自體免疫疾病及癌症之需要。
本發明係關於式I之拮抗劑化合物，其經發現可阻斷B細胞移動以回應配合子梯度，而無周邊B細胞耗竭。因此，這些化合物提供了對於長期治療發炎性疾病的安全方法。
本發明係關於新穎的式I化合物： 其中：環A為苯環或單環5－員或6－員芳族雜環，其包括1或2個相同或不同選自來自N，N(R1 )，O及S之基團的雜環員，該環可全部被一個或多個相同或不同選自包括下列之取代基所取代：鹵素，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C4 )－烷基氧 基，(C1 －C4 )－烷基－S(O)m －，氰基及硝基；W係選自包括鍵或CH2之基團；X係選自包括下列之基團：N(R7 )C＝O，N(R7 )S(O)m ，N(R7 )CR8 (R9 )，C＝ON(R7 )，S(O)m N(R7 )，CR8 (R9 )N(R7 )，CR8 (R9 )N(R7 )C＝O，CR8 (R9 )N(R7 )S(O)m ；Y係選自包括下列之基團：N(R11 )，S，O，C(R12 )＝C(R13 )，N＝C(R14 )及C(R15 )＝N；C(R12 )＝C(R13 )可為5－7員具有任意取代之碳環或雜環；Z係選自包括N及C(R16 )之基團；R1 係選自包括氫及(C1 －C4 )－烷基之基團；R3 及R4 各自獨立選自包括氫，(C1 －C4 )－烷基之基團；R5 及R6 各自獨立選自包括氫及(C1 －C4 )－烷基之基團；R7 係選自包括氫，(C1 －C4 )－烷基及(C1 －C6 )－環烷基之基團；R8 及R9 各自獨立選自包括氫及(C1 －C4 )－烷基之基團或一起為(C1 －C6 )－環烷基；R11 係選自包括下列之基團：氫，(C1 －C10 )－烷基，羥基－(C1 －C10 )－烷基－，(C1 －C10 )－烷基氧基，(C1 －C10 )－烷基－S(O)m －，(C1 －C10 )－烷基羰基－，胺基，(C1 －C10 )－烷基胺基，二((C1 －C10 )－烷基)胺基；R12 ，R15 及R16 各自獨立選自包括下列之基團：氫，鹵素，(C1 －C10 )－烷基，羥基－(C1 －C10 )－烷基－，(C1 －C10 )－烷基氧基，(C1 －C10 )－烷基－S(O)m －，氰基，(C1 －C10 )－ 烷基羰基－，胺基，(C1 －C10 )－烷基胺基，二((C1 －C10 )－烷基)胺基及硝基；R13 ，R14 ，R21 及R22 各自獨立選自包括下列之基團：氫，鹵素，(C1 －C4 )－烷基，羥基－(C1 －C3 )－烷基－，(C1 －C3 )－烷基氧基，(C1 －C3 )－烷基－S(O)m －，氰基，(C1 －C2 )－烷基羰基－，胺基，(C1 －C3 )－烷基胺基，二((C1 －C3 )－烷基)胺基及硝基；但出現於任意R13 ，R14 ，R21 及R22 基團之一中的C，N，O及S原子之總數不超過4；R51 係選自包括下列之基團：COOR52 ，CONR53 (R54 )，及5－6員含有3或更多個雜原子之雜環；R52 係選自包括下列之基團：氫及(C1 －C4 )－烷基；R53 係選自包括下列之基團：氫，羥基，(C1 －C4 )－烷基氧基，(C1 －C4 )－烷基，氰基及R55 －SO2 －；R54 係選自包括下列之基團：氫，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C2 )－烷基羰基－，(C1 －C3 )－烷基－S(O)m －；R55 係選自包括下列之基團：(C1 －C4 )－烷基及苯基；R61 係選自包括下列之基團：氫及(C1 －C4 )－烷基；R62 係選自包括下列之基團：氫及(C1 －C4 )－烷基；雜芳基為一單環5－員或6－員芳族雜環，其包括1，2或3個相同或不同選自來自包括N，N(R61 )，O及S者之雜環員；雜環基為一單環4－員至7－員雜環，其包括1或2個相同或不同選自來自包括N，N(R62 )，O，S，SO及SO2 者之雜環員但兩個來自包括N(R62 )，O及S系列之環員不能出現在相鄰環位置，該環為飽和或部分不飽和且可被一個或多個相同或不同選自來自包括(C1 －C4 )－烷基之基團所取代；m為選自包括0，1及2之整數，其中所有的m各自獨立且可相同或不同；所有於式Ia化合物中的苯基及雜芳基基團可各自獨立被一個或多個相同或不同選自來自鹵素，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C4 )－烷基氧基，(C1 －C4 )－烷基磺醯及氰基之取代基所取代；所有於式Ia化合物中的烷基可各自獨立被一個或多個氟原子所取代；以其任何立體異構型式或以任何比率之立體異構型式之混合物，或製藥上可接受的鹽。
本發明之詳細說明
本文中所引證之專利文件及其他參考文獻整體內容係包含於本案中。
於特定之具體例中，本發明包括式Ia化合物，其中： 其中：A為CH＝CH或S；R23 為氫，鹵素，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C4 )－烷基氧基，(C1 －C4 )－烷基－S－，或硝基；R24 為氫或鹵素－當A為CH＝CH時，或為氫，鹵素，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C4 )－烷基氧基，(C1 －C4 )－烷基－S－，或硝基－當A為S時；X為N(H)C＝O，N(H)S(O)2 ，C＝ON(H)，或S(O)2 N(H)；Y為N(R11 )，S，O，C(R12 )＝C(R13 )，N＝C(R14 )，或C(R15 )＝N，或經任意取代之稠合5－7員碳環基；R11 為氫，(C1 －C10 )－烷基，羥基－(C1 －C10 )－烷基－，(C1 －C10 )－烷基氧基，(C1 －C10 )－烷基－S(O)m －，(C1 －C10 )－烷基羰基－，苯基，胺基，(C1 －C10 )－烷基胺基，或二((C1 －C10 )－烷基)胺基；R12 為氫，鹵素，(C1 －C10 )－烷基，(C2 －C10 )－烯基，(C3 －C6 )－環烷基氧基，(C3 －C10 )－環烯基氧基，(C3 －C6 )－環烷基，(C3 －C10 )－環烯基，(C3 －C6 )－環烷基[(C1 －C4 )－烷基或(C2 －C4 )－烯基]，(C3 －C6 )－環烷基(C1 －C4 )－烷基氧基，羥基－(C1 －C10 )－烷基－，(C1 －C10 )－烷基氧基，(C2 －C10 )－烯基氧基，(C1 －C10 )－烷基－S－，氰基，(C1 －C10 )－烷基羰基－，苯基，或硝基；R13 為氫，鹵素，或(C1 )－烷基；R14 為氫，鹵素，(C1 －C4 )－烷基，羥基－(C1 －C3 )－烷基－， (C1 －C3 )－烷基氧基，(C1 －C3 )－烷基－S(O)m －，氰基，(C1 －C2 )－烷基羰基－，胺基，(C1 －C3 )－烷基胺基，二((C1 －C3 )－烷基)胺基或硝基，但出現於R14 中之C，N，O及S原子之總數不超過4；R15 為氫，鹵素，(C1 －C10 )－烷基，(C2 －C10 )－烯基，(C3 －C6 )－環烷基，(C3 －C6 )－環烯基，(C3 －C6 )－環烷基[(C1 －C4 )－烷基或(C2 －C4 )－烯基]，羥基－(C1 －C10 )－烷基－，氰基，(C1 －C10 )－烷基羰基－，苯基，胺基，[(C1 －C10 )－烷基或(C2 －C10 )－烯基]胺基，[(C1 －C10 )－烷基或(C2 －C10 )－烯基]((C1 －C10 )－烷基)胺基或硝基；R21 為氫－當Y為C(R12 )＝C(R13 )，N＝C(R14 )，或C(R15 )＝N時，且為氫，鹵素，(C1 －C4 )－烷基，羥基－(C1 －C3 )－烷基－，(C1 －C3 )－烷基氧基，(C1 －C3 )－烷基－S(O)m －，氰基，(C1 －C2 )－烷基羰基－，胺基，(C1 －C3 )－烷基胺基，二((C1 －C3 )－烷基)胺基或硝基－當Y為N(R11 )，S，或O時，但出現於R21 中之C，N，O及S原子之總數不超過4；R22 為氫，鹵素，(C1 )－烷基－當Y為C(R12 )＝C(R13 )，N＝C(R14 )，或C(R15 )＝N時，或為氫，羥基－(C1 －C3 )－烷基－，(C1 －C3 )－烷基氧基，(C1 －C3 )－烷基－S(O)m －，氰基，(C1 －C2 )－烷基羰基－，胺基，(C1 －C3 )－烷基胺基，二((C1 －C3 )－烷基)胺基或硝基－當Y為N(R11 )，S，或O時，但出現於R22 中之C，N，O及S原子之總數不超過4； R51 為COOH或CONH(R53 )；R53 為R55 －SO2 －或四唑基；R55 為(C1 －C4 )－烷基或苯基任意的被一個或多個相同或不同選自來自包括鹵素，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C4 )－烷基氧基，(C1 －C4 )－烷基－磺醯及氰基之基團所取代；且m為0，1，或2；其中，所有於此之苯基基團可各自獨立任意的被一個或多個相同或不同選自來自包括鹵素，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C4 )－烷基氧基，(C1 －C4 )－烷基磺醯及氰基之基團所取代；其中，所有於此之烷基基團可各自獨立任意的被一個或多個氟原子所取代；或其立體異構型式，以任何比例之立體異構型式之混合物，或其生理上可接受的鹽。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R23 為氫，鹵素，(C1 －C4 )－烷基，或(C1 －C4 )－烷基氧基；R24 為氫或鹵素－當A為CH＝CH時，或為氫，鹵素，或(C1 －C4 )－烷基－當A為S時；X為N(H)C＝O，N(H)S(O)2 ，或C＝ON(H)；Y為C(R12 )＝C(R13 )，或C(R15 )＝N，或經任意取代之稠合5－6員碳環；R12 為(C1 －C6 )－烷基，(C3 －C6 )－烯基，(C4 －C6 )－環烷基氧基，(C5 －C6 )－環烷基，(C5 －C6 )－環烯基，(C3 )－環烷基[(C2 )－烷基或(C2 )－烯基]，(C3 )－環烷基(C1 )－烷基氧 基，(C3 －C4 )－烷基氧基，(C3 )－烯基氧基，(C1 －C3 )－烷基－S－，或(C3 )－烷基羰基－，苯基；R13 為氫，鹵素，或(C1 )－烷基；R15 為(C1 －C6 )－烷基，(C2 －C6 )－烯基，或[(C2 －C3 )－烷基或(C3 )－烯基]((C1 )－烷基)胺基；R21 為氫－當Y為C(R12 )＝C(R13 )，或C(R15 )＝N時；R22 為氫或鹵素，(C1 )－烷基－當Y為C(R12 )＝C(R13 )，或C(R15 )＝N時；R51 為COOH；其中，所有於此之苯基基團可各自獨立任意的被一個或多個相同或不同選自來自包括鹵素，(C1 －C4 )－烷基，(C1 －C4 )－烷基氧基，(C1 －C4 )－烷基磺醯及氰基之基團所取代；其中，所有於此之烷基基團可各自獨立任意的被一個或多個氟原子所取代；或其立體異構型式，以任何比例之立體異構型式之混合物，或其生理上可接受的鹽。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中A為CH＝CH。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R23 為氫或鹵素。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中， R24 為氫或鹵素－當A為CH＝CH時。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中X為N(H)C＝O。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中Y為C(R12 )＝C(R13 )。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中Y為C(R15 )＝N。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中Y為稠合之經任意取代的5－6員碳環。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C4 －C6 )－烷基，或更特別為異丁基或丙基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C3 －C5 )－烯基，或更特別為戊烯－1－基，異丁烯－1－基或丙烯－1－基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C4 )－環烷基氧基(環丁氧基)。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式 Ia化合物，其中R12 為(C5 －C6 )－環烷基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C5 －C6 )－環烯基，或更特別為環戊烯－1－基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C3 )－環烷基[(C2 )－烷基或(C2 )－烯基]，或更特別為環丙基乙基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C3 )－環烷基(C1 )－烷基氧基(環丙基甲基)。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C3 －C4 )－烷基氧基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中R12 為(C3 )－烯基氧基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R12 為苯基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R13 為鹵素，或(C1 )－烷基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R13 為(C1 )－烷基，其中該烷基係任意的被1－3個氟原子所取代，或更特別為三氟甲基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R13 為(C1 )－烷基(甲基)。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R13 為(C1 )－烷基，其係被2－3個氟原子所取代。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R13 為鹵素。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R15 為[(C2 －C3 )－烷基或(C3 )－烯基]((C1 －C10 )－烷基)胺基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R15 為(C2 －C3 )－烷基(C1 )－烷基)胺基，或更特別為異丙基甲基胺基。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R21 為氫。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式 Ia化合物，其中，R22 為氫或鹵素，(C1 )－烷基－當Y為C(R12 )＝C(R13 )時。
根據本發明之另一特別的具體例為根據本發明之式Ia化合物，其中，R51 為COOH。
本發明之特別的具體例係選自包括下列之基團：2－(2－烯丙基氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－異丙氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丙基甲氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－第二丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(3－氯－2－異丙氧基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－烯丙基氧基－3－氯－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(3,5－二氯－2－環丁氧基－苯甲醯基胺基)－5－氟－氫茚－2－羧酸，2－(3,5－二氯－2－異丙氧基－苯磺醯胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－烯丙基氧基－3,5－二氯－苯磺醯胺基)－氫茚－2－羧酸，2－[(5,6,7,8－四氫－萘－1－羰基)－胺基]－氫茚－2－羧酸，1,3－二甲基－5－[(5,6,7,8－四氫－萘－1－羰基)－胺基]－5,6－二氫－4H－環戊[c]噻吩－5－羧酸，5－甲氧基－2－[(5,6,7,8－四氫－萘－1－羰基)－胺基]－氫茚－2－羧酸，2－[(5,6,7,8－四氫－萘－1－羰基)－胺基]－5－三氟甲基－氫茚－2－羧 酸，5－氟－2－[(5,6,7,8－四氫－萘－1－羰基)－胺基]－氫茚－2－羧酸，5－(2－異丙氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－1,3－二甲基－5,6－二氫－4H－環戊[c]噻吩－5－羧酸，2－(2－異丙氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5－甲氧基－氫茚－2－羧酸，2－(2－異丙氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5－三氟甲基－氫茚－2－羧酸，5－氟－2－(2－異丙氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5－三氟－氫茚－2－羧酸，5－溴－2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5－氟－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5,6－二氟－氫茚－2－羧酸，2－[3－甲基－2－((Z)－戊－1－烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－(3－甲基－2－戊基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－[2－(1－乙基－丁－1－烯基)－3－甲基－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－[2－(1－乙基－丁基)－3－甲基－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－(2－環戊－1－烯基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－環戊基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－[3－甲基－2－(2－甲基－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧 酸，2－(2－異丁基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－[2－(2－環丙基－乙烯基)－3－甲基－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－[2－(2－環丙基－乙基)－3－甲基－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－(2－環己－1－烯基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－[3－甲基－2－(1－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－(3－甲基－2－丙基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－[3－甲基－2－((E)－戊－1－烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，5－氟－2－[3－甲基－2－(2－甲基－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，5－氟－2－(2－異丁基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－環戊－1－烯基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5－氟－氫茚－2－羧酸，5－氟－2－[3－甲基－2－((E)－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，5－氟－2－(2－異丁基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，5,6－二氟－2－[3－甲基－2－(2－甲基－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，5,6－二氟－2－(2－異丁基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，5,6－二氟－2－(3－甲基－2－丙烯基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧 酸，5,6－二氟－2－(3－甲基－2－丙基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，5－溴－2－[3－甲基－2－((E)－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－[(2－氯－6－甲基－苯甲醯)－胺基]－氫茚－2－羧酸，2－[(2－甲硫基苯－1－羰基)－胺基]－氫茚－2－羧酸，2－(5－氯－2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－異丁炔基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2,3－二甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(3－氰基－2－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－[(聯苯基－2－羰基)－胺基]－氫茚－2－羧酸，2－[2－(1,1－二甲基－丙基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－4,5－二氯－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5－氯－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－4－氟－氫茚－2－羧酸，2－(2－環丁氧基－3－甲基苯甲醯基胺基)氫茚－2－醋酸，2－(3－溴－2－甲基苯甲醯基胺基)氫茚－2－羧酸，2－(5－溴－2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(2－異丙基硫烷基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，2－(5－氯－2－環丁氧基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－5－氟－氫茚－2－羧酸，2－{[2－(乙基－甲基－胺基)－吡啶－3－羰基]－胺基}－氫茚－2－羧酸， 2－{[2－(烯丙基－甲基－胺基)－4,6－二甲基－吡啶－3－羰基]－胺基}－氫茚－2－羧酸，2－{[2－(異丙基－甲基－胺基)－4,6－二甲基－吡啶－3－羰基]－胺基}－氫茚－2－羧酸，2－{[5－氯－2－(異丙基－甲基－胺基)－吡啶－3－羰基)－胺基]－氫茚－2－羧酸，4,5－二氟－2－[3－甲基－2－(2－甲基－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，4,5－二氟－2－(2－異丁基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，4,7－二氟－2－[3－甲基－2－(2－甲基－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，4,7－二氟－2－(2－異丁基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，5－氯－2－(2－異丁基－3－甲基－苯甲醯基胺基)－氫茚－2－羧酸，5－氯－2－[3－甲基－2－(2－甲基－丙烯基)－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，2－(5,6,7,8－四氫－萘－1－基胺基甲醯基)－氫茚－2－羧酸，2－環丁氧基－N－(2－甲烷磺醯胺基羰基－氫茚－2－基)－3－甲基－苯醯胺，2－環丁氧基－3－甲基－N－(2－三氟甲烷磺醯胺基羰基－氫茚－2－基)－苯醯胺，2－環戊－1－烯基－3－甲基－N－(2－三氟甲烷磺醯胺基羰基－氫茚－2－基)－苯醯胺， 2－環丁氧基－3－甲基－N－[2－(1H－四唑－5－基)－氫茚－2－基]－苯醯胺，及2－[2－(2－甲基－丙烯基)－3－三氟甲基－苯甲醯基胺基]－氫茚－2－羧酸，或其立體異構型式，其以任何比例之立體異構型式之混合物，或其生理上可接受的鹽。
根據本發明之另一個特別的具體例為具有下式之化合物
根據本發明之另一個特別的具體例為具有下式之化合物
根據本發明之另一個特別的具體例為包括製藥上可接受量之根據式Ia之化合物的製藥組成物其中且至少一種製藥上可接受的賦形劑及製藥上可接受的載體。
根據本發明之另一個特別的具體例為治療罹患可藉由給藥以製藥有效量之CXCR5受體抑制劑至患者而改善之生理狀況的方法，其包括將根據式Ia之化合物給藥至該患者。
根據本發明之另一個特別的具體例為治療法，其中該生理狀況為發炎性疾病。
根據本發明之另一個特別的具體例為為治療法，其中該生理狀況為類風濕性關節炎。
根據本發明之另一個特別的具體例為為治療法，其中該生理狀況為氣喘。
根據本發明之另一個特別的具體例為給藥以申請專利範圍第1項之化合物的治療法且同時或依序給藥以另一個治療劑。
根據本發明之另一個特別的具體例為於本文中所說明之製備根據式Ia之化合物的方法。
本發明亦關於包括式I化合物之製藥組成物，及使用式I或式Ia化合物來避免及/或治療發炎性疾病之方法，其包括，例如類風濕性關節炎，多發性硬化，狼瘡，節段性迴腸炎，合併著人類CXCR5受體之調節。
本發明亦係指製備化合物之方法其係用來製備式I或式Ia化合物之中間體。
本發明另一方面為治療或預防需要其等之患者的生理狀況或疾病狀況的方法，其包括將藥理有效量之一種或多種式I或式Ia化合物給藥至該患者。
可治療於任何前述申請案中之生理條件或疾病狀態之式I或式Ia或其他化合物之量可為製藥上有效的量，副臨床有效量，或其組合，只要患者具有該最終組合生理條件或疾病狀態，包括製藥上有效量之化合物其有效於預防及/或治療發炎性疾病，例如，類風濕性關節炎，多發性硬化，狼瘡，節段性迴腸炎，合併著人類CXCR5受體之調節。
縮寫目錄
於本案全文說明書中所使用者，除非另有說明，下列縮寫應具有下列意義：
定義
如前所使用，及於本案全文中所說明，除非另有指明，應瞭解下列用詞係具有下列意義："酸生物等排子(Acid bioisostere)"係指一基團，其具有與羧基基團相似之化學及物理性而生成與其廣範相似之生物特性(參見Lipinski，醫藥化學年報，"於藥物設計之生物等排性"21，283(1986)；Yun，Hwahak Sekye，"對於新穎藥物設計之生物等排性應用"33 ，576－579，(1933)；Zhao，Huaxue Tongbao，"於藥物設計之生物等排置換及領先化合物之發展" 34－38，(1995)；Graham，Theochem，"從於生物等排子之電子分佈到應用於藥物設計之理論研究"343 ，105－109，(1995))。舉例說明之酸生物等排子包括－C(O)－NHOH，－C(O)－CH2 OH，－C(O)－CH2 SH，－C(O)－NH－CN，磺基，膦酸基，烷基磺醯胺基甲醯基，四唑基，芳基磺醯胺基甲醯基，N－甲氧基胺基甲醯基，雜芳基磺醯胺基甲醯基，3－羥基－3－環丁烯－1,2－二酮，3,5－二酮基－1,2,4－二唑啉啶基或羥基雜芳基，例如3－羥基異唑基，3－羥基－1－甲基吡唑基等。
"酸性官能基"係指攜有酸性氫之部分。酸官能基之實例包括羧基(－C(O)OH)，－C(O)－NHOH，－C(O)－CH2 OH，－C(O)－CH2 SH，－C(O)－NH－CN，磺基，膦酸基，烷基磺醯 胺基甲醯基四唑基，芳基磺醯胺基甲醯基，N－甲氧基胺基甲醯基，雜芳基磺醯胺基甲醯基或3－羥基－3－環丁烯－1,2－二酮，咪唑基氫硫基等，及適當的羥基，例如芳族羥基，如，羥基苯基，羥基雜芳基，例如3,5－二酮基－1,2,4－二唑啉啶基3－羥基異唑基或3－羥基－1－甲基吡唑基。
"酸保護基"係指已知於技藝中用來保護羧基基團之酸性氫以對抗於合成過程中所不欲之反應之容易移除的基團，例如，當包括化合物之其他官能位置進行反應時用來阻斷或保護該酸官能性，且可選擇性的移除。此等酸保護基為精於此方面技藝之人士所熟知者，其廣泛的被使用來保護羧基基團，如美國專利案第3,840,556及3,719,66號中所說明者，其等所揭示之內容因此合併於本文中作為參考。適當的酸保護基，可參見T.W.格林及P.G.M.武氏。武氏之"有機化學之保護基"約翰威利父子公司，1991。酸保護基亦包括如本文中所定義之以氫化標記之酸保護基。舉例說明之酸保護基包括酯類，例如經取代及未經取代之C1 －C8 低級烷基，如，甲基，乙基，第三丁基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，2,2,2－三氯乙基等，四氫哌喃基，經取代及未經取代之苯基烷基，例如苄基及其經取代之衍生物，例如烷氧基苄基或硝基苄基基團等，肉桂基，二烷基胺基烷基，如，二甲基胺基乙基等，三甲基矽烷基，經取代及未經取代之醯胺及醯肼，如，醯胺及醯肼於N,N－二甲基胺，7－硝基吲哚，肼，N－苯基肼等，醯基氧基烷基基團例如特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基 等，芳醯基氧基烷基例如苯甲醯氧基乙基等，烷氧基羰基烷基例如甲氧基羰基甲基，環己基氧基羰基甲基等，烷氧基羰基氧基烷基例如第三丁氧基羰基氧基甲基等，烷氧基羰基胺基烷基例如第三丁氧基羰基胺基甲基等，烷基胺基羰基胺基烷基，例如甲基胺基羰基胺基甲基等，醯基胺基烷基例如乙醯胺基甲基等，雜環基羰基氧基烷基例如4－甲基六氫吡基－羰基氧基甲基等，二烷基胺基羰基烷基例如二甲基胺基羰基－甲基等，(5－(低級烷基)－2－酮基－1,3－間二氧雜戊烯－4－基)烷基例如(5－第三丁基－2－酮基－1,3－間二氧雜戊烯－4－基)甲基等，及(5－苯基－2－酮基－1,3－間二氧雜戊烯－4－基)烷基例如(5－苯基－2－酮基－1,3－間二氧雜戊烯－4－基)甲基等。
"酸標記之胺保護基"係指如本文中所定義之一胺保護基團其可容易的藉由用酸處理而移除然而對於其他試劑仍相對的穩定。較佳之酸標記保護基團為BOC。
"脂族"係指如本文中所定義之烷基，烯基或炔基。
"脂族基團取代基"係指連接到如本文中所定義之脂族基團的取代基，包括芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，環基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，醯基或其硫代類似物，環基羰基或其硫代類似物，芳醯基或其硫代類似物，雜芳醯基或其硫代類似物，醯基氧基，環基羰基氧基，芳醯基氧基，雜芳醯基氧基，鹵素，硝基，氰基，羧基(酸)，－C(O)－NHOH，－C(O)－CH2 OH，－C(O)－CH2 SH，－C(O)－NH－CN，磺基，膦酸基，烷基磺醯胺基甲 醯基，四唑基，芳基磺醯胺基甲醯基，四唑基，芳基磺醯胺基甲醯基，N－甲氧基胺基甲醯基，雜芳基磺醯胺基甲醯基，3－羥基－3－環丁烯－1,2－二酮，羥基雜芳基例如3－羥基異唑基，3,5－二酮基－1,2,4－二唑啉啶基或3－羥基－1－甲基吡唑基，烷氧基羰基，環基氧基羰基，芳基氧基羰基，雜芳基氧基羰基，烷基磺醯，環基磺醯，芳基磺醯，雜芳基磺醯，烷基亞磺醯基，環基亞磺醯基，芳基亞磺醯基，雜芳基亞磺醯基，烷基硫代，環基硫代，芳基硫代，雜芳基硫代，環基，芳基二氮雜，雜芳基二氮雜，硫赶，亞甲基(H2 C＝)，酮基(O＝)，硫代基(S＝)，Y1 Y2 N－，Y1 Y2 NC(O)－，Y1 Y2 NC(O)O－，Y1 Y2 NC(O)NY3 －，Y1 Y2 NSO2 －，或Y3 SO2 NY1 －，其中R2 係如本文中所定義者，Y1 及Y2 係獨立為氫，烷基，芳基或雜芳基，且Y3 為烷基，環烷基芳基或雜芳基，或當該取代基為Y1 Y2 N－，則Y1 及Y2 中之一個可為醯基，環基羰基，芳醯基，雜芳醯基，烷氧基羰基，環基氧基羰基，芳基氧基羰基或雜芳基氧基羰基，如本文中所定義者及其他如前所定義之Y1 及Y2 ，或當取代基為Y1 Y2 NC(O)－，Y1 Y2 NC(O)O－，Y1 Y2 NC(O)NY3 －或Y1 Y2 NSO2 －，則Y1 及Y2 亦可與Y1 及Y2 所經由而連接之N原子一起形成一4至7員氮雜雜環基或氮雜雜環烯基。酸性/醯胺脂族基團取代基為羧基(酸)，－C(O)－NHOH，－C(O)CH2 OH，－C(O)－CH2 SH，－C(O)－NH－CN，磺基，膦酸基，烷基磺醯胺基甲醯基，四唑基，芳基磺醯胺基甲醯基，N－甲氧基胺基甲 醯基，雜芳基磺醯胺基甲醯基，3－羥基－3－環丁烯－1,2－二酮，羥基雜芳基例如3－羥基異唑基，3,5－二酮基－1,2,4－二唑啉啶基或3－羥基－1－甲基吡唑基及Y1 Y2 NCO－。非－酸性極性脂族基團取代基為羥基，酮基(O＝)，硫代基(S＝)，醯基或其硫代類似物，環基羰基或其硫代類似物，芳醯基或其硫代類似物，雜芳醯基或其硫代類似物，烷氧基羰基，環基氧基羰基，芳基氧基羰基，雜芳基氧基羰基，醯基氧基，環基羰基氧基，芳醯基氧基，雜芳醯基氧基，烷基磺醯，環基磺醯，芳基磺醯，雜芳基磺醯，烷基亞磺醯基，環基亞磺醯基，芳基亞磺醯基，雜芳基亞磺醯基，硫赶，Y1 Y2 N－，Y1 Y2 NC(O)－，Y1 Y2 NC(O)O－，Y1 Y2 NC(O)NY3 －或Y1 Y2 NSO2 －。舉例說明之脂族基團攜有脂族基團取代基，包括甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，(甲氧基－，苄基氧基－，苯氧基－，或乙氧基－)羰基(甲基或乙基)，苄基氧基羰基，吡啶基甲基氧基－羰基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，正丁氧基甲基，環戊基甲基氧基乙基，苯氧基丙基，苯氧基烯丙基，三氟甲基，環丙基甲基，環戊基甲基，羧基(甲基或乙基)，2－苯乙烯基，苄基氧基，1－或2－萘基－甲氧基，4－吡啶基－甲基氧基，苄基氧基乙基，3－苄基氧基烯丙基，4－吡啶基甲基氧基乙基，4－吡啶基甲基氧基烯丙基，苄基，2－苯乙基，萘基甲基，苯乙烯基，4－苯基－1,3－戊二烯基，苯基－丙炔基，3－苯基丁－2－炔基，吡啶－3－基乙炔基及喹啉－3－基乙炔基，4－吡啶基－乙炔基，4－吡啶 基乙烯基，噻吩基乙烯基，吡啶基乙烯基，咪唑基－乙烯基，吡基乙烯基，吡啶基戊烯基，吡啶基己烯基及吡啶基庚烯基，噻吩基－甲基，吡啶基甲基，咪唑基甲基，吡基甲基，四氫哌喃基甲基，四氫哌喃基－甲氧基甲基等。
"醯基"係指一H－CO－或(脂族或環基)－CO－基團，其中該脂族基團係如本文中所說明者。較佳之醯基含有低級烷基。舉例說明之醯基基團包括甲醯基，乙醯基，丙醯基，2－甲基丙醯基，丁醯基，十六烷醯，丙烯醯，丙炔醯，環己基羰基等。
"烯醯基"係指一烯基－CO－基團，其中烯基係如本文中所定義者。
"烯基"係指一含有碳－碳雙鍵之脂族烴基團且其可為於鏈上具有約2至約15個碳原子之直鏈或分支。較佳之烯基基團於鏈上具有2至約12個碳原子；且更佳為於鏈上具有約2至約4個碳原子。分支係指有一個或多個低級烷基基團，例如甲基，乙基或丙基連接到一直線烯基鏈。
"低級烯基"係指於鏈上具有約2至約4個碳原子，其可為直鏈或分支。舉例說明之烯基基團包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，異丁烯基，3－甲基丁－2－烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，環己基丁烯基，癸烯基等。
"經取代之烯基"係指如前所定義之烯基基團，其可被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"脂族基團取 代基"(宜為1至3個)所取代。舉例說明之烯基脂族基團取代基包括鹵素或環烷基基團。
"烯基氧基"係指一烯基－O－基團，其中該烯基基團係如本文中所說明者。舉例說明之烯基氧基基團包括烯丙基氧基，3－丁烯基氧基等。
"烷氧基"係指一烷基－O－基團，其中該烷基基團係如本文中所說明者。舉例說明之烷氧基基團包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，庚氧基等。
"烷氧基羰基"係指一烷基－O－CO－基團，其中該烷基基團係如本文中所定義者。舉例說明之烷氧基羰基基團包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，第三丁氧基羰基等。
"烷基"係指一脂族烴基團，其可為直鏈或分支於鏈上具有1至約20個碳原子。較佳之烷基基團於鏈上具有1至約12個碳原子，更佳之低級烷基係如本文中所定義者。分支係指有一個或多個低級烷基基團，例如甲基，乙基或丙基係連接到直鏈烷基鏈上。
"低級烷基"係指於鏈上具有約1至約4個碳原子且可為直鏈或分支。
"經取代之烷基"係指一如前所定義之烷基基團，其係被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"脂族基團取代基"(宜為1至3)所取代。
"烷基亞磺醯基"係指一烷基－SO－基團，其中該烷基基團係如本文中所定義者。較佳之基團為那些其中該烷基基團為低級烷基者。
"烷基磺醯基"係指一烷基－SO2 －基團，其中該烷基基團係定義如前。較佳之基團為那些其中該烷基基團為低級烷基者。
"烷基磺醯胺基甲醯基"係指一烷基－SO2 －NH－C(＝O)－基團其中該烷基基團係如本文中所說明者。較佳之烷基磺醯胺基甲醯基基團為那些其中該烷基基團為低級烷基者。
"烷基硫代"係指一烷基－S－基團，其中該烷基基團係如本文中所說明者。舉例說明之烷基硫代基團包括甲基硫代，乙基硫代，異－丙基硫代及庚基硫代。
"炔基"係指一含有碳－碳參鍵之脂族烴基團且其可為於鏈上具有約2至約15個碳原子之直鏈或分支。較佳之炔基基團於鏈上具有2至約12個碳原子；且更佳為於鏈上具有約2至約r個碳原子。分支係指有一個或多個低級烷基基團例如甲基，乙基或丙基連接到一炔基直鏈上。
"低級炔基"係指於鏈上具有約2至約4個碳原子，其可為直鏈或分支。該炔基基團可被一個或多個鹵素所取代。舉例說明之炔基基團包括乙炔基，丙炔基，正丁炔基，2－丁炔基，3－甲基丁炔基，正戊炔基，己炔基，辛炔基，癸炔基等。
"經取代之炔基"係指如上所定義之炔基，其係被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"脂族基團取代基"(宜為1至3個)所取代。
"胺保護基"係指易於移除之基團，其已知於技藝中用 來保護胺基基團之氮部分以對抗於合成過程中所不要的反應並可選擇的移除。胺保護基之使用係熟知於技藝中以於合成過程中保護基團來對抗所不要的反應且許多此等保護基團為已知，例如，T.W.格林及P.G.M.武氏，有機合成法中之保護基團，第2版，約翰威利父子公司，紐約(1991)，其等係合併於本文中作為參考。胺保護基亦包括"酸標記之胺保護基"及"氫化標記之胺保護基"。舉例說明之胺保護基為醯基，包括甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，三氯乙醯基，鄰－硝基苯基乙醯基，鄰－硝基苯氧基－乙醯基，三氟乙醯基，乙醯乙醯基，4－氯丁醯基，異丁醯基，鄰－硝基肉桂醯，皮考啉醯，醯基異硫代氰酸化物，胺基己醯基，苯甲醯基等，及醯基氧基，其包括甲氧基羰基，9－茀基甲氧基羰基，2,2,2－三氟乙氧基羰基，2－三甲基矽烷基乙氧基羰基，乙烯基氧基羰基，烯丙基氧基羰基，第三丁氧基羰基(BOC)，1,1－二甲基－丙炔基氧基羰基，苄基氧基羰基(CBZ)，對－硝基苄基氧基羰基，2,4－二氯－苄基氧基羰基等。
"醯胺保護基"係指易於移除之基團，其係已知於技藝中用來保護醯胺基團之氮部分以對抗於合成過程中所不要的反應並可於轉化為醯胺後選擇性的移除。醯胺保護基之使用係熟知於技藝中用來保護基團以對抗於合成過程中所不要的反應且許多此等保護基團係已知於，例如，T.W.格林及P.G.M.武氏，有機合成法中之保護基團，第2版，約翰威利父子公司，紐約(1991)，其係合併 於本文中作為參考。醯胺保護基亦包括"酸標記之醯胺基團"及"氫化標記之醯胺保護基"。舉例說明之醯胺保護基為鄰－硝基肉桂醯，皮考啉醯，胺基己醯，苯甲醯等，及醯基氧基包括甲氧基－羰基，9－茀基甲氧基羰基，2,2,2－三氟乙氧基羰基，2－三甲基矽烷基乙氧基－羰基，乙烯基氧基羰基，烯丙基氧基羰基，第三丁氧基羰基(BOC)，1,1－二甲基－丙炔基氧基羰基，苄基氧基羰基(CBZ)，對－硝基苄基氧基羰基，2,4－二氯－苄基氧基羰基等。
"胺基酸"於本文中係定義為選自包括天然及非天然胺基酸之基團者。胺基酸亦包括於α－碳具有L或D立體化學之胺基酸。較佳之胺基酸為該等具有一α－胺基基團者。依據於側鏈之取代基，胺基酸可為中性，正性或負性。"中性胺基酸"係指含有不帶電側鏈取代基之胺基酸。舉例說明之中性胺基酸包括丙胺酸，纈胺酸，白胺酸，異白胺酸，脯胺酸，苯基丙胺酸，色胺酸，蛋胺酸，甘胺酸，絲胺酸，蘇胺酸及半胱胺酸。"正性胺基酸"係指一胺基酸，其中該側鏈取代基為於生理pH上帶正電者。舉例說明之正性胺基酸包括離胺酸，精胺酸，及組胺酸。"負性胺基酸"係指一胺基酸，其中該側鏈取代基係於生理pH上攜有淨負電者。舉例說明之負性胺基酸包括門冬胺酸及谷胺酸。舉例說明之天然胺基酸為異白胺酸，脯胺酸，苯基丙胺酸，色胺酸，蛋胺酸，甘胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，半胱胺酸，酪胺酸，門冬醯胺，谷醯胺，離胺酸，精胺酸，組胺酸，門冬胺酸及谷胺酸。"非天然胺基 酸"係指一胺基酸，其中其等無核酸密碼子。舉例說明之非天然胺基酸包括，例如，如前所述天然α－胺基酸之D－異構物；Aib(胺基丁酸)，βAib(3－胺基－異丁酸)，Nva(戊胺酸)，β－Ala，Aad(2－胺基己二酸)，βAad(3－胺基己二酸)，Abγu(2－胺基丁酸)，Gaba(γ－胺基丁酸)，Acp(6－胺基己酸)，Dbu(2,4－二胺基丙酸)，α－胺基庚二酸，TMSA(三甲基矽烷基－Ala)，alle(別異白胺酸)，Nle(原白胺酸)，teri－Leu，Cit(瓜胺酸)，Orn，Dpm(2,2'－二胺基庚二酸)，α－或β－Nal，Cha(環己基－Ala)，羥基脯胺酸，Sar(肌胺酸)等；環狀胺基酸；Na －烷基化之胺基酸，例如MeGly(Na －甲基甘胺酸)，EtGly(Na －乙基甘胺酸)及EtAsn(Na －乙基門冬醯胺)；及胺基酸，其中該α－碳攜帶兩個側鏈取代基。本文中所用之天然及非天然胺基酸及其殘基之名稱係依據IUPAC委員會於有機化學之命名原則及IUPAC－IUB委員會於生物化學命名原則中所建議的命名協定，如述明於"α－胺基酸之命名原則(推薦，1974)"生物化學，14(2)，(1975)者。
當本發明說明書及申請專利範圍中所使用之胺基酸的名稱及縮寫以及其殘基不同於該等註記者時，將會清楚的述明不同的名稱及縮寫。
"胺基酸保護基團"係指一基團其保護胺基酸之酸或胺部分或胺基酸側鏈上的其他反應性部分，如，羥基或硫赶。例如，胺基酸側鏈之"相對應之保護衍生物"，可參見T.W.格林及P.G.M.武氏之"於有機化學之保護基"，約翰 威利父子公司，1991。胺基酸之酸基團的保護基團係說明於此，例如於"酸性官能基團"及"氫化標記之酸保護基團"之章節。胺基酸之胺基團的保護基團係說明於此，例如於"胺保護基團"，"酸標記胺保護基"及"氫化標記之胺保護基"之章節。
"胺基酸殘基"係指該合併至本發明之化合物的個別胺基酸單位。
"胺基酸側鏈"係指於α－胺基酸之胺基及羧基基團之間的碳上所發現的取代基。舉例說明之胺基酸側鏈分別包括纈胺酸，丙胺酸，及門冬胺酸之異丙基，甲基，及羧基甲基。
"胺基酸相等物"係指一胺基酸其可代替根據本發明之肽上的另一個胺基酸而無任何可察覺到的官能性損失。進行此等改變時，類似胺基酸之取代係根據側鏈取代基之相對應類似性，例如於本文中所說明之參考大小，電荷，親水性，hydropathicity及疏水性。
"芳族基團"係指如本文中所定義之芳基或雜芳基。舉例說明之芳族基團包括苯基，鹵素取代之苯基，氮雜雜芳基等。
"芳醯基"係指芳基－CO－基團，其中該芳基基團係如本文中所說明者。芳醯基基團之實例包括苯甲醯基，1－及2－萘醯基等。
"芳基"係指含有約6至約14個碳原子之芳族單環或多環環系，宜含有約6至10個碳原子。當經由其等之芳 基部分鍵接時，芳基包括稠合之環烯基芳基，稠合之環烷基芳基，稠合之雜環烯基芳基及稠合之雜環基芳基如本文中所定義者。該芳基係任意的被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3個)所取代。"經取代之芳基"係指芳基基團，其係如前所定義之被取代。芳基基團之實例包括苯基或萘基，或經取代之苯基或經取代之萘基。
"芳基重氮基"係指芳基－重氮基基團，其中芳基及重氮基基團係如本文中所定義者。
"亞芳基"係指經任意取代之1,2－，1,3－，1,4－，二價芳基基團，其中該芳基基團係如本文中所定義者。"經取代之亞芳基"係指如前所定義之亞芳基基團，其係被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。亞芳基基團之實例包括經任意取代之伸苯基，萘撐及亞氫茚基。特別的亞芳基為經任意取代之伸苯基。
"芳基氧基"係指一芳基－O－基團，其中該芳基基團係如本文中所定義者。舉例說明之芳基氧基基團包括苯氧基及2－萘基氧基。
"芳基氧基羰基"係指一芳基－O－CO－基團，其中該芳基基團係如本文中所定義者。舉例說明之芳基氧基羰基基團包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。
"芳基磺醯"係指一芳基－SO2 －基團其中該芳基基團如本文中所定義者。
"芳基磺醯胺基甲醯基"係指一芳基－SO2 －NH－C(＝O)－基團，其中該芳基基團係如本文中所說明者。芳基磺醯胺基甲醯基基團之實例為苯基磺醯胺基甲醯基。
"芳基亞磺醯基"係指一芳基－SO－基團，其中該芳基基團係如本文中所定義者。
"芳基硫代"係指一芳基－S－基團，其中該芳基基團係如本文中所說明者。舉例說明之芳基硫代基團包括苯基硫代及萘基硫代。
"鹼性氮原子"係指一sp2 或sp3 混成之氮原子，其具有可質子化之非鍵接電子對。舉例說明之鹼性氮原子包括經任意取代之亞胺基，經任意取代之胺基及經任意取代脒基基團。
"羧基"係指HO(O)C－(羧酸)基團。
"偶合劑"係指與羧基部分之羥基部分進行反應之化合物，使其易於被親核性攻擊。偶合劑之實例包括DIC，EDCI，DCC等。
"環烯基"係指經任意取代之含有約3至約10個碳原子之非芳族單－或多環系，宜為由約5至約10個碳原子，且其中含有至少一個碳－碳雙鍵且其可任意的被如前所定義之芳族基團所取代。
"稠合之(芳族)環烯基"係指如本文中所定義之經由其環烯基鍵接之稠合芳基環烯基及稠合雜芳基環烯基。環系之環大小為約5至約6環原子；且此等較佳之環大小亦指稱為"低級"。
"經取代之環烯基"係指如上所定義之環烯基基團，其係被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基團取代基"(宜為1至3)所取代。單環環烯基之實例包括環戊烯基，環己烯基，環庚烯基等。多環環烯基之實例為降烯基。
"環烷基"係指含有約3至約10個碳原子，宜為含有約5至約10個碳原子之非芳族單－或多環環系，且其可任意的藉由如本文中所定義之芳族基團而稠合。該環系之環大小包括約5至約6個環原子；且此等較佳之環大小亦指稱為"低級"。
"稠合之(芳族)環烷基"係指經由其等之環烷基部分鍵接之稠合芳基環烷基及稠合雜芳基環烷基如本文中所定義者。
"經取代之環烷基"係指如前所定義之環烷基基團，其被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基團取代基"(宜為1至3)所取代。單環環烷基之實例包括環戊基，環己基，環庚基等。多環環烷基之實例包括1－萘烷，降基，金剛烷－(1－或2－)基等。
"環伸烷基"係指如本文中所定義之二價環烷基基團，其含有約4至約8個碳原子。環伸烷基之較佳環大小包括約5至約6個環原子；且此等較佳之環大小亦指稱為"低級"。環伸烷基基團上之連接點包括1,1－，1,2－，1,3－，或1,4－連接型式，且如果可以，該連接點之立體化學關係為順式或反式。單環環伸烷基基團之實例包括(1,1－，1,2－ ，或1,3－)環己烯及(1,1－或1,2－)環伸戊基。
"經取代之環伸烷基"係指定義如前之環伸烷基基團，其係被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。
"環基"係指如本文中所定義之環烷基，環烯基，雜環基或雜環烯基。"低級"一詞與環關連使用時，與本文中所可見到有關於環烷基，環烯基，雜環基或雜環烯基者相同。
"環基氧基"係指環基－O－基團，其中該環基基團係如本文中所說明者。環烷氧基基團之實例包括環戊基氧基，環己基氧基，喹啉環基氧基，五亞甲基硫醚氧基，四氫哌喃基氧基，四氫硫代苯基氧基，吡咯啶基氧基，四氫呋喃基氧基，或7－二環[2.2.1]庚烷基氧基，羥基四氫哌喃基氧基，羥基－7－二環[2.2.1]庚烷基氧基等。
"環基亞磺醯基"係指環基－S(O)－基團，其中該環基基團係如本文中所說明者。
"環基磺醯基"係指環基－S(O)2 －基團，其中該環基基團係如本文中所說明者。
"環基硫代"係指環基－S－基團，其中該環基基團係如本文中所說明者。
"二氮雜"係指一二價－N＝N－基團。
"可置換的基團"係指與如本文中所定義之L合併之基團，其可被一單－或二－經取代之胺部分於可增進攻擊之試劑，如偶合劑存在之下被親核性攻擊取代。可置換之基 團的實例包括羥基，脂肪氧基(aliphaticoxy)，鹵素，N－氧基琥珀醯亞胺，醯基氧基等。
"有效量"係指根據本發明之化合物/組成物可有效的產生所要的治療功效的量。
"稠合芳基環烯基"係指如本文中所定義之稠合芳基及環烯基。較佳之稠合芳基環烯基為那些其中，其等之芳基為苯基且該環烯基含有約5至約6個環原子者。稠合芳基環烯基之變化例可經由其環系上之任意原子鍵接。
"經取代之稠合芳基環烯基"係指如上所定義之稠合芳基環烯基基團，其係經一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基團取代基"(宜為1至3)所取代。稠合芳基環烯基之實例包括1,2－二氫萘撐，茚等。
"稠合芳基環烷基"係指如本文中所定義之稠合芳基及環烷基。較佳之稠合芳基環烷基為那些其中該芳基為苯基且環烷基包括約5至約6個環原子者。稠合芳基環烷基之變化例可經由其環系上之任意原子鍵接。
"經取代之稠合芳基環烷基"係指如前所定義之稠合芳基環烷基基團，其可被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基團取代基"(宜為1至3)所取代。稠合芳基環烷基之實例包括1,2,3,4－四氫－萘撐等。
"稠合芳基雜環烯基"係指如本文中所定義之稠合芳基及雜環烯基。較佳之稠合芳基雜環烯基為那些其中該芳基為苯基且該雜環烯基包括約5至約6個環原子者。稠合芳基雜環烯基之變化例可經由其環系上之任意原子鍵 接。作為稠合芳基雜環烯基之雜環烯基部分之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子來作為一環原子。
"經取代之稠合芳基雜環烯基"係指定義如前之稠合芳基雜環烯基基團，其係被一個或多個相同或不同且為如本文中所定義之"環基團取代基"(宜為1至3)所取代。稠合芳基雜環烯基之氮原子可為一鹼性氮原子。稠合芳基雜環烯基之雜環烯基部分的氮或硫原子亦可任意的被氧化成相對應之N－氧化物，S－氧化物或S,S－二氧化物。稠合芳基雜環烯基之實例包括3H－吲哚啉基，1H－2－酮基喹啉基，2H－1－酮基異喹啉基，1,2－二氫喹啉基，3,4－二氫喹啉基，1,2－二氫異喹啉基，3,4－二氫異喹啉基等。
"稠合芳基雜環基"係指如本文中所定義之稠合芳基及雜環基。較佳之稠合芳基雜環基為那些其中其等之芳基為苯基且該雜環基含有約5至約6個環原子者。作為一變異基之稠合芳基雜環基可經由其等環系上可行之任何原子來鍵接。作為稠合芳基雜環烯基之雜環烯基部分之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子作為一環原子。
"經取代之稠合芳基雜環基"係指定義如前之稠合芳基雜環基基團，其係被一個或多個相同或不同且為如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。稠合芳基雜環基的氮原子可為一鹼性氮原子。稠合芳基雜環基之雜環基部分的氮原子或硫原子亦可任意的被氧化為相對 應之N－氧化物，S－氧化物或S,S－二氧化物。稠合芳基雜環基環系之實例包括吲哚啉基，1,2,3,4－四氫異喹啉，1,2,3,4－四氫喹啉，1H－2,3－二氫異吲哚－2－基，2,3－二氫苯[f]異吲哚－2－基，1,2,3,4－四氫苯[g]－異喹啉－2－基等。
"稠合雜芳基環烯基"係指如本文中所定義之稠合雜芳基及環烯基。較佳之稠合雜芳基環烯基為那些，其中其等之雜芳基為苯基且該環烯基含有約5至約6個環原子者。作為一變異基之稠合雜芳基環烯基可經由其等環系上可行之任何原子來鍵接。作為稠合雜芳基環烯基之雜芳基部分之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子作為一環原子。
"經取代之稠合雜芳基環烯基"係指定義如前之稠合雜芳基環烯基基團，其係被一個或多個相同或不同且為如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。該稠合雜芳基環烯基之氮原子可為一鹼性氮原子。該稠合雜芳基環烯基之雜芳基部分之氮原子亦可任意的被氧化為相對應之N－氧化物。稠合雜芳基環烯基之實例包括5,6－二氫喹啉基，5,6－二氫異喹啉基，5,6－二氫喹喏啉基，5,6－二氫喹唑啉基，4,5－二氫－1H－苯並咪唑基，4,5－二氫苯並唑基等。
"稠合雜芳基環烷基"係指如本文中所定義之稠合雜芳基及環烷基。較佳之稠合雜芳基環烷基為那些其中該等雜芳基包括約5至約6個環原子且該環烷基包括約5至約6個環原子者。作為一變異基之稠合芳基雜芳基環烷 基可經由其等環系上可行之任何原子來鍵接。作為稠合雜芳基環烷基之雜芳基部分之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子作為一環原子。
"經取代之稠合雜芳基環烷基"係指定義如前之稠合雜芳基環烷基基團，其係經一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。該稠合雜芳基環烷基之氮原子可為一鹼性氮原子。該稠合雜芳基環烷基之雜芳基部分的氮原子亦可任意的被氧化為相對應之N－氧化物。稠合雜芳基環烷基之實例包括5,6,7,8－四氫喹啉基，5,6,7,8－四氫異喹啉基，5,6,7,8－四氫喹喏啉基，5,6,7,8－四氫喹唑啉基，4,5,6,7－四氫－1H－苯並咪唑基，4,5,6,7－四氫苯並唑基，1H－4－氧雜－1,5－二氮雜萘－2－酮基，1,3－二氫咪唑－[4,5]－吡啶－2－酮基等。
"稠合雜芳基雜環烯基"係指如本文中所定義之稠合雜芳基及雜環烯基。較佳之稠合雜芳基雜環烯基為那些其中該雜芳基包含約5至約6個環原子且該雜環烯基包含約5至約6個環原子者。作為一變異基之稠合雜芳基雜環烯基可經由其等環系上可行之任何原子來鍵接。作為稠合雜芳基雜環烯基之雜芳基或雜環烯基部分之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子作為一環原子。
"經取代之稠合雜芳基雜環烯基"係指定義如前之稠合雜芳基雜環烯基基團，其被一個或多個相同或不同且如 本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。該稠合雜芳基雜環烯基的氮原子可為一鹼性氮原子。該稠合雜芳基雜環烯基之氮原子可為一鹼性氮原子。該稠合雜芳基雜環烯基之雜芳基部分的氮原子或硫原子亦可任意的被氧化為相對應之N－氧化物。該稠合雜芳基雜環烯基之雜芳基或雜環基部分的氮原子或硫原子亦可任意的被氧化為相對應之N－氧化物，S－氧化物或S,S－二氧化物。該稠合雜芳基雜環烯基之實例包括7,8－二氫[1,7]萘啶基，1,2－二氫[2,7]－萘啶基，6,7－二氫－3H－咪唑並[4,5－c]吡啶基，1,2－二氫－1,5－萘啶基，1,2－二氫－1,6－萘啶基，1,2－二氫－1,7－萘啶基，1,2－二氫－1,8－萘啶基，1,2－二氫－2,6－萘啶基等。
"鹵或鹵素"係指氟，氯，溴，或碘。宜為氟，氯或溴，且更佳者為氟或氯。
"雜芳醯基"係指雜芳基－CO－基團，其中該雜芳基基團係如本文中所說明者。雜芳醯基基團之實例包括硫代苯醯，菸鹼醯，吡咯－2－基羰基，1－及2－萘醯，吡啶醯等。
"雜芳基"係指含有約5至約14個碳原子之芳族雜單環或多環環系，宜為約5至約10個碳原子，其中於環系中一個或多個碳原子為非碳雜原子，例如氮，氧或硫。該環系宜包括1至3個雜原子。較佳之環系的環大小為包括約5至約6個環原子。當經由其等之雜芳基鍵接時，雜芳基所包括者為如本文中所定義之稠合雜芳基環烯基，稠合雜芳基環烷基，稠合雜芳基雜環烯基及稠合 雜芳基雜環基。
"經取代之雜芳基"係指定義如前之雜芳基基團，其可被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。作為雜芳基之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子作為一環原子。雜芳基之氮原子可為鹼性氮原子且亦可任意的被氧化成相對應之N－氧化物。雜芳基及經取代之雜芳基基團之實例包括吡基，噻吩基，異噻唑基，唑基，吡唑基，呋吖基，吡咯基，1,2,4－噻二唑基，嗒基，喹喏啉基，呔基，咪唑並[1,2－a]吡啶，咪唑並[2,1－b]噻唑基，苯並呋吖基，氮雜吲哚基，苯並咪唑基，苯並噻吩基，噻吩並吡啶基，噻吩並嘧啶基，吡咯並吡啶基，咪唑並吡啶基，苯並氮雜吲哚基，1,2,4－三基，苯噻唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，吲哚基，異唑基，異喹啉基，異噻唑基，二唑基，吡基，嗒基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，1,3,4－噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基等。較佳之雜芳基基團為吡基。
"雜芳基二基"係指衍生自雜芳基之二價基團，其中該雜芳基係如本文中所說明者。雜芳基二基基團之實例為經任意取代之吡啶二基。
"雜芳基磺醯胺基甲醯基"係指一雜芳基－SO2 －NH－C(＝O)－基團，其中該雜芳基基團係如本文中所說明者。
"雜環烯基"係指含有約3至約10個碳原子之非－芳族 單環或多環烴環系，宜為含有約5至約10個碳原子，其中，於環系中之一個或多個碳原子為非碳雜原子，例如氮，氧或硫原子，且其含有至少一個碳－碳雙鍵或碳－氮雙鍵。較佳者，該環包括1至3個雜原子。較佳之環系的環大小包括約5至約6個環原子；且此等較佳之環大小亦指稱為"低級"。當經由其等之雜環烯基部分鍵接時，雜環烯基係包括如本文中所定義之稠合芳基雜環烯基及稠合雜芳基雜環烯基。作為雜環烯基之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子作為一環原子。
"經取代之雜環烯基"係指定義如前之雜環烯基基團，其係被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。該雜環烯基中之氮原子可為一鹼性氮原子。該雜環烯基中之氮或硫原子亦可任意的氧化成相對應之N－氧化物，S－氧化物或S,S－二氧化物。單環氮雜環烯基基團之實例包括1,2,3,4－四氫吡啶，1,2－二氫吡啶基，1,4－二氫吡啶基，1,2,3,6－四氫吡啶，1,4,5,6－四氫嘧啶，2－吡咯啉基，3－吡咯啉基，2－咪唑啉基，2－吡唑啉基等。氧雜環烯基基團之實例包括3,4－二氫－2H－哌喃，二氫呋喃基，及氟二氫－呋喃基。多環氧雜環烯基基團之實例為7－二環[2.2.1]庚烯基。單環硫代雜環烯環之實例包括二氫硫代苯基及二氫噻喃基。
"雜環基"係指含有約3至約10個碳原子，宜含有約5至10個碳原子之非芳族飽和單環或多環環系，其中環系 上一個或多個碳原子為非碳雜元素，例如氮，氧或硫。較佳者，該環系中含有由1至3個雜原子。較佳之環系的環大小包括約5至約6個環原子；且此等較佳之環大小亦指稱為"低級"。當經由其等之雜環基部分鍵接時，雜環基係包括如本文中所定義之稠合芳基雜環基及稠合雜芳基雜環基。作為雜環基之前的字頭的氮雜，氧雜或硫雜的標示係定義為至少分別存在有氮，氧或硫原子作為一環原子。
"經取代之雜環基"係指定義如前之雜環基基團，其係被一個或多個相同或不同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。雜環基之氮原子可為鹼性氮原子。該雜環基之氮或硫原子亦可任意的被氧化成相對應之N－氧化物，S－氧化物或S,S－二氧化物。單環雜環基環之實例包括六氫吡啶基，吡咯啶基，六氫吡基，嗎福啉基，硫代嗎福啉基，噻唑啶基，1,3－二茂烷基，1,4－二烷基，四氫呋喃基，四氫硫基苯基，四氫噻喃基等。
"亞雜環基"係指如本文中所定義之具有約4至約8個碳原子之二價雜環基基團。較佳之亞雜環基之環大小包括約5至約6個環原子；且此等較佳之環大小亦指稱為"低級"。環伸烷基基團之鍵接點包括1,1－，1,2－，1,3－，或1,4－鍵接型式，且如果適當該連接點之立體化學關係可為順式或反式。亞雜環基基團之實例包括(1,1－，1,2－或1,3－)亞六氫吡啶基及(1,1－或1,2－)四氫亞呋喃基。"經取代之亞雜環基"係指定義如前之亞雜環基基團，其可被相同或不 同且如本文中所定義之"環基取代基"(宜為1至3)所取代。
"水合物"係指一溶劑合物，其中該溶劑分子為H2 O。
"N－氧化物"係指具下列結構式之基團。
"患者"包括人類及其他哺乳類兩者。
"製藥上可接受的酯"係指於生體內會水解之酯類且包括那些於人體內可容易的崩解而釋出母化合物或其鹽者。適當的酯基團包括，例如，那些由製藥上可接受的脂族羧酸所衍生之加成鹽類，特別為烷酸，烯酸，環烷酸及烷二酸，其中每一烷基或烯基部分最好具有不多於6個碳原子。酯類之實例包括甲酸酯類，醋酸酯類，丙酸酯類，丁酸酯類，丙烯酸酯類，乙基琥珀酸酯類等。
本文中所用之"製藥上可接受的前藥"係指本發明之化合物的那些前藥，其等於建全的醫藥判斷範疇內，適合用來與患者之組織接觸而具有不當毒性，刺激，過敏反應等，相稱的合理利益/危機比率，及本發明之化合物所意欲使用之功效。"前藥"一詞係指可容易的於生體內轉型而得到上式母化合物之化合物，例如於血液中藉由水解作用。可快速的藉由代謝性裂解而轉型之官能性基團，於生體內形成一組基團可與本發明化合物之羧基基團進行反應。其等包括，但非侷限於此等基團，如烷醯(例如乙醯，丙醯，丁醯等)，未經取代及經取代之芳醯基(例如苯甲醯及經取代之苯甲醯)，烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)，三烷基矽烷基(例如三甲基－及三乙基矽烷基)，與二 羧酸(例如琥珀醯)等形成之單酯類。由於容易，本發明化合物之可代謝性裂解基團可與其於生體內裂解，攜帶此等基團之化合物係作用為前藥。由於該代謝性裂解基團之出現，提供母化合物增進的溶解度及/或吸收速率，致使攜帶該代謝性裂解基團之化合物具有展現出改良之生物利用性的優點。下列提供了一個徹底的研討：H.柏格，Elsevier(1985)編輯之前藥之設計；酶學之方法；K.葳得等編輯，學理印刷社，42 ，309－396(1985)；藥物設計及發展之教本，柯拉森及H.班達吉編輯，第5章；"前藥之設計與應用"113－191(1991)；先進藥物傳遞回顧，H.柏格，8 ，1－38，(1992)；製藥協會期刊，77 ，285(1988)；化學製藥公報，N.納齊雅等，32，692(1984)；作為新穎傳遞系統之前藥，T.喜瓜齊及V.史岱拉，14 A.C.S.座談會系列，及生物可逆性載體於藥物設計，E.B.羅奇編輯，美國製藥協會及波嘉孟印刷社，1987，其等係合併於本文中作為參考。
"製藥上可接受的鹽類"係指本發明化合物之相對無毒性之無機及有機酸加成鹽類，及鹼加成鹽類。這些鹽類可在原位於化合物之最終單離及純化時製備。特別的，酸加成鹽類可分別藉由將該以其游離鹼型式之純化的化合物與適當的有機或無機酸進行反應並將如此形成的鹽單離出來而製備。酸加成鹽類之實例包括氫溴酸，氫氯酸，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸 鹽，硼酸鹽，苯並酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，順式丁烯二酸鹽，反式丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲烷磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖醛酸鹽，胺基磺酸鹽，丙二酸鹽，水楊酸鹽，丙酸鹽，亞甲基－雙－β－羥基萘甲酸鹽，龍膽酸鹽，羥乙基磺酸鹽，二－對－甲苯醯酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，環己基胺基磺酸鹽及月桂基磺酸鹽等。參見，例如，S.M.貝革等，"製藥鹽類"，製藥科學期刊 ，66 1－19(1977)其等係合併於本文中作為參考。鹼加成鹽類亦可藉由分別將該以其酸型式之純化的化合物與適當的有機或無機鹼進行反應並將如此形成的鹽單離出來而製備。鹼加成鹽類包括製藥上可接受的金屬及胺鹽類。適當的金屬鹽包括鈉，鉀，鈣，鋇，鋅，鎂，及鋁鹽類。宜為鈉鹽及鉀鹽。適當的無機鹼加成鹽類係由金屬鹼製備，其包括氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋁，氫氧化鋰，氫氧化鎂，氫氧化鋅等。適當的胺鹼加成鹽類係由胺製備，其具有足夠的鹼度來形成穩定的鹽，且宜包括該等，由於在醫藥使用時之低毒性及接受度而經常使用於醫藥化學之胺類。氨，乙烯二胺，N－甲基－還原葡糖胺，離胺酸，精胺酸，鳥胺酸，膽鹼，N,N'－二苄基乙烯二胺，氯普魯卡因，二乙醇胺，普魯卡因，N－苄基苯乙基胺，二乙基胺，六氫吡，三(羥基甲基)－胺基甲烷，四甲基銨氫氧化物，三乙胺，二苄胺，啡胺(ephenamine)，脫氫松香胺，N－乙基六 氫吡啶，苄胺，四甲銨，四乙銨，甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，鹼性胺基酸，如，離胺酸及精胺酸，及二環己胺等。
"環基取代基"係指連接到芳族或非芳族環系之取代基，其包括芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，環基氧基，芳基氧基，雜芳基氧基，醯基或其硫代類似物，環基羰基或其硫代類似物，芳醯基或其硫代類似物，雜芳醯基或其硫代類似物，醯基氧基，環基羰基氧基，芳醯基氧基，雜芳醯基氧基，鹵素，硝基，氰基，羧基(酸)，－C(O)－NHOH－C(O)－CH2 OH，－C(O)－CH2 SH－C(O)－NH－CN，磺基，膦酸基，烷基磺醯胺基甲醯基，四唑基，芳基磺醯胺基甲醯基，N－甲氧基胺基甲醯基，雜芳基磺醯胺基甲醯基，3－羥基－3－環丁烯－1,2－二酮，3,5－二酮基－1,2,4－二唑啉啶基或羥基雜芳基，例如3－羥基異唑基，3－羥基－1－甲基吡唑基，烷氧基羰基，環基氧基羰基，芳基氧基羰基，雜芳基氧基羰基，烷基磺醯，環基磺醯，芳基磺醯，雜芳基磺醯，烷基亞磺醯基，環基亞磺醯基，芳基亞磺醯基，雜芳基亞磺醯基，烷基硫代，環基硫代，芳基硫代，雜芳基硫代，環基，芳基二氮雜，雜芳基二氮雜；硫赶，Y1 Y2 N－，Y1 Y2 NC(O)－，Y1 Y2 NC(O)O－，Y1 Y2 NC(O)NY3 －或Y1 Y2 NSO2 －，其中，Y1 ，Y2 及Y3 各自獨立為氫，烷基，芳基或雜芳基，或當取代基為Y1 Y2 N－，則Y1 及Y2 中之一個可為醯基，環基羰基，芳醯基，雜芳醯基，烷氧基羰基，環基氧基羰基，芳基氧 基羰基或雜芳基氧基羰基，如本文中所定義者，且Y1 及Y2 中之另一個係定義如前，或當取代基為Y1 Y2 NC(O)－，Y1 Y2 NC(O)O－，Y1 Y2 NC(O)NY3 －或Y1 Y2 NSO2 －時，Y1 及Y2 亦可與Y1 及Y2 所經由連接之N原子一起形成4至7員氮雜雜環基或氮雜雜環烯基。當一環系為飽和或部分飽和，該"環基取代基"又包括，亞甲基(H2 C＝)，酮基(O＝)及硫代基(S＝)。酸性/醯胺環基團取代基為羧基(酸)，－C(O)－NHOH，－C(O)－CH2 OH，－C(O)－CH2 SH，－C(O)－NH－CN，磺基，膦酸基，烷基磺醯胺基甲醯基，四唑基，芳基磺醯胺基甲醯基，N－甲氧基胺基甲醯基，雜芳基磺醯胺基甲醯基，3－羥基－3－環丁烯－1,2－二酮，3,5－二酮基－1,2,4－二唑啉啶基或羥基雜芳基，例如3－羥基異唑基，3－羥基－1－甲基吡唑基及Y1 Y2 NCO－。非酸性極性環基團取代基為羥基，酮基(O＝)，硫代基(S＝)，醯基或其硫代類似物，環基羰基或其硫代類似物，芳醯基或其硫代類似物，雜芳醯基或其硫代類似物，烷氧基羰基，環基氧基羰基，芳基氧基羰基，雜芳基氧基羰基，醯基氧基，環基羰基氧基，芳醯基氧基，雜芳醯基氧基，烷基磺醯，環基磺醯，芳基磺醯，雜芳基磺醯，烷基亞磺醯基，環基亞磺醯基，芳基亞磺醯基，雜芳基亞磺醯基，硫赶，Y1 Y2 N－，Y1 Y2 NC(O)－，Y1 Y2 NC(O)O－，Y1 Y2 NC(O)NY3 －或Y1 Y2 NSO2 。
"溶劑合物"係指本發明化合物與一個或多個溶劑分子之物理性結合。此種物理性結合包括氫鍵。於某些實例 中，該溶劑合物可單離出來，例如，當一種或多種溶劑分子合併於結晶固體之結晶格子中時。"溶劑合物"包括溶液相及可分離之溶劑合物兩者。溶劑合物之實例包括水合物，乙醇化物，甲醇化物等。
藥理學
用來測定活性之實驗方法及/或分析：
FLIPR分析－人類CXCR5 ：
細胞內Ca2＋ 之變化係在用人類CXCR5 DNA穩定轉染之RBL細胞系上測定。將9,000細胞/洞在分析前於37℃，5% CO2 時以平皿培育20小時。於接下來的日子，將細胞用含有漢克氏劑(Hank's)(Invitrogen，14025－092)加上20mM HEPES，pH 7.4之分析緩衝液清洗一次，並於37℃用2μM fluo－4/AM(分子探針公司，F14202)於分析緩衝液加上2.5mM羧苯磺胺上培育30分鐘而負載染劑。將細胞用分析緩衝液清洗3次，然後將分析緩衝液加0.1%BSA中的化合物添加到細胞中。將細胞用分析緩衝液再清洗3次，然後用10nM 人類CXCL13(R&D，801－CX/CF)刺激。細胞內Ca2＋ 之變化係用384－B FLIPR(分子儀器公司)來紀錄。
FLIPR分析－老鼠CXCR5
細胞內Ca2＋ 之變化係在用老鼠CXCR5 DNA穩定轉染之RBL細胞系上測定。將9,000細胞/洞在分析前於 37℃，5% CO2 時以平皿培育20小時。於接下來的日子，將細胞用含有漢克氏劑(Hank's)(Invitrogen，14025－092)加上20mM HEPES，pH 7.4之分析緩衝液清洗一次，並於37℃用2μM fluo－4/AM(分子探針公司，F14202)於分析緩衝液加上2.5mM羧苯磺胺上培育30分鐘而負載染劑。將細胞用分析緩衝液清洗3次，然後將分析緩衝液加0.1%BSA中的化合物添加到細胞中。將細胞用分析緩衝液再清洗3次，然後用6nM老鼠CXCL13(R&D，470－BC)刺激。細胞內Ca2＋ 之變化係用384－B FLIPR(分子儀器公司)來紀錄。
GTPγS分析 ：
CXCR5之[35 S]－GTPγS結合分析係用製自以人類CXCR5 DNA穩定轉染之RBL細胞系的細胞膜來進行。將2.5 μM GDP，於所要濃度之測試化合物(或於控制組之DMSO)，10μM未經標記之GTPγS(或於控制組之緩衝液)及7.5微克細胞膜/洞於室溫混合一起(平皿振盪器)達15分鐘。將750nM人類CXCL13及400pM[35 S]－GTPγS加入並將該平皿於室溫振盪5分鐘。然後將1.134毫克/洞spa小球加入並將該平皿於室溫振盪45分鐘。將反應藉由在230克離心10分鐘而停止並於Wallac Microβ Triluxβ計數器上測量放射性。
趨藥性分析 ：
於室溫時，將分析平皿上的洞用含有1% BSA之150微升RPMI(無苯酚紅)預－包埋2小時。將預－包埋緩衝液丟棄並用CTX分析緩衝液(參見如下)充分清洗。將CXCR5＋ HS Sultan細胞(ATCC cat# CRL 1484)以0.6 x105 細胞/洞添加到transwell平皿之上槽(Millipore Cat#MAMI C5S 10)並於室溫用測試化合物培育15分鐘。CXCL13配合子於100nM(R&D，cat# 801－cx/cf)或CTX－緩衝液(RPMI不含苯酚紅，加有0.02% BSA，1mM丙酮酸鈉)添加到下槽。組裝兩槽並於37℃培育2小時。隨即將上槽移開並於添加比色劑(Promega Cat# G3581)之後計算下槽之細胞數並讀取OD490 。CXCR5特定的移動＝總移動細胞數－自動移動的細胞數(洞中含有CTX緩衝液而無配合子)。
下列實例數據為抑制活性之代表如本文中實例所指出之IC50 值。下列特別的具體例係舉例說明且並非限制屬於其等之同等物。
本發明化合物之製備
本發明之起始物質及中間體可藉由應用或採用下述已知方法，其等顯著的化學類似法來製備，或，例如，如說明於文獻R.C.拉駱於有機酸轉型精述，VCH出版社(1989)者。
藉由HPLC之純化作用係指使用下列條件之製備性高功效液體色層分離法：[C18管柱，10微米顆粒大小，梯度洗提：20－100% CH3 CN(0.1% TFA)於H2 O(0.1% TFA)]。
 實例
實例1
異氰基－氫茚－2－羧酸乙酯(1) ：
於一含有異氰基醋酸乙酯(4.29克，37.9毫莫耳)於無水ACN(400毫升)之溶液中加入無水K2 CO3 (K2 SO4 ，31.4克，227毫莫耳)，TBAHS(四丁基銨硫酸氫鹽，2.57克，7.58毫莫耳)，及1,2－雙－溴甲基－苯(10.0克，37.9毫莫耳)。將產生的多相混合物於75℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾移除不要的鹽類。將濾餅用ACN(20毫升)清洗並將濾出物於真空中濃縮。將殘質溶解於乙醚(150毫升)中並用水(1 x 10毫升)及鹽水(3 x 10毫升)清洗。將有機層於Na2 SO4 上乾燥且於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(400克矽膠；梯度洗提：20－100% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(8.0克，49%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.35(t,3H)，3.47(d,2H)，3.71(d,2H)，4.32(q,2H)，7.25(s,4H)。
LC/MS(ES＋)m/z＝449.25。
實例2
2－胺基－氫茚－2－羧酸乙酯(2) ：
於一含有2－異氰基－氫茚－2－羧酸乙酯(1)(8.0克，37.2毫莫耳)於無水EtOH(200毫升)之溶液中逐滴加入濃HCl(5毫升)。將產生的溶液於室溫攪拌5小時。於真空中將EtOH移除後，將剩餘的氫氯酸鹽溶解於水(100毫升)中並用乙醚(3 x 5毫升)萃取以移除所不要的有機雜質。將含水層藉由添加NH4 OH溶液而成為pH 10且然後用EtOAc(3 x 50毫升) 萃取。將合併之EtOAc層用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮而得到一呈白色固體之純產物(4.7克，62%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，2.88(d,2H)，3.57(d,2H)，4.23(q,2H)，7.16-7.23(m,4H)。
LC/MS(EZ+)m/z=206.08。
實例3
2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(3) ：
於一含有2-羥基-3-甲基-苯甲酸(3.65克，24毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(5.00克，24毫莫耳)，HATU[O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓PF6 ](11.0克，29毫莫耳)於無水DMF(30毫升)之溶液中加入DIPEA(8.30毫升，50毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(150毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升) 清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(400克矽膠，梯度洗提：10-80% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(3)(5.5克，67%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，2.23(s,3H)，3.40(d,2H)，3.74(d,2H)，4.25(q,2H)，6.70(t,1H)，6.84(s,1H)，7.15-7.25(m,6H)，12.21(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=340.15。
實例4
2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(4) ：
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(3)(300毫克，0.88毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (573毫克，1.76毫莫耳)，及KI(30毫克，0.18毫莫耳)於DMF(8毫升)之懸浮液中加入3-溴-丙烯(90微升，1.06毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(30毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10-30% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(4)(303毫克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.25(t,3H)，2.26(s,3H)，3.33(d,2H)，3.75(d,2H)，4.25(q,2H)，5.21(d,1H)，5.33(d,1H)，5.86(m,1H)，7.09(t,1H)，7.19(br s4H)， 7.27(d,1H)，7.88(d,1H)，8.43(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=380.20。
實例5
2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(5) ：
將一含有2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(4)(168毫克，0.44毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(5)(150毫克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 2.26(s,3H)，3.34(d,2H)，3.77(d,2H)，4.23(d,2H)，5.20(d,1H)，5.32(d,1H)，5.84(m,1H)，7.10(t,1H)，7.16-7.23(m,4H)，7.29(d,1H)，7.83(dd,1H)，8.57(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=352.15。
實例6
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(6) ：
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧 酸乙酯(3)(300毫克，0.88毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (573毫克，1.76毫莫耳)，及KI(30毫克，0.18毫莫耳)於DMF(10毫升)之懸浮液中加入2-溴-丙烷(330微升，3.52毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(6)(174毫克，52%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.03(d,6H)，1.24(t,3H)，2.25(s,3H)，3.34(d,2H)，3.77(d,2H)，4.21(m,1H)，4.25(q,2H)，7.07(t,1H)，7.17-7.26(m,5H)，7.85(dd,1H)，8.31(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=382.18。
實例 7
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(7) ：
將一含有2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(6)(265毫克，0.69毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(6毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並將溶液用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固 體之純產物(7)(244毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.98(d,6H)，2.24(s,3H)，3.41(d,2H)，3.85(d,2H)，4.14(m,1H)，7.08(t,1H)，7.18-7.30(m,5H)，7.88(d,1H)，8.52(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=354.16。
實例8
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(8) ：
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(3)(400毫克，1.18毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (769毫克，2.36毫莫耳)，及KI(40毫克，0.24毫莫耳)於DMF(10毫升)之懸浮液中加入溴-環丁烷(130微升，1.42毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(8)(320毫克，69%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.25(t,3H)，1.18-1.34(m,1H)，1.41-1.52(m,1H)，1.87-2.07(m,4H)，2.26(s,3H)，3.36(d,2H)，3.78(d,2H)，4.22-4.29(m,1H)，4.24(q, 2H)，7.07(t,1H)，7.17-7.27(m,5H)，7.86(dd,1H)，8.33(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=394.19。
實例9
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(9) ：
將一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(8)(250毫克，0.64毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物於水浴中溶解於EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)並用濃HCl予以酸化直到pH~3而得到沉澱物。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(9)(190毫克，81%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.24(m,1H)，1.45(m,1H)，1.87-2.01(m,4H)，2.26(s,3H)，3.40(d,2H)，3.81(d,2H)，4.26(m,1H)，7.08(t,1H)，7.18-7.29(m,5H)，7.82(dd,1H)，8.48(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.16。
實例10
2-(2-環丙基甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(10) ：
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(3)(400毫克，1.18毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (769毫克，2.36毫莫耳)，及KI(40毫克，0.24毫莫耳)於DMF(10毫升)之懸浮液中加入溴甲基環丙烷(229微升，2.36毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(30毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(10)(330毫克，71%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.17(m,2H)，0.50(m,2H)，0.91(m,1H)，1.24(t,3H)，2.26(s,3H)，3.36(d,2H)，3.54(d,2H)，3.79(d,2H)，4.24(q,2H)，7.08(t,1H)，7.15-7.27(m,5H)，7.86(dd,1H)，8.44(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=394.18。
實例11
2-(2-環丙基甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(11)：
將一含有2-(2-環丙基甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(10)(240毫克，0.61毫莫耳)及KOH(500毫克，8.93毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(6毫 升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(11)(223毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.11(m,2H)，0.51(m,2H)，0.84(m,1H)，2.26(s,3H)，3.46(dd,4H)，3.88(d,2H)，7.11(t,1H)，7.17-7.32(m,5H)，7.89(d,1H)，8.74(s,1H)。LC/MS(ES+)m/z=366.17。
實例12
2-(2-第二丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(12)：
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(3)(400毫克，1.18毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (574毫克，2.36毫莫耳)，及KI(40毫克，0.24毫莫耳)於DMF(10毫升)之懸浮液中加入2-溴丁烷(508微升，4.72毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(30毫升)並用水(1 x10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(12)(395毫克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.80(t,3H)，0.93(d,3H)，1.22-1.30(m,4H)，1.48(m,1H)，2.25(s,3H)，3.33(dd,2H)，3.76(dd,2H)，3.97(m,1H)，4.25(q,2H)，7.01(t,1H)，7.17-7.26(m,5H)，7.87(dd,1H)，8.35(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=396.19。
實例13
2-(2-第二丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(13)：
將一含有2-(2-第二丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(12)(176毫克，0.44毫莫耳)及KOH(500毫克，8.93毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(6毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(13)(162毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.79(t,3H)，0.86(d,3H)，1.18(m,1H)，1.49(m,1H)，2.25(s,3H)，3.42(t,2H)，3.86(dd,2H)，3.91(m,1H)，7.09(t,1H)，7.19-7.31(m,5H)，7.90(d,1H)，8.59(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.17。
實例14
2-(3-氯-2-羥基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(14) ：
於一含有3-氯-2-羥基-苯甲酸(413毫克，2.4毫莫耳),2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.4毫莫耳)，HATU(1.1克，2.9毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(0.88毫升，5.3毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10%-80% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(14)(420毫克，49%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，3.42(d,2H)，3.73(d,2H)，4.25(q,2H)，6.76(t,1H)，6.97(s,1H)，7.23-7.29(m,5H)，7.47(dd,1H)，12.5(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=360.07，362.08。
實例15
2-(3-氯-2-異丙氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(15)：
於一含有2-(3-氯-2-羥基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(14)(150毫克，0.42毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (274毫克，0.84毫莫耳)，及KI(13毫克，0.08毫莫耳)於DMF(7毫升)之懸浮液中加入3-溴-丙烯(237微升，2.52毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(80克矽膠，梯度洗提：10-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(15)(137毫克，81%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.05(d,6H)，1.24(t,3H)，3.33(d,2H)，3.76(d,2H)，4.25(q,2H)，4.56(m,1H)，7.11(t,1H)，7.19-7.26(m,4H)，7.46(dd,1H)，7.95(dd,1H)，8.28(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=402.13，404.14。
實例16
2-(3-氯-2-異丙氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(16) ：
將一含有2-(3-氯-2-異丙氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(15)(122毫克，0.30毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解 於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(16)(119毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.01(d,6H)，3.40(d,2H)，3.84(d,2H)，4.55(m,1H)，7.13(t,1H)，7.19-7.26(m,4H)，7.48(dd,1H)，7.98(dd,1H)，8.43(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=374.11，376.13。
實例17
2-(2-烯丙基氧基-3-氯-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(17)：
於一含有2-(3-氯-2-羥基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(14)(250毫克，0.69毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (453毫克，1.39毫莫耳)，及KI(23毫克，0.14毫莫耳)於DMF(10毫升)之懸浮液中加入3-溴-丙烯(700微升，0.83毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將該殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(80克矽膠，梯度洗提：10-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(17)(160毫 克，58%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.25(t，3H)，3.32(d,2H)，3.75(d,2H)，4.25(q,2H)，4.41(d,2H)，5.20-5.34(m,2H)，5.88(m,1H)，7.13-7.26(m,5H)，7.49(dd,1H)，7.97(dd,1H)，8.36(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=402.13，404.14。
實例18
2-(2-烯丙基氧基-3-氯-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(18) ：
將一含有2-(2-烯丙基氧基-3-氯-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(17)(140毫克，0.35毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~3。過濾後，將該固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(18)(88毫克，68%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.35(d,2H)，3.78(d,2H)，4.41(d,2H)，5.21-5.34(m,2H)，5.87(m,1H)，7.13-7.30(m,5H)，7.50(dd,1H)，7.93(dd,1H)，8.49(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=372.09，374.10。
實例19
2-胺基-5-氟氫茚-2-羧酸乙酯
B之製備： 將4-氟-1,2-二甲基苯A(50.0克，402.7毫莫耳)及大為過量之KMnO4 (400克，2.54莫耳)溶解於1500毫升含水/第三丁醇之混合物(70/30%，體積/體積)中。將反應混合物回流過夜。將EtOH(900毫升)加入以破壞未反應之KMnO4 並將醇蒸餾出來。將產生的褐色懸浮液經由寅氏鹽墊過濾。將無色溶液濃縮並用濃HCl予以酸化至pH 1。將產物過濾並將含水相用EtOAc萃取並於Na2 SO4 上乾燥。於減壓下蒸發後得到70.0克(94%)白色固體B。
1 H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.39(m,1H)，7.63(br s,1H)，7.99(br s,1H)。
C之製備： 將LAH(37.5克，989毫莫耳)添加到THF(850毫升)中。將混合物於冰浴中冷卻並將含4-氟酞酸B(70.0克，380毫莫耳)之THF(420毫升)逐滴加入。於添加後，將該反應混合物回流2小時。將混合物於冰浴及水(35毫 升)中冷卻，將水性15% NaOH(35毫升)及水(70毫升)逐滴加入。將固體物質藉由過濾法移除並用DCM清洗，且將合併之有機溶液於Na2 SO4 上乾燥並於減壓下蒸發而得到51.2克(86%)C。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 4.71(t,J=4.5Hz,4H)，6.98(m,1H)，7.08(m,1H)，7.29(m,1H)。
D之製備： 於一含有2-羥基-甲基-5-氟-苯基-甲醇C(51.2克，327.8毫莫耳)於520毫升DCM之溶液中將含三溴化磷(37.3毫升，393.5毫莫耳)之DCM(520毫升)於0℃之N2 氣壓中逐滴加入並攪拌45分鐘。將反應混合物用緩緩加入之水(70毫升)驟冷並用EtOAc萃取，用水，飽和Na2 SO4 溶液及鹽水清洗。將有機層於減壓下蒸發而得到粗產物，將其藉由矽膠100-200篩孔管柱用己烷洗提予以純化而得到55.8克(60%)D。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 4.61(m,4H)，6.99(m,1H)，7.07(m,1H)，7.33(m,1H)。
E之製備： 將一含有5-氟-1,2-雙溴甲基苯(20.4克，72.3毫莫耳)，異氰基醋酸乙酯(5.7毫升，51毫莫耳)，四丁基銨硫酸氫鹽(6.7克，19.7毫莫耳)及無水K2 SO4 (41.8克，303毫莫耳)於ACN(1500毫升)之溶液回流18小時。於反應完全後，將混合物冷卻並過濾。將該濾出物於減壓下濃縮並溶解於EtOAc中。將有機層用水及鹽水清洗，於 Na2 SO4 上乾燥並於減壓下濃縮。將所得到的粗物質藉由矽膠100-200篩孔管柱用5% EtOAc-己烷洗提予以純化而得到10.8克(63%)E。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 1.32(m,3H)，3.43(m,2H)，3.66(m,2H)，4.32(m,2H)，6.94(m,2H)，7.17(m,1H)。
F之製備： 將濃HCl(35%)(9.3毫升於110毫升MeOH)之甲醇溶液於室溫時逐滴添加至含有5-氟-2-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯E(17.6克，75.4毫莫耳)之甲醇溶液中並將混合物攪拌2小時。然後將混合物藉由飽和NaHCO3 溶液予以中和且用DCM(500毫升)萃取。將有機層用水，鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，並於減壓下濃縮而得到16.0克(94%)呈微黃色半固體之F。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 1.26(q,3H)，1.62(br s,2H)，2.84(m,2H)，3.50(q,2H)，4.20(m,2H)，6.88(m,2H)，7.12(t,J=7.6Hz,1H)。
1 H-NMR(400MHz，D2 O交換，CDCl3 )：δ 1.26(q,3H)，2.83(m,2H)，3.49(q,2H)，4.20(m,2H)，6.88(m,2H)，7.12(t,J=7Hz,1H)。
13 C-NMR(100MHz，CDCl3 )：13.98，45.14，45.83，61.21，65.28，111.82，113.59，125.54，135.70，142.44，163.35，176.05。IR(Neat)：1728cm-1 。FIA-MS：234[M+H]+ 。定性之GC-FID顯示19之純度為96.32%(%藉由區域規度化)。
實例20
2-(3,5-二氯-2-羥基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(19) ：
於一含有3,5-二氯-2-羥基-苯甲酸(500毫克，2.42毫莫耳)，2-胺基-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯F(1.08克，4.84毫莫耳)，HATU(1.10克，2.89毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(599微升，3.63毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10%-80% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(A)(779毫克，78%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，3.39(dd,2H)，3.68(dd,2H)，4.24(q,2H)，6.91-6.94(m,2H)，7.14-7.18(m,1H)，7.46(d,1H)，7.52(d,1H)，7.92(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=412.06，414.06。
實例20
2-(3,5-二氯-2-環丁氧基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(20) ：
於一含有2-(3,5-二氯-2-羥基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(19)(624毫克，1.51毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (984毫克，3.02毫莫耳)，及KI(50毫克，0.30毫莫耳)於DMF(20毫升)之懸浮液中加入溴環丁烷(711微升，7.55毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液以氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，2小時。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(20)(365毫克，52%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.23-1.38(m,4H)，1.51-1.55(m,1H)，1.94-2.07(m,4H)，3.32(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.26(q,2H)，4.58(m,1H)，6.88-6.96(m,2H)，7.18(br s,1H)，7.47(s,1H)，7.93(s,1H)，8.27(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=466.12，468.12。
實例 21
2-(3,5-二氯-2-環丁氧基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸(21) ：
將一含有2-(3,5-二氯-2-環丁氧基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(20)(300毫克，0.64毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌6小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~3。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(21)(200毫克，71%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.32(m,1H)，1.50(m,1H)，1.92-2.09(m,4H)，3.36(t,2H)，3.75(dd,2H)，4.56(m,1H)，6.91-6.96(m,2H)，7.16-7.20(m,1H)，7.48(dd,1H)，7.90(dd,1H)，8.37(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=438.09，440.08。
實例22
2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸甲酯(22) ：
於一含有2-羥基-3-甲基-苯甲酸(1.12克，7.4毫莫耳)，2-胺基-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸甲酯(2.05克，7.4毫莫耳)，HATU(3.38克，8.9毫莫耳)於無水DMF(28毫升)之溶液中加入DIPEA(4.89毫升，29.6毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(300克矽膠，梯度洗提：10%-80% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(22)(353毫克，13%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 2.18(s,1H)，3.70(s,4H)，3.85(s,3H)，6.30(s,1H)，6.48(t,1H)，6.58(d,1H)，7.13(d,1H)，7.33(d,2H)，7.44(t,2H)，7.75(d,2H)，12.08(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=376.14。
實例23
2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸乙酯(23) ：
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸甲酯(22)(175毫克，0.47毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (306毫克，0.94毫莫耳)，及KI(15.6毫克，0.09毫莫耳)於DMF(8毫升)之懸浮液中加入3-溴-丙烯(199微升，2.35毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過 夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5%-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(23)(107毫克，55%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 2.08(s,3H)，3.68-3.73(m,6H)，3.84(s,3H)，5.02-5.11(m,2H)，5.28-5.40(m,1H)，6.70(t,1H)，7.16(dd,1H)，7.28(dd,1H)，7.39(t,2H)，7.69(d,2H)，7.79(dd,1H)，8.10(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=416.23。
實例24
2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸(24) ：
將一含有2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸乙酯(23)(107毫克，0.26毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(24)(98毫克，94%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 2.09(s, 3H)，3.71-3.74(m,6H)，5.06-5.11(m,2H)，5.28-5.41(m,1H)，7.01(t,1H)，7.18(dd,1H)，7.30(dd,1H)，7.41(t,2H)，7.70(d,2H)，7.75(dd,1H)，8.20(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=402.16。
實例25
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸甲酯(25) ：
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸甲酯(22)(175毫克，0.47毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (306毫克，0.94毫莫耳)，及KI(16毫克，0.09毫莫耳)於DMF(8毫升)之懸浮液中加入2-溴-丙烷(220微升，2.35毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5%-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(25)(143毫克，73%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.51(d,6H)，2.10(s,3H)，3.71(s,4H)，3.81(s,3H)，3.81-3.89(m,1H)，6.98(t,1H)， 7.16(dd,1H)，7.31(d,2H)，7.41t,2H)，7.71(d,2H)，7.82(dd,1H)，8.04(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=418.23。
實例26
2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸(26) ：
將一含有2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-2,3-二氫-1H-萉-2-羧酸甲酯(25)(143毫克，0.34毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(26)(127毫克，93%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.49(d,6H)，2.10(s,3H)，3.71(s,4H)，3.81(m,1H)，6.99(t,1H)，7.16(d,1H)，7.33(d,2H)，7.42(t,2H)，7.72(d,2H)，7.79(dd,1H)，8.12(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=404.17。
實例27
4-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-四氫-噻喃-4-羧酸甲酯(27)：
於一含有4-胺基-四氫-噻喃-4-羧酸甲酯(529毫克，2.5毫莫耳)，2-羥基-3-甲基-苯甲酸(380毫克，2.5毫莫耳)，HATU(1.14克，3.0毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之HCl鹽溶液中加入DIPEA(1.66毫升，10毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(30毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：10-80% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(27)(102毫克，13%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 2.41(m,4H)，2.72-2.80(m,4H)，3.74(s,3H)，6.36(s,1H)，6.78(t,1H)，7.25-7.30(m,2H)，12.00(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=310.17。
實例28
4-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-四氫-噻喃-4-羧酸甲 酯(28) ：
於一含有4-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-四氫-噻喃-4-羧酸甲酯(27)(98毫克，0.32毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (208毫克，0.64毫莫耳)，及KI(11毫克，0.06毫莫耳)於DMF(5毫升)之懸浮液中加入2-溴丙烷(150微升，1.6毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(80克矽膠，梯度洗提：5-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(28)(92毫克，81%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.35(d,6H)，2.33(s,3H)，2.33-2.40(m,4H)，2.63-2.69(m,2H)，2.76-2.81(m,2H)，3.76(s,3H)，4.39(m,1H)，7.10(t,1H)，7.31(d,1H)，7.84(dd,1H)，8.28(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=352.13。
實例29
4-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-四氫噻喃-4-羧酸(29) ：
將一含有4-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-四氫噻喃-4-羧酸甲酯(28)(75毫克，0.21毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產 生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈淡黃色固體之純產物(29)(68毫克，94%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.32(d,6H)，2.33(s,3H)，2.41-2.43(m,4H)，2.64-2.74(m,4H)，4.37(m,1H)，7.11(t，1H)，7.33(d,1H)，7.86(dd,1H)，8.42(s,1H)，9.07(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=338.11。
實例30
2-(3,5-二氯-2-羥基-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(30) ：
於一含有2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(3.14克，15.3毫莫耳)及3,5-二氯-2-羥基-苯磺醯氯(1克，3.82毫莫耳)於無水DCM(二氯甲烷，20毫升)之溶液中加入DIPEA(631微升，3.82毫莫耳)。將產生的溶液於室溫攪拌1小時。將 反應溶液用DCM(50毫升)稀釋並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(30)(450毫克，27%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，3.25(d,2H)，3.57(d,2H)，4.18(q,2H)，5.60(s,1H)，7.04-7.07(m,2H)，7.14-7.17(m,2H)，7.43(d,1H)，7.49(d,1H)，8.30(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=447.04，449.04，430.01。
實例31
2-(3,5-二氯-2-異丙氧基-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(31) ：
於一含有2-(3,5-二氯-2-羥基-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(30)(226毫克，0.53毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (300毫克，0.92毫莫耳)，及KI(15毫克，0.09毫莫耳)於DMF(15毫升)之懸浮液中加入2-溴丙烷(432微升，4.60毫莫耳)。於產生的反應懸浮液中充入氬氣並進行微波反應：110℃，2.5小時。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(30毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10%-60% EtOAc於庚烷)而得到呈白色半固體之純產物(31)(248毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.23(t,3H)，1.27(d,6H)， 3.19(d,2H)，3.50(d,2H)，4.10(q,2H)，5.12(m,1H)，5.75(s,1H)，6.98-7.01(m,2H)，7.12-7.15(m,2H)，7.47(dd,1H)，7.58(dd,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=494.0。
實例32
2-(3,5-二氯-2-異丙氧基-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸(32) ：
將一含有2-(3,5-二氯-2-異丙氧基-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(31)(248毫克，0.52毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(0.5毫升)。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(32)(230毫克，100%)。
1 H NMR(CDOD，300MHz)：δ 1.27(d,6H)，3.23(d,2H)，3.48(d,2H)，5.05(m,1H)，6.98-7.01(m,2H)，7.08-7.12(m,2H)，7.44(d,1H)，7.60(d,1H)。
LC/MS(ES-)m/z=442.08，444.08。
實例33
2-(2-烯丙基氧基-3,5-二氯-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(33)：
於一含有2-(3,5-二氯-2-羥基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(10)(200毫克，0.46毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (300毫克，0.92毫莫耳)，及KI(15毫克，0.09毫莫耳)於DMF(15毫升)之懸浮液中加入3-溴-丙烯(39微升，4.6毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液充入氬氣並進行微波反應：110℃，2小時。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(20毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10%-60% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(33)(162毫克，75%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.22(t,3H)，3.21(d,2H)，3.52(d,2H)，4.09(q,2H)，4.55(d,2H)，5.36(dd,2H)，5.68(s,1H)，6.05(m,1H)，6.99-7.02(m,2H)，7.12-7.14(m,2H)，7.52(d,1H)，7.58(d,1H)。
LC/MS(ES-)m/z=468.10，470.10。
實例34
2-(2-烯丙基氧基-3,5-二氯-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸(34)：
將一含有2-(2-烯丙基氧基-3,5-二氯-苯磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(33)(143毫克，0.30毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產 生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~3。於過濾後，將固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(34)(91毫克，69%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 3.24(d,2H)，3.58(d,2H)，4.53(d,2H)，5.36(dd,2H)，5.72(s,1H)，6.03(m,1H)，7.02-7.04(m,2H)，7.13-7.17(m,2H)，7.34(d,1H)，7.60(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=459.03，461.02，442.00。
實例35
2-(喹啉-8-磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(35) ：
於一含有喹啉-8-磺醯氯(400毫克，1.76毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(361毫克，1.76毫莫耳)於無水DCM(8毫升)之溶液中加入DIPEA(291微升，1.76毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將反應溶液用DCM(40毫升)稀釋，用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升) 清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(35)(245毫克，35%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.08(t,3H)，3.20(d,2H)，3.46(d,2H)，3.94(q,2H)，6.74-6.78(m,2H)，6.86-6.90(m,2H)，7.32(s,1H)，7.39(dd,1H)，7.64(t,1H)，8.01(dd,1H)，8.18(dd,1H)，8.34(dd,1H)，8.67(dd,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=397.11。
實例36
2-(喹啉-8-磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸(36) ：
將一含有2-(喹啉-8-磺醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(35)(210毫克，0.53毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(36)(195毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.18(d,2H)，3.46(d,2H)，6.66-6.69(m,2H)，6.81-6.84(m,2H)，7.40(dd,1H)，7.65(t,1H)，8.02(d,1H)，8.18(dd,1H)，8.34(dd,1H)，8.64(dd,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=369.10。
實例37
2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(37) ：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(500毫克，2.84毫莫耳)於DCM(10毫升)之溶液中逐滴加入草醯氯(0.50毫升，5.68毫莫耳)。將產生的溶液於室溫攪拌2小時。將DCM及過量之草醯氯移除後，將殘質，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(583毫克，2.84毫莫耳)及DIPEA(1.88毫升，11.3毫莫耳)溶解於DCM(20毫升)中。將產生的溶液攪拌過夜。將反應溶液用DCM(30毫升)稀釋並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：0%-20% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(37)(610毫克，59%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，1.74(m,4H)，2.76(m,2H)，2.84(m,2H)，3.34(d,2H)，3.75(d,2H)，4.72(q, 2H)，6.20(s,1H)，7.02-7.12(m,3H)，7.18-7.25(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.18。
實例38
2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸(38) ：
將一含有2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(37)(400毫克，1.1毫莫耳)及KOH(1克，17.8毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(2毫升)。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(38)(300毫克，82%)。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.74(m,4H)，2.76(m,2H)，3.38(d,2H)，3.68(d,2H)，4.85(s,1H)，7.02-7.08(m,3H)，7.14-7.23(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=336.15。
實例39
2-[(2,3-二氫-苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(39)：
於一含有2,3-二氫-苯並呋喃-7-羧酸(394毫克，2.4毫莫耳)於DCM(10毫升)之溶液中加入草醯氯(0.85毫升，9.6毫莫耳)。將產生的溶液於室溫攪拌2小時。將DCM及過量之草醯氯移除後，將殘質，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.4毫莫耳)及DIPEA(3.17毫升，19.2毫莫耳)溶解於DCM(20毫升)中。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將反應溶液用DCM(40毫升)稀釋並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：0%-20% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(39)(635毫克，75%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.23(t,3H)，3.22(t,2H)，3.40(d,2H)，3.77(d,2H)，4.26(q,2H)，4.67(t,2H)，6.93(t,1H)，7.17-7.30(m,6H)，7.87(d,1H)，8.18(s,H)LC/MS(ES+)m/z=352.12。
實例40
2-[(2,3-二氫-苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(40) ：
將一含有2-[(2,3-二氫-苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(39)(250毫克，0.71毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(40)(200毫克，87%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.22(t,2H)，3.40(d,2H)，3.82(d,2H)，4.68(t,2H)，6.94(t,1H)，7.17-7.25(m,4H)，7.30(d,1H)，7.83(d,1H)，8.28(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=324.11。
實例41
2-[(萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(41) ：
於一含有萘-1-羧酸(300毫克，1.74毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(357毫克，1.74毫莫耳)，HATU(992毫克，2.61毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(431微升，2.61毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(41)(383毫克，61%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.30(t,3H)，3.40(d,2H)，3.77(d,2H)，4.29(q,2H)，6.59(s,1H)，7.20-7.24(m,4H)，7.34(t,1H)，7.46-7.52(m,3H)，7.79-7.85(m,2H)，8.28-8.31(m,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=360.19。
實例42
2-[(萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(42) ：
將一含有2-[(萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(41)(220毫克，0.61毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱形成。將沉澱過濾而得到 呈白色固體之純產物(42)(196毫克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.47(d,2H)，3.82(d,2H)，6.93(m,1H)，7.19-7.28(m,4H)，7.37-7.50(m,4H)，7.81-7.89(m,2H)，8.23-8.27(m,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=332.11。
實例43
2-[(4-氟-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(43) ：
於一含有4-氟-萘-1-羧酸(232毫克，1.22毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(250毫克，1.22毫莫耳)，HATU(696毫克，1.83毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(302微升，1.83毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產 物(43)(340毫克，74%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.31(t,3H)，3.42(d,2H)，3.80(d,2H)，4.31(q,2H)，6.53(s,1H)，7.03(dd,1H)，7.19-7.26(m,4H)，7.47-7.82(m,3H)，8.07-8.10(m,1H)，8.31-8.35(m,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=378.12。
實例44
2[(4-氟-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(44) ：
將一含有2-[(4-氟-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(43)(180毫克，0.48毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌6小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(44)(174毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.46(d,2H)，3.81(d,2H)，6.99-7.06(m,2H)，7.19-7.26(m,4H)，7.48-7.54(m,3H)，8.06-8.09(m,1H)，8.24-8.28(m,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=350.09。
實例45
2-[(2-乙氧基-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(45) ：
於一含有2-乙氧基-萘-1-羧酸(335毫克，1.55毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(318毫克，1.55毫莫耳)，HATU(886毫克，2.33毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(385微升，2.33毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(45)(420毫克，67%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.12(t,3H)，1.35(t,3H)，3.40(d,2H)，3.76(d,2H)，3.98(q,2H)，4.32(q,2H)，6.73(s,1H)，7.19(d,1H)，7.16-7.23(m,4H)，7.29-7.34(m,1H)，7.42-7.48(m,1H)，7.73(dd,2H)，8.16(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=404.18。
實例46
2-[(2-乙氧基-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(46) ：
將一含有2-[(2-乙氧基-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(45)(270毫克，0.67毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~4。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(46)(170毫克，68%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.18(t,3H)，3.47(d,2H)，3.82(d,2H)，4.04(q,2H)，7.09(s,1H)，7.15-7.37(m,7H)，7.47(t,1H)，7.78(dd,2H)，8.07(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=376.19。
實例47
2-[(喹啉-8-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(47) ：
於一含有喹啉-8-羧酸(421毫克，2.43毫莫耳)，2-胺 基-氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.43毫莫耳)，HATU(1.39克，3.65毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(603微升，3.65毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(47)(281毫克，32%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，3.54(d,2H)，3.86(d,2H)，4.27(q,2H)，7.17-7.27(m,4H)，7.44(dd,1H)，7.65(t,1H)，7.94(dd,1H)，8.24(dd,1H)，8.80-8.84(m,2H)，12.00(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=361.13。
實例48
2-[(喹啉-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(48) ：
將一含有2-[(喹啉-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(47)(190毫克，0.53毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾出來而得到呈白色固體之純產物(48)(152 毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.50(d,2H)，3.83(d,2H)，7.17-7.24(m,4H)，7.44-7.49(m,1H)，7.64(t,1H)，7.98(d,1H)，8.28(dd,1H)，8.69(d,1H)，8.83(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=333.08。
實例49
2-[(喹啉-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(49) ：
於一含有喹啉-4-羧酸(301毫克，1.74毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(357毫克，1.74毫莫耳)，HATU(992毫克，2.61毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(431微升，2.61毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯 度洗提：5-70% EtOAc於庚烷)而得到呈淡黃色固體之純產物(49)(370毫克，59%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.34(t,3H)，3.48(d,2H)，3.82(d,2H)，4.34(q,2H)，6.86(s,1H)，7.21-7.29(m,5H)，7.51-7.56(m,1H)，7.65-7.71(m,1H)，7.98(d,1H)，8.18(d,1H)，8.73(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=361.14。
實例50
2-[(喹啉-4-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸(50) ：
將一含有2-[(喹啉-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(49)(220毫克，0.61毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~4。將沉澱過濾而得到呈淡黃色固體之純產物(50)(98毫克，48%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.49(d,2H)，3.83(d,2H)，7.20-7.28(m,4H)，7.50(d,1H)，7.61(t,1H)，7.79(t,1H)，8.13(d,1H)，8.24(d,1H)，8.86(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=333.13。
實例51
2-[(異喹啉-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(51) ：
於一含有異喹啉-4-羧酸(211毫克，1.22毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(250毫克，1.22毫莫耳)，HATU(696毫克，1.83毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(302微升，1.83毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(51)(359毫克，82%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，3.49(d,2H)，3.79(d,2H)，4.28(q,2H)，6.96(s,1H)，7.20-7.27(m,4H)，7.57-7.62(m,1H)，7.76-7.82(m,1H)，7.86(d,1H)，8.12(d,1H)，8.54(d,1H)，9.22(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=361.15。
實例52
2-[(異喹啉-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(52) ：
將一含有2-[(異喹啉-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(51)(200毫克，0.55毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(52)(170毫克，93%)。
1 H NMR(CDCl3 +CD3 OD，300MHz)：δ 3.38(d,2H)，3.53(d,2H)，7.19-7.27(m,4H)，7.64(t,1H)，7.83(t,1H)，7.94(d,1H)，8.09(d,1H)，8.40(s,1H)，8.71(d,1H)，9.22(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=333.06。
實例53
2-[(喹喏啉-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(53) ：
於一含有喹喏啉-5-羧酸(400毫克，2.3毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(471毫克，2.3毫莫耳)，HATU(1.3克，3.45毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(570微升，3.45毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-40% EtOAc於庚烷)而得到呈澄色固體之純產物(56)(605毫克，73%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t，3H)，3.55(d,2H)，3.84(d,2H)，4.28(q,2H)，7.21-7.29(m,4H)，7.79-7.89(m,2H)，8.08-8.18(m,2H)，8.46(s,1H)，9.64(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=361.12。
實例54
2-((喹喏啉-2-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸(54) ：
將一含有2-[(喹喏啉-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(56)(480毫克，1.33毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(13毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(40毫升)中並用濃HCl予以逐滴酸化直到不再形成沉澱。將沉澱 過濾而得到呈褐色固體之純產物(54)(444毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +CD3 OD，300MHz)：δ 3.58(d,2H)，3.86(d,2H)，7.21-7.30(m,4H)，7.81-7.90(m,2H)，8.10-8.18(m,2H)，8.58(s,1H)，9.61(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=361.12。
實例55
2-[(1H-吲哚-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(55) ：
於一含有1H-吲哚-4-羧酸(250毫克，1.55毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(318毫克，1.55毫莫耳)，HATU(886毫克，2.33毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(385微升，2.33毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-60% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(55)(278毫克，52%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，3.46(d,2H)，3.78(d,2H)，4.26(q,2H)，6.78(m,1H)，7.14-7.25(m,6H)，7.46-7.49(m,2H)，8.65(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=349.14。
實例56
2-[(1H-吲哚-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(56) ：
將一含有2-[(1H-吲哚-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(55)(200毫克，0.57毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(56)(162毫克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 =CD3 OD，300MHz)：δ 3.50(d,2H)，3.80(d,2H)，6.68(m,1H)，7.15-7.29(m,6H)，7.46(d,1H)，7.53(dd,1H)，9.79(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=321.15。
實例57
2-[(1H-吲哚-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(57) ：
於一含有1H-吲哚-7-羧酸(250毫克，1.55毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(318毫克，1.55毫莫耳)，HATU(886毫克，2.33毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(385微升，2.33毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-60% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(57)(378毫克，70%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.22(t,3H)，3.44(d,2H)，3.78(d,2H)，4.25(q,2H)，6.53(t,1H)，6.93(s,1H)，7.03(t,1H)，7.18-7.27(m,5H)，7.32(d,1H)，7.77(d,1H)，10.25(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=349.21。
實例58
2-[(1H-吲哚-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(58) ：
將一含有2-[(1H-吲哚-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(57)(220毫克，0.63毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈灰白色固體之純產物(58)(186毫克，92%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.50(d,2H)，3.79(d,2H)，6.54(m,2H)，7.06(t,1H)，7.19-7.31(m,5H)，7.42(d,1H)，7.78(d,1H)，10.25(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=325.15。
實例59
2-[(2,3-二氫-苯並[1,4]二 唏(dioxine)-5-羰基)-胺基]-氫 茚-2-羧酸乙酯(59) ：
於一含有2,3-二氫-苯並[1,4]二唏-5-羧酸(351毫克，1.95毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，1.95毫莫耳)，HATU(1.11克，2.93毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(484微升，2.93毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(70毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(59)(650毫克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，3.39(d,2H)，3.74(d,2H)，4.21-4.33(m,6H)，6.90(t,1H)，6.98(dd,1H)，7.17-7.24(m,4H)，7.69(dd,1H)，8.25(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.15。
實例60
2-[(2,3-二氫-苯並[1,4]二 唏-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(60) ：
將一含有2-[(2,3-二氫-苯並[1,4]二唏-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(59)(495毫克，1.35毫莫耳)及KOH(1克，17.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得 到呈白色固體之純產物(60)(440毫克，96%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 3.40(d,2H)，3.78(d,2H)，4.26-4.33(m,4H)，6.91(t,1H)，7.49(dd,1H)，7.18-7.25(m,4H)，7.65(dd,1H)，8.39(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=340.11。
實例61
2-[(6-氟-4H-苯並[1,3]二 唏-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(61) ：
於一含有6-氟-4H-苯並[1,3]二唏-8-羧酸(386毫克，1.95毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，1.95毫莫耳)，HATU(1.11克，2.93毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(484微升，2.93毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(70毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真 空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(61)(720毫克，6%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，3.38(d,2H)，3.74(d,2H)，4.24(q,2H)，4.90(s,2H)，5.27(s,2H)，6.79(dd,1H)，7.17-7.24(m,4H)，7.74(dd,1H)，8.25(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=386.11。
實例62
2-[(6-氟-4H-苯並[1,3]二 唏-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(62)：
將一含有2-[(6-氟-4H-苯並[1,3]二唏-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(61)(560毫克，1.45毫莫耳)及KOH(1克，17.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。過濾後，將該固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(62)(520毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +CD3 OD，300MHz)：δ 3.39(d,2H)，3.75(d,2H)，4.92(s,2H)，5.30(s,2H)，6.85(dd,1H)，7.18-7.25(m,4H)，7.64(dd,1H)，8.49(s,1H)。
LC/MS(ES-)m/z=356.10。
實例63
2-[(1,2,3,4-四氫-喹啉-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(63)：
於一含有1,2,3,4-四氫-喹啉-8-羧酸(173毫克，0.97毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(200毫克，0.97毫莫耳)，HATU(553毫克，1.46毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之溶液中加入DIPEA(241微升，1.46毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(63)(300毫克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，1.87(m,2H)，2.74(t,2H)，3.31-3.36(m,4H)，3.73(d,2H)，4.24(q,2H)，6.38(t,2H)，6.50(s,1H)，6.95(d,1H)，7.09(d,1H)，7.17-7.24(m,4H)，7.67(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=365.18。
實例64
2-[(1,2,3,4-四氫-喹啉-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(64) ：
將一含有2-[(1,2,3,4-四氫-喹啉-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(63)(259毫克，0.71毫莫耳)及KOH(1克，17.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(15毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以逐滴酸化直到沉澱由水中生出。過濾後，將固體用水清洗並收集。將濾出物小心的再次用濃HCl予以酸化以觀察是否還有沉澱生出。將合併之固體於真空中乾燥而得到呈黃色固體之純產物(64)(205毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.87(m,2H)，2.74(t,2H)，3.40-3.45(m,4H)，3.81(d,2H)，6.36(t,1H)，6.48(s,1H)，6.98(t,2H)，7.18-7.26(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=337.17。
實例65
2-[(5-酮基-5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(65)：
於一含有5-酮基-5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(430毫克，2.26毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(464毫克，2.26毫莫耳)，HATU(1克，2.70毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之溶液中加入DIPEA(446微升，2.70毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(65)(828毫克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.30(t,3H)，2.09(m,2H)，2.63(t,2H)，3.07(t,2H)，3.38(d,2H)，3.77(d,2H)，4.29(q,2H)，6.31(t,2H)，7.20-7.26(m,4H)，7.30(d,1H)，7.50(dd,1H)，8.05(dd,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=378.13。
實例66
2-[(5-酮基-5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(66)：
將一含有2-[(5-酮基-5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(65)(250毫克，0.66毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解 於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。於過濾後，將該固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(66)(150毫克，65%)。
1 H NMR(CDCl3 +CD3 OD，300MHz)：δ 1.98(m,2H)，2.60(t,2H)，2.97(t,2H)，3.34(d,2H)，3.58(d,2H)，7.15-7.25(m,4H)，7.38(d,1H)，7.48(t,1H)，7.94(dd,1H)，9.02(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=350.16。
實例67
2-[((R)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(67)：
於一含有(R)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羧酸(300毫克，1.7毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(349毫克，1.7毫莫耳)，HATU(760毫克，2.0毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(330微升，2毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升) 清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(67)(615毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，1.57-2.00(m,3H)，2.17-2.26(m,1H)，2.76(m,2H)，3.10(dd,2H)，3.57-3.68(m,3H)，4.19(q,2H)，5.87(s,1H)，7.03-7.18(m,8H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.16。
實例68
2[((R)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(68) ：
將一含有2-[((R)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(67)(440毫克，1.21毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(68)(391毫克，96%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.65-1.73(m,2H)，1.93-1.96(m,1H)，2.17-2.27(m,1H)，2.69(t,2H)，3.12(t,2H)，3.63-3.70(m,3H)，5.84(s,1H)，6.86(d,1H)，7.00(t,1H)，7.07(d,1H)，7.13-7.20(m,5H)。
LC/MS(ES-)m/z=334.14。
實例69
2-[((S)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(69)：
於一含有(S)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羧酸(300毫克，1.7毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(349毫克，1.7毫莫耳)，HATU(760毫克，2毫莫耳)於無水DMF(8毫升)之溶液中加入DIPEA(330微升，2毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(69)(615毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24(t,3H)，1.58-2.00(m,3H)，2.17-2.26(m,1H)，2.76(m,2H)，3.10(dd,2H)，3.57-3.68(m,3H)，4.19(q,2H)，5.87(s,1H)，7.05-7.26(m,8H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.19。
實例70
2-[((S)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(70) ：
將一含有2-[((S)-1,2,3,4-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(69)(440毫克，1.21毫莫耳)及KOH(800毫克，14.2毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌4小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(70)(405毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.66-1.73(m,2H)，1.93-1.96(m,1H)，2.20-2.22(m,1H)，2.69(t,2H)，3.12(t,2H)，3.17-3.71(m,3H)，5.82(s,1H)，6.87(d,1H)，7.01(t,1H)，7.07(d,1H)，7.13-7.21(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=336.13。
實例71
5-(2-乙氧基羰基-氫茚-2-基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(71) ：
於一含有3,4-二氫-1H-異喹啉-2,5-二羧酸2-第三丁酯(2克，7.2毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1.5克，7.2毫莫耳)，HATU(3.27克，8.6毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之溶液中加入DIPEA(1.42毫升，8.6毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(150毫升)並用水(1 x 20毫升)及鹽水(2 x 20毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(71)(1.02克，30%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，1.48(s,9H)，2.95(t,2H)，3.35(d,2H)，3.57(t,2H)，3.75(d,2H)，4.27(q,2H)，4.55(s,2H)，6.26(s,1H)，7.14-7.26(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=465.26。
實例72
5-(2-羧基-氫茚-2-基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(72) ：
將一含有5-(2-乙氧基羰基-氫茚-2-基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(71)(882毫克，1.78毫莫耳)及KOH(1克，17.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(15毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真 空中濃縮後，將殘質溶解於水(50毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。於過濾後，將該固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(72)(680毫克，88%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.46(s,9H)，2.84(t,2H)，3.36(d,2H)，3.48(t,2H)，3.74(d,2H)，4.49(s,2H)，6.57(br s,1H)，7.10-7.19(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=381.17，437.23。
實例73
2-[(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸氫氯酸鹽(73) ：
將5-(2-羧基-氫茚-2-基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(72)(650毫克，1.49毫莫耳)溶解於30%含TFA於DCM(10毫升)之溶液中且將產生的溶液於室溫攪拌2小時。將溶液濃縮而得到2-[(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(670毫克，100%)之TFA鹽。將此TFA鹽(250毫克，0.56毫莫耳)溶解於6N HCl(20毫升)水溶液中。將產生的懸浮液攪拌過夜並轉移到澄清溶液中。將溶液濃縮而得到呈白色固體之純產物(73)(130毫克，62%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 3.05(t,2H)，3.32-3.37(m,4H)，3.57(d,2H)，4.27(s,2H)，7.15-7.29(m,7H)，8.98(s,1H)，9.42(s,2H)，12.51(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=337.17。
實例74
1,3-二甲基-5-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸乙酯(74) ：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(500毫克，2.84毫莫耳)，5-胺基-1,3-二甲基-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸乙酯(816毫克，3.41毫莫耳)，HATU(1.62克，4.26毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(704微升，4.26毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(74)(1.10克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，1.76(m,4H)，2.25(s,6H)，2.80(m,4H)，2.97(d,2H)，3.31(d,2H)， 4.26(q,2H)，6.22(s,1H)，7.15-7.15(m,3H)。
LC/MS(ES+)m/z=398.16。
實例75
1,3-二甲基-5-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸(75) ：
將一含有1,3-二甲基-5-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸乙酯(74)(942毫克，2.37毫莫耳)及KOH(3克，23毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(20毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈淡褐色固體之純產物(75)(832毫克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.75(m,4H)，2.25(s,6H)，2.75(m,4H)，3.03(d,2H)，3.36(d,2H)，6.26(s,1H)，7.08-7.16(m,3H)。
LC/MS(ES+)m/z=370.12。
實例76
( 順式)-1,3-二甲基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(76) ：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(400毫克，2.27毫莫耳)，(順式)-2-胺基-1,3-二甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(636毫克，2.72毫莫耳)，HATU(1.3克，3.41毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(563微升，3.41毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：50-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(76)(79毫克，9%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.32(t,3H)，1.50(d,6H)，1.75(m,4H)，2.75(br s,2H)，2.88(br s,2H)，3.80(q,2H)，4.31(q,2H)，5.73(s,1H)，7.00-7.25(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=392.22。
實例77
(順式)-1,3-二甲基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(77) ：
將一含有(順式)-1,3-二甲基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(76)(62毫克，1.2毫莫耳)及KOH(300毫克，5.4毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(3毫升)及水(0.3毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~4。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(77)(44毫克，75%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.51(d,6H)，1.74(m,4H)，2.75(br s,2H)，2.86(br s,2H)，3.88(q,2H)，5.81(s,1H)，7.01-7.26(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.23。
實例78
5,6-二甲基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸 乙酯(78) ：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(400毫克，2.27毫莫耳)，2-胺基-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(636毫克，2.72毫莫耳)，HATU(1.30克，3.41毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(563微升，3.41毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(78)(817毫克，92%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，1.74(m,4H)，2.23(s,6H)，2.75(br s,2H)，2.84(br s,2H)，3.25(d,2H)，3.69(d,2H)，4.26(q,2H)，6.20(s,1H)，6.99-7.11(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z 392.20。
實例79
5,6-二甲基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(79)：
將一含有5,6-二甲基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(78)(438毫克，1.11毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直 到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈淡褐色固體之純產物(79)(390毫克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.73(m,4H)，2.23(s,6H)，2.74-2.80(m,4H)，3.29(d,2H)，3.69(d,2H)，6.60(s,1H)，6.99-7.08(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.23。
實例80
5-甲氧基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(80) ：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(400毫克，2.27毫莫耳)，2-胺基-5-甲氧基-氫茚-2-羧酸乙酯(639毫克，2.72毫莫耳)，HATU(1.3克，3.41毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(563微升，3.41毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘 質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5%-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(52)(622毫克，70%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.28(t,3H)，1.74(m,4H)，2.75(br s,2H)，2.84(br s,2H)，3.27(dd,2H)，3.69(dd,2H)，3.78(s,3H)，4.25(q,2H)，6.26(s,1H)，6.72-6.76(m,2H)，7.01-7.11(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=394.21。
實例81
5-甲氧基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(81) ：
將一含有5-甲氧基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(80)(458毫克，1.2毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈淡褐色固體之純產物(81)(448毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.72(m,4H)，2.75-2.78(m,4H)，3.32(dd,2H)，3.78(dd,2H)，3.78(s,3H)，6.45(s,1H)，6.73-6.77(m,2H)，7.03-7.11(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.20。
實例82
3-甲基-6-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-6-羧酸乙酯(82) ：
於一含有1,2,3,4-四氫-喹啉-8-羧酸(240毫克，1.36毫莫耳)，6-胺基-3-甲基-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-6-羧酸乙酯(不純，300毫克，1.36毫莫耳)，HATU(608毫克，1.60毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(264微升，1.60毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(40毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈無色油之產物(82)(100毫克，19%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，1.75(br s,4H)，2.76(br s,2H)，3.68(s，2H)，3.86(q,2H)，4.26(q, 2H)，7.02-7.12(m,3H)，7.32(s，1H)，7.52(s，1H)，8.51(s，1H)。
LC/MS(ES+)m/z=379.22。
實例83
3-甲基-6-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-6-羧酸(83) ：
將一含有3-甲基-6-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-6-羧酸乙酯(82)及KOH(1克，17.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.3毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。於過濾後，將固體藉由HPLC予以純化而得到呈無色油之純產物(83)(20毫克，22%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.77(br s,4H)，2.79(br s,2H)，3.69(m,2H)，3.88(q,2H)，7.06-7.15(m,3H)，7.53(s,1H)，8.56(s，1H)。
LC/MS(ES+)m/z=351.11。
實例84
2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-5-三氟甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(84) ：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(306毫克，1.74毫莫耳)，2-胺基-5-三氟-氫茚-2-羧酸乙酯(583毫克，2.13毫莫耳)，HATU(992毫克，2.61毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(431微升，2.61毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(80毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-70% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(84)(589毫克，78%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.27(t,3H)，1.75(m,4H)，2.76(br s,2H)，2.83(br s,2H)，3.44(dd,2H)，3.74(dd,2H)，4.26(q,2H)，6.35(s，1H)，7.02-7.12(m,3H)，7.32(d,1H)，7.46(br s，2H)。
LC/MS(ES+)m/z=432.17。
實例85
2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-5-三氟甲基-氫茚-2-羧酸(85)：
將一含有2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-5-三氟甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(84)(437毫克，1.0毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(50毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(85)(408毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.74(m,4H)，2.78(m,4H)，3.49(dd,2H)，3.76(dd,2H)，6.69(s,1H)，7.03-7.13(m,3H)，7.32(d,1H)，7.47(dd,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=404.15。
實例86
5-氟-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(86)：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(400毫克，2.27毫莫耳)，2-胺基-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(610毫克，2.72毫莫耳)，HATU(1.30克，3.41毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(563微升，3.41毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(70毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5%-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(86)(345毫克，40%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.28(t,3H)，1.75(m,4H)，2.76(br s,2H)，2.83(br s,2H)，3.33(dd,2H)，3.69(dd,2H)，4.25(q,2H)，6.29(s,1H)，6.85-6.93(m,2H)，7.02-7.16(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=382.16。
實例87
5-氟-2-((5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(87) ：
將一含有5-氟-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(86)(190毫克，0.50毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘 質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈淡褐色固體之純產物(87)(178毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.75(m,4H)，2.76-2.81(m,4H)，3.40(dd,2H)，3.72(dd,2H)，6.65(s,1H)，6.86-6.94(m,2H)，7.03-7.18(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=382.16。
實例88
5-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-1,3-二甲基-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸乙酯(88) ：
於一含有2-異丙氧基-3-甲基-苯甲酸(300毫克，1.54毫莫耳)，5-胺基-1,3-二甲基-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸乙酯(443毫克，1.85毫莫耳)，HATU(878克，2.31毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(382微升，2.31毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(70毫升)並用 水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈淡黃色固體之純產物(88)(599毫克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.09(d,6H)，1.23(t,3H)，2.25(s,6H)，2.28(s,3H)，2.98(d,2H)，3.33(d,2H)，4.20-4.24(m,3H)，7.08(t,1H)，7.28(d,1H)，7.87(d,1H)，8.37(s，1H)。
LC/MS(ES+)m/z=416.17。
實例89
5-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-1,3-二甲基-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸(89) ：
將一含有5-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-1,3-二甲基-5,6-二氫-4H-環戊[c]噻吩-5-羧酸乙酯(88)(448毫克，1.08毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈褐色固體之純產物(89)(360毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.06(d,6H)，2.26(s,6H)，2.28(s,3H)，3.09(d,2H)，3.43(d,2H)，4.17(m,1H)， 7.12(t,1H)，7.32(d,1H)，7.91(d,1H)，8.61(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=388.14。
實例90
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(90) ：
於一含有2-異丙氧基-3-甲基-苯甲酸(300毫克，1.54毫莫耳)，2-胺基-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(432毫克，1.85毫莫耳)，HATU(878克，2.31毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(382微升，2.31毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(90)(591毫克，94%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.08(d,6H)，1.24(t,3H)，2.22(s,6H)，2.24(s,3H)，3.25(d,2H)，3.70(d,2H)，4.20-4.28(m,3H)，7.00-7.08(m,3H)，7.24(d,1H)，7.83(d,1H)，8.27(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=410.21。
實例91
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸(91) ：
將一含有2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5,6-二甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(90)(440毫克，1.07毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾出來而得到呈淡褐色固體之純產物(91)(374毫克，92%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.02(d,6H)，2.22(s,6H)，2.25(s,3H)，3.34(d,2H)，3.80(d,2H)，4.14(m,1H)，7.01(s,2H)，7.09(t,1H)，7.29(d,1H)，7.87(dd,1H)，8.52(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=382.19。
實例92
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯胺基)-5-甲氧基-氫茚-2-羧酸乙酯(92) ：
於一含有2-異丙氧基-3-甲基-苯甲酸(300毫克，1.54毫莫耳)，2-胺基-5-甲氧基-氫茚-2-羧酸乙酯(435毫克，1.85毫莫耳)，HATU(878克，2.31毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(382微升，2.31毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5%-40% EtOAc於庚烷)而得到呈淡黃色油之純產物(92)(569毫克，90%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.07(d,6H)，1.24(t,3H)，2.25(s,3H)，3.28(d,2H)，3.72(dd,2H)，3.78(s,3H)，4.21-4.25(m,3H)，6.73-6.78(m,2H)，7.04-7.13(m,2H)，7.26(d,1H)，7.85(d,1H)，8.32(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=412.18。
實例93
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-甲氧基-氫茚-2-羧酸(93) ：
將一含有2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-甲氧基-氫茚-2-羧酸乙酯(92)(410毫克，1毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(93)(400毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.02(m,6H)，2.25(s,3H)，3.34(d,2H)，3.78(s,3H)，3.80(dd,2H)，4.16(m,1H)，6.73-6.78(m,2H)，7.05-7.14(m,2H)，7.27-7.30(m,1H)，7.88(dd,1H)，8.51(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=384.17。
實例94
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(94) ：
於一含有2-異丙氧基-3-甲基-苯甲酸(377毫克，1.94毫莫耳)，2-胺基-5-三氟-氫茚-2-羧酸乙酯(650毫克，2.38毫莫耳)，HATU(1.11克，2.91毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(480微升，2.91毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-70% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(94)(842毫克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.06(d,6H)，1.24(t,3H)，2.26(s,3H)，3.43(d,2H)，3.78(dd,2H)，S 4.16-4.29(m,1H)，4.25(q,2H)，7.08(t,1H)，7.26-7.35(m,2H)，7.47(d,2H)，7.85(dd,1H)，8.39(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=450.18。
實例95
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟甲基-氫茚-2-羧酸(95) ：
將一含有2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟甲基-氫茚-2-羧酸乙酯(94)(690毫克，1.5毫莫耳)及KOH(1.5克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~4。將沉澱過濾而得到呈淡褐色固體之純產物(95)(495毫克，78%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.99(d,6H)，2.25(s,3H)，3.48(d,2H)，3.89(d,2H)，4.15(m,1H)，7.10(t,1H)，7.29-7.37(m,2H)，7.49(d,2H)，7.88(dd,1H)，8.57(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=422.15。
實例96
5-氟-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(96) ：
於一含有2-異丙氧基-3-甲基-苯甲酸(400毫克，2.06毫莫耳)，2-胺基-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(554毫克，2.47毫莫耳)，HATU(1.17克，3.09毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(511微升，3.09毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(96)(709毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.07(m,6H)，1.24(t,3H)，2.26(s,3H)，3.32(t,2H)，3.72(dd,2H)，4.23(m,3H)，6.85-6.94(m,2H)，7.05-7.28((m,3H)，7.85(dd,1H)，8.36(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=400.18。
實例97
5-氟-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(97)：
將一含有5-氟-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(96)(544毫克，1.36毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(97)(460毫克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.02(m,6H)，2.26(s,3H)，3.38(dd,2H)，3.82(dd,2H)，4.16(m,1H)，6.87-6.95(m,2H)，7.07-7.31((m,3H)，7.88(dd,1H)，8.56(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=372.16。
實例98
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟-氫茚-2-羧酸乙酯(98) ：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(400毫克，1.94毫莫耳)，2-胺基-5-三氟-氫茚-2-羧酸乙酯(650毫克，2.38毫莫耳)，HATU(1.11克，2.91毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(480微升，2.91毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-60% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(98)(800毫克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.25(t，3H)，1.26-1.38(m,1H)，1.45-1.55(m,1H)，1.89-2.17(s,3H)，2.27(s,3H)，3.44(dd,2H)，3.80(dd,2H)，4.22-4.35(m,3H)，7.08(t,1H)，7.27(d,1H)，7.34(d,1H)，7.47(d,2H)，7.85(d, 1H)，8.41(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=462.18。
實例99
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟-氫茚-2-羧酸(99)：
將一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟-氫茚-2-羧酸乙酯(98)(648毫克，1.4毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈淡褐色固體之純產物(99)(595毫克，98%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.21-1.32(m,1H)，1.41-1.51(m,1H)，1.85-2.08(s,3H)，2.25(s,3H)，3.48(dd,2H)，3.89(dd,2H)，4.26(m,1H)，7.09(t,1H)，7.26-7.36(m,2H)，7.49(d,2H)，7.87(dd,1H)，8.55(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=434.16。
實例100
5-溴-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(100) ：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(250毫克，1.21毫莫耳)，2-胺基-5-溴-氫茚-2-羧酸乙酯(344毫克，1.21毫莫耳)，HATU(551毫克，1.45毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(240微升，1.45毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-70% EtOAc於庚烷)而得到呈無色油之純產物(100)(520毫克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.22-1.40(m,4H)，1.48-1.63(m,1H)，1.90-2.12(m,4H)，2.27(s,3H)，3.44(dd,2H)，3.72(dd,2H)，4.21-4.35(m,3H)，7.05-7.12(m,2H)，7.26-7.27(m,3H)，7.85(dd,1H)，8.38(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=472.14，474.13。
實例101
5-溴-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(101)：
將一含有5-溴-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(100)(442毫克，0.94毫莫耳)及KOH(700毫克，12毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(101)(390毫克，93%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(m,1H)，1.49(m,1H)，1.83-2.00(m,4H)，2.22(s,3H)，3.31-3.61(m,4H)，4.33(m,1H)，7.04(t,1H)，7.21(d,1H)，7.28-7.37(m,3H)，7.46(s,1H)，8.67(s,1H)，12.65(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=444.07，446.06。
實例102
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(102) ：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(400毫克，1.94毫莫耳)，2-胺基-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(523毫克，2.33毫莫耳)，HATU(1.11克，2.91毫莫耳)於無水DMF(18毫升)之溶液中加入DIPEA(480微升，2.91毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：5%-40% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(102)(681毫克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,4H)，1.50-1.56(m,1H)，1.96-2.09(m,4H)，2.27(s,3H)，3.44(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.21-4.33(m,3H)，6.85-6.94(m,2H)，7.08(t,1H)，7.14-7.19(m,1H)，7.27(d,1H)，7.85(dd, 1H)，8.37(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=412.19。
實例103
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸(103) ：
將一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(102)(510毫克，1.24毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(103)(469毫克，99%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,1H)，1.50(m,1H)，1.92-2.14(m,4H)，2.26(s,3H)，3.38(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.29(m,1H)，6.86-6.95(m,2H)，7.11(t,1H)，7.15-7.20(m,1H)，7.29(d,1H)，7.83(dd,1H)，8.51(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=384.15。
實例104
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5,6-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯(104) ：
B2之製備：
於0℃時，於一含有LAH(375毫克，9.9毫莫耳)於THF(5毫升)之懸浮液中逐滴加入一含有4,5-二氟酞酸A2(1克，4.95毫莫耳)於THF(15毫升)之溶液。將產生的混合物回流3小時，接著將其冷卻至0℃並藉由緩緩的加入EtOAc而驟冷。將反應物經由寅氏鹽墊過濾並將該濾出物床用甲醇清洗。將合併之濾出物濃縮而得到粗產 物將其於矽石上用5% MeOH於DCM中者洗提予以純化而得到B2(400毫克，46%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )：4.69(s,4H)，7.19(t,J=9.2及2Hz,2H)；FIA-MS：m/z 173(M+H)。
C2之製備：
將一含有B2(1克，5.74毫莫耳)於水性HBr(47%，10毫升)之經攪拌的懸浮液於80℃攪拌3小時。用薄層色層分離法監控反應之進行。將起始物質完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫並用DCM萃取。將合併之有機物用鹽水清洗，乾燥並濃縮而得到C2(1.4克，84%)。該二溴化物相當不穩定且立即使用於下個步驟中。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 4.59(s,4H)，7.19(t,J=9及2Hz,2H)；FIA-MS：m/z 201(M+H)。
D2之製備：
將一含有二溴化物C2(5.5克，18.33毫莫耳)，氰基醋酸乙酯(2.07克，18.33毫莫耳)，K2 CO3 (14克，106.3毫莫耳)及四丁基銨硫酸氫鹽(1.8克，5.33毫莫耳)於CH3 CN(150毫升)之混合物回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。將殘質溶解於乙醚中，用水，鹽水清洗，乾燥，濃縮而得到黏稠物質，將其於矽石上用10% EtOAc於己烷者予以純化而得到D2(1.8克，40%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 1.32(t,J=7.2及3Hz, 3H)，3.40(d,J=16.3Hz,2H)，3.60(d,J=16.3Hz,2H)，4.30(q,J=7.2及2Hz,2H)，7.04(t,J=8.6及2Hz,2H)。
E2之製備：
於一含有D2(2克，7.96毫莫耳)於EtOH(50毫升)之經攪拌的溶液中加入濃HCl(1毫升)並將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋並用乙醚萃取。將有機層丟棄並將含水層藉由使用水性氨溶液而成為pH 9-10並維持內溫低於10℃。將產生的溶液用EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機物用水，鹽水清洗，乾燥，並濃縮而得到黏稠物質將其於矽石上用10% EtOAc於己烷者洗提予以純化而得到呈灰白色固體之E2(1.5克，78%)，熔點69-71℃。
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )：1.26(t,J=7.1及3Hz,3H)，2.80(d,J=15.9Hz,2H)，4.22(q,J=7.1Hz,2H)，6.99(t,J=8.8及2Hz,2H)。
13 C-NMR(100MHz，CDCl3 )：δ 175.7，150.7，150.5，148.2，148.1，136.3，136.26，136.22，113.24，113.17，113.11，113.05，65.2，61.2，45.2，13.8；FIA-MS：m/z 242(M+H)；HPLC純度：94.28%(定性)。
104之製備：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(250毫克，1.21毫莫耳)，2-胺基-5,6-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯E2(292毫 克，1.21毫莫耳)，HATU(551毫克，1.45毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(240微升，1.45毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(50毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10%-70% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(104A)(420毫克，81%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.25(t,3H)，1.30-1.41(m,1H)，1.52-1.62(m,1H)，1.96-2.16(m,4H)，2.28(s,3H)，3.34(d,2H)，3.70(d,2H)，4.21-4.39(m,3H)，6.99-7.11(m,3H)，7.28(d,1H)，7.85(dd,1H)，8.43(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=430.22。
實例105
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯胺基)-5,6-二氟-氫茚-2-羧酸(105) ：
將一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5,6-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯(104)(367毫克，0.85毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。於過濾後，將固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(105)(300毫 克，88%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.28(m,1H)，1.48(m,1H)，1.85-2.00(m,4H)，2.21(s,3H)，3.34(d,2H)，3.51(d,2H)，4.33(m,1H)，7.02(t,1H)，7.28-7.34(m,4H)，8.69(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=430.22。
實例106
5-氰基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(106)：
於一含有5,6,7,8-四氫-萘-1-羧酸(306毫克，1.74毫莫耳)，2-胺基-5-氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(601毫克，2.61毫莫耳)，HATU(992毫克，2.61毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(431微升，2.61毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(70毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空 中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-80% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(106)(473毫克，70%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，1.74(m,4H)，2.76(br s,2H)，2.82(br s,2H)，3.47(dd,2H)，3.72(t,2H)，4.25(q,2H)，6.47(s,1H)，7.03-7.12(m,3H)，7.31(d,1H)，7.49(d,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=389.18。
實例107，108，109
5-氰基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(107)：
5-胺基甲醯基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(108) ：及2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2,5-二羧酸(109) ：
將一含有5-氰基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(106)(320毫克，0.82毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除。將產生的反應溶液加熱至50℃並於此溫度攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~2。於過濾後，將固體藉由HPLC予以純化而得到三個純產物：呈白色固體之(107)(44毫克，15%)，呈白色固體之(108)(154毫克，50%)及呈白色固體之(109)(28毫克，9%)。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.75(m,4H)，2.77(br s,4H)，3.49(dd,2H)，3.75(t,2H)，7.04-7.12(m,3H)，7.41(d,1H)，7.54-7.59(m,2H)，8.87(s,1/3H)。
LC/MS(ES+)m/z=361.15。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.74(m,4H)，2.76(m,4H)，3.44(d,2H)，3.73(dd,2H)，7.04-7.11(m,3H)，7.32(d,1H)，7.72(d,2H)，8.87(s,1/2H)。
LC/MS(ES+)rn/z=379.17。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.74(m,4H)，2.77(m,4H)，3.45(dd,2H)，3.74(t,2H)，7.04-7.09(m,3H)，7.33(d,1H)，7.88(d,2H)，8.88(s,1/2H)。
LC/MS(ES+)m/z=380.16。
實例110
5-氰基-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(110) ：
於一含有2-異丙氧基-3-甲基-苯甲酸(377毫克，1.94毫莫耳)，2-胺基-5-氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(670毫克，2.91毫莫耳)，HATU(1.11克，2.91毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(480微升，2.91毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-70% EtOAc於庚烷)而得到呈白色半固體之純產物(110)(680毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.12(m,6H)，1.23(t,3H)，2.27(s,3H)，3.47(dd,2H)，3.77(t,2H)，4.21-4.26(m,3H)，7.08(t,1H)，7.28-7.35(m,2H)，7.51(d,2H)，7.84(d,1H)，8.47(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=407.19。
實例111，112，113
5-氰基-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(111) ：
5-胺基甲醯基-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(112) ：
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2,5-二羧酸(113) ：
將一含有5-氰基-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺 基)-氫茚-2-羧酸乙酯(110)(527毫克，1.3毫莫耳)及KOH(1.3克，23毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除。將產生的反應溶液加熱至50℃並於此溫度攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~2。於過濾後，將固體藉由HPLC予以純化而得到3個純產物：呈白色固體之(111)(37毫克，8%)，呈白色固體之(112)(295毫克，57%)及呈白色固體之(113)(62毫克，12%)。
(111)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.06(m,6H)，2.27(s,3H)，3.49(dd,2H)，3.90(dd,2H)，4.19(m,1H)，7.11(t,1H)，7.34(t,2H)，7.53(d,2H)，7.88(dd,1H)，8.65(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=379.16。
(112)：1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.08(dd,6H)，2.26(s,3H)，3.43(dd,2H)，3.80(dd,2H)，4.20(m,1H)，7.08(t,1H)，7.28-7.32(m,2H)，7.67-7.77(m,2H)，7.79(dd,1H)，8.58(s,1/4H)。
LC/MS(ES+)m/z=397.18。
(113)：1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.04(m,6H)，2.26(s,3H)，3.45(dd,2H)，3.81(t,2H)，4.18(m,1H)，7.08(t,1H)，7.27-7.32(m,2H)，7.80(d,1H)，7.92(dd,2H)，8.53(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=398.16。
實例114
5-氰基-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(114) ：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(400毫克，1.94毫莫耳)，2-胺基-5-氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(670毫克，2.91毫莫耳)，HATU(1.11克，2.91毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(480微升，2.91毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-60% EtOAc於庚烷)而得到呈白色半固體之純產物(114)(682毫克，84%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.27(t,3H)，1.30-1.43(m,1H)，1.51-1.65(m,1H)，1.98-2.12(m,4H)，2.28(s,3H)， 3.47(dd,2H)，3.78(t,2H)，4.22-4.33(m,3H)，7.08(t,1H)，7.27-7.35(m,2H)，7.51(d,2H)，7.85(d,1H)，8.47(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=419.19。
實例115，116，117
5-氰基-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(115) ：
5-胺基甲醯基-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(116) ：
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2,5-二羧酸(117) ：
將一含有5-氰基-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(114)(530毫克，1.3毫莫耳)及KOH(1.3克，23毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除。將產生的反應溶液加熱至50℃並於此溫度攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~2。於過濾後，將所得到的固體藉由HPLC予以純化而得到三個純產物：呈白色固體之(115)(167毫克，33%)，呈白色固體之(116)(239毫克，45%)及呈白色固體之(117)(21毫克，4%)。
(115)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.24-1.39(m,1H)，1.46-1.56(m,1H)，1.89-2.13(m,4H)，2.10(s,3H)，3.47(dd,2H)，3.89(dd,2H)，4.29(m,1H)，7.09(t,1H)，7.26-7.36(m,2H)，7.52(d,2H)，7.85(d,2H)，8.60(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=391.13。
(116)：1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.22-1.38(m,1H)，1.46-1.56(m,1H)，1.92-2.09(m,4H)，2.26(s,3H)，3.47(dd,2H)，3.82(dd,2H)，4.30(m,1H)，7.08(t,1H)，7.27-7.32(m,2H)，7.66-7.72(m,2H)，7.81(d,1H)，8.57(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=409.14。
(117)：1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.22-1.35(m,1H)，1.42-1.52(m,1H)，1.87-2.06(m,4H)，2.26(s,3H)，3.47(dd,2H)，3.83(dd,2H)，4.28(m,1H)，7.08(t,1H)，7.27-7.33(m,2H)，7.82(d,1H)，7.93(d,2H)，8.53(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=410.17。
實例118
2-[(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基)-甲基-胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(118) ：
於0℃時，於一含有NaH(氫化鈉，60%分散，86.0毫克，2.15毫莫耳)於無水THF(20毫升)之溶液中逐滴加入含有2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(6)(410毫克，1.07毫莫耳)於THF(5毫升)之溶液中。 攪拌20分鐘後，將甲基碘(452微升，7.26毫莫耳)逐滴加入並將產生的懸浮液回暖至室溫且繼續攪拌過夜。藉由飽和氯化銨水溶液(5毫升)驟冷後，將反應混合物稀釋於EtOAc(50毫升)中。將有機層分離，用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗，於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：0%-30% EtOAc於庚烷)而得到呈無色油之純產物(118)(240毫克，57%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.18(br d,6H)，1.28(t,3H)，2.24(s,3H)，2.85(s,3H)，3.44(d,2H)，3.62(br d,1H)，4.02(br d,1H)，4.18-4.36(m,3H)，7.00(t,1H)，7.09(d,1H)，7.18-7.20(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=396.21。
實例119
2-[-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基)-甲基-胺基]-氫茚-2-羧酸(119) ：
將一含有2-[(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基)-甲基-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(118')(200毫克，0.51毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈淡橘色固 體之純產物(119)(170毫克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.15(br d,6H)，2.24(s,3H)，2.86(s,3H)，3.46(d,2H)，3.74(br d,1H)，4.02(br d,1H)，4.26(m,1H)，6.99(t,1H)，7.15-7.26(m,6H)，8.79(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.20。
實例120
2-[甲基-(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(120) ：
於0℃時，於一含有NaH(氫化鈉，60%分散，124毫克，3.08毫莫耳)於無水THF(20毫升)之溶液中逐滴加入含有2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(37)(280毫克，0.77毫莫耳)於THF(5毫升)之溶液。攪拌20分鐘後，將甲基碘(377微升，6.05毫莫耳)逐滴加入並將產生的懸浮液回暖至室溫且繼續攪拌過夜。藉由飽和氯化銨水溶液(5毫升)驟冷後，將反應混合物稀釋於EtOAc(50毫升)中。將有機層分離，用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗，於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：0%-30% EtOAc於庚烷)而得到呈無色半 固體之純產物(120)(250毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，1.76(br s,4H)，2.47(br s,1H)，2.76(br s,2H)，2.82(s,3H)，2.82(br s,1H)，3.45(d,2H)，3.83(d,2H)，4.24(m,2H)，6.92(d,1H)，7.05-7.08(m,2H)，7.17-7.23(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=378.22。
實例121
2-(甲基-(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸(121) ：
將一含有2-[甲基-(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(120)(226毫克，0.60毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(5毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~3。將沉澱過濾而得到呈淡橘色固體之純產物(121)(150毫克，72%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.74(br s,4H)，2.45(br s,1H)，2.76-2.84(m,3H)，2.85(s,3H)，3.48(d,2H)，3.90(d,2H)，4.24(m,2H)，6.96-7.26(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=350.16。
實例122
2-(3-甲基-2-戊-1-炔基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(122) ：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(693毫克，1.54毫莫耳)於無水DMF(5毫升)及DIPA(二異丙胺，10毫升)之溶液中加入Pd(PPh3 )4 (89毫克，7.7%毫莫耳)，CuI(29毫克，0.154毫莫耳)及戊-1-炔(1.5毫升，15.4毫莫耳)。將所產生的溶液覆蓋於氬氣中並進行微波反應：110℃，35分鐘。將DMF及DIPA於真空中移除後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：0%-40% EtOAc於庚烷)而得到呈淡黃色固體之純產物(122)(144毫克，24%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.99(t,3H)，1.25(t,3H)，1.51(m,2H)，2.14(t,1H)，2.39(s,3H)，3.35(d,2H)，3.77(d,2H)，4.25(q,2H)，7.17-7.30(m,6H)，7.84(d,1H)，8.21(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=390.18。
實例123
2-(3-甲基-2-戊-1-炔基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(123) ：
將一含有2-(3-甲基-2-戊-1-炔基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(122)(180毫克，0.46毫莫耳)及KOH(1克，18毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~4。過濾後，將固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(123)(114毫克，69%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.99(t,3H)，1.53(m,2H)，2.14(t,1H)，2.40(s,3H)，3.39(d,2H)，3.82(d,2H)，7.18-7.32(m,6H)，7.83(d,1H)，8.39(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=362.17。
實例124
2-[3-甲基-2-((Z)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(124) ：
於氬氣中，於一含有2-(3-甲基-2-戊-1-炔基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(122)(300毫克，0.77毫莫耳)於無水EtOH(18毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(50%濕潤的粉末，10%Pd，30毫克，1.4%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，室溫，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)移除並用EtOH清洗。將合併之EtOH溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(168毫克，56%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.72(t,3H)，1.13-1.30(m,5H)，1.64(m,2H)，2.16(s,3H)，3.29(d,2H)，3.69(d,2H)，4.25(q,2H)，5.56(dt,1H)，6.29(d,1H)，6.78(s,1H)，7.17-7.26(m,6H)，7.57(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=392.12。
實例125
2-[3-甲基-2-((Z)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(125) ：
將一含有2-[3-甲基-2-((Z)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(124)(69毫克，0.18毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌5小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~4。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(125)(42 毫克，64%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.73(t,3H)，1.11-1.25(m,2H)，1.62(q,2H)，2.16(s,3H)，3.33(d,2H)，3.72(d,2H)，5.54(dt,1H)，6.25(d,1H)，7.01(s,1H)，7.18-7.28(m,6H)，7.57(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.18。
實例126
2-(3-甲基-2-戊基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(126) ：
於氬氣中，於一含有2-[3-甲基-2-((Z)-戊-1)-烯基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(124)(92毫克，0.23毫莫耳)於無水EtOH(10毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(50%濕潤的粉末，10%Pd，30毫克，1.4%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，室溫，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)移除並用EtOH清洗。將合併之EtOH溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(126)(80毫克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.88(t,3H)，1.26-1.33(m,7H)，1.42-1.47(m,2H)，2.29(s,3H)，2.64-2.69(m,2H)，3.34(d,2H)，3.74(d,2H)，4.28(q,2H)，6.18(s,1H)，7.02-7.26(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=394.23。
實例127
2-(3-甲基-2-戊基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(127) ：
將一含有2-(3-甲基-2-戊基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(126)(68毫克，0.17毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈淡褐色固體之純產物(127)(63毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.88(t,3H)，1.26-1.30(m,4H)，1.41-1.43(m,2H)，2.30(s,3H)，2.62-2.67(m,2H)，3.40(d,2H)，3.83(d,2H)，6.22(s,1H)，7.01-7.07(m,2H)，7.17-7.26(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.20。
實例128
2-[2-(1-乙基-丁-1-烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧 酸乙酯(128) ：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.89毫莫耳)及2-(1-乙基-丁-1-烯基)-苯並[1,3,2]-二波(dioxaborole)(709微升，3.56毫莫耳)於二烷(15毫升)之溶液中加入Pd(PPh3 )4 (103毫克，8.9%毫莫耳)及2MCsCO3 水溶液(1.34毫升，2.67毫莫耳)。將所產生的溶液覆蓋於氬氣中並進行微波反應：110℃，2小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈褐色半固體之純產物(128)(530毫克，73%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.71(t,3H)，0.99(t,3H)，1.27(t,3H)，1.75-2.05(m,3H)，2.11-2.25(m,1H)，2.21(s,3H)，3.11(d,1H)，3.33(d,1H)，3.37(dd,2H)，4.25(q,2H)，5.54(t,1H)，7.16-7.27(m,6H)，7.66(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=406.25。
實例129
2-[2-(1-乙基-丁-1-烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(129) ：
將一含有2-[2-(1-乙基-丁-1-烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(128)(503毫克，1.24毫莫耳)及KOH(1克，17.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空 中濃縮後，將殘質溶解於水(40毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~3。將沉澱過濾而得到呈褐色固體之純產物(129)(452毫克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.68(t,3H)，0.99(t,3H)，1.83(m,2H)，1.95-2.18(m,2H)，2.20(s,3H)，3.11(d,1H)，3.39(d,1H)，3.72(dd,2H)，5.54(t,1H)，7.16-7.35(m,6H)，7.63(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=378.21。
實例130
2-[2-(1-乙基-丁基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(130) ：
於氬氣中，於一含有2-[2-(1-乙基-丁-1-烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(129)(270毫克，0.72毫莫耳)於無水EtOH(15毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(50%濕潤的粉末，10%Pd，46毫克，2.2%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，70℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)移除並用EtOH清洗。將合併之EtOH溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(130)(75毫克，28%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.66-0.75(m,6H)，0.83-1.26(m,2H)，1.56-1.69(m,4H)，2.34(s,3H)，2.87(m,1H)，3.34-3.43(m,2H)，3.72(d,2H)，6.15(s,1H)，7.00-7.25(m,7H)，8.83(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=380.22。
實例131
2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯
於一100毫升圓底燒瓶中加入2-碘-3-甲基苯甲酸(1.92克，7.31毫莫耳)及無水DCM(25毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於5分鐘後，將HTBU(2.37克，7.31毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1.50克，7.31毫莫耳)加入接著加入DIPEA(3.2毫升，18.37毫莫耳)。將反應物予以攪拌118小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，15% iPrOH/二氯甲烷)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中的內容物轉移到一分液漏斗中並用EtOAc(70毫升)稀釋。將其用稀水性HCl(3%，2 x 30毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 30毫升)及鹽水(30毫升) 清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到2.04克白色固體。將此物質溶解於DCM(15毫升)。將此物質於ISCO Companion上用40克矽石筒予以純化。該梯度為10%EtOAC於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc超過10管柱體積。收集27毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份10至15且於真空中蒸發至固定重量而得到2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯1.04克白色固體。
2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(131) ：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(800毫克，1.78毫莫耳)及環戊烯-1-基硼酸(796毫克，7.11毫莫耳)於二烷(20毫升)之溶液中加入Pd(PPh3 )4 (412毫克，0.36毫莫耳)及2M CsCO3 水溶液(5.34毫升，10.7毫莫耳)。將所產生的溶液覆蓋於氬氣中並進行微波反應：110℃，2.7小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5-40% EtOAc於庚烷)而得到呈褐色固體之純產物(131)(589毫克，85%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.27(t,3H)，1.72(m,2H)，2.19(s,3H)，2.33-2.43(m,4H)，3.23(d,2H)，3.70(dd,2H)，4.25(q,2H)，5.57(m,1H)，6.99(s,1H)，7.16-7.26(m,6H)，7.58(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=390.22。
實例132
2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(132) ：
將一含有2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(131)(560毫克，1.43毫莫耳)及KOH(1克，17.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到pH~3。將沉澱過濾而得到呈淡黃色固體之純產物(132)(518毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.73(m,2H)，2.19(s,3H)，2.36-2.39(m,4H)，3.27(d,2H)，3.73(dd,2H)，5.57(m,1H)，7.16-7.29(m,6H)，7.53(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=362.17。
實例133
2-(2-環戊基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(133) ：
於氬氣中，於一含有2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(132)(365毫克，1.01毫莫耳)於無水EtOH(15毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(50%濕潤的粉末，10%Pd，192毫克，9%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，50℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)移除並用 EtOH清洗。將合併之EtOH溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(133)(184毫克，50%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.55-1.77(m,8H)，2.33(s,3H)，3.22(m,1H)，3.27(d,2H)，3.77(dd,2H)，6.22(m,1H)，7.101-7.26(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.2。
實例134
2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(134) ：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.89毫莫耳)及2,2-二甲基伸乙基硼酸(133毫克，1.34毫莫耳)於二烷(15毫升)之溶液中加入PdCl2 (dppf)([1,1' -雙(二苯基膦)二茂(絡)鐵]-二氯鈀(II)，73毫克，8.9%毫莫耳)及2M CsCO3 水溶液(1.34毫升，2.67毫莫耳)。將產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，2小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由 閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈淡黃色固體之純產物(134)(523毫克，78%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.27(t,3H)，1.30(s,3H)，1.65(s,3H)，2.14(s,3H)，3.24(br d,2H)，3.70(br d,2H)，4.25(q,2H)，6.10(s,1H)，7.02(s,1H)，7.17-7.26(m,6H)，7.69(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=378.22。
實例135
2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(135) ：
將一含有2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(134)(283毫克，0.75毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(135)(250毫克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.28(t,3H)，1.68(s,3H)，2.14(s,3H)，3.28(d,2H)，3.74(d,2H)，6.09(s,1H)，7.17-7.29(m,6H)，7.66(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=350.19。
實例136
2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(136) ：
於氬氣中，於一含有2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(135)(120毫克，0.34毫莫耳)於醋酸(15毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，72毫克，3.4%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，95℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)而移除並用EtOH清洗。將合併之有機溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(136)(65毫克，54%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.80(d,6H)，1.75-1.78(m,1H)，2.30(s,3H)，2.68(d,2H)，3.38(d,2H)，3.76(d,2H)，6.53(s,1H)，7.03-7.25(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=352.15。
實例137
2-[2-(2-環丙基-乙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(137) ：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(600毫克，1.34毫莫耳)及2-(2-環丙基-乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(1.11毫升，5.36毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(10毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)，(4.84%Pd，285毫克，0.13毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(2.68毫升，5.36毫莫耳)。將產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，8小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(137)(250毫克，49%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.47-0.50(m,2H)，0.76-0.82(m,2H)，1.29(t,3H)，1.45(m,1H)，2.27(s,3H)，3.32(d,2H)，3.72(d,2H)，4.27(q,2H)，5.30(dd,1H)，6.45(dd,1H)，6.52(s,1H)，7.09-7.23(m,6H)，7.39(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=390.20。
實例138
2-[2-(2-環丙基-乙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(138) ：
將一含有2-[2-(2-環丙基-乙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(137)(220毫克，0.56毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空 中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(138)(209毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.47-0.50(m,2H)，0.78-0.84(m,2H)，1.43(m,1H)，2.26(s,3H)，3.38(d,2H)，3.83(d,2H)，5.24(dd,1H)，6.34(d,1H)，6.68(s,1H)，7.11-7.26(m,6H)，7.41(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=362.17。
實例139
2-[2-(2-環丙基-乙基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(139)：
於氬氣中，於一含有2-[2-((E)-2-環丙基-乙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(138)(120毫克，0.33毫莫耳)於無水EtOH(10毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，28毫克，1.3%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，室溫。過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)移除並用EtOH清洗。將合併之溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(139)(30毫克，25%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.00(m,2H)，0.35-0.41(m,2H)，0.66(m,1H)，1.32-1,.39(m,2H)，2.30(s,3H)，2.76-2.82(m,2H)，3.40(d,2H)，3.82(d,2H)，6.23(s,1H)，7.03-7.04(m,2H)，7.16-7.26(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.13。
實例140
2-(2-環己-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(140)：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(491毫克，1.09毫莫耳)及2-環己-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(937微升，4.36毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(10毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，240毫克，0.11毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(2.18毫升，4.36毫莫耳)。將產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，8小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(140)(95毫克，22%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，1.55(br t,4H)，2.01-2.34(m,4H)，2.21(s,3H)，3.27(br t,2H)，3.74(br d,2H)，4.22-4.27(m,2H)，5.56(s,1H)，7.16-7.29(m,7H)，7.63(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=404.22。
實例141
2-(2-環己-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(141) ：
將一含有2-(2-環己-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(141)(80毫克，0.20毫莫耳)及KOH(300毫克，5.36毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(141)(71毫克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.41-1.56(m,4H)，2.03-2.24(m,4H)，2.21(s,3H)，3.32(m,2H)，3.83(d,2H)，5.56(s,1H)，7.16-7.34(m,6H)，7.61(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=376.22。
實例142
2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(142)：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(600毫克，1.34毫莫耳)及反式-1-丙烯-1-基硼酸(460毫克，5.36毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(10毫升)之 溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)，(4.84%Pd，285毫克，0.13毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(2.68毫升，5.36毫莫耳)。將產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，8小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(142)(300毫克，63%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，1.74(dd,3H)，2.25(s,3H)，3.28(d,2H)，3.71(d,2H)，4.27(q,2H)，5.75(dq,1H)，6.37(d,1H)，7.10-7.26(m,6H)，7.36(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.18。
實例143
2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(143) ：
將一含有2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(142)(340毫克，0.94毫莫耳)及KOH(700毫克，12.5毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(143)(315毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.75(dd,3H)，2.25(s,3H)，3.32(d,2H)，3.73(d,2H)，5.75(dq, 1H)，6.36(dd,1H)，6.76(s,1H)，7.10-7.24(m,6H)，7.31(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=336.16。
實例144
2-(3-甲基-2-丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(144) ：
於氬氣中，於一含有2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(143)(220毫克，0.65毫莫耳)於無水EtOH(10毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，55毫克，2.6%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，室溫，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)而移除並用EtOH清洗。將合併之溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(144)(128毫克，58%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.91(t,3H)，1.45(m,2H)，2.45(s,3H)，2.61-2.66(d,2H)，3.40(d,2H)，3.82(d,2H)，6.22(s,1H)，7.04(d,2H)，7.17-7.26(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=338.17。
實例145-146
2-[3-甲基-2-((E)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(145) ：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(200毫克，0.45毫莫耳)及反式-1-戊烯-1-基硼酸(205毫克，1.80毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(10毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，96毫克，0.045毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(0.90毫升，1.80毫莫耳)。將產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，8小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(145)(107毫克，60%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.93(t,3H)，1.28(t,3H)，1.42(m,2H)，2.03(q,3H)，2.26(s,3H)，3.29(d,2H)，3.70(d,2H)，4.25(q,2H)，5.75(dt,1H)，6.37(d,1H)，6.43(s,1H)，7.09-7.25(m,6H)，7.37(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=392.0。
實例146
2-[3-甲基-2-((E)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(146) ：
將一含有2-[3-甲基-2-((E)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(145)(170毫克，0.43毫莫耳)及KOH(60毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮 後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(146)(160毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.93(t,3H)，1.42(m,2H)，2.05(q,3H)，2.26(s,3H)，3.33(d,2H)，3.74(d,2H)，4.25(q,2H)，5.73(dt,1H)，6.35(d,1H)，6.68(s,1H)，7.11-7.21(m,6H)，7.34(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.18。
實例147-150
實例147
5-氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(147) ：
於一含有2-碘-3-甲基-苯甲酸(3.85克，14.7毫莫耳)，2-胺基-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(3.00克，13.4毫莫耳)，HATU(6.10克，16.1毫莫耳)於無水DMF(6毫升)之 溶液中加入DIPEA(3.30毫升，20.1毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質由EtOAc中再結晶出來而得到呈白色固體之純產物(147)(3.90克，62%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，2.44(s,3H)，3.45-3.67(m,4H)，4.28(q,2H)，6.32(s,1H)，6.85-6.94(m,2H)，7.12-7.26(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=468.03。
實例148
5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(148) ：
於一含有5-氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.85毫莫耳)及2,2-二甲基伸乙基硼酸(342毫克，3.42毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(5毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，186毫克，8.5%毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(1.71毫升，3.42毫莫耳)。將產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：120℃，7小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈無色油之純產物(148)(245毫克，73%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，1.34(d,3H)，1.71(dd,3H)，2.15(s,3H)，3.25(br dd,2H)，3.65(br dd,2H)，4.24(q,2H)，6.12(s,1H)，6.86-6.92(m,2H)，7.19- 7.26(m,4H)，7.65(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=396.18。
實例149
5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(149) ：
將一含有5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(148)(245毫克，0.62毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(149)(230毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.32(s,3H)，1.73(s,3H)，2.15(s,3H)，3.27(t,2H)，3.68(dd,2H)，6.12(s,1H)，6.86-6.93(m,2H)，7.13-7.30(m,4H)，7.61(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.10。
實例150
5-氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(150) ：
於氬氣中，於一含有2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(149)(230毫克，0.63毫莫耳)於醋酸 (10毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，134毫克，6.3%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：55psi，95℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)而移除並用EtOH清洗。將合併之有機溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(150)(200毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.81(dd,6H)，1.78(m,1H)，2.30(s,3H)，2.68(d,2H)，3.37(t,2H)，3.69(dd,2H)，6.88-6.93(m,3H)，7.13-7.30(m,4H)，7.32(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=370.19。
實例151-152
2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(151) ：
於一含有5-氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.85毫莫耳)及環戊烯-1-基硼酸(383毫克，3.42毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(5毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，186毫克，8.5%毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(1.71毫 升，3.42毫莫耳)。將產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，8小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(151)(240毫克，69%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.27(t,3H)，1.76(m,2H)，2.20(s,3H)，2.38-2.41(m,4H)，3.25(dd,2H)，3.66(dd,2H)，4.25(q,2H)，5.62(t,1H)，6.87-6.93(m,2H)，7.12-7.30(m,4H)，7.53(d,1H)，8.39(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=408.22。
實例152
2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸(152) ：
將一含有2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(151)(190毫克，0.47毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成沉澱。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(152)(182毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.72(m,2H)，2.18(s,3H)，2.34(t,4H)，3.20(t,2H)，3.66(dd,2H)，5.55(s,1H)，6.84-6.89(m,2H)，7.07-7.26(m,4H)，7.56(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=380.19。
實例153
5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(153) ：
於一含有5-氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.85毫莫耳)及反式-1-丙烯-1-基硼酸(294毫克，3.42毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(5毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，186毫克，8.5%毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(1.71毫升，3.42毫莫耳)。將所產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，7小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(153)(165毫克，51%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.28(t,3H)，1.75(m,3H)，2.26(s,3H)，3.27(dd,2H)，3.62(dd,2H)，4.26(q,2H)，5.76(dq,1H)，6.38(d,1H)，6.44(s,1H)，6.85-6.91(m, 2H)，7.11-7.22(m,3H)，7.35(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=382.21。
實例154
5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(154) ：
將一含有5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(153)(260毫克，0.68毫莫耳)及KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(0.2毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌2.5小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將過濾之化合物藉由HPLC予予以純化而得到呈白色固體之純產物(154)(267毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.76(m,3H)，2.26(s,3H)，3.31(t,2H)，3.65(dd,2H)，5.76(dq,1H)，6.38(d,1H)，6.80(s,1H)，6.85-6.93(m,2H)，7.10-7.22(m,3H)，7.31(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=354.18。
實例155
5-氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(155) ：
將5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫 茚-2-羧酸(154)(270毫克，0.76毫莫耳)藉由加熱而溶解於無水EtOH(15毫升)中。於氬氣中，將產生的溶液冷卻至室溫且然後加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，125毫克，5.9%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：50psi，50℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)而移除並用EtOH清洗。將合併之有機溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(155)(210毫克，78%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.92(t,3H)，1.46(m,2H)，2.30(s,3H)，2.65-2.68(m,2H)，3.36(t,2H)，3.71(dd,2H)，6.85-6.93(m,2H)，7.03-7.18(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=356.14。
實例156
5,6-二氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(156) ：
於一含有2-碘-3-甲基-苯甲酸(1.50克，5.75毫莫耳)，2-胺基-5,6-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯(1.39克，5.75毫 莫耳)，HATU(2.63克，6.90毫莫耳)於無水DMF(6毫升)之溶液中加入DIPEA(1.14毫升，6.90毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(200毫升)並用水(1 x 20毫升)及鹽水(2 x 20毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(400克矽膠，梯度洗提：10%-80% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(156)(2.32克，83%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，2.45(s,3H)，3.48(d,2H)，3.63(d,2H)，4.27(q,2H)，6.38(s,1H)，7.04(t,2H)，7.10-7.13(m,1H)，7.24-7.27(m,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=486.02。
實例157及158
5,6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(157)及5,6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(158) ：
於一含有5,6-二氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.82毫莫耳)及2,2-二甲基伸乙基硼酸(328毫克，3.28毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(5毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，180毫克，8.2%毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(1.64毫升，3.28毫莫耳)。將所產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：120℃，6小時。於真空中濃縮 後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到兩個純產物：呈白色固體之(157)(100毫克，29%)及亦呈白色固體之(158)(120毫克，38%)。
(157)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，1.38(d,3H)，1.76(s,3H)，2.15(s,3H)，3.27(d,2H)，3.59(d,2H)，4.24(q,2H)，6.14(s,1H)，6.98-7.31(m,5H)，7.61(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=414.20。
(158)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.34(d,3H)，1.79(s,3H)，2.15(s,3H)，3.26(d,2H)，3.75(d,2H)，6.09(s,1H)，7.02(t,2H)，7.21-7.34(m,3H)，7.77(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=386.19。
實例159
5,6-二氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(159) ：
將5,6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(158)(200毫克，0.63毫莫耳)藉由加熱而溶解於醋酸(15毫升)中。將產生的溶液冷卻至室溫且然後將催化劑，Pd-C(5重量%Pd，134毫克，6.3%毫莫耳)於氬氣中加入。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：55psi，95℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)而移除並用EtOH清洗。將合併之有機溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(159)(170毫克，84%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.83(d, 6H)，1.80(m,1H)，2.32(s,3H)，2.68(d,2H)，3.39(d,2H)，7.00-7.20(m,5H)，7.44(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=388.17。
實例160-161
5,6-二氟-2-(3-甲基-2-丙烯基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(160) ：
於一含有5,6-二氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.82毫莫耳)及反式-1-丙烯-1-基硼酸(282毫克，3.28毫莫耳)於EtOH(10毫升)及二烷(5毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，180毫克，8.2%毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(1.64毫升，3.28毫莫耳)。將所產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：120℃，5小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到一白色固體(160毫克)，將其於水浴中溶解於含有KOH(600毫克，10.7毫莫耳)之EtOH(5毫升)及水(0.2毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小 時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將濾出物藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(160)(127毫克，42%總產率)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.80(dd,3H)，2.27(s,3H)，3.36(d,2H)，3.63(d,2H)，5.77(dq,1H)，6.40(d,1H)，7.01(t,2H)，7.10-7.29(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=372.15。
實例161
5,6-二氟-2-(3-甲基-2-丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(161)：
將5,6-二氟-2-[3-甲基-2-丙烯基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(160)(110毫克，0.30毫莫耳)藉由加熱而溶解於無水EtOH(15毫升)中。將所產生的溶液冷卻至室溫並於氬氣中加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，64毫克，3.0%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：55psi，50℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)而移除並用EtOH清洗。將合併之EtOH溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(161)(80毫克，71%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 0.86(q,3H)，1.40(m,2H)，2.27(s,3H)，2.58(m,2H)，3.29(d,2H)，3.52(d,2H)，7.00(d,1H)，7.08(t,1H)，7.18(d,1H)，7.29(t,2H)，8.87(s,1H)，12.58(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=374.14。
實例162
3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酸(162) ：
於一含有2-碘-3-甲基-苯甲酸(708毫克，2.70毫莫耳)及反式-1-丙烯-1-基硼酸(526毫克，6.12毫莫耳)於EtOH(10毫升)之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)(4.84% Pd，235毫克，0.15毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(3.06毫升，6.12毫莫耳)。將所產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，7小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈淡黃色固體之純產物(162)(500毫克，93%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.90(dd,3H)，2.34(s,3H)，5.68(dq,1H)，6.67(d,1H)，7.20(t,1H)，7.35(d,1H)，7.70(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=177.10，218.13。
實例163
5-溴-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(163) ：
於一含有3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲酸(162)(470毫 克，2.67毫莫耳)，2-胺基-5-溴-氫茚-2-羧酸乙酯(835毫克，2.94毫莫耳)及HATU(1.22毫克，3.20毫莫耳)於無水DMF(12毫升)之溶液中加入DIPEA(529微升，3.20毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(150毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(300克矽膠，梯度洗提：5-60% EtOAc於庚烷)而得到一白色固體(1.12克)，將其於水浴中溶解於含有KOH(1.20克，21毫莫耳)之EtOH(15毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌4小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(100毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將濾出之化合物藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(163)(1.03克，93%總產率)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.74(dd,3H)，2.25(s,3H)，3.30(dd,2H)，3.74(dd,2H)，5.73(dq,1H)，6.32(d,1H)，6.51(s,1H)，7.08-7.38(m,6H)。
LC/MS(ES+)m/z=414.09，416.09。
實例164
2-異丙氧基-3-甲基-苯甲酸(164) ：
於一250毫升圓底燒瓶中加入2-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(10.0克，60.18毫莫耳)及無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF，120毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。2分鐘後，將2-溴丙烷(8.1毫升，86.65毫莫耳)經注射器加入。將KI(20毫克，催化量)及CsCO3 (44.42克，136.32毫莫耳)依序加入。將反應物蓋住。將反應燒瓶加上加熱罩並回暖至43℃。4天後，TLC分析(矽石，1：3 EtOAc：庚烷)指出該起始苯酚消耗並轉化為單一斑點如同UV分析所見。將熱源由反應燒瓶移除。於周遭溫度再攪拌2小時後，將反應燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將該寅氏鹽墊用EtOAc：庚烷(1：1，200毫升)清洗。將濾出物轉移至分液漏斗並用鹽水(100毫升)，水(100毫升)，飽和水性NaHCO3 (100毫升)清洗。重複此清洗順序(1次)接著最後用鹽水(50毫升)清洗。將有機層於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到11.88克淡黃色油。於該含有上述物質之250毫升燒瓶中加入1,4-二烷(50毫升)及MeOH(100毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(50毫升)加入接著加入LiOH水合物(5.7克，135.8毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽 石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，55毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物轉移至含有EtOAc(100毫升)之分液漏斗。將各層分離。將含水層用EtOAc(50毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。泵至固定重量而得到10.19克(52.46毫莫耳，87.18%)之灰白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.18(d,6H)，2.22(s,3H)，4.19(m,1H)，7.03(dd,1H)，7.38(dd,1H)，7.48(dd,1H)。
LC/MS m/z=195。
實例165
2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(165) ：
於一100毫升圓底燒瓶中加入2-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(5克，30.09毫莫耳)及無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF，60毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於2分鐘後，經由注射器將溴環丁烷(5克，37.04毫莫耳)加入。將碘化鉀(10毫克，催化量)及CsCO3 (22.21克，68.16毫莫耳)依序加入。將反應物蓋住。將反應燒瓶裝上加熱罩而 回暖至43℃。4天後，TLC分析(矽石，1：3 EtOAc：庚烷)指出該起始苯酚消耗並轉化為單一斑點如同UV分析所見。將加熱源移開反應燒瓶。於周遭溫度再攪拌16小時後，將反應燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將該寅氏鹽墊用EtOAc：庚烷(1：1，200毫升)清洗。將濾出物轉移到分液漏斗中並用鹽水(50毫升)，水(50毫升)，飽和水性NaHCO3 (50毫升)清洗。重複此清洗順序(1 x)接著最後用鹽水(50毫升)清洗。將有機層於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到5.94克淡黃色油。於該含有上述物質之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(30毫升)及MeOH(30毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(10毫升)加入接著加入LiOH水合物(2.80克，66.78毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，30毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物轉移至含有EtOAc(80毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(40毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。泵至固定重量而得到5.3克(25.70毫莫耳，85.40%)白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.37(m,1H)，1.42(m,1H)，2.02-2.26(m,4H)，2.22(s,3H)，4.35(m,1H)，7.03(dd,1H)，7.36(dd,1H)，7.47(dd,1H)。
LC/MS m/z=207。
實例166
2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(166) ：
於一含有攪拌棒及2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(0.5克，2.436毫莫耳)之試管(25 x 150毫米)中加入無水DCM(3毫升)。開始攪拌。於溶解後，將DIPEA(1.50毫升，8.6毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(2毫克，17微莫耳)加入。將一含有2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-7-碳醯氯(0.73克，3.47毫莫耳)於無水DCM(4毫升)之溶液加入該反應管瓶中。攪拌18小時後，TLC分析(矽石，10%CH3 OH於DCM)指出起始胺完全消耗。將反應混合物用DCM(10毫升)稀釋並用5%水性HCl(2 x 5毫升)及鹽水(5毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵至固定重量而蒸發得到0.72克淺褐色膠。將此物質藉由色層分離法(矽石，0%至20%EtOAc於DCM)於ISCO Companion上用40克矽石筒予以純化。合併餾份17-22，泵蒸發至固定重量而得到0.62克(67%)似玻璃之固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.14(t,3H)，1.37(s,6H)，3.03(s,2H)，3.43(dd,4H)，4.12(q,2H)，6.91(dd,1H)，7.16- 7.27(m,4H)，7.35dd,1H)，7.56(d,1H)，8.32(s,1H)。
LC/MS m/z=380。
實例167
2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(167) ：
於一含有2-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(0.45克，1.179毫莫耳)之50毫升圓底燒瓶中加入MeOH(25毫升)並加入一攪拌棒。開始攪拌。於溶解後，將水(8毫升)及LiOH(108毫克，2.58毫莫耳)加入。56小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~20毫升)而調整至pH 3。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(30毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到460毫克物質。將試樣藉由管柱色層分離法(矽石，2%至15%CH3 OH於DCM)用ISCO Companion及12克矽石筒予以純化。收集餾份3並蒸發。泵至固定重量後， 得到375毫克(90%)無水白色粉末。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.36(s,6H)，2.99(s,2H)，3.40(dd,4H)，6.88(dd,1H)，7.11-7.20(m,4H)，7.30(dd,1H)，7.57(d,1H)，8.34(s,1H)。
LC/MS m/z=352。
實例168
2-氯-6-甲基苯甲醯氯(168) ：
於一含有2-氯-6-甲基-苯甲酸(1.5克，8.79毫莫耳)及一攪拌棒之圓底燒瓶中加入無水二氯甲烷DCM(10毫升)。開始攪拌。數分鐘後，將亞硫醯(二)氯溶液(於DCM(2M)，6.6毫升，13.2毫莫耳)藉由注射器加入。然後將2滴DMF加入。反應物立刻開始緩緩起泡。2小時後停止起泡。3小時後，於真空中將溶劑由反應混合物中移除。將該油性殘質再溶解於DCM(6毫升)中並將該溶劑再次於真空中移除。將殘質溶解於無水DCM(6毫升)中且未經進一步純化即使用於下一個反應步驟中。
實例169
2-[(2-氯-6-甲基-苯甲醯基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(169) ：
於一含有攪拌棒及2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(0.53克，2.58毫莫耳)之試管(25 x 150毫米)中加入無水DCM(3毫升)。開始攪拌。於溶解後，將DIPEA(1.50毫升，8.6毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(2毫克，17微莫耳)加入。將如上所製備之含有2-氯-6-甲基苯甲醯氯(5.8毫莫耳)於無水DCM(4毫升)之溶液添加到反應管中。再攪拌18小時後，TLC分析(矽石，10%CH3 OH於DCM)指出該胺完全消耗。將反應混合物用DCM(10毫升)稀釋並用5%水性HCl(2 x 5毫升)及鹽水(5毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到1.07克淺褐色固體。將此物質藉由色層分離法(矽石，2%至20% EtOAc於DCM)於ISCO Companion上用一40克之筒予以純化。合併餾份6-10，並藉由泵蒸發而得到固定重量550毫克之白色不定型固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.19(t,3H)，3.33(s,3H)，3.45(dd,4H)，4.13(q,2H)，6.88(dd,1H)，7.12-7.47(m,7H)，9.11(s,1H)。
LC/MS m/z=358。
實例170
2-[(2-氯-6-甲基-苯甲醯)-胺基]-氫茚-2-羧酸(170) ：
於一含有2-(2-氯-6-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(0.255克，0.712毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入MeOH(15毫升)及一攪拌棒。開始攪拌。於溶解後，將水(5毫升)加入且起始物質開始沉澱出來。將四氫呋喃加入以再溶解該起始物質。將LiOH(90毫克，2.14毫莫耳)加入。16小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~20毫升)而調整至pH 3。將燒瓶中之內容物倒至含有DCM(30毫升)之添加漏斗中。將各層分離。將含水層用DCM(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(30毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮而得到280毫克物質。將此物質藉由管柱色層分離法(矽石，2%至15%CH3 OH於DCM)使用ISCO Companion及12克筒予以純化。收集餾份2並蒸發。於泵至固定重量後，得到130毫克無水白色粉末。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 2.27(s,3H)，3.45(dd, 4H)，7.14-7.39(m,7H)，8.96(s,1H)。
LC/MS m/z=330。
實例171
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(171)：
於一裝有攪拌棒之25毫升管瓶中加入2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(1.01克，4.87毫莫耳)及無水DCM(14毫升)。開始攪拌。將HBTU(1.84克，4.86毫莫耳)加入。於5分鐘後，將該2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(1克，4.87毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.9毫升，10.92毫莫耳)。將反應物予以攪拌12天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10%MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(70毫升)稀釋並轉移至分液漏斗中。將其連續的用稀水性HCl(3%，35毫升)，飽和水性NaHCO3 (35毫升)及鹽水(35毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到2.56克灰白色固體。將此物質溶解於15毫升DCM中。將其用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至50%超過10管柱體積且然後 100% EtOAc達2管柱體積而斜度(ramp)為1管柱體積。收集25毫升餾份。將餾份7至22合併且於真空中蒸發。泵至固定重量而得到不定型白色固體1.73克。
實例172
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(172) ：
於一含有2-[(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(1.72克，4.37毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(16毫升)及MeOH(16毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(8毫升)加入接著加入LiOH(458毫克，10.91毫莫耳)。20小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~25毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(60毫升)之分液漏斗。將各層分離。將含水層用EtOAc(30毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(35毫升)及鹽水(35毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到1.58克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.16-1.27(m,1H)，1.38- 1.53(m,1H)，1.78-2.03(m,4H)，2.23(s,3H)，3.44(dd,4H)，4.34(m,1H)，7.03(dd,1H)，7.17-7.37(m,6H)，8.64(s,1H)，12.59(bs,1H)。
LC/MS m/z=364。
實例173
2-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(173) ：
於一100毫升圓底燒瓶中加入2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(750毫克，3.65毫莫耳)及無水DCM(10毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將HBTU(1.38克，3.65毫莫耳)加入。於2分鐘後，將2-甲基-3-甲氧基-苯甲酸(0.61克，3.65毫莫耳及DIPEA(1.5毫升，8.6毫莫耳)加入。將反應物予以攪拌36小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.1克濃稠灰褐色膠。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為15% EtOAc於庚烷超過2管柱 體積接著為分段梯度至30% EtOAc然後50%且然後70% EtOAc達3管柱體積而各斜度為1管柱體積。收集35毫升餾份。合併餾份15至21並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到白色固體(1.15克)。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.19(t,3H)，2.12(s,3H)，3.54(dd,4H)，3.78(s,3H)，4.12(q,2H)，6.79(d,1H)，6.99(d,1H)，7.14-7.24(m,6H)，8.97(s,1H)。
LC/MS m/z=354。
實例174
2-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(174) ：
於一含有2-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(0.65克，1.84毫莫耳)之40毫升管瓶中加入THF(10毫升)MeOH(10毫升)並加入一攪拌棒。開始攪拌。於溶解後，將水(5毫升)加入接著加入LiOH(267毫克，6.36毫莫耳)。36小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之添加漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升) 萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮而得到620毫克不定型白色固體。將試樣藉由管柱色層分離法(矽石，2%至15%CH3 OH於DCM)用ISCO Companion及40克筒予以純化。收集餾份14至16並藉由泵蒸發至固定重量而得到380毫克無水白色粉末。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 2.11(s,3H)，3.44(dd,4H)，3.77(s,3H)，6.79(d,1H)，6.97(d,1H)，7.13-7.23(m,5H)，8.82(s,1H)，12.49(s,1H)。
LC/MS m/z=326。
實例175
2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(175) ：
於一100毫升圓底燒瓶中加入2-碘-3-甲基苯甲酸(1.92克，7.31毫莫耳)及無水DCM(25毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。5分鐘後，將HBTU(2.37克，7.31毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1.5克，7.31毫莫耳)加入接著加入N,N-二異丙基乙基-胺(3.2毫升，18.37毫莫耳)。將反應物予以攪拌118小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，15% iPrOH/DCM)指出起始 胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(70毫升)稀釋。將其用稀水性HCl(3%，2 x 30毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 30毫升)及鹽水(30毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到2.04克白色固體。將此物質溶解於15毫升DCM。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。該梯度為10% EtOAc於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc超過10管柱體積。收集27毫升UV活性洗提液餾份。將餾份10至15合併且於真空中蒸發。泵至固定重量而得到1.04克白色固體物質。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.20(t,3H)，2.39(s,3H)，3.52(dd,4H)，4.15(q,2H)，6.79(d,1H)，6.97(d,1H)，7.16-7.24(m,4H)，7.28-7.38(m,2H)，9.15(s,1H)。
LC/MS m/z=450。
實例176
2-[(5-氯-苯並[b]噻吩-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(176)：
於一含有攪拌棒，5-氯-苯並[b]噻吩-3-羧酸(518克，2.44毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。將HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)及DIPEA(0.95 毫升，8.0毫莫耳)加入。然後將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入。將反應物予以攪拌20小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10%MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.64克灰白色固體。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。該梯度為20% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50%超過8管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份7至31並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到不定型白色固體0.94克。
實例177
2-[(5-氯-苯並[b]噻吩-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(177) ：
於一含有2-[(5-氯-3-苯並[b]噻吩-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(0.66克，1.65毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(10毫升)及MeOH(10毫升)。加入一攪拌棒並 開始攪拌。於溶解後，將水(5毫升)加入接著加入LiOH(173毫克，4.13毫莫耳)。15小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到590毫克無水白色粉末。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 3.52(dd,4H)，7.15-7.27(m,4H)，7.46(dd,1H)，8.09(d,1H)，8.44(d,1H)，8.52(s,1H)，8.99(s,1H)，12.55(bs,1H)。
LC/MS m/z=372。
實例178
2-[(5-氯-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(178) ：
於一含有一攪拌棒，5-氯3-甲基-苯並[b]噻吩-2-羧酸([50451-84-8]，0.81克，3.53毫莫耳)之40毫升管瓶中加 入無水DCM(10毫升)。開始攪拌。將HBTU(1.34克，3.54毫莫耳)及DIPEA(1.4毫升，8.0毫莫耳)加入。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(0.725克，3.53毫莫耳)加入。將反應物予以攪拌240小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(80毫升)稀釋並轉移至分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.26克灰白色固體。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。該梯度為20% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為分段梯度至30%且然後50%且然後70% EtOAc達2管柱體積而各斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份22至60並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到不定型白色固體0.78克。
實例179
2-[(5-氯-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(179) ：
於一含有2-[(5-氯-3-甲基-苯並[b]噻吩-2-羰基)-胺基]- 氫茚-2-羧酸乙酯(0.53克，1.28毫莫耳)之40毫升管瓶中加入MeOH(7.5毫升)並加入一攪拌棒。開始攪拌。於溶解後，將水(3.8毫升)加入接著加入LiOH(134毫克，3.20毫莫耳)。36小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮而得到360毫克不定型白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 2.45(s,3H)，3.49(dd,4H)，7.15-7.29(m,4H)，7.48(dd,1H)，7.92(d,1H)，8.02(d,1H)，8.96(s,1H)。
LC/MS m/z=386。
實例180
2-[(苯並[b]噻吩-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(180) ：
於一含有一攪拌棒，苯並[b]噻吩-2-羧酸(518克， 2.44毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。將HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)及DIPEA(0.95毫升，8.0毫莫耳)加入。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入。將反應物予以攪拌110小時。TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.54克灰白色固體。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為20% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50%超過10管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份13至27並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到不定型白色固體0.62克。
實例181
2-[(苯並[b]噻吩-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(181) ：
於一含有2-[(苯並[b]噻吩-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(0.37克，1.01毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(6毫升)及MeOH(6毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(3.0毫升)加入接著加入LiOH(106毫克，2.53毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機相用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到290毫克(89%)無水白色粉末。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 3.57(dd,4H)，7.15-7.32(m,4H)，7.45-7.48(m,2H)，7.91(dd,1H)，8.01(dd,1H)，8.18(s,1H)，9.11(s,1H)，12.58(bs,1H)。
LC/MS m/z=338。
實例182
2-[(苯並[b]噻吩-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(182) ：
於一含有一攪拌棒，苯並[b]噻吩-3-羧酸([5381-25-9]，434克，2.44毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。將HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)及DIPEA(0.95毫升，8.0毫莫耳)加入。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入。將反應物予以攪拌20小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.64克灰白色固體。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為20% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50%超過8管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份4至16並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到0.69克不定型白色固體。
實例183
2-[(苯並[b]噻吩-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(183) ：
於一含有2-[(苯並[b]噻吩-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(182，0.40克，1.10毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(10毫升)及MeOH(10毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(5.0毫升)加入接著加入LiOH(115毫克，2.74毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將稀水性HCl(3%，~15毫升)及EtOAc(25毫升)加至反應燒瓶中。攪拌10分鐘後，將燒瓶中之內容物倒至分液漏斗。將各層分離。將含水層用EtOAc(30毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固體重量而得到450毫克無水白色粉末。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 3.52(dd,4H)，7.18-7.28(m,4H)，7.38-7.43(m,2H)，8.03X(dd,1H)，8.37-8.41(m,2H)，8.92(s,1H)，13.53(bs,1H)。
LC/MS m/z=338。
實例184
2-[(苯並[b]噻吩-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(184) ：
於一含有攪拌棒，苯並[b]噻吩-5-羧酸(434克，2.44毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。將HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)及DIPEA(0.95毫升，8毫莫耳)加入。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入。將反應物予以攪拌64小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.4克灰白色固體。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50%超過8管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份4至16並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到0.79克不定型白色固體。
實例185
2-[(苯並[b]噻吩-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(185) ：
於一含有2-[(苯並[b]噻吩-5-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(184，0.45克，1.25毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(8毫升)及MeOH(8毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(4.0毫升)加入接著加入LiOH(131毫克，3.11毫莫耳)。114小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~12毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(50毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到0.42克灰白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 3.57(dd,4H)，7.18-7.28(m,5H)，7.59(d,1H)，7.78-7.93(m,2H)，8.08(d,1H)，8.41(s,1H)，8.91(s,1H)。
LC/MS m/z=338。
實例186
2-[(2-甲基磺醯苯-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(186) ：
於一含有攪拌棒，2-(甲基磺醯)苯甲酸(0.4克，2.88毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。加入HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.95毫升，8毫莫耳)。將反應物予以攪拌36小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗中。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.32克白色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中並用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為15% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至50%超過8管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份5至8並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到不定型白色固體0.71克。
實例187
2-[(2-甲基磺醯苯-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(187) ：
於一含有2-[(2-甲基磺醯苯-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(186，0.50克，1.27毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH(133毫克，3.17毫莫耳)。69小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~12毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到0.46克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 3.37-3.61(m,7H)，7.16-7.23(m,4H)，7.54(d,1H)，7.69(dd,1H)，7.79(dd,1H)，7.93(d,1H)，9.25(s,1H)，12.55(s,1H)。
LC/MS m/z=360。
實例188
2-[(2,3-二氫苯並呋喃-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(188)：
於一含有攪拌棒，2,3-二氫-1-苯並呋喃-2-羧酸(0.4克，2.44毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。將HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)及DIPEA(0.95毫升，8.0毫莫耳)加入。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入。將反應物予以攪拌16小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.47克黏稠黃色油。將此物質溶解於10毫升DCM中並用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為15% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至50%超過8管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份3至6並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到0.68克不定型白色固體。
實例189
2-[(2,3-二氫苯並呋喃-2-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸(189) ：
於一含有2-[(2,3-二氫苯並呋喃-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(0.447克，1.39毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH水合物(133毫克，3.17毫莫耳)。19小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~12毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到0.43克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 3.17(dd,1H)，3.21-3.58(m,5H)，5.13(dd,1H)，6.79(dd,1H)，6.84(dd,1H)，7.03-7.28(m,6H)，8.64(s,1H)，12.55(bs,1H)。
LC/MS m/z=324。
實例190
2-[(2-甲硫基)苯-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(190) ：
於一含有攪拌棒，2-(甲基硫赶)苯甲酸([3724-10-5]，0.410克，2.44毫莫耳)之40毫升管瓶中，加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。將HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)加入。於2分鐘後，將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.95毫升，8.0毫莫耳)。將反應物予以攪拌38小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性HCl(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.49克黏稠黃色油。將此物質溶解於10毫升DCM中並用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為15% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至50%超過8管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份8至15並於真空中蒸發。泵至固定重量而得到0.69克不定型白色固體。
實例191
2-[(2-甲硫基)苯-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(191) ：
於一含有2-[(2-甲硫基苯-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(0.510克，1.44毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH水合物(150毫克，3.58毫莫耳)。96小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~12毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到0.34克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 2.37(s,3H)，3.47(dd,4H)，7.14-7.21(m,5H)，7.22-7.44(m,3H)，8.88(s,1H)，12.46(s,1H)。
LC/MS m/z=328。
實例192
2-[(2-甲基亞磺醯基苯甲醯)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(192) ：
於一含有攪拌棒，2-(甲基亞磺醯基)苯甲酸(0.449克，2.44毫莫耳)之40毫升管瓶中，加入無水DCM(7毫升)。開始攪拌。將HBTU(922毫克，2.43毫莫耳)加入。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.95毫升，8.0毫莫耳)。將反應物予以攪拌94小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.2克黃色泡沫。將此物質溶解於10毫升DCM中並用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至100% EtOAc超過8管柱體積且然後維持達5管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份9至18並於真空中蒸發至固定重量而得到0.75克不定型灰白色固體。
實例193
2-[(2-甲基亞磺醯基苯甲醯)-胺基]-氫茚-2-羧酸(193) ：
於一含有2-(2-甲基亞磺醯基苯甲醯-胺基)-氫茚-2-羧 酸乙酯(0.50克，1.34毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH(141毫克，3.36毫莫耳)。39小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~12毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水清洗(20毫升)及鹽水(20毫升)，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由真空濃縮至固定重量0.39克之白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 3.35(s,3H)，3.48(dd,4H)，7.16-7.27(m,4H)，7.60(dd,1H)，7.67-7.84(m,2H)，8.07(d,1H)，9.22(s,1H)，12.63(bs,1H)。
LC/MS m/z=344。
實例194
2-[(2-甲基苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(194) ：
於一含有攪拌棒，2-甲基苯並呋喃-7-羧酸(0.343克， 1.95毫莫耳)之25毫升管瓶中，加入無水DCM(6毫升)。開始攪拌。將HBTU(738毫克，1.95毫莫耳)加入。將2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，1.95毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.75毫升，4.31毫莫耳)。將反應物予以攪拌16小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% EtOH/二氯甲烷)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性HCl(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到0.97克黃色油。將此物質溶解於10毫升DCM中。將其用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為15% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至90%超過15管柱體積且然後100% EtOAc達2管柱體積而斜度為管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份2至7並於真空中蒸發至固定重量而得到0.63克不定型白色固體。
實例195
2-[(2-甲基苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(195) ：
於一含有2-[(2-甲基苯並呋喃-7-羰基)-胺基]-氫茚-2- 羧酸乙酯(0.40克，1.10毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH(115毫克，2.75毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~12毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由真空濃縮至固定重量而得到0.37克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 2.42(s,3H)，3.47(dd,4H)，6.68(s,1H)，7.17-7.27(m,5H)7.57(dd,1H)，7.67(dd,1H)，8.68(s,1H)，12.63(s,1H)。
LC/MS m/z=336。
實例196
2-環丁氧基-N-(2-甲烷磺醯胺基羰基-氫茚-2-基)-3-甲基-苯醯胺(196) ：
於30毫升管瓶中加入2-[(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲 醯)-胺基]-氫茚-2-羧酸(245毫克，0.67毫莫耳)及無水DCM(5.0毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將甲烷磺醯胺(89毫克，0.936毫莫耳)加入。於所產生的懸浮液中，加入(N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(120毫克，0.624毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(76毫克，0.62毫莫耳)。6天後，TLC分析(矽石，10% MeOH於DCM)指出該起始酸消耗。將反應混合物用EtOAc(50毫升)稀釋，轉移至一分液漏斗並用稀水性HCl(3N，3 x 20毫升)及鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.26克不定型白色泡沫。將此物質溶解於DCM(5毫升)中並施用於ISCO Companion之12克管柱(矽石)上。將管柱用1% iPrOH於DCM洗提達3管柱體積接著為線性梯度至30% iPrOH於DCM超過15管柱體積。收集12毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至9並於真空中蒸發至固定重量而得到0.2克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.01-1.31(m,2H)，1.45-1.68(m,2H)，1.72-1.83(m,2H)，2.21(s,3H)，3.18(s,3H)，3.42(m,4H)，4.18(m,1H)，7.16(t,1H)，7.19-7.22(m,2H)，7.27-7.36(m,2H)，7.38(d,1H)，7.62(d,1H)，8.43(s,1H)，11.59(s,1H)。
LC/MS m-/z=441。
實例197
2-環丁氧基-3-甲基-N-(2-三氟甲烷磺醯胺基羰基-氫茚-2-基)-苯醯胺(197) ：
於一30毫升管瓶中加入2-[(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯)-胺基]-氫茚-2-羧酸(323毫克，0.884毫莫耳)及無水DCM(7.0毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌，且然後加入三氟甲烷胺磺醯(198毫克，1.33毫莫耳)。於所產生的懸浮液中，加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(170毫克，0.88毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(108毫克，0.88毫莫耳)。8天後，TLC分析(矽石，10% MeOH於DCM)指出該起始酸消耗。將反應混合物用EtOAc(50毫升)稀釋，轉移至一分液漏斗並用稀水性HCl(3N，2 x 20毫升)及鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並蒸發至固定重量而得到0.51克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.21-1.38(m,1H)，1.41-1.56(m,1H)，1.91-2.04(m,4H)，2.23(s,3H)，3.42(m,4H)，4.37(m,1H)，7.04(t,1H)，7.14-7.21(m,4H)，7.31(d,1H)，7.51(d,1H)，8.66(s,1H)，8.95(s,1H)。
LC/MS m/z=497。
實例198
2-環戊-1-烯基-3-甲基-N-(2-三氟甲烷磺醯胺基羰基-氫茚-2-基)-苯醯胺(198) ：
於50毫升燒瓶中加入2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯胺基)-氫茚-2-羧酸(323毫克，0.884毫莫耳)及無水DCM(7.0毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將三氟甲烷胺磺醯(198毫克，1.33毫莫耳)加入。於所產生的懸浮液中，將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(170毫克，0.88毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶([MFCD 00006418]，108毫克，0.88毫莫耳)加入。80小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH於DCM)指出該起始酸業已消耗。將反應混合物用EtOAc(50毫升)稀釋，轉移至一分液漏斗並用稀水性HCl(3N，2 x 20毫升)及鹽水清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並蒸發至固定重量而得到0.50克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.76(m,2H)，2.17(s,3H)，2.22-2.42(m,4H)，3.38(dd,4H)，5.39(s,1H)，7.04-7.29(m,7H)，8.02(s,1H)，8.94(s,1H)。
LC/MS m/z=493。
實例199
2-(2-乙醯氧基-3-甲基-苯甲醯-胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(199)：
於一含有攪拌棒之40毫升管瓶中加入2-乙醯氧基-3-甲基-苯甲酸(1克，4.87毫莫耳)及無水DCM(14毫升)，並開始攪拌。於溶解完全後，將HBTU(1.85克，4.87毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1克，4.87毫莫耳)加入接著加入DIPEA(2.1毫升，12.18毫莫耳)。將反應物予以攪拌110小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(100毫升)稀釋。將其連續用稀水性HCl(3%，40毫升)，飽和水性NaHCO3 (50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到3克淺澄色固體。將此物質溶解於15毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以80克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc超過12管柱體積。合併餾份19至27並於真空中蒸發而得到1.38克白色固體。
實例200
2-(3-甲基-2-丙-2-炔基氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(200) ：
於一含有2-(羥基-3-甲基-苯甲醯)-氫茚-2-羧酸乙酯(3)(0.29克，0.855毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入DMF(4毫升)及一攪拌棒。於起始物質溶解後，將K2 SO4 (0.3克，2.17毫莫耳)加入接著加入含有炔丙基溴於甲苯之溶液(11.59M，240微升，2.78毫莫耳)。攪拌62小時後，TLC分析(矽石，1：1 EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。該物質完全轉化為Rf 稍為較低之UV正點。將反應物用EtOAc(80毫升)稀釋並經由寅氏鹽墊過濾。將濾出物轉移至一分液漏斗。將其重複用飽和NaHCO3 水溶液(2 x 50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到2.09克淺褐色油。將其予以純化(矽石，40克ISCO管柱10% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc於庚烷達10管柱體積)。收集17毫升UV正洗提液餾份。合併餾份4至10，於真空中蒸發並泵至固定重量而得到0.21克白色固體。
實例201
2-(3-甲基-2-丙-2-炔基氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(201) ：
於一含有2-(3-甲基-2-丙-2-炔基氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(0.20克，0.53毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(3毫升)及MeOH(3毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH(56毫克，1.35毫莫耳)。108小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮至固定重量而得到0.2克灰白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 2.26(s,3H)，3.43(dd,4H)，4.52(s,2H)，7.08(dd,1H)，7.12-7.38(m,6H)，8.79(s,1H)，12.53(bs,1H)。
LC/MS m/z=350。
實例202
2-(3-甲基-2-丁-2-炔基氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(202) ：
於一含有2-(羥基-3-甲基-苯甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(0.62克，1.87毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入DMF(3毫升)及一攪拌棒。於起始物質溶解後，將K2 SO4 (0.791克，5.95毫莫耳)加入接著加入含有1-溴-2-丁炔(537微升，5.95毫莫耳)之溶液。攪拌110小時後，TLC分析(矽石，1：1 EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。該物質完全轉化為Rf 稍為較低之UV正點。將反應物用EtOAc(80毫升)稀釋並經由寅氏鹽墊過濾。將濾出物轉移至一分液漏斗。將其重複用飽和NaHCO3 水溶液(2 x 50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到0.75克淺褐色油。將其予以純化(矽石，40克ISCO管柱10% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc於庚烷達10管柱體積)。收集17毫升UV正洗提液餾份。合併餾份2至8，於真空中蒸發並泵乾而得到0.79克白色固體。
實例203
2-(3-甲基-2-丁-2-炔基氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(203) ：
於一含有2-(3-甲基-2-丁-2-炔基氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(0.30克，0.77毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH(81毫克，1.93毫莫耳)。14小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~6毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到0.25克灰白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.77(s,3H)，2.24(s,3H)，3.44(dd,4H)，4.42(s,2H)，7.08(dd,1H)，7.14-7.23(m,4H)，7.31(d,2H)，8.75(s,1H)，12.52(bs,1H)。
LC/MS m/z=364。
實例204
氫茚-2,2-二羧酸第三丁酯乙酯(204) ：
將一含有攪拌棒之3-頸燒瓶裝設一添加漏斗並用氮氣沖洗。於此燒瓶中加入NaH(60%分散於油，3.38克，84.48毫莫耳)及無水THF(50毫升)，且然後開始攪拌。將第三丁基乙基丙二酸酯(8毫升，42.24毫莫耳)經由注射器於5分鐘期間逐滴加入。1/2小時後，於添加漏斗中加入含有鄰二溴二甲苯(11.15克，42.24毫莫耳)於無水四氫呋喃(THF，50毫升)之溶液。將此溶液於30分鐘期間添加到該反應混合物中。於此時間終點，將該添加漏斗用無水THF(10毫升)清洗。亦將此添加到該反應混合物中。將反應混合物予以攪拌6天。然後將反應混合物轉移至一圓底燒瓶中並將溶劑於減壓下移除。將所產生的白色半固體溶解於一含有EtOAc(200毫升)及水(150毫升)之混合物中並轉移至一分液漏斗。將各層分離。將含水相用EtOAc(150毫升)萃取。將有機萃出物合併，用鹽水(150毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並蒸發至固定重量而得到12.44克黏稠油。將此物質用庚烷(30毫升)稀釋並施用至矽膠管柱(300克)。將此物質用EtOAc/庚烷(5%超過 5管柱體積)以梯度75% EtOAc於庚烷洗提超過7管柱體積。收集43毫升UV正洗提液餾份。合併餾份11至20並藉由泵蒸發至固定重量而得到9.82克澄清黏稠油。
實例205
氫茚-2,2-二羧酸乙酯(205) ：
於一200毫升圓底燒瓶中加入氫茚-2,2-二羧酸第三丁酯乙酯(8.69克，29.93毫莫耳)。將DCM(40毫升)及一攪拌棒加入並開始攪拌。將三氟醋酸(20.0毫升，269毫莫耳)加入。20小時後，TLC分析(矽石，1：1醋酸乙酯：庚烷)，指出該起始物質完全消耗。將該反應混合物用DCM(50毫升)稀釋並於減壓下蒸發。將所產生的油用DCM(55毫升)稀釋並於減壓下蒸發。將所產生的油用甲苯(50毫升)稀釋並於減壓下藉泵蒸發泵至固定重量而得到6.78克白色固體物質。
實例206
2-(5,6,7,8-四氫-萘-1-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(206)：
於一含有攪拌棒之25毫升反應管瓶中加入氫茚-2-羧酸乙酯(0.48克，1.79毫莫耳)及無水DCM(7毫升)。開始攪拌。於溶解完全後，將HBTU(0.68克，1.79毫莫耳)加入。於5分鐘後，將5,6,7,8-四氫-萘胺(0.26毫升，1.79毫莫耳加入接著加入DIPEA(0.72毫升，4.12毫莫耳)。將反應物予以攪拌68小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始酸完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(40毫升)稀釋。將其連續用稀水性HCl(3%，20毫升)，飽和水性NaHCO3 (20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到0.50克淺紫色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc超過12管柱體積。收集17毫升餾份。合併餾份11至16並於真空中藉由泵蒸發至至固定重量而得到0.41克白色固體物質。
實例207
2-(5,6,7,8-四氫-萘-1-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸(207) ：
於一含有2-(5,6,7,8-四氫-萘-1-基-胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(0.23克，0.63毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH(67毫克，1.58毫莫耳)。14小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~6毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到0.18克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.58-1.78(m,4H)，2.43-2.58(m,2H)，2.63-2.78(m,2H)，3.57(dd,4H)，6.96(dd,1H)，6.98-7.08(m,2H)，7.09-7.19(m,2H)，7.20-7.28(m,2H)，9.15(s,1H)，12.82(bs,1H)。
LC/MS m/z=336。
實例208
2-羥基-3-甲基-5-氯苯甲酸甲酯(208) ：
於一250毫升3-頸圓底燒瓶中加入2-羥基-3-甲基-5-苯甲酸甲酯(5克，30.1毫莫耳)及無水DCM(50毫升)。加入一攪拌棒並將燒瓶浸於冰/水浴中。10分鐘後，將磺醯氯(2.9毫升，36.1毫莫耳)經由注射器於5分鐘期間加入。0.5小時後，將冰/水浴移除。再2小時後，TLC分析(矽石，40% EtOAc-庚烷)指出沒有反應。
27天後，TLC分析(矽石，40% EtOAc-庚烷)仍指出沒有反應。將MeOH(50毫升)添加到反應混合物中。白色結晶固體開始沉澱出來。將沉澱藉由空吸過濾法收集起來而得到2.1克白色固體。由該濾出物中收集得到第二份之1.25克額外的白色固體。
實例209
5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(209) ：
於一100毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2-羥基-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.92克，4.59毫莫耳)。將無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF，15毫升)及一攪拌棒加入，開始攪拌。於溶解後，將K2 SO4 (1.90克，13.76毫莫耳)及溴環丁烷(0.65毫升，6.88毫莫耳)加入。12天後，TLC分析(矽石，25%EtOAc/庚烷)指出該起始物質稍微消耗且呈現出Rf 值稍為較低之UV正點。將反應安裝一加熱罩並回暖至37℃。再3天後，TLC分析(矽石，25% EtOAc/庚烷)指出該起始物質稍微消耗且完全轉化為Rf 值稍為較低之UV正點。該反應混合物係經由寅氏鹽墊過濾。將濾出物用EtOAc(100毫升)清洗並轉移至一分液漏斗。將該EtOAc溶液用飽和NaHCO3 (2 x 25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.79克半固體物質。
實例210
5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(210) ：
於一含有5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(0.57 克，2.23毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH(237毫克，5.65毫莫耳)。39小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~6毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到0.53克白色固體。
實例211
(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(211) ：
於一含有一攪拌棒之100毫升圓底燒瓶中加入2-環丁氧基-3-甲基-5-氯-苯甲酸(0.36克，1.5毫莫耳)及無水DCM(7毫升)。開始攪拌。於溶解完全後，將HBTU(567毫克，1.5毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(307毫克，1.50毫莫耳)加入接著加入 DIPEA(0.74毫升，3.74毫莫耳)。將反應物予以攪拌39小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(100毫升)稀釋。將其連續用稀水性HCl(3%，40毫升)，飽和水性NaHCO3 (50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到0.8克淺澄色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至70% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份8至11並於真空中泵蒸發至固定重量而得到0.48克白色固體。
實例212
2-(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(212) ：
於一含有2-(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(0.3克，0.7毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH(74毫克，1.77毫莫耳)。20小時後，TLC分析(矽 石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~6毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到0.21克白色固體。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.17-1.28(m,1H)，1.49(m,1H)，1.78-1.95(m,2H)，1.96-2.04(m,2H)，3.46(dd,4H)，4.28(m,1H)，7.15-7.26(m,5H)，7.39(d,1H)，8.78(s,1H)，12.62(bs,1H)。
LC/MS m/z=400。
實例213
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(1H-四唑-5-基)-醯胺(213) ：
於一40毫升管瓶中加入2-[(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(323毫克，0.884毫莫耳)及無水DCM(7毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將5-胺基-1H- 四唑(113毫克，1.33毫莫耳)加入。於所產生的懸浮液中，將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(170毫克，0.88毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(108毫克，0.88毫莫耳)加入。11½天後，TLC分析(矽石，10% MeOH於DCM)指出該起始酸業已消耗。將反應混合物用EtOAc(50毫升)稀釋，轉移至一含有飽和水性氯化銨(50毫升)之Erlenmeyer燒瓶。將混合物予以攪拌。攪拌16小時後，此混合物中含有白色固體，將其藉由空吸過濾法收集起來並用水(2 x 25毫升)清洗。風乾得到0.26克白色粉末。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.01-1.31(m,2H)，1.62(m,2H)，1.73-1.93(m,2H)，2.22(s,3H)，3.39(dd,4H)，4.19(m,1H)，7.08(t,1H)，7.19-7.51(m,5H)，7.57(dd,1H)，8.61(s,1H)，12.01(bs,1H)。
LC/MS m/z=433。
實例214
2-(2-羥基-3-異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(214) ：
於一含有2-羥基-3-異丙基-苯甲酸(539毫克，2.99毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(737毫克，3.59毫莫耳)，HATU(1.36克，3.59毫莫耳)於無水DMF(30毫升)之溶液中加入DIPEA(0.59毫升，3.59毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(150毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(222)(920毫克，84%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.21(d,6H)，1.24(t,3H)，3.32-3.44(m,1H)，3.41(d,2H)，3.74(d,2H)，4.25(q,2H)，6.74-6.81(m,2H)，7.16(d,1H)，7.18-7.25(m,3H)，7.32(d,1H)，12.26(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.17。
實例215A及215B
2-(2-環丁氧基-3-異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(215A)及2-(2-乙氧基-3-異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(215B) ：
於一含有2-(2-羥基-3-異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(214)(1eq.，0.82毫莫耳)，無水Cs2 CO3 (2eq.，1.64毫莫耳)，及KI(0.2eq.，0.16毫莫耳)於DMF(15毫升)之懸浮液中加入RBr(4eq.，3.28毫莫耳)。將該產生的反應懸浮液於微波槽中加熱(215A：130℃，2小時；215B：50℃，30分鐘)。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(30毫升)並用水(1 x 5毫升)及鹽水(2 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120克矽膠，梯度洗提：10-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(215)(215A：340毫克，98%；215B：300毫克，93%)。
(215A)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.19(d,6H)，1.26(t,3H)，1.16-1.57(m,2H)，1.87-2.07(m,4H)，3.24-3.38(m,1H)，3.36(d,2H)，3.78(d,2H)，4.26(q,2H)，4.15-4.30(m,1H)，7.12-7.26(m,5H)，7.35(dd,1H)，7.83(dd,1H)，8.20(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=422.24。
(215B)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.13(t,3H)，1.20(d,6H)，1.26(t,3H)，3.24(m,1H)，3.35(d,2H)，3.72(q,2H)，3.78(d,2H)，4.26(q,2H)，7.14-7.26(m,5H)，7.36(dd,1H)，7.82(dd,1H)，8.36(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=396.22。
實例216A及216B
2-(2-環丁氧基-3-異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(216A)及2-(2-乙氧基-3-異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(216B) ：
將一含有(215)(1eq.,0.69毫莫耳)及KOH(13eq.，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(10毫升)及水(0.5毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌4小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(216)(216A：190毫克，70%；216B：220毫克，91%)。
(216A)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.17(d,6H)，1.13-1.30(m,1H)，1.41(m,1H)，1.78-2.02(m,4H)，3.27(m,1H)，3.38(d,2H)，3.81(d,2H)，4.13(m,1H)，7.09(t,1H)，7.13-7.23(m,4H)，7.34(dd,1H)，7.81(dd,1H)，8.37(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=394.19。
(216B)：1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.08(t,3H)，1.19(d,6H)，3.20(m,1H)，3.46(d,2H)，3.55(q,2H)， 3.88(d,2H)，7.18-7.27(m,5H)，7.42(dd,1H)，7.89(dd,1H)，8.63(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.19。
實例217
8-(2-乙氧基羰基-氫茚-2-基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(217) ：
於一含有3,4-二氫-1H-異喹啉-2,8-二羧酸2-第三丁酯(2.0克，7.2毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1.5克，7.2毫莫耳)，HATU(3.3克，8.6毫莫耳)於無水DMF(70毫升)之溶液中加入DIPEA(1.4毫升，8.6毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(150毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(200克矽膠，梯度洗提：5-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色 固體之純產物(217)(3.3克，99%)。
實例218
8-(2-羧基-氫茚-2-基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(218) ：
將產物(217)(2.46克，5.3毫莫耳)及KOH(2.5克，45毫莫耳)溶解於水浴中之EtOH(20毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(50毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產物(218)(1.4克，61%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.40(s,9H)，2.79(t,2H)，3.34(d,2H)，3.52(t,2H)，3.57(d,2H)，4.59(s,2H)，7.10-7.31(m,7H)，8.88(s,1H)，11.56-12.92(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=437.26。
實例219
2-[(1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(219) ：
於一含有8-(2-羧基-氫茚-2-基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(226)(128毫克，0.29毫莫耳)於6毫升二烷之溶液中逐滴加入4N HCl於二烷/水之溶液(0.72毫升)中且將產生的溶液於室溫攪拌4小時。濃縮得到呈白色固體之(219)的HCl鹽(246毫克，100%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 3.04(t,3H)，3.28-3.41(m,4H)，3.58(d,2H)，4.31(s,2H)，7.13-7.27(m,4H)，7.32(s,3H)，9.05(s,1H)，9.30-9.57(br s,1H)，12.46-12.77(br s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=337.18。
實例220
2-[2-(3-甲氧基-丙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(220) ：
於一含有2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(400毫克，0.89毫莫耳)及3-甲氧基-1-丙烯基硼酸(206毫克，1.78毫莫耳)於10毫升EtOH/10毫升二烷之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)，(4.84%Pd，195毫克，0.089毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(1.78毫升，3.56毫莫耳)。將所產生的反應混合物以氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，4小時。於真空中濃縮 後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈淡黃色油之產物(220)。
實例221
2-[2-(3-甲氧基-丙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(221) ：
將產物(220)及KOH(1.0克，18毫莫耳)於水浴中溶解於EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。過濾後將所得到的褐色固體藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(221)(200毫克，62%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 2.28(s,3H)，3.31(s,1H)，3.37(s,4H)，3.78(d,2H)，3.93(dd,2H)，5.83(dt,1H)，6.44(s,1H)，6.64(d,1H)，7.10-7.35(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.15。
實例222
2-[2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(222) ：
於氬氣中，於一含有2-[2-(3-甲氧基-丙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(229)(120毫克，0.34毫莫耳)於無水EtOH(15毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，93毫克，4.4%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置 中進行氫化反應：55psi，50℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由預-管柱(10克矽膠)移除並用EtOH清洗。將合併之有機溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(222)(80毫克，49%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.64(m,2H)，2.27(s,3H)，2.59-2.69(m,2H)，3.16-3.40(m,7H)，3.56(d,2H)，6.97-7.24(m,7H)，8.84(s,1H)，12.48(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.18。
實例223
2-[6-乙醯胺基-3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]- 氫茚-2-羧酸(223) ：
於一含有6-胺基-2-溴-3-甲基-苯甲酸(688毫克，2.99毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(737毫克，3.59毫莫耳)，HATU(1.36克，3.59毫莫耳)於無水DMF(30毫升)之溶液中加入DIPEA(0.59毫升，3.59毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(150毫升)並用水(1 x 10毫升)及鹽水(2 x 10毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到278毫克褐色油(223)。
實例224
2-[6-胺基-3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(224)
於一含有(223)(278毫克，0.67毫莫耳)及2,2-二甲基乙烯硼酸(134毫克，1.34毫莫耳)於10毫升EtOH之溶液中加入鈀固著之均質催化劑，FibreCatPd(0)，(4.84%Pd，195毫克，0.089毫莫耳)及2M K2 SO4 水溶液(1.78毫升，3.56毫莫耳)。將所產生的反應混合物用氬氣覆蓋並進行微波反應：110℃，5小時。於真空中濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到380毫克褐色半固體(224)。
實例225
2-[6-胺基-3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚- 2-羧酸(225)
將一含有(224)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(8毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌4小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再形成白色沉澱。於過濾後，將粗固體藉由HPLC予以純化而得到48毫克褐色固體(225)。
實例226
2-[6-乙醯胺基-3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(226)
於氬氣中，於一含有(225)(48毫克，0.1毫莫耳)於醋酸(10毫升)之溶液中加入催化劑，Pd-C(5重量%Pd，21毫克，1%毫莫耳)。將產生的反應混合物移到帕爾裝置中進行氫化反應：55psi，90℃，過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)移除並用EtOH清洗。將合併之有機溶液於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(226)(35毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 1.17(s,3H)，1.70(s,3H)，2.08(d,3H)，2.16(d,3H)，3.26(d,2H)，3.72(d,2H)，5.89(s,1H)，7.12-7.25(m,5H)，7.48(s,1H)，7.74(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=407.18。
實例227
2-異丁炔基-3-甲基-苯甲酸(227) ：
將含有2-溴-3-甲基-苯甲酸(1.5克，6.98毫莫耳)於10毫升THF之溶液用1M Bu2 Mg/庚烷於-15℃氬氣中處理。攪拌30分鐘後，於-15℃時將1.6M正-BuLi/己烷逐滴加入並將混合物置放1小時。然後將異丁炔基氯(2.95毫升，27.9毫莫耳)逐滴加入。再攪拌30分鐘後，將反應物用2N HCl水溶液(2毫升)驟冷。於濃縮後，將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(227)(840毫克，58%)。
1 H NMR(CDCl3 +數滴CD3 OD，300MHz)：δ 0.62(d,3H)，1.31(d,3H)，2.51(s,3H)，2.61(s,1H)，7.42-7.50(m,2H)，7.68(m,1H)。
LC/MS(ES-)m/z=205.06。
實例228
2-(2-異丁炔基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(228) ：
於一含有2-異丁炔基-3-甲基-苯甲酸(227)(200毫克，0.97毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(220毫克，1.07毫莫耳)，HATU(441毫克，1.16毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(192微升，1.16毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於DCM(50毫升)中並用水(1 x 5毫升)及鹽水(1 x 5毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈淡黃色固體之純產物(228)(340毫克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.06(d,6H)，1.25(t,3H)，2.24(s,3H)，2.86(m,1H)，3.30(d,2H)，3.72(d,2H)，4.23(q,2H)，6.47(s,1H)，7.14-7.43(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=394.23。
實例229
2-(2-異丁炔基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(229) ：
將一含有2-(2-異丁炔基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(228)(170毫克，0.43毫莫耳)及KOH(500毫克，8.9毫莫耳)之混合物溶解於水浴中之EtOH(20毫升)及水(1毫升)中。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生出。將沉澱過濾而得到呈白色固體之純產 物(229)(140毫克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.07(d,6H)，2.25(s,3H)，2.87(m,1H)，3.35(d,2H)，3.74(d,2H)，7.16-7.42(m,7H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.16。
實例230
N-(2-羥基甲基-氫茚-2-基)-3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯醯胺(230) ：
於室溫之氬氣中，於一含有2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(80毫克，0.21毫莫耳)於無水THF(1毫升)之溶液中逐滴加入2M LiBH4 /THF(0.84毫升，1.68毫莫耳)。將所生成的溶液於100℃微波加熱20分鐘。冷卻至室溫後，將反應溶液倒至冰-水及NH4 Cl飽和水溶液中而達到pH 7。將溶液用EtOAc(50毫升x 3)萃取。將合併之EtOAc相用鹽水(10毫升x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥並濃縮。將殘質藉由HPLC予以純化而得到呈白色固體之純產物(230)(58毫克，82%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.38(s,3H)，1.80(s,1H)，2.16(s,1H)，3.11(d,2H)，3.33(d,2H)，3.88(s,2H)，6.11(s, 1H)，6.71(br s,1H)，7.13-7.33(m,6H)，7.60(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=336.21。
實例231及232
實例150至實例231及232之對掌分離
1.實驗條件：
儀器：Americhrom Global Technologies VERSAPrep 100(Detector module，Fraction Collection and Recycle and Injection Valves Module，Pump Module，Sample Injection Pump Module)
軟體：Chiralpak AD，20mmlD x 250mm，10micron
洗提液：EtOH/庚烷(20/80)含0.1TFA(預混)
流速：15毫升/分鐘
檢驗：UV214nm
管柱溫度：室溫
注射體積：1毫升
濃度：~10毫克/毫升
2.結果：
餾份1(-)(231)：
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 0.76(d,6H)， 1.74(m,1H)，2.27(s,3H)，2.62(d,2H)，3.24-3.38(m,2H)，3.43-3.62(m,2H)，6.90-7.28(m,6H)，8.83(s,1H)，12.51(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=370.18。
餾份2(+)(232)：
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 0.76(d,6H)，1.74(m,1H)，2.27(s,3H)，2.62(d,2H)，3.24-3.38(m,2H)，3.43-3.62(m,2H)，6.90-7.28(m,6H)，8.83(s,1H)，12.51(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=370.18。
對映體之結構如下：
然而，該結構未指定至任一特別的洗提餾份。
實例233
2-[(6-第三丁基-1,1-二甲基-氫茚-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯(233) ：
於一含有6-第三丁基-1,1-二甲基-氫茚-4-羧酸(1克，4.1毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯之HCl鹽(924毫克，4.1毫莫耳)，HATU(1.85克，4.9毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之溶液中加入DIPEA(2.5毫升，14.4毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用水(1 x 100毫升)，1N HCl(1 x 100毫升)及鹽水(1 x 100毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(60克矽膠，梯度洗提：10-60% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(660毫克，39%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.20(s,6H)，1.27(s,9H)，1.80(t,2H)，2.87(t,2H)，3.37(s,2H)，3.57(s,2H)，3.63(s,1H)，3.64(s,3H)，7.15-7.29(m,6H)，8.78(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=420.24。
實例234
2-[(6-第三丁基-1,1-二甲基-氫茚-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(234) ：
將一含有2-[(6-第三丁基-1,1-二甲基-氫茚-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯(600毫克，1.4毫莫耳)及KOH(1.8克，30.8毫莫耳)之混合物於水浴中溶解於EtOH(25毫升)及水(2毫升)。當KOH完全溶解時將水浴移除並將產生的反應溶液於室溫攪拌8小時。於真空中濃縮後，將殘質用1N之HCl予以中和且用EtOAc(3 x 150毫升)萃取，將有機洗劑合併並於真空中濃縮。將殘質藉由製備性HPLC予以純化(C18管柱10微米，梯度洗提：20-100% ACN 0.1% TFA於H2 O 0.1% TFA)。產物於靜置時由所收集之餾份中結晶出來。過濾並乾燥而得到呈白色固體之純產物(454毫克，78%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.20(s,6H)，1.27(s,9H)，1.79(t,2H)，2.87(t,2H)，3.37(s,2H)，3.55(s,2H)，3.61(s,1H)，7.12-7.29(m,6H)，8.62(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=406.22。
實例235
2-(2,3-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(235) ：
將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(250毫克，1.2毫莫耳)，2,3-二甲基-苯甲酸(183毫克，1.2毫莫耳)及HATU(555毫克，1.46毫莫耳)置於管瓶中，蒸發並再充入氮氣。將無水DMF(2毫升)加入並開始攪拌。數分鐘後，將DIPEA(0.302毫升，1.82毫莫耳)加入並於室溫攪拌過夜。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出起始胺完全消耗。將水(10毫升)加入，用EtOAc(3 x 5毫升)萃取，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮並將該粗產物於25克矽膠管柱上用20-50% EtOAc於庚烷者作為梯度進行色層分離而得到2-(2,3-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(350毫克，87%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.3(t,3H)，2.26(s,3H)，2.29(s,3H)，3.55(dd,4H)，4.28(q,2H)，6.19(s,1H)，7.04-7.22(m,7H)。
LC/MS m/z=338.17。
實例236
2-(2,3-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(236) ：
將一含有2-(2,3-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸 乙酯(235)(290毫克，0.86毫莫耳)，KOH(50%水溶液，1.92克，17.2毫莫耳)，EtOH(10毫升)及水(1毫升)之混合物於50℃時20毫升管瓶中攪拌30分鐘。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(5毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。過濾得到呈白色固體之2-(2,3-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(236)(240毫克，90%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 2.22(s,3H)，2.25(s,3H)，3.61(dd,4H)，6.24(s,1H)，7.06(m,2H)，7.18-7.23(m,5H)。
LC/MS m/z=310.13。
實例237
2-(3-氰基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(237) ：
將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(250毫克，1.2毫莫耳)，3-氰基-2-甲基-苯甲酸(196毫克，1.2毫莫耳)及HATU(555毫克，1.46毫莫耳)置於管瓶中，蒸發並再充入氮。將無水DMF(2毫升)加入並開始攪拌。數分鐘後，將DIPEA(0.302毫升，1.82毫莫耳)加入並於室溫攪拌過夜。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出起始胺完全消耗。將水(10毫升)加入，用EtOAc(3 x 5毫升)萃取，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮並將該粗產物於 25克矽膠管柱上用20-50% EtOAc於庚烷者作為梯度進行色層分離而得到2-(3-氰基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(373毫克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.3(t,3H)，2.6(s,3H)，3.57(dd,4H)，4.29(q,2H)，6.23(s,1H)，7.23-7.30(m,5H)，7.51(d,1H)，7.64(d,1H)。
LC/MS m/z=349.16。
實例238
2-(3-氰基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(238) ：
將一含有2-(3-氰基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(3)(310毫克，0.89毫莫耳)，KOH(50%水溶液，2克，17.8毫莫耳)，EtOH(10毫升)及水(1毫升)之混合物於50℃時20毫升管瓶中攪拌30分鐘。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(5毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生出。過濾得到呈白色固體之2-(3-氰基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2羧酸(238)(270毫克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ2.56(s,3H)，3.62(dd,4H)，6.30(s,1H)，7.22-7.31(m,5H)，7.51(d,1H)，7.65(d,1H)。
LC/MS m/z=321.12。
實例239
2-苄基-4-溴-苯甲酸(239) ：
步驟1
3,5-二溴-3H-異苯並呋喃-1-酮(B3) ：
將一含有5-溴-3H-異苯並呋喃-1-酮(A3)(51.5克，242毫莫耳)於溴苯(100毫升)之混合物加熱至158℃。將溴(18.8毫升，363毫莫耳)於2小時內逐滴加至混合物中。將混合物於158℃再攪拌30分鐘。將溴苯於真空中藉由蒸餾而移除。將殘質於120℃真空乾燥1小時而得到黑色結晶殘質。再結晶：將殘質溶解於熱異丙醚(300毫升)中。將活性炭(1克)加入，攪拌並趁熱過濾。將濾出物於冰-水浴(0℃)中冷卻過夜。將固體過濾並用冷異丙醚(2 x 10毫升)漂洗並於KOH(KOH)上真空乾燥而得到3,5-二溴-3H-異苯並呋喃-1-酮(B3)(38克，54%，熔點：100℃)。
步驟2
4-溴-2-甲醯基-苯甲酸(C3) ：
將一含有3,5-二溴-3H-異苯並呋喃-1-酮(B3)(38克， 130毫莫耳)於10N NaOH(28.6毫升，286毫莫耳)及水(240毫升)之溶液的混合物於80℃加熱2小時。將活性碳(2克)加入並將混合物再回流1小時。將混合物熱過濾並用2N甲烷磺酸(100毫升)予以酸化。將產生的混合物於冰-水浴中冷卻1小時。將該固體過濾並用水(4 x 25毫升)清洗且於KOH上真空乾燥而得到4-溴-2-甲醯-苯甲酸(C3)(26.5克，89%，熔點：202℃)。再結晶：將4-溴-2-甲醯基-苯甲酸(C3)溶解於熱EtOH(220毫升)並將混合物於冰-水浴中冷卻4小時。將固體過濾並用冷EtOH(3 x 20毫升)漂洗。然後將該固體於KOH上真空乾燥而得到4-溴-2-甲醯基-苯甲酸(16.8克，63%，熔點：204-205℃)。
步驟3
5-溴-3-苯基-3H-異苯並呋喃-1-酮(D3) ：
將一裝有濃縮器及添加漏斗之1升tricol用N2 沖洗並將含鎂屑(5克，206毫莫耳)之四氫呋喃(80毫升)加入。將含於四氫呋喃(80毫升)之溴苯(32克，206毫莫耳)於1¼小時內逐滴加入並維持混合物溫度於30℃。將產生的混合物於30℃攪拌45分鐘。將含有4-溴-2-甲醯基-苯甲酸(C3)(18.9克，83毫莫耳)之無水四氫呋喃(200毫升)於45分鐘內逐滴加入。將混合物於30℃攪拌2小時。將混合物於冰-水浴中冷卻並將水(120毫升)及5N HCl溶液(80毫升)加入。將混合物攪拌過夜。將THF於真空中移除並用DCM(3 x 100毫升)萃取。將合併之有機物用水(2 x 100毫升)清洗，於Na2 SO4 上乾燥並將溶劑於真空中移 除而得到5-溴-3-苯基-3H-異苯並呋喃-1-酮(22.5克，94%)。再結晶：將5-溴-3-苯基-3H-異苯並呋喃-1-酮溶解於熱丙酮(250毫升)中並將該混合物於冰-水浴中冷卻過夜。將所產生的固體過濾，用冷ACN(2 x 15毫升)漂洗，且然後於KOH上真空乾燥而得到5-溴-3-苯基-3H-異苯並呋喃-1-酮(D3)(14.4克，61%，熔點：189℃)。
步驟4
2-苄基-4-溴-苯甲酸(239) ：
將一含有5-溴-3-苯基-3H-異苯並呋喃-1-酮(D3)(14.4克，50毫莫耳)，碘(9克，70毫莫耳)，不定型紅色亞磷化物(7.8克，250毫莫耳)，醋酸(125毫升)及蒸餾水(15毫升)之混合物依此順序加至裝設有機械攪拌器及濃縮器之3-頸燒瓶中。於50℃攪拌過夜後(90%產物及10%起始物質)，將反應物藉由添加到水(500毫升)中而驟冷，加入乙醚(200毫升)並過濾出亞磷化物。將含水層用乙醚(3 x 100毫升)萃取並將合併之有機層用亞硫酸氫鈉溶液(100毫升)及水(2 x 100毫升)清洗。將有機相用1N NaOH水溶液(4 x 100毫升)萃取，再次用水(4 x 100毫升)清洗，於Na2 SO4 上乾燥並蒸發而得到中性餾份(2克，熔點180℃)。將鹼性相用5N HCl(150毫升)予以酸化並用DCM(4 x 100毫升)萃取。將合併之萃出物用水(3 x 100毫升)清洗，於Na2 SO4 上乾燥並蒸發而得到產物(12克，熔點137℃)。將其進一步由沸騰ACN(50毫升)中再結晶出 來而得到2-苄基-4-溴-苯甲酸(239)(10克，83%，熔點145℃)。
實例240
2-(2-苄基-4-溴-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(240) ：
將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(2)(250毫克，1.2毫莫耳)，2-苄基-4-溴-苯甲酸(239)(354毫克，1.2毫莫耳)及HATU(555毫克，1.46毫莫耳)置於管瓶中，蒸發並再充入氮氣。將無水DMF(2毫升)加入並開始攪拌。數分鐘後，將DIPEA(0.302毫升，1.82毫莫耳)加入並於室溫攪拌過夜。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出起始胺完全消耗。將水(10毫升)加入，用EtOAc(3 x 5毫升)萃取，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮並將該粗產物於25克矽膠管柱上用20-50% EtOAc於庚烷者作為梯度予以純化而得到2-(2-苄基-4-溴-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(495毫克，86%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.26(t,3H)，3.35(dd,4H)，4.14(s,3H)，4.24(q,2H)，6.12(s,1H)，7.05-7.39(m,12H)。
LC/MS m/z=478.13。
實例241
2-(2-苄基-4-溴-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(241) ：
將一含有2-(2-苄基-4-溴-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(240)(339毫克，0.71毫莫耳)，KOH(50%水溶液，1.58克，14.14毫莫耳)，EtOH(10毫升)及水(1毫升)之混合物於50℃時20毫升管瓶中攪拌30分鐘。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(5毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有白色沉澱由水中生成。過濾得到呈白色固體之2-(2-苄基-4-溴-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(241)(310毫克，97%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 3.37(dd,4H)，4.10(s,2H)，6.23(s,1H)，7.01-7.38(m,12H)。
LC/MS m/z=450.06。
實例242
4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲酸(242) ：
步驟1
1-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(A4) ：
於一含有1-(4-羥基-2-甲基-苯基)-乙酮(15克，100毫莫耳)於二烷(30毫升)之經攪拌的懸浮液中加入水(25毫 升)接著加入NaOH(20克，500毫莫耳)。將反應物加熱至65℃並使用一浸漬於溶液線下方之玻璃管以通過氣態氯二氟甲烷(30克，150毫莫耳)達75分鐘。攪拌30分鐘並置於室溫過周末。於轉移至一分液漏斗後將水(100毫升)及乙醚(40毫升)加入。於一些時間後，有一半膠狀物質沉置於含水層底部。將底部的含水層排除並用乙醚(2 x 40毫升)萃取。將合併之乙醚層用水(5 x 25毫升)清洗，於固態K2 SO4 上乾燥，蒸發並蒸餾(0.04毫米汞柱，61-64℃)而得到1-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(A4)(16.2克，81%)。用乙醚於TLC 0.60之Rf 。
步驟2
4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲酸(242) ：
將含有次氯酸鈉(5.25%水性，204毫升，143毫莫耳)及2N水性KOH(22毫升，44毫莫耳)之經攪拌的溶液加熱至50℃並加入1-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(A4)(5.8克，29毫莫耳)。將溫度維持於50-70℃達3小時並置於室溫過夜後，將反應物再加熱至50℃並以3份加入偏亞硫酸氫鈉(4.5克)。然後將反應物用12N HCl予以酸化並攪勻。將沉澱的白色固體過濾出來，用一點點水漂洗並風乾而得到4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲酸(242)(5.4克，92%)。將產物由1：1 ACN及水之混合物中再結晶出來。熔點：117-119℃。
元素分析：
實測值：C(53.23)，H(3.88)，F(18.66)。
理論值：C(53.47)，H(3.99)，F(18.80)。
實例243
2-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(243) ：
將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(2)(250毫克，1.2毫莫耳)，4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲酸(242)(246毫克，1.2毫莫耳)及HATU(555毫克，1.46毫莫耳)置於管瓶中，蒸發並充入氮氣。將無水DMF(2毫升)加入並開始攪拌。數分鐘後，將DIPEA(0.302毫升，1.82毫莫耳)加入並於室溫攪拌過夜。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出起始胺完全消耗。將水(10毫升)加入，用EtOAc(3 x 5毫升)萃取，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮並將粗產物於25克矽膠管柱上用20-50% EtOAc於庚烷者作為洗提液進行色層分離而得到2-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(415毫克，89%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，2.42(s,3H)，3.56(dd,4H)，4.27(q,2H)，6.21(s,1H)，6.91(m,2H)，7.22(m,4H)，7.33(d,1H)。
LC/MS m/z=390.16。
實例244
2-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(244) ：
將一含有2-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(243)(301毫克，0.77毫莫耳)，KOH(50%水溶液，1.73克，15.5毫莫耳)，EtOH(10毫升)及水(1毫升)之混合物於50℃時20毫升管瓶中攪拌30分鐘。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(10毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再有沉澱由水中生成。過濾得到呈白色固體之2-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(244)(245毫克，88%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 2.37(s,3H)，3.62(dd,4H)，6.23(s,1H)，6.92(m,2H)，7.24(m,5H)。
LC/MS m/z=362.10。
實例245
2-[(聯苯基-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(245) ：
於一含有聯苯基-2-羧酸(289毫克，1.46毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(300毫克，1.46毫莫耳)，HATU(666毫克，1.75毫莫耳)於無水DMF(1.8毫升)之溶液中加入DIPEA(381微升，2.19毫莫耳)。將所產生的溶 液於室溫攪拌過夜。將反應物倒至水(10毫升)中並用EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮並將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0-30% EtOAc於庚烷)而得到呈灰白色固體之產物(245)(525毫克，93%)。
實例246
2-[(聯苯基-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(246) ：
將2-[(聯苯基-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(525毫克，1.36毫莫耳)溶解於EtOH(15毫升)，並將固態KOH(1.42克，24.7毫莫耳)及水(1.5毫升)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)並用濃HCl予以酸化直到不再沉澱出白色固體。藉由真空過濾法收集固體而得到呈白色固體之產物(246)(453毫克，93%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 2.92(d,2H)，3.63(d,2H)，5.84(s,1H)，7.08-7.12(m,2H)，7.15-7.19(m,2H)，7.24(s,4H)，7.30(dd,2H)，7.40-7.54(m,2H)，7.85(dd,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=358.14。
實例247
2-[2-(1,1-二甲基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(247)：
於一含有2-(1,1-二甲基-丙基)-苯甲酸(140毫克，0.73毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(150毫克，0.73毫莫耳)，HATU(333毫克，0.87毫莫耳)於無水DMF(1毫升)之溶液中加入DIPEA(190微升，1.1毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。然後將水(10毫升)倒入該反應混合物中，且然後將反應混合物用EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0-30% EtOAc於庚烷)而得到呈黃色油之產物(247)(220毫克，89%)。
實例248
2-[2-(1,1-二甲基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(248) ：
將2-[2-(1,1-二甲基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(220毫克，0.58毫莫耳)溶解於EtOH(8毫升)，並將固態KOH(600毫克，10毫莫耳)及水(0.8毫升)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)並用濃HCl予以酸化直到不再沉澱出白色固體。將該固體藉由真空過濾法收集起來而得到呈白色固體之產物(248)(158毫克，78%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 0.53(t,3H)，1.29(s,6H)，1.66-1.73(q,2H)，3.44(d,2H)，3.80(d,2H)，6.14(s,1H)，7.13-7.14(m,1H)，7.15(d,1H)，7.22(d,4H)，7.32(d,1H)， 7.34(t,1H)，7.37(dd,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=352.17。
實例249
2-(2,4-二異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙醚乙酯(249)：
於一含有2,4-二異丙基-苯甲酸(150毫克，0.73毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(150毫克，0.73毫莫耳)，HATU(333毫克，0.87毫莫耳)於無水DMF(1毫升)之溶液中加入DIPEA(190微升，1.10毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將反應物倒至水(10毫升)中並用EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0-30% EtOAc於庚烷)而得到呈灰白色固體之產物(249)(211毫克，73%)。
實例250
2-(2,4-二異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(250) ：
將2-(2,4-二異丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(211毫克，0.54毫莫耳)溶解於EtOH(8毫升)，並將固態KOH(823毫克，14毫莫耳)及水(0.8毫升)加入。將混合 物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再沉澱出白色固體。將該固體藉由真空過濾法收集起來而得到呈白色固體之產物(250)(188毫克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.12(d,6H)，1.21(d,6H)，2.83-2.92(m,1H)，3.10-3.19(m,1H)，3.41(d,2H)，3.82(d,2H)，6.18(s,1H)，7.00-7.10(m,2H)，7.16(s,1H)，7.22-7.31(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.20。
實例251
二甲基4,5-二氯酞酸酯(A5) ：
於室溫時，將亞硫醯(二)氯(150毫升，2.05莫耳)於2小時期間逐滴加至一經機械攪拌之含有4,5-二氯酞酸(110.43克，469.8毫莫耳)於MeOH(1升)之溶液中。攪拌過夜後，將MeOH於真空旋轉蒸發器中移除。將殘質溶解於EtOAc(750毫升)中並用水(1 x 500毫升)及飽和水性NaHCO3 (1 x 500毫升)萃取。將有機層分離，於MgSO4 上乾燥，過濾且於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到呈淡黃色液體之A5(122.8克)。[A.Rosowsky，C.M.Vaidya,h.Bader，J.E.Wright，B.A.Teicher，醫藥化學期刊，40，286-299(1997)；E.J.漢尼希，S.L.柏金瓦，有機化學期刊，70 ，7371-7375(2005)]。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 3.92(s,3H)，7.82(s,1H)。
4,5-二氯-1,2-雙(羥基甲基)苯(251)：
將一含有二甲基4,5-二氯酞酸酯A5(98.86克，375.78毫莫耳)於四氫呋喃(150毫升)之溶液於1小時內逐滴添加至一含有LAH(20.8克，548.1毫莫耳)於四氫呋喃(1.5升)之經機械攪拌之懸浮液中。於添加期間將反應物於冰-水浴中冷卻。當添加完成時，將反應物於室溫攪拌過夜。將過量之LAH藉由小心的加入水(20毫升)，10%水性NaOH(40毫升)及水(20毫升)而分解。將固體經由寅氏鹽墊過濾而移除並用四氫呋喃清洗。將合併之濾出物及洗液於真空中在一旋轉蒸發器上濃縮而得到呈白色固體之粗產物251，將其由丙酮(150毫升)-庚烷(150毫升)中藉由結晶法予以純化。將結晶藉由過濾法收集起來，用庚烷清洗並乾燥而得到4,5-二氯-1,2-雙(羥基甲基)苯(37.2克)。將合併之濾出物予以清洗而得到第二份收成251(18.8克，24.1%)。[L.A.里崴，Synth.Commun.，13 ，639-648(1983)；O.法歐，合成法，1035-1036(1994)]。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 4.49(d,2H)，5.32(t, 1H)，7.57(s,1H)。
EI-MS m/z 209,207。
C8 H8 Cl2 O2 之分析：
計算值：C，46.41；H，3.89。
實測值：C，46.50；H，3.83。
實例252
1,2-雙-(溴甲基)-4,5-二氯苯(252) ：
將一含有4,5-二氯-1,2-雙(羥基甲基)苯(251，32.87克，158.75毫莫耳)及48%水性氫溴酸(160毫升)之混合物於回流溫度中加熱6小時。將反應物冷卻並用二乙醚(1 x 450毫升+2 x 200毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(1 x 200毫升)及用鹽水(1 x 200毫升)回洗。將有機層分離，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到淺黃色固體將其藉由加熱而溶解於庚烷-0.5%EtOAc並置放於在庚烷-0.5% EtOAc中製備之矽膠管柱(7.2公分x 23公分)頂端並取500毫升餾份且用庚烷-0.5% EtOAc(1.6升)，及庚烷-1% EtOAc(4升)洗提以進行閃蒸色層分離。將含有餾份(5-14)之產物合併且於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到呈無色液體之1,2-雙-(溴甲基)-4,5-二氯苯(252，50.01克)。[L.A.里崴，Synth.Commun.，13，639-648(1983)]。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 4.55(s,2H)，7.46(s,1H)。
EI-MS m/z 330,332,334,336。
C8 H6 Br2 Cl2 之分析：
計算值：C，28.87；H，1.82。
實測值：C，28.84；H，1.68。
實例253
4,5-二氯-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(253) ：
於一含有異氰基醋酸乙酯(3.85毫升，35毫莫耳)於無水ACN(300毫升)之溶液中加入研碎之無水K2 CO3 (29克，210毫莫耳)，TBAHS(四丁基銨硫酸氫鹽，2.34克，7毫莫耳)，及1,2-雙-(溴甲基)-4,5-二氯苯(11.6克，35毫莫耳)。將所產生的多相混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾移除不要的鹽類。將濾出物於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(200克矽膠；梯度洗提：0-25% EtOAc於庚烷)而得到呈白色粉末之純產物(6.63克，66%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.35(t,3H)，3.47(d,2H)，3.71(d,2H)，4.32(q,2H)，7.46(s,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=286.14。
實例254
2-胺基-4,5-二氯-氫茚-2-羧酸乙酯(254) ：
於一含有4,5-二氯-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(253)(6.63克，23.2毫莫耳)於無水EtOH(200毫升)之溶液中逐滴加入濃HCl(10毫升)。將產生的溶液於室溫攪拌24小時。於真空中移除EtOH後，將剩餘的氫氯酸鹽溶解於水(100毫升)中並用乙醚(3 x 50毫升)萃取以移除所不要的有機雜質。將含水層藉由添加飽和NaHCO3 溶液而成為pH 9且然後用EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之EtOAc層用鹽水(100毫升)清洗。將有機層於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮而得到呈白色固體之純產物(5.2克，82%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，2.88(d,2H)，3.57(d,2H)，4.23(q,2H)，7.46(s,2H)。
LC/MS(EZ+)m/z=275.18。
實例255
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4,5-二氯-氫茚-2-羧 酸乙酯(255) ：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(225毫克，1.1毫莫耳)，2-胺基-4,5-二氯-氫茚-2-羧酸乙酯(254)(360毫克，1.31毫莫耳)，HATU(622毫克，1.64毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(360微升，2.20毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質懸浮於H2 O(50毫升)並用EtOAc(3 x 50毫升)清洗。將有機物合併且連續用NaHCO3 及鹽水清洗，且然後將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0%-20% EtOAc於庚烷)而得到呈白色粉末之純產物(255)(460毫克，90%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,4H)，1.50-1.56(m,1H)，1.96-2.09(m,4H)，2.27(s,3H)，3.44(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.21-4.33(m,3H)，6.85-6.94(m,2H)，7.08(t,1H)，7.14-7.19(m,1H)，7.27(d,1H)，7.85(dd,1H)，8.37(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=428.93。
實例256
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4,5-二氯-氫茚-2-羧酸(256) ：
將2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4,5-二氯-氫茚-2-羧酸乙酯(255)(460毫克，0.99毫莫耳)溶解於EtOH(50毫升)並於室溫攪拌。於此溶液中加入5M KOH(3毫升)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)並用濃HCl予以酸化至pH 2。將所產生的混合物用EtOAc(3 x 100毫升)清洗。將有機物合併且用鹽水清洗，然後於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。所要的產物(256)以白色固體(405毫克，94%)得到。
1 H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,1H)，1.50(m,1H)，1.92-2.14(m,4H)，2.26(s,3H)，3.38(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.29(m,1H)，6.86-6.95(m,2H)，7.11(t,1H)，7.15-7.20(m,1H)，7.29(d,1H)，7.83(dd,1H)，8.51(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=434.32。
實例257
4-氯-1,2-雙(羥基甲基)苯(257) ：
將一含有4-氯酞酸酐(24.83克，136.01毫莫耳)於四氫呋喃(100毫升)之溶液逐滴加至以機械攪拌之含有LAH(8.72克，229.78毫莫耳)於四氫呋喃(500毫升)之懸浮液中。於室溫攪拌過夜後，將過量的LAH藉著小心的加入水(8.5毫升)，10%水性NaOH(17毫升)及水(8.5毫升)而分解。將反應物用四氫呋喃(300毫升)稀釋並將固體藉由過濾法經由一寅氏鹽墊過濾並用四氫呋喃清洗。將合併 之濾出物及洗液於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到呈無色液體之二醇257(22.16克)其於靜置時結晶出來。於苯中進行結晶反應。[O.法歐，合成法，1035-1036(1994)；R.F.柏得，E.E.透拿，化學協會期刊，5050-5051(1952)；J.Tirouflet，Compt rend，238 ，2246-2247(1954)]。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 4.48(t,2H)，4.52(t,2H)，5.15(t,1H)，5.24(t,1H)，7.27(dd,1H)，7.38(s,1H)，7.41(t,1H)。
實例258
1,2-雙(溴甲基)-4-氯苯(258) ：
將一含有4-氯-1,2-雙(羥基甲基)苯(257，20.57克，119.17毫莫耳)及48%水性氫溴酸(140毫升)之混合物於137℃加熱4.5小時。將反應物冷卻至室溫然後用冷水(250毫升)稀釋並用二乙醚(1 x 400毫升+2 x 200毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(1 x 200毫升)，用鹽水(1 x 200毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中於一旋轉蒸發器中濃縮而得到呈黃色液體之粗二溴化物258。將此物質溶解於庚烷-0.5% EtOAc，置放矽膠管柱(7.2公分x 22公分)頂端並取400毫升餾份用庚烷-0.5% EtOAc(1.6升)及庚烷-1% EtOAc(3升)洗提而進行閃蒸色層分離。將含有餾份(5-9)之產物合併並於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到呈無色液體之二溴化物258(34.46克)。[D.R.里昂，F.G.曼尼，G.H.谷森，化學協會期刊， 662-670(1947)]。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 4.58+4.61(s+s,4H)，7.28-7.32(m,2H)，7.36(d,1H)。
EI-MS 298,300。
C8 H7 Br2 Cl之分析：
計算值：C，32.20；H，2.36。
實測值：C，32.30；H，2.22。
其他途徑：
將一經機械攪拌之含有4-氯-原-二甲苯(5克，35.56毫莫耳)，N-溴琥珀醯亞胺(12.65克，71.07毫莫耳)，AIBN(0.55克)及CCl4 (150毫升)之混合物於回流溫度加熱3.5小時，且然後冷卻至室溫。將固體藉由過濾法移除並用CCl4 清洗。將合併之濾出物及洗液於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到呈無色液體之粗二溴化物10，將其溶解於庚烷-1% EtOAc，置放於在庚烷-1% EtOAc中製備之矽膠管柱(7.2公分x 18公分)頂端並取200毫升餾份用庚烷-1% EtOAc洗提而進行閃蒸色層分離。將含有餾份(7-11)之產物合併且於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到呈無色液體之雜質258。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 4.46(s,0.3H)，4.51(s,0.6H)，4.58+4.61(pr s,4H)，7.26-7.29(m,2.5H)，7.36(d,1.2H)。
實例259
4-氯-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(259) ：
於一含有異氰基醋酸乙酯(3.85毫升，35.0毫莫耳)於無水ACN(300毫升)之溶液中加入研碎之無水K2 CO3 (29克，210毫莫耳)，TBAHS(四丁基銨硫酸氫鹽，2.34克，7毫莫耳)，及1,2-雙(溴甲基)-4-氯苯(10.4克，35毫莫耳)。將所產生的多相混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾以移除所不要的鹽類。將濾出物於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(200克矽膠；梯度洗提：0-25% EtOAc於庚烷)而得到呈無色油之純產物(5.06克，58%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.35(t,3H)，3.47(d,2H)，3.71(d,2H)，4.32(q,2H)，7.28-7.32(m,2H)，7.36(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=250.56。
實例260
2-胺基-4-氯-氫茚-2-羧酸乙酯(260) ：
於一含有4-氯-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(259)(5.06克，20.2毫莫耳)於無水EtOH(200毫升)之溶液中逐滴加入濃HCl(10毫升)。將產生的溶液於室溫攪拌24小時。於真空時將EtOH移除後，將剩餘的氫氯酸鹽溶解於水(100毫升)中並 用乙醚(3 x 50毫升)萃取以移除所不要的有機雜質。將含水層藉由添加飽和NaHCO3 溶液而成為pH 9且然後用EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之EtOAc層用水及鹽水(100毫升)清洗。將有機層於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮而得到呈白色固體之純產物(4.2克，87%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，2.88(d,2H)，3.57(d,2H)，4.23(q,2H)，7.28-7.32(m,2H)，7.36(d,1H)。
LC/MS(EZ+)m/z=239.58。
實例261
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氯-氫茚-2-羧酸乙酯(261) ：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(213毫克，1.04毫莫耳)，2-胺基-4-氯-氫茚-2-羧酸乙酯(260)(298毫克，1.24毫莫耳)，HATU(591毫克，1.55毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(345微升，2.07毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質懸浮於H2 O(50毫升)並用EtOAc(3 x 50 毫升)清洗。將有機物合併且連續用NaHCO3 及鹽水清洗，且然後將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0%-20% EtOAc於庚烷)而得到呈白色粉末之純產物(261)(370毫克，83%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,4H)，1.50-1.56(m,1H)，1.96-2.09(m,4H)，2.27(s,3H)，3.44(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.21-4.33(m,3H)，6.85-6.94(m,2H)，7.08(t,1H)，7.14-7.19(m,1H)，7.27(d,1H)，7.85(dd,1H)，8.37(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=428.93。
實例262
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氯-氫茚-2-羧酸(262) ：
將2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氯-氫茚-2-羧酸乙酯(261)(370毫克，0.86毫莫耳)溶解於EtOH(50毫升)並於室溫攪拌。於此溶液中加入5M KOH(3毫升)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)並用濃HCl予以酸化至pH 2。將所產生的混合物用EtOAc(3 x 100毫升)清洗。將有機物合併且用鹽水清洗，然後於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。所要的產物(262)以白色固體(320毫克，93%)得到。
1 H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,1H)，1.50(m,1H)，1.92-2.14(m,4H)，2.26(s,3H)，3.38(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.29(m,1H)，6.86-6.95(m,2H)，7.11(t,1H)， 7.15-7.20(m,1H)，7.29(d,1H)，7.83(dd,1H)，8.51(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=399.93。
實例263
1,2-雙(溴甲基)-3-氟苯(263) ：
將一含有3-氟-鄰二甲苯(5.05克，40.67毫莫耳)，N-溴琥珀醯亞胺(15.23克，85.56毫莫耳)，AIBN(78毫克)及CCl4 (75毫升)之以磁力攪拌之混合物於回流溫度中加熱1.75小時，然後冷卻至室溫。將固體藉由過濾法移除並用CCl4 清洗。將合併之濾出物及洗液於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到呈黃色液體之粗二溴化物263，將其溶解於庚烷-0.5% EtOAc，置放於在庚烷-0.5% EtOAc中製備之矽膠管柱(7.2公分x 18公分)頂端並取200毫升餾份用庚烷-0.5% EtOAc洗提而進行閃蒸色層分離。將含有餾份之產物合併且於真空旋轉蒸發器中濃縮而得到無色液體。於靜置時於液體中形成結晶。用滴定管分離液體。將過程再重複一次。所產生的液體為純1,2雙(溴甲基)-3-氟苯。[J.E.瑞斯，A.茲齊，N，賀杉，E.J.拉崴，有機化學期刊，53，1775-1779(1988)；R.A.艾肯，P.K.g.侯克森，M.J.莫理生，A.O.歐偉，化學協會期刊 (Perkin 1)，402-415(2002)]。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 4.63(s,3H)，4.70(s,3H)，7.05(ddd,1H)，7.17(d,1H)，7.29(ddd,1H)。
F NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 115.26(d)。
LC-MS 3.23(無母離子)。
C8 H7 Br2 F之分析：
計算值：C，34.08；H，2.50；F，6.74。
實測值：C，34.11；H，2.28；F，6.88。
實例264
3-氟-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(264) ：
於一含有異氰基醋酸乙酯(3.85毫升，35.0毫莫耳)於無水ACN(300毫升)之溶液中加入研碎之無水K2 CO3 (K2 SO4 ，29.0克，210毫莫耳)，TBAHS(四丁基銨硫酸氫鹽，2.34克，7.0毫莫耳)，及1,2-雙(溴甲基)-3-氟苯(9.87克，35毫莫耳)。將所產生的多相混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾移除不要的鹽類。將濾出物於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(200克矽膠；梯度洗提：0-25% EtOAc於庚烷)而得到呈無色油之純產物(4.5克，55%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.35(t,3H)，3.47(d,2H)，3.71(d,2H)，4.32(q,2H)，7.05(ddd,1H)，7.17(d,1H)， 7.29(ddd,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=234.26。
實例265
2-胺基-3-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(265) ：
於一含有2-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(264)(4.5克，19.3毫莫耳)於無水EtOH(200毫升)之溶液中逐滴加入濃HCl(10毫升)。將產生的溶液於室溫攪拌24小時。於真空中將EtOH移除後，將剩餘的氫氯酸鹽溶解於水(100毫升)並用乙醚(3 x 50毫升)萃取以移除所不要的有機雜質。將含水層藉由添加飽和NaHCO3 溶液而成為pH 9且然後用EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之EtOAc層用鹽水(100毫升)清洗。將有機層於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮而得到呈白色固體之純產物(2.3克，53%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.29(t,3H)，2.88(d,2H)，3.57(d,2H)，4.23(q,2H)，7.05(ddd,1H)，7.17(d,1H)，7.29(ddd,1H)。
LC/MS(EZ+)m/z=223.08。
實例266
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(266) ：
於一含有2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(127毫克，0.61毫莫耳)，2-胺基-3-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(265)(165毫克，0.74毫莫耳)，HATU(352毫克，0.93毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(204微升，1.23毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質懸浮於H2 O(50毫升)並用EtOAc(3 x 50毫升)清洗。將有機物合併且連續用NaHCO3 及鹽水清洗，且然後將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0%-20% EtOAc於庚烷)而得到呈無色油之純產物(266)(210毫克，84%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,4H)，1.50-1.56(m,1H)，1.96-2.09(m,4H)，2.27(s,3H)，3.44(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.21-4.33(m,3H)，6.85-6.94(m,2H)，7.08(t,1H)，7.14-7.19(m,1H)，7.27(d,1H)，7.85(dd,1H)，8.37(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=412.19。
實例267
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4-氟-氫茚-2-羧酸(267) ：
將2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(7)(210毫克，0.51毫莫耳)溶解於EtOH(50毫升)中並於室溫攪拌。於此溶液中加入5M KOH(3毫升)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)並用濃HCl予以酸化至pH 2。將所產生的混合物用EtOAc(3 x 100毫升)清洗。將有機物合併且用鹽水清洗，然後於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。所要的產物(267)以白色固體(168毫克，86%)得到。
1 H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ 1.21-1.36(m,1H)，1.50(m,1H)，1.92-2.14(m,4H)，2.26(s,3H)，3.38(t,2H)，3.73(dd,2H)，4.29(m,1H)，6.86-6.95(m,2H)，7.11(t,1H)，7.15-7.20(m,1H)，7.29(d,1H)，7.83(dd,1H)，8.51(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=384.15。
實例268
2-(2-環戊基-2-苯基-乙醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(268) ：
於一含有α-苯基環戊醋酸(2.04克，10毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(2.05克，10毫莫耳)，HATU(7.60克，20毫莫耳)於無水DMF(50毫升)之溶液中加入DIPEA(3.30毫升，20毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用飽和NaHCO3 (1 x 100毫升)，水(1 x 100毫升)及鹽水(1 x 100毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：0%-20% EtOAc於庚烷)而得到呈一固體之純產物(268)(3.16克，82%)。
1 H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ 0.91(m,1H)，1.23(m,2H)，1.29(t,3H)，1.35-1.64(m,4H)，1.65-1.81(m,1H)，2.34-2.49(m,1H)，2.78(d,2H)，2.89-3.03(d,1H)，3. 13 -3.23(m,2H)，3.42-3.52(m,2H)，7.1-7.35(m,9H)。
LC/MS(ES+)m/z=392.19。
實例269
2-(2-環戊基-2-苯基-乙醯胺基)-氫茚-2-羧酸(269) ：
將2-(2-環戊基-2-苯基-乙醯胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(268)(1克，2.56毫莫耳)溶解於EtOH(50毫升)中並予以攪拌過夜。於此溶液中加入5M KOH(3毫升)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(20毫升)並用EtOAc(20毫升)清洗。將各相分離並將含水相用濃HCl予以酸化至pH 2。將固體沉澱經由過濾法收集起來並於真空中乾燥。所要的產物(269)以白色固體(710毫克，71%)得到。
1 H NMR(d-DMSO-d6，300MHz)：δ 0.91(m,1H)，1.23(m,2H)，1.35-1.64(m,4H)，1.65-1.81(m,1H)，2.34-2.49(m,1H)，2.89-3.03(d,1H)，3.13-3.23(m,2H)，3.42-3.52(m,2H)，7.1-7.35(m,9H)，8.57(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=364.46。
實例270
2-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙醚酯(270) ：
於一含有金剛烷-1-羧酸(131毫克，0.73毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(150毫克，0.73毫莫耳)，HATU(333毫克，0.87毫莫耳)於無水DMF(1毫升)之溶液 中加入DIPEA(190微升，1.1毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將反應物倒至水(10毫升)中並用EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0-30% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之產物(270)(261毫克，97%)。
實例271
2-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(271) ：
將2-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙醚酯(261毫克，0.71毫莫耳)溶解於EtOH(8毫升)，並將固態KOH(823毫克，14毫莫耳)及水(0.8毫升)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再沉澱出白色固體。將該固體藉由真空過濾法收集起來而得到呈白色固體之產物(271)(159毫克，66%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：1.62-1.76(q,6H)，1.76(d,6H)，2.02(s,3H)，3.25(d,2H)，3.79(d,2H)，6.04(s,1H)，7.15(d,1H)，7.21(s,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=340.18。
實例272
2-[(二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(272) ：
於一含有二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(102毫克，0.73毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(150毫克，0.73毫莫耳)，HATU(333毫克，0.87毫莫耳)於無水DMF(1毫升)之溶液中加入DIPEA(190微升，1.10毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將水(10毫升)倒至該反應混合物中且然後用EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0-30% EtOAc於庚烷)而得到呈黃色油之產物(272)(148毫克，62%)。
實例273
2-[(二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(273) ：
將2-[(二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(148毫克，0.45毫莫耳)溶解於EtOH(8毫升)，並將固態KOH(600毫克，10毫莫耳)及水(0.8毫升)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再沉澱出白色固體。將該固體藉由真空過濾法收集起來而得到呈白色固體之產物(273)(105毫克，77%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.14(d,1H)，1.26-1.40(m, 4H)，1.44-1.54(q,2H)，1.57-1.67(m,1H)，2.27(d,2H)，2.58-2.64(m,1H)，3.27(t,2H)，3.75(d,2H)，5.97(s,1H)，7.20(s,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=300.13。
實例274
2-(2,4-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(274) ：
於一含有2,4-二甲基-苯甲酸(219毫克，1.46毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(300毫克，1.46毫莫耳)，HATU(666毫克，1.75毫莫耳)於無水DMF(1.8毫升)之溶液中加入DIPEA(381微升，2.19毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將水(10毫升)倒至該反應混合物中且然後用EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0-30% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之產物(274)(414毫克，84%)。
實例275
2-(2,4-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(275) ：
2-(2,4-二甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(414毫克，1.23毫莫耳)溶解於EtOH(15毫升)，並將固態 KOH(1.42克，24.7毫莫耳)及水(1.5毫升)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再沉澱出白色固體。將該固體藉由真空過濾法收集起來而得到呈白色固體之產物(275)(350毫克，92%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：2.30(s,6H)，3.41(d,2H)，3.84(d,2H)，6.20(s,1H)，6.96(d,1H)，7.00(s,1H)，7.13(d,1H)，7.24(d,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=310.14。
實例276
2-(2-溴-4-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(276) ：
於一含有2-溴-4-甲基-苯甲酸(314毫克，1.46毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(300毫克，1.46毫莫耳)，HATU(666毫克，1.75毫莫耳)於無水DMF(1.8毫升)之溶液中加入DIPEA(381微升，2.19毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將反應物倒至水(10毫升)中並用EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0-30% EtOAc於庚烷)而得到呈灰白色固體之產物(276)(445毫克，76%)。
實例277
2-(2-溴-4-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(277) ：
將2-(2-溴-4-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(445毫克，1.11毫莫耳)溶解於EtOH(15毫升)，並將固態KOH(1.42克，24.7毫莫耳)及水(1.5毫升)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)中並用濃HCl予以酸化直到不再沉澱出白色固體。將該固體藉由真空過濾法收集起來而得到呈白色固體之產物(277)(415毫克，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：2.33(s,3H)，3.45(d,2H)，3.83(d,2H)，6.70(s,1H)，7.15(d,1H)，7.19-7.25(m,4H)，7.35(s,1H)，7.51(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=374.04，376.04。
實例278
2-[4-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸 乙酯(278) ：
將一含有2-(2-溴-4-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(880毫克，2.2毫莫耳)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-[1,3,2]二波烷(dioxaborolane)(903微升，4.4毫莫耳)及飽和NaHCO3 溶液(4.4毫升)於無水DMF(20毫升)之溶液用N2 脫氣。而於N2 氣壓下，將四(三苯基膦)鈀(196毫克，10莫耳%)加入並將反應物於110℃油浴中加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，倒至水(40毫升)中並用EtOAc(2 x 30毫升)萃取。將合併之有機層用水(15毫升)及鹽水(20毫升)清洗然後於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(24克矽膠，梯度洗提：0-50% EtOAc於庚烷)而得到呈紅褐色黏稠油之產物(278)(764毫克，92%)。
實例279
2-[4-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(279) ：
將2-[4-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(764毫克，2.02毫莫耳)溶解於EtOH(25毫升)中，並將固態KOH(2.32克，40毫莫耳)及水(2.5毫升)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於含有水(40毫升)及EtOAc(20毫升)之混合物中並將有機層分離。將含水層用濃HCl調整至約pH 7然後用EtOAc(2 x 15毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮而得到呈灰白色固體之產物(279)(544毫克，78%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：1.49(s,3H)，1.70(s,3H)，2.34(s,3H)，3.34(d,2H)，3.82(d,2H)，6.01(s,1H)，6.87(s,1H)，7.14(d,1H)，7.22(s,4H)，7.31(d,1H)，7.91(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=350.17
實例280
2-(2-異丁基-4-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(280) ：
於N2 下，於一含有2-[4-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(510毫克，1.45毫莫耳)於冰醋酸(65毫升)之溶液中加入Pd/C(10%Pd，138毫克，10莫耳%)。將反應物於60psi H2 及92℃時氫化過夜。將反應物冷卻至室溫並經由寅氏鹽過濾，用水(2 x 15毫升)及MeOH(2 x 15毫升)清洗濾餅；將濾出物於真空中濃縮。將殘質溶解於水(75毫升)並用EtOAc(2 x 30毫升)萃取。將合併之有機層用5% NaHCO3 溶液(3 x 20毫升)，水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗然後於無水Na2 SO4 上乾燥。將有機層於真空中濃縮而得到呈白色固體之產物(280)(350毫克，69%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：0.78(d,6H)，1.72-1.81(m,1H)，2.30(s,3H)，2.55(d,2H)，3.38(d,2H)，3.77(d,2H)，6.30(s,1H)，6.94(d,1H)，6.95(s,1H)，7.16(d,1H)，7.20(s,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=352.22。
實例281
5-甲醯基-2-羥基-3-甲基-苯甲酸甲酯(281) ：
於一含有HMTA(1,3,5,7-四氮雜-三環[3.3.1.13,7 ]癸烷，8.43克，60.2毫莫耳)於TFA(100毫升)之溶液中加入2-羥基-3-甲基-苯甲酸甲酯(5克，30.1毫莫耳)並將該反應物回流過夜(78℃)。將反應物冷至50℃並將水(400毫升)攪拌加入。將混合物於50℃攪拌2小時然後冷卻至室溫並用EtOAc(2 x 200毫升)萃取。將合併之有機層用鹽水(75毫升)清洗，於無水MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(120矽膠，梯度洗提：0-50% EtOAc於庚烷)而得到呈灰白色固體之產物(281)(5.05克，86%)。
實例282
2-環丁氧基-5-甲醯基-3-甲基-苯甲酸甲酯(282) ：
於一含有溴環丁烷(1.39克，10.3毫莫耳)，碘化鉀(43毫克，5莫耳%)，及CsCO3 (3.84克，11.84毫莫耳)於DMF(18毫升)之混合物中加入5-甲醯基-2-羥基-3-甲基-苯 甲酸甲酯(1.0克，5.15毫莫耳)。將反應物置於微波反應器中並於110℃加熱6小時。將水(50毫升)加到反應物中並將該溶液用EtOAc(3x 40毫升)萃取。將合併之有機層於無水MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮而得到呈橘黃色油之產物(282)(1.20克，94%)。
實例283
2-環丁氧基-5-羥基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯(283) ：
將一含有2-環丁氧基-5-甲醯基-3-甲基-苯甲酸甲酯(676毫克，2.7毫莫耳)，矽膠(5.15克)及NaBH4 (103毫克，2.7毫莫耳)於己烷(30毫升)之混合物於40℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並過濾，用EtOAc(15毫升)及二乙醚(15毫升)清洗固體。將濾出物於真空中濃縮而得到呈黏稠黃色油之產物(283)(566毫克，84%)。
實例284
2-環丁氧基-5-羥基甲基-3-甲基-苯甲酸(284) ：
將2-環丁氧基-5-羥基甲基-3-甲基-苯甲酸甲酯(410毫克，1.64毫莫耳)溶解於EtOH(15毫升)，並加入固體KOH(1.90克，32.8毫莫耳)及水(1.5毫升)。將混合物於室溫攪拌1小時然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(10毫升)中並用濃HCl予以酸化然後用EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之有機層於無水MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮而得到呈黏稠性黃色油之產物(284)(387毫克，100%)。
實例285
2-(2-環丁氧基-5-羥基甲基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(285) ：
於一含有2-環丁氧基-5-羥基甲基-3-甲基-苯甲酸(410毫克，1.7毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(425毫克，1.7毫莫耳)，HATU(760毫克，2毫莫耳)於無水DMF(5毫升)之溶液中加入DIPEA(435微升，2.5毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。將水(10毫升)倒至該反應混合物中，且然後用EtOAc(3 x 7毫升)萃取。將合併之有機層於真空中濃縮。將殘質藉由逆相色層分離法予以純化(梯度洗提：20-100% ACN於水)而得到呈無色油之產物(285)(70毫克，10%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：1.14-1.24(m,1H)，1.34-1.44(q,1H)，1.80-1.86(m,2H)，1.90-1.99(m,2H)，2.20(s,3H)，3.37(d,2H)，3.81(d,2H)，4.13-4.24(m,1H)，4.55(s,2H)，7.17-7.24(m,4H)，7.26(d,1H)，7.78(d,1H)，8.45(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=396.16。
實例286
2-(2-環丁氧基-5-羥基甲基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(286) ：
將2-(2-環丁氧基-5-羥基甲基-3-甲基-苯甲醯基胺基)- 氫茚-2-羧酸乙酯(70毫克，0.16毫莫耳)溶解於乙醇(1.5毫升)，並加入固體KOH(191毫克，3.3毫莫耳)及水(150微升)。將混合物於室溫攪拌30分鐘然後於真空中濃縮。將殘質溶解於水(1.5毫升)中並用濃HCl予以酸化直到沒有白色固體沉澱。將混合物用醋酸乙酯(2 x 8毫升)萃取並將合併之有機層於真空中濃縮而得到呈白色固體之產物(286)(60毫克，95%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.14-1.24(m,1H)，1.34-1.44(q,1H)，1.80-1.86(m,2H)，1.90-1.99(m,2H)，2.20(s,3H)，3.37(d,2H)，3.81(d,2H)，4.13-4.24(m,1H)，4.55(s,2H)7.17-7.24(m,4H)，7.26(d,1H)，7.78(d,1H)，8.45(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=396.16。
實例287
2-胺基氫茚-2-醋酸乙酯(A6)
此化合物係根據US專利WDF2006/134111來製備。
2-(2-環丁氧基-3-甲基苯甲醯基胺基)氫茚-2-醋酸乙酯(287)
於一含有2-環丁氧基-3-甲基苯甲酸(210毫克-1.02毫莫耳)，2-胺基氫茚-2-醋酸乙酯(A6)(260毫克-1.02毫莫耳) 及HATU(470毫克-1.224毫莫耳-1.2eq)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入二異丙基乙胺(0.36毫升-2.24毫莫耳-2.2eq)並將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中將DMF移除後，將殘質溶解於EtOAc(60毫升)並用水(2 x 20毫升)及鹽水(2 x 20毫升)清洗。將有機層於MgSO4 上乾燥且於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸色層分離法予以純化(120克矽膠，15% EtOAc於庚烷)而得到呈無色油之純產物(400毫克，96%)。
LC/MS(ES+)m/z 408。
實例288
2-(2-環丁氧基-3-甲基苯甲醯基胺基)氫茚-2-醋酸(288)
將一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基苯甲醯基胺基)氫茚-2-醋酸乙酯(288)(400毫克-1毫莫耳)於EtOH(15毫升)/水(1毫升)之溶液用NaOH丸(800毫克-20毫莫耳)處理並於室溫攪拌24小時。於真空中濃縮後，將殘質溶解於水(30毫升)中並用HCl予以酸化至pH 2-3。將產物萃取至EtOAc(3 x 20毫升)中並將合併之萃出物用水(2 x 10毫升)及鹽水(2 x 15毫升)清洗。將有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質用庚烷碾製並藉由過濾法將純產物單離出來而得到白色固體(350毫克，92%)。
LC/MS(ES+)m/z 380。
實例289
2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(289)
將一含有2-碘-3-甲基苯甲酸(6克-0.023莫耳)於EtOH(150毫升)之溶液用濃HCl(20毫升)處理並回流48小時。於真空中將EtOH移除後，將殘質用水(125毫升)稀釋並於冰浴中冷卻至0℃。將pH值用固體NaOH丸調整至10並用EtOAc(3 x 75毫升)萃取。將有機萃出物用水(2 x 50毫升)及鹽水(2 x 50毫升)清洗並於MgSO4 上乾燥。於真空中濃縮而得到呈淡黃色油之產物(6克，90%)。
LC/MS(ES+)m/z 291。
實例290
3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸乙酯(290)
將一含有2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(289)(2.9克-0.01莫耳)及2-甲基-1-丙烯基硼酸頻那醇酯(3.64克-0.02莫耳-2eq)於無水DMF(50毫升)及飽和NaHCO3 (10毫升)之懸浮液脫氣10分鐘且然後用四(三苯基膦)鈀(0)(400毫克)處 理。將混合物於110℃攪拌過夜。將反應物冷卻並將DMF於真空中移除並將殘質用水(120毫升)稀釋。將含水相經由hyflo過濾並用EtOAc(3 x 75毫升)萃取。將有機萃出物用水(2 x 50毫升)及鹽水(2 x 50毫升)清洗，並於MgSO4 上乾燥。將有機萃出物於真空中濃縮並藉由閃蒸色層分離法予以純化(400克矽膠，5% EtOAc於庚烷)而得到呈淡黃色油之產物(1.85克，85%)。
LC/MS(ES+)m/z 218。
實例291
3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸(291)
將一含有3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸乙酯(290)(3克-0.014莫耳)於MeOH(50毫升)之溶液用2N NaOH(10毫升)處理並回流6小時。將溶劑於真空中移除並將殘質用水(75毫升)稀釋。將含水相用EtOAc(30毫升)萃取且然後分離並用濃HCl予以酸化至pH 2-3。將固態沉澱萃取至EtOAc(3 x 50毫升)。將萃出物用水(2 x 30毫升)及鹽水(2 x 30毫升)清洗，並於MgSO4 上乾燥且於真空中濃縮而得到呈白色固體之產物(2.0克，75%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：1.43(s,3H)，1.91(s,3H)，2.24(s,3H)，6.35(s,1H)，7.2-7.27(t,1H)，7.37-7.44(m,1H)，7.79-7.81(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z 191。
實例292
2-異丁基-3-甲基苯甲酸(292)
將一含有3-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲酸(291)(2克，10.5毫莫耳)於MeOH(40毫升)之溶液用10%鈀/碳催化劑於40巴/30℃用Thales nanotechnology H-cube予以氫化48小時。將MeOH於真空中濃縮而得到呈無色油之產物(1.85克，90%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：0.92(d,6H)，1.78-1.90(m,1H)，2.38(s,3H)，7.1-7.2(t,1H)，7.35-7.38(d,1H)，7.75-7.80(d,1H)。
LC/MS(E/S+)m/z 193。
實例293
2-(3-溴-2-甲基苯甲醯基胺基)氫茚-2-羧酸乙酯(293)
此化合物係依類似於實例287之方法製備。將該所得到的粗產物藉由閃蒸色層分離法予以純化(120克矽膠，20% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(1.9克，91%)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：1.20-1.25(t,3H)，3.30-3.40(d,2H)，3.40(s,3H)，3.70-3.80(d,2H)，4.25-4.40(m,2H)，6.30-6.40(s,1H)，6.95-7.05(t,1H)，7.20-7.30(m,2H)，7.55-7.60(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z 403。
實例294
2-[2-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲醯基胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(294)
將一含有2-(3-溴-2-甲基苯甲醯基胺基)氫茚-2-羧酸乙酯(293)(402毫克-1毫莫耳)及2-甲基-1-丙烯基硼酸(200毫克，2毫莫耳，2eq)於無水DMF(20毫升)及飽和NaHCO3 (5毫升)之懸浮液脫氣10分鐘且然後用四(三苯基膦)鈀(0)(400毫克)處理。將混合物於110℃攪拌5小時。將反應物冷卻並將DMF於真空中移除且將殘質用水(80毫升)稀釋。將含水相經由寅氏鹽過濾並用EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將有機萃出物用水(2 x 30毫升)及鹽水(2 x 30毫升)清洗，並於MgSO4 上乾燥。然後將有機相於真空中濃縮並藉由閃蒸色層分離法予以純化(120克矽膠，30% EtOAc於庚烷)而得到淡黃色油(350毫克，92%)。
LC/MS(E/S+)m/z 378。
實例295
2-[2-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲醯基胺基]氫茚-2-羧酸(295)
此化合物係依類似於實例288之方法製備。藉由閃蒸色層分離法予以純化(120克矽膠，20% EtOAc於庚烷)而得到白色固體(20毫克，6%)。
LC/MS(E/S+)m/z 350。
實例296
2-(2-甲基-3-異丁基基苯甲醯基胺基)氫茚-2-羧酸乙酯(296)
於氬氣中，將一含有2-[2-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)苯甲醯基胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(294)(700毫克，1.86毫莫耳)於冰AcOH(125毫升)之溶液用催化劑，Pd-C(10重量%Pd，360毫克)處理。然後將產生的反應混合物於55psi75℃之帕爾裝置中氫化過夜。將催化劑藉由過濾法經由一預管柱(10克矽膠)而移除並用EtOH清洗。將合併之有機溶液於真空中濃縮。將殘質溶解於EtOAc(75毫升)並用水(30毫升)及鹽水(30毫升)清洗，且於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮而留下呈白色固體之產物(660毫克，94%)。
LC/MS(E/S+)m/z。
實例297
2-(2-甲基-3-異丁基基苯甲醯基胺基)氫茚-2-羧酸(297)
此化合物係依類似於實例288之方法製備。藉由閃蒸色層分離法予以純化(120克矽膠，50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之產物(130毫克，21%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：0.87-0.89(d,6H)，1.73-1.82(m,1H)，2.21(s,3H)，2.40-2.45(m,2H)，3.32-3,36(d,2H)，3.53-3.59(d,2H)，7.00-7.23(m,7H)，8.83(s,1H)，11.0(s,1H)。
LC/MS(E/S+)m/z 353。
實例298
2-(3-溴-2-甲基苯甲醯基胺基)氫茚-2-羧酸(298)
此化合物係依類似於實例288之方法製備。將該有機萃出物於真空中蒸發而得到呈白色固體之產物(270毫克，96%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.33(s,3H)，2.29-3.35(d,2H)，3.54-3.60(d,2H)，7.13-7.24(m,6H)，7.63-7.66(d,1H)，8.99(s,1H)，12.55-12.60(s,1H)。
LC/MS(E/S+)m/z 376。
實例299
2-[(1-羥基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(299)
此化合物係依類似於實例287之方法製備。藉由閃蒸色層分離法予以純化(400克矽膠，30% EtOAc於庚烷)而得到橘色油(1.75克，93%)。
LC/MS(E/S+)m/z 376。
實例300
2-[(1-羥基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸(300)
此化合物係依類似於實例288之方法製備。將有機萃出物於真空中蒸發而得到白色固體(280毫克，99%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：3.48-3.53(d,2H)，3.63-3.69(d,2H)，7.17-7.28(m,5H)，7.34-7.37(d,1H)，7.53-7.66(m,2H)，7.85-7.88(d,1H)，7.96-7.99(d,1H)，8.26-8.28(d,1H)，9.22(s,1H)。
LC/MS(E/S+)m/z 376。
實例301
2-[(1-環丁氧基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(301)
將一含有2-[(1-羥基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(289)(560毫克，1.5毫莫耳)於無水DMF之溶液用NaH油分散液(60%，100毫克，2.25毫莫耳，1.5eq)處理並攪拌10分鐘。將環丁基溴(405毫克，3毫莫耳，2eq)加入並將反應物加熱且於150℃微波中攪拌3小時。於真空中移除DMF後，將殘質溶解於EtOAc(75毫升)並用水(2x30毫升)及鹽水(30毫升)清洗。將 有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(200克矽膠，10% EtOAc於庚烷)而得到白色固體(290毫克，45%)。
LC/MS(E/S+)m/z 430。
實例302
2-[(1-環丁氧基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸(302)
此化合物係依類似於實例288之方法製備。藉由閃蒸色層分離法予以純化(400克矽膠，梯度洗提：25-60% EtOAc於庚烷)而得到白色固體(20毫克，9%)。
LC/MS(E/S+)m/z 402。
實例303
2-[(4-氟-1-羥基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(303)
此化合物係依類似於實例287之方法製備。藉由閃蒸色層分離法予以純化(400克矽膠，30% EtOAc於庚烷)而得到橘色油(1.67克，85%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.13-1.16(t,3H)，3.46-3.52(d,2H)，3.64-3.69(d,2H)，4.11-4.18(q,2H)，7.19-7.29(m,4H)，7.69-7.72(t,1H)，7.76-7.81(t,1H)，7.93-8.01(m,2H)，8.31-8.34(d,1H)，9.26(s,1H)，13.90(s,1H)。
LC/MS(E/S+)m/z 394。
實例304
2-[(4-氟-1-羥基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸(304)
此化合物係依類似於實例288之方法製備。將有機萃出物於真空中蒸發而得到呈白色固體之產物(270毫克，97%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：3.47-3.58(d,2H)，3.64-3.75(d,2H)，7.18-7.29(m,5H)，7.66-7.75(m,1H)，7.77-7.85(m,1H)，7.95-8.8.01(m,1H)，8.31-8.34(d,1H)，9.16(s,1H)，12.75(s,1H)。
LC/MS(E/S-)m/z 364。
實例305
2-[(1-環丁氧基-4-氟萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(305)
將一含有2-[(4-氟-1-羥基萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(303)(197毫克，0.5毫莫耳)及3,3-二甲基-1,2,5-噻二氮雜啉 啶(thiadiazolidine)-5-三苯基膦-1,1-二氧化物(實例307，245毫克，0.6毫莫耳，1.2eq)於DCM(6毫升)之溶液用環丁醇(44毫克，0.6毫莫耳，1.2eq)處理並於室溫攪拌6天。將粗反應混合物藉由閃蒸色層分離法予以純化(100克矽膠，100% DCM)而得到無色油(120毫克，54%)。
LC/MS(E/S+)m/z 448。
實例306
2-[(1-環丁氧基-4-氟萘-2-羰基)胺基]氫茚-2-羧酸(306)
此化合物係依類似於實例288之方法製備。將有機萃出物於真空中蒸發而得到白色固體(95毫克，84%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.20-1.33(m,1H)，1.44-1.54(m,1H)，3.42-3.47(d,2H)，3.58-3.63(d,2H)，4.49-4.57(m,1H)，7.17-7.36(m,6H)，7.69-7.75(m,2H)，8.03-8.06(m,1H)，8.17-8.19(m,1H)，8.88(s,1H)，12.70(s,1H)。
LC/MS(E/S+)m/z 420。
實例307
3,3-二甲基-1,2,5-噻二氮雜啉啶-5-三苯基膦-1,1-二氧化物(307)
將一含有三苯基膦(4.4克，0.016莫耳)及3,3-二甲基-1,2,5-噻二氮雜啉啶-1,1-二氧化物(2.5克，0.016莫耳)於無水THF(50毫升)之溶液用二異丙基二氮雜二羧酸酯(3.3克，0.016莫耳)逐滴處理。將所沉澱之白色固體於室溫再攪拌4小時。然後將產物藉由過濾法收集並用二乙醚(5.7克，86%)清洗。
實例308
2-胺基-氫茚-2-甲腈(308)
於一250毫升圓底燒瓶中加入2-氫茚酮(2.64克，19.98毫莫耳)及iPrOH(40毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將氫氧化銨水溶液(29%，8.3M 16毫升，132.3毫莫耳)加入。將氯化銨(2.14克，39.96毫莫耳)及NaCN(1.96克，39.96毫莫耳)加入。11天後，TLC分析(矽石，2：1，庚烷：EtOAc)指出該起始茚滿酮已消耗。將該有機溶劑於真空中移除。將所產生的物質轉移至一分液漏斗並於DCM(200毫升)及水(100毫升)之間分佈。將各相分離。將含水相用DCM(100毫升)萃取。將有 機萃出物合併且用鹽水(100毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到2.6克暗褐色固體。將此物質溶解於DCM(15毫升)。將此溶液施於一管柱(矽石，40克)上，將其裝設至ISCO Companion。梯度為1% iPrOH於DCM達4管柱體積接著為線性梯度至20% iPrOH於DCM超過10管柱體積。收集17毫升餾份洗提液。合併餾份15至32並藉由泵蒸發至固定重量而得到淺棕色固體(0.82克，26%)。
實例309
N-(2-氰基-氫茚-2-基)-2-環丁氧基-3-甲基-苯醯胺(309)
於一30毫升管瓶中加入2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(734毫克，3.56毫莫耳)及無水DCM(10毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。5分鐘後，加入HTBU(1.35克，3.56毫莫耳)。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-甲腈(308,563毫克，3.56毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.5毫升，8.95毫莫耳)。將反應物予以攪拌38小時。藉由TLC分析反應混合物(矽石，15% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。 將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(60毫升)稀釋。將其用飽和水性NaHCO3 (2 x 20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.2克稠黑油。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc超過8管柱體積且然後90% EtOAc於庚烷達2管柱體積。收集17毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份27至30並於真空中蒸發而得到白色固體(0.51克，41%)。
實例310
2-環丁氧基-3-甲基-N-[2-(1H-四唑-5-基)-氫茚-2-基]-苯醯胺(310)
於一10毫升微波反應管瓶中加入N-2-(氰基-氫茚-2-基)-2-環丁氧基-3-甲基-苯醯胺(309，300毫克，0.87毫莫耳)及無水四氫呋喃(THF，4毫升)。加入一攪拌棒並開始 攪拌。1分鐘後，將三甲基矽烷基疊氮化物(228微升，1.73毫莫耳)及二-正丁基氧化錫(22毫克，0.087毫莫耳)加至反應管瓶中。將反應管瓶蓋住並插至Emyrs Optimizer微波器中。將反應管瓶預攪拌10秒。將溫度設定於150℃並維持10分鐘。於此過程之終點，將額外份量的三甲基矽烷基疊氮化物(228微升，1.73毫莫耳)及二-正丁基氧化錫(22毫克，0.087毫莫耳)添加到反應管瓶中。將反應管瓶蓋住並插至Emyrs Optimizer微波器中。將反應管瓶預攪拌10秒。將溫度設定於150℃並維持10分鐘。TLC分析(矽石，10% MeOH於DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應管瓶之內容物於DCM(8毫升)及iPrOH(4毫升)中重組。將此溶液攪拌10分鐘並經由寅氏鹽墊過濾。將濾出物於減壓下藉由泵蒸發至固定重量而得到0.4克淡黃色泡沫。將該泡沫溶解於DCM(10毫升)並施用於ISCO Companion(矽石，40克)管柱。採用下列梯度：1% iPrOH於DCM達4管柱體積，接著為線性梯度至50%異丙醇於DCM超過10管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份2至6並藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.31克，92%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.08-1.25(m,2H)，1.38-1.51(m,1H)，1.71-1.96(m,4H)，2.22(s,3H)3.79-3.93(m,4H)，4.35(m,1H)，7.03(dd,1H)，7.1-7.37(m,6H)，8.98(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=390.16。
實例311
2-[(2-甲基胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(311)
於40毫升管瓶中加入2-(甲硫基)-菸酸(0.37克，2.19毫莫耳)及無水DCM(8毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解5分鐘後，加入HTBU(831毫克，2.19毫莫耳)。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(450毫克，2.19毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.96毫升，5.48毫莫耳)。將反應物予以攪拌14天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，15% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將有機相用鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.23克淺黃色泡沫。將該泡沫溶解於10毫升DCM中。將此溶液用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份8至12並於真空中減壓下藉由泵蒸發至固 定重量而得到白色固體(0.47克，60%)。
實例312
2-[(2-甲基胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(312)
於一含有2-[(2-甲基胺磺醯基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(311，490毫克，1.38毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH(146毫克，3.5毫莫耳)。40小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將燒瓶中之內容物用iPrOH(30毫升)稀釋。將Dowex高度酸性離子交換樹脂(10克)加入。將反應物燒瓶蓋住並於周遭溫度予以攪拌。7天後，再將iPrOH(35毫升)加入反應燒瓶中。將反應燒瓶之內容物經由寅氏鹽墊過濾並於減壓下藉由泵濃縮至固定重量而得到白色固體(0.44克，97%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.41(s,3H)，3.26-3.48(m,4H)，7.16-7.25(m,5H)，7.71(dd,1H)，8.51(dd,1H)，9.01(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=329.14。
實例313
2-[(2-乙氧基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(313)
於一40毫升管瓶中加入2-乙氧基菸酸(366毫克，2.19毫莫耳)及無水DCM(7毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解5分鐘後，將HTBU(831毫克，2.19毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(450毫克，2.19毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.96毫升，5.48毫莫耳)。將反應物予以攪拌17天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，15% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將有機相用鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到2.38克淺黃色漿液。將該漿液溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為1% iPrOH/DCM超過4管柱體積接著為線性梯度至30% iPrOH/DCM超過10管柱體積。收集17毫升UV活性洗 提液餾份。合併餾份5至10並於真空中藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.34克，44%)。
實例314
2-[(2-乙氧基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(314)
於一含有2-[(2-乙氧基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯([313]，340毫克，0.96毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH單水合物(102毫克，2.42毫莫耳)。13天後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將燒瓶中之內容物用iPrOH(30毫升)稀釋。將Dowex高度酸性離子交換樹脂(2克)加入。將反應燒瓶蓋住並於周遭溫度予以攪拌。18小時後，再將iPrOH(35毫升)添加到反應燒瓶中。將反應燒瓶之內容物經由寅氏鹽墊過濾並於減壓下藉由泵蒸發至固定重量而得到0.44克白色固體。將此物質溶解於含有DCM(10毫升)及iPrOH(3毫升)之混合物中。將寅氏鹽(15克)添加到燒瓶中。將溶劑於減 壓下移除。將剩餘的物質轉移至一40毫升塑膠注射器中，其安裝有一軟瓷盤。將該注射器安裝在ISCO Companion上，其有40克管柱(矽石)。採用下列梯度：1% IPrOH/DCM達4管柱體積。然後為一線性梯度至50% iPrOH/DCM超過10管柱體積。維持於50% iPrOH/DCM達2管柱體積。收集14毫升餾份。合併餾份39至41並藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.28克，89%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.22(t,3H)，3.26-3.63(m,4H)，4.36(q,2H)，7.14-7.25(m,5H)，8.13(dd,1H)，8.28(dd,1H)，8.76(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=327.11。
實例315
2-[(2,2-二氟-苯並[1,3]二 茂-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(315)
於一100毫升圓底燒瓶中加入2-胺基氫茚-2-羧酸(340毫克，1.66毫莫耳)及無水DCM(6毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將DIPEA(0.46毫升，2.65毫莫耳)加入。將 2-[(2,2-二氟-苯並[1,3]二茂-4-碳醯氯(438毫克，1.99毫莫耳)加入。將4-二甲基胺基吡啶([MFCD0006418]，2毫克，催化量)加入。將反應蓋住。18天後，TLC分析(矽石，5% iPrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(60毫升)稀釋。將其用稀水性HCl(2 x 25毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 25毫升)，及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.73克暗褐色泡沫。將其用DCM稀釋並施用於ISCO Companion之矽石管柱(40克)上。將管柱用3管柱體積之10% EtOAc-庚烷洗提接著為線性梯度至50% EtOAc/庚烷超過10管柱體積。且然後為90% EtOAc/庚烷達2管柱體積。收集17毫升UV正洗提液餾份。合併餾份8-10並藉由泵蒸發至固定重量而得到淺橙色固體(0.57克，88%)。
實例316
2-[(2,2-二氟-苯並[1,3]-二 茂-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(316)
於一含有2-[(2,2-二氟-1,3-苯並二茂-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(0.38克，0.98毫莫耳)之100毫升燒瓶中 加入1,4-二烷(6毫升)及MeOH(6毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(3毫升)加入接著加入LiOH單水合物(103毫克，2.46毫莫耳)。70小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~6毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到灰白色固體(0.33克，94%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 3.26-3.63(m,4H)，7.13-7.32(m,5H)，7.48(dd,1H)，7.55(dd,1H)，8.97(s,1H)，12.63(bs,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=362.05。
實例317
5-溴-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸(317)
於一250毫升三頸圓底燒瓶中裝設添加漏斗，N2 進 料口及停止器。於燒瓶中加入溴(3.6毫升70.11毫莫耳)及DCM(40毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將反應燒瓶浸漬於冰-水浴中。於攪拌15分鐘後，於添加漏斗中加入一含有甲基2-羥基-3-甲基苯甲酸酯(10克，60.18毫莫耳)於1,4-二烷(40毫升)之溶液。將此溶液於30分鐘內逐滴添加到該經攪拌之反應混合物中。然後將添加漏斗用1,4-二烷(10毫升)清洗。亦將其添加到反應混合物中。然後將該反應混合物予以緩緩的回暖至周遭溫度。18天後，將反應燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶。將該溶劑於減壓下藉由泵移除至固定重量而得到17.66克淺黃色固體。將此固體用冰-冷卻之MeOH(75毫升)碾製。藉由空吸過濾法收集所得到的結晶。風乾得到白色固體(14.26克，97%)。
於一100毫升圓底燒瓶中加入如上製備之5-溴-2-羥基-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.05克，16.53毫莫耳)。將無水DMF(20毫升)及一攪拌棒加入。開始攪拌。於溶解後，將K2 SO4 (6.85克，49.59毫莫耳)及溴環丁烷(2.35毫升，24.8毫莫耳)加入。將反應燒瓶上裝設一加熱罩。該罩之溫度設定於35℃。8天後，TLC分析(矽石，25% EtOAc/庚烷)指出該起始物質稍微消耗且呈現出Rf 值稍為較低之UV正點。將反應安裝一加熱罩並回暖37℃。再3天後，TLC分析(矽石，25% EtOAc/庚烷)指出該起始物質已消耗且完全轉化為Rf 稍為較高之UV正點。將反應混合物經由寅氏鹽墊過濾。將濾出物用EtOAc(100毫升)稀釋並 轉移至一分液漏斗。將EtOAc溶液用飽和NaHCO3 (2 x 25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到半固體物質(2.09克，42%)。將此物質使用於隨即之步驟中。
於一含有如前製備之5-溴-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.07克，7.25毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(12毫升)及MeOH(12毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(6毫升)加入接著加入LiOH(768毫克，18.31毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，10%MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~11毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至一含有EtOAc(50毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(40毫升)萃取。將合併之有機相用水(40毫升)及鹽水(40毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到白色固體(1.82克，88%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.16-1.25(m,2H)，1.38-1.51(m,1H)，1.71-2.12(m,3H)，2.23(s,3H)，4.37(m,1H)，7.53-7.62(m,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=390.16。
實例318
2-(5-溴-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(318)
於一含有一攪拌棒之100毫升圓底燒瓶中加入2-環丁氧基-3-甲基-5-溴-苯甲酸317(695毫克，2.44毫莫耳)及無水DCM(8毫升)。開始攪拌。於溶解完全後，將HTBU(924毫克，2.44毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.1毫升，6.1毫莫耳)。將反應物予以攪拌15天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將有機相連續用稀水性HCl(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)稀釋，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.42克淺澄色固體。將此固體溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至60% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至9並於真 空中蒸發。如此得到白色固體物質(0.8克，70%)。
實例319
2-(5-溴-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(319)
於一30毫升反應管瓶中加入2-(5-溴-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(0.29克，0.61毫莫耳)並加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH單水合物(65毫克，1.55毫莫耳)。38小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~6毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至一含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機相用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到灰白色固體(0.26克，95%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.11-1.27(m,2H)，1.43-1.57(m,1H)，1.79-1.99(m,4H)，2.21(s,3H)3.55-3.84(m, 4H)，4.37(m,1H)，7.18-7.33(m,4H)，7.35(d,1H)，7.51(d,1H)，8.78(s,1H)，12.62(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=446.11。
實例320
2-(異喹啉-5-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(320)
於一含有攪拌棒之25毫升反應管瓶中加入氫茚-2-羧酸乙酯(205，1.0克，4.27毫莫耳)及無水DCM(15毫升)。開始攪拌。於溶解完全後，將HTBU(1.62克，4.27毫莫耳)加入。於5分鐘後，將5-胺基異喹啉(616毫克，4.27毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.72毫升，9.8毫莫耳)。將反應物予以攪拌63小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始酸完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(40毫升)稀釋。將有機相連續用稀水性HCl(3%，20毫升)，飽和水性NaHCO3 (20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到3.13克淺澄色固體。將此物質溶解於15毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為 10% EtOAC於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至90% EtOAc超過12管柱體積。收集17毫升洗提液餾份。合併餾份17至31並於真空中蒸發。如此得到白色固體(1.39克，90%)。
實例321
2-(異喹啉-5-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸(321)
於一30毫升反應管瓶中加入2-(異喹啉-5-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(320，354毫克，0.98毫莫耳)並加入1,4-二烷(6毫升)及MeOH(6毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(3毫升)加入接著加入LiOH單水合物(104毫克，252毫莫耳)。20小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(1克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。64小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中藉由泵移除至固定重量而得到0.29克灰白色固體。將此物質用DCM(15毫升)碾製。將該固體藉由空吸過濾法收集並用DCM(20毫升)清洗。空吸乾燥而得到灰白色固體(280毫 克，86%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 3.55-3.76(m,4H)，4.37(m,1H)，7.02-7.19(m,4H)，7.61(dd,1H)，7.78(d,1H)，8.06(d,1H)，8.46(d,1H)，8.57(d,1H)，9.30(s,1H)，13.77(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=333.11。
實例322
2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(322)
於一100毫升帕爾反應槽中加入2-(異喹啉-5-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(320，500毫克，1.39毫莫耳)及EtOH(10毫升)。將反應槽藉由旋轉攪動直到發生溶解。將醋酸(10毫升)及鉑(IV)氧化物(117毫克，0.52毫莫耳)加入。將槽裝配於帕爾氫化儀上，以N2 沖洗且然後抽空。將槽中充入氫氣至50psi。將儀器設定攪動。4小時後，停止攪動。將反應槽抽空並用氮氣沖洗。重複此過程。將反應槽之內容物用iPrOH(50毫升)稀釋並經由寅氏鹽墊過濾。於減壓下將溶劑由濾出物中移除。將所產生的殘基於iPrOH(15毫升)及甲苯(15毫升)中重組。將溶劑 於減壓下移除。重複此過程。泵至固定重量而得到淺棕色固體(0.5克，99%)。
實例323
2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸(323)
於一含有2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基胺基甲醯基)-氫茚-2-羧酸乙酯(322，440毫克，1.21毫莫耳)之250毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(7毫升)及MeOH(7毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(3.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(128毫克，3.05毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(1克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。24小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將所產生的殘質用iPrOH/甲苯(1：1，25毫升)重組。將溶劑於真空中移除。重複此過程兩次。泵至固定重量而得到灰白色固體(400毫克，99%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.58(m,1H)，2.99(m,1H)，3.43-3.71(m,4H)，3.81(m,1H)，6.72(d,1H)，7.01(dd, 1H)，7.04-7.18(m,4H)，7.84(d,1H)，11.82(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=337.15。
實例324
2-(2-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(324)
於一30毫升管瓶中加入2-胺基氫茚-2-羧酸(450毫克，2.19毫莫耳)及無水DCM(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將DIPEA(0.61毫升，3.51毫莫耳)加入。將2-(三氟甲基)-苯甲醯氯(388微升，2.63毫莫耳)及DMAP(3毫克，催化量)加入。將反應物蓋住。38天後，TLC分析(矽石，10% iPrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(60毫升)稀釋。將有機相用稀水性HCl(2 x 25毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 25毫升)，及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.84克淺橙色固體。將其用DCM稀釋並施用於ISCO Companion之矽石管柱(24克)上。收集14毫升UV正洗提液餾份。合併餾份4至10並藉由泵至固定重量而得到淺黃色固體(0.76克，92%)。
實例325
2-(2-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(325)
於一含有2-(2-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(324，0.57克，1.51毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(9毫升)及MeOH(9毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(4.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(160毫克，3.81毫莫耳)。110小時後，TLC分析(矽石，10% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~9毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至一含有EtOAc(40毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機相用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到灰白色固體(0.51克，97%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 3.23-3.63(m,4H)，7.11-7.23(m,4H)，7.47(d,1H)，7.60-7.76(m,3H)，9.12(s,1H)，12.55(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=350.11。
實例326
2-(2-異丙基硫烷基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(326)
於一30毫升反應管瓶中加入2-異丙基硫烷基苯甲酸(430毫克，2.19毫莫耳)及無水DCM(7毫升)。加入一攪拌棒。開始攪拌。於溶解完全後，將HTBU(831毫克，2.19毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(450毫克，2.19毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.96毫升，5.48毫莫耳)。將反應物予以攪拌3天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將其連續用稀水性HCl(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)稀釋，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到0.87克淺黃色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升洗提液餾份。合併餾份32至40並於真空中蒸發。如此 得到白色固體物質(0.69克，82%)。
實例327
2-(2-異丙基硫烷基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(327)
於一含有2-(2-異丙基硫烷基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(326，0.52克，1.45毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(8毫升)及MeOH(8毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(4毫升)加入接著加入LiOH單水合物(145毫克，3.46毫莫耳)。20天後，TLC分析(矽石，10% iPrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~9毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至一含有EtOAc(40毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機相用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到灰白色固體(0.45克，93%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.14(d,6H)，3.24-3.623(m,5H)，7.12-7.44(m,8H)，8.85(s,1H)，12.92(s,1H)。 LC/MS(ES+)m/z=356.15。
實例328
2-(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(328)
於一40毫升反應管瓶中加入2-環丁氧基-3-甲基-5-氯-苯甲酸(221，0.40克，1.62毫莫耳)及無水DCM(5毫升)。加入一攪拌棒。開始攪拌。於溶解完全後，將HBTU(630毫克，1.66毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(19，371毫克，1.66毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.74毫升，4.16毫莫耳)。將反應物予以攪拌5天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將其連續用稀水性HCl(3%，20毫升)，飽和水性NaHCO3 (20毫升)及鹽水(20毫升)稀釋，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1克淺黃色油。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以24克矽石 筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至70% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升餾份。合併餾份22至28並於真空中藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.65克，88%)。
實例329
2-(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸(329)
於一含有2-(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸乙酯(328，0.49克，1.09毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(3毫升)及MeOH(3毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH(117毫克，2.78毫莫耳)。1天後，TLC分析(矽石，10%MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~8毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(25毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃 取。將合併之有機相用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到白色固體(0.45克，98%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.22-1.37(m,1H)，1.43-1.57(m,1H)，1.78-1.95(m,4H)，2.03(s,3H)3.285-3.63(m,5H)，4.37(m,1H)，6.98(m,1H)，7.06-7.11(m,1H)，7.20-7.27(m,2H)，7.385(d,1H)，8.82(s,1H)，12.67(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=418.18。
實例330
2-(2-氰基甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(330)
於一30毫升反應管瓶中加入2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(3，400毫克，1.18毫莫耳)及無水DMF(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，連續將K2 SO4 (326毫克，2.36毫莫耳)及溴乙腈(164微升，2.36毫莫耳)加入。將反應管瓶蓋住並置放於安裝在軌道振盪器上方之加熱墊塊(block)中。將加熱墊塊設定於55℃。16小時後，TLC分析(矽石，1：1 EtOAc於庚烷)指出該起始物質完全消耗。停止加熱。於周遭溫度靜 置1天後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將濾出物轉移至一含有EtOAc(40毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將有機相用水(20毫升)，飽和水性NaHCO3 及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到暗褐色固體(0.42克)。將此物質溶解於10毫升DCM。將此物質用ISCO Companion以25克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至6並於真空中蒸發。如此得到白色固體(0.26克，58%)。
實例331
2-(2-氰基甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(331)
於一含有2-(2-氰基甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(330，0.25克，0.66毫莫耳)之100毫升燒瓶中加入1,4-二烷(2毫升)及MeOH(2毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1毫升)加入接著加入LiOH單水合物(71毫克，1.67毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，5% MeOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。 將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~8毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至一含有EtOAc(25毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵濃縮至固定重量而得到白色固體(0.23克，99%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 3.26-3.63(m,4H)，3.43(s,3H)，4.56(s,2H)，7.07(dd,1H)，7.14-7.23(m,5H)，7.29(dd,1H)，8.81(s,1H)，12.55(bs,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=351.14。
實例332
2-[(3-丙氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(332)
於一含有一攪拌棒之40毫升反應管瓶中加入3-正丙氧基皮考啉酸(397毫克，2.19毫莫耳)及無水DCM(6毫升)。開始攪拌。於2分鐘後，將HTBU(831毫克，2.195毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(450毫克，2.19毫莫耳)加入接著加入DIPEA(0.96毫升， 5.48毫莫耳)。將反應物於周遭溫度予以攪拌。20天後，藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將其連續用稀水性HCl(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)稀釋，並於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.23克淺澄色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至60% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升洗提液餾份。合併餾份57至67並於真空中藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.8克，99%)。
實例333
2-[(3-丙氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(333)
於一含有2-[(3-丙氧基-吡啶-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(332，620毫克，1.68毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(6毫升)及MeOH(6毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(3毫升)加入接著加入LiOH單水合物(178毫克，4.25毫莫耳)。22小時後， TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。125小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+10毫升)重組並將溶劑移除。重複此過程一次。泵至固定重量而得到0.58克白色固體。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 0.76(t,3H)，1.71(dt，2H)，3.17-3.53(m,4H)，3.98(t,2H)，7.03-7.12(m,4H)，7.43(dd,1H)，7.55(dd,1H)，7.43(dd,1H)，8.12(dd,1H)，8.86(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=341.14。
實例334
2-[(2-溴-吡啶基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(334)
於一含有一攪拌棒之40毫升反應管瓶中加入2-溴菸酸(1.18克，5.85毫莫耳)及無水DCM(15毫升)。開始攪拌。於2分鐘後，將HTBU(2.22克，5.85毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1.2克，5.25毫莫耳)加入接著加入DIPEA(2.55毫升，14.62毫莫耳)。將 反應物予以攪拌32天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將其連續用水(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到3.1克淺橙色固體。將此物質溶解於15毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為5% EtOAc於庚烷達4管柱體積接著為線性梯度至60% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集17毫升洗提液餾份。合併餾份30至43並於真空中蒸發而得到白色固體(1.62克，72%)。
實例335
2-[(2-溴-吡啶基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(335)
於一含有2-[(2-溴-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(335，356毫克，0.92毫莫耳)之50毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH(97毫克，2.31毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將 Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。6小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.32克，97%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 3.23-3.53(m,4H)，7.03-7.18(m,4H)，7.49(dd,1H)，7.86(dd,1H)，8.40-8.51(m,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=361.02。
實例336
2-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(336)
於一100毫升圓底燒瓶中加入2-胺基-氫茚-2-羧酸(1.5克，7.31毫莫耳)及無水DCM(15毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將DIPEA(2毫升，11.69毫莫耳)加入。將2-氯菸鹼醯氯化物(1.54克，8.77毫莫耳)及DMAP(8毫克，催化量)加入。將反應物蓋住。2天後，TLC分析(矽石，10% iPrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應 燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(60毫升)稀釋。將其用水(2 x 25毫升)，飽和水性NaHCO3 (2x 25毫升)，及鹽水(25毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到2.15克灰白色固體。將其溶解於DCM(20毫升)並施用於ISCO Companion之矽石管柱(80克)上。將管柱用10%EtOAc於庚烷洗提達3管柱體積接著為線性梯度至75% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集17毫升UV正洗提液餾份。合併餾份14-20並藉由泵蒸發至固定重量而得到淺黃色固體(2克，79%)。
實例337
2-{[2-乙基-甲基-胺基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(337)
於一25毫升微波反應槽中加入2-[2-氯-吡啶-3-羰基]-胺基]氫茚-2-羧酸乙酯(336，400毫克，1.16毫莫耳)及無水1,4-二烷(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。30秒後，將DIPEA(2.1毫升，11.6毫莫耳)及N-甲基異丙胺(1.2毫升，11.6毫莫耳)加入。將反應槽用摺蓋封住。將 反應槽置放於油浴中並加熱至80℃。6天後，TLC分析(矽石，2：1 EtOAc：庚烷)指出該起始物質完全消耗如UV所見。將反應燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶並將該溶劑於真空中藉由泵移除至固定重量而得到0.78克黏稠黃色油。將此物質溶解於DCM(10毫升)並施用於ISCO色層分離管柱(矽石，40克)。施用梯度至5% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性斜度至60% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至13並藉由泵蒸發至固定重量而得到灰白色固體(0.41克，93%)。
實例338
2-{[2-(乙基-甲基-胺基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸(338)
於一含有2-{[2-(乙基-甲基-胺基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(337，650毫克，1.77毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(10毫升)及MeOH(10毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(187毫克，4.46毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起 始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(1克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。18小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將該溶劑於減壓下移除。重複此過程一次。泵至固定重量而得到棕色固體(0.58克，97%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.07(t,3H)，3.18-3.48(m,4H)，3.37(q,2H)，6.75(dd,1H)，7.03-7.13(m,4H)，7.63(dd,1H)，8.15(dd,1H)，8.77(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=340.17。
實例339
2-{[2-(烯丙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(339)
於一25毫升微波反應槽中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基]-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(336，400毫克，1.16毫莫耳)及無水1,4-二烷(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。30秒後，將DIPEA(2.1毫升，11.6毫莫耳)及N-甲基烯丙胺(1.1毫升，11.6毫莫耳)加入。將反應槽用摺蓋封住。 將反應槽置於油浴中並加熱至80℃。21天後，TLC分析(矽石，2：1 EtOAc：庚烷)指出該起始物質完全消耗如同UV所見。將反應燒瓶中之內容物轉移到一圓底燒瓶並將溶劑於真空中藉由泵移除至固定重量而得到0.85毫克暗褐色物質。將此物質溶解於DCM中並施用於ISCO色層分離管柱(矽石，25克)。施用梯度至5% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性斜度至60% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份2至8並藉由泵蒸發至固定重量而得到灰白色固體(0.43克，98%)。
實例340
2-{(2-(烯丙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基-胺基}-氫茚-2-羧酸(340)
於一含有2-{[2-(烯丙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(339，280毫克，0.74毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(2毫升)及MeOH(2毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1毫升)加入接著加入LiOH單水合物(78毫克，1.86 毫莫耳)。38小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。15天後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將該溶劑移除。重複此過程一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.26克，100%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.82(s,3H)3.18-3.48(m,4H)，3.92(dd,2H)，5.04-5.22(m,2H)，5.86-6.02(m,1H)，6.79(dd,1H)，7.04-7.11(m,4H)，7.67(dd,1H)，8.16(dd,1H)，8.77(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=352.20。
實例341
2-{[2-(異丙基-甲基-胺基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(341)
於一25毫升微波反應槽中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基]-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(341，400毫克，1.16毫莫耳)及無水1,4-二烷(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。30 秒後，將DIPEA(2.1毫升，11.6毫莫耳)及N-甲基乙胺(1.2毫升，11.6毫莫耳)加入。將反應槽用摺蓋封住。將反應槽置放於油浴中並加熱至80℃。6天後，TLC分析(矽石，2：1 EtOAc：庚烷)指出該起始物質完全消耗如同UV所見。將反應燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶並將該溶劑於真空中藉由泵移除至固定重量而得到0.78克黏稠黃色油。將此物質溶解於DCM並施用於ISCO色層分離管柱(矽石，40克)。施用梯度至5% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性斜度至60% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至13並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.41克灰白色固體。
實例342
2-{[2-(異丙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸(342)
於一含有2-{[2-(乙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(341，220毫克，0.58毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(2毫升)及MeOH(2毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1毫升)加入接著加入LiOH單水合物(61毫克，1.46 毫莫耳)。16小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。4天後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.2克，98%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.15(d,6H)，2.48(s,3H)，3.18-3.42(m,4H)，4.18(七峰，1H)，6.78(dd,1H)，7.05-7.12(m,4H)，7.67(dd,1H)，8.16(dd,1H)，8.81(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=354.17。
實例343
2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-3'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(343)
於一25毫升微波反應槽中加入-[2-(氯-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(336，400毫克，1.16毫莫耳)及無水1,4-二烷(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。30秒後，將DIPEA(2.1毫升，11.6毫莫耳)及N-甲基異丙胺(1.2毫升，11.6毫莫耳)加入。將反應槽用摺蓋封住。將 反應槽置放於油浴中並加熱至80℃。6天後，TLC分析(矽石，2：1 EtOAc：庚烷)指出該起始物質完全消耗如同UV所見。將反應燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶並將該溶劑於真空中藉由泵移除至固定重量而得到0.78克黏稠黃色油。將此物質溶解於DCM並施用於ISCO色層分離管柱(矽石，40克)。採用梯度5% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性斜度至60% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至13並藉由泵蒸發至固定重量而得到灰白色固體(0.41克，90%)。
實例344
2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']雙吡啶基-3'-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸(344)
於一含有2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']雙吡啶基-3'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(343，330毫克，0.84毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(89毫克，2.12毫莫耳)。62小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出 該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。38小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)予以重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到0.3克白色固體。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.52(m,2H)，1.76(m,4H)，3.13(m,4H)，3.18-3.43(m,4H)，3.92(dd,2H)，6.94(dd,1H)，7.05-7.12(m,4H)，7.81(dd,1H)，8.24(dd,1H)，9.35(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.17。
實例345
2-[(2-吡咯啶-1-基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯(345)
於一含有一攪拌棒之40毫升反應管瓶中加入2-(1-吡咯啶基)-菸酸(422毫克，2.2毫莫耳)及無水DCM(6毫升)。開始攪拌。於2分鐘後，加入HTBU(833毫克，2.2毫莫耳)。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸甲酯HCl鹽(0.5克，2.2毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.17毫升， 6.7毫莫耳)。將反應管瓶蓋住並於周遭溫度予以攪拌。18小時後，藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將其連續用水(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.05克淺黃色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以24克矽石筒予以純化。梯度為5% EtOAc於庚烷達4管柱體積接著為線性梯度至60% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份6至12並於真空中蒸發而得到白色固體(0.73克，91%)。
實例346
2-[(2-吡咯啶-1-基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(346)
於一含有2-[(2-吡咯啶-1-基-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸甲酯(345，440毫克，1.20毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入 LiOH單水合物(128毫克，3.05毫莫耳)。30小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。18小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將該溶劑移除。重複此過程一次。泵至固定重量而得到0.38克白色固體。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.82(m,4H)，3.21-3.48(m,8H)，3.92(dd,2H)，6.59(dd,1H)，7.04-7.11(m,4H)，7.46(dd,1H)，8.08(dd,1H)，8.22(bs,1H)。LC/MS(ES+)m/z=352.14。
實例347
2-[(2-氯-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(347)
於一40毫升管瓶中加入2-氯-4,6-二甲基菸酸(497毫克，2.68毫莫耳)及無水DCM(9毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於2分鐘後，將HTBU(1.02克，2.68毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(550毫 克，2.68毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.2毫升，6.74毫莫耳)。將反應物予以攪拌14天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，15% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(70毫升)稀釋。將其用稀水性HCl(3%，2 x 30毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 30毫升)及鹽水(30毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.6克黃色泡沫。將此物質溶解於15毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAC於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc超過10管柱體積。收集27毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份32至40並於真空中蒸發而得到黃色半固體物質(0.67克，67%)。
實例348
2-{[2-(乙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(348)
於一25毫升微波反應槽中加入2-[2-(氯-4,6-二甲基- 吡啶-3-羰基]-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(347，480毫克，1.29毫莫耳)及無水1,4-二烷(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。30秒後，將N-乙基甲胺(2毫升，23.28毫莫耳)加入。將反應槽用摺蓋封住。將反應槽置於一Smith Optimizer微波器中。預攪拌設於20秒接著加熱至100℃。維持時間設定為18分鐘。TLC分析(矽石，2：1 EtOAc：庚烷)指出呈現具有較高Rf 值之新點(spot)如同UV所見。仍然存在有起始物質。將N-乙基甲胺(506微升，5.89毫莫耳)加入。將反應槽用摺蓋封住。將反應槽置放於油浴中並加熱至80℃。5天後，TLC分析(矽石，2：1 EtOAc：庚烷)指出該起始物質業已轉化為一較快移動之點如同UV所見。將反應燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶並將溶劑於真空中予以泵而移除至固定重量而得1.3克黏稠黃色油。將此物質溶解於DCM(10毫升)並施用於ISCO色層分離管柱(矽石，40克)。施用梯度至5% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性斜度至60% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至9並藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.41克，83%)。
實例349
2-{[2-(乙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸(349)
於一含有2-{[2-(乙基-甲基-胺基)-4,6-二甲基-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(348，260毫克，0.66毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(3毫升)及MeOH(3毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(70毫克，1.66毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。38小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將該溶劑移除。此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.18克，75%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.03(t,3H)，3.17-3.53(m,6H)，6.41(s,1H)，7.05-7.12(m,4H)，8.05(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.25。
實例350
2-[(2,5-二氯-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(350)
於一30毫升反應管瓶中加入2-胺基氫茚-2-羧酸乙酯(1克，4.87毫莫耳)及無水DCM(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將DIPEA(1.35毫升，7.8毫莫耳)加入。將2,5-二氯-吡啶-3-碳醯氯(1.23克，5.85毫莫耳)及DMAP(8毫克，催化量)加入。將反應物蓋住。57天後，TLC分析(矽石，10% iPrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(60毫升)稀釋。將其用水(2x 25毫升)，飽和水性NaHCO3 (2x 25毫升)，及鹽水(25毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到1.99克灰白色固體。將其用DCM(20毫升)稀釋並施用於ISCO Companion之矽石管柱((80克)上。將管柱用5% EtOAc於庚烷洗提達3管柱體積接著為線性梯度至75% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集17毫升UV正洗提液餾份。合併餾份12至16並藉由泵蒸發至固定重量而得到淺黃色固體(1.39克，75%)。
實例351
2-{[5-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-吡啶-3-羰基)-胺基[-氫茚-2-羧酸乙酯(351)
於一40毫升反應管瓶中加入2-[2-(氯-吡啶-3-羰基]-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯350，400毫克，1.16毫莫耳)及無水1,4-二烷(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。30秒後，將DIPEA(2.1毫升，11.6毫莫耳)及N-甲基異丙胺(1.2毫升，11.6毫莫耳)加入。將反應管瓶用鐵福龍包膜蓋緊緊密封。將反應槽置於油浴中並加熱至80℃。7天後，TLC分析(矽石，2：1 EtOAc：庚烷)指出該起始物質完全消耗如同UV所見。將反應燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶並將溶劑於真空中藉由泵移除至固定重量而得到0.84克黏稠黃色油。將此物質溶解於DCM並施用至ISCO色層分離管柱(矽石，40克)。施用梯度至5% EtOAc於庚烷達3管柱體積接著為線性斜度至60% EtOAc於庚烷超過12管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份2至5並藉由泵蒸發至固定重量而得到淺黃色固體(0.42克，85%)。
實例352
2-{[5-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-吡啶-3-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸(352)
於一含有2-{[5-氯-2-(異丙基-甲基-胺基)-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(351，270毫克，0.58毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(3毫升)及MeOH(3毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH(62毫克，1.48毫莫耳)。18小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。20小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.21克，94%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.09(t,3H)，2.71(s,3H)，3.22-3.48(m,4H)，4.18(七峰，1H)，7.04-7.11(m,4H)，7.65(s,1H)，8.17(s,1H)，8.48(s,1H)，8.72(bs,1H)。LC/MS(ES+)m/z=390.10。
實例353
2-[2-(異丙氧基-吡啶-3-羰基)-胺基-氫茚-2-羧酸(353)
於10毫升微波反應管瓶中加入iPrOH(4毫升，51.9毫莫耳)。加入一攪拌棒並開始攪拌。將一含有NaH於油(104毫克，2.61毫莫耳)之懸浮液加入。於2分鐘後，將2-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(336，450毫克，1.31毫莫耳)加入。將反應燒瓶微微蓋住並於周遭溫度予以攪拌。7天後，TLC分析(矽石，2：1，EtOAc/庚烷)指出該起始物質消耗。將Dowex高度酸性離子交換樹脂(0.5克)加至反應燒瓶中。將反應物燒瓶蓋住並於周遭溫度予以攪拌。1周後，將反應混合物用iPrOH(20毫升)稀釋並經由寅氏鹽墊過濾。將濾出物轉移至一圓底燒瓶並於減壓下蒸發。將殘質用iPrOH(10毫升)及甲苯(10毫升)重組。將溶劑於減壓下移除。重複該重組及蒸發步驟。泵至固定重量而得到不定型白色固體(0.40克)。將此物質溶解於DCM(5毫升)。將此溶液施用於安裝有12克管柱(矽石)之ISCO Companion上。將管柱用5% ACN/DCM洗提達5管柱體積接著為線性梯度至90% ACN/DCM超過10管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份6至9並藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.1克，12%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.21(d,6H)，3.23-3.58(m,4H)，5.33(七峰，1H)，7.13(dd,1H)，7.20-7.26(m,4H)，8.17(dd,1H)，8.29(dd,1H)，8.77(s,1H)，13.77(bs,1H)。LC/MS(ES+)m/z=341.10。
實例354
2-[(2-氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(354)
於一含有攪拌棒之40毫升反應管瓶中加入3-氟菸酸(isinicotinic acid)(825毫克，5.85毫莫耳)及無水DCM(15毫升)。開始攪拌。於2分鐘後，將HTBU(2.22克，5.85毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1.2克，5.25毫莫耳)加入接著加入DIPEA(2.55毫升，14.62毫莫耳)。將反應物予以攪拌7天。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(75毫升)稀釋。將其連續用鹽水(25毫升)，飽和水 性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到3.93克淺黃色固體。將此物質溶解於15毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為5% EtOAc於庚烷超過4管柱體積接著為線性梯度至65% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份4至9並於真空中蒸發。如此得到白色固體(1.5克，94%)。
實例355
2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-4'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(355)
於一10毫升微波反應槽中加入2-[(3-氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(354，500毫克，1.52毫莫耳)，1,4-二烷(1.5毫升)及六氫吡啶(1.51毫升，15.23毫莫耳)。將一攪拌棒加入。將反應槽用摺蓋封住。將反應管瓶置於Smith微波反應器中。溫度設定於150℃並定時為10分鐘。預攪拌時間設定為20秒。將反應管瓶由裝置中移除。除去攪拌棒。將燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶中並將溶 劑於減壓下移除。泵至固定重量而得到1.2克黃色半固體。將殘質溶解於DCM(10毫升)並施用於一安裝有40克管柱(矽石)之ISCO Companion上。該管柱係用EtOAc/庚烷(5%)洗提達4管柱體積接著為線性梯度至65% EtOAc/庚烷超過10管柱體積且然後90% EtOAc/庚烷達2管柱體積。收集14毫升餾份。合併餾份42至50並藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.56克，93%)。
實例356
2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3'[聯雙吡啶基-4'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(356)
於一含有2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-4'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(355，370毫克，0.94毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH單水合物(100毫克，2.38毫莫耳)。68小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予 以攪拌。20小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.35克，96%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.43(m,2H)，1.78(m,4H)2.96(m,4H)，3.22-3.46(m,4H)，7.05-7.12(m,4H)，7.46(d,1H)，8.28(d,1H)，8.40(s,1H)，9.83(bs,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.16。
實例357
2-{[3-(異丙基-甲基-胺基)-吡啶-4-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(357)
於一10毫升微波反應槽中加入2-[(3-氟-吡啶-4-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(354，500毫克，1.52毫莫耳)，1,4-二烷(2毫升)及六氫吡啶(2毫升，29.5毫莫耳)。加入一攪拌棒。將反應槽用摺蓋封住。將反應管瓶置於Smith微波反應器中。將溫度設定於150℃並定時為10分鐘。預攪拌時間設定為20秒。當此順序完成後，將 反應管瓶由裝置中移除。除去攪拌棒。將燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶中並將溶劑於減壓下移除。泵至固定重量而得到0.71克褐色漿液。將其溶解於DCM(10毫升)並施用於一安裝有40克管柱(矽石)之ISCO Companion上。將管柱用EtOAc/庚烷(5%)洗提達4管柱體積接著為線性梯度至65% EtOAc/庚烷超過10管柱體積且然後90% EtOAc/庚烷達2管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份5至11並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.29克不定型白色固體(0.29克，51%)。
實例358
2-{[3-(異丙基-甲基-胺基)-吡啶-4-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸(358)
於2-{[3-(異丙基-甲基-胺基)-吡啶-4'-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(357，270毫克，0.71毫莫耳)中加入1,4-二烷(3毫升)及MeOH(3毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(75毫克，1.94毫莫耳)。4天後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst 高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。3小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.22克，88%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.03(d,6H)，2.69(s,3H)，3.77(七峰，1H)，7.05-7.12(m,4H)，7.43(d,1H)，8.21(d,1H)，8.39(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=354.19。
實例359
2-[(3-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(359)
於一含有一攪拌棒之40毫升反應管瓶中加入3-氟吡啶-2-羧酸(997毫克，7.07毫莫耳)及無水DCM(15毫升)。開始攪拌。於2分鐘後，將HTBU(2.7克，7.07毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(1.45克，7.07毫莫耳)加入接著加入DIPEA(2.50毫升，14.5毫莫耳)。將反應物予以攪拌18小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，5% iPrOH/DCM)指出起始胺完全 消耗。將反應燒瓶中內容物轉移至一分液漏斗並用EtOAc(50毫升)稀釋。將其連續用水(3%，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (2 x 25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到4.15克淺橙色固體。將此物質溶解於15毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以80克矽石筒予以純化。梯度為5% EtOAc於庚烷達4管柱體積接著為線性梯度至60% EtOAc於庚烷超過10管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份6至14並於真空中蒸發。如此得到2.04克白色固體(2.04克，88%)。
實例360
2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-2'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(360)
於一10毫升微波反應槽中加入2-[(3-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(359，488毫克，1.49毫莫耳)，1,4-二烷(1.5毫升)及六氫吡啶(1.51毫升，15.23毫莫耳)。加入一攪拌棒。將反應管瓶用摺蓋封住。將反應 管瓶置於Smith微波反應器中。將反應溫度設定於150℃並定時為10分鐘。預攪拌時間設定為20秒。將反應管瓶由裝置中移除。將攪拌棒除去。將燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶中並將溶劑於減壓下移除。泵至固定重量而得到1.02克灰白色固體。將其溶解於DCM(10毫升)中並施用於安裝有40克管柱(矽石)之ISCO Companion上。將管柱用EtOAc/庚烷(5%)洗提達4管柱體積接著為線性梯度至65% EtOAc/庚烷超過10管柱體積且然後90%EtOAc/庚烷達2管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份2-10並藉由泵蒸發至固定重量而得到白色固體(0.5克，86%)。
實例361
2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-2'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(361)
於一含有2-[(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-2'-羰基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(360，370毫克，0.94毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4 毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH單水合物(100毫克，2.38毫莫耳)。38小時後，TLC分析(矽石，50%EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。4小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.29，84%)。
1 H NMR 300MHz)：δ 1.43(m,2HH)，1.78(m,4H)，2.96(m,4H)，3.22-3.46(m,4H)，7.05-7.12(m,4H)，7.46(d,1H)，8.28(d,1H)，8.40(s,1H)，9.83(bs,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=366.16。
實例362
2-{[(3-異丙基甲基-胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(362)
於一10毫升微波反應槽中加入2-[(3-氟-吡啶-2-羰 基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(359，492毫克，1.5毫莫耳)，1,4-二烷(1.5毫升)及N-甲基異丙胺(2毫升，19.25毫莫耳)並將DIPEA(2毫升，11.48毫莫耳)加入。加入一攪拌棒。將反應管瓶用摺蓋封住。將反應管瓶置於Smith微波反應器中。將反應溫度設定於155℃並定時為90分鐘。預攪拌時間設定為20秒。將反應管瓶由裝置中移除。將攪拌棒除去。將燒瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶中並將溶劑於減壓下移除。泵至固定重量而得到0.75克褐色漿液。將其溶解於DCM(10毫升)並施用於安裝有40克管柱(矽石)之ISCO Companion上。將管柱用EtOAc/庚烷(5%)洗提達4管柱體積接著為線性梯度至65% EtOAc/庚烷超過10管柱體積且然後90% EtOAc/庚烷達2管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份7至15並藉由泵蒸發至固定重量而得到不定型白色固體(0.38克，67%)。
實例363
2-{[3-異丙基甲基-胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸(363)
於一含有2-{[[3-異丙基甲基-胺基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-氫茚-2-羧酸乙酯(362，370毫克，0.97毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(4毫升)及MeOH(4毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2毫升)加入接著加入LiOH單水合物(103毫克，2.46毫莫耳)。62小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.7克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。4小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.33，96%)。
1 H NMR 300MHz)：δ 1.04(d,6H)，2.39(s,3H)，3.18-3.53(m,4H)，3.64(七峰，1H)，7.02-7.12(m,4H)，7.28(dd,1H)，7.36(dd,1H)，7.98(dd,1H)，8.84(s,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=354.17。
實例364
2-(2-羥基-3-甲基-苄基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(364)
於一10毫升微波反應槽中加入2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)及無水四氫呋喃(THF，5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將2-羥基-3-甲基-苯甲醛(0.3毫升，2.43毫莫耳)加入。繼續攪拌。將苯基矽烷(0.61毫升，4.87毫莫耳)及二丁基錫二氯化物(53微升，244μM)加入。將反應管瓶摺蓋封住並置於Smith微波器中。將預攪拌時間設定為10秒。設定於100℃加熱10分鐘。將反應管瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶並藉由泵蒸發至固定重量而得到1.67克淺黃色固體。將此物質溶解於DCM(10毫升)中並施用於ISCO Companion並裝上40克矽石筒。將管柱用5% EtOAc/庚烷達3管柱體積洗提接著為線性梯度至50% EtOAc/庚烷超過10管柱體積且然後90% EtOAc/庚烷達2管柱體積予以洗提。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份5至8並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.59克白色固體物質(0.59克，74%)。
實例365
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苄基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(365)
於一含有2-(2-羥基-3-甲基-苄基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(364，1.01克，3.10毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入無水四氫呋喃(THF，10毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將iPrOH([67-63-0]，0.47毫升，6.21毫莫耳)及三苯基膦([603-35-0]，1.63克，6.21毫莫耳)依序加入。將三苯基膦溶解後，二異丙基氮雜二羧酸酯(1.20毫升，6.21毫莫耳)加入。將反應燒瓶蓋住並於周遭溫度攪拌過夜。24小時後，TLC分析(矽石，1：2 EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗並轉化為較快移動之點如同UV所見。將攪拌棒由反應燒瓶中移除並將該溶劑於減壓下移除。泵至固定重量而得到2.06克黏稠黃色油。將其溶解於DCM(10毫升)並施用於安裝有40克管柱(矽石)之ISCO Companion上。將管柱用EtOAc/庚烷(5%)洗提達4管柱體積接著為線性梯度至60% EtOAc/庚烷超過10管柱體積且然後90% EtOAc/庚烷達2管柱體積。收集17毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份5至14並藉由泵蒸發至固定重量而得到黏稠殘質(0.42克，37%)。
1 H NMR 300MHz)：δ 1.18(d,6H)，1.22(t,3H)，2.18(s,3H)，2.98-3.41(m,4H)，3.61(d,2H)，4.16(q,1H)，6.90(dd,1H)，7.04(dd,1H)，7.11-7.20(m,4H)。
LC/MS(ES+)m/z=368.24。
實例366
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苄基胺基)-氫茚-2-羧酸(366)
於一含有2-(2-異丙氧基-3-甲基-苄基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(365，360毫克，0.98毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(3毫升)及MeOH(3毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(104毫克，2.47毫莫耳)。39小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應燒瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。15天後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.24克，72%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.12(d,6H)，2.17(s,3H)，2.77-3.68(m,6H)，4.16(七峰，1H)，6.84(dd,1H)，6.97-7.22(m,6H)。
LC/MS(ES+)m/z=340.20。
實例367
2-[(2,3-二氫-苯並呋喃-7-基甲基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(367)
於一10毫升微波反應槽中加入2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.44毫莫耳)及無水四氫呋喃(THF，5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將2,3-二氫-1-苯並呋喃-7-甲醛(361毫克，2.43毫莫耳)加入。繼續攪拌。將苯基矽烷([694-18-1]，0.61毫升，4.87毫莫耳)及二丁基錫二氯化物(53微升，244μM)加入。將反應管瓶摺蓋封住並置於Smith微波器中。預攪拌時間設定為10秒。設定於100℃加熱10分鐘。將反應管瓶中之內容物轉移至一圓底燒瓶並藉由泵蒸發至固定重量而得到1.56克淺黃色油。將此物質溶解於DCM(10毫升)並施用於裝設有40克矽石筒之ISCO Companion。將管柱用5% EtOAc/庚烷洗提達3管柱體積接著為線性梯度至50% EtOAc/庚烷超過10管柱體積且然後90% EtOAc/庚烷達2管柱體積。收集14毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份7至11並藉由泵蒸發至固定重量而得到0.59克白色固體物質(0.52克，63%)。
實例368
2-[(2,3-二氫-苯並呋喃-7-基甲基)-胺基]-氫茚-2-羧酸(368)
於一含有2-[(2,3-二氫-苯並呋喃-7-基甲基)-胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(367，350毫克，1.037毫莫耳)之100毫升圓底燒瓶中加入1,4-二烷(3毫升)及MeOH(3毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(1.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(110毫克，2.52毫莫耳)。16小時後，TLC分析(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出該起始物質完全消耗。將Amberlyst高度酸性交換樹脂(0.5克)加至反應管瓶中。將反應物蓋住並於周遭溫度予以攪拌。6小時後，將燒瓶中之內容物經由寅氏鹽墊過濾。將溶劑由濾出物中移除。將殘質用iPrOH/甲苯(20+20毫升)重組並將溶劑移除。將此過程重複一次。泵至固定重量而得到白色固體(0.31克，99%)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.77-3.58(m,6H)，3.11(t,2H)，4.45(t,2H)，6.70(dd,1H)，7.02-7.11(m,6H)。
LC/MS(ES+)m/z=310.14。
2-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸乙酯369，370，371，372及373係根據Michael Cox於歐洲專利申請案EP 82- 304382中之方法來合成。
實例369
2-胺基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸乙酯氫氯酸鹽(369)
LC/MS(ES+)m/z=250.18。
實例370
2-胺基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸甲酯；氫氯酸鹽(370)
LC/MS(ES+)m/z=336.16。
實例371
2-胺基-6-氯-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸甲酯氫氯酸鹽(371)
LC/MS(ES+)m/z=340.11。
實例372
2-胺基-6-溴-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸甲酯氫氯酸鹽(372)
LC/MS(ES+)m/z=340.11。
實例373
2-(2-羥基-3-甲基-苯甲醯)-6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯(373)
於一含有一攪拌棒之40毫升管瓶中加入2-乙醯氧基-3-甲基-苯甲酸([2386-93-4]，1.69克，8.7毫莫耳)及無水DCM(10毫升)。開始攪拌。於溶解完全後，將HTBU(3.29克，8.7毫莫耳)加入。於5分鐘後，將2-胺基-6-溴-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸氫氯酸鹽(372，1.25克，3.9毫莫耳)加入接著加入DIPEA(3.4毫升，19.5毫莫耳)。將另一份無水DCM(4毫升)加入。將反應物予以攪拌36小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，50% EtOAc/庚烷)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶之內容物用EtOAc(100毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性NaHCO3 (50毫升)及鹽水(50毫升)稀釋，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到5.2克濃稠褐色膠。將此物質用ISCO Companion以120克矽石筒予以純化。梯度為2% EtOAc於庚烷達4管柱體積接著為線性梯度至30% EtOAc超過10管柱體積然後為100% EtOAc超過12管柱體積。收集170毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份 13至23並於真空中蒸發。如此得到泡沫狀物質(0.42克，26%)。
實例374
2-(2-丙氧基-3-甲基-苯甲醯)-6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯(374)
於一含有6-溴-(2-羥基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸甲酯(373，0.39克，0.932毫莫耳)及一攪拌棒之100毫升圓底燒瓶中加入無水DMF(10毫升)。開始攪拌。將K2 SO4 (0.258克，1.86毫莫耳)，KI(1毫克，6μM)，及1-溴丙烷(0.2毫升，2.24毫莫耳)依序加入。將反應燒瓶浸漬於一油浴中並裝設回流冷凝器。將油浴加熱至79℃。於此溫度將反應物攪拌2小時然後將油浴關閉。於周遭溫度16小時後，再於53℃加熱1小時。藉由TLC分析(矽石，1：1 EtOAc：庚烷)指出該起始物質完全消耗且呈現Rf 值稍為較低之點。再次將反應物冷卻至周遭溫度並經由寅氏鹽床過濾。將所產生的溶液用EtOAc(60毫升)稀釋並重複用鹽水(4 x 40毫升)清 洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並藉由泵蒸發至固定重量而得到淺黃色油(0.42克，98%)。
實例375
2-(2-丙氧基-3-甲基-苯甲醯)-6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(375)
於一含有6-溴-2-(2-丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸乙酯(374，0.34克，0.74毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(77毫克，1.44毫莫耳)。16小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~12毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至一含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到灰白色固體 (0.30克，91%)。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.82(t,3H)，1.43(m,1H)，1.96-2.08(m,1H)，2.19(s,3H)，2.38-2.91(m,1H)，2.73-2.91(m,2H)，3.02-3.38(m,5H)，3.58-3.64(m,3H)，7.03-7.09(m,2H)，7.27-7.36(m,3H)，8.36(s,1H)，12.56(bs,1H)。
LC/MS m/z=448.10。
實例376
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-溴-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(376)
於一含有攪拌棒及2-環丁氧基-3-甲基苯甲酸(165，447毫克，2.17毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(6.5毫升)。開始攪拌。將HTBU(824毫克，2.17毫莫耳)，2-胺基-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸甲酯；氫氯酸鹽(372，590毫克，2.17毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.1毫升，6.35毫莫耳)。將反應物予以攪拌18小時。藉由 TLC分析該反應混合物(矽石，10%MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性HCl(1N，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.18克灰白色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAc於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50%超過10管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升餾份。合併餾份9至15並藉由泵蒸發至固定重量而得到不定型白色固體(0.81克，79%)。
實例377
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-溴-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸(377)
於一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-溴-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(376，0.44克，0.93 毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(9毫升)及MeOH(9毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(4.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(173毫克，4.12毫莫耳)。64小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到灰白色固體(0.40克，98%)。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.17-1.34(m,1H)，1.39-1.57(m,1H)，1.78-2.16(m,4H)，2.21(s,3H)，2.37-2.42(m,1H)，2.74-2.98(m,2H)，3.15-3.27(m,3H)，4.34(m,1H)，7.01-7.11(m,2H)，7.25-7.35(m,3H)，8.34(s,1H)，12.53(bs,1H)。
LC/MS m/z=460.05。
實例378
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-氯-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(378)
於一含有攪拌棒及2-環丁氧基-3-甲基苯甲酸(165，447毫克，2.17毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(6.5毫升)。開始攪拌。將HTBU(824毫克，2.17毫莫耳)加入。將2-胺基-6-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸甲酯；氫氯酸鹽(371，590毫克，2.17毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.1毫升，6.35毫莫耳)。將反應物予以攪拌18小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10%MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性HCl(1N，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)稀釋，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.18克灰白色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予以純化。梯度為10% EtOAC於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50%超過10管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升 UV活性洗提液餾份。合併餾份2至11並於真空中藉由泵蒸發至固定重量而得到不定型白色固體(0.65克，70%)。
實例379
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-氯-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸(379)
於一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-氯-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(378，0.42克，0.98毫莫耳)之50毫升燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(103毫克，2.45毫莫耳)。260小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升) 清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到灰白色固體(0.38克，93%)。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.08-1.17(m,1H)，1.21-1.36(m,1H)，1.78-2.13(m,4H)，2.21(s,3H)，2.37-2.43(m,1H)，2.77-2.98(m,2H)，3.17-3.37(m,3H)，4.34(m,1H)，7.02(dd,1H)，7.10-7.35(m,5H)，8.35(s,1H)，12.57(bs,1H)。
LC/MS m/z=414.15。
實例380及381
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-氯-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(380)
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-氯-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸(381)
2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-氯-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸(381)係根據上述對於產物379之過程來合成惟於醯胺鍵形成步驟中係以2-異丙氧基-3-甲基苯甲酸2-環丁氧基-3-甲基苯甲酸來代替2-環丁氧基-3-甲基苯甲酸。產率=步驟1者為94%。步驟2者製得白色 固體物質(0.43克，81%)。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.98(d,3H)，1.03(d,3H)，1.97-2.07(m,1H)，2.21(s,3H)，2.38-2.42(m,1H)，2.76-2.93(m,2H)，3.08-3.41(m,3H)，4.19(m,1H)，7.03(dd,1H)，7.11-7.20(m,3H)，7.27-7.35(m,2H)，8.35(s,1H)，12.52(bs,1H)。
LC/MS m/z=414.15。
實例382及383
6-氯-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸(383)
6-氯-2-[(5,6,7,8-四氫萘-1-羰基)-胺基]-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸(383)係根據上述對於產物379之過程來合成，但於醯胺鍵形成步驟中以5,6,7,8-四氫-1-萘羧酸來代替2-環丁氧基-3-甲基苯甲酸。產率=步驟1者為83%。步驟2得到白色固體物質(0.42克，99%)。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.56-1.78(m,4H)，1.88-2.08(m,1H)，2.33-2.41(m,1H)，2.48-3.07(m,8H)，6.92(dd,1H)，7.03-7.18(m,5H)，8.72(s,1H)，12.49(bs,1H)。
LC/MS m/z=384.11。
實例384
6-甲氧基-2-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-胺基]-1,2,3,4-四氫-萘-2-羧酸甲酯(384)
於一含有一攪拌棒及2-環丁氧基-3-甲基苯甲酸(165，447毫克，2.17毫莫耳)之40毫升管瓶中加入無水DCM(6.5毫升)。開始攪拌。將HTBU(824毫克，2.17毫莫耳)加入。將2-胺基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸甲酯氫氯酸鹽(370，590毫克，2.17毫莫耳)加入接著加入DIPEA(1.1毫升，6.35毫莫耳)。將反應物予以攪拌18小時。藉由TLC分析該反應混合物(矽石，10% MeOH/DCM)指出起始胺完全消耗。將反應燒瓶中之內容物用EtOAc(50毫升)稀釋並轉移至一分液漏斗。將其連續用稀水性HCl(1N，25毫升)，飽和水性NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)稀釋，於MgSO4 上乾燥，過濾並於真空中蒸發而得到1.2克灰白色固體。將此物質溶解於10毫升DCM中。將此物質用ISCO Companion以40克矽石筒予 以純化。梯度為10%EtOAC於庚烷超過3管柱體積接著為線性梯度至50%超過10管柱體積且然後90% EtOAc達2管柱體積而斜度為1管柱體積。收集25毫升UV活性洗提液餾份。合併餾份9至15並於真空中藉由泵蒸發至固定重量而得到不定型白色固體(0.86克，83%)。
實例385
2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-甲氧基-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸(385)
於一含有2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-6-甲氧基-[(5,6,7,8-四氫-萘-1-羰基)-2-羧酸甲酯(384，0.45克，1.06毫莫耳)之燒瓶中加入1,4-二烷(5毫升)及MeOH(5毫升)。加入一攪拌棒並開始攪拌。於溶解後，將水(2.5毫升)加入接著加入LiOH單水合物(111毫克，2.65毫莫耳)。37小時後，TLC分析(矽石，5% i-PrOH/DCM)指出該起始物質完全消耗。將反應混合物之pH小心的藉由緩緩的加入稀水性HCl(3%，~10毫升)而調整至pH 2。將燒瓶中之內容物倒至含有EtOAc(30毫升)之分液漏斗中。將各層分離。將含水層用EtOAc(20毫升)萃取。將合併之有 機萃出物用水(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗，且然後於MgSO4 上乾燥，過濾並濃縮。泵至固定重量而得到灰白色固體(0.43克，99%)。
1 H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 1.18-1.33(m,1H)，1.41-1.57(m,1H)，1.79-2.11(m,4H)，2.21(s,3H)，2.37-2.43(m,1H)，2.63-2.91(m,2H)，3.07-3.37(m,3H)，3.41(s,3H)，4.37(m,1H)，6.69-6.72(m,2H)，7.00-7.05(m,2H)，7.26-7.35(m,2H)，8.31(s,1H)，12.49(bs,1H)。
LC/MS m/z=410.15。
實例386-389
(2,3-二氟-6-羥基甲基-苯基)-甲醇(A7)
於0℃時，於一含有LAH(6.2克，0.163莫耳)於無水THF(100毫升)之懸浮液中逐滴加入一含有化合物3,4-二 氟-酞酸(15克，0.074莫耳)於THF(75毫升)之溶液。將所產生的混合物回流3小時。3小時後，將反應混合物冷卻並用飽和Na2 SO4 溶液驟冷。然後將反應物質經由寅氏鹽墊過濾並將該床徹底的用MeOH清洗。將合併之濾出物濃縮而得到一粗產物將其藉由管柱色層分離法予以純化(矽石，5% MeOH於DCM)。將適當的餾份合併接著移除溶劑而得到白色固體(7克，54.2%)。
1,2-雙-溴甲基-3,4-二氟-苯(B7)
將一含有(2,3-二氟-6-羥基甲基-苯基)-甲醇(8克，0.046莫耳)於80毫升水性HBr(47%)之懸浮液於80℃攪拌3小時。將起始物質完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水清洗，乾燥並濃縮而得到褐色固體(13克，94.2%)其未經進一步純化即使用。
4,5-二氟-2-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯 ：(C7)
將一含有化合物1,2-雙-溴甲基-3,4-二氟-苯(8克，0.027莫耳)，異氰基醋酸乙酯(3.01克，0.0266莫耳)，K2 CO3 (22.07克，0.159莫耳)及四丁基銨硫酸氫鹽(5.45克，0.016莫耳)於ACN(200毫升)之溶液回流過夜。將起始物質完全消耗後，將反應混合物冷卻至室溫並於減壓下移除ACN。將水(300毫升)添加到粗物質中且然後用EtOAc(3x250毫升)萃取。將合併之有機萃出物用水清 洗，乾燥並濃縮而得到一粗產物。將粗產物藉由管柱色層分離法予以純化(矽石，3% EtOAc於己烷)並將溶劑移除而得到黏稠液體(1.6克，23.7%)。
4,5-二氟-2-胺-氫茚-2-羧酸乙酯氫氯酸鹽(D7)
將一含有4,5-二氟-2-異氰基-氫茚-2-羧酸乙酯(6克，0.0237莫耳)於EtOH(100毫升)之經攪拌的溶液浸於冰-水浴中並予以冷卻。冷卻後，將濃HCl(5毫升)加入。將反應混合物由冰-水浴中移除，予以達到周遭溫度並攪拌3小時。然後將反應混合物濃縮，用水稀釋並用乙醚(2 x 50毫升)萃取。將有機層丟棄並將含水層冷卻並將用水性氨溶液將pH調整至9-10。將所產生的溶液用EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃出物用水清洗，乾燥並濃縮而得到黏稠物(4.5克，78%)。立即將此粗物質冷卻至5℃並用甲醇之HCl予以酸化並濃縮而得到4,5-二氟-2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯氫氯酸鹽。
4,5-二氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(386) ：
於一含有2-碘-3-甲基-苯甲酸(1.31克，5毫莫耳)，2-胺基-4,5-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯HCl鹽(D7，1.38克，5毫莫耳)，HATU[O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓，PF6(3.8克，10毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之溶液中加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，3.3毫升，15毫莫耳)。將產生的溶液於室溫攪拌2天。於真空中移除DMF後，將所得到的殘質溶解於醋酸乙酯(200毫升)中並用飽 和NaHCO3 (1 x 100毫升)及鹽水(2 x 100毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將所得到的殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(24克矽膠，梯度洗提：0%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(386)(1.93克，79%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.15(t,3H)，1.20(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，4.25(m,2H)，7.13-7.30(m,3H)，7.52(m,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=486.1。
4,5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(387) ：
於一含有6-(4,5-二氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(386)(2.55克，5.25毫莫耳)及2-甲基-1-丙烯基硼酸頻那醇酯(364毫克，10.5毫莫耳)於二烷(100毫升)之溶液中加入二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂(絡)鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(350毫克，8.2%毫莫耳)及2M K2 CO3 水溶液(7.87毫升，15.75毫莫耳)。將所產生的反應混合物充入N2 ，加熱至100℃並繼續攪拌6小時。將反應混合物過濾並於真空中濃縮，並將所產生的殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈淺褐色固體之純產物(387)(1.24克，57%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.10(t,3H)，1.16(s,3H)， 1.66(s,3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，4.25(m,2H)，6.06(s,1H)，7.13-7.30(m,3H)，7.52(m,2H)。
LC/MS(ES+)m/z=414.47。
4,5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(388) ：
將4,5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(387)(650毫克，1.57毫莫耳)溶解於EtOH(50毫升)並於室溫攪拌。於此溶液中加入5M KOH(4毫升)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。於真空中濃縮後，將所得到的殘質溶解於水(20毫升)並用EtOAc(20毫升)清洗。將各相分離並將含水相用濃HCl予以酸化至pH 2。將固體沉澱經由過濾法收集起來，於真空中乾燥，且然後於HPLC予以純化。所要的產物(388)以白色固體(440.0毫克，73%)得到。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.16(s,3H)，1.66(s,3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，6.06(s,1H)，7.08-7.36(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=386.3。
4,5-二氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(389)
將一含有4,5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(388)(220毫克，0.57毫莫耳)於甲醇(40毫升之溶液用10%鈀/碳催化劑於40巴及30℃時使用Thales精細科技H-Cube予以氫化24小時。將甲醇於 真空中濃縮至乾而得到呈白色固體粉末之產物(389)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 0.77(d,6H)，1.74(m,1H)，2.27(s,3H)，2.62(d,2H)，3.31(d,2H)，3.48(d,2H)，7.00-7.39(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=388.3。
實例390-393
2-胺基-4,7-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯HCl鹽係由3,6-二氟-酞酸藉由如上所述程式對於A7-D7利用與合成2-胺基-4,5-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯HCl鹽之相同過程來製備。
4,7-二氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(390) ：
於一含有2-碘-3-甲基-苯甲酸(1.31克，5毫莫耳)，2-胺基-4,7-二氟-氫茚-2-羧酸乙酯HCl鹽(1.38克，5毫莫 耳)，HATU[O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓PF6(3.80克，10毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之溶液中加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，3.3毫升，15毫莫耳)。將產生的溶液於室溫攪拌2天。於真空中移除DMF後，將所得到的殘質溶解於EtOAc(200毫升)並用飽和NaHCO3 (1 x 100毫升)及鹽水(2 x 100毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將所得到的殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(40克矽膠，梯度洗提：0%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(390)(1.83克，75%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.15(t,3H)，1.20(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，4.25(m,2H)，7.13-7.30(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=486.1。
4,7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(391) ：
於一含有4,7-二氟-2-(2-碘-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(390)(451毫克，1毫莫耳)及2-甲基-1-丙烯基硼酸頻那醇酯(364毫克，2毫莫耳)於二烷(20毫升)之溶液中加入二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂(絡)鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(65毫克，8.2%毫莫耳)及2M K2 CO3 水溶液(1.5毫升，3毫莫耳)。將所產生的反應混合物充入N2 ，加熱至100℃並繼續攪拌4小時。將反應混合物過濾並於真空中濃縮，並將所產生的殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽 膠，梯度洗提：0%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈淺褐色油之純產物(391)(150毫克，36%)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.10(t,3H)，1.16(s,3H)，1.66(s,3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，4.25(m,2H)，6.06(s,1H)，7.13-7.30(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=414.47。
4,7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(392) ：
將4,7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(391)(133毫克，0.32毫莫耳)溶解於EtOH(20毫升)並於室溫攪拌。於此溶液中加入5M KOH(2毫升)。將該反應混合物於室溫攪拌。於真空中濃縮後，將所得到的殘質溶解於水(20毫升)中並用EtOAc(20毫升)清洗。將各相分離並將含水相用濃HCl予以酸化至pH 2。將該含水相用100毫升EtOAc予以清洗。收集該有機相，濃縮至乾，且然後將所產生的殘質於HPLC上予以純化。所要的產物(392)以白色固體(38毫克，28%)得到。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.21(s,3H)，1.66(s,3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，6.06(s,1H)，7.08-7.36(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=386.3。
4,7-二氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸(393)
將一含有4,7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(392)(82毫克，0.21毫莫耳)於MeOH(40毫升)之溶液用10%鈀/碳催化劑於40巴及30℃以Thales精細科技H-Cube予以氫化達5小時。將該MeOH於真空中濃縮至乾而得到呈白色固體粉末之產物(393)。
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 0.76(d,6H)，1.72(m,1H)，2.28(s,3H)，2.61(d,2H)，3.42(d,2H)，3.51(d,2H)，6.93-7.30(m,5H)。
LC/MS(ES+)m/z=388.3。
實例394-395
5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(394) ：
於一含有3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲酸(95毫克，0.50毫莫耳)，5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(120毫克，0.5毫莫耳)， HATU[O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓PF6(380毫克，1毫莫耳)於無水DMF(10毫升)之溶液中加入DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，0.25毫升，1.5毫莫耳)。將產生的溶液於室溫攪拌18小時。於真空中移除DMF後，將所生成之殘質溶解於EtOAc(200毫升)並用飽和NaHCO3 (1x 100毫升)及鹽水(2 x 100毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將所生成之殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(40克矽膠，梯度洗提：0%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈白色固體之純產物(394)(120毫克，58%)。
1 H NMR(d-DMSO，300MHz)：δ 1.10(t,3H)，1.16(s,3H)，1.66(s,3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，4.25(m,2H)，6.06(s,1H)，7.13-7.30(m,6H)。
LC/MS(ES+)m/z=411.93。
5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(395) ：
將5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(394)(120毫克，0.3毫莫耳)溶解於EtOH(20毫升)並於室溫攪拌。於此溶液中加入5M KOH(2毫升)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。於真空中濃縮後，將產生的殘質溶解於水(20毫升)並用EtOAc(20毫升)清洗。將各相分離並將含水相用濃HCl予以酸化至pH 2。將含水相用100毫升EtOAc清洗。收集有機相， 濃縮至乾，且然後將所生成的殘質於HPLC上予以純化。所要的產物(395)以白色固體(73毫克，63%)得到。
1 H NMR(d-DMSO，300MHz)：δ 1.21(s,3H)，1.66(s,3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，6.06(s,1H)，7.08-7.36(m,6H)。
LC/MS(ES+)m/z=383.88。
實例396-397
2-(2-碘-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(A8) ：
於一含有2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(5克，18.59毫莫耳)，2-胺基-氫茚-2-羧酸乙酯(3.82克，18.59毫莫耳)，HATU(14.14克，37.19毫莫耳)於無水DMF(75毫升)之溶液中加入DIPEA(6.15毫升，37.19毫莫耳)。將所產生的溶液於室溫攪拌過夜。於真空中移除DMF後，將所產生的殘質溶解於EtOAc(100毫升)並用飽和NaHCO3 (1 x 100毫升)及鹽水(2 x 100毫升)清洗。將有機層於無水Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。將所得到的殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(115克矽膠，梯度洗提：0%-50%醋酸乙酯於庚烷)而得到呈淺褐色固體之純產物(A8)(4.9克，58%)。
1 H NMR(d-DMSO，300MHz)：δ 1.15(t,3H)，1.20(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，4.25(m,2H)，.12-7.28(m,4H)，7.55(m,2H)，7.75(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=455.1。
實例396
2-[2-(2-甲基-丙烯基)-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(396)
於一含有42-(2-碘-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸乙酯(A8)(500毫克，1.10毫莫耳)及2-甲基-1-丙烯基硼酸頻那醇酯(400毫克，2.20毫莫耳)於二烷(20毫升)之溶液中加入二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂(絡)鐵]-鈀(II)DCM加成物(71.8毫克，8.2%毫莫耳)及2M K2 CO3 水溶液(1.65毫升，3.30毫莫耳)。將所產生的反應混合物充入N2 ，加熱至100℃並繼續攪拌過夜。將反應混合物過濾並於真空中濃縮，並將所產生的殘質藉由閃蒸管柱色層分離法予以純化(12克矽膠，梯度洗提：0%-50% EtOAc於庚烷)而得到呈淺褐色油之純產物(396)(100毫克，21%)。
1 H NMR(d-DMSO，300MHz)：δ 1.10(t,3H)，1.66(s, 3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，4.25(m,2H)，6.06(s,1H)，.12-7.28(m,4H)，7.55(m,2H)，7.75(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=431.27。
實例397
2-[2-(2-甲基-丙烯基)-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸(397)：
將2-[2-(2-甲基-丙烯基)-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸乙酯(2)(100毫克，0.32毫莫耳)溶解於EtOH(20毫升)並於室溫攪拌。於此溶液中加入5M KOH(2毫升)。將反應混合物加熱至回流並攪拌1小時。於真空中濃縮後，將產生的殘質溶解於水(10毫升)並用EtOAc(20毫升)清洗。將各相分離並將含水相用濃HCl予以酸化至pH 2。將含水相用50毫升乙醚(3X)清洗。收集有機相，濃縮至乾，然後將所產生的殘質於HPLC上純化。所要的產物(397)以白色固體(40.0毫克，43%)得到。
1 H NMR(d-DMSO，300MHz)：δ 1.21(s,3H)，1.66(s,3H)，2.12(s,3H)，3.24(d,2H)，3.48(d,2H)，6.06(s,1H)，7.12-7.28(m,4H)，7.55(m,2H)，7.75(d,1H)。
LC/MS(ES+)m/z=403.13。

Claims (20)

  1. 一種式Ia化合物， 其中：A 為CH=CH；R23 為氫，鹵素，(C1 -C4 )-烷基或(C1 -C4 )-烷基氧基；R24 為氫或鹵素；X 為N(H)C=O；Y 為C(R12 )=C(R13 )；R12 為(C1 -C6 )-烷基，(C3 -C6 )-烯基，(C4 -C6 )-環烷基氧基，(C5 -C6 )-環烷基，(C5 -C6 )-環烯基，(C3 )-環烷基(C2 )-烷基，(C3 )-環烷基(C2 )-烯基，(C3 )-環烷基(C1 )-烷基氧基，(C3 -C4 )-烷基氧基，(C3 )-烯基氧基，(C1 -C3 )-烷基-S-或(C3 )-烷基羰基-；R13 為氫，鹵素，或(C1 )-烷基；R21 為氫；R22 為氫，鹵素或(C1 )-烷基；R51 為COOH；其中，所有於此之烷基基團可各自獨立任意的被一個或多個氟原子所取代；或其立體異構型式，以任何比例之立體異構型式之混合物，或其生理上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R23 為氫或鹵素。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C4 -C6 )-烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C4 )-烯基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C4 )-環烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C5 -C6 )-環烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C5 -C6 )-環烯基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C3 )-環烷基(C2 )-烷基或(C3 )-環烷基(C2 )-烯基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C3 )-烷基(C1 )-烷氧基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C3 -C4 )-烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 為(C3 )-烯氧基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R13 為鹵素或(C1 )-烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R13 為(C1 )-烷基，其中烷基視情況經1-3個氟原子取代。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R13 為未經取代之(C1 )-烷基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R13 為(C1 )-烷基，其經2-3個氟原子取代。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R13 為鹵素。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：2-(2-烯丙基氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-環丙基甲氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-第二丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(3-氯-2-異丙氧基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-烯丙基氧基-3-氯-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(3,5-二氯-2-環丁氧基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸，2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-甲氧基-氫茚-2-羧酸，2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟甲基-氫茚-2-羧酸，5-氟-2-(2-異丙氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-三氟-氫茚-2-羧酸，5-溴-2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸， 2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸，2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5,6-二氟-氫茚-2-羧酸，2-[3-甲基-2-((Z)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-(3-甲基-2-戊基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-[2-(1-乙基-丁-1-烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[2-(1-乙基-丁基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-環戊基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-[2-(2-環丙基-乙烯基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-[2-(2-環丙基-乙基)-3-甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-(2-環己-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-[3-甲基-2-(1-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-(3-甲基-2-丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-[3-甲基-2-((E)-戊-1-烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，5-氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，5-氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸， 2-(2-環戊-1-烯基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸，5-氟-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，5,6-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，5,6-二氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，5,6-二氟-2-(3-甲基-2-丙烯基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，5,6-二氟-2-(3-甲基-2-丙基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，5-溴-2-[3-甲基-2-((E)-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-異丁炔基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-[2-(1,1-二甲基-丙基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4,5-二氯-氫茚-2-羧酸，2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氯-氫茚-2-羧酸，2-(2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-4-氟-氫茚-2-羧酸，2-(5-溴-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(2-異丙基硫烷基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，2-(5-氯-2-環丁氧基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-5-氟-氫茚-2-羧酸， 4,5-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，4,5-二氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，4,7-二氟-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，4,7-二氟-2-(2-異丁基-3-甲基-苯甲醯基胺基)-氫茚-2-羧酸，5-氯-2-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，及2-[2-(2-甲基-丙烯基)-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基]-氫茚-2-羧酸，或其立體異構型式，其以任何比例之立體異構型式之混合物，或其生理上可接受的鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式
  20. 一種醫藥組成物，其包括醫藥上可接受量之如申請專利範圍第1項之式Ia化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑及醫藥上可接受的載體。
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