CN108430974A - RORγ调节剂 - Google Patents

RORγ调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108430974A
CN108430974A CN201680043482.6A CN201680043482A CN108430974A CN 108430974 A CN108430974 A CN 108430974A CN 201680043482 A CN201680043482 A CN 201680043482A CN 108430974 A CN108430974 A CN 108430974A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
methyl
phenyl
base
benzamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680043482.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108430974B (zh
Inventor
J·M·G·B·卡尔斯
S·B·纳博斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Sanofi Aventis France
Leading Pharmaceutical Holding Co
Lead Pharma Cel Models IP BV
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Leading Pharmaceutical Holding Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France, Leading Pharmaceutical Holding Co filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN108430974A publication Critical patent/CN108430974A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108430974B publication Critical patent/CN108430974B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的新的化合物或其药用盐。所述化合物可以用作RORγ的抑制剂并且用于治疗RORγ介导的疾病。

Description

RORγ调节剂
本发明涉及RORγ的调节剂、包含其的药物组合物以及所述化合物用于治疗RORγ介导的疾病或病症特别是自身免疫性疾病和炎性疾病的用途。
维甲酸受体相关性孤儿受体γt(RORγt)不但充当TH17细胞发育的主调节因子，还充当非TH17 IL-17产生细胞例如γδT细胞中的关键组件。ROR基因家族为核激素受体超家族的一部分，并由三个成员(RORα、RORβ和RORγ)组成。各基因在不同亚型中表达，主要区别在于其N末端序列。已鉴定了RORγ的两种亚型：RORγ1和RORγ2(还称作RORγt)。术语RORγ在本文中用于描述RORγ1和/或RORγ2二者。
本发明涉及式I的新的化合物
间或对
(式I)
或其药用盐，其中：
-A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个位置A中的不超过两个可以同时是N；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或R2和R3一起为羰基，所有烷基如果存在则任选被一个或多个F取代；
-R4是H或C(1-6)烷基；
-R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有R1的磺酰基由R7、R8或R9中的一个表示；
-剩余的R6-R14独立地是H、卤素、氨基、C(1-3)烷氧基、(二)C(1-3)烷基氨基或C(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个F取代；
-R15是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-并且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。
如本文所使用的术语C(1-6)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或非支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
本文使用的术语C(2-6)烷基是指具有2-6个碳原子的支化或非支化的烷基，例如乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲丁基或叔丁基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
本文使用的术语C(2-4)烷基是指具有2-4个碳原子的烷基，即乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(1-3)烷是指具有1-3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(1-2)烷基是指具有1-2个碳原子的烷基，即甲基或乙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(6-10)芳基是指具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基或萘基。优选的芳族烃基是苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
如本文所使用的术语C(6)芳基是指具有6个碳原子的芳族烃基，即苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。
本文使用的术语C(6-10)芳基C(1-3)烷基是指连接到C(1-3)烷基上的C(6-10)芳基，二者具有与前面所述相同的定义。
如本文所使用的术语C(6)芳基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(6)芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。
如本文所使用的术语杂原子是指氮、硫或氧原子。
本文使用的术语C(1-9)杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子的芳族基团，其可以经由氮原子(如果可行)或碳原子连接。实例包括咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、四唑基和喹啉基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语C(3)杂芳基是指具有3个碳原子和2个杂原子的芳族基团，其可以经由氮原子(如果可行)或碳原子连接。实例包括咪唑基、吡唑基和异噁唑基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基指连接到C(1-3)烷基上的C(1-9)杂芳基，二者具有与前面所述相同的定义。
本文使用的术语C(3-6)环烷基是指具有3-6个碳原子的饱和环状烃，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所有碳原子可任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语C(3-5)环烷基是指具有3-5个碳原子的饱和环状烃，即环丙基、环丁基或环戊基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语C(3-4)环烷基是指具有3-4个碳原子的饱和环状烃，即环丙基或环丁基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语C(3-6)环烷基C(1-3)烷基是指连接到C(1-3)烷基上的C(3-6)环烷基，二者具有与前面所述相同的定义。一个实例是环丙基甲基。
本文使用的术语C(3-5)环烷基C(1-3)烷基是指连接到C(1-3)烷基上的C(3-5)环烷基，二者具有与前面所述相同的定义。
本文使用的术语环丙基甲基是指被环丙基取代的甲基。所有碳原子任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语C(2-5)杂环烷基是指具有2-5个碳原子和1-3个杂原子的饱和环状烃，其可以经由氮原子(如果可行)或碳原子连接。实例包括哌嗪基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基是指连接到C(1-3)烷基上的C(2-5)杂环烷基，二者具有与前面所述相同的定义。
本文使用的术语氨基是指NH2基团。
本文使用的术语(二)C(1-6)烷基氨基是指氨基，其被C(1-6)烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。
应理解在含有两个C(1-6)烷基的(二)C(1-6)烷基氨基中，C(1-6)烷基中的一个可以被如前面所定义的C(3-6)环烷基代替。
本文使用的术语(二)C(1-3)烷基氨基是指氨基，其被C(1-3)烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。
本文使用的术语(二)C(1-2)烷基氨基是指氨基，其被C(1-2)烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。一个实例是二甲基氨基。
本文使用的术语(二)C(3-6)环烷基氨基是指氨基，其被C(3-6)环烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。一个实例是环丙基氨基。
本文使用的术语(二)C(3-4)环烷基氨基是指氨基，其被C(3-4)环烷基单取代或二取代，后者具有与前面所述相同的含义。
术语环丙基氨基是指被环丙基取代的氨基。所有碳原子可以任选被一个或多个卤素或甲基取代。
本文使用的术语(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基是指氨基，其被如前面所定义的C(3-6)环烷基C(1-3)烷基单取代或二取代。
应理解在含有两个C(3-6)环烷基C(1-3)烷基的(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基中，C(3-6)环烷基C(1-3)烷基中的一个可以被C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基代替，两者均为如前面所定义的。
术语C(1-3)烷氧基是指具有1-3个碳原子的烷氧基，该烷基是支化或非支化的。所有碳原子任选被一个或多个F取代。
术语C(1-2)烷氧基是指具有1-2个碳原子的烷氧基。优选甲氧基。所有碳原子可以任选被一个或多个F取代。
本文使用的术语卤素是指Cl或F。
在以上具有多官能团的定义中，连接位点是在最后的基团。
当在取代基的定义中指出所述取代基的“所有烷基”被任选取代时，其还包括烷氧基的烷基部分。
术语“取代的”是指一个或多个指定原子上的一个或多个氢被指示基团的选择所取代，条件是不超出现有环境下指定原子的正常化合价，以及所述取代导致稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在此组合导致稳定化合物的情况下才是可允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”被定义为从反应混合物分离至有用纯度以及配制为有效治疗剂时足够稳固以继续存在的化合物或结构。
术语“任选取代的”是指被指定基团、原子团或部分任选取代。
术语药用盐表示以下那些盐类：其是在医学判断的范围内，适用于与人和低等动物的组织接触使用而无异常毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称。药用盐是本领域熟知的。它们可在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或通过使游离碱官能团与适当的无机酸如盐酸、磷酸或硫酸反应，或者与有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而单独获得。酸官能团可与有机或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
根据本发明，独特的化合物是式I的那些，其中：
-A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个位置A中的不超过两个可以同时是N；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基或(二)C(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、甲基或R2和R3一起为羰基，所有烷基如果存在则任选被一个或多个F取代；
-R4是H；
-R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基或C(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个F取代；
-R15是任选被一个或多个F取代的C(1-6)烷基或被一个C(1-2)烷基取代的C(1-9)杂芳基；
-且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
-根据本发明，独特的化合物是式I的那些，其中：
-A11–A14是CR11、CR12、CR13、CR14；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基或(二)C(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、甲基或R2和R3一起为羰基，所有烷基如果存在则任选被一个或多个F取代；
