KR20180040559A - ROR 감마 (RORγ) 조정제 - Google Patents

ROR 감마 (RORγ) 조정제 Download PDF

Info

Publication number
KR20180040559A
KR20180040559A KR1020187000282A KR20187000282A KR20180040559A KR 20180040559 A KR20180040559 A KR 20180040559A KR 1020187000282 A KR1020187000282 A KR 1020187000282A KR 20187000282 A KR20187000282 A KR 20187000282A KR 20180040559 A KR20180040559 A KR 20180040559A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
alkyl
benzamide
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020187000282A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102576004B1 (ko
Inventor
요세프 마리아 제라르두스 바르바라 칼스
샌더 베르나르두스 나부르스
Original Assignee
리드 파마 홀딩 비.브이.
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리드 파마 홀딩 비.브이., 사노피 filed Critical 리드 파마 홀딩 비.브이.
Publication of KR20180040559A publication Critical patent/KR20180040559A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102576004B1 publication Critical patent/KR102576004B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00088

화합물은 RORγ의 억제제로서 사용될 수 있고, RORγ 매개 질환의 치료에 유용하다.

Description

ROR 감마 (RORγ) 조정제
본 발명은 RORγ의 조정제, 그를 포함하는 제약 조성물 및 RORγ-매개 질환 또는 상태, 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
레티노산-수용체-관련 고아 수용체 γt (RORγt)는 TH17 세포의 발생의 마스터 조절제로서 뿐만 아니라 비-TH17 IL-17 생산 세포, 예컨대 예를 들어 γδ T-세포에서 중요 성분으로서 작용한다. ROR 유전자 패밀리는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 일부이고, 3종의 구성원 (RORα, RORβ 및 RORγ)으로 이루어진다. 각각의 유전자는 상이한 이소형들로 발현되고, 이들은 그들의 N-말단 서열에서 맨 앞부분이 상이하다. RORγ의 2종의 이소형이 확인되었다: RORγ1 및 RORγ2 (또한 RORγt로서 공지됨). 용어 RORγ는 여기서 RORγ1 및/또는 RORγ2 둘 다를 기재하기 위해 사용된다.
본 발명은 화학식 I에 따른 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서:
- A11 - A14는 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 4개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
- R1은 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시이거나 또는 R2 및 R3은 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R4는 H 또는 C(1-6)알킬이고;
- R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기는 R7, R8 또는 R9 중 하나에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14는 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, C(1-3)알콕시, (디)C(1-3)알킬아미노 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15는 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R16은 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 C(1-6)알킬은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(2-6)알킬은 2-6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들어 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-4)알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(2-4)알킬은 2-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-3)알킬은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-2)알킬은 1-2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸 또는 에틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6-10)아릴은 6-10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 바람직한 방향족 탄화수소 기는 페닐이다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6)아릴은 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 즉 페닐을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6-10)아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(6-10)아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 C(6)아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(6)아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 헤테로원자는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 C(1-9)헤테로아릴은 1-9개의 탄소 원자 및 1-4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 의미하며, 이는 실현가능한 경우에 질소 원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 예는 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 및 퀴놀릴을 포함한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3)헤테로아릴은 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 의미하며, 이는 실현가능한 경우에 질소 원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 예는 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 이속사졸릴을 포함한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(1-9)헤테로아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 C(3-6)시클로알킬은 3-6개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-5)시클로알킬은 3-5개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-4)시클로알킬은 3-4개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필 또는 시클로부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(3-6)시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예는 시클로프로필메틸이다.
본원에 사용된 용어 C(3-5)시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(3-5)시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 시클로프로필메틸은 시클로프로필로 치환된 메틸 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 C(2-5)헤테로시클로알킬은 2-5개의 탄소 원자 및 1-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미하며, 이는 실현가능한 경우에 질소 원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 예는 피페라지닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(2-5)헤테로시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 아미노는 NH2 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-6)알킬아미노는 C(1-6)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
2개의 C(1-6)알킬 기를 함유하는 (디)C(1-6)알킬아미노 기에서, C(1-6)알킬 기 중 하나는 이전에 정의된 바와 같은 C(3-6)시클로알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-3)알킬아미노는 C(1-3)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-2)알킬아미노는 C(1-2)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예는 디메틸아미노이다.
본원에 사용된 용어 (디)C(3-6)시클로알킬아미노는 C(3-6)시클로알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예는 시클로프로필아미노이다.
본원에 사용된 용어 (디)C(3-4)시클로알킬아미노는 C(3-4)시클로알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미하며, 후자는 이전에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 시클로프로필아미노는 시클로프로필로 치환된 아미노 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노는 이전에 정의된 바와 같은 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기로 일치환된 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다.
2개의 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기를 함유하는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노 기에서, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기 중 하나는 둘 다 이전에 정의된 바와 같은 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 C(1-3)알콕시는 1-3개의 탄소 원자를 가지며, 알킬 모이어티가 분지형 또는 비분지형인 알콕시 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환된다.
용어 C(1-2)알콕시는 1-2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 메톡시가 바람직하다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 할로겐은 Cl 또는 F를 의미한다.
다관능성 기에 관한 상기 정의에서, 부착 지점은 마지막 기에 있다.
치환기의 정의에서 상기 치환기의 "모든 알킬 기"가 임의로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 이는 또한 알콕시 기의 알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자/원자들 상의 1개 이상의 수소가 지시된 기로부터의 선택에 의해 대체되는 것을 의미하며, 단 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며 치환이 안정한 화합물을 생성해야 한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물 또는 구조로서 정의된다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 임의적인 치환을 의미한다.
용어 제약상 허용되는 염은, 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 대한 접촉에 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 유리 염기 관능기를 적합한 무기 산, 예컨대 염산, 인산 또는 황산과, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄술폰산 등과 반응시켜 개별적으로 수득될 수 있다. 산 관능기는 유기 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 반응될 수 있다.
본 발명에 따르면, 특징적인 화합물은
- A11 - A14가 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 4개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
- R1이 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H, 메틸이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 C(1-6)알킬, 또는 1개의 C(1-2)알킬로 치환되는 C(1-9)헤테로아릴이고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르면, 특징적인 화합물은
- A11 - A14가 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
- R1이 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H, 메틸이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 C(1-6)알킬, 또는 1개의 C(1-2)알킬로 치환되는 C(1-9)헤테로아릴이고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르면, 특징적인 화합물은
- A11 - A14에서 1 또는 2개의 위치 A가 N이고, A11-A14에서 나머지 위치 A가 각각 CR11, CR12, CR13 또는 CR14이고;
- R1이 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H, 메틸이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 카르보닐이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R15가 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르면, 특징적인 화합물은
- A11 - A14가 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
- R1이 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(3-6)시클로알킬아미노이고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 메틸이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, C(1-6)알킬 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이고;
- R15가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 C(1)알킬, 또는 1개의 메틸로 치환되는 C(3)헤테로아릴이고;
- R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(6-10)아릴 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르면, 특징적인 화합물은
- A11 - A14가 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
- R1이 에틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노이고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 메틸이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 벤질이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H 또는 메틸이고;
- R15가 메틸, CF3 또는 5-메틸-이속사졸-3-일이고;
- R16이 메틸, CHF2, CF3, 에틸, 2,2-디메틸프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐 또는 벤질인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르면, 특징적인 화합물은
- A11 또는 A14가 N이며, 나머지 위치 A는 CR11 또는 CR14이고;
- A12 및 A13이 각각 CR12 및 CR13이고;
- R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 H이고;
- R15 및 R16이 C(1)알킬이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따르면, 특징적인 화합물은
- A11 또는 A14가 N이며, 나머지 위치 A는 CR11 또는 CR14이고;
- A12 및 A13이 각각 CR12 및 CR13이고;
- R1이 시클로프로필메틸이고;
- R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
- R4가 H이고;
- R5가 H이고;
- R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
- 나머지 R6-R14가 독립적으로 H 또는 메틸이고;
- R15 및 R16이 CF3인
화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R1이 C(2-4)알킬, C(3-5)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-4)시클로알킬아미노인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 또한 R1이 (디)C(3-4)시클로알킬아미노인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R1이 에틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R1이 시클로프로필아미노인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R1이 시클로프로필메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R2 및 R3이 독립적으로 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 H, C(1-6)알킬 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 벤질이다.
한 실시양태에서 화학식 I에서 R5는 H이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 C(1-6)알킬이다.
한 실시양태에서 화학식 I에서 R5는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이다.
본 발명은 또한 기 R7, R8, R9 중 하나가 그에 부착된 R1을 갖는 술포닐 기이고 R6 및 R10을 포함한 다른 것이 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 술포닐 기는 R8에 의해 나타내어지고, 즉 술포닐 기는 아릴 고리의 파라 위치에서 부착된다.
본 발명은 또한 R11-R14가 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R11-R14가 독립적으로 H 또는 메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 A11-A14가 탄소 원자인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 A11 또는 A14가 질소이고, 나머지 위치 A가 CR11 또는 CR14인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R15가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 C(1-6)알킬 또는 1개의 C(1-2)알킬로 치환되는 C(1-9)헤테로아릴이고;
R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은
R15가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 메틸, 또는 1개의 메틸로 치환되는 C(3)헤테로아릴이고;
R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(6-10)아릴 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은
R15가 메틸, CF3, 또는 5-메틸-이속사졸-3-일이고,
R16이 메틸, CHF2, CF3, 에틸, 2,2-디메틸프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐 또는 벤질인
화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15 및 R16이 둘 다 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15 또는 R16이 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(6-10)아릴 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 메틸, CHF2, CF3, 에틸, 2,2-디메틸프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐 또는 벤질인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 메틸, CHF2, CF3, 에틸, 2,2-디메틸프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 C(3-6)시클로알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 C(6-10)아릴인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 C(6-10)아릴C(1-3)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 벤질인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(6-10)아릴 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 메틸, CHF2, CF3, 에틸, 2,2-디메틸프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15 및 R16이 둘 다 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(6-10)아릴인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(3-6)시클로알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 C(6-10)아릴C(1-3)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 R5가 H이고, R15가 CF3이고, R16이 벤질인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 상기 정의된 본 발명의 다양한 측면에서 A11 내지 A14, R1 내지 R16, 및 모든 치환기에 대한 모든 구체적 정의가 화학식 I의 화합물의 정의 내에서 임의의 조합으로 존재하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 5 이상의 pIC50을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 6 초과의 pIC50을 갖는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 7 초과의 pIC50을 갖는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예 1 - 38에 기재된 바와 같이 선택된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 중에서, 특히 하기 화합물이 언급될 수 있다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며 이는 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
통상의 기술자는 바람직한 IC50 값이 시험되는 화합물에 따라 좌우된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 10-5 M 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이 일반적으로 약물 선택을 위한 후보로 고려된다. 바람직하게는, 이 값은 10-6 M보다 낮다. 그러나, 보다 높은 IC50 값을 갖지만, 특정한 수용체에 대해 선택적인 화합물이 보다 더 우수한 후보일 수 있다.
본 발명의 화합물은 RORγ 활성을 억제한다. RORγ 활성의 조정은 예를 들어 TH17 분극화 조건 하에 배양된 마우스 비장세포 또는 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 사용하는 예를 들어 생물물리학적 (천연) 리간드 치환 연구, 생화학적 알파스크린(AlphaScreen) 또는 FRET 검정, 세포 GAL4 리포터 유전자 검정, 세포 IL-17 프로모터 리포터 검정 또는 기능적 IL-17 ELISA 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
이러한 검정에서, 리간드의 RORγ와의 상호작용은, 예를 들어 루시페라제 리포터 검정 또는 IL-17 ELISA 검정을 사용하여, 예를 들어, 보조인자-유래 펩티드의 RORγ 리간드 결합 도메인과의 리간드 조정된 상호작용을 측정하거나, 또는 리간드 조정된 RORγ 매개된 전사의 유전자 산물을 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 1종의 치료 활성제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 다른 약물(들)과 조합하여 포함한다.
조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 국소, 비강, 국부 또는 직장 투여 등에 적합하고, 모두 투여를 위한 단위 투여 형태인 것을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 이산 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에, 예를 들어 미리 결정된 양의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
이러한 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 캡슐 또는 좌제로서 가공될 수 있다. 제약상 허용되는 액체에 의해 활성제는 유체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등의 사용이 고려된다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 제약상 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약상 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사가능한 용액이 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본원에서 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 상기 조성물에 적합한 포장 재료와 조합하여 포함하고, 상기 포장 재료는 본원에서 상기 기재된 바와 같은 용도를 위한 조성물의 사용에 대한 지침서를 포함한다.
활성 성분, 또는 그의 제약 조성물의 투여의 정확한 용량 및 요법은 특정한 화합물, 투여 경로, 및 의약이 투여될 개별 대상체의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로 비경구 투여는 흡수에 더 의존적인 다른 투여 방법보다 적은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 kg 체중당 0.0001-100 mg을 함유한다. 바람직한 용량은 1회 용량으로서, 또는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위용량으로서 제시될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 요법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 RORγ-매개 질환 또는 RORγ 매개 상태의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 자가면역 질환, 특히 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 질환의 치료를 위한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 크론병 및 다발성 경화증의 치료를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 염증성 질환, 예컨대 비제한적으로 호흡기 질환, 골관절염 및 천식의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 감염성 질환, 예컨대 비제한적으로 점막 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러지는 역할을 하는 다른 질환, 예컨대 비제한적으로 가와사키병 및 하시모토 갑상선염의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 리슈마니아증의 치료를 위한 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선 및 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 리슈마니아증을 치료 또는 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명에 따른 화합물은 건선을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명에 따른 화합물은 염증성 장 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
하기 실시예에 설명된 바와 같이, 특정의 예시적인 실시양태에서, 화합물은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 설명하지만, 하기 일반적 방법, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같이, 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
일반적 제조 방법
화학식 I의 화합물, 빌딩 블록 II, III, IV 및 V를 포함한 본원에 기재된 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 다수의 반응은 또한 마이크로웨이브 조건 하에서 또는 통상의 가열을 사용하거나 또는 다른 기술, 예컨대 고체 상 시약/스캐빈저 또는 유동 화학을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 수소화 반응은 연속 유동 화학 장치 예컨대 H-큐브 프로(H-Cube Pro)® (탈레스나노 나노테크놀로지 캄파니(ThalesNano Nanotechnology company), 헝가리 부다페스트)를 사용하여 수행될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으나, 보다 상세히 언급되지는 않은 변형을 사용하는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 특정의 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급되는 경우, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 사용될 수 있고 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 게다가, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 합성 중간체 및 최종 생성물이 목적하는 반응을 방해할 수 있는 반응성 관능기, 예를 들어 아미노, 히드록실, 티올 및 카르복실산 기를 잠재적으로 함유하는 경우, 보호된 형태의 중간체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호 기의 선택, 도입 및 후속 제거를 위한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 일반적 반응 순서를 사용함으로써 수득된 화합물은 불충분한 순도를 가질 수 있다. 화합물은 상이한 용매를 적합한 비로 사용하여 임의의 유기 화합물 정제 방법, 예를 들어, 결정화 또는 실리카 겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제될 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체가 본 발명의 범주 내에서 계획된다. 하기 논의에서 변수는 달리 나타내지 않는 한 상기 나타낸 의미를 갖는다.
이들 실험 세부사항에 사용된 약어는 하기에 열거되며, 추가의 약어는 합성 화학의 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되어야 한다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다: HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; DMF: 디메틸포름아미드; DiPEA: 디이소프로필에틸아민; DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘; CH2Cl2, DCM: 디클로로메탄; DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; mCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산; TFA: 트리플루오로아세트산; TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물; THF: 테트라히드로푸란; cont.: 연속; DMSO: 디메틸술폭시드; PTSA: p-톨루엔술폰산; PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; EtOH: 에탄올; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; TLC: 박층 크로마토그래피; Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0); PPh3: 트리페닐 포스핀; NMP: N-메틸-2-피롤리디논; EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드; BuLi: n-부틸 리튬; TBAF: 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드; TMS: 트리메틸실릴; EtOAc: 에틸 아세테이트; ACN, CH3CN: 아세토니트릴; RT: 실온; MeOH: 메탄올; Et3N, TEA: 트리에틸아민, K2CO3: 탄산칼륨, MgSO4: 황산마그네슘; NaOH: 수산화나트륨, NaHCO3: 중탄산나트륨; Na2SO3: 아황산나트륨; TMSCF3: 트리플루오로메틸트리메틸실란; H2O: 물; HCl: 염산; LiOH: 수산화리튬; HBTU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트. 화학 명칭은 엑셀리스 드로우(Accelrys Draw) 4.1을 사용하여 생성된, 바람직한 IUPAC 명칭이다.
화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다를 사용하여 지칭되는 경우, 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우에는 구조가 우선된다.
일반적 절차
반응식 1:
Figure pct00014
조건: i) EDCI, DMAP, CH2Cl2.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I을 갖는 본 발명의 유도체는 유기 화학의 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 적합한 염기 예컨대 DiPEA 또는 DMAP의 존재 하에 커플링 시약 예컨대 EDCI, HATU, DCC, 또는 PyBOP 등을 사용하여 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 II의 아민 유도체와 R5, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 III의 카르복실산 유도체 (X1이 OH임) 사이의 아미드 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
대안적으로, 빌딩 블록 III의 카르복실산 유도체 (X1 = OH)를 예를 들어 SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 빌딩 블록 III의 아실 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)로 전환시킬 수 있다. R5, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 수득된 빌딩 블록 III의 아실 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)를 적합한 염기 예컨대 Et3N 등의 존재 하에 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 빌딩 블록 II의 아민 유도체와 커플링시킬 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00015
조건: i) CuOSO2CF3, 1,2-디아미노시클로헥산, DMSO, 125℃.
반응식 2는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체의 제조를 위한 대안적 경로를 입증한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 적합한 리간드 예컨대 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 페난트롤린, 디메틸이미다졸리디논 등의 존재 하에 구리(I) 촉매 예컨대 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체, 아이오딘화구리 (I) 등을 사용하여 빌딩 블록 IV의 아릴 브로마이드 (X2 = Br) 또는 아이오다이드 (X2 = I) 유도체 및 빌딩 블록 V의 술핀산 염 유도체 예컨대 소듐 술피네이트의 커플링에 의해 수득할 수 있다. 반응은 혼합물을 극성 용매 예컨대 DMSO, DMF 등 중에서 80 내지 140℃의 온도에서 마이크로웨이브 또는 통상적인 가열 조건을 사용하여 가열함으로써 수행된다.
반응식 3:
Figure pct00016
조건: i) Na2SO3, NaHCO3, 물, 70℃; ii) 알킬할라이드, 무수 DMSO, 100℃; iii) K2CO3, 알킬할라이드, CH3CN, RT; iv) mCPBA, DCM, 0℃ -> RT; v) H2, 라니 Ni, NH3 / MeOH, 70℃.
반응식 3은 R1, R6, R7, R9 및 R10이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 II의 제조를 위한 일반적 방법을 설명한다.
4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 유도체 1은 적합한 염기 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에 아황산나트륨과 반응하여 상응하는 술피네이트 유도체 2를 제공하고, 이를 적절한 알킬할라이드로 알킬화시켜 알킬술포닐벤조니트릴 유도체 5를 제공할 수 있다.
대안적으로, 4-메르캅토-2-메틸벤조니트릴 유도체 3을 적합한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 알킬화시켜 상응하는 티오에테르 유도체 4를 제공할 수 있다. 예를 들어 mCPBA를 사용하는 산화는 알킬술포닐벤조니트릴 유도체 5를 제공하고, 이후에 적합한 촉매 예컨대 라니 니켈을 사용하는 니트릴 모이어티의 수소화는 화학식 II의 벤질아민을 제공한다.
반응식 4:
Figure pct00017
조건: i) 적합한 1급 또는 2급 아민, Et3N, DCM, RT; ii) H2, 라니 Ni, NH3 / MeOH, cont. 유동, 70℃.
반응식 4는 R1이 이전에 기재된 바와 같은 (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이고, R6, R7, R9 및 R10이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 II의 제조를 위한 일반적 반응식을 설명한다.
4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 유도체 1은 적합한 염기 예컨대 TEA의 존재 하에 1급 또는 2급 아민과 반응하여 상응하는 술폰아미드 유도체 6을 제공하고, 이를 적합한 촉매 예컨대 라니 니켈을 사용하여 수소화시켜 R1이 이전에 기재된 바와 같은 (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노인 화학식 II의 벤질아민을 수득할 수 있다.
화학식 I의 실시예에서 사용되는 빌딩 블록 II 중 일부는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 5:
Figure pct00018
조건: (R15 = CF3) i) TMSCF3, TBAF, THF; ii) NaOH, THF, EtOH; iii) 적합한 알킬 할라이드, 염기, 용매.
반응식 5는 R15가 CF3이고, R5, R16, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 III의 제조를 위한 일반적 반응식을 설명한다.
R이 H 또는 저급 알킬 예컨대 메틸 또는 에틸인 케톤 유도체 7을 TMSCF3 및 TBAF로 처리하여 상응하는 알콜 유도체 8을 제공할 수 있고, 이를 수산화물 공급원 예컨대 NaOH에 의해 가수분해시켜 R15가 CF3이고, R5가 H이고, R16, A11, A12, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같은 빌딩 블록 III을 수득할 수 있다. R이 H인 경우에, R이 H인 알콜 유도체 8은 R15가 CF3이고, R5가 H인 빌딩 블록 III에 상응하기 때문에 가수분해 단계가 필요하지 않다.
알콜 유도체 8을 염기 예컨대 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 존재 하에 적합한 알킬 할라이드로 알킬화시켜 에테르 유도체 9를 제공할 수 있고, 이어서 이를 R15가 CF3이고 R5, R16, A11, A12, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같고 단 R5가 H가 아닌 빌딩 블록 III으로 가수분해시킬 수 있다. 특정 경우에, 상업적으로 입수가능한 경우, R이 H인 알콜 유도체 8을 염기의 존재 하에 2 당량의 적합한 알킬 할라이드로 디알킬화시켜 R = R5인 에테르 유도체 9를 제공할 수 있고, 이어서 이를 R15가 CF3이고, R5가 H가 아닌 빌딩 블록 III으로 가수분해시킬 수 있다.
화학식 I의 실시예에 사용되는 빌딩 블록 III 중 일부는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 6
Figure pct00019
조건: i) EDCI, DMAP, CH2Cl2.
반응식 6에 도시된 바와 같이, 빌딩 블록 IV는 적합한 염기 예컨대 DiPEA 또는 DMAP의 존재 하에 커플링 시약 예컨대 EDCI, HATU, DCC, 또는 PyBOP 등을 사용하여 R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10이 이전에 기재된 바와 같고, X2가 Br 또는 I인 아민 유도체 10과 R5, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 빌딩 블록 III의 카르복실산 유도체 사이의 아미드 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 7:
Figure pct00020
조건: i) Na2SO3, NaHCO3, H2O, 50℃.
반응식 7은 R1이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 빌딩 블록 V의 제조를 위한 일반적 반응식을 보여준다.
술포닐 클로라이드 11을 적합한 염기 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에 물 중 아황산나트륨으로의 처리에 의해 빌딩 블록 V의 소듐 술피네이트 유도체로 전환시킬 수 있다.
빌딩 블록 V 중 일부는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 8:
Figure pct00021
조건: i) 1H-이미다졸, CH3CN, RT; ii) tBuOK, THF, 니트로메탄, 환류 iii) PTSA, 이소프로페닐 아세테이트, 환류 iv) LiOH, H2O, THF, RT; v) HBTU, TEA, DMF, RT; vi) R16MgX, THF, 0℃ 이어서 RT.
반응식 8은 R5가 H이고, R15가 5-메틸-이속사졸-3-일이고, R16이 이전에 기재된 바와 같은 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이고, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체의 제조를 위한 방법을 설명한다.
R이 저급 알킬 예컨대 메틸 또는 에틸인 산 클로라이드 유도체 12는 1H-이미다졸과 반응하여 상응하는 N-아실 이미다졸 유도체 13을 제공하고, 이를 적합한 염기 예컨대 tBuOK의 존재 하에 니트로메탄을 사용하여 α-니트로케톤 유도체 14로 전환시킬 수 있다. 산-촉매 조건 하의 유도체 14의 이소프로페닐 아세테이트와의 반응은 유도체 15를 생성하였으며, 이를 수산화물 공급원 예컨대 LiOH에 의해 가수분해시켜 유도체 16을 수득할 수 있다. 유도체 17은 적합한 염기 예컨대 TEA 등의 존재 하에 커플링 시약 예컨대 HBTU를 사용하여 빌딩 블록 II의 아민 유도체와 카르복실산 유도체 16 사이의 아미드 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. R16이 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이고, X가 Cl 또는 Br인 적절한 알킬 마그네슘 할라이드 (R16MgX)와 유도체 17의 반응은 R5가 H이고, R15가 5-메틸-이속사졸-3-일이고, R16이 이전에 기재된 바와 같은 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬이고, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, A11, A12, A13 및 A14가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체를 제공한다.
중간체
빌딩 블록 II-1 - II-3
II-1: [4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메탄아민.
Figure pct00022
i) 물 (281 mL) 중 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (75 g)의 용액에 NaHCO3 (62.5 g)에 이어 아황산나트륨 (93.8 g)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 RT로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. MeOH (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 작은 부피로 농축시키고, 이어서 여과하였다. 고체를 MeOH (500 mL)에 녹이고, 기계적으로 교반하고, 이어서 여과하였다. 합한 여과물을 EtOAc에 녹이고, 고진공 하에 농축시켜 71 g의 소듐 4-시아노벤젠술피네이트를 수득하였다. MS(ES-) m/z 166 [M-H]-.
ii) 무수 디메틸 술폭시드 (50 mL) 및 브로모메틸시클로프로판 (2.6 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 (5g)의 용액을 1시간 45분 동안 100℃에서 오토클레이브에서 교반하였다. 브로모메틸시클로프로판 (2.6 mL)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 또 다른 시간 동안 100℃에서 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (4x100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3.8 g의 4-(시클로프로필메틸술포닐)벤조니트릴을 수득하였다. MS(ES+) m/z 222 [M+H]+.
iii) MeOH 중 2N 암모니아 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 (1.7 g)의 용액을 새로운 라니 니켈 카트리지 (70 X 4mm i.d.)가 장착된 연속 유동 수소화 장치 H-큐브 프로®를 통해 하기 설정을 사용하여 통과시켰다: 유량 1 mL/min, H2 압력 50 bar 및 카트리지 온도 (70℃). 이어서 반응 혼합물을 증발시키고, 용리액으로 0%-18% MeOH/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.6 g의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 226.0 [M+H]+.
II-2: [4-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-페닐]메탄아민.
Figure pct00023
i) ACN (55 mL) 중 2-메틸-4-술파닐-벤조니트릴 (3.0 g)의 용액에 아르곤 하에 K2CO3 (7.0 g)에 이어 브로모메틸시클로프로판 (2.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 여과하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 4.06 g의 4-(시클로프로필메틸술파닐)-2-메틸-벤조니트릴을 수득하였다. MS(ES+) m/z 204 [M+H]+.
ii) 0℃로 미리 냉각시킨 DCM (180 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 (4.06 g)의 용액에 mCPBA (13.4 g)를 나누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 수용액, 이어서 물, 최종적으로 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0%-20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.93 g의 4-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-벤조니트릴을 수득하였다. MS(ES+) m/z 236 [M+H]+.
iii) MeOH 중 2N 암모니아 (80 mL) 중 1.0 g의 이전 단계에서 수득된 화합물 및 라니 니켈 (24.9 mg)의 용액을 H2의 스트림 (50 bar) 하에 오토클레이브에서 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1.03 g의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 240.1 [M+H]+.
II-3: 4-(아미노메틸)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드.
Figure pct00024
i) 시클로프로판아민 (0.4 mL)에 이어서 TEA (1.5 mL)를 DCM (10 mL) 중 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (1.0 g)의 용액에 첨가하였다. 반응은 발열성이었으며, 온도를 35℃ 아래로 유지하였다. 밤새 RT에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 449 mg의 4-시아노-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드를 수득하였다. MS(ES-) m/z 221 [M-H]-.
ii) MeOH 중 2N 암모니아 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 (449 mg)의 용액을 새로운 라니 니켈 카트리지 (70 X 4mm i.d.)가 장착된 연속 유동 수소화 장치 H-큐브 프로®를 통해 하기 설정을 사용하여 통과시켰다: 유량 1 mL/min, H2 압력 50 bar 및 카트리지 온도 (70℃). 반응 혼합물을 이어서 증발시키고, 용리액으로 0%-18% MeOH/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 367 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 226.0 [M+H]+.
빌딩 블록 III-1 - III-14
III-1: 4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)벤조산.
Figure pct00025
i) 무수 THF (10 mL) 중 메틸 4-아세틸벤조에이트 (1g)의 용액에 TMSCF3 (2.5 mL)을 첨가한 후에 THF 중 TBAF의 1M 용액 (15.7 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 RT에서 교반하고 이어서 에테르 (50 mL)에 녹이고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로 0%-30% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 750 mg의 메틸 4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)벤조에이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 249.0 [M+H]+.
ii) THF (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 (600 mg)의 용액에 NaOH의 1N 수용액 (3.6 mL)을 첨가하였다. 18시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응은 완료되지 않았다. 추가의 NaOH의 1N 수용액 (1.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 5시간 동안 RT에서 교반하고 이어서 에테르 (40 mL) 및 물 (20 mL)에 녹였다. 수성 층을 분리하고, HCl의 1N 수용액 (2 당량)으로 산성화시키고, 에테르 (50 mL)로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 550 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES-) m/z 233.0 [M-H]-.
화합물 III-1에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-2: 4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]벤조산.
Figure pct00026
MS(ES-) m/z 269.0 [M-H]-.
III-3: 4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤조산.
Figure pct00027
MS(ES-) m/z 247.0 [M-H]-.
III-4: 4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤조산.
Figure pct00028
MS(ES-) m/z 261.0 [M-H]-.
III-5: 4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)펜틸]벤조산.
Figure pct00029
MS(ES-) m/z 275.1 [M-H]-.
III-6: 4-[1-히드록시-3-메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤조산.
Figure pct00030
MS(ES-) m/z 275.0 [M-H]-.
III-7: 4-[1-히드록시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤조산.
Figure pct00031
MS(ES-) m/z 289.0 [M-H]-.
III-8: 4-[1-히드록시-2-메틸-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤조산.
Figure pct00032
MS(ES-) m/z 261.0 [M-H]-.
III-9: 4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)벤조산.
Figure pct00033
MS(ES-) m/z 259.0 [M-H]-.
III-10: 4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)벤조산.
Figure pct00034
MS(ES-) m/z 287.0 [M-H]-.
III-11: 4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐-에틸)벤조산.
Figure pct00035
MS(ES-) m/z 295.0 [M-H]-.
III-12: 4-(1-벤질-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)벤조산.
Figure pct00036
MS(ES+) m/z 311.0 [M+H]+.
III-13: 3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산.
Figure pct00037
MS(ES-) m/z 301.1 [M-H]-.
III-14: 5-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]피리딘-2-카르복실산.
Figure pct00038
MS(ES-) m/z 287.9 [M-H]-.
빌딩 블록 III-15 - III-21
III-15: 4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산.
Figure pct00039
i) 아세톤 (10 mL) 중 4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산 (500 mg)의 용액에 K2CO3 (959.27 mg)에 이어 아이오도에탄 (1.08 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하고, 이어서 60℃로 5시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시키고, DCM/물에 녹였다. 추출물을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 510 mg의 에틸 4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조에이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 345 [M+H]+.
ii) THF (3 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 (510 mg)의 용액에 NaOH의 2M 수용액 (1.48 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하고 이어서 HCl의 2M 수용액 (3.1 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 430 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES-) m/z 315.0 [M-H]-.
화합물 III-15에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-16: 4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산.
Figure pct00040
MS(ES-) m/z 300.9 [M-H]-.
III-17: 4-[2,2,2-트리플루오로-1-프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산.
Figure pct00041
MS(ES-) m/z 329.0 [M-H]-.
III-18: 4-[1-부톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산.
Figure pct00042
MS(ES-) m/z 343.0 [M-H]-.
III-19: 4-[2,2,2-트리플루오로-1-이소프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산.
Figure pct00043
MS(ES-) m/z 329.0 [M-H]-.
III-20: 4-[1-벤질옥시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산.
Figure pct00044
MS(ES-) m/z 377.0 [M-H]-.
III-21: 4-[1-메톡시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤조산.
Figure pct00045
MS(ES+) m/z 305.2 [M+H]+.
빌딩 블록 IV-1 - IV-2
IV-1: N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00046
i) DCM (25 mL) 중 (1R)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 (694 mg)의 용액에 4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤조산 (1 g), EDCI (679 mg) 및 DMAP (85 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 950 mg의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 470 [M+H]+.
화합물 IV-1에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
IV-2: N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00047
MS(ES+) m/z 469.9 [M+H]+.
빌딩 블록 V-1
V-1: 소듐 시클로프로필메탄술피네이트.
Figure pct00048
i) 물 (1.3 mL) 중 Na2SO3 (414 mg)의 용액을 10분 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 NaHCO3 (547 mg)을 첨가하였다. 1시간 동안 50℃에서 교반한 후에, 시클로프로필메탄술포닐 클로라이드 (430 mg)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 아르곤 플러싱에 의해 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (1.3 mL)에 녹이고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 380 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 120.9 [M+H]+.
실시예 1 - 35:
1: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드.
Figure pct00049
i) DCM (3 ml) 중 아민 II-1 (100 mg)의 용액에 산 III-2 (121 mg), EDCI (107.5 mg) 및 DMAP (11 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0%-60% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 130 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 456.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 4 H) 7.65 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.49 (br s, 1 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=14.21, 7.31 Hz, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.67 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.09 - 0.14 (m, 2 H)
실시예 1의 2개의 거울상이성질체를 230 nm에서의 UV 검출과 함께 칼럼 키랄셀(Chiralcel) OJ 20μm, 50 x 350 mm, 35℃ 및 이동상, CO2 75% MeOH 25% TEA 0.1%에 이어 MeOH 35%, 300 ml/min, 100 bar를 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
115 mg의 라세미체로부터 출발하여, 농축 후에, 48 mg의 (-)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드 (용리될 제1 이성질체) 및 48 mg의 (+)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드를 수득하였다.
(-)-1: (-)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드
광회전: [α]D 20 = -16.9° (c = 0.4352, DMSO).
(+)-1: (+)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드
광회전: [α]D 20 = +16.0° (c = 0.4554, DMSO).
실시예 1에서 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 적절한 빌딩 블록 II 및 III 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 것을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
2: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)벤즈아미드.
Figure pct00050
MS(ES+) m/z 442.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 4 H) 7.70 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 4.60 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 1.71 (s, 3 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.08 - 0.14 (m, 2 H).
3: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)벤즈아미드.
Figure pct00051
MS(ES+) m/z 388.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 4 H) 7.56 (d, J=8.28 Hz, 4 H) 5.10 (s, 1 H) 4.58 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.09 - 0.14 (m, 2 H).
4: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00052
MS(ES+) m/z 496.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.2 (m, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 7.9 (m, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 7.6 (m, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 4.5 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 0.7 (m, 1 H) 0.3 (m, 2 H) 0.0 (m, 2 H).
5: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]벤즈아미드.
Figure pct00053
MS(ES+) m/z 478.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.93 (br s, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.58 - 6.97 (m, 1 H) 4.60 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 0.77 - 0.88 (m, 1 H) 0.38 - 0.48 (m, 2 H) 0.09 - 0.17 (m, 2 H).
6: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드.
Figure pct00054
MS(ES+) m/z 470.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 4 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 4.59 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.26 - 1.38 (m, 1 H) 0.77 - 0.89 (m, 5 H) 0.41 - 0.46 (m, 2 H) 0.09 - 0.13 (m, 2 H).
7: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)펜틸]벤즈아미드.
Figure pct00055
MS(ES+) m/z 484.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.51 (br s, 1 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 1.19 - 1.34 (m, 3 H) 0.75 - 0.85 (m, 5 H) 0.40 - 0.48 (m, 2 H) 0.08 - 0.15 (m, 2 H).
8: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-3-메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드.
Figure pct00056
MS(ES+) m/z 484.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 4 H) 7.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 2.16 (dd, J=14.18, 5.65 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=14.31, 7.03 Hz, 1 H) 1.52 (dquin, J=13.05, 6.53, 6.53, 6.53, 6.53 Hz, 1 H) 0.76 - 0.89 (m, 4 H) 0.59 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.40 - 0.48 (m, 2 H) 0.09 - 0.17 (m, 2 H).
9: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드.
Figure pct00057
MS(ES+) m/z 498.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 4 H) 7.72 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 1.97 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 0.77 - 0.89 (m, 1 H) 0.70 - 0.75 (m, 9 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.09 - 0.14 (m, 2 H).
10: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드.
Figure pct00058
MS(ES+) m/z 470.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 4 H) 7.56 - 7.67 (m, 4 H) 6.36 (br s, 1 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.20 - 3.25 (m, 2 H) 2.47 - 2.51 (m, 1 H) 1.07 (br d, J=6.27 Hz, 3 H) 0.77 - 0.88 (m, 1 H) 0.63 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.40 - 0.48 (m, 2 H) 0.09 - 0.17 (m, 2 H).
11: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)벤즈아미드.
Figure pct00059
MS(ES+) m/z 468.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 4 H) 7.74 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 4.60 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 1.69 (tt, J=8.34, 5.21 Hz, 1 H) 0.75 - 0.87 (m, 2 H) 0.51 - 0.60 (m, 1 H) 0.41 - 0.48 (m, 2 H) 0.31 - 0.40 (m, 1 H) 0.20 - 0.30 (m, 1 H) 0.09 - 0.17 (m, 2 H).
12: 4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드.
Figure pct00060
MS(ES+) m/z 496.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (t, J=6.00 Hz, 1 H) 7.91 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 7.85 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.67 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 7.58 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.75 (quin, J=8.97 Hz, 1 H) 1.33 - 1.89 (m, 6 H) 1.04 - 1.27 (m, 2 H) 0.72 - 0.94 (m, 1 H) 0.41 - 0.46 (m, 2 H) 0.09 - 0.13 (m, 2 H).
13: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐-에틸)벤즈아미드.
Figure pct00061
MS(ES+) m/z 504.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 4 H) 7.34 - 7.58 (m, 10 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 0.76 - 0.88 (m, 1 H) 0.41 - 0.46 (m, 2 H) 0.08 - 0.13 (m, 2 H).
14: 4-(1-벤질-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드.
Figure pct00062
MS(ES+) m/z 518.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=8.53 Hz, 4 H) 7.63 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.03 - 7.14 (m, 5 H) 6.87 (s, 1 H) 4.56 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.55 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.31 - 3.39 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 0.76 - 0.86 (m, 1 H) 0.40 - 0.47 (m, 2 H) 0.08 - 0.15 (m, 2 H)
15: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00063
MS(ES+) m/z 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.67 (br s, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 4 H) 7.55 - 7.61 (m, 3 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.40 - 0.48 (m, 2 H) 0.09 - 0.17 (m, 2 H).
16: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-5-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]피리딘-2-카르복스아미드.
Figure pct00064
MS(ES+) m/z 497.0 [M+H]+.
17: N-[(4-에틸술포닐페닐)메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드.
Figure pct00065
MS(ES+) m/z 430.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.49 (s, 1 H) 4.59 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.25 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.23 (dq, J=14.31, 7.36 Hz, 1 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 1.09 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 0.67 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
18: N-[(4-에틸술포닐페닐)메틸]-4-[1-히드록시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드.
Figure pct00066
MS(ES+) m/z 472.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H) 7.72 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 4.58 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.25 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 1.97 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 1.09 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.72 (s, 9 H).
19: N-[(4-에틸술포닐페닐)메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00067
MS(ES+) m/z 470 [M+H]+.
20: N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)펜틸]벤즈아미드.
Figure pct00068
MS(ES+) m/z 485.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.85 (br s, 1 H) 7.77 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.65 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 4.57 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.07 (tt, J=6.87, 3.54 Hz, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.19 - 1.33 (m, 3 H) 0.75 - 0.83 (m, 4 H) 0.35 - 0.49 (m, 4 H).
21: N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00069
MS(ES+) m/z 497.2 [M+H]+.
22: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00070
MS(ES+) m/z 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1 H) 8.07 - 8.10 (m, 2 H) 7.84 - 7.87 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.23 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 0.77 - 0.88 (m, 1 H) 0.42 - 0.46 (m, 2 H) 0.08 - 0.15 (m, 2 H).
23: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00071
MS(ES+) m/z 524.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.61 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 1.31 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.09 - 0.14 (m, 2 H).
24: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00072
MS(ES+) m/z 538.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.06 - 8.10 (m, 2 H) 7.84 - 7.87 (m, 2 H) 7.69 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.58 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.51 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 1.72 (sxt, J=7.08 Hz, 2 H) 0.94 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.41 - 0.46 (m, 2 H) 0.09 - 0.13 (m, 2 H).
25: 4-[1-부톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드.
Figure pct00073
MS(ES+) m/z 552.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.96 Hz, 2 H) 7.84 - 7.88 (m, 2 H) 7.69 (m, J=8.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.55 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.23 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.40 (dq, J=15.00, 7.38 Hz, 2 H) 0.91 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.09 - 0.14 (m, 2 H).
26: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-이소프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00074
MS(ES+) m/z 538.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.98 (dt, J=12.05, 6.02 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.09 - 0.15 (m, 2 H).
27: 4-[1-벤질옥시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드.
Figure pct00075
MS(ES+) m/z 586.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 5 H) 4.60 - 4.67 (m, 4 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.40 - 0.46 (m, 2 H) 0.09 - 0.14 (m, 2 H).
28: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00076
MS(ES+) m/z 524.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=7.27 Hz, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 4 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.20 - 3.25 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 0.78 - 0.87 (m, 1 H) 0.42 - 0.48 (m, 2 H) 0.11 - 0.16 (m, 2 H).
29: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-페닐]메틸]-4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00077
MS(ES+) m/z 538.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 4 H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.61 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 1.31 (t, J=6.90 Hz, 3 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.42 - 0.47 (m, 2 H) 0.11 - 0.15 (m, 2 H).
30: N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00078
MS(ES+) m/z 511.0 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.77 (m, J=8.31 Hz, 2 H) 7.71 (m, J=8.31 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 2.05 - 2.10 (m, 1 H) 0.36 - 0.48 (m, 4 H).
31: N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00079
MS(ES+) m/z 525.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1 H) 8.08 (br d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.77 (m, J=7.82 Hz, 2 H) 7.70 (m, J=7.82 Hz, 2 H) 7.54 (br d, J=7.82 Hz, 2 H) 4.59 (br d, J=4.89 Hz, 2 H) 3.61 (br d, J=6.60 Hz, 2 H) 2.07 (br s, 1 H) 1.31 (br t, J=6.72 Hz, 3 H) 0.46 (br d, J=5.14 Hz, 2 H) 0.37 (br s, 2 H).
32: N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00080
MS(ES+) m/z 539.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (br t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.08 (br d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.85 (br s, 1 H) 7.77 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.69 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.54 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.59 (br d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.51 (br t, J=6.27 Hz, 2 H) 2.07 (br s, 1 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 0.94 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 0.35 - 0.50 (m, 4 H).
33: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-메톡시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드.
Figure pct00081
MS(ES+) m/z 512.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 4 H) 7.62 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.42 (d, J=2.01 Hz, 3 H) 3.12 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 1 H) 0.67 - 0.77 (m, 1 H) 0.64 (s, 9 H) 0.29 - 0.37 (m, 2 H) -0.01 - 0.03 (m, 2 H).
34: N-[(1R)-1-[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]에틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00082
i) 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)에틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드 (250 mg)의 용액에 소듐 술피네이토메틸시클로프로판 (110 mg), (+/-)-트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (26 μl), 구리(I) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체 (45 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃로 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/에테르에 붓고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, DCM/물에 녹이고, 발수 필터 카트리지 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 10%-30% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 에테르/펜탄으로 연화처리하여 75 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ES+) m/z 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.89 (br s, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 5.24 (quin, J=7.22 Hz, 1 H) 3.22 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.76 - 0.89 (m, 1 H) 0.40 - 0.49 (m, 2 H) 0.09 - 0.16 (m, 2 H).
35: N-[(1S)-1-[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]에틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드.
Figure pct00083
MS(ES+) m/z 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.88 (br s, 1 H) 7.99 (d, J=7.96 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=7.84 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 5.24 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 3.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 1.51 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.75 - 0.89 (m, 1 H) 0.42 - 0.47 (m, 2 H) 0.10 - 0.14 (m, 2 H).
실시예 36 - 38:
36: N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(5-메틸이속사졸-3-일) 프로필]벤즈아미드
Figure pct00084
i) 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸-4-클로로카르보닐벤조에이트 (1.2 g)의 용액에 1H-이미다졸 (747 mg)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물 (60 mL)에 붓고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1.25 g의 메틸 4-(1H-이미다졸-1-카르보닐)벤조에이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 231 [M+H]+.
ii) 무수 THF (25 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (1.21 mg)의 용액에 니트로메탄 (662 mg)을 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 RT에서 교반하였다. 이어서, 메틸 4-(1H-이미다졸-1-카르보닐)벤조에이트 (1.25 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 니트로네이트 염을 여과하고, 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 세척하고, 냉수 (100 mL)에 용해시켰다. 수성 용액을 2M HCl을 사용하여 pH 3으로 서서히 산성화시키고, AcOEt (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 338 mg의 메틸 4-(2-니트로아세틸)벤조에이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 224 [M+H]+.
iii) 이소프로페닐 아세테이트 (5 ml) 중 메틸 4-(2-니트로아세틸)벤조에이트 (670 mg) 및 PTSA (34.6 mg)의 용액을 건조 질소의 분위기에서 5시간 동안 환류시켰다. 투명한 암갈색 반응 혼합물을 이어서 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0%-20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 490 mg의 메틸 4-(5-메틸이속사졸-3-카르보닐)벤조에이트를 수득하였다. MS(ES+) m/z 246 [M+H]+.
iV) THF (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 (345 mg)의 용액에 물 (10 ml) 및 LiOH (40 mg)를 첨가하였다. 2시간 동안 RT에서 교반한 후에, 반응은 완료되지 않았다. 추가의 LiOH (40 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 RT에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 조 잔류물을 물 (10 mL)에 부었다. 수용액을 2M HCl을 사용하여 pH 2로 서서히 산성화시키고, 수득된 침전물을 여과하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 307 mg의 4-(5-메틸이속사졸-3-카르보닐)벤조산을 수득하였다. MS(ES+) m/z 232 [M+H]+.
V) DMF (15 mL) 중 4-(5-메틸이속사졸-3-카르보닐)벤조산 (307 mg)의 용액에 TEA (407 μL) 및 HBTU (679 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 아민 II-1 (382 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 RT에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 이어서 물 (25 mL)에 붓고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2x20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0%-20% EtOAc/헵탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 465 mg의 N-[4-((시클로프로필메틸)술포닐)벤질]-4-(5-메틸이속사졸-3-카르보닐)벤즈아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z 439 [M+H]+.
Vi) 무수 THF (5 mL) 중 N-[4-((시클로프로필메틸)술포닐)벤질]-4-(5-메틸이속사졸-3-카르보닐)벤즈아미드 (100 mg)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (197 μL, 메틸테트라히드로푸란 중 2.9 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물 (15 mL)에 붓고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 0%-20% EtOAc/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 59 mg의 N-[(4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐)메틸]-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(5-메틸이속사졸-3-일) 프로필]벤즈아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z 483 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 7.82 - 7.84 (m, 4 H) 7.53 - 7.57 (m, 4 H) 6.16 (s, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 4.57 (d, J=5.34 Hz, 2 H) 3.23 (d, J=7.20 Hz, 2 H) 2.60 - 2.64 (m, 1 H) 2.32 (s, 3H) 0.92 (d, J=6.66 Hz, 3H) 0.76 - 0.83 (m, 1 H) 0.67 (d, J=6.66 Hz, 3 H) 0.41 - 0.43 (m, 2 H) 0.08 - 0.10 (m, 2 H).
실시예 36에서 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 적절한 빌딩 블록 II 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 것을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
37: 4-[시클로프로필-히드록시-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드
Figure pct00085
MS(ES+) m/z 481 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 7.83 - 7.85 (m, 4 H) 7.53 - 7.56 (m, 4 H) 6.14 (s, 1 H) 5.80 (s,1H) 4.57 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.20 Hz, 2 H) 2.35 (s, 3H) 1.66 - 1.72 (m, 1H) 0.77 - 0.85 (m, 1H) 0.58 - 0.61 (m, 1 H) 0.40 - 0.43 (m, 3 H) 0.32 - 0.38 (m, 2H) 0.09 - 0.16 (m, 2 H)
38: N-[(4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐)메틸]-4-[1-히드록시-2,2-디메틸-1-(5-메틸이속사졸-3-일)프로필]벤즈아미드
Figure pct00086
MS(ES+) m/z 497 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 7.82 - 7.85 (m, 4 H) 7.66 - 7.68 (d J=8.09 Hz, 2H) 7.54 - 7.56 (d, J=8.09 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 5.99 (s,1H) 4.57 (d, J=5.39 Hz, 2 H) 3.24 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3H) 0.95 (s, 9H) 0.78 - 0.85 (m, 1 H) 0.40-0.48 (m, 2H) 0.08 - 0.14 (m, 2 H)
실시예 39
RORγ GAL4 리포터 유전자 검정
실시예 억제제 1-38을 RORγ GAL4 리포터 유전자 검정에서 RORγ 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 검정 절차 및 결과는 하기 기재된다.
RORγ GAL4 리포터 유전자 검정 설명
루시페라제 판독을 이용하는 GAL4 원-하이브리드 리포터 시스템을 확립하여 293FT 세포에서의 RORγ의 억제를 결정하였다. 발현 벡터 pFN26A (프로메가(Promega)) 및 표준 재조합 DNA 클로닝 방법을 사용하여 RORγ 리간드-결합 도메인 (LBD)을 효모 GAL4 DNA 결합 도메인 (DBD)에 융합시키고 인간 시토메갈로바이러스 (CMV) 극초기 프로모터의 제어 하에 두었다. 검정에서 대조군으로서 역할을 하기 위해, GAL4-DBD가 구성적 전사 활성화인자인 단순 포진 바이러스 단백질 16 (VP16)에 융합된 유사한 벡터를 생성하였다.
RORγ에 대한 화합물의 억제 효과를 모니터링하기 위해, 전사 리포터 구축물을 사용하였다. pGL4.35 벡터 (프로메가)는 GAL4 상류 활성화인자 서열 (UAS)의 9개 카피를 함유한다. 이 서열은 예를 들어 상기 기재된 GAL4-RORγ-LBD 및 GAL4-VP16 발현 벡터에 의해 발현되는 바와 같이, GAL4 DNA 결합 도메인을 함유하는 융합 단백질의 결합에 반응하여 루시페라제 리포터 유전자 luc2P의 전사를 구동한다. GAL4 융합 단백질이 루시페라제 리포터의 발현을 구동하도록 하기 위해, pGL4.35 발현 벡터 및 적절한 GAL4 융합 단백질 발현 벡터를 표준 형질감염 기술을 사용하여 293FT 세포에서 벌크 형질감염시켰다.
형질감염 다음날, 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하고, 플레이트를 밤새 인큐베이션하였다. 후속적으로, 루시페라제 검출 시약 및 발광 판독을 사용하여 반딧불이 루시페라제 활성을 정량화하였다.
상세한 검정 설명
293FT 세포 (인비트로젠(Invitrogen))를 GAL4 융합 단백질 발현 벡터 (상기 기재된 바와 같음) 및 전사 리포터 구축물 (pGL4.35, 프로메가)로 형질감염시켰다. 60 μL의 TransIT-293 형질감염 시약 (미루스 바이오(Mirus Bio))을 1500 μl의 Opti-MEM I 환원된 혈청 배지 (인비트로젠)에 적가하고, RT (RT)에서 5 내지 20분 동안 인큐베이션하였다. 1500 μL의 이 시약 혼합물을 5 μg의 GAL4 융합 단백질 발현 벡터 및 5 μg의 전사 리포터 구축물에 첨가하고, RT에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
T75 플라스크로부터 293FT 세포를 수거하기 위해, 우선 배양 배지를 세포에서 제거하였다. 후속적으로, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS) (론자(Lonza))로 세척한 후, PBS를 제거하였다. 세포를 해리시키기 위해, 1 ml의 트리플 익스프레스(TrypLE Express) (인비트로젠)를 플라스크에 첨가한 후, 세포가 육안상 분리되기 시작할 때까지 RT에서 인큐베이션하였다. 세포를 5 mL의 검정 배지 (DMEM 배양 배지 (론자), 10% 투석된 FBS (인비트로젠) 및 Pen/Strep (론자)) 중에 수집하여 단세포 현탁액을 달성하였다. 10x106개 세포를 스핀 다운하고, 10 mL의 검정 배지 중에 재현탁시켰다. 후속적으로, 세포 현탁액을 형질감염 혼합 튜브에 첨가하고, 이어서 전체를 T75 플라스크 (그라이너(Greiner))로 옮긴 후에, 이어서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 (16-24시간) 인큐베이션하였다.
화합물 스크리닝을 위해, 세포를 수거하고 (상기 기재된 바와 같음), 계수하였다. 13x106개 세포를 스핀 다운하고, 상청액을 흡인하고, 세포를 17.3 mL의 검정 배지 중에 재현탁시켜 0.75x106개 세포/mL의 세포 현탁액을 수득하였다. 웰당 80 μL의 세포 현탁액 (60,000개 세포)을 백색 편평 바닥의 조직 배양 처리된 96 웰 스크리닝 플레이트 (그라이너)에 플레이팅하였다.
시험 화합물을 10 mM 디메틸술폭시드 (DMSO) 원액으로부터 출발하여 500x 최종 시험 농도의 DMSO 중 연속 희석물로 희석하였다. 후속적으로, 이들 용액을 검정 배지 중에서 2개의 10-배-희석 단계로 5x 최종 시험 농도로 희석하였다. 5x 시험 화합물 용액의 최종 DMSO 농도는 1%였다. 20 μL의 5x 시험 화합물 용액을 80 μl 세포 현탁액으로 이전에 플레이팅된 96 웰 플레이트의 각각의 시험 웰에 첨가하여, 0.2% DMSO의 최종 시험 농도를 생성하였다.
플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 (16-24시간) 인큐베이션하였다.
루시페라제 판독을 위해, 루시페라제 시약 (브라이트라이트 플러스(Britelite Plus), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 RT가 되도록 하였다. 스크리닝 플레이트의 각각의 시험 웰에, 100 μL의 2.5-배 희석된 브라이트라이트 플러스 시약을 첨가한 후, RT에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 왈락 빅터(Wallac Victor) 마이크로플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 루시페라제 발광 신호를 측정하였다.
시험 화합물에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))를 사용하여 루시페라제 신호로부터 계산하였다.
실시예 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 및 38은 5 초과의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 및 38은 6 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1, (+)-1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 33, 36 및 38은 7 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
예상외로, 실시예 3은 pIC50가 5 미만이었다.
실시예 40
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) IL-17 검정
실시예 억제제 5를 인간 혈액으로부터 단리된 항-CD3/항-CD28 자극된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 IL-17A 생산을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 검정 절차 및 결과는 하기 기재된다.
PBMC IL-17 검정 설명
본 검정은 IL-17A 생산의 RORγ 매개 억제를 측정하기 위한 목적으로 항-CD3/항-CD28 자극된 PBMC로부터 분비되는 IL-17A의 수준을 측정하도록 설계된다.
검정 배지는 90% RPMI 1640 (론자), 10% 열 불활성화 소 태아 혈청 (FBS, 론자) 및 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신 용액으로 이루어진다.
검정 설명
항-CD3 항체 (비디 파밍겐(BD Pharmingen))를 PBS (론자) 중에서 10 μg/ml로 희석하였다. 30 μL의 10 μg/ml 항-CD3 용액을 96-웰 세포 배양 처리된 U-바닥 플레이트 (그라이너)의, 임의의 음성 대조군 웰을 제외하고, 내부 60개 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 (16-24시간) 인큐베이션하였다.
말초 혈액 단핵 세포를 제조업체의 프로토콜에 따라 피콜-파크 프리미엄(Ficoll-Paque PREMIUM) 분리 배지 (지이 헬스케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences))를 사용하여 백혈구 연층 (산퀸(Sanquin))으로부터 분리하고, 37℃에서 검정 배지 중에 재현탁시켰다.
시험 화합물을 10 mM 디메틸술폭시드 (DMSO) 원액으로부터 출발하여 200x 최종 시험 농도의 DMSO 중 연속 희석물로 희석하였다. 후속적으로, 이들 용액을 검정 배지 중에서 2개의 희석 단계로 10x 최종 시험 농도로 희석하였다. 10x 시험 화합물 용액의 DMSO 농도는 5%였다.
항-CD28 항체 (비디 파밍겐)를 PBS 중에서 20 μg/mL로 희석하였다. PBMC를 37℃에서 검정 배지 중에서 2.5x106개 세포/mL의 농도로 희석하였다.
화합물 스크리닝을 위해, 항-CD3 코팅된 플레이트를 PBS로 3회 세척하고, 웰을 후속적으로 진공을 사용하여 흡인하였다. 각각의 스크리닝 웰에 80 μL의 PBMC 현탁액, 10 μL의 항-CD28 용액 및 10 μL의 10x 시험 화합물 용액을 첨가하여, 0.5% DMSO의 최종 시험 농도를 생성하였다. 모든 외부 웰을 검정 배지로 충전시켜 증발을 방지하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5일 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 1500 rpm에서 4분 동안 스핀 다운하고, 상청액을 수집하였다. 후속적으로, 상청액 중 IL-17A 수준을 제조업체의 프로토콜에 따라 IL-17 ELISA 키트 (인간 IL-17 듀오세트(DuoSet), 알앤디 시스템즈(R&D systems))를 사용하여 결정하였다.
시험 화합물에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 IL-17A 신호로부터 계산하였다.
시험된 실시예 5는 7과 동일한 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Claims (10)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00087

    여기서:
    - A11 - A14는 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 4개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
    - R1은 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
    - R2 및 R3은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시이거나 또는 R2 및 R3은 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R4는 H 또는 C(1-6)알킬이고;
    - R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    - R1을 갖는 술포닐 기는 R7, R8 또는 R9 중 하나에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14는 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, C(1-3)알콕시, (디)C(1-3)알킬아미노 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R15는 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    - R16은 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    - A11 - A14가 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 4개의 위치 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
    - R1이 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 또는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
    - R2 및 R3이 독립적으로 H, 메틸이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R4가 H이고;
    - R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    - R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14가 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    - R15가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 C(1-6)알킬, 또는 1개의 C(1-2)알킬로 치환되는 C(1-9)헤테로아릴이고;
    - R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬-C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - A11 - A14가 CR11, CR12, CR13, CR14이고;
    - R1이 C(2-6)알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(3-6)시클로알킬아미노이고;
    - R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    - R4가 H이고;
    - R5가 H, C(1-6)알킬 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이고;
    - R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14가 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이고;
    - R15가 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 C(1)알킬, 또는 1개의 메틸로 치환되는 C(3)헤테로아릴이고;
    - R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(6-10)아릴 또는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    - A11 또는 A14가 N이고, 나머지 위치 A는 CR11 또는 CR14이고;
    - A12 및 A13이 각각 CR12 및 CR13이고;
    - R1이 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이고;
    - R2 및 R3이 독립적으로 H이고;
    - R4가 H이고;
    - R5가 H이고;
    - R1을 갖는 술포닐 기가 R8에 의해 나타내어지고;
    - 나머지 R6-R14가 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    - R15 및 R16이 C(1)알킬이며, 여기서 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드;
    . (-)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드;
    . (+)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸-에틸)벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)펜틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-3-메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)벤즈아미드;
    . 4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐-에틸)벤즈아미드;
    . 4-(1-벤질-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-5-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]피리딘-2-카르복스아미드;
    . N-[(4-에틸술포닐페닐)메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]벤즈아미드;
    . N-[(4-에틸술포닐페닐)메틸]-4-[1-히드록시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드;
    . N-[(4-에틸술포닐페닐)메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)펜틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . 4-[1-부톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-이소프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . 4-[1-벤질옥시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)-2-메틸-페닐]메틸]-4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필술파모일)페닐]메틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-프로폭시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-메톡시-3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)부틸]벤즈아미드;
    . N-[(1R)-1-[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]에틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[(1S)-1-[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]에틸]-4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]벤즈아미드;
    . N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]-4-[1-히드록시-2-메틸-1-(5-메틸이속사졸-3-일) 프로필]벤즈아미드; 및
    . 4-[시클로프로필-히드록시-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-N-[[4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐]메틸]벤즈아미드
    의 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 N-[(4-(시클로프로필메틸술포닐)페닐)메틸]-4-[1-히드록시-2,2-디메틸-1-(5-메틸이속사졸-3-일)프로필]벤즈아미드 의약.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RORγ-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
KR1020187000282A 2015-06-05 2016-06-03 ROR 감마 (RORγ) 조정제 KR102576004B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15170765.0A EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2015-06-05 Ror gamma (rory) modulators
EP15170765.0 2015-06-05
PCT/EP2016/062701 WO2016193461A1 (en) 2015-06-05 2016-06-03 ROR GAMMA (RORγ) MODULATORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180040559A true KR20180040559A (ko) 2018-04-20
KR102576004B1 KR102576004B1 (ko) 2023-09-06

Family

ID=53284143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187000282A KR102576004B1 (ko) 2015-06-05 2016-06-03 ROR 감마 (RORγ) 조정제

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10556866B2 (ko)
EP (2) EP3101009A1 (ko)
JP (1) JP6754777B2 (ko)
KR (1) KR102576004B1 (ko)
CN (1) CN108430974B (ko)
AR (1) AR104880A1 (ko)
AU (1) AU2016273353B2 (ko)
CA (1) CA2988002C (ko)
ES (1) ES2783824T3 (ko)
IL (1) IL256038B (ko)
MX (1) MX2017015740A (ko)
PL (1) PL3303293T3 (ko)
PT (1) PT3303293T (ko)
RU (1) RU2735546C2 (ko)
WO (1) WO2016193461A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TN2018000188A1 (en) 2015-12-15 2019-10-04 Astrazeneca Ab Isoindole compounds
EP3481809A1 (en) 2016-07-14 2019-05-15 Cadila Healthcare Limited Cyclopropyl derivatives as ror-gamma modulators
AR109042A1 (es) 2016-07-14 2018-10-24 Cadila Healthcare Ltd COMPUESTOS MODULARES DE RORg
AR110481A1 (es) * 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)
JP2020524660A (ja) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｒｏｒ−ガンマモジュレーターとして有用な２，３−ジヒドロイソインドール−１−カルボキサミド
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN109593068B (zh) * 2017-09-30 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法
CN108840800A (zh) * 2018-05-28 2018-11-20 上海华堇生物技术有限责任公司 一种苯基硝基乙酮的新制备方法
WO2020108538A1 (zh) * 2018-11-27 2020-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂
CN117384004B (zh) * 2023-12-11 2024-03-29 山东国邦药业有限公司 一种2,4-二氯氟苯的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2013178362A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2004596A2 (en) * 2006-04-11 2008-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2012028100A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2638014B1 (en) * 2010-11-08 2017-01-04 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases
BR112014026266A2 (pt) * 2012-04-24 2017-06-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd derivado de quinazolidinadiona
WO2014062938A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2015145371A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Piramal Enterprises Limited Ror-gamma modulators and uses thereof
EP3101007A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101006A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101005A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101008A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
AR110481A1 (es) 2016-12-05 2019-04-03 Lead Pharma Holding Bv MODULADORES DE ROR g (RORg)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013178362A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CN108430974A (zh) 2018-08-21
IL256038B (en) 2021-02-28
PT3303293T (pt) 2020-04-09
JP6754777B2 (ja) 2020-09-16
EP3303293B1 (en) 2020-02-05
JP2018518480A (ja) 2018-07-12
AU2016273353B2 (en) 2020-08-27
EP3101009A1 (en) 2016-12-07
CA2988002A1 (en) 2016-12-08
KR102576004B1 (ko) 2023-09-06
CA2988002C (en) 2023-08-08
AU2016273353A1 (en) 2018-01-04
WO2016193461A1 (en) 2016-12-08
PL3303293T3 (pl) 2020-10-05
RU2017145930A (ru) 2019-07-09
AR104880A1 (es) 2017-08-23
BR112017026223A2 (pt) 2018-09-11
MX2017015740A (es) 2018-04-24
US20180162815A1 (en) 2018-06-14
IL256038A (en) 2018-01-31
RU2017145930A3 (ko) 2019-09-27
RU2735546C2 (ru) 2020-11-03
EP3303293A1 (en) 2018-04-11
CN108430974B (zh) 2021-09-17
US10556866B2 (en) 2020-02-11
ES2783824T3 (es) 2020-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102576004B1 (ko) ROR 감마 (RORγ) 조정제
KR102251128B1 (ko) ROR 감마 (RORγ) 조정제
CA2988000C (en) Ror gamma (ror.gamma.) modulators
EP3303290B1 (en) Ror-gamma modulators
KR102591910B1 (ko) Ror 감마 (rory) 조정제
KR20180040558A (ko) Ror 감마 (rory) 조정제
BR112017026223B1 (pt) Moduladores de ror gama (rory)
BR112016012663B1 (pt) Compostos do modulador ror gama (ror?), uso para a preparação de um medicamento para tratamento de doenças auto-imunes, doenças inflamatórias ou doenças infecciosas mediadas por ror? e composição farmacêutica compreendendo esses compostos

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant