CN116217415A - 一种合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的方法 - Google Patents

一种合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成手性3‑氨基‑1‑苯基丙醇和手性‑3‑(甲氨基)‑1‑苯基丙醇的方法，属于有机合成技术领域。本发明以溴苯、γ‑丁内酯为原料，通过二芳基酮类化合物与金属镍络合物的协同催化高效构筑目标分子；即在光照下首先实现γ‑丁内酯的γ位不对称芳基化，再将手性内酯用氨水氨解为羟基酰胺，经过Hofmann重排制得6‑苯基‑1,3‑恶嗪‑2‑酮，其还原可制得手性3‑(甲氨基)‑1‑苯基丙醇，水解则制得手性3‑氨基‑1‑苯基丙醇。本发明使用了一种新颖的内酯O‑α位C(sp3)‑H活化的方法，高效地在O‑α位对映选择性引入芳基，该方法所用原料商业可得，步骤简洁高效，适用于大量目标分子的合成。

Description

一种合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基 丙醇的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的方法。
背景技术
托莫西汀、氟西汀、尼索西汀、诺氟西汀为常见的抗抑郁类药物，其通过抑制突触前神经元对血清素的再吸收能力，提高血清素的浓度，从而起到抗抑郁的作用。目前三种药物已在多个国家上市并应用，治疗效果显著，副作用小，全球销售额很高。
然而，目前主要合成这些药物的常用方法合成步骤冗长，使用了高毒性高价铬试剂，给环境带来污染的同时也增加了生产成本。如何高效合成这些药物的关键中间体手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇便成为了解决上述问题的关键。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种简单、高效、快捷、高选择性的合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的方法，进而用于制备托莫西汀、氟西汀、尼索西汀、诺氟西汀这四种药物或其他衍生物。
本发明在溴苯、γ-丁内酯为原料进行不对称偶联的基础上，通过四步反应得到手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇，合成路线如下。
Figure BDA0004073656210000011
本发明提供的技术方案具体如下：
一种手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的合成方法，包括如下步骤：
(1)将溴苯A、γ-丁内酯B在紫光照射下，通过二芳基酮催化剂C、金属镍络合物和手性配体催化，得到手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮中间体D。
所述的二芳基酮催化剂C优选为4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲腈，其结构式为：
Figure BDA0004073656210000021
所述的手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮中间体D的结构式为：
(2)将手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮中间体D用氨水氨解，得到手性羟基酰胺中间体E。
所述的手性羟基酰胺E的结构式为：
Figure BDA0004073656210000022
(3)将手性羟基酰胺E与醋酸碘苯反应得到手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮中间体F。
所述的手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮中间体F的结构式为：
Figure BDA0004073656210000023
(4)将手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮中间体F用氢化铝锂还原，得到手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇G。
所述的手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇G的结构式为：
Figure BDA0004073656210000024
(5)将手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮中间体F水解，得到手性3-氨基-1-苯基丙醇H。
所述的手性3-氨基-1-苯基丙醇H的结构式为：
Figure BDA0004073656210000025
进一步，所述步骤(1)的步骤如下：在惰性气体保护下，往γ-丁内酯B中加入金属镍络合物和手性配体，15-40℃下搅拌1-2h进行预配位，再加入溴苯A、二芳基酮催化剂C、碱金属盐，在紫光灯照射下20-35℃下搅拌反应60-80h，经萃取，柱层析分离得到手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮D。
进一步，所述的金属镍络合物包括但不限于氯化镍、溴化镍、氯化镍乙二醇二甲醚、溴化镍乙二醇二甲醚、环辛二烯镍、乙酰丙酮镍、高氯酸镍、碘化镍和醋酸镍四水合物，优选为氯化镍乙二醇二甲醚。
进一步，所述的手性配体的选自以下结构：
Figure BDA0004073656210000031
进一步，所述的碱金属盐括但不限于碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、磷酸钠和醋酸钠，优选为碳酸钠。
更进一步，该步骤中，溴苯的浓度为0.1mol/L；手性配体的浓度为0.02mol/L；二芳基酮催化剂的浓度为0.02mol/L；金属镍络合物的浓度为0.01mol/L；碱金属盐的浓度为0.1mol/L；γ-丁内酯作为溶剂。
更进一步，所述步骤(1)中，反应辐照光的波长为390nm。
进一步，所述步骤(2)的步骤如下：手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮D溶解于甲醇，加入浓氨水，15-40℃下反应完全后，浓缩干燥得到手性羟基酰胺E。其中。浓氨水的浓度为市售25％～28％。
进一步，所述步骤(3)的步骤如下：手性羟基酰胺E溶于乙腈中，加入醋酸碘苯，15-40℃下搅拌10-24h，经柱层析得到手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮F。
进一步，所述步骤(4)的步骤如下：手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮F溶于四氢呋喃中，在惰性气体保护下，0-4℃下加入氢化铝锂，76-96℃下回流反应10-20h，加入甲基叔丁基醚稀释，加入十水合硫酸钠淬灭，过滤，干燥浓缩，经柱层析分离得到手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇G，该步骤中所用四氢呋喃经除水处理。
进一步，所述步骤(5)的步骤如下：将手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮中间体F溶解在异丙醇中，加入氢氧化钾和水，90-110℃回流反应2-5小时，过滤、浓缩，经柱层析分离得到手性3-氨基-1-苯基丙醇H。
上述方法在制备托莫西汀、氟西汀、尼索西汀、诺氟西汀或其衍生物中的应用。
本发明提供的方法是以溴苯、γ-丁内酯为原料，通过二芳基酮类化合物与金属镍络合物的协同催化高效构筑目标分子的方法。即在光照下首先实现γ-丁内酯的γ位不对称芳基化，再将手性内酯用氨水氨解为羟基酰胺，经过Hofmann重排制得中间产物6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮，其还原可制得手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇，水解则制得手性3-氨基-1-苯基丙醇，它们可通过已有的成熟路线制得四种药物托莫西汀、氟西汀、尼索西汀、诺氟西汀。本发明中使用了一种新颖的内酯O-α位C(sp3)-H键活化的方法学，高效地在O-α位对映选择性引入芳基，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本方法可以通过商业可得的原料只需通过四步实现氨基醇和N-甲基氨基醇的合成，并且也为其类似物的合成提供了一种参考思路。
本发明创造性的利用紫外光照下的镍催化，将溴苯选择性地偶联在丁内酯γ位，是一种有效、绿色、廉价合成目标分子及其类似物的方法。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1(R)-3-氨基-1-苯基丙醇和(R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的合成
(1)(R)-5-苯基二氢呋喃-2-(3H)-酮(1b)的合成
Figure BDA0004073656210000041
氩气气氛下，先向反应管中加入手性配体1a(18.5mg，0.04mmol)、氯化镍乙二醇二甲醚(4.5mg，0.02mmol)、γ-丁内酯(1mL)，封闭反应管，室温下搅拌2小时预配位。再加入4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲腈(9.9mg，0.04mmol)、溴苯(21μL，0.2mmol)、碳酸钠(21.3mg，0.2mmol)和γ-丁内酯(1mL)，封闭反应管。紫光灯(10w，390nm)照射下室温反应60小时，浓缩，快速柱层析，得产物(R)-5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮17.8mg(产率为55％，87％ee，无色液体)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,2H),7.39-7.31(m,3H),5.54-5.48(m,1H),2.70-2.63(m,2H),2.64(d,J＝5.7Hz,1H),2.24-2.13(m,1H).
(2)(R)-4-羟基-4-苯基丁酰胺(1c)的合成
Figure BDA0004073656210000051
1b(0.3937g，2.43mmol)、甲醇13mL和氨水(25％)6.3mL，室温反应12小时，浓缩干燥，得产物1c 0.4105g(产率为94％，白色固体)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66-6.65(m,5H),6.11(d,J＝30.6Hz,2H),4.60(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),2.46-1.66(m,4H),1.18(s,1H).
(3)(R)-6-苯基-1，3-恶嗪-2-酮(1d)的合成
Figure BDA0004073656210000052
1c(0.4105g，2.29mmol)、PIDA(0.7476g，2.32mmol)和乙腈40mL在40℃下反应12小时，浓缩，快速柱层析，重结晶后得产物1d 0.2862g(产率为71％，92％ee，白色固体)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42-7.31(m,5H),6.74(s,1H),5.33(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),3.53-3.30(m,2H),2.27-2.01(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.92,139.04,128.65,128.38,125.65,78.60,38.89,29.71,28.71.
(4)(R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙醇(1e)的合成
Figure BDA0004073656210000053
氩气保护下，冰水浴中加入1d(0.1166g，0.66mmol)、THF 15mL、氢化铝锂(0.1038g，2.73mmol)，80℃回流反应15小时，加入甲基叔丁基醚稀释，加入十水合硫酸钠淬灭，过滤，干燥浓缩，快速柱层析，得产物1e 0.0980g(产率为90％，无色液体)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57-7.04(m,5H),4.89(dd,J＝8.7,3.3Hz,1H),3.90(s,2H),2.89-2.76(m,2H),2.40(s,3H),1.90-1.70(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ145.39,145.22,128.40,128.26,128.24,128.22,128.04,128.02,127.06,126.92,126.69,125.92,125.82,125.80,125.64,125.61,125.43,77.37,77.16,76.95,75.27,75.10,69.70,52.66,50.29,46.15,37.15,37.04,36.91,36.03,34.32,31.71.
(5)(R)-3-氨基-1-苯基丙醇(1f)的合成
Figure BDA0004073656210000061
将氢氧化钾(22.4mg，0.4mmol)和水(2mL)加入1e(35.4mg，0.2mmol)的异丙醇(2mL)溶液中并100℃回流反应3小时，通过硅藻土过滤反应溶液，浓缩，快速柱层析，得产物(R)-3-氨基-1-苯基丙醇27.8mg(产率为92％，无色液体)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41-7.32(m,4H),7.26-7.23(m,1H),5.17(s,3H),4.97(dd，J＝8.7,3.1Hz,1H),3.14-3.08(m,1H),3.00-2.94(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.76-1.73(m,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ145.1,128.3,127.0,125.7,75.7,40.7,39.7.
实施例2(S)-3-氨基-1-苯基丙醇和(S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的合成
(1)(S)-5-苯基二氢呋喃-2-(3H)-酮(1g)的合成
Figure BDA0004073656210000062
氩气气氛下，先向反应管中加入手性配体1h(18.5mg，0.04mmol)、氯化镍乙二醇二甲醚(4.5mg，0.02mmol)、γ-丁内酯(1mL)，封闭反应管，室温下搅拌2小时预配位。再加入4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲腈(9.9mg，0.04mmol)、溴苯(21μL，0.2mmol)、碳酸钠(21.3mg，0.2mmol)和γ-丁内酯(1mL)，封闭反应管。紫光灯(10w，390nm)照射下室温反应60小时，浓缩，快速柱层析，得产物(S)-5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮18.4mg(产率为58％，87％ee，无色液体)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,2H),7.39-7.31(m,3H),5.54-5.48(m,1H),2.70-2.63(m,2H),2.64(d,J＝5.7Hz,1H),2.24-2.13(m,1H).
(2)-(5)：参照实施例1中的方法，可得到(S)-3-氨基-1-苯基丙醇和(S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙醇。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将溴苯、γ-丁内酯在紫光照射下，通过二芳基酮催化剂、金属镍络合物和手性配体催化，得到手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮；
所述的二芳基酮催化剂为4-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲腈；所述的手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮的结构式为：
Figure FDA0004073656200000011
(2)将手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮用氨水氨解，得到手性羟基酰胺；
所述的手性羟基酰胺的结构式为：
Figure FDA0004073656200000012
(3)将手性羟基酰胺与醋酸碘苯反应得到手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮；
所述的手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮的结构式为：
Figure FDA0004073656200000013
(4)将手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮用氢化铝锂还原，得到手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇；或将6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮水解，得到手性3-氨基-1-苯基丙醇；
所述的手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的结构式为：
Figure FDA0004073656200000014
所述的手性3-氨基-1-苯基丙醇的结构式为：
Figure FDA0004073656200000015
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的包括如下步骤：在惰性气体保护下，往γ-丁内酯中加入金属镍络合物和手性配体，先搅拌一定时间进行预配位，再加入溴苯、二芳基酮催化剂、碱金属盐，在紫光灯照射下反应，得到手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的金属镍络合物包括氯化镍、溴化镍、氯化镍乙二醇二甲醚、溴化镍乙二醇二甲醚、环辛二烯镍、乙酰丙酮镍、高氯酸镍、碘化镍和醋酸镍四水合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的手性配体的选自以下结构：
Figure FDA0004073656200000021
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的碱金属盐括碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、磷酸钠和醋酸钠。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应辐照光的波长为390nm。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括如下步骤：手性5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮溶解在甲醇中，加入氨水，反应完全后，得到手性羟基酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括如下步骤：手性羟基酰胺溶解在乙腈中，加入醋酸碘苯，反应完全后，得到手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)包括如下步骤：手性6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮溶解于超干THF，在惰性气体保护下，0-4℃下加入氢化铝锂，通过回流反应，得到手性3-氨基-1-苯基丙醇；
或将6-苯基-1,3-恶嗪-2-酮中间体F溶解在异丙醇中，加入氢氧化钾和水，通过回流反应，得到手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇。
10.权利要求1-9任一项所述的方法在制备托莫西汀、氟西汀、尼索西汀、诺氟西汀或其衍生物中的应用。
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CN202310102777.8A Active CN116217415B (zh) 2023-02-13 2023-02-13 一种合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的方法

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