-R4是H；
-R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基或C(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个F取代；
-R15是任选被一个或多个F取代的C(1-6)烷基或被一个C(1-2)烷基取代的C(1-9)杂芳基；
-且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
根据本发明，独特的化合物是式I的那些，其中：
A11–A14中的一个或两个位置A是N，A11-A14中的剩余的位置A分别是CR11、CR12、CR13或CR14；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基或(二)C(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、甲基或R2和R3一起为羰基；
-R4是H；
-R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基或C(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个F取代；
-R15是C(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个F取代；
-且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
根据本发明，独特的化合物是式I的那些，其中：
-A11–A14是CR11、CR12、CR13、CR14；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(3-6)环烷基氨基；R2和R3独立地是H或甲基；
-R4是H；
-R5是H、C(1-6)烷基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H或C(1-6)烷基；
-R15是任选被一个或多个F取代的C(1)烷基或被一个甲基取代的C(3)杂芳基；
-且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(6-10)芳基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
根据本发明，独特的化合物是式I的那些，其中：
-A11–A14是CR11、CR12、CR13、CR14；
-R1是乙基、环丙基甲基、环丙基氨基；R2和R3独立地是H或甲基；
-R4是H；
-R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H或甲基；
-R15是甲基、CF3或5-甲基-异噁唑-3-基；
-且R16是甲基、CHF2、CF3、乙基、2,2-二甲基丙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、苯基或苄基。
根据本发明，独特的化合物是式I的那些，其中：
-A11或A14是N，剩余的位置A是CR11或CR14；
-A12和A13分别是CR12和CR13；
-R1是C(3-6)环烷基C(1-3)烷基；R2和R3独立地是H；
-R4是H；
-R5是H；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14是H；
-R15和R16是C(1)烷基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代。
根据本发明，独特的化合物是式I的那些，其中：
-A11或A14是N，剩余的位置A是CR11或CR14；
-A12和A13分别是CR12和CR13；
-R1是环丙基甲基；R2和R3独立地是H；
-R4是H；
-R5是H；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H或甲基；
-R15和R16是CF3。
本发明还涉及式I的化合物，其中R1是C(2-4)烷基、C(3-5)环烷基C(1-3)烷基或(二)C(3-4)环烷基氨基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式I的化合物，其中R1是(二)C(3-4)环烷基氨基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是环丙基氨基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是环丙基甲基。
本发明还涉及式I的化合物，其中R2和R3独立地是H或甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R3独立地是H。
本发明还涉及式I的化合物，其中R4是H。
本发明还涉及式I的化合物，其中R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。
在一个实施方案中，式I中的R5是H、C(1-6)烷基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基。
在一个实施方案中，式I中的R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基。
在一个实施方案中，式I中的R5是H。
在一个实施方案中，式I中的R5是C(1-6)烷基。
在一个实施方案中，式I中的R5是C(6-10)芳基C(1-3)烷基。
本发明还涉及式I的化合物，其中基团R7、R8、R9中的一个是具有与其连接的R1的磺酰基并且包括R6和R10的其它基团独立地是H或C(1-6)烷基。
在一个实施方案中，磺酰基由R8表示，即磺酰基连接在芳基环的对位上。
本发明还涉及式I的化合物，其中R11-R14独立地是H、卤素、甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R11-R14独立地是H或甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A11-A14是碳原子。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A11或A14是氮，剩余的位置A是CR11或CR14。
本发明还涉及式I的化合物，其中
R15是任选被一个或多个F取代的C(1-6)烷基或被一个C(1-2)烷基取代的C(1-9)杂芳基；
且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R15是任选被一个或多个F取代的甲基或被一个甲基取代的C(3)杂芳基；
且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(6-10)芳基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R15是甲基、CF3或5-甲基-异噁唑-3-基；
且R16是甲基、CHF2、CF3、乙基、2,2-二甲基丙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、苯基或苄基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15和R16两者均是CF3。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15或R16是CF3。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(6-10)芳基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是甲基、CHF2、CF3、乙基、2,2-二甲基丙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环戊基、苯基或苄基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C(1-6)烷基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是甲基、CHF2、CF3、乙基、2,2-二甲基丙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C(3-6)环烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是环丙基或环戊基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是C(6-10)芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是或C(6-10)芳基C(1-3)烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15是CF3且R16是苄基。
本发明还涉及式I的化合物，其中R5是H且R15是CF3且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(6-10)芳基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H、R15是CF3且R16是C(1-6)烷基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H、R15是CF3且R16是甲基、CHF2、CF3、乙基、2,2-二甲基丙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H且R15和R16两者均是CF3。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H、R15是CF3且R16是C(6-10)芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H、R15是CF3且R16是苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H、R15是CF3且R16是C(3-6)环烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H、R15是CF3且R16是环丙基或环戊基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是H、R15是CF3且R16是C(6-10)芳基C(1-3)烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，R5是H、R15是CF3且R16是苄基。
本发明还涉及那些化合物，其中A11至A14、R1至R16以及本文以上定义的在本发明各方面中的所有取代基的具体定义可在式I化合物的定义内以任意组合出现。
在另一方面中，本发明涉及式I化合物，其具有5或更高的pIC50。在又另一方面中，本发明涉及式I的化合物，其具有超过6的pIC50。在又另一方面中，本发明涉及式I的化合物，其具有超过7的pIC50。
在又另一方面，本发明在于如实施例1-38中所述选择的式I的化合物。
在本发明的化合物中，尤其可以提及以下化合物：
式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本文中式I化合物被理解为包括提及其盐。
式I化合物可包含不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。意图使式I化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的部分。
可基于非对映异构混合物的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法例如色谱和/或分步结晶将其分离为其个体非对映体。对映异构体的分离可通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)的反应将对映异构体混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映体并将个体非对映体转化(例如水解)为相应的纯净对映异构体。对映异构体的分离还可通过使用手性HPLC柱。
技术人员将会意识到期望的IC50值取决于所测试化合物。例如，IC50值小于10-5M的化合物将通常被考虑为药物筛选的候选物。优选地，此值小于10-6M。然而，具有较高IC50值但对特定受体具有选择性的化合物可能是甚至更好的侯选物。
本发明化合物抑制RORγ活性。RORγ活性调节的测量可使用例如生物物理学(天然)配体替代研究、生化AlphaScreen或FRET测定、细胞GAL4报告基因测定、细胞IL-17启动子报告基因测定或功能性IL-17ELISA测定，使用例如在TH17极化条件下培养的小鼠脾细胞或人外周血单核细胞(PBMC)。
在所述测定中，配体与RORγ相互作用的测定可通过测量例如辅因子来源肽与RORγ配体结合域的配体调节相互作用，或者使用例如荧光素酶报告基因测定或IL-17ELISA测定测量配体调节RORγ介导的转录的基因产物。
本发明还涉及药物组合物，其包含与药用赋形剂和任选的其它治疗剂混合的具有通式I的化合物或其药用盐。本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种治疗活性剂。就与组合物的其它组分相容并对其接受者无毒的意义上而言，所述赋形剂必须是“可接受的”。
本发明另外包含与一种或多种其它药物组合的式I化合物。
组合物包括例如适用于口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、局部、经鼻、局部或直肠给药等的那些，所有均为用于给药的单位剂型形式。
对于口服给药，活性成分可呈现为离散单元，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮液等。
对于肠胃外给药，本发明药物组合物可呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如预设量的注射液体，例如在密封小瓶或安瓶中，并还可贮存在仅需在使用前加入无菌液体载体例如水的冷冻干燥(冻干)条件下。
与所述药用助剂混合，活性剂可被压制为固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或被加工成胶囊或栓剂。借助于药用液体，可将活性剂应用为流体组合物，例如溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂，或应用为喷雾剂例如鼻用喷雾。
对于制备固体剂量单位，预期使用常规添加剂例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可使用不干扰活性化合物功能的任何药用添加剂。可与本发明活性剂一起给药为固体组合物的适当载体包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。对于肠胃外给药，可使用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射溶液，其包含药用分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明另外包含如上文所述的药物组合物，其与适用于所述组合物的包装材料组合，所述包装材料包括使用用于如上文所述用途的组合物的说明。
活性成分或其药物组合物的精确给药剂量和方案可伴随着特定化合物、给药途径以及给药药物的个体受试者的年龄和状况而有所不同。
通常，肠胃外给药相比于更加依赖吸收的其它给药方法需要较少的剂量。然而，人用剂量优选包含0.0001-100mg/kg体重。期望剂量可呈现为一个剂量或在全天以适当间隔给药的多个亚剂量。
本发明的化合物可用于治疗。
本发明的一个另外方面在于根据本发明的化合物或其药用盐用于治疗RORγ介导的疾病或者RORγ介导的病症的用途。
本发明的化合物可以用做药物。
本发明的另一方面在于具有通式I的化合物或其药用盐用于治疗自身免疫疾病，具体为表达TH17标志细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥显著作用的那些疾病的用途。这些用途包括但不限于治疗治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、克罗恩病和多发性硬化。
在另一方面中，具有通式I的化合物或其药用盐可用于治疗表达TH17标志细胞因子的TH17细胞和/或非TH17细胞发挥显著作用的炎性疾病，其例如但不限于呼吸系统疾病、骨关节炎和哮喘。而且，具有通式I的化合物或其药用盐可用于治疗表达TH17标志细胞因子的TH17细胞和/或非TH17细胞发挥显著作用的传染疾病，其例如但不限于粘膜利什曼病。
具有通式I的化合物或其药用盐还可用于治疗表达TH17标志细胞因子的TH17细胞和/或非TH17细胞发挥显著作用的其它疾病，其例如但不限于川崎病和桥本氏甲状腺炎。
本发明的又另一方面在于具有通式I的化合物用于治疗以下疾病的用途：多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎病、桥本氏甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗或预防以下疾病的疗法中：多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、银屑病和类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎病、桥本氏甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗或预防银屑病。
在又另一方面中，根据本发明的化合物可用于治疗炎性肠病。
通过以下实施例示例说明本发明。
示例
如以下实施例中所述的，在某些示例性实施方案中，根据以下一般操作制备化合物。应该理解的是，虽然一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，但是可以将以下一般方法和本领域技术人员已知的其它方法应用于如本文所述的所有化合物和亚类和这些化合物中的每一种。
一般制备方法
包括通式I的化合物、构造块II、III、IV和V的本文所述的化合物可以容易地根据以下反应方案和实施例或其修改，使用容易获得的起始物质、试剂和常规合成操作来制备。许多反应也可以在微波条件下或使用常规加热或利用其它技术如固相试剂/清除剂或流式化学进行。例如，氢化反应可以使用连续流式化学装置例如来自ThalesNanoNanotechnology company(Budapest,Hungary)的H-Cube进行。在这些反应中，也可以使用本身为本领域技术人员已知但没有更详细地提及的变化形式。例如，在提及具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等的情况下，应理解的是，可以使用其它合适的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等并且包括在本发明的范围内。此外，根据以下反应方案和实施例，用于制备本发明化合物的其它方法对于本领域技术人员将是显而易见的。在合成中间体和最终产物含有潜在反应性官能团(例如可干扰所需反应的氨基、羟基、巯基和羧酸基团)的情况下，使用中间体的保护形式可能是有利的。用于选择、引入和随后移去保护基的方法是本领域技术人员公知的。通过使用一般反应顺序获得的化合物可能纯度不够。可以使用任何有机化合物的纯化方法，例如结晶或硅胶或氧化铝柱色谱，使用不同的溶剂，以合适的比例来纯化化合物。所有可能的立体异构体都视为在本发明的范围内。在下面的讨论中，除非另有说明，否则变量具有上述含义。
这些实验细节中使用的缩写在下面列出，并且附加的缩写应被认为是合成化学领域的技术人员已知的。
本文使用的缩写如下：HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；DMF：二甲基甲酰胺；DiPEA：二异丙基乙胺；DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶；CH2Cl2,DCM：二氯甲烷；DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺；mCPBA：3-氯过氧苯甲酸；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氢呋喃；cont.：连续的；DMSO：二甲基亚砜；PTSA：对甲苯磺酸；PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；EtOH：乙醇；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；TLC：薄层色谱；Pd(dba)2：二(二亚苄基丙酮)钯(0)；PPh3：三苯基膦；NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；BuLi：正丁基锂；TBAF：四-N-丁基氟化铵；TMS：三甲基甲硅烷基；EtOAc：乙酸乙酯；ACN,CH3CN：乙腈；RT：室温；MeOH：甲醇；Et3N,TEA：三乙胺,K2CO3：碳酸钾,MgSO4：硫酸镁；NaOH：氢氧化钠,NaHCO3:碳酸氢钠；Na2SO3:亚硫酸钠；TMSCF3：三氟甲基三甲基甲硅烷；H2O：水；HCl：盐酸；LiOH：氢氧化锂；HBTU：N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐。化学名称是使用Accelrys Draw 4.1生成的优选的IUPAC名称。
如果使用化学结构和化学名称提及化学化合物，并且结构与名称之间存在模糊性，则以结构为主。
一般操作
方案1:
条件：i)EDCI,DMAP,CH2Cl2。
如方案1所示，具有式I的本发明的衍生物可以通过有机化学领域已知的方法制备。本发明的化合物可以例如通过构造块II的胺衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如化合物式I所定义)与构造块III的羧酸衍生物(X1是OH)(其中R5、R15、R16、A11、A12、A13和A14如式I的化合物所定义)之间的酰胺偶联反应(使用偶联试剂诸如EDCI、HATU、DCC或PyBOP等，在适宜的碱诸如DiPEA或DMAP存在下)获得。
可选择地，使用例如SOCl2或草酰氯，可以将构造块III的羧酸衍生物(X1＝OH)转化成构造块III的酰氯衍生物(X1＝Cl)。得到的构造块III的酰氯衍生物(X1＝Cl)(其中R5、R15、R16、A11、A12、A13和A14如式I的化合物所定义)可以在适宜的碱诸如Et3N等存在下与构造块II的胺衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10具有如前所述的含义)偶联。
方案2:
条件：i)CuOSO2CF3,1,2-二氨基环己烷,DMSO,125℃。
方案2证实了用于制备式I的衍生物的替代途径，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、A11、A12、A13和A14如式I的化合物所定义。
本发明的化合物可以例如通过在适合的配体诸如反式-1,2-二氨基环己烷、菲咯啉、二甲基咪唑烷酮等存在下使用铜(I)催化剂例如三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物、碘化亚铜(I)等偶联构造块IV的芳基溴化物(X2＝Br)或碘化物(X2＝I)衍生物与构造块V的亚磺酸盐衍生物例如亚磺酸钠获得。反应通过使用微波或常规加热条件在80至140℃之间的温度在极性溶剂诸如DMSO、DMF等中加热混合物进行。
方案3:
条件：i)Na2SO3,NaHCO3,水,70℃；ii)烷基卤化物,无水DMSO,100℃；iii)K2CO3,烷基卤化物,CH3CN,RT；iv)mCPBA,DCM,0℃->RT；v)H2,兰尼Ni,NH3/MeOH,70℃。
方案3示例说明了用于制备构造块II的一般方法，其中R1、R6、R7、R9和R10如式I的化合物所定义。
4-氰基苯磺酰氯衍生物1在适宜的碱诸如碳酸氢钠存在下与亚硫酸钠反应后得到相应的亚磺酸盐衍生物2，其可以用合适的烷基卤化物烷基化，得到烷基磺酰基苄腈衍生物5。
可选择地，可以在适宜的碱诸如碳酸钾存在下将4-巯基-2-甲基苄腈衍生物3烷基化，得到相应的硫醚衍生物4。使用例如mCPBA氧化，得到烷基磺酰基苄腈衍生物5，其在使用适合的催化剂诸如兰尼镍氢化腈基团后得到式II的苄基胺。
方案4:
条件：i)适合的伯或仲胺,Et3N,DCM,RT；ii)H2,兰尼Ni,NH3/MeOH,连续流,70℃。
方案4示例说明了用于制备构造块II的一般反应方案，其中R1是如前所述的(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基且R6、R7、R9和R10如式I的化合物所定义。
4-氰基苯磺酰氯衍生物1在适宜的碱诸如TEA存在下与伯或仲胺反应后得到相应的磺酰胺衍生物6，其可以使用适合的催化剂诸如兰尼镍氢化以得到式II的苄基胺，其中R1是如前所述的(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基。
通式I的实施例中使用的一些构造块II是可商购的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
方案5:
条件：(R15＝CF3)i)TMSCF3,TBAF,THF；ii)NaOH,THF,EtOH；iii)适宜的烷基卤化物,碱,溶剂。
方案5示例说明了用于制备构造块III的一般反应方案，其中R15是CF3且R5、R16、A11、A12、A13和A14如式I的化合物所定义。
可以用TMSCF3和TBAF处理酮衍生物7(其中R是H或低级烷基诸如甲基或乙基)，得到相应的醇衍生物8，其可以被氢氧化物源例如NaOH水解，得到构造块III，其中R15是CF3，R5是H且R16、A11、A12、A13和A14如前所述的。在其中R是H的情况下，不需要水解步骤，这是因为醇衍生物8(其中R是H)相应于构造块III(其中R15是CF3且R5是H)。
可以在碱诸如碳酸钾、氢化钠等存在下用适合的烷基卤化物对醇衍生物8进行烷基化，得到醚衍生物9，其然后可以被水解成构造块III，其中R15是CF3和R5、R16、A11、A12、A13和A14，条件是R5不是H。在某些情况下，当可商购时，醇衍生物8(其中R是H)可以在碱存在下用2当量的适合的烷基卤化物进行二烷基化，得到醚衍生物9(其中R＝R5)，其然后可以被水解成构造块III(其中R15是CF3且R5不是H)。
在通式I的实施例中使用的一些构造块III是可商购的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
方案6
条件:i)EDCI,DMAP,CH2Cl2。
如方案6中所述，构造块IV可以通过胺衍生物10(其中R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10如前所述且X2是Br或I)与构造块III的羧酸衍生物(其中R5、R15、R16、A11、A12、A13和A14如式I的化合物所定义)之间的酰胺偶联反应(使用偶联试剂诸如EDCI、HATU、DCC或PyBOP等，在适宜的碱诸如DiPEA或DMAP存在下)制备。
方案7:
条件：i)Na2SO3,NaHCO3,H2O,50℃。
方案7显示了用于制备构造块V的一般反应方案，其中R1具有如前所述的含义。
通过在适合的碱诸如碳酸氢钠存在下用亚硫酸钠于水中的溶液处理可以将磺酰氯11转化成构造块V的亚磺酸钠衍生物。
一些构造块V是可商购的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
方案8:
条件：i)1H-咪唑,CH3CN,RT；ii)tBuOK,THF,硝基甲烷,回流iii)PTSA,乙酸异丙烯酯,回流iv)LiOH、H2O,THF,RT；v)HBTU,TEA,DMF,RT；vi)R16MgX,THF,0℃然后RT。
方案8示例说明了用于制备式I的衍生物的方法，其中R5是H，R15是5-甲基-异噁唑-3-基，R16是如前所述的C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基且R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、A11、A12、A13和A14如式I的化合物所定义.
酰氯衍生物12(其中R是低级烷基诸如甲基或乙基)在与1H-咪唑反应后，得到相应的N-酰基咪唑衍生物13，其可以通过在适合的碱诸如tBuOK存在下使用硝基甲烷转化为α-硝基酮衍生物14。衍生物14在酸催化的条件下与乙酸异丙烯酯反应产生衍生物15，其可以通过氢氧化物源诸如LiOH水解以得到衍生物16。衍生物17可以通过构造块II的胺衍生物与羧酸衍生物16之间的酰胺偶联反应(使用偶联试剂诸如HBTU，在适宜的碱诸如TEA等存在下)制备。衍生物17与合适的烷基卤化镁(R16MgX)(其中R16是C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基且X是Cl或Br)反应，得到式I的衍生物(其中R5是H，R15是5-甲基-异噁唑-3-基，R16是如前所述的C(1-6)烷基或C(3-6)环烷基且R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、A11、A12、A13和A14如式I的化合物所定义)。
中间体
构造块II-1–II-3
II-1:[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲胺。
i)向4-氰基苯磺酰氯(75g)于水(281mL)中的溶液中逐滴加入NaHCO3(62.5g)，随后加入亚硫酸钠(93.8g)。将反应混合物在70℃搅拌3小时，然后冷却至RT并减压浓缩。加入MeOH(500mL)并将混合物浓缩至小体积，然后过滤。将固体吸收于MeOH(500mL)中，机械搅拌后过滤。将合并的滤液吸收于EtOAc中在高真空下浓缩，得到71g 4-氰基苯亚磺酸钠。MS(ES-)m/z 166[M-H]-。
ii)将前述步骤所得化合物(5g)于无水二甲基亚砜(50mL)和溴甲基环丙烷(2.6mL)中的溶液在100℃在高压釜中搅拌1小时45分钟。然后加入溴甲基环丙烷(2.6mL)并将混合物在100℃搅拌另外一小时。冷却至RT后，将反应混合物倒入水(150mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(4x100mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到3.8g4-(环丙基甲基磺酰基)苄腈，MS(ES+)m/z 222[M+H]+。
iii)将前述步骤所得化合物(1.7g)于2N氨于MeOH中的溶液(250mL)中的溶液通过配备有新鲜兰尼镍筒(70X 4mm i.d.)的连续流氢化装置H-Cube 其使用以下设置:流速1mL/min,H2压力50巴和筒温度(70℃)。然后将反应混合物蒸发并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至18％MeOH于EtOAc中的溶液作为洗脱液，得到1.6g期望的产物。MS(ES+)m/z 226.0[M+H]+。
II-2:[4-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-苯基]甲胺。
i)在氩气下向2-甲基-4-硫基-苄腈(3.0g)于ACN(55mL)中的溶液中加入K2CO3(7.0g)，随后加入溴甲基环丙烷(2.3mL)。将反应混合物在RT搅拌过夜，过滤，然后减压浓缩，得到4.06g 4-(环丙基甲基硫基)-2-甲基-苄腈。MS(ES+)m/z 204[M+H]+。
ii)向预冷却至0℃的前述步骤所得化合物(4.06g)于DCM(180mL)中的溶液中逐滴加入mCPBA(13.4g)。然后将反应混合物在RT搅拌一小时，用含有NaHCO3的饱和水溶液洗涤，然后用水洗涤并最后用盐水洗涤。萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至20％EtOAc于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到3.93g 4-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-苄腈。MS(ES+)m/z 236[M+H]+。
iii)在70℃将1.0g前述步骤所得化合物于2N氨于MeOH中的溶液(80mL)中的溶液和兰尼镍(24.9mg)在H2气流(50巴)下在高压釜中搅拌4小时。冷却至RT后，将反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩，得到1.03g所需的产物。MS(ES+)m/z 240.1[M+H]+。
II-3:4-(氨基甲基)-N-环丙基-苯磺酰胺。
i)将环丙胺(0.4mL)和TEA(1.5mL)先后加入至4-氰基苯磺酰氯(1.0g)于DCM(10mL)中的溶液中。反应是放热的，并且温度保持低于35℃。在RT搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(15mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用DCM作为洗脱液，得到449mg4-氰基-N-环丙基-苯磺酰胺。MS(ES-)m/z 221[M-H]-。
ii)将前述步骤所得化合物(449mg)于2N氨于MeOH中的溶液(250mL)中的溶液通过配备新鲜兰尼镍筒(70X 4mm i.d.)的连续流氢化装置H-Cube 其使用以下设置:流速1mL/min，H2压力50巴和筒温度(70℃)。然后将反应混合物蒸发并通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至18％MeOH于EtOAc中的溶液作为洗脱液，得到367mg期望的产物。MS(ES+)m/z226.0[M+H]+。
构造块III-1–III-14
III-1:4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸。
i)向4-乙酰基苯甲酸甲酯(1g)于无水THF(10mL)中的溶液中加入TMSCF3(2.5mL)，随后逐滴加入TBAF于THF(15.7mL)中的1M溶液。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后吸收于乙醚(50mL)中，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至30％EtOAc于环己烷中的溶液作为洗脱液，得到750mg4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酸甲酯。MS(ES+)m/z 249.0[M+H]+。
ii)向前述步骤所得化合物(600mg)于THF(10mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(3.6mL)。在RT搅拌18小时后，反应未完成。加入额外的1N NaOH水溶液(1.2mL)。将反应混合物在RT搅拌额外的5小时，然后吸收于乙醚(40mL)和水(20mL)中。将水层分离，用1N HCl水溶液(2当量)酸化，用乙醚(50mL)萃取两次，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到550mg所需的化合物。MS(ES-)m/z 233.0[M-H]-。
按照与化合物III-1所述类似的操作，制备以下化合物。
III-2:4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 269.0[M-H]-。
III-3:4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 247.0[M-H]-。
III-4:4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 261.0[M-H]-。
III-5:4-[1-羟基-1-(三氟甲基)戊基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 275.1[M-H]-。
III-6:4-[1-羟基-3-甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 275.0[M-H]-。
III-7:4-[1-羟基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 289.0[M-H]-。
III-8:4-[1-羟基-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 261.0[M-H]-。
III-9:4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯甲酸。
MS(ES-)m/z 259.0[M-H]-。
III-10:4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯甲酸。
MS(ES-)m/z 287.0[M-H]-。
III-11:4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基-乙基)苯甲酸。
MS(ES-)m/z 295.0[M-H]-。
III-12:4-(1-苄基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯甲酸。
MS(ES+)m/z 311.0[M+H]+。
III-13:3-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 301.1[M-H]-。
III-14:5-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]吡啶-2-甲酸。
MS(ES-)m/z 287.9[M-H]-。
构造块III-15–III-21
III-15:4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸。
i)向4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸(500mg)于丙酮(10mL)中的溶液中加入K2CO3(959.27mg)，随后加入碘乙烷(1.08g)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后加热至60℃保持5小时，减压浓缩并吸收于DCM/水中。将萃取物分离并减压浓缩，得到510mg 4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸乙酯。MS(ES+)m/z 345[M+H]+。
ii)向前述步骤所得化合物(510mg)于THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中加入2MNaOH水溶液(1.48mL)。将反应混合物在RT搅拌1小时，然后倒入2M HCl水溶液(3.1mL)中并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤并减压浓缩，得到430mg所需的化合物。MS(ES-)m/z315.0[M-H]-。
按照与化合物III-15所述类似的操作，制备以下化合物。
III-16:4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 300.9[M-H]-。
III-17:4-[2,2,2-三氟-1-丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 329.0[M-H]-。
III-18:4-[1-丁氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 343.0[M-H]-。
III-19:4-[2,2,2-三氟-1-异丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 329.0[M-H]-。
III-20:4-[1-苄基氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸。
MS(ES-)m/z 377.0[M-H]-。
III-21:4-[1-甲氧基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酸。
MS(ES+)m/z 305.2[M+H]+。
构造块IV-1–IV-2
IV-1:N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
i)向(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺(694mg)于DCM(25mL)中的溶液中加入4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酸(1g)、EDCI(679mg)和DMAP(85mg)。将反应混合物在RT搅拌30分钟。加入DCM和水。将混合物在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用20％EtOAc于庚烷中的溶液作为洗脱剂，得到950mg所需的化合物。MS(ES+)m/z 470[M+H]+。
按照与化合物所述类似的操作IV-1，制备以下化合物。
IV-2:N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 469.9[M+H]+。
构造块V-1
V-1:环丙基甲烷亚磺酸钠.
i)将Na2SO3(414mg)于水(1.3mL)中的溶液在RT搅拌10分钟。向所得混合物中加入NaHCO3(547mg)。在50℃搅拌1小时后，逐滴加入环丙基甲磺酰氯(430mg)。将反应混合物在50℃搅拌4小时。通过充入氩气蒸发水。将残余物在高真空下干燥。将残余物吸收于MeOH(1.3mL)中，过滤并减压浓缩，得到380mg期望的产物。MS(ES+)m/z 120.9[M+H]+。
实施例1–35:
1:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺。
i)向胺II-1(100mg)于DCM(3ml)中的溶液中先后加入酸III-2(121mg)、EDCI(107.5mg)和DMAP(11mg)。将混合物在RT搅拌2小时。加入EtOAc(50mL)和水(50mL)。将水层分离并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至60％EtOAc于环己烷中的溶液作为洗脱剂，得到130mg期望的产物。MS(ES+)m/z 456.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝6.02Hz,1H)7.83-7.94(m,4H)7.65(d,J＝8.28Hz,2H)7.58(d,J＝8.28Hz,2H)6.49(br s,1H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.20-3.28(m,2H)2.23(dq,J＝14.21,7.31Hz,1H)1.97-2.07(m,1H)0.77-0.87(m,1H)0.67(t,J＝7.40Hz,3H)0.41-0.47(m,2H)0.09-0.14(m,2H)
通过手性超临界流体色谱法，使用柱Chiralcel OJ 20μm,50x 350mm，35℃和流动相,CO275％MeOH 25％TEA0.1％，随后是MeOH 35％,300ml/min,100巴，在230nm的UV检测分离实施例1的2种对映异构体。
起始于115mg外消旋体，浓缩后得到48mg(-)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺(首先洗脱的异构体)和48mg(+)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺。
(-)-1:(-)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺
旋光度:[α]D 20＝-16.9°(c＝0.4352,DMSO)。
(+)-1:(+)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺
旋光度:[α]D 20＝+16.0°(c＝0.4554,DMSO)。
按照与实施例1所述类似的操作，使用合适的构造块II和III或任何商购可得的构造块，制备以下化合物。
2:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 442.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝6.02Hz,1H)7.83-7.94(m,4H)7.70(d,J＝8.28Hz,2H)7.57(d,J＝8.28Hz,2H)6.70(s,1H)4.60(d,J＝5.77Hz,2H)3.19-3.25(m,2H)1.71(s,3H)0.77-0.87(m,1H)0.41-0.47(m,2H)0.08-0.14(m,2H)。
3:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 388.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(t,J＝5.90Hz,1H)7.82-7.88(m,4H)7.56(d,J＝8.28Hz,4H)5.10(s,1H)4.58(d,J＝6.02Hz,2H)3.22(d,J＝7.03Hz,2H)1.44(s,6H)0.77-0.87(m,1H)0.41-0.47(m,2H)0.09-0.14(m,2H)。
4:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 496.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.2(m,1H)8.8(s,1H)7.9(m,2H)7.7(m,2H)7.6(m,2H)7.5(m,2H)4.5(m,2H)3.1(m,2H)0.7(m,1H)0.3(m,2H)0.0(m,2H)。
5:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 478.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.23(t,J＝5.90Hz,1H)7.98(d,J＝8.53Hz,2H)7.93(br s,1H)7.83-7.89(m,2H)7.77(d,J＝8.53Hz,2H)7.58(d,J＝8.53Hz,2H)6.58-6.97(m,1H)4.60(d,J＝6.02Hz,2H)3.20-3.28(m,2H)0.77-0.88(m,1H)0.38-0.48(m,2H)0.09-0.17(m,2H)。
6:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 470.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(t,J＝5.90Hz,1H)7.83-7.93(m,4H)7.65(d,J＝8.53Hz,2H)7.57(d,J＝8.28Hz,2H)6.52(s,1H)4.59(d,J＝5.77Hz,2H)3.22(d,J＝7.28Hz,2H)2.13-2.22(m,1H)1.90-1.99(m,1H)1.26-1.38(m,1H)0.77-0.89(m,5H)0.41-0.46(m,2H)0.09-0.13(m,2H)。
7:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)戊基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 484.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(t,J＝6.02Hz,1H)7.91(d,J＝8.53Hz,2H)7.85(d,J＝8.28Hz,2H)7.65(d,J＝8.28Hz,2H)7.58(d,J＝8.28Hz,2H)6.51(br s,1H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.22(d,J＝7.03Hz,2H)2.13-2.25(m,1H)1.90-2.03(m,1H)1.19-1.34(m,3H)0.75-0.85(m,5H)0.40-0.48(m,2H)0.08-0.15(m,2H)。
8:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-3-甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 484.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝6.02Hz,1H)7.83-7.93(m,4H)7.67(d,J＝8.53Hz,2H)7.58(d,J＝8.53Hz,2H)6.51(s,1H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.18-3.28(m,2H)2.16(dd,J＝14.18,5.65Hz,1H)1.86(dd,J＝14.31,7.03Hz,1H)1.52(dquin,J＝13.05,6.53,6.53,6.53,6.53Hz,1H)0.76-0.89(m,4H)0.59(d,J＝6.53Hz,3H)0.40-0.48(m,2H)0.09-0.17(m,2H)。
9:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 498.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝6.02Hz,1H)7.83-7.92(m,4H)7.72(d,J＝8.28Hz,2H)7.58(d,J＝8.28Hz,2H)6.41(s,1H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.22(d,J＝7.03Hz,2H)2.24(d,J＝14.31Hz,1H)1.97(d,J＝14.56Hz,1H)0.77-0.89(m,1H)0.70-0.75(m,9H)0.41-0.47(m,2H)0.09-0.14(m,2H)。
10:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 470.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(t,J＝5.90Hz,1H)7.83-7.94(m,4H)7.56-7.67(m,4H)6.36(br s,1H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.20-3.25(m,2H)2.47-2.51(m,1H)1.07(br d,J＝6.27Hz,3H)0.77-0.88(m,1H)0.63(d,J＝6.78Hz,3H)0.40-0.48(m,2H)0.09-0.17(m,2H)。
11:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 468.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝6.02Hz,1H)7.83-7.94(m,4H)7.74(d,J＝8.53Hz,2H)7.57(d,J＝8.28Hz,2H)6.19(s,1H)4.60(d,J＝6.02Hz,2H)3.22(d,J＝7.28Hz,2H)1.69(tt,J＝8.34,5.21Hz,1H)0.75-0.87(m,2H)0.51-0.60(m,1H)0.41-0.48(m,2H)0.31-0.40(m,1H)0.20-0.30(m,1H)0.09-0.17(m,2H)。
12:4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 496.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(t,J＝6.00Hz,1H)7.91(m,J＝8.53Hz,2H)7.85(m,J＝8.28Hz,2H)7.67(m,J＝8.53Hz,2H)7.58(m,J＝8.28Hz,2H)6.34(s,1H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.22(d,J＝7.03Hz,2H)2.75(quin,J＝8.97Hz,1H)1.33-1.89(m,6H)1.04-1.27(m,2H)0.72-0.94(m,1H)0.41-0.46(m,2H)0.09-0.13(m,2H)。
13:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基-乙基)苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 504.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝5.90Hz,1H)7.83-7.93(m,4H)7.34-7.58(m,10H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.19-3.28(m,2H)0.76-0.88(m,1H)0.41-0.46(m,2H)0.08-0.13(m,2H)。
14:4-(1-苄基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 518.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(t,J＝5.90Hz,1H)7.83(t,J＝8.53Hz,4H)7.63(d,J＝8.28Hz,2H)7.56(d,J＝8.53Hz,2H)7.03-7.14(m,5H)6.87(s,1H)4.56(d,J＝5.77Hz,2H)3.55(d,J＝14.05Hz,1H)3.31-3.39(m,1H)3.19-3.28(m,2H)0.76-0.86(m,1H)0.40-0.47(m,2H)0.08-0.15(m,2H)
15:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-3-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 510.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(t,J＝5.90Hz,1H)8.67(br s,1H)7.76-7.87(m,4H)7.55-7.61(m,3H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.22(d,J＝7.03Hz,2H)2.64(s,3H)0.77-0.87(m,1H)0.40-0.48(m,2H)0.09-0.17(m,2H)。
16:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-5-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]吡啶-2-甲酰胺。
MS(ES+)m/z 497.0[M+H]+。
17:N-[(4-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 430.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝5.90Hz,1H)7.92(d,J＝8.53Hz,2H)7.81-7.87(m,2H)7.65(d,J＝8.53Hz,2H)7.59(d,J＝8.53Hz,2H)6.49(s,1H)4.59(d,J＝6.02Hz,2H)3.25(q,J＝7.36Hz,2H)2.23(dq,J＝14.31,7.36Hz,1H)1.97-2.08(m,1H)1.09(t,J＝7.28Hz,3H)0.67(t,J＝7.28Hz,3H)。
18:N-[(4-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[1-羟基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 472.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(t,J＝5.90Hz,1H)7.90(d,J＝8.78Hz,2H)7.82-7.87(m,2H)7.72(d,J＝8.28Hz,2H)7.59(d,J＝8.53Hz,2H)6.40(s,1H)4.58(d,J＝5.77Hz,2H)3.25(q,J＝7.36Hz,2H)2.24(d,J＝14.56Hz,1H)1.97(d,J＝14.56Hz,1H)1.09(t,J＝7.40Hz,3H)0.72(s,9H)。
19:N-[(4-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 470[M+H]+。
20:N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)戊基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 485.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(t,J＝5.90Hz,1H)7.91(d,J＝8.53Hz,2H)7.85(br s,1H)7.77(m,J＝8.28Hz,2H)7.65(m,J＝8.28Hz,2H)7.53(d,J＝8.28Hz,2H)6.51(s,1H)4.57(d,J＝6.02Hz,2H)2.15-2.24(m,1H)2.07(tt,J＝6.87,3.54Hz,1H)1.92-2.01(m,1H)1.19-1.33(m,3H)0.75-0.83(m,4H)0.35-0.49(m,4H)。
21:N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 497.2[M+H]+。
22:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 510.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(s,1H)8.07-8.10(m,2H)7.84-7.87(m,2H)7.71(d,J＝8.28Hz,2H)7.59(d,J＝8.53Hz,2H)4.61(d,J＝6.02Hz,2H)3.48(s,3H)3.23(d,J＝7.28Hz,2H)0.77-0.88(m,1H)0.42-0.46(m,2H)0.08-0.15(m,2H)。
23:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 524.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(t,J＝5.90Hz,1H)8.08(d,J＝8.78Hz,2H)7.86(d,J＝8.53Hz,2H)7.70(d,J＝8.28Hz,2H)7.58(d,J＝8.28Hz,2H)4.61(d,J＝6.02Hz,2H)3.61(q,J＝7.03Hz,2H)3.20-3.28(m,2H)1.31(t,J＝7.03Hz,3H)0.77-0.87(m,1H)0.41-0.47(m,2H)0.09-0.14(m,2H)。
24:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 538.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.31(t,J＝5.90Hz,1H)8.06-8.10(m,2H)7.84-7.87(m,2H)7.69(m,J＝8.28Hz,2H)7.58(m,J＝8.53Hz,2H)4.61(d,J＝6.02Hz,2H)3.51(t,J＝6.40Hz,2H)3.20-3.29(m,2H)1.72(sxt,J＝7.08Hz,2H)0.94(t,J＝7.40Hz,3H)0.77-0.87(m,1H)0.41-0.46(m,2H)0.09-0.13(m,2H)。
25:4-[1-丁氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 552.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.31(t,J＝6.02Hz,1H)8.07(d,J＝7.96Hz,2H)7.84-7.88(m,2H)7.69(m,J＝8.28Hz,2H)7.59(d,J＝8.53Hz,2H)4.61(d,J＝6.02Hz,2H)3.55(t,J＝6.53Hz,2H)3.23(d,J＝7.03Hz,2H)1.64-1.72(m,2H)1.40(dq,J＝15.00,7.38Hz,2H)0.91(t,J＝7.40Hz,3H)0.77-0.87(m,1H)0.41-0.47(m,2H)0.09-0.14(m,2H)。
26:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-异丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 538.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.31(t,J＝5.90Hz,1H)8.06(d,J＝7.89Hz,2H)7.86(d,J＝7.77Hz,2H)7.77(d,J＝8.28Hz,2H)7.59(d,J＝8.28Hz,2H)4.61(d,J＝6.02Hz,2H)3.98(dt,J＝12.05,6.02Hz,1H)3.21-3.28(m,2H)1.25(d,J＝6.02Hz,6H)0.77-0.87(m,1H)0.41-0.47(m,2H)0.09-0.15(m,2H)。
27:4-[1-苄基氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 586.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(t,J＝6.02Hz,1H)8.11(d,J＝8.78Hz,2H)7.85(d,J＝7.93Hz,2H)7.75(d,J＝8.28Hz,2H)7.59(d,J＝8.28Hz,2H)7.37-7.47(m,5H)4.60-4.67(m,4H)3.20-3.27(m,2H)0.77-0.87(m,1H)0.40-0.46(m,2H)0.09-0.14(m,2H)。
28:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 524.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.22(t,J＝5.77Hz,1H)8.09(d,J＝7.27Hz,2H)7.67-7.74(m,4H)7.49(d,J＝8.03Hz,1H)4.56(d,J＝5.77Hz,2H)3.48(s,3H)3.20-3.25(m,2H)2.44(s,3H)0.78-0.87(m,1H)0.42-0.48(m,2H)0.11-0.16(m,2H)。
29:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-苯基]甲基]-4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 538.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(t,J＝5.77Hz,1H)8.08(d,J＝8.53Hz,2H)7.67-7.73(m,4H)7.49(d,J＝8.03Hz,1H)4.56(d,J＝5.77Hz,2H)3.61(q,J＝6.78Hz,2H)3.19-3.25(m,2H)2.44(s,3H)1.31(t,J＝6.90Hz,3H)0.77-0.87(m,1H)0.42-0.47(m,2H)0.11-0.15(m,2H)。
30:N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 511.0[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.31(t,J＝5.87Hz,1H)8.09(d,J＝8.56Hz,2H)7.86(br s,1H)7.77(m,J＝8.31Hz,2H)7.71(m,J＝8.31Hz,2H)7.54(d,J＝8.31Hz,2H)4.59(d,J＝5.87Hz,2H)3.48(s,3H)2.05-2.10(m,1H)0.36-0.48(m,4H)。
31:N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 525.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.30(br s,1H)8.08(br d,J＝8.31Hz,2H)7.86(br s,1H)7.77(m,J＝7.82Hz,2H)7.70(m,J＝7.82Hz,2H)7.54(br d,J＝7.82Hz,2H)4.59(br d,J＝4.89Hz,2H)3.61(br d,J＝6.60Hz,2H)2.07(br s,1H)1.31(br t,J＝6.72Hz,3H)0.46(br d,J＝5.14Hz,2H)0.37(br s,2H)。
32:N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 539.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(br t,J＝5.90Hz,1H)8.08(br d,J＝8.53Hz,2H)7.85(br s,1H)7.77(br d,J＝8.28Hz,2H)7.69(br d,J＝8.03Hz,2H)7.54(brd,J＝8.28Hz,2H)4.59(br d,J＝5.77Hz,2H)3.51(br t,J＝6.27Hz,2H)2.07(br s,1H)1.67-1.76(m,2H)0.94(t,J＝7.40Hz,3H)0.35-0.50(m,4H)。
33:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-甲氧基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 512.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(t,J＝5.90Hz,1H)7.73-7.83(m,4H)7.62(d,J＝8.28Hz,2H)7.47(d,J＝8.28Hz,2H)4.48(d,J＝5.77Hz,2H)3.42(d,J＝2.01Hz,3H)3.12(d,J＝7.03Hz,2H)2.14-2.23(m,1H)2.00-2.06(m,1H)0.67-0.77(m,1H)0.64(s,9H)0.29-0.37(m,2H)-0.01-0.03(m,2H)。
34:N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]乙基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
i)向N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺(250mg)于二甲基亚砜(3mL)中的溶液中加入亚磺酸根合甲基环丙烷钠(110mg)、(+/-)-反式-环己烷-1,2-二胺(26μl)、三氟甲磺酸亚铜(I)苯复合物(45mg)。将所得混合物在微波辐射下加热至125℃且保持1小时。将反应混合物倒入水/乙醚中并用乙醚萃取三次。将合并的有机物减压浓缩，吸收于DCM/水中，在疏水过滤器筒上过滤并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用10％至30％EtOAc于庚烷中的溶液作为洗脱剂，随后用乙醚/戊烷研磨，得到75mg所需的产物。MS(ES+)m/z 510.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝7.78Hz,1H)8.89(br s,1H)7.97-8.03(m,2H)7.83-7.88(m,2H)7.79(d,J＝8.28Hz,2H)7.65(d,J＝8.28Hz,2H)5.24(quin,J＝7.22Hz,1H)3.22(d,J＝7.28Hz,2H)1.51(d,J＝7.03Hz,3H)0.76-0.89(m,1H)0.40-0.49(m,2H)0.09-0.16(m,2H)。
35:N-[(1S)-1-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]乙基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺。
MS(ES+)m/z 510.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝7.78Hz,1H)8.88(br s,1H)7.99(d,J＝7.96Hz,2H)7.85(d,J＝7.84Hz,2H)7.79(d,J＝8.28Hz,2H)7.65(d,J＝8.28Hz,2H)5.24(t,J＝7.15Hz,1H)3.22(d,J＝7.03Hz,2H)1.51(d,J＝7.03Hz,3H)0.75-0.89(m,1H)0.42-0.47(m,2H)0.10-0.14(m,2H)。
实施例36–38:
36:N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-2-甲基-1-(5-甲基异噁唑-3-基)丙基]苯甲酰胺
i)向4-氯羰基苯甲酸甲酯(1.2g)于无水乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入1H-咪唑(747mg)。将反应混合物在RT搅拌1小时。然后将反应混合物倒入水(60mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到1.25g4-(1H-咪唑-1-羰基)苯甲酸甲酯。MS(ES+)m/z 231[M+H]+。
ii)在氮气气氛下向叔丁醇钾(1.21mg)于无水THF(25mL)中的溶液中逐滴加入硝基甲烷(662mg)。将反应混合物在RT搅拌20min。然后逐滴加入4-(1H-咪唑-1-羰基)苯甲酸甲酯(1.25g)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将氮酸盐滤除，用二氯甲烷(2x50mL)洗涤并溶解于冷水(100mL)。将水溶液用2M HCl缓慢酸化至pH 3并用AcOEt(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到338mg 4-(2-硝基乙酰基)苯甲酸甲酯。MS(ES+)m/z 224[M+H]+。
iii)将4-(2-硝基乙酰基)苯甲酸甲酯(670mg)和PTSA(34.6mg)于乙酸异丙烯酯(5ml)中的溶液在干燥氮气气氛下回流5小时。然后将澄清的深棕色反应混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至20％EtOAc于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到490mg4-(5-甲基异噁唑-3-羰基)苯甲酸甲酯。MS(ES+)m/z 246[M+H]+。
iV)向前述步骤所得化合物(345mg)于THF(10mL)中的溶液中加入水(10ml)和LiOH(40mg)。在RT搅拌2小时后，反应未完成。加入额外的LiOH(40mg)。将所得混合物在RT剧烈搅拌额外的3小时。将反应混合物减压浓缩，然后将粗制的残余物倒入水(10mL)中。将水溶液用2M HCl缓慢酸化至pH 2并将得到的沉淀滤除，用水(15mL)洗涤并减压干燥，得到307mg4-(5-甲基异噁唑-3-羰基)苯甲酸。MS(ES+)m/z 232[M+H]+。
V)向4-(5-甲基异噁唑-3-羰基)苯甲酸(307mg)于DMF(15mL)中的溶液中加入TEA(407μL)和HBTU(679mg)。将反应混合物在RT搅拌15分钟。加入胺II-1(382mg)并将反应混合物在RT搅拌6小时。通过减压旋转蒸发除去DMF，然后将粗制的残余物倒入水(25mL)中并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2x20mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至20％EtOAc于庚烷中的溶液作为洗脱液，得到465mg N-[4-((环丙基甲基)磺酰基)苄基]-4-(5-甲基异噁唑-3-羰基)苯甲酰胺。MS(ES+)m/z 439[M+H]+。
Vi)在0℃在氮气气氛下向N-[4-((环丙基甲基)磺酰基)苄基]-4-(5-甲基异噁唑-3-羰基)苯甲酰胺(100mg)于无水THF(5mL)中的溶液中逐滴加入异丙基溴化镁(197μL,2.9M于甲基四氢呋喃中的溶液)。将反应混合物在RT搅拌3小时。然后将反应混合物倒入水(15mL)中并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用0％至20％EtOAc于二氯甲烷中的溶液作为洗脱液，得到59mg N-[(4-(环丙基甲基磺酰基)苯基)甲基]-4-[1-羟基-2-甲基-1-(5-甲基异噁唑-3-基)丙基]苯甲酰胺。MS(ES+)m/z 483[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(t,J＝6.14Hz,1H)7.82-7.84(m,4H)7.53-7.57(m,4H)6.16(s,1H)5.82(s,1H)4.57(d,J＝5.34Hz,2H)3.23(d,J＝7.20Hz,2H)2.60-2.64(m,1H)2.32(s,3H)0.92(d,J＝6.66Hz,3H)0.76-0.83(m,1H)0.67(d,J＝6.66Hz,3H)0.41-0.43(m,2H)0.08-0.10(m,2H)。
按照与实施例36所述类似的操作，使用合适的构造块II或任何商购可得的构造块，制备以下化合物。
37:4-[环丙基-羟基-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺
MS(ES+)m/z 481[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(t,J＝6.05Hz,1H)7.83-7.85(m,4H)7.53-7.56(m,4H)6.14(s,1H)5.80(s,1H)4.57(d,J＝5.87Hz,2H)3.22(d,J＝7.20Hz,2H)2.35(s,3H)1.66-1.72(m,1H)0.77-0.85(m,1H)0.58-0.61(m,1H)0.40-0.43(m,3H)0.32-0.38(m,2H)0.09-0.16(m,2H)
38:N-[(4-(环丙基甲基磺酰基)苯基)甲基]-4-[1-羟基-2,2-二甲基-1-(5-甲基异噁唑-3-基)丙基]苯甲酰胺
MS(ES+)m/z 497[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(t,J＝6.14Hz,1H)7.82-7.85(m,4H)7.66-7.68(d J＝8.09Hz,2H)7.54-7.56(d,J＝8.09Hz,2H)6.15(s,1H)5.99(s,1H)4.57(d,J＝5.39Hz,2H)3.24(d,J＝7.15Hz,2H)2.37(s,3H)0.95(s,9H)0.78-0.85(m,1H)0.40-0.48(m,2H)0.08-0.14(m,2H)
实施例39
RORγGAL4报告基因测定
在RORγGAL4报告基因测定中测试实施例抑制剂1-38的抑制RORγ活性的能力。测定操作和结果如下所述。
RORγGAL4报告基因测定描述
建立使用荧光素酶读数的GAL4单杂交报告系统以测定293FT细胞中的RORγ抑制。将RORγ配体结合域(LBD)融合至酵母GAL4DNA结合域(DBD)并置于人巨细胞病毒(CMV)立即早期启动子控制下，其使用表达载体pFN26A(Promega)和标准重组DNA克隆方法。为充当测定对照而产生相似载体，其中GAL4-DBD融合至单纯疱疹病毒蛋白16(VP16)，所述蛋白是一种构成性转录激活因子。
为监控化合物对于RORγ的抑制效应，使用转录报告基因构建体。pGL4.35载体(Promega)包含9拷贝的GAL4上游激活序列(UAS)。该序列响应结合含有GAL4DNA结合域的融合蛋白而驱动荧光素酶报告基因luc2P的转录，所述融合蛋白如例如通过上述GAL4-RORγ-LBD和GAL4-VP16表达载体所表达。为使GAL4融合蛋白驱动荧光素酶报告基因的表达，使用标准转染技术在293FT细胞中整体转染pGL4.35表达载体和适当的GAL4融合蛋白表达载体。
转染后第二天，将细胞置于96孔板中，加入测试化合物并培养板过夜。随后，使用荧光素酶检测试剂和发光读数定量萤火虫荧光素酶活性。
详细测定描述
采用GAL4融合蛋白表达载体(如上所述)和转录报告基因构建体(pGL4.35，Promega)转染293FT细胞(Invitrogen)。将60μL TransIT-293转染试剂(Mirus Bio)滴加至1500μl Opti-MEM I减血清培养基(Reduced Serum Medium,Invitrogen)并在室温(RT)培养5至20分钟。将1500μL该试剂混合物加至5μg GAL4融合蛋白表达载体以及5μg转录报告基因构建体，并在室温培养20分钟。
为从T75烧瓶收获293FT细胞，首先使培养基脱除细胞。随后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Lonza)洗涤细胞，之后除去PBS。为分离细胞，将1ml TrypLE Express(Invitrogen)加至烧瓶，然后在室温培养直至可看到细胞开始分离。将细胞收集在5mL测定培养基(DMEM培养基(Lonza)，10％透析FBS(Invitrogen)和Pen/Strep(Lonza))中以实现单细胞悬液。旋下10x106个细胞并将其再悬于10mL测定培养基中。随后，将细胞悬浮液加至转染混合管，并接着总体转移至T75烧瓶(Greiner)，然后在37℃和5％CO2下过夜(16-24小时)培养。
对于化合物筛选，收获细胞(如上所述)并计数。旋下13x106个细胞，抽吸上清液并将细胞再悬于17.3mL测定培养基中以获得0.75x106个细胞/mL的细胞悬浮液。以80μL细胞悬浮液(60,000细胞)/孔将其置于白色、平底、组织培养处理的、96孔筛选板(Greiner)中。
从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液开始稀释测试化合物至DMSO中500x最终测试浓度的连续稀释液。随后，在测定培养基中的两个10倍稀释步骤将这些溶液稀释至5x最终测试浓度。5x测试化合物溶液的最终DMSO浓度为1％。将20μL 5x测试化合物溶液加至之前用80μl细胞悬浮液点板的96孔板的各测试孔，导致最终测试浓度为0.2％DMSO。
37℃和5％CO2下培养板过夜(16-24小时)。
对于荧光素酶读数，使荧光素酶试剂(Britelite Plus，Perkin Elmer)达到室温。向筛选板的各测试孔中加入100μL 2.5倍稀释的Britelite Plus试剂，然后在室温培养10分钟。使用Wallac Victor酶标仪(Perkin Elmer)测量荧光素酶发光信号。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)由荧光素酶信号计算测试化合物的半数最大抑制浓度(IC 50)值。
发现实施例1、(-)-1、(+)-1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37和38具有大于5的平均pIC50值。
发现实施例1、(-)-1、(+)-1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、35、36、37和38具有大于或等于6的平均pIC50值。
发现实施例1、(+)-1、4、6、7、8、9、10、11、12、14、15、22、23、24、25、26、28、29、33、36和38具有大于或等于7的平均pIC50值。
预料不到地，实施例3具有小于5的pIC50。
实施例40
外周血单核细胞(PBMC)IL-17测定
在抗CD3/抗CD28刺激的由人血分离的外周血单核细胞(PBMC)中测试实施例抑制剂5的抑制IL-17A产生的能力。以下描述了测定操作和结果。
PBMC IL-17测定描述
设计该测定以测量由抗CD3/抗CD28刺激的PBMC分泌的IL-17A的水平，目的在于测量RORγ介导的IL-17A产生抑制。
测定培养基组成为90％RPMI 1640(Lonza)、10％热灭活的胎牛血清(FBS，Lonza)和100U/mL青霉素/链霉素溶液。
测定描述
在PBS(Lonza)中将抗CD3抗体(BD Pharmingen)稀释至10μg/ml。除任何阴性对照孔外，将30μL 10μg/ml抗CD3溶液加至96孔细胞培养处理U底板(Greiner)的内部60孔。37℃和5％CO2下培养板过夜(16-24小时)。
根据制造商方案使用Ficoll-Paque PREMIUM分离介质(GE Healthcare LifeSciences)从血沉棕黄层(Sanquin)分离外周血单核细胞并将其再悬在37℃测定培养基中。
从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液开始稀释测试化合物至DMSO中200x最终测试浓度的连续稀释液。随后，在测定培养基中的两步稀释将这些溶液稀释至10x最终测试浓度。10x测试化合物溶液的DMSO浓度为5％。
在PBS中将抗CD28抗体(BD Pharmingen)稀释至20μg/mL。在37℃测定培养基中将PBMC稀释至2.5x106细胞/mL的浓度。
对于化合物筛选，用PBS洗涤抗CD3涂覆的板三次，随后使用真空抽吸各孔。向各筛选孔80μL PBMC悬浮液中加入10μL抗CD28溶液和10μL10x测试化合物溶液，导致最终测试浓度0.5％DMSO。用测定培养基填充所有外孔以防止蒸发。37℃和5％CO2下培养板5天。
培养后在1500rpm将板旋下4分钟并收集上清液。随后，根据制造商方案使用IL-17ELISA试剂盒(人IL-17DuoSet，R&D systems)测定上清液中的IL-17A水平。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)由IL-17A信号计算测试化合物的半数最大抑制浓度(IC50)值。
发现实施例5具有等于7的平均pIC50值。

Claims (10)

1.式I的化合物或其药用盐
间或对(式I)
其中：
-A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个位置A中的不超过两个可以同时是N；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或R2和R3一起为羰基，所有烷基如果存在则任选被一个或多个F取代；
-R4是H或C(1-6)烷基；
-R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有R1的磺酰基由R7、R8或R9中的一个表示；
-剩余的R6-R14独立地是H、卤素、氨基、C(1-3)烷氧基、(二)C(1-3)烷基氨基或C(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个F取代；
-R15是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。
2.权利要求1的化合物，其中：
-A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个位置A中的不超过两个可以同时是N；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基或(二)C(3-6)环烷基氨基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代并且环烷基的所有碳原子任选被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、甲基或R2和R3一起为羰基，所有烷基如果存在则任选被一个或多个F取代；
-R4是H；
-R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基或C(1-6)烷基，所有烷基任选被一个或多个F取代；
-R15是任选被一个或多个F取代的C(1-6)烷基或被一个C(1-2)烷基取代的C(1-9)杂芳基；
-且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基-C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中：
-A11–A14是CR11、CR12、CR13、CR14；
-R1是C(2-6)烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(3-6)环烷基氨基；R2和R3独立地是H或甲基；
-R4是H；
-R5是H、C(1-6)烷基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H或C(1-6)烷基；
-R15是任选被一个或多个F取代的C(1)烷基或被一个甲基取代的C(3)杂芳基；
-且R16是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(6-10)芳基或C(6-10)芳基C(1-3)烷基，所有基团任选被一个或多个F取代。
4.权利要求1的化合物，其中：
-A11或A14是N，剩余的位置A是CR11或CR14；
-A12和A13分别是CR12和CR13；
-R1是C(3-6)环烷基C(1-3)烷基；R2和R3独立地是H；
-R4是H；
-R5是H；
-具有R1的磺酰基由R8表示；
-剩余的R6-R14独立地是H或甲基；
-R15和R16是C(1)烷基，其中烷基的所有碳原子任选被一个或多个F取代。
5.如权利要求1中所定义的化合物，其选自：
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺；
.(-)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺；
.(+)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯甲酰胺
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)戊基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-3-甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯甲酰胺；
.4-(1-环戊基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基-乙基)苯甲酰胺；
.4-(1-苄基-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-3-甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-5-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
.N-[(4-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲酰胺；
.N-[(4-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[1-羟基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺；
.N-[(4-乙基磺酰基苯基)甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-1-(三氟甲基)戊基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.4-[1-丁氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-异丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.4-[1-苄基氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)-2-甲基-苯基]甲基]-4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基氨磺酰基)苯基]甲基]-4-[2,2,2-三氟-1-丙氧基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-甲氧基-3,3-二甲基-1-(三氟甲基)丁基]苯甲酰胺；
.N-[(1R)-1-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]乙基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[(1S)-1-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]乙基]-4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰胺；
.N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]-4-[1-羟基-2-甲基-1-(5-甲基异噁唑-3-基)丙基]苯甲酰胺；
.4-[环丙基-羟基-(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-N-[[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺；
.N-[(4-(环丙基甲基磺酰基)苯基)甲基]-4-[1-羟基-2,2-二甲基-1-(5-甲基异噁唑-3-基)丙基]苯甲酰胺。
6.药物，其特征在于其包含权利要求1-5中的任一项的式(I)的化合物或或其药用盐。
7.权利要求1-5中的任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗。
8.权利要求1-5中的任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗RORγ介导的疾病或病症。
9.药物组合物，其包含权利要求1-5中的任一项的式I的化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂。
10.权利要求8的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗活性剂。
CN201680043482.6A 2015-06-05 2016-06-03 RORγ调节剂 Active CN108430974B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15170765.0 2015-06-05
EP15170765.0A EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2015-06-05 Ror gamma (rory) modulators
PCT/EP2016/062701 WO2016193461A1 (en) 2015-06-05 2016-06-03 ROR GAMMA (RORγ) MODULATORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108430974A true CN108430974A (zh) 2018-08-21
CN108430974B CN108430974B (zh) 2021-09-17

Family

ID=53284143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680043482.6A Active CN108430974B (zh) 2015-06-05 2016-06-03 RORγ调节剂

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10556866B2 (zh)
EP (2) EP3101009A1 (zh)
JP (1) JP6754777B2 (zh)
KR (1) KR102576004B1 (zh)
CN (1) CN108430974B (zh)
AR (1) AR104880A1 (zh)
AU (1) AU2016273353B2 (zh)
CA (1) CA2988002C (zh)
ES (1) ES2783824T3 (zh)
IL (1) IL256038B (zh)
MX (1) MX2017015740A (zh)
PL (1) PL3303293T3 (zh)
PT (1) PT3303293T (zh)
RU (1) RU2735546C2 (zh)
WO (1) WO2016193461A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108840800A (zh) * 2018-05-28 2018-11-20 上海华堇生物技术有限责任公司 一种苯基硝基乙酮的新制备方法
WO2020108538A1 (zh) * 2018-11-27 2020-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101947976B1 (ko) 2015-12-15 2019-02-13 아스트라제네카 아베 이소인돌 화합물
EP3481809A1 (en) 2016-07-14 2019-05-15 Cadila Healthcare Limited Cyclopropyl derivatives as ror-gamma modulators
AR109042A1 (es) 2016-07-14 2018-10-24 Cadila Healthcare Ltd COMPUESTOS MODULARES DE RORg
TWI705958B (zh) * 2016-12-05 2020-10-01 荷蘭商領導醫藥控股責任有限公司 ＲＯＲγ調節子
CN110730780A (zh) 2017-06-14 2020-01-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作ROR-γ调节剂的2，3-二氢异吲哚-1-甲酰胺
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN109593068B (zh) * 2017-09-30 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法
CN117384004B (zh) * 2023-12-11 2024-03-29 山东国邦药业有限公司 一种2,4-二氯氟苯的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012028100A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014062938A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ596413A (en) 2006-04-11 2013-03-28 Vertex Pharma Phenyl-sulfinyl-sulfamoylphenyl-benzamide derivatives that inhibit voltage-gated sodium channels
WO2013161851A1 (ja) 2012-04-24 2013-10-31 中外製薬株式会社 ベンズアミド誘導体
AR091194A1 (es) 2012-05-31 2015-01-21 Phenex Pharmaceuticals Ag TIAZOLES SUSTITUIDOS POR CARBOXAMIDA Y DERIVADOS RELACIONADOS COMO MODULADORES PARA EL RECEPTOR NUCLEAR HUERFANO RORg
AU2015237788B2 (en) * 2014-03-27 2021-03-11 Piramal Enterprises Limited ROR-gamma modulators and uses thereof
EP3101005A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101006A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101008A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101007A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
TWI705958B (zh) 2016-12-05 2020-10-01 荷蘭商領導醫藥控股責任有限公司 ＲＯＲγ調節子

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012028100A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2014062938A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHOGO KUREBAYASHI ET AL.: "Retinoid-related orphan receptor γ(RORγ) is essential for lymphoid organogenesis and controls apoptosis during thymopoiesis", 《PNAS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108840800A (zh) * 2018-05-28 2018-11-20 上海华堇生物技术有限责任公司 一种苯基硝基乙酮的新制备方法
WO2020108538A1 (zh) * 2018-11-27 2020-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂
CN113166061A (zh) * 2018-11-27 2021-07-23 正大天晴药业集团股份有限公司 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂
CN113166061B (zh) * 2018-11-27 2023-11-21 正大天晴药业集团股份有限公司 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018518480A (ja) 2018-07-12
ES2783824T3 (es) 2020-09-18
EP3303293B1 (en) 2020-02-05
RU2017145930A (ru) 2019-07-09
US10556866B2 (en) 2020-02-11
RU2735546C2 (ru) 2020-11-03
WO2016193461A1 (en) 2016-12-08
US20180162815A1 (en) 2018-06-14
IL256038A (en) 2018-01-31
EP3101009A1 (en) 2016-12-07
MX2017015740A (es) 2018-04-24
CN108430974B (zh) 2021-09-17
AU2016273353A1 (en) 2018-01-04
CA2988002C (en) 2023-08-08
AR104880A1 (es) 2017-08-23
EP3303293A1 (en) 2018-04-11
KR20180040559A (ko) 2018-04-20
BR112017026223A2 (pt) 2018-09-11
IL256038B (en) 2021-02-28
PL3303293T3 (pl) 2020-10-05
RU2017145930A3 (zh) 2019-09-27
JP6754777B2 (ja) 2020-09-16
KR102576004B1 (ko) 2023-09-06
PT3303293T (pt) 2020-04-09
CA2988002A1 (en) 2016-12-08
AU2016273353B2 (en) 2020-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108430974A (zh) RORγ调节剂
JP5532366B2 (ja) ピラジンカルボキサミド化合物
CN106132931B (zh) 碳环砜RORγ调节剂
US10717736B2 (en) Pyrrole amides as alpha V integrin inhibitors
CN109475528A (zh) 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN108473429A (zh) RORγ调节剂
MX2015001941A (es) Compuestos de ácido benzoico 4-heteroarilo-sustituido como inhibidores de rorgammat y sus usos.
MX2015003513A (es) Compuestos ciclicos eter pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de utilizacion.
CN108473430A (zh) RORγ调节剂
KR102591910B1 (ko) Ror 감마 (rory) 조정제
CN108430973A (zh) RORγ调节剂
EP3548016B1 (en) Ror-gamma (rory)-modulators
WO2015056771A1 (ja) 含硫黄二環式化合物
BR112017026223B1 (pt) Moduladores de ror gama (rory)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant