JP2010530847A - 置換されたベンゾイルアミノ−インダン−2−カルボン酸及び関連化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、ベンゼン環、又はN、N(R1)、O及びSからなる群より選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ環員を含む単環式の5員又は6員の芳香族複素環式環であり、これらの環はすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、シアノ及びニトロからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく;
Wは、結合又はCH2からなる群より選ばれ;
Xは、N(R7)C=O、N(R7)S(O)m、N(R7)CR8(R9)、C=ON(R7)、S(O)mN(R7)、CR8(R9)N(R7)、CR8(R9)N(R7)C=O、CR8(R9)N(R7)S(O)mからなる群より選ばれ;
Yは、N(R11)、S、O、C(R12)=C(R13)、N=C(R14)及びC(R15)=Nからなる群より選ばれ;
C(R12)=C(R13)は、任意の置換を伴う5〜7員の炭素環又は複素環であってもよく;
Zは、N及びC(R16)からなる群より選ばれ;
R3及びR4は、水素、(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選ばれ;
R5及びR6は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選ばれ;
R7は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C6)−シクロアルキルからなる群より選ばれ;
R8及びR9は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より相互に独立して選ばれるか又は(C1−C6)−シクロアルキルとして一緒になり;
R11は、水素、(C1−C10)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S(O)m−、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C10)−アルキルアミノ、ジ((C1−C10)−アルキル)アミノからなる群より選ばれ;
R12、R15及びR16は、水素、ハロゲン、(C1−C10)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C10)−アルキルアミノ、ジ((C1−C10)−アルキル)アミノ及びニトロからなる群より相互に独立して選ばれ;
R13、R14、R21及びR22は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ及びニトロからなる群より相互に独立して選ばれ;
但し、基R13、R14、R21及びR22の任意の1つに存在するC、N、O及びS原子の総数は4を超えず;
R51は、COOR52、CONR53(R54)、及び3個又はそれ以上のヘテロ原子を含む5〜6員複素環からなる群より選ばれ;
R52は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選ばれ;
R53は、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル、シアノ及びR55−SO2−からなる群より選ばれ;
R54は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C2)−アルキルカルボニル、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−からなる群より選ばれ;
R55は、(C1−C4)−アルキル及びフェニルからなる群より選ばれ;
R61は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選ばれ;
R62は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選ばれ;
ヘテロアリールは、N、N(R61)、O及びSからなる群より選ばれる1、2又は3個の同一又は異なるヘテロ環員を含む単環式5員又は6員芳香族複素環式環であり;
ヘテロシクリルは、N、N(R62)、O、S、SO及びSO2からなる群より選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ環員を含むが、N(R62)、O及びSからなるシリーズからの2個のヘテロ環員は隣接する環位置に存在することができず、環が飽和又は部分的に不飽和であり、そして(C1−C4)−アルキルからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい単環式4員〜7員複素環式環であり;
mは、0、1及び2からなる群より選ばれる整数であり、ここですべての数mは、相互に独立しており、同一でも又は異なっていてもよく;
式Iaの化合物中のすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して置換されていてもよく;
式Iaの化合物中のすべてのアルキル基は、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して置換されていてもよい]
の新規化合物又はその生理学上許容しうる塩に関する。
本明細書に引用された特許文書及び他の文献の各内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、式Ia:
Aは、CH=CH又はSであり;
R23は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S−、又はニトロであり;
R24は、AがCH=CHであるとき、水素若しくはハロゲンであり、又はAがSであるとき、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S−、若しくはニトロであり;
Xは、N(H)C=O、N(H)S(O)2、C=ON(H)、又はS(O)2N(H)であり;
Yは、N(R11)、S、O、C(R12)=C(R13)、N=C(R14)、若しくはC(R15)=Nであるか、又は縮合して場合により置換された5〜7員カルボシクリルであり;
R11は、水素、(C1−C10)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S(O)m−、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、(C1−C10)−アルキルアミノ、又はジ((C1−C10)−アルキル)アミノであり;
R12は、水素、ハロゲン、(C1−C10)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルオキシ、(C3−C10)−シクロアルケニルオキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル[(C1−C4)−アルキル若しくは(C2−C4)−アルケニル]、(C3−C6)−シクロアルキル(C1−C4)−アルキルオキシ、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C2−C10)−アルケニルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S−、シアノ、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、又はニトロであり;
R14は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ又はニトロであるが、但し、R14中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
R15は、水素、ハロゲン、(C1−C10)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル[(C1−C4)−アルキル若しくは(C2−C4)−アルケニル]、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、シアノ、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、[(C1−C10)−アルキル若しくは(C2−C10)−アルケニル]アミノ、[(C1−C10)−アルキル若しくは(C2−C10)−アルケニル]((C1−C10)−アルキル)アミノ又はニトロであり;
R21は、YがC(R12)=C(R13)、N=C(R14)、又はC(R15)=Nであるとき、水素であり、そしてYがN(R11)、S、又はOであるとき、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキル
オキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ又はニトロであるが、但し、R21中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
R22は、YがC(R12)=C(R13)、N=C(R14)、若しくはC(R15)=Nであるとき、水素、ハロゲン、(C1)−アルキルであるか、又はYがN(R11)、S、若しくはOであるとき、水素、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ若しくはニトロであるが、但し、R22中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
R51は、COOH又はCONH(R53)であり;
R53は、R55−SO2−又はテトラゾリルであり;
R55は、(C1−C4)−アルキル、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって場合により置換されたフェニルであり;そして
mは、0、1又は2であり;
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1-4)−アルキル、(C1-4)−アルキルオキシ、(C1-4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく;
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい}
の化合物、又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩を含む。
R23は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、又は(C1−C4)−アルキルオキシであり;
R24は、AがCH=CHであるとき、水素若しくはハロゲンであるか、又はAがSであるとき、水素、ハロゲン、若しくは(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、N(H)C=O、N(H)S(O)2、又はC=ON(H)であり;
Yは、C(R12)=C(R13)、若しくはC(R15)=N、又は縮合された場合により置換された5〜6員カルボシクリルであり;
R12は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C4−C6)−シクロアルキルオキシ、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルケニル、(C3)−シクロアルキル[(C2)−アルキル若しくは(C2)−アルケニル]、(C3)−シクロアルキル(C1)−アルキルオキシ、(C3−C4)−アルキルオキシ、(C3)−アルケニルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S−、又は(C3)−アルキルカルボニル−、フェニルであり;
R13は、水素、ハロゲン、又は(C1)−アルキルであり;
R15は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、又は[(C2−C3)−アルキル若しくは(C3)−アルケニル]((C1)−アルキル)アミノであり;
R21は、YがC(R12)=C(R13)、又はC(R15)=Nであるとき、水素であり;
R22は、YがC(R12)=C(R13)、又はC(R15)=Nであるとき、水素又はハロゲン、(C1)−アルキルであり;
R51は、COOHであり;
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1-4)−アルキル、(C1-4)−アルキルオキシ、(C1-4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選
ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく;
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい、
式Iaの化合物又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩である。
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−sec−ブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−クロロ−2−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
2−(2−アリルオキシ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3,5−ジクロロ−2−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(3,5−ジクロロ−2−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
1,3−ジメチル−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸、
5−メトキシ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸
5−フルオロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−メトキシ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−((Z)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−メチル−2−ペンチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1−エチル−ブタ−1−エニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1−エチル−ブチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(−2−シクロプロピル−ビニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(2−シクロプロピル−エチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−(1−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−((E)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(3−メチル−2−プロペニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5−ブロモ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(2−クロロ−6−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(2−メチルチオールベンゼン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソブチリル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2,3−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−シアノ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[(ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1,1−ジメチル−プロピル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4,5−ジクロロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−クロロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−インダ
ン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブチルオキシ−3−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−酢酸、
2−(3−ブロモ−2−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−カルボン酸、
2−(5−ブロモ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[5−クロロ−2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,5−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,5−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
4,7−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,7−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5−クロロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
5−クロロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルカルバモイル)−インダン−2−カルボン酸、
2−シクロブトキシ−N−(2−メタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−3−メチル−ベンズアミド、
2−シクロブトキシ−3−メチル−N−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−ベンズアミド、
2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−N−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−ベンズアミド、
2−シクロブトキシ−3−メチル−N−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド、
及び2−[2−(2−メチル−プロペニル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、又はそれらの立体異性体、それらの立体異性形態の任意の比率の混合物、又はそれらの生理学上許容しうる塩である。
本発明の説明の全体を通して使用されるように、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである:
ACN アセトニトリル
AIBN 2,2'−アゾビスイソブチロニトリル
BOC又はBoc tert−ブチルカルバメート
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
n−Bu3SnH トリ−n−ブチルスズヒドリド
t−Bu tert−ブチル
Cbz ベンジルカルバメート
CsCO3 炭酸セシウム
DAST (ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(Et2NSF3)
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)又は塩化メチレン
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デス−マーチンペルヨージナン試薬
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl
eq 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムPF6
HOAt 1−ヒドロキシ7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HBTU O−ベンゾトリアゾール−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LAH リチウムアルミニウム無水物
MgSO4 硫酸マグネシウム
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MeOC(O) クロロギ酸メチル
MOMCI メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分析
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2C4H4O6 酒石酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
PTC 相間移動触媒
iPrOH イソプロパノール
P ポリマー結合
KMnO4 過マンガン酸カリウム
K2SO4 炭酸カリウム
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Na2SO4 硫酸ナトリウム
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]−デカ−5−エン
RP−HPLC 逆相−高圧液体クロマトグラフィー
RT 室温
TBSCI tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TCA トリクロロ酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフラート無水物
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
先に及び本発明の説明の全体を通して使用したように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものとして理解すべきである:
「酸生物学的等価体(Acid bioisostere)」は、カルボキシ基と広く類似した生物的性質を生じる化学的及び物理的類似性を有する基を意味する(Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, “Bioisosterism In Drug Design” 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, “Application of Bioisosterism To New Drug Design”33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, “Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”34-38, (1995); Graham, Theochem, “Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”343, 105-109, (1995)参照)。典型的な酸生物学的等価体としては、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニル又はヒドロキシヘテロアリール、例えば3−ヒドロキシイソオキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリル及び同種のものが含まれる。
例えばベンジル及びその置換された誘導体、例えばアルコキシベンジル又はニトロベンジル基及び同種のもの、シンナミル、ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノエチル及び同種のもの、トリメチルシリル、置換された及び非置換アミド及びヒドラジド、例えばN,N−ジメチルアミン上のアミド及びヒドラジド、7−ニトロインドール、ヒドラジン、N−フェニルヒドラジン及び同種のもの、アシルオキシアルキル基、例えばピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチル及び同種のもの、アロイルオキシアルキル、例えばベンゾイルオキシエチル及び同種のもの、アルコキシカルボニルアルキル、例えばメトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル及び同種のもの、アルコキシカルボニルオキシアルキル、例えばt−ブチルオキシカルボニルオキシメチル及び同種のもの、アルコキシカルボニルアミノアルキル、例えばt−ブチルオキシカルボニルアミノメチル及び同種のもの、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、例えばメチルアミノカルボニルアミノメチル及び同種のもの、アシルアミノアルキル、例えばアセチルアミノメチル及び同種のもの、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、例えば4−メチルピペラジニル−カルボニルオキシメチル及び同種のもの、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、例えばジメチルアミノカルボニル−メチル及び同種のもの、(5−(低級アルキル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)アルキル、例えば(5−t−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル及び同種のもの、並びに(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)アルキル、例えば(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル及び同種のものが含まれる。
、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−又はY1Y2NSO2−である。脂肪族基置換基を担持する典型的な脂肪族基としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、(メトキシ−、ベンジルオキシ−、フェノキシ−、又はエトキシ−)カルボニル(メチル又はエチル)、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチルオキシ−カルボニルメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、n−ブトキシメチル、シクロペンチルメチルオキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシアリル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、カルボキシ(メチル又はエチル)、2−フェネテニル、ベンジルオキシ、1−又は2−ナフチル−メトキシ、4−ピリジル−メチルオキシ、ベンジルオキシエチル、3−ベンジルオキシアリル、4−ピリジルメチル−オキシエチル、4−ピリジルメチルオキシアリル、ベンジル、2−フェネチル、ナフチルメチル、スチリル、4−フェニル−1,3−ペンタジエニル、フェニル−プロピニル、3−フェニルブタ−2−イニル、ピリド−3−イルアセチレニル及びキノリン−3−イルアセチレニル、4−ピリジル−エチニル、4−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリル−エテニル、ピラジニルエテニル、ピリジルペンテニル、ピリジルヘキセニル及びピリジルヘプテニル、チエニル−メチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニル−メトキシメチル、及び同種のものが含まれる。
活性を測定するために用いた実験方法及び又はアッセイ:
FLIPRアッセイ−ヒトCXCR5:
ヒトCXCR5 DNAで安定にトランスフェクションされたRBL細胞系において細胞内Ca2+の変化を測定した。9,000細胞/ウェルを培養し、そしてアッセイ前に37℃、5%CO2で、20時間インキュベートした。翌日、細胞を、ハンクス液(Invitrogen, 14025-092)+20mM HEPESを含むアッセイバッファーpH7.4で1回洗浄し、そしてアッセイバッファー+2.5mMプロベネシド中の2μM fluo-4/AM (Molecular Probes, F14202)を用いて37℃で30分間インキュベートすることにより色素をローディングした。細胞をアッセイバッファーで3回洗浄し、次いで0.1%BSAを加えたアッセイバッファー中の化合物を細胞に加えた。細胞をアッセイバッファーでさらに3回洗浄し、次いで10nMヒトCXCL13(R&D, 801−CX/CF)で刺激した。384-B FLIPR (Molecular Devices)を用いて細胞内Ca2+の変化を記録した。
マウスCXCR5 DNAで安定にトランスフェクションさせたRBL細胞系において細胞内Ca2+の変化を測定した。9,000細胞/ウェルを培養し、そしてアッセイ前に37℃、5%CO2で、20時間インキュベートした。翌日、細胞を、ハンクス液(Invitrogen, 14025-092)+20mM HEPESを含むアッセイバッファーpH7.4で1回洗浄し、そしてアッセイバッファー+2.5mMプロベネシド中の2μM fluo-4/AM (Molecular Probes, F14202)を用いて37℃で30分間インキュベートすることにより色素をローディングした。細胞をアッセイバッファーで3回洗浄し、次いで、アッセイバッファー+0.1%BSA中の化合物を細胞に加えた。細胞をアッセイバッファーでさらに3回洗浄し、次いで6nMマウスCXCL13(R&D, 470−BC)で刺激した。384-B FLIPR (Molecular Devices)を用いて細胞内Ca2+の変化を記録した。
CXCR5についての[35S]−GTPγS結合アッセイは、ヒトCXCR5 DNAで安定にトランスフェクションされたRBL細胞系から調製した膜を用いて行った。2.5μM GDP、所望の濃度の試験化合物(又は対照のDMSO)、10μM非標識化GTPγS(又は対照のバッファー)及び細胞膜7.5μg/ウェルを室温で15分間一緒に混合した(プレート振盪機)。750nMヒトCXCL13及び400pM[35S]−GTPγSを加え、そしてプレートを室温で5分間振盪した。次いで、1.134mg/ウェルのspaビーズを加え、プレートを室温で45分間振盪した。230gで10分間遠心分離することによって反応を停止し、Wallac Microbeta Triluxベータカウンターで放射活性を測定した。
1%BSAを含むRPMI(フェノールレッドなし)150μlを用いてアッセイプレート中のウェルを室温で2時間プレコートした。プレコーティングバッファーを捨て、そしてウェルをCTXアッセイバッファー(下記参照)で2回洗浄した。CXCR5+HSスルタン(HS-Sultan)細胞(ATCC cat# CRL 1484)を0.6×105細胞/ウェルでトランスウェルプレート(Millipore Cat#MAMI C5S 10)の上方チャンバーに加え、そして試験化合物と共に室温で15分間インキュベートした。100nMのCXCL13リガンド(R&D, cat# 801-cx/cf)又はCTX−バッファー(0.02%BSA、1mM ピルビン酸Naで補充されたフェノールレッドなしのRPMI)を下方チャンバーに加えた。2つのチャンバーを組み立て、そして37℃で2時間インキュベートした。続いて上方チャンバーを取り除き、そして下方チャンバー中の細胞を比色定量試薬(Promega Cat# G3581)を加えた後にカウントし、OD490で読んだ。CXCR5の特異的移動=全移動細胞−自発移動細胞(リガンドなしでCTXバッファーを含むウェル)。
本発明の化合物の出発物質及び中間体は、
下の記載された知られている方法、それらの明かに化学的に等価の方法、又は例えばComprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989)中にR.C. Larockによって文献に記載されたような方法の適用するか又は適合させることによって製造することができる。
実施例1
無水ACN(400mL)中のイソシアノ酢酸エチル(4.29g,37.9mmol)の溶液に無水K2CO3(K2SO4,31.4g,227mmol)、TBAHS(硫酸水素テトラブチルアンモニウム,2.57g,7.58mmol)及び1,2−ビスブロモメチル−ベンゼン(10.0g,37.9mmol)を加えた。生成した不均一系混合物を75℃で一夜撹拌した。反応混合物に室温に冷却し、そして濾過して不必要な塩を除去した。濾過ケーキをACN(20mL)で洗浄し、そして濾液を真空で濃縮した。残留物をエチルエーテル(150mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(3×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル400g;勾配溶離:ヘプタン中20〜100%EtOAc)によって精製して純粋な生成物を白色固形物(8.0g,49%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.25 (s, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 449.25
2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(2):
無水EtOH(200mL)中の2−イソシアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1)(8.0g,37.2mmol)の溶液に濃HCl(5mL)を滴加した。生成した溶液を室温で5時間撹拌した。真空でEtOHを除去した後、残っている塩酸塩を水(100mL)に溶解し、そしてエチルエーテル(3×5mL)で抽出して不必要な有機不純物を除去した。NH4OH溶液の添加により水層をpH=10にしてからEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物(4.7g,62%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.16-7.23 (m, 4H)
LC/MS (EZ+) m/z = 206.08
無水DMF(30mL)中の2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸(3.65g,24mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(5.00g,24mmol)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムPF6](11.0g,29mmol)の溶液にDIPEA(8.30mL,50mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル400g,勾配溶離:ヘプタン中10〜80%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(3)を白色固形物(5.5g,67%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 2.23(s, 3H), 3.40(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.70(t, 1H), 6.84(s, 1H), 7.15-7.25(m, 6H), 12.21(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.15
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(4):
DMF(8mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3)(300mg,0.88mmol)、無水Cs2CO3(573mg,1.76mmol)、及びKI(30mg,0.18mmol)の懸濁液に3−ブロモ−プロペン(90μL,1.06mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10〜30%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(4)を白色固形物(303mg,91%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.25(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.33(d, 2H), 3.75(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.21(d, 1H), 5.33(d, 1H), 5.86(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.19(br s 4H), 7.27(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 380.20
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(5):
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(4)(168mg,0.44mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られた反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(5)を白色固形物(150mg,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ2.26(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.23(d, 2H), 5.20(d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.84(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.57(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.15
DMF(10mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3)(300mg,0.88mmol)、無水Cs2CO3(573mg,1.76mmol)及びKI(30mg,0.18mmol)の懸濁液に2−ブロモプロパン(330μL,3.52mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(6)を白色固形物(174mg,52%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.03(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.25(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.21(m, 1H), 4.25(q, 2H), 7.07(t, 1H), 7.17-7.26(m, 5H), 7.85(dd, 1H), 8.31(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 382.18
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(7):
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(6)(265mg,0.69mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(6mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで溶液を濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(7)を白色固形物(244mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.98(d, 6H), 2.24(s, 3H), 3.41(d, 2H), 3.85(d, 2H), 4.14(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.18-7.30(m, 5H), 7.88(d, 1H), 8.52(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 354.16
DMF(10mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3)(400mg,1.18mmol)、無水Cs2CO3(769mg,2.36mmol)及びKI(40mg,0.24mmol)の懸濁液にブロモ−シクロブタン(130μL,1.42mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(8)を白色固形物(320mg,69%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.25(t, 3H), 1.18-1.34(m, 1H), 1.41-1.52(m, 1H), 1.87-2.07(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.36(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.22-4.29(m, 1H), 4.24(q, 2H), 7.07(t, 1H), 7.17-7.27(m, 5H), 7.86(dd, 1H), 8.33(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 394.19
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(9):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(8)(250mg,0.64mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いて溶液をpH約3に酸性化して沈殿を得た。沈殿を濾過して純粋な生成物(9)を白色固形物(190mg,81%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.24(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.87-2.01(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.40(d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.26(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.18-7.29(m, 5H), 7.82(dd, 1H), 8.48(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
DMF(10mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3)(400mg,1.18mmol)、無水Cs2CO3(769mg,2.36mmol)及びKI(40mg,0.24mmol)の懸濁液にブロモメチルシクロプロパン(229μL,2.36mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(10)を白色固形物(330mg,71%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.17(m, 2H), 0.50(m, 2H), 0.91(m, 1H), 1.24(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.36(d, 2H), 3.54(d, 2H), 3.79(d, 2H), 4.24(q, 2H), 7.08(t, 1H), 7.15-7.27(m, 5H), 7.86(dd, 1H), 8.44(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 394.18
2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(11):
2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(10)(240mg,0.61mmol)及びKOH(500mg,8.93mmol)の混合物を水浴下でEtOH(6mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(11)を白色固形物(223mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ0.11(m, 2H), 0.51(m, 2H), 0.84(m, 1H), 2.26(s, 3H), 3.46(dd, 4H), 3.88(d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.17-7.32(m, 5H), 7.89(d, 1H), 8.74(s, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 366.17
DMF(10mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3)(400mg,1.18mmol)、無水Cs2CO3(574mg,2.36mmol)及びKI(40mg,0.24mmol)の懸濁液に2−ブロモブタン(508μL,4.72mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(12)を白色固形物(395mg,85%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.80(t, 3H), 0.93(d, 3H), 1.22-1.30(m, 4H), 1.48(m, 1H), 2.25(s, 3H), 3.33(dd, 2H), 3.76(dd, 2H), 3.97(m, 1H), 4.25(q, 2H), 7.01(t, 1H), 7.17-7.26(m, 5H), 7.87(dd, 1H), 8.35(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 396.19
2−(2−sec−ブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(13):
2−(2−sec−ブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(12)(176mg,0.44mmol)及びKOH(500mg,8.93mmol)の混合物を水浴下でEtOH(6mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(13)を白色固形物(162mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.79(t, 3H), 0.86(d, 3H), 1.18(m, 1H), 1.49(m, 1H), 2.25(s, 3H), 3.42(t, 2H), 3.86(dd, 2H), 3.91(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.19-7.31(m, 5H), 7.90(d, 1H), 8.59(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.17
無水DMF(10mL)中の3−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(413mg,2.4mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.4mmol)、HATU(1.1g,2.9mmol)の溶液にDIPEA(0.88ml,5.3mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜80%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(14)を白色固形物(420mg,49%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.42(d, 2H), 3.73(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.76(t, 1H), 6.97(s, 1H), 7.23-7.29(m, 5H), 7.47(dd, 1H), 12.5(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 360.07, 362.08
2−(3−クロロ−2−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(15):
DMF(7mL)中の2−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(14)(150mg,0.42mmol)、無水Cs2CO3(274mg,0.84mmol)及びKI(13mg,0.08mmol)の懸濁液に3−ブロモ−プロペン(237μL,2.52mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル80g,勾配溶離:ヘプタン中10〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(15)を白色固形物(137mg,81%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.05(d, 6H), 1.24(t, 3H), 3.33(d, 2H), 3.76(d, 2H), 4.25(q, 2H), 4.56(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.46(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.28(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 402.13, 404.14
2−(3−クロロ−2−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(16):
2−(3−クロロ−2−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(15)(122mg,0.30mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(16)を白色固形物(119mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.01(d, 6H), 3.40(d, 2H), 3.84(d, 2H), 4.55(m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.48(dd, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.43(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 374.11, 376.13
DMF(10mL)中の2−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(14)(250mg,0.69mmol)、無水Cs2CO3(453mg,1.39mmol)及びKI(23mg,0.14mmol)の懸濁液に3−ブロモ−プロペン(70μL,0.83mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル80g,勾配溶離:ヘプタン中10〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(17)を白色固形物(160mg,58%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.25(t, 3H), 3.32(d, 2H), 3.75(d, 2H), 4.25(q, 2H), 4.41(d, 2H), 5.20-5.34(m, 2H), 5.88(m, 1H), 7.13-7.26(m, 5H), 7.49(dd, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.36(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 402.13, 404.14
2−(2−アリルオキシ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(18):
2−(2−アリルオキシ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(17)(140mg,0.35mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約3に酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(18)を白色固形物(88mg,68%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.35(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.41(d, 2H), 5.21-5.34(m, 2H), 5.87(m, 1H), 7.13-7.30(m, 5H), 7.50 (dd, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.49(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 372.09, 374.10
2−アミノ−5−フルオロインダン−2−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.39 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H).
Cの製造:LAH(37.5g,989mmol)をTHF(850mL)に加えた。混合物を氷浴で冷却し、そしてTHF(420mL)中の4−フルオロフタル酸B(70.0g,380mmol)を滴加した。添加後、反応混合物を2時間還流させた。混合物を氷浴で冷却し、そして水(35mL)、水性15%NaOH(35mL)及び水(70mL)を滴加した。固形物質を濾過により除去してDCMで洗浄し、合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させてCを51.2g(86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 4.71 (t, J=4.5 Hz, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
Dの製造:DCM520mL中の2−ヒドロキシ−メチル−5−フルオロ−フェニル−メタノールC(51.2g,327.8mmol)の溶液にN2雰囲気下、0℃でDCM(520mL)中の三臭化リン(37.3mL,393.5mmol)を滴加し、そして45分間撹拌した。水(70mL)をゆっくりと加えて反応混合物をクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、水、飽和Na2SO4溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、ヘキサンで溶離するシリカゲル100〜200メッシュカラムによってそれを精製してDを55.8g(60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.61 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.33 (m, 1H).Eの製造:ACN(1500mL)中の5−フルオロ−1,2−ジブロモメチルベンゼン(20.4g,72.3mmol)、イソシアノ酢酸エチル(5.7mL,51mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(6.7g,19.7mmol)及び乾燥K2SO4(41.8g,303mmol)の溶液を18時間還流させた。反応が完了した後、混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてEtOAcで溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗塊を、5%EtOAc−ヘキサンで溶離するシリカゲル100〜200メッシュカラムによって精製してEを10.8g(63%)得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (m, 3 H), 3.43 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.17 (m, 1H).
Fの製造:濃HCl(35%)のメタノール性溶液(MeOH110mL中9.3mL)を室温で5−フルオロ−2−イソシアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステルE(17.6g,75.4mmol)のメタノール性溶液に滴加し、そして混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液によって中和し、そしてDCM(500mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して黄色がかった半固体としてFを16.0g(94%)得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (q, 3H), 1.62 (br s, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.50 (q, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H).
1H-NMR (400 MHz, D2O 交換, CDCl3) : 1.26 (q, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.12 (t, J=7 Hz, 1H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : 13.98, 45.14, 45.83, 61.21, 65.28, 111.82, 113.59, 125.54, 135.70, 142.44, 163.35, 176.05.IR (ニート): 1728 cm-1. FIA-MS: 234 [M+H]+.
定性的GC-FIDは、19の純度が96.32%であることを示した(面積正規化による%)。
無水DMF(15mL)中の3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(500mg,2.42mmol)、2−アミノ−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステルF(1.08g,4.84mmol)、HATU(1.10g,2.89mmol)の溶液にDIPEA(599μl,3.63mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜80%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(A)を白色固形物(779mg,78%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.24(t, 3H), 3.39(dd, 2H), 3.68(dd, 2H),
4.24(q, 2H), 6.91-6.94(m, 2H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.92(s, 1H), LC/MS (ES+) m/z = 412.06, 414.06
2−(3,5−ジクロロ−2−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(20):
DMF(20mL)中の2−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(19)(624mg,1.51mmol)、無水Cs2CO3(984mg,3.02mmol)及びKI(50mg,0.30mmol)の懸濁液にブロモシクロブタン(711μL,7.55mmol)を加えた。得られた反応懸濁液をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で2時間行った。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(20)を白色固形物(365mg,52%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.23-1.38(m, 4H), 1.51-1.55(m, 1H), 1.94-2.07(m, 4H), 3.32(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.26(q, 2H), 4.58(m, 1H), 6.88-6.96(m, 2H), 7.18(br s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.93(s, 1H), 8.27(s, 1H),
LC/MS (ES+) m/z = 466.12, 468.12
2−(3,5−ジクロロ−2−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸(21):
2−(3,5−ジクロロ−2−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(20)(300mg,0.64mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で6時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約3に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(21)を白色固形物(200mg,71%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.32(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.92-2.09(m, 4H), 3.36(t, 2H), 3.75(dd, 2H), 4.56(m, 1H), 6.91-6.96(m, 2H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.37(s, 1H),
LC/MS (ES+) m/z = 438.09, 440.08
無水DMF(28mL)中の2−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸(1.12g,7.4mmol)、2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸メチルエステル(2.05g,7.4mmol)、HATU(3.38g,8.9mmol)の溶液にDIPEA(4.89mL,29.6mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル300g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜80%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(22)を白色固形物(353mg,13%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.18(s, 1H), 3.70(s, 4H), 3.85(s, 3H), 6.30(s, 1H), 6.48(t, 1H), 6.58(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.44(t, 2H), 7.75(d, 2H), 12.08(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 376.14
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸エチルエステル(23):
DMF(8mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸メチルエステル(22)(175mg,0.47mmol)、無水Cs2CO3(306mg,0.94mmol)及びKI(15.6mg,0.09mmol)の懸濁液に3−ブロモ−プロペン(199μL,2.35mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(23)を白色固形物(107mg,55%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.08(s, 3H), 3.68−3.73(m, 6H), 3.84(s, 3H), 5.02-5.11(m, 2H), 5.28-5.40(m, 1H), 6.70(t, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.39(t, 2H), 7.69(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.10(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 416.23
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸(24):
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸エチルエステル(23)(107mg,0.26mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(24)を白色固形物(98mg,94%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ2.09(s, 3H), 3.71-3.74(m, 6H), 5.06-5.11(m, 2H), 5.28-5.41(m, 1H), 7.01(t, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.41(t, 2H),
7.70(d, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.20(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 402.16
DMF(8mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸メチルエステル(22)(175mg,0.47mmol)、無水Cs2CO3(306mg,0.94mmol)及びKI(16mg,0.09mmol)の懸濁液に2−ブロモプロパン(220μL,2.35mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(25)を白色固形物(143mg,73%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.51(d, 6H), 2.10(s, 3H), 3.71(s, 4H), 3.81(s, 3H), 3.81−3.89(m, 1H), 6.98(t, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.31(d, 2H), 7.41(t, 2H), 7.71(d, 2H), 7.82(dd, 1H), 8.04(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 418.23
2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸(26):
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−フェナレン−2−カルボン酸メチルエステル(25)(143mg,0.34mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(26)を白色固形物(127mg,93%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴の CD3OD, 300MHz): δ0.49(d, 6H), 2.10(s, 3H), 3.71(s, 4H), 3.81(m, 1H), 6.99(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.42(t, 2H), 7.72(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.12(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 404.17
無水DMF(20mL)中の
4−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステルのHCl塩(529mg,2.5mmol)、2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸(380mg,2.5mmol)、HATU(1.14g,3.0mmol)の溶液にDIPEA(1.66mL,10mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中10〜80%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(27)を白色固形物(102mg,13%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.41(m, 4H), 2.72-2.80(m, 4H), 3.74(s, 3H), 6.36(s, 1H), 6.78(t, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 12.00(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 310.17
4−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル(28):
DMF(5mL)中の4−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル(27)(98mg,0.32mmol)、無水Cs2CO3(208mg,0.64mmol)及びKI(11mg,0.06mmol)の懸濁液に2−ブロモプロパン(150μL,1.6mmol)を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル80g,勾配溶離:ヘプタン中5〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(28)を白色固形物(92mg,81%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.35(d, 6H), 2.33(s, 3H), 2.33-2.40(m, 4H), 2.63-2.69(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.39(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.28(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 352.13
4−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸(29):
4−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸メチルエステル(28)(75mg,0.21mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(29)を淡黄色の固形物(68mg,94%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.32(d, 6H), 2.33(s, 3H), 2.41-2.43(m, 4H), 2.64-2.74(m, 4H), 4.37(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 8.42(s, 1H), 9.07(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 338.11
無水DCM(ジクロロメタン,20mL)中の2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3.14g,15.3mmol)及び3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(1g,3.82mmol)の溶液にDIPEA(631μL,3.82mmol)を加えた。生成した溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液をDCM(50mL)に希釈し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(30)を白色固形物(450mg,27%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 3.25(d, 2H), 3.57(d, 2H), 4.18(q, 2H), 5.60(s, 1H), 7.04-7.07(m, 2H), 7.14-7.17(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.30(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 447.04, 449.04, 430.01
2−(3,5−ジクロロ−2−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(31):
DMF(15mL)中の2−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(30)(226mg,0.53mmol)、無水Cs2CO3(300mg,0.92mmol)及びKI(15mg,0.09mmol)の懸濁液に2−ブロモプロパン(432μL,4.60mmol)を加えた。得られた反応懸濁液にアルゴンを満たし、そしてマイクロ波反応を110℃で2.5時間行った。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜60%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(31)を白色半固体(248mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.23(t, 3H), 1.27(d, 6H), 3.19(d, 2H), 3.50(d, 2H), 4.10(q, 2H), 5.12(m, 1H), 5.75(s, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.47(dd, 1H), 7.58(dd, 1H),
LC/MS (ES+) m/z = 494.0
2−(3,5−ジクロロ−2−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(32):
2−(3,5−ジクロロ−2−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(31)(248mg,0.52mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(32)を白色固形物(230mg,100%)として得た。
1H NMR (CDOD, 300MHz): δ1.27(d, 6H), 3.23(d, 2H), 3.48(d, 2H), 5.05(m, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.60(d, 1H)
LC/MS (ES−) m/z = 442.08, 444.08
DMF(15mL)中の2−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(10)(200mg,0.46mmol)、無水Cs2CO3(300mg,0.92mmol)及びKI(15mg,0.09mmol)の懸濁液に3−ブロモ−プロペン(390μL,4.6mmol)を加えた。得られた反応懸濁液をアルゴンで満たし、そしてマイクロ波反応を110℃で2時間行った。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜60%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(33)を白色固形物(162mg,75%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.22(t, 3H), 3.21(d, 2H), 3.52(d, 2H), 4.09(q, 2H), 4.55(d, 2H), 5.36(dd, 2H), 5.68(s, 1H), 6.05(m, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.58(d, 1H)
LC/MS (ES−) m/z = 468.10, 470.10
2−(2−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(34):
2−(2−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(33)(143mg,0.30mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約3に酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(34)を白色固形物(91mg,69%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ3.24(d, 2H), 3.58(d, 2H), 4.53(d, 2H), 5.36(dd, 2H), 5.72(s, 1H), 6.03(m, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.60(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 459.03, 461.02, 442.00
無水DCM(8mL)中のキノリン−8−スルホニルクロリド(400mg,1.76mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(361mg,1.76mmol)の溶液にDIPEA(291μL,1.76mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液をDCM(40mL)で希釈し、水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(35)を白色固形物(245mg,35%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.08(t, 3H), 3.20(d, 2H), 3.46(d, 2H), 3.94(q, 2H), 6.74-6.78(m, 2H), 6.86-6.90(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.64(t, 1H), 8.01(dd, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.67(dd, 1H),
LC/MS (ES+) m/z = 397.11
2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(36):
2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(35)(210mg,0.53mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(36)を白色固形物(195mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.18(d, 2H), 3.46(d, 2H), 6.66-6.69(m, 2H), 6.81-6.84(m, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 8.02(d, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.64(dd, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 369.10
DCM(10mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(500mg,2.84mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.50mL,5.68mmol)を滴加した。生成した溶液を室温で2時間撹拌した。DCM及び過剰の塩化オキサリルを除去した後、残留物、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(583mg,2.84mmol)及びDIPEA(1.88mL,11.3mmol)をDCM(20mL)に溶解した。生成した溶液を一夜撹拌した。反応溶液をDCM(30mL)で希釈し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜20%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(37)を白色固形物(610mg,59%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.76(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.34(d, 2H), 3.75d, 2H), 4.72(q, 2H), 6.20(s, 1H), 7.02-7.12(m, 3H), 7.18-7.25(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(38):
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(37)(400mg,1.1mmol)及びKOH(1g,17.8mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(2mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(38)を白色固形物(300mg,82%)として得た。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.74(m, 4H), 2.76(m, 2H), 3.38(d, 2H), 3.68(d, 2H), 4.85(s, 1H), 7.02-7.08(m, 3H), 7.14-7.23(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 336.15
DCM(10mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸(394mg,2.4mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.85mL,9.6mmol)を加えた。生成した溶液を室温で2時間撹拌した。DCM及び過剰の塩化オキサリルを除去した後、残留物、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.4mmol)及びDIPEA(3.17mL,19.2mmol)をDCM(20mL)に溶解した。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液をDCM(40mL)で希釈し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜20%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(39)を白色固形物(635mg,75%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.23(t, 3H), 3.22(t, 2H), 3.40(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.26(q, 2H), 4.67(t, 2H), 6.93(t, 1H), 7.17-7.30(m, 6H), 7.87(d, 1H), 8.18(s, H) LC/MS (ES+) m/z = 352.12
2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(40):
2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(39)(250mg,0.71mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(40)を白色固形物(200mg,87%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.22(t, 2H), 3.40(d, 2H), 3.82(d, 2H), 4.68(t, 2H), 6.94(t, 1H), 7.17-7.25(m, 4H), 7.30(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.28(s, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 324.11
無水DMF(8mL)中のナフタレン−1−カルボン酸(300mg,1.74mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(357mg,1.74mmol)、HATU(992mg,2.61mmol)の溶液にDIPEA(431μL,2.61mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(41)を白色固形物(383mg,61%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.30(t, 3H), 3.40(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.29(q, 2H), 6.59(s, 1H), 7.20-7.24(m, 4H), 7.34(t, 1H), 7.46-7.52(m, 3H), 7.79-7.85(m, 2H), 8.28-8.31(m, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 360.19
2−[(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(42):
2−[(ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(41)(220mg,0.61mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(42)を白色固形物(196mg,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3 +数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.47(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.93(m, 1H), 7.19-7.28(m, 4H), 7.37-7.50(m, 4H), 7.81-7.89(m, 2H), 8.23-8.27(m, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 332.11
無水DMF(8mL)中の4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボン酸(232mg,1.22mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(250mg,1.22mmol)、HATU(696mg,1.83mmol)の溶液にDIPEA(302μL,1.83mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(43)を白色固形物(340mg,74%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.31(t, 3H), 3.42(d, 2H), 3.80(d, 2H), 4.31(q, 2H), 6.53(s, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.47-7.82(m, 3H), 8.07-8.10(m, 1H), 8.31-8.35(m, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 378.12
2−[(4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(44):
2−[(4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(43)(180mg,0.48mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で6時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(44)を白色固形物(174mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.46(d, 2H), 3.81(d, 2H), 6.99-7.06(m, 2H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.48-7.54(m, 3H), 8.06-8.09(m, 1H), 8.24-8.28(m, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.09
無水DMF(8mL)中の2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボン酸(335mg,1.55mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(318mg,1.55mmol)、HATU(886mg,2.33mmol)の溶液にDIPEA(385μL,2.33mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(45)を白色固形物(420mg,67%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.12(t, 3H), 1.35(t, 3H), 3.40(d, 2H), 3.76(d, 2H), 3.98(q, 2H), 4.32(q, 2H), 6.73(s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.73(dd, 2H), 8.16(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 404.18
2−[(2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(46):
2−[(2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(45)(270mg,0.67mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約4に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(46)を白色固形物(170mg,68%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.18(t, 3H), 3.47(d, 2H), 3.82(d, 2H), 4.04(q, 2H), 7.09(s, 1H), 7.15-7.37 (m, 7H), 7.47(t, 1H), 7.78(dd, 2H), 8.07(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 376.19
無水DMF(15mL)中のキノリン−8−カルボン酸(421mg,2.43mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.43mmol)、HATU(1.39g,3.65mmol)の溶液にDIPEA(603μL,3.65mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(47)を白色固形物(281mg,32%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.54(d, 2H), 3.86(d, 2H), 4.27(q, 2H), 7.17-7.27(m, 4H), 7.44(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.80-8.84(m, 2H), 12.00(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.13
2−[(キノリン−8−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(48):
2−[(キノリン−8−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(47)(190mg,0.53mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(48)を白色固形物(152mg,86%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.50(d, 2H), 3.83(d, 2H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.64(t, 1H), 7.98(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.69(d, 1H), 8.83(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 333.08
無水DMF(8mL)中のキノリン−4−カルボン酸(301mg,1.74mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(357mg,1.74mmol)、HATU(992mg,2.61mmol)の溶液に
DIPEA(431μL,2.61mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5〜70%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(49)を淡黄色の固形物(370mg,59%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.34(t, 3H), 3.48(d, 2H), 3.82(d, 2H), 4.34(q, 2H), 6.86(s, 1H), 7.21-7.29(m, 5H), 7.51-7.56(m, 1H), 7.65-7.71(m, 1H), 7.98(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.73(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.14
2−[(キノリン−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(50):
2−[(キノリン−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(49)(220mg,0.61mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約4に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(50)を淡黄色の固形物(98mg,48%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.49(d, 2H), 3.83(d, 2H), 7.20-7.28(m, 4H), 7.50(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.79(t, 1H), 8.13(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.86(d, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 333.13
無水DMF(8mL)中のイソキノリン−4−カルボン酸(211mg,1.22mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(250mg,1.22mmol)、HATU(696mg,1.83mmol)の溶液にDIPEA(302μL,1.83mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(51)を白色固形物(359mg,82%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.79(d, 2H), 4.28(q, 2H), 6.96(s, 1H), 7.20-7.27(m, 4H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.86(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.54(d, 1H), 9.22(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.15
2−[(イソキノリン−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(52):
2−[(イソキノリン−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(51)(200mg,0.55mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(52)を白色固形物(170mg,93%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ 3.38(d, 2H), 3.53(d, 2H), 7.19-7.27(m, 4H), 7.64(t, 1H), 7.83(t, 1H), 7.94(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.71(d, 1H), 9.22(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 333.06
無水DMF(15mL)中のキノキサリン−5−カルボン酸(400mg,2.3mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(471mg,2.3mmol)、HATU(1.3g,3.45mmol)の溶液にDIPEA(570μL,3.45mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(56)を橙色の固形物(605mg,73%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.26(t, 3H), 3.55(d, 2H), 3.84(d, 2H), 4.28(q, 2H), 7.21-7.29(m, 4H), 7.79-7.89(m, 2H), 8.08-8.18(m, 2H), 8.46(s, 1H), 9.64(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 361.12
2−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(54):
2−[(キノキサリン−5−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(56)(480mg,1.33mmol)及びKOH(1gm,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(13mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(40mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClを滴下して酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(54)を褐色の固形物(444mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ3.58(d, 2H), 3.86(d, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.81-7.90(m, 2H), 8.10-8.18(m, 2H), 8.58(s, 1H), 9.61(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.12
無水DMF(8mL)中の1H−インドール−4−カルボン酸(250mg,1.55mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(318mg,1.55mmol)、HATU(886mg,2.33mmol)の溶液にDIPEA(385μL,2.33mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜60%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(55)を白色固形物(278mg,52%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.46(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26(q, 2H), 6.78(m, 1H), 7.14-7.25(m, 6H), 7.46-7.49(m, 2H), 8.65(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 349.14
2−[(1H−インドール−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(56):
2−[(1H−インドール−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(55)(200mg,0.57mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(56)を白色固形物(162mg,89%)として得た。
1H NMR (CDCl3 = CD3OD, 300MHz): δ 3.50(d, 2H), 3.80(d, 2H), 6.68(m, 1H), 7.15-7.29(m, 6H), 7.46 (d, 1H), 7.53(dd, 1H), 9.79(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 321.15
無水DMF(8mL)中の1H−インドール−7−カルボン酸(250mg,1.55mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(318mg,1.55mmol)、HATU(886mg,2.33mmol)の溶液にDIPEA(385μL,2.33mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜60%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(57)を白色固形物(378mg,70%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.22(t, 3H), 3.44(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.53(t, 1H), 6.93(s, 1H), 7.03(t, 1H), 7.18-7.27(m, 5H), 7.32(d, 1H), 7.77(d, 1H), 10.25(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 349.21
2−[(1H−インドール−7−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(58):
2−[(1H−インドール−7−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(57)(220mg,0.63mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(58)をオフホワイト色の固形物(186mg,92%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.50(d, 2H), 3.79(d, 2H), 6.54(m, 2H), 7.06(t, 1H), 7.19-7.31(m, 5H), 7.42(d, 1H), 7.78(d, 1H), 10.25(s, 1H) LC/MS (ES+)
m/z = 325.15
無水DMF(8mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(351mg,1.95mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,1.95mmol)、HATU(1.11g,2.93mmol)の溶液にDIPEA(484μL,2.93mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(70mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(59)を白色固形物(650mg,91%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.39(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.21- 4.33(m, 6H), 6.90(t, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.69(dd, 1H), 8.25(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.15
2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(60):
2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(59)(495mg,1.35mmol)及びKOH(1g,17.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(60)を白色固形物(440mg,96%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.40(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26-4.33(m, 4H), 6.91(t, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.18-7.25(m, 4H), 7.65(dd, 1H), 8.39(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.11
無水DMF(8mL)中の6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−カルボン酸(386mg,1.95mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,1.95mmol)、HATU(1.11g,2.93mmol)の溶液にDIPEA(484μL,2.93mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(70mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(61)を白色固形物(720mg,6%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.38(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.24(q, 2H), 4.90(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.79(dd, 1H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.74(dd, 1H), 8.25(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 386.11
2−[(6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(62):
2−[(6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(61)(560mg,1.45mmol)及びKOH(1g,17.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(62)を白色固形物(520mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ 3.39(d, 2H), 3.75(d, 2H), 4.92(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.85(dd, 1H), 7.18-7.25(m, 4H), 7.64(dd, 1H), 8.49(s, 1H)
LC/MS (ES−) m/z = 356.10
無水DMF(20mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−8−カルボン酸(173mg,0.97mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(200mg,0.97mmol)、HATU(553mg,1.46mmol)の溶液にDIPEA(241μL,1.46mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(63)を白色固形物(300mg,,85%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 1.87(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.31-3.36(m, 4H), 3.73(d, 2H), 4.24(q, 2H), 6.38(t, 2H), 6.50(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.67(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 365.18
2−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−8−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(64):
2−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−8−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(63)(259mg,0.71mmol)及びKOH(1g,17.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(15mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClを滴下して酸性化した。濾過した後、固形物を水で洗浄し、そして集めた。再び、濾液を注意深く濃HClで酸性化して沈殿が析出するか又はしないかを確かめた。合わせた固形物を真空で乾燥させて純粋な生成物(64)を黄色固形物(205mg,86%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.87(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.40-3.45(m, 4H), 3.81(d, 2H), 6.36(t, 1H), 6.48(s, 1H), 6.98(t, 2H), 7.18-7.26(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 337.17
無水DMF(20mL)中の5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(430mg,2.26mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(464mg,2.26mmol)、HATU(1g,2.70mmol)の溶液にDIPEA(446μL,2.70mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(65)を白色固形物(828mg,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.30(t, 3H), 2.09(m, 2H), 2.63(t, 2H), 3.07(t, 2H), 3.38(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.29(q, 2H), 6.31(t, 2H), 7.20-7.26(m, 4H), 7.30(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.05(dd, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 378.13
2−[(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(66):
2−[(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(65)(250mg,0.66mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(66)を白色固形物(150mg,65%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ 1.98(m, 2H), 2.60(t, 2H), 2.97(t, 2H), 3.34(d, 2H), 3.58(d, 2H), 7.15-7.25(m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.48(t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 9.02(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.16
無水DMF(10mL)中の(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(300mg,1.7mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(349mg,1.7mmol)、HATU(760mg,2.0mmol)の溶液にDIPEA(330μL,2mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(67)を白色固形物(615mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.24(t, 3H), 1.57-2.00(m, 3H), 2.17-2.26(m, 1H), 2.76(m, 2H), 3.10(dd, 2H), 3.57-3.68(m, 3H), 4.19(q, 2H), 5.87(s, 1H), 7.03-7.18 (m, 8H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.16
2−[((R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(68):
2−[((R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(67)(440mg,1.21mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(68)を白色固形物(391mg,96%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.65-1.73(m, 2H), 1.93-1.96(m, 1H), 2.17-.27(m, 1H), 2.69(t, 2H), 3.12(t, 2H), 3.63-3.70(m, 3H), 5.84(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.07(d, 1H), 7.13-7.20(m, 5H)
LC/MS (ES−) m/z = 334.14
無水DMF(8mL)中の(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(300mg,1.7mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(349mg,1.7mmol)、HATU(760mg,2mmol)の溶液にDIPEA(330μL,2mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(69)を白色固形物(615mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 1.58-2.00(m, 3H), 2.17-2.26(m, 1H), 2.76(m, 2H), 3.10(dd, 2H), 3.57-3.68(m, 3H), 4.19(q, 2H), 5.87(s, 1H), 7.05-7.26(m, 8H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.19
2−[((S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(70):
2−[((S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(69)(440mg,1.21mmol)及びKOH(800mg,14.2mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で4時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(70)を白色固形物(405mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.66-1.73(m, 2H), 1.93-1.96(m, 1H), 2.20-2.22(m, 1H),
2.69(t, 2H), 3.12(t, 2H), 3.17-3.71(m, 3H), 5.82(s, 1H), 6.87(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.07(d, 1H), 7.13-7.21(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 336.13
無水DMF(20mL)中の3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,5−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(2g,7.2mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.5g,7.2mmol)、HATU(3.27g,8.6mmol)の溶液にDIPEA(1.42mL,8.6mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、そして水(1×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(71)を白色固形物(1.02g,30%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.48(s, 9H), 2.95(t, 2H), 3.35(d, 2H), 3.57(t, 2H), 3.75(d, 2H), 4.27(q, 2H), 4.55(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.14-7.26(m, 7H)LC/MS (ES+) m/z = 465.26
5−(2−カルボキシ−インダン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(72):
5−(2−エトキシカルボニル−インダン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(71)(882mg,1.78mmol)及びKOH(1g,17.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(15mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(50mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(72)を白色固形物(680mg,88%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.46(s, 9H), 2.84(t, 2H), 3.36(d, 2H), 3.48(t, 2H), 3.74(d, 2H), 4.49(s, 2H), 6.57(br s, 1H), 7.10-7.19(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 381.17, 437.23
2−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸塩酸塩(73):
5−(2−カルボキシ−インダン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(72)(650mg,1.49mmol)をDCM(10mL)中のTFAの30%溶液に溶解し、そして生成した溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮して2−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(670mg,100%)のTFA塩を得た。このTFA塩(250mg,0.56mmol)をHCl(20mL)の6N水溶液に溶解した。得られた懸濁液を一夜撹拌すると透明な溶液に変わった。溶液を濃縮して純粋な生成物(73)を白色固形物(130mg,62%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.05(t, 2H), 3.32-3.37(m, 4H), 3.57(d, 2H), 4.27(s,
2H), 7.15-7.29(m, 7H), 8.98(s, 1H), 9.42(s, 2H), 12.51(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 337.17
無水DMF(15mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(500mg,2.84mmol)、5−アミノ−1,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル(816mg,3.41mmol)、HATU(1.62g,4.26mmol)の溶液にDIPEA(704μL,4.26mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(74)を白色固形物(1.10g,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.76(m, 4H), 2.25(s, 6H), 2.80(m, 4H), 2.97(d, 2H), 3.31(d, 2H), 4.26(q, 2H), 6.22(s, 1H), 7.15-7.15(m, 3H)
LC/MS (ES+) m/z = 398.16
1,3−ジメチル−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸(75):
1,3−ジメチル−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル(74)(942mg,2.37mmol)及びKOH(3g,23mmol)の混合物を水浴下でEtOH(20mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(75)を淡褐色の固形物(832mg,95%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.75(m, 4H), 2.25(s, 6H), 2.75(m, 4H), 3.03(d, 2H), 3.36(d, 2H), 6.26(s, 1H), 7.08-7.16(m, 3H)
LC/MS (ES+) m/z = 370.12
無水DMF(15mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(400mg,2.27mmol)、(シス)−2−アミノ−1,3−ジメチル−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(636mg,2.72mmol)、HATU(1.3g,3.41mmol)の溶液にDIPEA(563μL,3.41mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中50〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(76)を白色固形物(79mg,9%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.32(t, 3H), 1.50(d, 6H), 1.75(m, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.88(br s, 2H), 3.80(q, 2H), 4.31(q, 2H), 5.73(s, 1H), 7.00-7.25(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.22
(シス)−1,3−ジメチル−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(77):
(シス)−1,3−ジメチル−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(76)(62mg,1.2mmol)及びKOH(300mg,5.4mmol)の混合物を水浴下でEtOH(3mL)及び水(0.3mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約4に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(77)を白色固形物(44mg,75%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.51(d, 6H), 1.74(m, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.86(br s, 2H), 3.88(q, 2H), 5.81(s, 1H), 7.01-7.26(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.23
無水DMF(15mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(400mg,2.27mmol)、2−アミノ−5,6−ジメチル−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(636mg,2.72mmol)、HATU(1.30g,3.41mmol)の溶液にDIPEA(563μL,3.41mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(78)を白色固形物(817mg,92%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.75(br s, 2H), 2.84(br s, 2H), 3.25(d, 2H), 3.69(d, 2H), 4.26(q, 2H), 6.20(s, 1H), 6.99-7.11(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.20
5,6−ジメチル−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(79):
5,6−ジメチル−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(78)(438mg,1.11mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(79)を淡褐色の固形物(390mg,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.73(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.74-2.80(m, 4H), 3.29(d, 2H), 3.69(d, 2H), 6.60(s, 1H), 6.99-7.08(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.23
無水DMF(15mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(400mg,2.27mmol)、2−アミノ−5−メトキシ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(639mg,2.72mmol)、HATU(1.3g,3.41mmol)の溶液にDIPEA(563μL,3.41mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(52)を白色固形物(622mg,70%)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.84(br s, 2H), 3.27(dd, 2H), 3.69(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 4.25(q, 2H), 6.26(s, 1H), 6.72-6.76(m, 2H), 7.01-7.11(m, 4H),
LC/MS (ES+) m/z = 394.21
5−メトキシ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(81):
5−メトキシ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(80)(458mg,1.2mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(81)を淡褐色の固形物(448mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.72(m, 4H), 2.75-2.78(m, 4H), 3.32(dd,
2H), 3.78(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 6.45(s, 1H), 6.73-6.77(m, 2H), 7.03-7.11(m, 4H),
LC/MS (ES+) m/z = 366.20
無水DMF(10mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−8−カルボン酸(240mg,1.36mmol)、6−アミノ−3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−6−カルボン酸エチルエステル(純粋ではない,300mg,1.36mmol)、HATU(608mg,1.60mmol)の溶液にDIPEA(264μL,1.60mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(40mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して生成物(82)を無色の油状物(100mg,19%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 1.75(br s, 4H), 2.76(br s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.86(q, 2H), 4.26(q, 2H), 7.02-7.12(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 379.22
3−メチル−6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−6−カルボン酸(83):
水浴下、3−メチル−6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−6,7−ジヒドロ−5H−[2]ピリンジン−6−カルボン酸エチルエステル(82)及びKOH(1g,17.9mmol)の混合物をEtOH(5mL)及び水(0.3mL)に。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClを滴下して酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(83)を無色の油状物(20mg,22%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.77(br s, 4H), 2.79(br s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.88(q, 2H), 7.06-7.15(m, 3H), 7.53(s, 1H), 8.56(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 351.11
無水DMF(15mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(306mg,1.74mmol)、2−アミノ−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(583mg,2.13mmol)、HATU(992mg,2.61mmol)の溶液にDIPEA(431μL,2.61mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(80mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜70%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(84)を白色固形物(589mg,78%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.75(m, 4H), 2.76(br s, 2H), 2.83(br s, 2H), 3.44(dd, 2H), 3.74(dd, 2H), 4.26(q, 2H), 6.35(s, 1H), 7.02-7.12(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.46(br s, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 432.17
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸(85):
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(84)(437mg,1.0mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(50mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(85)を白色固形物(408mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.74(m, 4H), 2.78(m, 4H), 3.49(dd, 2H), 3.76(dd, 2H), 6.69(s, 1H), 7.03-7.13(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.47(dd, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 404.15
無水DMF(15mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(400mg,2.27mmol)、2−アミノ−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(610mg,2.72mmol)、HATU(1.30g,3.41mmol)の溶液にDIPEA(563μL,3.41mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(70mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(86)を白色固形物(345mg,40%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.75(m, 4H), 2.76(br s, 2H), 2.83(br s, 2H), 3.33(dd, 2H), 3.69(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 6.29(s, 1H), 6.85-6.93(m, 2H), 7.02-7.16(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 382.16
5−フルオロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(87):
5−フルオロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(86)(190mg,0.50mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(87)を淡褐色の固形物(178mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.75(m, 4H), 2.76-2.81(m, 4H), 3.40(dd, 2H), 3.72(dd, 2H), 6.65(s, 1H), 6.86-6.94(m, 2H), 7.03-7.18(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 382.16
無水DMF(10mL)中の2−イソプロポキシ−3−メチル安息香酸(300mg,1.54mmol)、5−アミノ−1,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル(443mg,1.85mmol)、HATU(878g,2.31mmol)の溶液にDIPEA(382μL,2.31mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(70mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(88)を淡黄色の固形物(599mg,95%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.09(d, 6H), 1.23(t, 3H), 2.25(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.98(d, 2H), 3.33(d, 2H), 4.20-4.24(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.37(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 416.17
5−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸(89):
5−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸エチルエステル(88)(448mg,1.08mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(89)を褐色の固形物(360mg,86%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(d, 6H), 2.26(s, 6H), 2.28(s, 3H), 3.09(d, 2H), 3.43(d, 2H), 4.17(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.91(d, 1H), 8.61(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 388.14
無水DMF(10mL)中の2−イソプロポキシ−3−メチル安息香酸(300mg,1.54mmol)、2−アミノ−5,6−ジメチル−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(432mg,1.85mmol)、HATU(878g,2.31mmol)の溶液にDIPEA(382μL,2.31mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(90)を白色固形物(591mg,94%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.08(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.22(s, 6H), 2.24(s, 3H), 3.25(d, 2H), 3.70(d, 2H), 4.20-4.28(m, 3H), 7.00-7.08(m, 3H), 7.24(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.27(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 410.21
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジメチル−インダン−2−カルボン酸(91):
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジメチル−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(90)(440mg,1.07mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(91)を淡褐色の固形物(374mg,92%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.02(d, 6H), 2.22(s, 6H), 2.25(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.80(d, 2H), 4.14(m, 1H), 7.01(s, 2H), 7.09(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 8.52(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 382.19
無水DMF(10mL)中の2−イソプロポキシ−3−メチル安息香酸(300mg,1.54mmol)、2−アミノ−5−メトキシ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(435mg,1.85mmol)、HATU(878g,2.31mmol)の溶液にDIPEA(382μL,2.31mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(92)を淡黄色の油状物(569mg,90%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.07(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.25(s, 3H), 3.28(d, 2H), 3.72(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 4.21-4.25(m, 3H), 6.73-6.78(m, 2H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.26(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.32(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 412.18
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−メトキシ−インダン−2−カルボン酸(93):
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−メトキシ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(92)(410mg,1mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(93)を白色固形物(400mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.02(m, 6H), 2.25(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.80(dd, 2H), 4.16(m, 1H), 6.73-6.78(m, 2H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 384.17
無水DMF(15mL)中の2−イソプロポキシ−3−メチル安息香酸(377mg,1.94mmol)、2−アミノ−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(650mg,2.38mmol)、HATU(1.11g,2.91mmol)の溶液にDIPEA(480μL,2.91mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜70%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(94)を白色固形物(842mg,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.43(d, 2H), 3.78(dd, 2H), 4.16-4.29(m, 1H), 4.25(q, 2H), 7.08(t, 1H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.47(d, 2H), 7.85(dd, 1H), 8.39(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 450.18
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸(95):
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(94)(690mg,1.5mmol)及びKOH(1.5g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴をはずした。生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約4に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(95)を淡褐色の固形物(495mg,78%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.99(d, 6H), 2.25(s, 3H), 3.48(d, 2H), 3.89(d, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.49(d, 2H), 7.88(dd, 1H), 8.57(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 422.15
無水DMF(10mL)中の2−イソプロポキシ−3−メチル安息香酸(400mg,2.06mmol)、2−アミノ−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(554mg,2.47mmol)、HATU(1.17g,3.09mmol)の溶液にDIPEA(511μL,3.09mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(96)を白色固形物(709mg,86%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.07(m, 6H), 1.24(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.32(t, 2H), 3.72(dd, 2H), 4.23(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.05-7.28((m, 3H), 7.85(dd, 1H), 8.36(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 400.18
5−フルオロ−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(97):
5−フルオロ−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(96)(544mg,1.36mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(97)を白色固形物(460mg,91%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.02(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.38(dd, 2H), 3.82(dd, 2H),
4.16(m, 1H), 6.87-6.95(m, 2H), 7.07-7.31((m, 3H), 7.88(dd, 1H), 8.56(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 372.16
無水DMF(15mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(400mg,1.94mmol)、2−アミノ−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(650mg,2.38mmol)、HATU(1.11g,2.91mmol)の溶液にDIPEA(480μL,2.91mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜60%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(98)を白色固形物(800mg,89%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.25(t, 3H), 1.26-1.38(m, 1H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.89-2.17(S, 3H), 2.27(s, 3H), 3.44(dd, 2H), 3.80(dd, 2H), 4.22-4.35(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.85(d, 1H), 8.41(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 462.18
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸(99):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(98)(648mg,1.4mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(99)を淡褐色の固形物(595mg,98%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.32(m, 1H), 1.41-1.51(m, 1H), 1.85-2.08(S, 3H), 2.25(s, 3H), 3.48(dd, 2H), 3.89(dd, 2H), 4.26(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.49(d, 2H), 7.87(dd, 1H), 8.55(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 434.16
無水DMF(10mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(250mg,1.21mmol)、2−アミノ−5−ブロモ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(344mg,1.21mmol)、HATU(551mg,1.45mmol)の溶液にDIPEA(240μL,1.45mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜70%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(100)を無色の油状物(520mg,91%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.22-1.40(m, 4H), 1.48-1.63(m, 1H), 1.90-2.12(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(dd, 2H), 3.72(dd, 2H), 4.21-4.35(m, 3H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.26-7.27(m, 3H), 7.85(dd, 1H), 8.38(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 472.14, 474.13
5−ブロモ−2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(101):
5−ブロモ−2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(100)(442mg,0.94mmol)及びKOH(700mg,12mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(101)を白色固形物(390mg,93%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.83-2.00(m, 4H), 2.22(s, 3H), 3.31-3.61(m, 4H), 4.33(m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.28-7.37(m, 3H), 7.46(s, 1H), 8.67(s, 1H), 12.65(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 444.07, 446.06
無水DMF(18mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(400mg,1.94mmol)、2−アミノ−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(523mg,2.33mmol)、HATU(1.11g,2.91mmol)の溶液にDIPEA(480μL,2.91mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(102)を白色固形物(681mg,85%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 412.19
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸(103):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(102)(510mg,1.24mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(103)を白色固形物(469mg,99%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 384.15
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(104):
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.69 (s, 4H), 7.19 (t, J = 9.2 及び 2 Hz, 2H); FIA-MS: m/z 173 (M + H)
C2の製造:HBr水(47%,10mL)中のB2(1g,5.74mmol)の撹拌懸濁液を80℃で3時間撹拌した。反応の進行をtlcによってモニターした。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮してC2(1.4g,84%)を得た。二臭化物はかなり不安定であり、直ちに次の工程に用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.59 (s, 4H), 7.19 (t, J = 9 及び 2 Hz, 2H); FIA-MS: m/z 201 (M + H)
D2の製造:CH3CN(150mL)中の二臭化物C2(5.5g,18.33mmol)、シアノ酢酸エチル(2.07g,18.33mmol)、K2CO3(14g,106.3mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.8g,5.33mmol)の混合物を3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粘着性の塊を得、それをシリカ上でヘキサン中の10%EtOAcにより溶離して精製し、D2(1.8g,40%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (t, J = 7.2 及び3 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 及び 2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.6 及び 2 Hz, 2H).
E2の製造:EtOH(50mL)中のD2(2g,7.96mmol)の撹拌溶液に濃HCl(1mL)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機層を捨て、そして内部温度を10℃より下に維持しながらアンモニア水溶液を用いて水層をpH9〜10にした。生成した溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粘着性の塊を得、それをシリカ上でヘキサン中の10%EtOAcで溶離して精製し、E2(1.5g,78%)を融点69〜71℃のオフホワイト色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, J = 7.1及び3 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.8及び2 Hz, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 175.7, 150.7, 150.5, 148.2, 148.1, 136.3, 136.26, 136.22, 113.24, 113.17, 113.11, 113.05, 65.2, 61.2, 45.2, 13.8; FIA-MS: m/z 242 (M + H); HPLC純度: 94.28% (定性的)
104の製造:
無水DMF(10mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(250mg,1.21mmol)、2−アミノ−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステルE2(292mg,1.21mmol)、HATU(551mg,1.45mmol)の溶液にDIPEA(240μL,1.45mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜70%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(104A)を白色固形物(420mg,81%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.25(t, 3H), 1.30-1.41(m, 1H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.96-2.16(m, 4H), 2.28(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.70(d, 2H), 4.21-4.39(m, 3H), 6.99-7.11(m, 3H), 7.28(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.43(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 430.22
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸(105):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(104)(367mg,0.85mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(105)を白色固形物(300mg,88%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.28(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.85-2.00(m, 4H), 2.21(s,
3H), 3.34(d, 2H), 3.51(d, 2H), 4.33(m, 1H), 7.02(t, 1H), 7.28-7.34(m, 4H), 8.69(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 430.22
無水DMF(15mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(306mg,1.74mmol)、2−アミノ−5−シアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(601mg,2.61mmol)、HATU(992mg,2.61mmol)の溶液にDIPEA(431μL,2.61mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(70mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜80%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(106)を白色固形物(473mg,70%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.26(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.76(br s, 2H), 2.82(br s, 2H), 3.47(dd, 2H), 3.72(t, 2H), 4.25(q, 2H), 6.47(s, 1H), 7.03-7.12(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.49(d, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 389.18
5−シアノ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(107):
5−カルバモイル−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(108):
及び2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2,5−ジカルボン酸(109):
5−シアノ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(106)(320mg,0.82mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、生成した反応溶液を50℃まで加熱し、そしてこの温度で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約2に酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して3つの純粋な生成物:(107)を白色固形物(44mg,15%)として、(108)を白色固形物(154mg,850%)として、そして(109)を白色固形物(28mg,9%)として得た。
(107):1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.75(m, 4H), 2.77(br s, 4H), 3.49(dd, 2H), 3.75(t, 2H), 7.04-7.12(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.54-7.59(m, 2H), 8.87(s, 1/3H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.15
(108):1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.74(m, 4H), 2.76(m, 4H), 3.44(d, 2H), 3.73(dd, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.72(d, 2H), 8.87(s, 1/2H)
LC/MS (ES+) m/z = 379.17
(109):1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.74(m, 4H), 2.77(m, 4H), 3.45(dd, 2H), 3.74(t, 2H), 7.04-7.09(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.88(d, 2H), 8.88(s, 1/2H)
LC/MS (ES+) m/z = 380.16
無水DMF(15mL)中の2−イソプロポキシ−3−メチル安息香酸(377mg,1.94mmol)、2−アミノ−5−シアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(670mg,2.91mmol)、HATU(1.11g,2.91mmol)の溶液にDIPEA(480μL,2.91mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜70%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(110)を白色の半固体(680mg,86%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.12(m, 6H), 1.23(t, 3H), 2.27(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.77(t, 2H), 4.21-4.26(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.51(d, 2H), 7.84(d, 1H), 8.47(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 407.19
5−シアノ−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(111):
5−カルバモイル−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(112):
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2,5−ジカルボン酸(113):
5−シアノ−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(110)(527mg,1.3mmol)及びKOH(1.3g,23mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、生成した反応溶液を50℃まで加熱し、そしてこの温度で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約2に酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して3つの純粋な生成物:(111)を白色固形物(37mg,8%)として、(112)を白色固形物(295mg、57%)として、そして(113)を白色固形物(62mg,12%)として得た。
(111):1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(m, 6H), 2.27(s, 3H), 3.49(dd, 2H), 3.90(dd, 2H), 4.19(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.34(t, 2H), 7.53(d, 2H), 7.88(dd, 1H), 8.65(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 379.16
(112):1H NMR (CDCl3 + 数滴のD3OD, 300MHz): δ1.08(dd, 6H), 2.26(s, 3H), 3.43(dd, 2H), 3.80(dd, 2H), 4.20(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.67-7.77(m, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.58(s, 1/4H)
LC/MS (ES+) m/z = 397.18
(113):1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.04(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.45(dd, 2H), 3.81(t, 2H), 4.18(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.92(dd, 2H), 8.53(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 398.16
無水DMF(15mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(400mg,1.94mmol)、2−アミノ−5−シアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(670mg,2.91mmol)、HATU(1.11g,2.91mmol)の溶液にDIPEA(480μL,2.91mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜60%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(114)を白色の半固体(682mg,84%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.30-1.43(m, 1H), 1.51-1.65(m, 1H), 1.98-2.12(m, 4H), 2.28(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.78(t, 2H), 4.22-4.33(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.35(m, 2H), 7.51(d, 2H), 7.85(d, 1H), 8.47(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 419.19
5−シアノ−2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(115):
5−カルバモイル−2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(116):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2,5−ジカルボン酸(117):
5−シアノ−2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(114)(530mg,1.3mmol)及びKOH(1.3g,23mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、生成した反応溶液を50℃まで加熱し、そしてこの温度で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約2に酸性化した。濾過した後、得られた固形物をHPLCによって精製して3つの純粋な生成物:(115)を白色固形物(167mg,33%)として、(116)を白色固形物(239mg,45%)として、そして(117)を白色固形物(21mg,4%)として得た。
(115):1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24-1.39(m, 1H), 1.46-1.56(m, 1H), 1.89-2.13(m, 4H), 2.10(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.89(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.52(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.60(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 391.13
(116):1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.22-1.38(m, 1H), 1.46-1.56(m, 1H), 1.92-2.09(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.82(dd, 2H), 4.30(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.66-7.72(m, 2H), 7.81(d, 1H), 8.57(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 409.14
(117):1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.22-1.35(m, 1H), 1.42-1.52(m, 1H), 1.87-2.06(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.83(dd, 2H), 4.28(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.93(d, 2H), 8.53(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 410.17
無水THF(20mL)中のNaH(水素化ナトリウム,60%分散液,86.0mg,2.15mmol)の溶液に0℃でTHF(5mL)中の2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(6)(410mg,1.07mmol)の溶液を滴加した。20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(452μL,7.26mmol)を滴加し、そして生成した懸濁液を室温に温まらせて撹拌を一夜続けた。塩化アンモニウムの飽和水溶液(5mL)によってクエンチした後、反応混合物をEtOAc(50mL)中に希釈した。有機質層を分離し、水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜30%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(118)を無色の油状物(240mg,57%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.18(br d, 6H), 1.28(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.85(s, 3H),
3.44(d, 2H), 3.62(br d, 1H), 4.02(br d, 1H), 4.18-4.36(m, 3H), 7.00(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.18-7.20(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 396.21
2−[(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(119):
2−[(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(118)(200mg,0.51mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(119)を淡橙色の固形物(170mg,91%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.15(br d, 6H), 2.24(s, 3H), 2.86(s, 3H), 3.46(d, 2H), 3.74(br d, 1H), 4.02(br d, 1H), 4.26(m, 1H), 6.99(t, 1H), 7.15-7.26(m, 6H), 8.79(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.20
無水THF(20mL)中のNaH(水素化ナトリウム,60%分散液,124mg,3.08mmol)の溶液に0℃でTHF(5mL)中の2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(37)(280mg,0.77mmol)の溶液を滴加した。20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(377μL,6.05mmol)を滴加し、そして得られた懸濁液を室温に温め撹拌を一夜続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)によってクエンチした後、反応混合物をEtOAc(50mL)中に希釈した。有機質層を分離し、水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜30%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(120)を無色の半固体(250mg,86%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.76(br s, 4H), 2.47(br s, 1H), 2.76(br s, 2H), 2.82(s, 3H), 2.82(br s, 1H), 3.45(d, 2H), 3.83(d, 2H), 4.24(m, 2H), 6.92(d, 1H), 7.05-7.08(m, 2H), 7.17-7.23(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 378.22
2−[メチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(121):
2−[メチル−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(120)(226mg,0.60mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られた反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約3に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(121)を淡橙色の固形物(150mg,72%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.74(br s, 4H), 2.45(br s, 1H), 2.76-2.84(m, 3H), 2.85(s, 3H), 3.48(d, 2H), 3.90(d, 2H), 4.24(m, 2H), 6.96-7.26(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.16
無水DMF(5mL)及びDIPA(ジイソプロピルアミン,10mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(693mg,1.54mmol)の溶液にPd(PPh3)4(89mg,7.7%mmol)、CuI(29mg,0.154mmol)及びペンタ−1−イン(1.5mL,15.4mmol)を加えた。生成した溶液をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で35分行った。真空でDMF及びDIPAを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(122)を淡黄色の固形物(144mg,24%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.99(t, 3H), 1.25(t, 3H), 1.51(m, 2H), 2.14(t, 1H), 2.39(s, 3H), 3.35(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.25(q, 2H), 7.17-7.30(m, 6H), 7.84(d, 1H), 8.21(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.18
2−(3−メチル−2−ペンタ−1−イニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(123):
2−(3−メチル−2−ペンタ−1−イニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(122)(180mg,0.46mmol)及びKOH(1g,18mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約4に酸性化した。濾過した後、固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(123)を白色固形物(114mg,69%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.99(t, 3H), 1.53(m, 2H), 2.14(t, 1H), 2.40(s, 3H), 3.39(d, 2H), 3.82(d, 2H), 7.18-7.32(m, 6H), 7.83(d, 1H), 8.39(s, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 362.17
2−[3−メチル−2−((Z)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(124):
無水EtOH(18mL)中の2−(3−メチル−2−ペンタ−1−イニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(122)(300mg,0.77mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(50%湿潤粉末,10%Pd,30mg,1.4%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化を50psi、室温で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHによって洗浄した。合わせたEtOH溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物を白色固形物(168mg,56%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.72(t, 3H), 1.13-1.30(m, 5H), 1.64(m, 2H), 2.16(s, 3H), 3.29(d, 2H), 3.69(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.56(dt, 1H), 6.29(d, 1H), 6.78(s, 1H), 7.17-7.26(m, 6H), 7.57(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.12
2−[3−メチル−2−((Z)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(125):
2−[3−メチル−2−((Z)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(124)(69mg,0.18mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で5時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約4に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(125)を白色固形物(42mg,64%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 0.73(t, 3H), 1.11-1.25(m, 2H), 1.62(q, 2H), 2.16(s, 3H), 3.33(d, 2H), 3.72(d, 2H), 5.54(dt, 1H), 6.25(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.18-7.28(m, 6H), 7.57(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
2−(3−メチル−2−ペンチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(126):
無水EtOH(10mL)中の2−[3−メチル−2−((Z)−ペンタ−1)−エニル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(124)(92mg,0.23mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(50%湿潤粉末,10%Pd,30mg,1.4%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化:50psi、室温、一夜を実施した。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHによって洗浄した。合わせたEtOH溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(126)を白色固形物(80mg,89%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.26-1.33(m, 7H), 1.42-1.47(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.64-2.69(m, 2H), 3.34(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.28(q, 2H), 6.18(s, 1H), 7.02-7.26(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 394.23
2−(3−メチル−2−ペンチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(127):
2−(3−メチル−2−ペンチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(126)(68mg,0.17mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(127)を淡褐色の固形物(63mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.26-1.30(m, 4H), 1.41-1.43(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.62-2.67(m, 2H), 3.40(d, 2H), 3.83(d, 2H), 6.22(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.17-7.26(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.20
ジオキサン(15mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.89mmol)及び2−(1−エチル−ブタ−1−エニル)−ベンゾ[1,3,2]ジオキサボロール(709μL,3.56mmol)の溶液にPd(PPh3)4(103mg,8.9%mmol)及びCsCO3の2M水溶液(1.34mL,2.67mmol)を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で2時間行った。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(128)を褐色の半固体(530mg,73%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.71(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.27(t, 3H), 1.75-2.05(m, 3H), 2.11-2.25(m, 1H), 2.21(s, 3H), 3.11(d, 1H), 3.33(d, 1H), 3.37(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 5.54(t, 1H), 7.16-7.27(m, 6H), 7.66(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 406.25
2−[2−(−1−エチル−ブタ−1−エニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(129):
2−[2−(−1−エチル−ブタ−1−エニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(128)(503mg,1.24mmol)及びKOH(1g,17.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られ反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(40mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約3に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(129)を褐色の固形物(452mg,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.68(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.83(m, 2H), 1.95-2.18(m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.11(d, 1H), 3.39(d, 1H), 3.72(dd, 2H), 5.54(t, 1H), 7.16-7.35(m, 6H), 7.63(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 378.21
2−[2−(1−エチル−ブチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(130):
無水EtOH(15mL)中の2−[2−(−1−エチル−ブタ−1−エニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(129)(270mg,0.72mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(50%湿潤粉末,10%Pd,46mg,2.2%mmol)を加えた。得られた反応混合物をPaar装置へ移して水素化を50psi、70℃で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHによって洗浄した。合わせたEtOH溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(130)を白色固形物(75mg,28%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ0.66-0.75(m, 6H), 0.83-1.26 (m, 2H), 1.56-1.69(m, 4H),
2.34(s, 3H), 2.87(m, 1H), 3.34-3.43(m, 2H), 3.72(d, 2H), 6.15(s, 1H), 7.00-7.25(m, 7H), 8.83(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 380.22
100mL丸底フラスコに2−ヨード−3‐メチル安息香酸(1.92g,7.31mmol)及び無水DCM(25mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。5分後、HTBU(2.37g,7.31mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.50g,7.31mmol)、続いてDIPEA(3.2mL,18.37mmol)を加えた。反応物を118時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlc(シリカ,15%iPrOH/ジスクロロメタン)による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(70mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,2×30mL)、飽和水性NaHCO3(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて白色固形物2.04gを得た。この物質をDCM(15mL)に溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジでISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中の10%EtOAC、続いて10カラム体積にわたって50%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の27mL画分を集めた。画分10〜15を合わせて恒量になるまで真空で蒸発させて白色固形物の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル1.04gを得た。
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(131):
ジオキサン(20mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(800mg,1.78mmol)及びシクロペンテン−1−イルボロン酸(796mg,7.11mmol)の溶液にPd(PPh3)4(412mg,0.36mmol)及びCsCO3の2M水溶液(5.34mL,10.7mmol)を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で2.7時間行った。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5〜40%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(131)を褐色の固形物(589mg,85%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.72(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.33-2.43(m, 4H), 3.23(d, 2H), 3.70(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 5.57(m, 1H), 6.99(s, 1H), 7.16-7.26(m, 6H), 7.58(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.22
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(132):
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(131)(560mg,1.43mmol)及びKOH(1g,17.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClを用いてpH約3に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(132)を淡黄色の固形物(518mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.73(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.36-2.39(m, 4H), 3.27(d, 2H), 3.73(dd, 2H), 5.57(m, 1H), 7.16-7.29(m, 6H), 7.53(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 362.17
2−(2−シクロペンチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(133):
無水EtOH(15mL)中の2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(132)(365mg,1.01mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(50%湿潤粉末,10%Pd,192mg,9%mmol)を加えた。得られた反応混合物をPaar装置へ移して水素化を50psi、50℃で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHによって洗浄した。合わせたEtOH溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(133)を白色固形物(184mg,50%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.55-1.77(m, 8H), 2.33(s, 3H), 3.22(m, 1H), 3.27(d, 2H), 3.77(dd, 2H), 6.22(m, 1H), 7.101-7.26(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.22
ジオキサン(15mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.89mmol)及び2,2−ジメチエチレネルボロン酸(133mg,1.34mmol)の溶液にPdCl2(dppf)([1,1'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II),73mg,8.9%mmol)及びCsCO3の2M水溶液(1.34mL,2.67mmol)を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で2時間行った。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(134)を淡黄色の固形物(523mg,78%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.30(s, 3H), 1.65(s, 3H), 2.14(s, 3H), 3.24(br d, 2H), 3.70(br d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.10(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.17-7.26(m, 6H), 7.69(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 378.22
2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(135):
2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(134)(283mg,0.75mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られた反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(135)を白色固形物(250mg,95%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.68(s, 3H), 2.14(s, 3H), 3.28(d, 2H), 3.74(d, 2H), 6.09(s, 1H), 7.17-7.29(m, 6H), 7.66(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.19
2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(136):
酢酸(15mL)中の2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(135)(120mg,0.34mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,72mg,3.4%mmol)を加えた。得られた反応混合物をPaar装置へ移して水素化を50psi、95℃で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHによって洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(136)を白色固形物(65mg,54%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.80(d, 6H), 1.75-1.78(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.68(d, 2H), 3.38(d, 2H), 3.76(d, 2H), 6.53(s, 1H), 7.03-7.25(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.15
EtOH(10mL)及びジオキサン(10mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(600mg,1.34mmol)及び2−(2−シクロプロピル−ビニル)−4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン(1.11mL,5.36mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)、(4.84%Pd,285mg,0.13mmol)及びK2SO4の2M水溶液(2.68mL,5.36mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で8時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(137)を白色固形物(250mg,49%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.47-0.50(m, 2H), 0.76-0.82(m, 2H), 1.29(t, 3H), 1.45(m, 1H), 2.27(s, 3H), 3.32(d, 2H), 3.72(d, 2H), 4.27(q, 2H), 5.30(dd, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.52(s, 1H), 7.09-7.23(m, 6H), 7.39(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.20
2−[2−(−2−シクロプロピル−ビニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(138):
2−[2−(−2−シクロプロピル−ビニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(137)(220mg,0.56mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(138)を白色固形物(209mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.47-0.50(m, 2H), 0.78-0.84(m, 2H), 1.43(m, 1H), 2.26(s, 3H), 3.38(d, 2H), 3.83(d, 2H), 5.24(dd, 1H), 6.34(d, 1H), 6.68(s, 1H), 7.11-7.26(m, 6H), 7.41(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 362.17
2−[2−(2−シクロプロピル−エチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(139):
無水EtOH(10mL)中の2−[2−((E)−2−シクロプロピル−ビニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(138)(120mg,0.33mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,28mg,1.3%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化を50psi、室温で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHによって洗浄した。合わせた溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(139)を白色固形物(30mg,25%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.00(m, 2H), 0.35-0.41(m, 2H), 0.66(m, 1H), 1.32-1.39(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.76-2.82(m, 2H), 3.40(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.23(s, 1H), 7.03-7.04(m, 2H), 7.16-7.26(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.13
EtOH(10mL)及びジオキサン(10mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(491mg,1.09mmol)及び2−シクロヘキサ−1−エニル−4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン(937μL,4.36mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,240mg,0.11mmol)及びK2SO4の2M水溶液(2.18mL,4.36mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で8時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(140)を白色固形物(95mg,22%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 1.55(br t, 4H), 2.01-2.34(m, 4H), 2.21(s, 3H), 3.27(br t, 2H), 3.74(br d, 2H), 4.22-4.27(m, 2H), 5.56(s, 1H), 7.16-7.29(m, 7H), 7.63(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 404.22
2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(141):
2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(141)(80mg,0.20mmol)及びKOH(300mg,5.36mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(141)を白色固形物(71mg,95%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.41-1.56(m, 4H), 2.03-2.24(m, 4H), 2.21(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.83(d, 2H), 5.56(s, 1H), 7.16-7.34(m, 6H), 7.61(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 376.22
EtOH(10mL)及びジオキサン(10mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(600mg,1.34mmol)及びトランス−1−プロペン−1−イルボロン酸(460mg,5.36mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,285mg,0.13mmol)及びK2SO4の2M水溶液(2.68mL,5.36mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で8時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(142)を白色固形物(300mg,63%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.74(dd, 3H), 2.25(s, 3H), 3.28(d, 2H), 3.71(d, 2H), 4.27(q, 2H), 5.75(dq, 1H), 6.37(d, 1H), 7.10-7.26(m, 6H), 7.36(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
2−[3−メチル−2−(1−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(143):
2−[3−メチル−2−(1−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(142)(340mg,0.94mmol)及びKOH(700mg,12.5mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(143)を白色固形物(315mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.75(dd, 3H), 2.25(s, 3H), 3.32(d, 2H),
3.73(d, 2H), 5.75(dq, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.76(s, 1H), 7.10-7.24(m, 6H), 7.31(d,
1H)
LC/MS (ES+) m/z = 336.16
2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(144):
無水EtOH(10mL)中の2−[3−メチル−2−(1−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(143)(220mg,0.65mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,55mg,2.6%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化を50psi、室温で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせた溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(144)を白色固形物(128mg,58%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.91(t, 3H), 1.45(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.61-2.66(d, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.22(s, 1H), 7.04(d, 2H), 7.17-7.26(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 338.17
EtOH(10mL)及びジオキサン(10mL)中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(200mg,0.45mmol)及びトランス−1−ペンテン−1−イルボロン酸(205mg,1.80mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,96mg,0.045mmol)及びK2SO4の2M水溶液(0.90mL,1.80mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で8時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(145)を白色固形物(107mg,60%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.93(t, 3H), 1.28(t, 3H), 1.42(m, 2H), 2.03(q, 3H), 2.26(s, 3H), 3.29(d, 2H), 3.70(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.75(dt, 1H), 6.37(d, 1H), 6.43(s, 1H), 7.09-7.25(m, 6H), 7.37(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.0
2−[3−メチル−2−((E)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(146):
2−[3−メチル−2−((E)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(145)(170mg,0.43mmol)及びKOH(60mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(146)を白色固形物(160mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.93(t, 3H), 1.42(m, 2H), 2.05(q, 3H), 2.26(s, 3H), 3.33(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.73(dt, 1H), 6.35(d, 1H), 6.68(s, 1H), 7.11-7.21(m, 6H), 7.34(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
5−フルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(147):
無水DMF(6mL)中の2−ヨード−3−メチル安息香酸(3.85g,14.7mmol)、2−アミノ−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3.00g,13.4mmol)、HATU(6.10g,16.1mmol)の溶液にDIPEA(3.30mL,20.1mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAcから再結晶させて純粋な生成物(147)を白色固形物(3.90g,62%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.45-3.67(m, 4H), 4.28 (q,
2H), 6.32 (s, 1H), 6.85−6.94(m, 2H), 7.12-7.26(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 468.03
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(148):
EtOH(10mL)及びジオキサン(5mL)中の5−フルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.85mmol)及び2,2−ジメチエチレネルボロン酸(342mg,3.42mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,186mg,8.5%mmol)及びK2SO4の2M水溶液(1.71mL,3.42mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を120℃で7時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(148)を無色の油状物(245mg,73%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.26(t, 3H), 1.34(d, 3H), 1.71(dd, 3H), 2.15(s, 3H), 3.25(br dd, 2H), 3.65(br dd, 2H), 4.24(q, 2H), 6.12(s, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.65(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 396.18
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(149):
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(148)(245mg,0.62mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(149)を白色固形物(230mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.32(s, 3H), 1.73(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.27(t, 2H), 3.68(dd, 2H), 6.12(s, 1H), 6.86-6.93(m, 2H), 7.13-7.30(m, 4H), 7.61(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.10
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(150):
酢酸(10mL)中の2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(149)(230mg,0.63mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,134mg,6.3%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化を55psi、95℃で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(150)を白色固形物(200mg,86%)として得た。1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.81(dd, 6H), 1.78(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.68(d, 2H), 3.37(t, 2H), 3.69(dd, 2H), 6.88-6.93(m, 3H), 7.13-7.30(m, 4H), 7.32(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 370.19
EtOH(10mL)及びジオキサン(5mL)中の5−フルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.85mmol)及びシクロペンテン−1−イルボロン酸(383mg,3.42mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,186mg,8.5%mmol)及びK2SO4の2M水溶液(1.71mL,3.42mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で8時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLC精製して純粋な生成物(151)を白色固形物(240mg,69%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.27(t, 3H), 1.76(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.38-2.41(m, 4H), 3.25(dd, 2H), 3.66(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 5.62(t, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.12-7.30(m, 4H), 7.53(d, 1H), 8.39(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 408.22
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸(152):
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(151)(190mg,0.47mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(152)を白色固形物(182mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.72(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.34(t, 4H), 3.20(t, 2H), 3.66(dd, 2H), 5.55(s, 1H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.07-7.26(m, 4H), 7.56(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 380.19
EtOH(10mL)及びジオキサン(5mL)中の5−フルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.85mmol)及びトランス−1−プロペン−1−イルボロン酸(294mg,3.42mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,186mg,8.5%mmol)及びK2SO4の2M水溶液(1.71mL,3.42mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で7時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(153)を白色固形物(165mg,51%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.75(m, 3H), 2.26(s, 3H), 3.27(dd, 2H), 3.62(dd, 2H), 4.26(q, 2H), 5.76(dq, 1H), 6.38(d, 1H), 6.44(s, 1H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.35(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 382.21
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(154):
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(153)(260mg,0.68mmol)及びKOH(600mg,10.7mmol)の混合物を水浴下でEtOH(8mL)及び水(0.2mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で2.5時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した化合物をHPLCによって精製して純粋な生成物(154)を白色固形物(267mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.76(m, 3H), 2.26(s, 3H), 3.31(t, 2H), 3.65(dd, 2H), 5.76(dq, 1H), 6.38(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.85-6.93(m, 2H), 7.10-7.22(m, 3H), 7.31(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.18
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(155):
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(154)(270mg,0.76mmol)を、加熱によって無水EtOH(15mL)に溶解した。生成した溶液をアルゴン下で室温に冷却し、それから触媒、Pd−C(5質量%Pd,125mg,5.9%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化を50psi、50℃で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(155)を白色固形物(210mg,78%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.92(t, 3H), 1.46(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.65-2.68(m, 2H), 3.36(t, 2H), 3.71(dd, 2H), 6.85-6.93(m, 2H), 7.03-7.18(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 356.14
無水DMF(6mL)中の2−ヨード−3−メチル安息香酸(1.50g,5.75mmol)、2−アミノ−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.39g,5.75mmol)、HATU(2.63g,6.90mmol)の溶液にDIPEA(1.14mL,6.90mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、そして水(1×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル400g,勾配溶離:ヘプタン中10%〜80%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(156)を白色固形物(2.32g,83%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 2.45(s, 3H), 3.48(d, 2H), 3.63(d, 2H), 4.27(q, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.04(t, 2H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.24-7.27(m, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 486.02
5,6−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(157)及び5,6−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(158):
EtOH(10mL)及びジオキサン(5mL)中の5,6−ジフルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.82mmol)及び2,2−ジメチエチレネルボロン酸(328mg,3.28mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,180mg,8.2%mmol)及びK2SO4の2M水溶液(1.64mL,3.28mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応:120℃を6時間実施した。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して2つの純粋な生成物:(157)を白色固形物(100mg,29%)として、そして(158)を白色固形物(120mg,38%)として得た。
(157):1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 1.38(d, 3H), 1.76(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.27(d, 2H), 3.59(d, 2H), 4.24(q, 2H), 6.14(s, 1H), 6.98-7.31(m, 5H), 7.61(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 414.20
(158):1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.34(d, 3H), 1.79(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.26(d, 2H), 3.75(d, 2H), 6.09(s, 1H), 7.02(t, 2H), 7.21-7.34(m, 3H), 7.77(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 386.19
5,6−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(159):
5,6−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(158)(200mg,0.63mmol)を、加熱により酢酸(15mL)に溶解した。生成した溶液を室温に冷却し、それからアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,134mg,6.3%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化を55psi、95℃で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(159)を白色固形物(170mg,84%)として得た。
(159):1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 0.83(d, 6H), 1.80(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.68(d, 2H), 3.39(d, 2H), 7.00-7.20(m, 5H), 7.44(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 388.17
EtOH(10mL)及びジオキサン(5mL)中の5,6−ジフルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.82mmol)及びトランス−1−プロペン−1−イルボロン酸(282mg,3.28mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,180mg,8.2%mmol)及びK2SO4の2M水溶液(1.64mL,3.28mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応:120℃、5時間で実施した。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して白色固形物(160mg)を得、それを水浴下でKOH(600mg,10.7mmol)と共にEtOH(5mL)及び水(0.2mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾液をHPLCによって精製して純粋な生成物(160)を白色固形物(127mg,全収率42%)として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.80(dd, 3H), 2.27(s, 3H), 3.36(d, 2H), 3.63(d, 2H), 5.77(dq, 1H), 6.40(d, 1H), 7.01(t, 2H), 7.10-7.29(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 372.15
5,6−ジフルオロ−2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(161):
5,6−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(−プロペニル)−、ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(160)(110mg,0.30mmol)を、加熱により無水EtOH(15mL)に溶解した。生成した溶液を室温に冷却し、そしてアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,64mg,3.0%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化を55psi、50℃で一夜行った。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせたEtOH溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(161)を白色固形物(80mg,71%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0.86(q, 3H), 1.40(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.58(m, 2H),
3.29(d, 2H), 3.52(d, 2H), 7.00(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.29(t, 2H), 8.87(s, 1H), 12.58(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 374.14
EtOH(10mL)中の2−ヨード−3−メチル安息香酸(708mg,2.70mmol)及びトランス−1−プロペン−1−イルボロン酸(526mg,6.12mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,235mg,0.15mmol)及びK2SO4の2M水溶液(3.06mL,6.12mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を110℃で7時間行った。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(162)を淡黄色の固形物(500mg,93%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.90(dd, 3H), 2.34(s, 3H), 5.68(dq, 1H), 6.67(d, 1H),
7.20(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.70(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 177.10, 218.13
5−ブロモ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(163):
無水DMF(12mL)中の3−メチル−2−((E)−プロペニル)−安息香酸(162)(470mg,2.67mmol)、2−アミノ−5−ブロモ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(835mg,2.94mmol)及びHATU(1.22mg,3.20mmol)の溶液にDIPEA(529μL,3.20mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル300g,勾配溶離:ヘプタン中5〜60%EtOAc)によって精製して白色固形物(1.12g)を得、それを水浴下でKOH(1.20g,21mmol)と共にEtOH(15mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で4時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(100mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した化合物をHPLCによって精製して純粋な生成物(163)を白色固形物(1.03g,全収率93%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.74(dd, 3H), 2.25(s, 3H), 3.30(dd, 2H), 3.74(dd, 2H), 5.73(dq, 1H), 6.32(d, 1H), 6.51(s, 1H), 7.08-7.38(m, 6H)
LC/MS (ES+) m/z = 414.09, 416.09
250mL丸底フラスコにメチル2−ヒドロキシ−3−メチルベンゾエート(10g,60.18mmol)及び乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF,120mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。2分後、シリンジを介して2−ブロモプロパン(8.1mL,86.65mmol)を加えた。KI(20mg,触媒)及びCsCO3(44.42g,136.32mmol)を順に加えた。反応物にふたをかぶせた。反応フラスコに加熱マントルを取り付け、43℃に温めた。4日後、tlc分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン1:3)は、UV分析によって視覚化されたように、出発フェノールが消費されて単一スポットに変換されたことを示した。加熱供給源を反応フラスコから取り外した。周囲温度でさらに2時間撹拌した後、反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドをEtOAc:ヘプタン(1:1,200mL)で洗浄した。濾液を分液ロートに移し、そしてブライン(100mL)、水(100mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)で洗浄した。この洗浄順序を繰り返し(1回)、続いてブライン(50mL)で最後に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして淡黄色の油状物11.88gを得た。上の物質を含む250mLフラスコに1,4−ジオキサン(50mL)及びMeOH(100mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(50mL)、続いてLiOH水和物(5.7g,135.8mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ゆっくりと希HCl水(3%,55mL)を加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(100mL)を含む分液ロートに移した。層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物10.19g(52.46mmol,87.18%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6 H), 2.22, (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.38, (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H)
LC/MS m/z=195
100mL丸底フラスコにメチル2−ヒドロキシ−3−メチルベンゾエート(5g,30.09mmol)及び乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF,60mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。2分後、シリンジを介してブロモシクロブタン(5g,37.04mmol)を加えた。ヨウ化カリウム(10mg,触媒)及びCsCO3(22.21g,68.16mmol)を順に加えた。反応物にふたをかぶせた。反応フラスコに加熱マントルで取り付け、43℃に加温した。4日後、tlc分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン1:3)は、UV分析によって視覚化されたように、出発フェノールが消費されて単一スポットに転換されたことを示した。加熱供給源を反応フラスコから取り外した。周囲温度でさらに16時間撹拌した後、反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドをEtOAc:ヘプタン(1:1,200mL)で洗浄した。濾液を分液ロートに移し、そしてブライン(50mL)、水(50mL)、飽和NaHCO3水(50mL)で洗浄した。この洗浄順序を繰り返し(1x)、続いてブライン(50mL)で最終的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして淡黄色の油状物5.94gを得た。上の物質を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(30mL)及びMeOH(30mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(10mL)、続いてLiOH水和物(2.80g,66.78mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,30mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(80mL)を含む分液ロートに移した。層を分離した。水層をEtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物5.3g(25.70mmol,85.40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 2.02 - 2.26, (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H) 4.35 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.36, (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H)
LC/MS m/z = 207
撹拌子及び2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g,2.436mmol)を含む試験管(25×150mm)に無水DCM(3mL)を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、DIPEA(1.50mL,8.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2mg,17μmol)を加えた。無水DCM(4mL)中の2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボニルクロリド(0.73g,3.47mmol)の溶液を反応管に加えた。18時間撹拌した後、tlc分析(シリカ,DCM中10%CH3OH)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、そして5%HCl水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させ、淡褐色のゴム状物0.72gを得た。この物質を、40gカートリッジ(シリカ)を用いるISCO Companion上のクロマトグラフィ(シリカ,DCM中0%〜20%EtOAc)によって精製した。画分17〜22を合わせて蒸発させ、そして恒量になるまでポンピングしてガラス状固形物0.62g(67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.14 (t, 3 H), 1.37 (s, 6 H) 3.03, (s, 2 H), 3.43 (dd, 4H), 4.12 (q, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 4H), 7.35 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.32 (s, 1H)
LC/MS m/z = 380
2−[(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.45g,1.179mmol)を含む50mL丸底フラスコにMeOH(25mL)を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水(8mL)及びLiOH(108mg,2.58mmol)を加えた。56時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約20mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH3に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして物質460mgを得た。ISCO Companion及び12gカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィ(シリカ,DCM中2%〜15%CH3OH)によって試料を精製した。画分3を集めて蒸発させた。恒量になるまでポンピングした後、乾燥白色粉末375mg(90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.36 (s, 6 H) 2.99, (s, 2 H), 3.40 (dd, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)
LC/MS m/z = 352
2−クロロ−6−メチル−安息香酸(1.5g,8.79mmol)及び撹拌子を含む丸底フラスコに無水DCM(10mL)を入れた。撹拌を開始した。数分後、シリンジを介して塩化チオニルの溶液(DCM中(2M),6.6mL,13.2mmol)を加えた。次いで、DMF2滴を加えた。直ちに反応が始まり穏やかに泡立った。2時間後、泡立ちは終わった。3時間後、真空で反応混合物から溶媒を除去した。油性残留物をDCM(6mL)中に再溶解し、そして溶媒を再び減圧で除去した。残留物を無水DCM(6mL)に溶解し、そしてさらに精製することなく次の一連の反応に用いた。
撹拌子及び2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.53g,2.58mmol)を含む試験管(25×150mm)に無水DCM(3mL)を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、DIPEA(1.50mL,8.6mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2mg,17μmol)を加えた。無水DCM(4mL)中、上で製造した2−クロロ−6−メチルベンゾイルクロリド(5.8mmol)の溶液を反応管に加えた。18時間撹拌した後、tlc分析(シリカ,DCM中10%のCH3OH)は、アミンの消費が完了したことを示した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、そして5%HCl水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡褐色の固形物1.07gを得た。この物質を、40gカートリッジを用いるISCO Companion上のクロマトグラフィ(シリカ,DCM中2%〜20%EtOAc)によって精製した。画分6〜10を合わせ、蒸発及びポンピングして恒量の白色アモルファス固形物550mgを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 3 H) 3.33, (s, 3 H), 3.45 (dd, 4H), 4.13 (q, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.12 - 7.47 (m, 7H), 9.11 (s, 1H)
LC/MS m/z = 358
2−(2−クロロ−6−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.255g,0.712mmol)を含む100mL丸底フラスコにMeOH(15mL)を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水(5mL)を加え、そして出発物質が沈殿し始めた。テトラヒドロフランを加えて出発物質を再溶解した。LiOH(90mg,2.14mmol)を加えた。16時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約20mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH3に注意深く調整した。フラスコの内容物を、DCM(30mL)を含む添加ロート中に注いだ。層を分離した。水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して物質280mgを得た。ISCO Companion及び12gカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィ(シリカ,DCM中2%〜15%CH3OH)によって物質を精製した。画分2を集め、そして蒸発させた。恒量になるまでポンピングした後、乾燥白色粉末130mgを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.27, (s, 3 H), 3.45 (dd, 4H), 7.14 - 7.39 (m, 7H), 8.96 (s, 1H)
LC/MS m/z = 330
撹拌子を含む25mLバイアルに2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(1.01g,4.87mmol)及び無水DCM(14mL)を入れた。撹拌を開始した。HBTU(1.84g,4.86mmol)を加えた。5分後に、2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(1g,4.87mmol)、続いてDIPEA(1.9mL,10.92mmol)を加えた。反応物を12日撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(70mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希HCl水(3%,35mL)、飽和水性NaHCO3(35mL)及びブライン(35mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物2.56gを得た。この物質をDCM15mLに溶解した。これを、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積の間ヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積で傾斜させて2カラム体積の間100%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分7〜22を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物1.73gを得た。
2−[(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.72g,4.37mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(16mL)及びMeOH(16mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(8mL)、続いてLiOH(458mg,10.91mmol)を加えた。20時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約25mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(60mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(35mL)及びブライン(35mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物1.58gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 - 1.27 (m, 1H), 1.38 - 1.53 (m, 1H), 1.78 - 2.03 (m, 4H), 2.23, (s, 3 H), 3.44 (dd, 4H), 4.34 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.17 - 7.37 (m, 6H), 8.64 (s, 1H), 12.59 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 364
100mL丸底フラスコに2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(750mg,3.65mmol)及び無水DCM(10mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。HBTU(1.38g,3.65mmol)を加えた。2分後、2−メチル−3−メトキシ安息香酸(0.61g,3.65mmol)及びDIPEA(1.5mL,8.6mmol)を加えた。反応物を36時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて濃厚な褐色がかったゴム1.1gを得た。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、2カラム体積にわたってヘプタン中15%EtOAc、続いてそれぞれ1カラム体積で傾斜させて3カラム体積の間30%EtOAc、次いで50%、それから70%EtOAcへの段階勾配であった。35mL画分を集めた。画分15〜21を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして白色固形物(1.15g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 3.54 (dd, 4H), 3.78 (s, 3 H), 4.12 (q, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 6H), 8.97 (s, 1H)
LC/MS m/z = 354
2−(3−メトキシ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.65g,1.84mmol)を含む40mLバイアルにTHF(10mL)MeOH(10mL)を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水(5mL)、続いてLiOH(267mg,6.36mmol)を加えた。36時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくりと加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む添加ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してアモルファスの白色固形物620mgを得た。試料を、ISCO Companion及び40gカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィ(シリカ,DCM中2%〜15%CH3OH)によって精製した。画分14〜16を集め、そして恒量までポンピングすることによって蒸発させて乾燥白色粉末380mgを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.11, (s, 3 H), 3.44 (dd, 4H), 3.77, (s, 3 H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 5H), 8.82 (s, 1H), 12.49 (s, 1H)
LC/MS m/z = 326
100mL丸底フラスコに2−ヨード−3‐メチル安息香酸(1.92g,7.31mmol)及び無水DCM(25mL)で入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。5分後、HBTU(2.37g,7.31mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.5g,7.31mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.2mL,18.37mmol)を加えた。反応物を118時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,15%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(70mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,2×30mL)、飽和水性NaHCO3(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて白色固形物2.04gを得た。この物質をDCM15mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたって50%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の27mL画分を集めた。画分10〜15を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして白色固形物質1.04gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (t, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.52 (dd, 4H), 4.15 (q, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 4H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 9.15 (s, 1H)
LC/MS m/z = 450
撹拌子を含む40mLバイアルに5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(518g,2.44mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)及びDIPEA(0.95mL,8.0mmol)を加えた。次いで、2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)を加えた。反応物を20時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.64gを得た。この物質は、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中20%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分7〜31を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.94gを得た。
2−[(5−クロロ−3−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.66g,1.65mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(10mL)及びMeOH(10mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(5mL)、続いてLiOH(173mg,4.13mmol)を加えた。15時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして乾燥白色粉末590mgを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ3.52 (dd, 4H), 7.15 - 7.27 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 372
撹拌子を含む40mLバイアルに5−クロロ3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸([50451−84−8],0.81g,3.53mmol)を無水DCM(10mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(1.34g,3.54mmol)及びDIPEA(1.4mL,8.0mmol)を加えた。2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.725g,3.53mmol)を加えた。反応物を240時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(80mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.26gを得た。この物質をシリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中20%EtOAc、続いてそれぞれ1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間30%、それから50%、次いで70%EtOAcへの段階勾配であった。25mL画分を集めた。画分22〜60を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.78gを得た。
2−[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.53g,1.28mmol)を含む40mLバイアルにMeOH(7.5mL)を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水(3.8mL)、続いてLiOH(134mg,3.20mmol)を加えた。36時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してアモルファスの白色固形物360mgを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H) 3.49 (dd, 4H), 7.15 - 7.29 (m, 4H), 7.48 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.96 (s, 1H)
LC/MS m/z = 386
撹拌子を含む40mLバイアルにベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(518g,2.44mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)及びDIPEA(0.95mL,8.0mmol)を加えた。2アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)を加えた。反応物を110時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.54gを得た。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中20%EtOAc、10カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分13〜27を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.62gを得た。
2−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.37g,1.01mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(6mL)及びMeOH(6mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(3.0mL)、続いてLiOH(106mg,2.53mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして乾燥白色粉末290mg(89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.57 (dd, 4H), 7.15 - 7.32 (m, 4H), 7.45 - 7.48 (m, 2H) 7.91 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 338
ン酸エチルエステル(182):
撹拌子を含む40mLバイアルに、ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸([5381−25−9],434g,2.44mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)及びDIPEA(0.95mL,8.0mmol)を加えた。2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)を加えた。反応物を20時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.64gを得た。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中20%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分4〜16を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.69gを得た。
2−[(ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(182,0.40g,1.10mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(10mL)及びMeOH10mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(5.0mL)、続いてLiOH(115mg,2.74mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約15mL)及びEtOAc(25mL)を反応フラスコに加えた。10分間撹拌した後、フラスコの内容物を分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして乾燥白色粉末450mgを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (dd, 4H), 7.18 - 7.28 (m, 4H), 7.38 - 7.43 (m, 2H) 8.03X (dd, 1H), 8.37 - 8.41 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 13.53 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 338
撹拌子を含む40mLバイアルにベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(434g,2.44mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)及びDIPEA(0.95mL,8mmol)を加えた。2アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)を加えた。反応物を64時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.4gを得た。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分4〜16を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.79gを得た。
2−[(ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(184,0.45g,1.25mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(8mL)及びMeOH(8mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(4.0mL)、続いてLiOH(131mg,3.11mmol)を加えた。114時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約12mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物0.42gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.57 (dd, 4H), 7.18 - 7.28 (m, 5H), 7.59 (d, 1H), 7.78 - 7.93 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)
LC/MS m/z = 338
撹拌子を含む40mLバイアルに2−(メチルスルホニル)安息香酸(0.4g,2.88mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)。2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)、続いてDIPEA(0.95mL,8mmol)を加えた。反応物を36時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて白色固形物1.32gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、そしてシリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中15%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分5〜8を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.71gを得た。
2−[(2−メチルスルホニルベンゼン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(186,0.50g,1.27mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH(133mg,3.17mmol)を加えた。69時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約12mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物0.46gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.37 - 3.61 (m, 7 H), 7.16 - 7.23 (m, 4 H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.55 (s, 1H)
LC/MS m/z = 360
撹拌子を含む40mLバイアルに2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(0.4g,2.44mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)及びDIPEA(0.95mL,8.0mmol)を加えた。2アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて粘性の黄色の油状物1.47gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、そしてシリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中15%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分3〜6を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.68gを得た。
2−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.447g,1.39mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH水和物(133mg,3.17mmol)を加えた。19時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約12mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物0.43gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.17 (dd, 1H), 3.21 - 3.58 (m, 5H), 5.13 (dd, 1H),
6.79 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.03 - 7.28 (m, 6H) 8.64 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 324
撹拌子を含む40mLバイアルに2−(メチルチオール)安息香酸([3724−10−5],0.410g,2.44mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)を加えた。2分後、2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)、続いてDIPEA(0.95mL,8.0mmol)を加えた。反応物を38時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希HCl水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、そして真空で蒸発させて粘性の黄色の油状物1.49gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、そしてシリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中15%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分8〜15を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物0.69gを得た。
2−[(2−メチルチオベンゼン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.510g,1.44mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH水和物(150mg,3.58mmol)を加えた。96時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約12mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物0.34gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.37 (s, 3 H), 3.47 (dd, 4 H), 7.14 - 7.21 (m, 5 H), 7.22-7.44 (m, 3 H), 8.88 (s, 1H), 12.46 (s, 1H)
LC/MS m/z = 328
撹拌子を含む40mLバイアルに2−(メチルスルフィニル)安息香酸(0.449g,2.44mmol)を無水DCM(7mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(922mg,2.43mmol)を加えた。2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)、続いてDIPEA(0.95mL,8.0mmol)を加えた。反応物を94時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて黄色発泡体1.2gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、そしてシリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって100%EtOAcまでの直線勾配、それから5カラム体積保持した。25mL画分を集めた。画分9〜18を合わせ、そして恒量になるまで真空で蒸発させてアモルファスのオフホワイト色の固形物0.75gを得た。
2−(2−メチルスルフィニルベンゾイル−アミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.50g,1.34mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH(141mg,3.36mmol)を加えた。39時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約12mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで真空により濃縮して白色固形物0.39gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ3.35 (s, 3 H), 3.48 (dd, 4 H), 7.16 - 7.27 (m, 4 H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 - 7.84, (m, 2 H), 8.07 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 344
撹拌子を含む25mLバイアルに2−メチルベンゾフラン−7−カルボン酸(0.343g,1.95mmol)を無水DCM(6mL)と共に入れた。撹拌を開始した。HBTU(738mg,1.95mmol)を加えた。2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,1.95mmol)、続いてDIPEA(0.75mL,4.31mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%EtOH/ジクロロメタン)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希HCl水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて黄色の油状物0.97gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、これを、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中15%EtOAc、続いて15カラム体積にわたって90%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間100%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分2〜7を合わせ、そして恒量になるまで真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物0.63gを得た。
2−[(2−メチルベンゾフラン−7−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.40g,1.10mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH(115mg,2.75mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約12mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで真空により濃縮して白色固形物0.37gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.42, (s, 3 H), 3.47 (dd, 4H), 6.68, (s, 1 H), 7.17-7.27 (m, 5 H) 7.57 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.63 (s, 1H)
LC/MS m/z = 336
30mLバイアルに2−[(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(245mg,0.67mmol)及び無水DCM(5.0mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。メタンスルホンアミド(89mg,0.936mmol)を加えた。生成した懸濁液に(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg,0.624mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(76mg,0.62mmol)を加えた。6日後、tlc分析(シリカ,DCM中10%MeOH)は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、分液ロートに移し、そして希HCl水(3N,3×20mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてアモルファスの白色発泡体0.26gを得た。この物質をDCM(5mL)に溶解し、そしてISCO Companion上で12gカラム(シリカ)に適用した。カラムは、3カラム体積の間DCM中1%iPrOH、続いて15カラム体積にわたってDCM中30%iPrOHまでの直線勾配で溶離した。UV活性な溶出液の12mL画分を集めた。画分4〜9を合わせ、そして恒量になるまで蒸発させて白色固形物0.2gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.01 - 1.31 (m, 2H), 1.45 - 1.68 (m, 2H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.42 (m, 4H), 4.18 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.59 (s, 1H)
LC/MS m−/z = 441
30mLバイアルに2−[(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(323mg,0.884mmol)及び無水DCM(7.0mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始してからトリフルオロメタンスルホンアミド(198mg,1.33mmol)を加えた。得られた懸濁液にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(170mg,0.88mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(108mg,0.88mmol)を加えた。8日後、tlc分析(シリカ,DCM中10%MeOH)は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、分液ロートに移し、そして希HCl水(3N,2×20mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで蒸発させて白色固形物0.51gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 - 1.38 (m, 1H), 1.41 - 1.56 (m, 1H), 1.91 - 2.04 (m, 4H), 2.23 (s, 3 H), 3.42 (m, 4H), 4.37 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)
LC/MS m/z = 497
50mLフラスコに2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(323mg,0.884mmol)及び無水DCM(7.0mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。トリフルオロメタンスルホンアミド(198mg,1.33mmol)を加えた。生成した懸濁液にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(170mg,0.88mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(108mg,0.88mmol[MFCD00006418])を加えた。80時間後、tlc分析(シリカ,DCM中10%MeOH)は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、分液ロートに移し、そして希HCl水(3N,2×20mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで蒸発させて白色固形物0.50gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3 H), 2.22 - 2.42 (m, 4H), 3.38 (dd, 4H), 5.39, (s, 1 H), 7.04 - 7.29 (m, 7H), 8.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)
LC/MS m/z = 493
撹拌子を含む40mLバイアルに2−アセトキシル−3−メチル安息香酸(1g,4.87mmol)及び無水DCM(14mL)を入れ、そして撹拌を開始した。溶解が完了した後、HBTU(1.85g,4.87mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1g,4.87mmol)、続いてDIPEA(2.1mL,12.18mmol)を加えた。反応物を110時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlc(シリカ,5%iPrOH/DCM)による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,40mL)、飽和水性NaHCO3(50mL)及びブライン(50mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物3gを得た。この物質をDCM15mLに溶解した。この物質を、シリカの80gのカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて12カラム体積にわたって50%EtOAcまでの直線勾配であった。画分19〜27を合わせて真空で蒸発させて白色固形物1.38gを得た。
2−(ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイル)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3)(0.29g,0.855mmol)を含む100mL丸底フラスコにDMF(4mL)を入れ、そして撹拌子を入れた。出発物質が溶解した後、K2SO4(0.3g,2.17mmol)、続いてトルエン中の臭化プロパルギルの溶液(11.59M,240μL,2.78mmol)を加えた。62時間撹拌した後、tlc分析(シリカ,1:1 EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が消費されたことを示した。物質は、わずかにより低いRfを有するUV陽性スポットに明確に変換された。反応物をEtOAc(80mL)で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を分液ロートに移した。これをNaHCO3の飽和水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で繰り返し洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡褐色の油状物2.09gを得た。これを精製した(シリカ,40gISCOカラム,3カラム体積の間ヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積の間ヘプタン中50%EtOAcまでの直線勾配)。UV陽性な溶出液の17mL画分を集めた。画分4〜10を合わせ、真空で蒸発させ、そして恒量になるまでポンピングして白色固形物0.21gを得た。
2−(3−メチル−2−プロパ−2−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.20g,0.53mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(3mL)及びMeOH(3mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH(56mg,1.35mmol)を加えた。108時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで濃縮してオフホワイト色の固形物0.2gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ2.26 (s, 3 H), 3.43 (dd, 4H), 4.52 (s, 2 H), 7.08 (dd, 1H), 7.12 - 7.38 (m, 6H), 8.79 (s, 1H), 12.53 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 350
2−(ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイル)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.62g,1.87mmol)を含む100mL丸底フラスコにDMF(3mL)を入れ、そして撹拌子を入れた。出発物質を溶解した後、K2SO4(0.791g,5.95mmol)、続いて1−ブロモ−2−ブチン(537μL,5.95mmol)の溶液を加えた。110時間撹拌した後、tlc分析(シリカ,EtOAc/ヘプタン1:1)は、出発物質が消費されたことを示した。物質は、わずかにより低いRfを有するUV陽性スポットに明確に変換された。反応物をEtOAc(80mL)で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を分液ロートに移した。これをNaHCO3の飽和水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で繰り返し洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡褐色の油状物の0.75gを得た。これを精製した(シリカ,840gISCOカラム,3カラム体積の間ヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積の間ヘプタン中50%EtOAcまでの直線勾配)。UV陽性な溶出液の17mL画分を集めた。画分2〜8を合わせ、真空で蒸発させ、そして乾燥ポンピングして白色固形物0.79gを得た。
2−(3−メチル−2−ブタ−2−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(0.30g,0.77mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH(81mg,1.93mmol)を加えた。14時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約6mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物0.25gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.77 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 3.44 (dd, 4H), 4.42 (s, 2 H), 7.08 (dd, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 4H), 7.31 (d, 2 H), 8.75 (s, 1H), 12.52
(bs, 1H)
LC/MS m/z = 364
撹拌子を含む三つ口フラスコに添加ロートを備えつけ、そして窒素でフラッシュした。フラスコにNaH(油中60%分散液,3.38g,84.48mmol)及び無水THF(50mL)を入れ、それから撹拌を開始した。5分間かけてシリンジを介してt−ブチルマロン酸エチル(8mL,42.24mmol)を滴加した。1/2時間後、添加ロートに無水テトラヒドロフラン(THF,50mL)中のo−キシレンジブロミド(11.15g,42.24mmol)の溶液を入れた。溶液を30分かけて反応混合物に加えた。この時間が終了した後、添加ロートを無水THF(10mL)で洗浄した。これも反応混合物に加えた。反応混合物を6日間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして減圧下で溶媒を除去した。生成した白色の半固体をEtOAc(200mL)及び水(150mL)の混合物に溶解し、これを分液ロートに移した。層を分離した。水相をEtOAc(150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで蒸発させて粘性の油状物12.44gを得た。この物質をヘプタン(30mL)で希釈し、そしてシリカゲルカラム(300g)に適用した。物質は、EtOAc/ヘプタン(5カラム体積にわたって5%)、7カラム体積にわたってヘプタン中75%EtOAcまでの勾配で溶離した。UV陽性な溶出液の43mL画分を集めた。画分11〜20を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて透明で粘性の油状物9.82gを得た。
200mL丸底フラスコにインダン−2,2−ジカルボン酸tert−ブチルエステルエチルエステル(8.69g,29.93mmol)を入れた。DCM(40mL)及び撹拌子を入れた。撹拌を開始した。トリフルオロ酢酸(20.0mL,269mmol)を加えた。20時間後、tlc分析(シリカ,酢酸エチル:ヘプタン1:1)は、出発物質の消費が完了したことを示した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、そして減圧下で蒸発させた。生成した油状物をDCM(55mL)で希釈し、そして減圧下で蒸発させた。生成した油状物をトルエン(50mL)で希釈し、そして恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で蒸発させて白色固形物質6.78gを得た。
撹拌子を含む25mL反応バイアルにインダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.48g,1.79mmol)及び無水DCM(7mL)を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、HBTU(0.68g,1.79mmol)を加えた。5分後、5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン(0.26mL,1.79mmol)、続いてDIPEA(0.72mL,4.12mmol)を加えた。反応物を68時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発酸の消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(40mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,20mL)、飽和水性NaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡紫色の固形物0.50gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて12カラム体積にわたって50%EtOAcまでの直線勾配であった。溶出液の17mL画分を集めた。画分11〜16を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色の固形物質0.41を得た。
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルカルバモイル)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.23g,0.63mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れ
て撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH(67mg,1.58mmol)を加えた。14時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約6mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物0.18gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 - 1.78 (m, 4 H), 2.43 - 2.58 (m, 2 H), 2.63 -
2.78 (m, 2 H), 3.57 (dd, 4H), 6.96 (dd, 1H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 9.15 (s, 1H), 12.82 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 336
250mL三つ口丸底フラスコに2−ヒドロキシ−3−メチル−5−安息香酸メチルエステル(5g,30.1mmol)及び無水DCM(50mL)を入れた。撹拌子を加え、そしてフラスコを氷/水浴に浸漬した。10分後、5分間かけてシリンジを介して塩化スルフリル(2.9mL,36.1mmol)を加えた。0.5時間後、氷水浴を取り外した。さらに2時間後、tlc分析(シリカ,40%EtOAc−ヘプタン)は、反応を示さなかった。27日後、tlc分析(シリカ,40%EtOAc−ヘプタン)は、まだ反応を示さなかった。MeOH(50mL)を反応混合物に加えた。白色の結晶性固形物が沈殿し始めた。沈殿を吸引濾過によって集めて白色固形物2.1gを得た。濾液からさらに白色固形物の第二収量1.25gを集めた。
100mL丸底フラスコに5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチルエステル(0.92g,4.59mmol)を入れた。無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF,15mL)及び撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、K2SO4(1.90g,13.76mmol)及びブロモシクロブタン(0.65mL,6.88mmol)を加えた。12日後、tlc分析(シリカ,25%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質がわずかに消費されてわずかにより高いRf値を有するUV陽性スポットの様相を示した。反応物に加熱マントルを備えつけ、そして37℃まで加温した。さらに3日後、tlc分析(シリカ,25%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質がわずかに消費されてわずかにより高いRf値を有するUV陽性スポットに変換が完了したことを示した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液をEtOAc(100mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて半固体物質0.79gを得た。
5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸メチルエステル(0.57g,2.23mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)に入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH(237mg,5.65mmol)を加えた。39時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約6mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物0.53gを得た。
撹拌子を含む100mL丸底フラスコに2−シクロブトキシル−3−メチル−5−クロロ安息香酸(0.36g,1.5mmol)及び無水DCM(7mL)を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、HBTU(567mg,1.5mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(307mg,1.50mmol)、続いてDIPEA(0.74mL,3.74mmol)を加えた。反応物を39時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlc(シリカ,5%iPrOH/DCM)による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,40mL)、飽和NaHCO3水(50mL)及びブライン(50mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物0.8gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中70%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の17mL画分を集めた。画分8〜11を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物0.48gを得た。
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.3g,0.7mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH(74mg,1.77mmol)を加えた。20時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約6mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物0.21gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 - 1.28 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 3.46 (dd, 4H), 4.28 (m, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 5H), 7.39 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.62 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 400
40mLの管に2−[(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(323mg,0.884mmol)及び無水DCM(7mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。5−アミノ−1H−テトラゾール(113mg,1.33mmol)を加えた。生成した懸濁液にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(170mg,0.88mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(108mg,0.88mmol)を加えた。11 1/2日後、tlc分析(シリカ,DCM中10%MeOH)は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)を含むエルレンマイヤーフラスコに移した。この混合物を撹拌するにまかせた。16時間撹拌した後、この混合物は白色固形物を含み、これを吸引濾過により集めて水(2×25mL)で洗浄した。空気乾燥により白色粉末0.26gを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.01 - 1.31 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.73 - 1.93 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.39 (dd, 4H), 4.19 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.19 - 7.51 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.01 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 433
無水DMF(30mL)中の2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−安息香酸(539mg,2.99mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(737mg,3.59mmol)、HATU(1.36g,3.59mmol)の溶液にDIPEA(0.59mL,3.59mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(222)を白色固形物(920mg,84%)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.21(d, 6H), 1.24(t, 3H), 3.32-3.44(m, 1H), 3.41(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.74-6.81(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.18-7.25(m, 3H), 7.32(d, 1H), 12.26(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.17
2−(2−シクロブトキシ−3−イソプロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(215A)及び2−(2−エトキシ−3−イソプロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(215B):
DMF(15mL)中の2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(214)(1当量,0.82mmol)、無水Cs2CO3(2当量,1.64mmol)及びKI(0.2当量,0.16mmol)の懸濁液にRBr(4当量,3.28mmol)を加えた。得られた反応懸濁液をマイクロ波容器中で加熱した(215A:130℃,2時間;215B:50℃,30分)。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル120g,勾配溶離:ヘプタン中10〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(215)を白色固形物(215A:340mg,98%;215B:300mg,93%)として得た。
215A:1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.19(d, 6H), 1.26(t, 3H), 1.16-1.57(m, 2H), 1.87-2.07(m, 4H), 3.24-3.38(m, 1H), 3.36(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26(q, 2H), 4.15-4.30(m, 1H), 7.12-7.26(m, 5H), 7.35(dd, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.20(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 422.24
215B:1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.13(t, 3H), 1.20(d, 6H), 1.26(t, 3H), 3.24(m, 1H), 3.35(d, 2H), 3.72(q, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26(q, 2H), 7.14-7.26(m, 5H), 7.36(dd, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.36(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 396.22
2−(2−シクロブトキシ−3−イソプロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(216A)及び2−(2−エトキシ−3−イソプロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(216B):
(215)(1当量,0.69mmol)及びKOH(13当量,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(10mL)及び水(0.5mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で4時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(216)を白色固形物(216A:190mg,70%;216B:220mg,91%)として得た。
216A:1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.17(d, 6H), 1.13-1.30(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.78-2.02(m, 4H), 3.27(m, 1H), 3.38(d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.13(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.13-7.23(m, 4H), 7.34(dd, 1H), 7.81(dd,1H), 8.37(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 394.19
216B:1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.08(t, 3H), 1.19(d, 6H), 3.20(m, 1H), 3.46(d, 2H), 3.55(q, 2H), 3.88(d, 2H), 7.18-7.27(m, 5H), 7.42(dd, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.63(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.19
無水DMF(70mL)中の3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,8−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(2.0g,7.2mmol)、2アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.5g,7.2mmol)、HATU(3.3g,8.6mmol)の溶液にDIPEA(1.4mL,8.6mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル200g,勾配溶離:ヘプタン中5〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(217)を白色固形物(3.3g,99%)として得た。
8−(2−カルボキシ−インダン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(218):
生成物(217)(2.46g,5.3mmol)及びKOH(2.5g,45mmol)を水浴下でEtOH(20mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外した。そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(50mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(218)を白色固形物(1.4g,61%)として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.40(s, 9H), 2.79(t, 2H), 3.34(d, 2H), 3.52(t, 2H), 3.57(d, 2H), 4.59(s, 2H), 7.10-7.31(m, 7H), 8.88(s,1H), 11.56-12.92(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 437.26
2−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(219):
ジオキサン6ml中の8−(2−カルボキシ−インダン−2−イルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(226)(128mg,0.29mmol)の溶液にジオキサン/水(0.72mL)中のHClの4N溶液を滴加し、そして生成した溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮して(219)のHCl塩を白色固形物(246mg,100%)として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.04(t, 3H), 3.28-3.41(m, 4H), 3.58(d, 2H), 4.31(s, 2H), 7.13-7.27(m, 4H), 7.32(s, 3H), 9.05(s, 1H), 9.30-9.57(br s, 1H), 12.46-12.77(br s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 337.18
EtOH10mL/ジオキサン10mL中の2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(400mg,0.89mmol)及び3−メトキシ−1−プロペニルボロン酸(206mg,1.78mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,195mg,0.089mmol)及びK2SO4の2M水溶液(1.78mL,3.56mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応:110℃、4時間で実施した。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して生成物(220)を淡黄色の油状物として得た。
2−[2−(3−メトキシ−プロペニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(221):
生成物(220)及びKOH(1.0g,18mmol)を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で3時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した後、得られた褐色の固形物をHPLCによって精製して純粋な生成物(221)を白色固形物(200mg,62%)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.28(s, 3H), 3.31(s, 1H), 3.37(s, 4H), 3.78(d, 2H), 3.93(dd, 2H), 5.83(dt, 1H), 6.44(s, 1H), 6.64(d, 1H), 7.10-7.35(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.15
2−[2−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(222):
無水EtOH(15mL)中の2−[2−(3−メトキシ−プロペニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(229)(120mg,0.34mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,93mg,4.4%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化:55psi、50℃、一夜を実施した。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(222)を白色固形物(80mg,49%)として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.64(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.59-2.69(m, 2H), 3.16-3.40(m, 7H), 3.56(d, 2H), 6.97-7.24(m, 7H), 8.84(s, 1H), 12.48(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.18
無水DMF(30mL)中の6−アミノ−2−ブロモ−3−メチル安息香酸(688mg,2.99mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(737mg,3.59mmol)、HATU(1.36g,3.59mmol)のの溶液にDIPEA(0.59mL,3.59mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(150mL)に溶解し、そして水(1×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して褐色の油状物(223)278mgを得た。
2−[6−アミノ−3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(224)
EtOH10ml中の(223)(278mg,0.67mmol)及び2,2−ジメチルエチレンボロン酸(134mg,1.34mmol)の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)(4.84%Pd,195mg,0.089mmol)及びK2SO4の2M水溶液(1.78mL,3.56mmol)を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応:110℃、5時間で実施した。真空で濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して褐色の半固体(224)380mgを得た。
2−[6−アミノ−3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(225)
混合物(224)及びKOH(500mg,8.9mmol)を水浴下でEtOH(8mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で4時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過した後、粗固形物をHPLCによって精製して褐色の固形物(225)48mgを得た。
2−[6−アセチルアミノ−3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(226)
酢酸(10mL)中の(225)(48mg,0.1mmol)の溶液にアルゴン下で触媒、Pd−C(5質量%Pd,21mg,1%mmol)を加えた。生成した反応混合物をPaar装置へ移して水素化:55psi、90℃、一夜を実施した。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(226)を白色固形物(35mg,86%)として得た。
1HNMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.17(s, 3H), 1.70(s, 3H), 2.08(d, 3H), 2.16(d, 3H), 3.26(d, 2H), 3.72(d, 2H), 5.89(s, 1H), 7.12-7.25(m, 5H), 7.48(s, 1H),
7.74(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 407.18
THF10mL中の2−ブロモ−3−メチル安息香酸(1.5g,6.98mmol)の溶液をアルゴン下、−15℃で1M Bu2Mg/ヘプタンにより処理した。30分間撹拌した後、1.6M n−BuLi/ヘキサンを−15℃で滴加し、そして混合物を1時間放置した。次いで、イソブチリルクロリド(2.95ml,27.9mmol)を滴加した。さらに30分撹拌した後、反応を2N HCl水溶液(2ml)でクエンチした。濃縮した後、残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(227)を白色固形物(840mg,58%)として得た。
1HNMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.62(d, 3H), 1.31(d, 3H), 2.51(s, 3H), 2.61(s, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.68(m, 1H)
LC/MS (ES−) m/z = 205.06
2−(2−イソブチリル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(228):
無水DMF(10mL)中の2−イソブチリル−3−メチル安息香酸(227)(200mg,0.97mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(220mg,1.07mmol)、HATU(441mg,1.16mmol)の溶液にDIPEA(192μL,1.16mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をDCM(50mL)に溶解し、そして水(1×5mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(228)を淡黄色の固形物(340mg,89%)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(d, 6H), 1.25(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.30(d, 2H), 3.72(d, 2H), 4.23(q, 2H), 6.47(s, 1H), 7.14-7.43(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 394.23
2−(2−イソブチリル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(229):
2−(2−イソブチリル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(228)(170mg,0.43mmol)及びKOH(500mg,8.9mmol)の混合物を水浴下でEtOH(20mL)及び水(1mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(229)を白色固形物(140mg,89%)として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ1.07(d, 6H), 2.25(s, 3H), 2.87(m, 1H), 3.35(d, 2H), 3.74(d, 2H), 7.16-7.42(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
無水THF(1mL)中の2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(80mg,0.21mmol)の溶液にアルゴン下、室温で2M LiBH4/THF(0.84mL,1.68mmol)を滴加した。生成した溶液をマイクロ波により100℃で20分間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を氷水及び水性NH4Cl飽和溶液中に注いでpH7に到達させた。溶液をEtOAc(50mLx3)で抽出した。合わせたEtOAc相をブライン(10mlx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をHPLCによって精製して純粋な生成物(230)を白色固形物(58mg,82%)として得た。1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ1.38(s, 3H), 1.80(s, 1H), 2.16(s, 1H), 3.11(d, 2H), 3.33(d, 2H), 3.88(s, 2H), 6.11(s, 1H), 6.71(br s, 1H), 7.13-7.33(m, 6H), 7.60(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 336.21
実施例150から実施例231及び232へのキラル分離
1.実験条件:
機器:Americhrom Global Technologies VERSAPrep 100(検出器モジュール、フラクションコレクター及び再循環及び注射バルブモジュール、ポンプモジュール、試料注射ポンプモジュール)
ソフトウェア:Chiralpak AD,20mmID×250mm,10ミクロン
溶離剤:0.1TFA入りEtOH/ヘプタン(20/80)(プレミックス)
流速:15mL/分
検出:UV 214nm
カラム温度:室温
注入体積:1mL
濃度:〜10mg/ml
2.結果:
試料 鏡像異性体1 鏡像異性体2
RT(分) RT(分)
iMax Time 6.78 iMax Time 10.02
47.7mg,白色固形物 45.1mg,白色固形物
画分1(−)(231):
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76(d, 6H), 1.74(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.62(d, 2H), 3.24-3.38(m, 2H), 3.43-3.62(m, 2H), 6.90-7.28(m, 6H), 8.83(s, 1H), 12.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 370.18
画分2(+)(232):
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76(d, 6H), 1.74(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.62(d, 2H), 3.24-3.38(m, 2H), 3.43-3.62(m, 2H), 6.90-7.28(m, 6H), 8.83(s, 1H), 12.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 370.18
無水DMF(15mL)中の6−tert−ブチル−1,1−ジメチル−インダン−4−カルボン酸(1g,4.1mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸メチルエステルのHCl塩(924mg,4.1mmol)、HATU(1.85g,4.9mmol)の溶液にDIPEA(2.5mL,14.4mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして水(1×100mL)、1N HCl(1×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル60g,勾配溶離:ヘプタン中10〜60%EtOAc)によって精製して純粋な生成物を白色固形物(660mg,39%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.20(s, 6H), 1.27(s, 9H), 1.80(t, 2H), 2.87(t, 2H),
3.37(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.64(s, 3H), 7.15-7.29(m, 6H), 8.78(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 420.24
2−[(6−tert−ブチル−1,1−ジメチル−インダン−4カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(234):
2−[(6−tert−ブチル−1,1−ジメチル−インダン−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸メチルエステル(600mg,1.4mmol)及びKOH(1.8g,30.8mmol)の混合物を水浴下でEtOH(25mL)及び水(2mL)に溶解した。KOHが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で8時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を1N HClで中和してEtOAc(3×150mL)で抽出し、有機洗浄液を合わせ、そして真空で濃縮した。残留物を分取HPLC(C18カラム10ミクロン,勾配溶離:H2O 0.1%TFA中の20〜100%ACN0.1%TFA)によって精製した。放置すると集めた画分から生成物が結晶化した。濾過及び乾燥により純粋な生成物を白色固形物(454mg,78%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.20(s, 6H), 1.27(s, 9H), 1.79(t, 2H), 2.87(t, 2H), 3.37(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.61(s, 1H), 7.12-7.29(m, 6H), 8.62(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 406.22
2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(250mg,1.2mmol)、2,3−ジメチル安息香酸(183mg,1.2mmol)及びHATU(555mg,1.46mmol)をバイアル中に取り、排気し、そして窒素を再び充填した。無水DMF(2mL)を加え、そして撹拌を開始した。数分後、DIPEA(0.302mL,1.82mmol)を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水(10mL)を加え、EtOAc(3×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして粗生成物を、勾配としてヘプタン中の20〜50%EtOAcを用いる25gシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて2−(2,3−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(350mg,87%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 1.3 (t, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.55 (dd, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.04 - 7.22 (m, 7H)
LC/MS m/z = 338.17
2−(2,3−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(236):
2−(2,3−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(235)(290mg,0.86mmol)、KOH(50%水溶液,1.92g,17.2mmol)、EtOH(10mL)及び水(1mL)の混合物を20mLバイアル中50℃で30分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(5mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過により2−(2,3−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(236)を白色固形物(240mg,90%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.61 (dd, 4H), 6.24 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 5H)
LC/MS m/z = 310.13
2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(250mg,1.2mmol)、3−シアノ−2−メチル安息香酸(196mg,1.2mmol)及びHATU(555mg,1.46mmol)をバイアルに取り、排気し、そして窒素で再び満たした。無水DMF(2mL)を加え、そして撹拌を開始した。数分後、DIPEA(0.302mL,1.82mmol)を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水(10mL)を加え、EtOAc(3×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして粗生成物を、勾配としてヘプタン中20〜50%EtOAcを用いる25gシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて2−(3−シアノ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(373mg,89%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ1.3 (t, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.57 (dd, 4H), 4.29 (q, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 5H), 7.51 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H)
LC/MS m/z = 349.16
2−(3−シアノ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(238):
2−(3−シアノ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3)(310mg,0.89mmol)、KOH(50%水溶液,2g,17.8mmol)、EtOH(10mL)及び水(1mL)の混合物を20mLバイアル中50℃で30分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(5mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過により2−(3−シアノ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(238)を白色固形物(270mg,95%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.56 (s, 3H), 3.62 (dd, 4H), 6.30 (s, 1H), 7.22 - 7.31
(m, 5H), 7.51 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H)
LC/MS m/z = 321.12
工程1
3,5−ジブロモ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(B3):ブロモベンゼン(100mL)中の5−ブロモ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(A3)(51.5g,242mmol)の混合物を158℃に加熱した。臭素(18.8mL,363mmol)を混合物に2時間かけて滴加した。混合物を158℃でさらに30分間撹拌した。ブロモベンゼンを、真空下での蒸留によって除去した。残留物を120℃で1時間真空乾燥させて黒色の結晶性残留物を得た。再結晶:残留物を熱イソプロピルエーテル(300mL)に溶解した。活性炭(1g)を加え、撹拌し、そして熱時濾過した。濾液を氷水浴(0℃)中で一夜冷却した。固形物を濾過し、そして冷イソプロピルエーテル(2×10mL)ですすぎ、そしてKOH(KOH)上で真空乾燥させて3,5−ジブロモ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(B3)(38g,54%,融点:100℃)を得た。
工程2
4−ブロモ−2−ホルミル−安息香酸(C3):10N NaOH(28.6mL,286mmol)及び水(240mL)の溶液中の3,5−ジブロモ−3H−イソベンゾフラン−1オン(B3)(38g,130mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。活性炭(2g)を加え、そして混合物をさらに1時間還流させた。混合物を熱時濾過し、そして2Nメタンスルホン酸(100mL)で酸性化した。生成した混合物を氷水浴中で1時間冷却した。固形物を濾過し、そして水(4×25mL)で洗浄し、そしてKOH下で真空乾燥させて4−ブロモ−2−ホルミル−安息香酸(C3)(26.5g,89%,融点:202℃)を得た。再結晶:熱EtOH(220mL)中に4−ブロモ−2−ホルミル−安息香酸(C3)を溶解し、そして混合物を氷水浴中で4時間冷却した。固形物を濾過し、そして冷EtOH(3×20mL)ですすいだ。次いで、固形物をKOH上で真空乾燥させて4−ブロモ−2−ホルミル−安息香酸(16.8g,63%,融点:204〜205℃)を得た。
工程3
5−ブロモ−3−フェニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(D3):冷却器及び添加ロートを備えた1Lの三つ口フラスコをN2でパージし、そしてテトラヒドロフラン(80mL)中のマグネシウムくず(5g,206mmol)を加えた。混合物の温度を30℃に維持して1 1/4時間かけてテトラヒドロフラン(80mL)中のブロモベンゼン(32g,206mmol)を滴加した。生成した混合物を30℃で45分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン(200mL)中の4−ブロモ−2−ホルミル−安息香酸(C3)(18.9g,83mmol)を45分かけて滴加した。混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、そして水(120mL)及び5N HCl溶液(80mL)を加えた。混合物を一夜撹拌した。THFを真空で除去し、そしてDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して5−ブロモ−3−フェニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(22.5g,94%)を得た。再結晶:5−ブロモ−3−フェニル−3H−イソベンゾフラン−1−オンを熱アセトン(250mL)に溶解し、そして混合物を氷水浴中で一夜冷却した。生成した固形物を濾過し、そして冷ACN(2×15mL)ですすぎ、それからKOH上で真空乾燥させて5−ブロモ−3−フェニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(D3)(14.4g,61%,融点:189℃)を得た。
工程4
2−ベンジル−4−ブロモ安息香酸(239):機械的スターラー及び冷却器を備えた三つ口フラスコ中に5−ブロモ−3−フェニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(D3)(14.4g,50mmol)、ヨウ素(9g,70mmol)、アモルファス赤リン(7.8g,250mmol)、酢酸(125mL)及び蒸留水(15mL)をこの順序で取った。50℃で一夜撹拌した後(生成物90%及び出発物質10%)、水(500mL)中に加えることによって反応をクエンチし、エーテル(200mL)を加え、そしてリンを濾過した。水層をエーテル(3×100mL)で抽出し、そして合わせた有機層を亜硫酸水素ナトリウム溶液(100mL)及び水(2×100mL)で洗浄した。有機相を、1N NaOH水溶液(4×100mL)を用いて抽出し、水(4×100mL)で再び洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて中性画分(2g,融点180℃)を得た。塩基性相を5N HCl(150mL)で酸性化し、そしてDCM(4×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(3×100mL)で洗浄、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて生成物(12g,融点137℃)を得た。さらに、これを、沸騰ACN(50mL)から再結晶させて2−ベンジル−4−ブロモ安息香酸(239)(10g,83%,融点145℃)を得た。
2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(2)(250mg,1.2mmol)、2−ベンジル−4−ブロモ安息香酸(239)(354mg,1.2mmol)及びHATU(555mg,1.46mmol)をバイアル中に取り、排気し、そして窒素で再び満たした。無水DMF(2mL)を加え、そして撹拌を開始した。数分後、DIPEA(0.302mL,1.82mmol)を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水(10mL)を加え、EtOAc(3×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして粗生成物を勾配としてヘプタン中20〜50%EtOAcを用いる25gシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて2−(2−ベンジル−4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(495mg,86%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 1.26 (t, 3 H), 3.35 (dd, 4H), 4.14 (s, 3 H), 4.24 (q, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.05 - 7.39 (m, 12H)
LC/MS m/z = 478.13
2−(2−ベンジル−4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(241):
2−(2−ベンジル−4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(240)(339mg,0.71mmol)、KOH(50%水溶液,1.58g,14.14mmol)、EtOH(10mL)及び水(1mL)の混合物を20mLバイアル中50℃で30分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(5mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過により2−(2−ベンジル−4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(241)を白色固形物(310mg,97%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.37 (dd, 4H), 4.10 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.01 - 7.38 (m, 12H)
LC/MS m/z = 450.06
4−ジフルオロメトキシ−2−メチル安息香酸(242):
1−(4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−フェニル)−エタノン(A4):
ジオキサン(30mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−エタノン(15g,100mmol)の撹拌懸濁液に水(25mL)を加え、続いてNaOH(20g,500mmol)を添加した。反応物を65℃に加熱し、そして溶液レベルより下に浸漬されたガラス管を用いてガス状クロロジフルオロメタン(30g,150mmol)を75分間通過させた。30分より長い間撹拌し、そして週末にかけて室温で放置した。分液ロートに移した後、水(100mL)及びエーテル(40mL)を加えた。しばらくした後、半ゼリー状物質が水層の底に沈降した。底部の水層を排出し、そしてエーテル(2×40mL)で抽出した。合わせたエーテル層を水(5×25mL)で洗浄し、固形K2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そして蒸留(0.04mmHg,61〜64℃)して1−(4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−フェニル)−エタノン(A4)(16.2g,81%)を得た。エーテルによるtlcのRf 0.60
工程2
4−ジフルオロメトキシ−2−メチル安息香酸(242):
次亜塩素酸ナトリウム(5.25%水性,204mL,143mmol)及び2N水性KOH(22mL,44mmol)の撹拌溶液を50℃に加熱し、そして1−(4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−フェニル)−エタノン(A4)(5.8g,29mmol)を加えた。温度を50〜70℃で3時間維持し、そして室温で一夜保持した後、反応物を50℃に再加熱し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム(4.5g)を3つに分けて加えた。次いで、反応物を12N HClで酸性化し、そして十分に撹拌した。沈殿した白色固形物を濾過し、数滴の水ですすぎ、そして空気乾燥させて4−ジフルオロメトキシ−2−メチル安息香酸(242)(5.4g,92%)を得た。ACN及び水の混合物1:1から生成物を再結晶させた。融点:117〜119℃ 元素分析:実測値 C (53.23),H (3.88), F (18.66) 理論値 C (53.47),H (3.99), F (18.80)
2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(2)(250mg,1.2mmol)、4−ジフルオロメトキシ−2−メチル安息香酸(242)(246mg,1.2mmol)及びHATU(555mg,1.46mmol)をバイアル中に取り、排気し、そして窒素で再び満たした。無水DMF(2mL)を加え、そして撹拌を開始した。数分後、DIPEA(0.302mL,1.82mmol)を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のtlc(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水(10mL)を加え、EtOAc(3×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してそして粗生成物を、勾配としてヘプタン中20〜50%EtOAcを用いる25gシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて2−(4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(415mg,89%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 1.29 (t, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.56 (dd, 4H), 4.27 (q, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.33 (d, 1H)
LC/MS m/z = 390.16
2−(4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(244):
2−(4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(243)(301mg,0.77mmol)、KOH(50%水溶液,1.73g,15.5mmol)、EtOH(10mL)及び水(1mL)の混合物を20mLバイアル中50℃で30分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃HClで酸性化した。濾過により2−(4−ジフルオロメトキシ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(244)を白色固形物(245mg,88%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.37 (s, 3H), 3.62 (dd, 4H), 6.23 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.24 (m, 5H)
LC/MS m/z = 362.10
無水DMF(1.8mL)中のビフェニル−2−カルボン酸(289mg,1.46mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(300mg,1.46mmol)、HATU(666mg,1.75mmol)の溶液にDIPEA(381μL,2.19mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水(10mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製して生成物(245)をオフホワイト色の固形物(525mg,93%)として得た。
2−[(ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(246):
2−[(ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(525mg,1.36mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、そして固形KOH(1.42g,24.7mmol)及び水(1.5mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。吸引濾過によって固形物を集めて生成物(246)を白色固形物(453mg,93%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.92(d, 2H), 3.63(d, 2H), 5.84(s, 1H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.24(s, 4H), 7.30(dd, 2H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 358.14
無水DMF(1mL)中の2−(1,1−ジメチル−プロピル)−安息香酸(140mg,0.73mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.73mmol)、HATU(333mg,0.87mmol)の溶液にDIPEA(190μL,1.1mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、水(10mL)を反応混合物に注ぎ、それから反応混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製して生成物(247)を黄色の油状物(220mg,89%)として得た。
2−[2−(1,1−ジメチル−プロピル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(248):
2−[2−(1,1−ジメチル−プロピル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(220mg、0.58mmol)をEtOH(8mL)に溶解し、そして固形KOH(600mg,10mmol)及び水(0.8mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。吸引濾過によって固形物を集めて生成物(248)を白色固形物(158mg,78%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.53(t, 3H), 1.29(s, 6H), 1.66-1.73(q, 2H), 3.44(d, 2H), 3.80(d, 2H), 6.14(s, 1H), 7.13-7.14(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.22(d, 4H), 7.32(d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.17
無水DMF(1mL)中の2,4−ジイソプロピル−安息香酸(150mg,0.73mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.73mmol)、HATU(333mg,0.87mmol)の溶液にDIPEA(190μL,1.10mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水(10mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製して生成物(249)をオフホワイト色の固形物(211mg,73%)として得た。
2−(2,4−ジイソプロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(250):
2−(2,4−ジイソプロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(211mg,0.54mmol)をEtOH(8mL)に溶解し、そして固形KOH(823mg,14mmol)及び水(0.8mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。吸引濾過によって固形物を集めて生成物(250)を白色固形物(188mg,95%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.12(d, 6H), 1.21(d, 6H), 2.83-2.92(m, 1H), 3.10-3.19(m,
1H), 3.41(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.18(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.22-7.31(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.20
塩化チオニル(150mL,2.05mol)を、室温でMeOH(1L)中の4,5−ジクロロフタル酸(110.43g,469.8mmol)の磁気的に撹拌された溶液に2時間かけて滴加した。一夜撹拌した後、MeOHをロータリーエバポレータにおいて真空で除去した。残留物をEtOAc(750mL)に溶解し、そして水(1×500mL)及び飽和水性NaHCO3(1×500mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮してA5(122.8g)を淡黄色の液体として得た。[A. Rosowsky, C. M. Vaidya,h. Bader, J. E. Wright, B. A. Teicher, J. Med. Chem. 40, 286-299 (1997); E. J. Hennessy, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 70, 7371-7375 (2005)]
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.92 (s, 3H), 7.82 (s, 1H)
4,5−ジクロロ−1,2−ビス(ヒドロキシメチル)ベンゼン(251):
テトラヒドロフラン(150mL)中のジメチル4,5−ジクロロフタレートA5(98.86g,375.78mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(1.5L)中のLAH(20.8g,548.1mmol)の機械的に撹拌された懸濁液に1時間かけて滴加した。添加中、反応物を氷水浴中で冷却した。添加が完了してから、反応物を室温で一夜撹拌した。水(20mL)、10%水性NaOH(40mL)及び水(20mL)を注意深く添加することによって過剰のLAHを分解した。セライトパッドを通して濾過することによって固形物を除去し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗251を白色固形物として得、それをアセトン(150mL)−ヘプタン(150mL)からの結晶化によって精製した。濾過により結晶を集め、ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させて4,5−ジクロロ−1,2−ビス(ヒドロキシメチル)ベンゼン(37.2g)を得た。合わせた濾液及び洗浄液から251の第二収量(18.8g,24.1%)を得た。[L. A. Levy, Synth. Commun., 13, 639-648 (1983); O. Farooq, Synthesis, 1035-1036 (1994)]
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 4.49 (d, 2H), 5.32 (t, 1H), 7.57 (s, 1H) EI-MS m/z 209,207
C8H8Cl2O2の分析計算値:C, 46.41;H, 3.89 実測値:C, 46.50;H, 3.83
1,2−ビス−(ブロモメチル)−4,5−ジクロロベンゼン(252):
4,5−ジクロロ−1,2−ビス(ヒドロキシメチル)ベンゼン(251,32.87g,158.75mmol)及び48%水性臭化水素酸(160mL)の混合物を還流温度で6時間加熱した。反応物を冷却し、そしてジエチルエーテル(1×450mL+2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×200mL)及びブライン(1×200mL)で逆洗した。有機質層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して淡黄色の固形物を得、それをヘプタン−0.5%EtOAc中に加熱により溶解し、そしてヘプタン−0.5%EtOAcで調製したシリカゲルのカラム(7.2cm×23cm)上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−0.5%EtOAc(1.6L)及びヘプタン−1%EtOAc(4L)で溶離して500mL画分を取った。生成物を含む画分(5〜14)を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して1,2−ビス−(ブロモメチル)−4,5−ジクロロベンゼン(252,50.01g)を無色の液体として得た。[L. A. Levy, Synth. Commun., 13, 639-648 (1983)]
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.55 (s, 2H), 7.46 (s, 1H)
EI-MS m/z 330,332,334,336
C8H6Br2Cl2の分析計算値:C, 28.87;H, 1.82 実測値:C, 28.84;H, 1.68
無水ACN(300mL)中のイソシアノ酢酸エチル(3.85mL,35mmol)の溶液に微粉砕された無水K2CO3(29g,210mmol)、TBAHS(硫酸水素テトラブチルアンモニウム,2.34g,7mmol)、及び1,2−ビス−(ブロモメチル)−4,5−ジクロロベンゼン(11.6g,35mmol)を加えた。生成した不均一系混合物を80℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして濾過して望ましくない塩を除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル200g;勾配溶離:ヘプタン中0〜25%EtOAc)によって精製して純粋な生成物を白色粉末(6.63g,66%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.46 (s, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 286.14
2−アミノ−4,5−ジクロロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(254):
無水EtOH(200mL)中の4,5−ジクロロ−イソシアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(253)(6.63g,23.2mmol)の溶液に濃HCl(10mL)を滴加した。生成した溶液を室温で24時間撹拌した。真空でEtOHを除去した後、残っている塩酸塩を水(100mL)に溶解し、そしてエチルエーテル(3×50mL)で抽出して望ましくない有機不純物を除去した。飽和NaHCO3溶液を添加することによって水層をpH9にしてからEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物(5.2g,82%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.46 (s, 2H)
LC/MS (EZ+) m/z = 275.18
無水DMF(10mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(225mg,1.1mmol)、2−アミノ−4,5−ジクロロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(254)(360mg,1.31mmol)、HATU(622mg,1.64mmol)の溶液にDIPEA(360μL,2.20mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をH2O(50mL)中に懸濁し、そしてEtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機物を合わせ、そしてNaHCO3及びブラインで連続的に洗浄し、それから有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜20%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(255)を白色粉末(460mg,90%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 428.93
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4,5−ジクロロ−インダン−2−カルボン酸(256):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4,5−ジクロロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(255)(460mg,0.99mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に5M KOH(3ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClでpH2に酸性化した。生成した混合物をEtOAc(3×100ml)で洗浄した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。所望の生成物(256)を白色固形物(405mg,94%)として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 434.32
テトラヒドロフラン(100mL)中の4−クロロ無水フタル酸(24.83g,136.01mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(500mL)中のLAH(8.72g,229.78mmol)の機械的に撹拌された懸濁液に滴加した。室温で一夜撹拌した後、水(8.5mL)、10%水性NaOH(17mL)及び水(8.5mL)を注意深く添加することによって過剰のLAHを分解した。反応物をテトラヒドロフラン(300mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過することによって固形物を除去し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮してジオール257を無色の液体(22.16g)として得、それを放置すると結晶化した。結晶化は、ベンゼンで行った。[O. Farooq, Synthesis, 1035-1036 (1994); R. F. Bird, E. E. Turner, J. Chem. Soc. 5050-5051 (1952); J. Tirouflet, Compt. rend., 238, 2246-2247 (1954)]
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 4.48 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 5.15 (t, 1H), 5.24 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (t, 1H)
1,2−ビス(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(258):
4−クロロ−1,2−ビス(ヒドロキシメチル)ベンゼン(257,20.57g,119.17mmol)及び48%水性臭化水素酸(140mL)の混合物を137℃で4.5時間加熱した。反応物を室温に冷却してから冷水(250mL)で希釈し、そしてジエチルエーテル(1×400mL+2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1×200mL)、ブライン(1×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗二臭化物258を黄色の液体として得た。この物質をヘプタン−0.5%EtOAcに溶解し、シリカゲルのカラム(7.2cm×22cm)上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−0.5%EtOAc(1.6L)及びヘプタン−1%EtOAc(3L)により溶離して400mL画分を取った。生成物を含む画分(5〜9)を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して二臭化物258を無色の液体(34.46g)として得た。[D. R. Lyon, F.G. Mann, G. H.. Cookson, J. Chem. Soc., 662-670 (1947)]
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ4.58 + 4.61 (s + s, 4H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)
EI-MS 298,300
C8H7Br2Clの分析計算値:C, 32.20;H, 2.36 実測値:C, 32.30;H, 2.22
4−クロロ−オルト−キシレン(5g,35.56mmol)、N−ブロモスクシンイミド(12.65g,71.07mmol)、AIBN(0.55g)及びCCl4(150mL)の磁気的に撹拌された混合物を還流温度で3.5時間加熱し、それから室温に冷却した。固形物を濾過によって除去し、そしてCCl4で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗二臭化物10を無色の液体として得、それをヘプタン−1%EtOAcに溶解し、ヘプタン−1%EtOAcで調製されたシリカゲルのカラム(7.2cm×18cm)上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−1%EtOAcで溶離して200mL画分を取った。画分(7〜11)を含む生成物を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して258を純粋でない無色の液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.46 (s, 0.3H), 4.51 (s, 0.6H), 4.58 + 4.61 (pr s, 4H), 7.26-7.29 (m, 2.5H), 7.36 (d, 1.2H)
無水ACN(300mL)中のイソシアノ酢酸エチル(3.85mL,35.0mmol)の溶液に微粉砕された無水K2CO3(29g,210mmol)、TBAHS(硫酸水素テトラブチルアンモニウム,2.34g,7mmol)、及び1,2−ビス(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(10.4g,35mmol)を加えた。生成した不均一系混合物を80℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして濾過して望ましくない塩を除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル200g;勾配溶離:ヘプタン中0〜25%EtOAc)によって精製して純粋な生成物を無色の油状物(5.06g,58%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 250.56
2−アミノ−4−クロロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(260):
無水EtOH(200mL)中の4−クロロ−イソシアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(259)(5.06g,20.2mmol)の溶液に濃HCl(10mL)を滴加した。生成した溶液を室温で24時間撹拌した。真空でEtOHを除去した後、残っている塩酸塩を水(100mL)に溶解し、そしてエチルエーテル(3×50mL)で抽出して望ましくない有機不純物を除去した。飽和NaHCO3溶液を添加することによって水層をpH9にしてからEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物(4.2g,87%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H) LC/MS (EZ+) m/z = 239.58
無水DMF(10mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(213mg,1.04mmol)、2−アミノ−4−クロロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(260)(298mg,1.24mmol)、HATU(591mg,1.55mmol)の溶液にDIPEA(345μL,2.07mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をH2O(50mL)に懸濁し、そしてEtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機物を合わせ、そしてNaHCO3及びブラインで順に洗浄し、それから有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜20%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(261)を白色粉末(370mg,83%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 428.93
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−クロロ−インダン−2−カルボン酸(262):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−クロロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(261)(370mg,0.86mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に5M KOH(3ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClでpH2に酸性化した。生成した混合物をEtOAc(3×100ml)で洗浄した。有機物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。所望の生成物(262)を白色固形物(320mg,93%)として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 399.93
3−フルオロ−オルト‐キシレン(5.05g,40.67mmol)、N‐ブロモスクシンイミド(15.23g,85.56mmol)、AIBN(78mg)及びCCl4(75mL)の磁気的に撹拌された混合物を還流温度で1.75時間加熱してから室温に冷却した。固形物を濾過することによって除去し、そしてCCl4で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗二臭化物263を黄色液体として得、それをヘプタン−0.5%EtOAcに溶解し、ヘプタン−0.5%EtOAcで調製したシリカゲルのカラム(7.2cm×18cm)上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−0.5%EtOAcで溶離して200mL画分を取った。生成物を含む画分を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して無色の液体を得た。放置すると液体中に結晶が形成された。ピペットを用いて液体を分離した。その過程をもう一度繰り返した。生成した液体は、純粋な1,2ビス(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンであった。[J. E. Rice, A. Czech, N, Hussain, E. J. La Voie, J. Org. Chem., 53, 1775-1779 (1988) ; R. A. Aitken, P. K.g. Hodgson, M. J. Morrison, A. O. Oyewale, J. Chem. Soc. (Perkin 1), 402-415 (2002)]
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ4.63 (s, 3H), 4.70 (s, 3H), 7.05 (ddd, 1H), 7.17 (d, 1
H), 7.29 (ddd, 1H)
F NMR (CDCl3, 300MHz):δ 115.26 (d)
LC−MS 3.23(親イオンなし)
C8H7Br2Fの分析計算値:C, 34.08;H, 2.50; F, 6.74 実測値:C, 34.11;H, 2.28; F, 6.88
無水ACN(300mL)中のイソシアノ酢酸エチル(3.85mL,35.0mmol)の溶液に微粉砕された無水K2CO3(K2SO4,29.0g,210mmol)、TBAHS(硫酸水素テトラブチルアンモニウム,2.34g,7.0mmol)、及び1,2−ビス(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(9.87g,35mmol)を加えた。生成した不均一系混合物を80℃で一夜撹拌した。反応混合物に室温に冷却するのにまかせ、そして濾過して望ましくない塩を除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル200g;勾配溶離:ヘプタン中0〜25%EtOAc)によって精製して純粋な生成物を無色の油状物(4.5g,55%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.05 (ddd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (ddd, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 234.26
2−アミノ−3−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(265):
無水EtOH(200mL)中の2−イソシアノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(264)(4.5g,19.3mmol)の溶液に濃HCl(10mL)を滴加した。生成した溶液を室温で24時間撹拌した。真空でEtOHを除去した後、残っている塩酸塩を水(100mL)に溶解し、そしてエチルエーテル(3×50mL)で抽出して望ましくない有機不純物を除去した。飽和NaHCO3溶液を添加することによって水層をpH9にしてからEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物(2.3g,53%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.05 (ddd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (ddd, 1H)
LC/MS (EZ+) m/z = 223.08
無水DMF(10mL)中の2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(127mg,0.61mmol)、2−アミノ−3−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(265)(165mg,0.74mmol)、HATU(352mg,0.93mmol)の溶液にDIPEA(204μL,1.23mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をH2O(50mL)中に懸濁し、そしてEtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機物を合わせ、そしてNaHCO3及びブラインで連続的に洗浄し、それから有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜20%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(266)を無色の油状物(210mg,84%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 412.19
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−インダン−2−カルボン酸(267):
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(7)(210mg,0.51mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に5M KOH(3ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そして濃HClでpH2に酸性化した。生成した混合物をEtOAc(3×100ml)で洗浄した。有機物を合わせてブラインで洗浄してから無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。所望の生成物(267)を白色固形物(168mg,86%)として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 384.15
無水DMF(50mL)中のα−フェニルシクロペンテ酢酸(2.04g,10mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(2.05g,10mmol)、HATU(7.60g,20mmol)の溶液にDIPEA(3.30mL,20mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3(1×100mL)、水(1×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜20%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(268)を固形物(3.16g,82%)として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ0.91(m, 1H), 1.23(m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.35-1.64(m, 4H), 1.65-1.81(m, 1H), 2.34-2.49(m, 1H), 2.78(d, 2H), 2.89-3.03(d, 1H), 3.13-3.23(m, 2H), 3.42-3.52(m, 2H), 7.1-7.35(m, 9H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.19
2−(2−シクロペンチル−2−フェニル−アセチルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(269):
2−(2−シクロペンチル−2−フェニル−アセチルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(268)(1g,2.56mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に5M KOH(3ml)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(20mL)に溶解し、そしてEtOAc(20ml)で洗浄した。相を分離し、そして水相を濃HClでpH2に酸性化した。固形沈殿を濾過により集め、そして真空下で乾燥させた。所望の生成物(269)を白色固形物(710mg,71%)として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ0.91(m, 1H), 1.23(m, 2H), 1.35-1.64(m, 4H), 1.65-1.81(m, 1H), 2.34-2.49(m, 1H), 2.89-3.03(d, 1H), 3.13-3.23(m, 2H), 3.42-3.52(m, 2H), 7.1-7.35(m, 9H), 8.57(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.46
無水DMF(1mL)中のアダマンタン−1−カルボン酸(131mg,0.73mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.73mmol)、HATU(333mg,0.87mmol)の溶液にDIPEA(190μL,1.1mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水(10mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製して生成物(270)を白色固形物(261mg,97%)として得た。
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(271):
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エーテルエステル(261mg,0.71mmol)をEtOH(8mL)に溶解し、そして固形KOH(823mg,14mmol)及び水(0.8mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物(271)を白色固形物(159mg,66%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.62-1.76 (q, 6H), 1.76 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 3.25(d, 2H), 3.79(d, 2H), 6.04(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.21 (s, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.18
無水DMF(1mL)中のビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(102mg,0.73mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(150mg,0.73mmol)、HATU(333mg,0.87mmol)の溶液にDIPEA(190μL,1.10mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。水(10mL)を反応混合物に注ぎ、それからEtOAc(3x5mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製して生成物(272)を黄色の油状物(148mg,62%)として得た。
2−[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸(273):
2−[(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(148mg,0.45mmol)をEtOH(8mL)に溶解し、そして固形KOH(600mg,10mmol)及び水(0.8mL)を加えた。混合物を室温で30分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物(273)を白色固形物(105mg,77%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.14 (d, 1H), 1.26-1.40 (m, 4H), 1.44-1.54(q, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 2.27(d, 2H), 2.58-2.64(m, 1H) 3.27(t, 2H), 3.75(d, 2H), 5.97(s, 1H), 7.20 (s, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 300.13
無水DMF(1.8mL)中の2,4−ジメチル安息香酸(219mg,1.46mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(300mg,1.46mmol)、HATU(666mg,1.75mmol)の溶液にDIPEA(381μL,2.19mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。水(10mL)を反応混合物に注ぎ、それからEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製して生成物(274)を白色固形物(414mg,84%)として得た。
2−(2,4−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(275):
2−(2,4−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(414mg,1.23mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、そして固形KOH(1.42g,24.7mmol)及び水(1.5mL)を加えた。混合物を室温で30分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物(275)を白色固形物(350mg,92%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 2.30(s, 6H), 3.41(d, 2H), 3.84(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.24(d, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 310.14
無水DMF(1.8mL)中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸(314mg1.46mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(300mg,1.46mmol)、HATU(666mg,1.75mmol)の溶液にDIPEA(381μL,2.19mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水(10mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせて減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製して生成物(276)をオフホワイト色の固形物(445mg,76%)として得た。
2−(2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(277):
2−(2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(445mg,1.11mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、そして固形KOH(1.42g,24.7mmol)及び水(1.5mL)を加えた。混合物を室温で30分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物(277)を白色固形物(415mg,100%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 2.33 (s, 3H), 3.45(d, 2H), 3.83(d, 2H), 6.70(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.51 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 374.04, 376.04
無水DMF(20mL)中の2−(2−ブロモ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(880mg,2.2mmol)、4,4,5,5−テトラメチル2−(2−メチル−プロペニル)−[1,3,2]ジオキサボロラン(903μL,4.4mmol)及び飽和NaHCO3溶液(4.4mL)の混合物をN2で脱気した。N2雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(196mg,10mol%)を加え、そして反応物を油状物浴中110℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(40mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル24g,勾配溶離:ヘプタン中0〜50%EtOAc)によって精製して生成物(278)を赤褐色の粘性の油状物(764mg,92%)として得た。
2−[4−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(279):
2−[4−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(764mg,2.02mmol)をEtOH(25mL)に溶解し、そして固形KOH(2.32g,40mmol)及び水(2.5mL)を加えた。混合物を室温で30分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水(40mL)及びEtOAc(20mL)の混合物に溶解し、そして有機層を分離した。濃HClで水層を約pH7に調整してからEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して生成物(279)をオフホワイト色の固形物(544mg,78%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.49 (s, 3H). 1.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.22 (s, 4H), 7.31(d, 1H), 7.91 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.17
2−(2−イソブチル−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(280):
N2下、氷酢酸(65mL)中の2−[4−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(510mg,1.45mmol)の溶液にPd/C(10%Pd,138mg,10mol%)を加えた。反応物を60psiのH2及び90℃で一夜水素化した。反応物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過し、水(2×15mL)及びMeOH(2×15mL)で濾過ケーキを洗浄し;濾液を真空で濃縮した。残留物を水(75mL)に溶解し、そしてEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3溶液(3×20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空で濃縮して生成物(280)を白色固形物(350mg,69%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 0.78 (d, 6H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.55 (d, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.77(d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.20 (s, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.22
TFA(100mL)中のHMTA(1,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン(8.43g,60.2mmol)の溶液に2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチルエステル(5g,30.1mmol)を加え、そして反応物を一夜還流(78℃)させた。反応物を50℃に冷却し、そして撹拌しながら水(400mL)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌してから室温に冷却し、そしてEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、無水MgSO4を乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(120シリカゲル,勾配溶離:ヘプタン中0〜50%EtOAc)によって精製して生成物(281)をオフホワイト色の固形物(5.05g,86%)として得た。
2−シクロブトキシ−5−ホルミル−3−メチル安息香酸メチルエステル(282):
DMF(18mL)中のブロモシクロブタン(1.39g,10.3mmol)、ヨウ化カリウム(43mg,5mol%)及びCsCO3(3.84g,11.84mmol)の混合物に5−ホルミル−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチルエステル(1.0g,5.15mmol)を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に置き、そして110℃で6時間加熱した。反応物に水(50mL)を加え、そして溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。生成物(282)を橙黄色の油状物(1.20g,94%)として得た。
2−シクロブトキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル安息香酸メチルエステル(283):
ヘキサン(30mL)中の2−シクロブトキシ−5−ホルミル−3−メチル安息香酸メチルエステル(676mg,2.7mmol)、シリカゲル(5.15g)及びNaBH4(103mg,2.7mmol)の混合物を40℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、そして濾過し、固形物をEtOAc(15mL)及びジエチルエーテル(15mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物(283)を粘性の黄色の油状物(566mg,84%)として得た。
2−シクロブトキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル安息香酸(284):
2−シクロブトキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル安息香酸メチルエステル(410mg,1.64mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、そして固形KOH(1.90g,32.8mmol)及び水(1.5mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、そして濃HClで酸性化してからEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して生成物(284)を粘性の黄色の油状物(387mg,100%)として得た。
2−(2−シクロブトキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(285):
無水DMF(5mL)中の2−シクロブトキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル安息香酸(410mg,1.7mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(425mg,1.7mmol)、HATU(760mg,2mmol)の溶液にDIPEA(435μL,2.5mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。水(10mL)を反応混合物に注ぎ、それからEtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ(勾配溶離:水中20〜100%ACN)によって精製して生成物(285)を無色の油状物(70mg,10%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.14-1.24 (m, 1H), 1.34-1.44 (q, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H),
1.90-1.99 (m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.55 (s, 2H) 7.17-7.24 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 396.16
2−(2−シクロブトキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(286):
2−(2−シクロブトキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(70mg,0.16mmol)をエタノール(1.5mL)に溶解し、そして固形KOH(191mg,3.3mmol)及び水(150μL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水(1.5mL)に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃HClで酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×8mL)で抽出し、そして合わせた有機層を真空で濃縮して生成物(286)を白色固形物(60mg,95%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.14-1.24 (m, 1H), 1.34-1.44 (q, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.55 (s, 2H) 7.17-7.24 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 396.16
この化合物は、米国特許第WDF2006/134111号に従って製造した。
2−(2−シクロブチルオキシ−3−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−酢酸エチルエステル(287)
乾燥DMF(10mL)中の2−シクロブチルオキシ−3−メチル安息香酸(210mg−1.02mmol)、2−アミノインダン−2−酢酸エチルエステル(A6)(260mg−1.02mmol)及びHATU(470mg−1.224mmol−1.2当量)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.36mL−2.24mmol−2.2当量)を加え、そして生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(60mL)に溶解し、そして水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル120g,ヘプタン中15%EtOAc)によって精製して純粋な生成物を無色の油状物(400mg,96%)として得た。
LC/MS(ES+) m/z 408
2−(2−シクロブチルオキシ−3−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−酢酸(288)
EtOH(15mL)/水(1mL)中の2−(2−シクロブチルオキシ−3−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−酢酸エチルエステル(288)(400mg−1mmol)の溶液をNaOHペレット(800mg−20mmol)で処理し、そして室温で24時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水(30mL)に溶解し、そしてHClでpH2〜3に酸性化した。生成物をEtOAc(3×20mL)に抽出し、そして合わせた抽出物を水(2×10mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をヘプタンで磨砕し、そして純粋な生成物を濾過により単離して白色固形物(350mg,92%)を得た。
LC/MS(ES+) m/z 380
EtOH(150mL)中の2−ヨード−3−メチル安息香酸(6g−0.023mol)の溶液を濃HCl(20mL)で処理し、そして48時間還流させた。真空でEtOHを除去した後、残留物を水(125mL)で希釈し、そして氷浴中で0℃に冷却した。固形NaOHペレットによりpHを10に調整し、そしてEtOAc(3×75mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。真空下で濃縮して生成物を淡黄色の油状物として得た。(6g,90%)。
LC/MS(ES+) m/z 291
3−メチル−2−(2−メチル−1−プロペニル)安息香酸エチルエステル(290)
乾燥DMF(50mL)及び飽和NaHCO3(10mL)中の2−ヨード−3‐メチル安息香酸エチルエステル(289)(2.9g−0.01mol)及び2−メチル−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(3.64g−0.02mol−2当量)の懸濁液を10分間脱気し、それからテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(400mg)で処理した。混合物を110℃で一夜撹拌した。反応物を冷却し、そしてDMFを真空で除去し、そして残留物を水(120mL)で希釈した。水性物をハイフロー(hyflo)を通して濾過し、そしてEtOAc(3×75mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。有機抽出物を真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル400g,ヘプタン中5%EtOAc)によって精製して生成物を淡黄色の油状物(1.85g,85%)として得た。
LC/MS (ES+) m/z 218
3−メチル−2−(2−メチ−1−プロペニル)安息香酸(291)
MeOH(50mL)中の3−メチル−2−(2−メチ−1−プロペニル)安息香酸エチルエステル(290)(3g−0.014mol)の溶液を2N NaOH(10mL)で処理し、そして6時間還流させた。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水(75mL)で希釈した。水相はEtOAc(30mL)で抽出してから分離し、そして濃HClでpH2〜3に酸性化した。沈殿した固形物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。抽出物を水(2×30mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して生成物を白色固形物(2.0g,75%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.43 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.2-7.27 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z 191
2−イソブチル−3‐メチル安息香酸(292)
MeOH(40mL)中の3−メチル−2−(2−メチ−1−プロペニル)安息香酸(291)(2g,10.5mmol)の溶液を、タレスナノテクノロジーH−キューブ(Thales nanotechnology H−cube)を用い40bar/30℃で10%パラジウム/炭素触媒を用いて48時間水素化した。MeOHを真空で濃縮して生成物を無色の油状物(1.85g,90%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 0.92 (d, 6H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 7.1-7.2 (t, 1H), 7.35-7.38 (d, 1H), 7.75-7.80 (d, 1H)
LC/MS (E/S+) m/z 193
本化合物は、実施例287と同様の方法で製造した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル120g,ヘプタン中20%EtOAc)によって精製して純粋な生成物を白色固形物(1.9g,91%)として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.20-1.25 (t, 3H), 3.30-3.40 (d, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70-3.80 (d,2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 6.30-6.40 (s, 1H), 6.95-7.05 (t,1H), 7.20-7.30 (m,2H), 7.55-7.60 (d, 1H)
LC/MS(ES+) m/z 403
2−[2−メチル−3−(2−メチル−1−プロペニル)ベンゾイルアミノ]インダン−2−カルボン酸エチルエステル(294)
乾燥DMF(20mL)及び飽和NaHCO3(5mL)中の2−(3−ブロモ−2−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−カルボン酸エチルエステル(293)(402mg−1mmol)及び2−メチル−1−プロペニルボロン酸(200mg,2mmol,2当量)の懸濁液を10分間脱気し、それからテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(400mg)で処理した。混合物を110℃で5時間撹拌した。反応物を冷却し、DMFを真空で除去し、そして残留物を水(80mL)で希釈した。水性物をセライトを通して濾過し、そしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×30mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。次いで、有機相を真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル120g,ヘプタン中30%EtOAc)によって精製して淡黄色の油状物(350mg,92%)を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 378
2−[2−メチル−3−(2−メチル−1−プロペニル)ベンゾイルアミノ]インダン−2−カルボン酸(295)
この化合物は、実施例288と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル120g,ヘプタン中20%EtOAc)により精製して白色固形物(20mg,6%)を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 350
2−(2−メチル−3−イソブチリルベンゾイルアミノ)インダン−2−カルボン酸エチルエステル(296)
氷AcOH(125mL)中の2−[2−メチル−3−(2−メチル−1−プロペニル)ベンゾイルアミノ]インダン−2−カルボン酸エチルエステル(294)(700mg,1.86mmol)の溶液を窒素下で触媒、Pd−C(10質量%Pd,360mg)で処理した。次いで、生成した反応混合物を、Paar装置中55psi、75℃で一夜水素化した。プレカラム(シリカゲル10g)を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてEtOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(75mL)に溶解し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮して生成物を白色固形物(660mg,94%)として得た。
LC/MS (E/S+) m/z 380
2−(2−メチル−3−イソブチリルベンゾイルアミノ)インダン−2−カルボン酸(297)
本化合物は、実施例288と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル120g,ヘプタン中50%EtOAc)により精製して生成物を白色固形物(130mg,21%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 0.87-0.89 (d, 6H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.32-3,36 (d, 2H), 3.53-3.59 (d, 2H), 7.00-7.23 (m, 7H), 8.83 (s, 1H), 11.0 (s, 1H)
LC/MS (E/S+) m/z 353
この化合物は、実施例288と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて生成物を白色固形物(270mg,96%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 2.33 (s, 3H), 2.29-3.35 (d, 2H), 3.54-3.60 (d, 2H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.63-7.66 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.55-12.60 (s, 1H)
LC/MS (E/S+) m/z 376
2−[(1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸エチルエステル(299)
この化合物は、実施例287と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル400g,ヘプタン中30%EtOAc)により精製して橙色の油状物(1.75g,93%)を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 376
2−[(1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸(300)
この化合物は、実施例288と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて白色固形物(280mg,99%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 3.48-3.53 (d, 2H), 3.63-3.69 (d, 2H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.34-7.37 (d, 1H), 7.53-7.66 (m, 2H), 7.85-7.88 (d, 1H), 7.96-7.99 (d, 1h), 8.26-8.28 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)
LC/MS (E/S+) m/z 376
2−[(1−シクロブチルオキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸エチルエステル(301)
乾燥DMF中の2−[(1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸エチルエステル(289)(560mg,1.5mmol)の溶液をNaH油分散液(60%,100mg,2.25mmol,1.5当量)で処理し、そして10分間撹拌した。シクロブチルブロミド(405mg,3mmol,2当量)を加えて反応物を加熱し、マイクロ波中150℃で3時間撹拌した。真空でDMFを除去した後、残留物をEtOAc(75mL)に溶解し、そして水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル200g,ヘプタン中10%EtOAc)によって精製して白色固形物(290mg,45%)を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 430
2−[(1−シクロブチルオキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸(302)
この化合物は、実施例288と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル400g;勾配溶離:ヘプタン中25〜60%EtOAc)により精製して生成物を白色固形物(20mg,9%)として得た。
LC/MS (E/S+) m/z 402
この化合物は、実施例287と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル400g,ヘプタン中30%EtOAc)により精製して橙色の油状物(1.67g,85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 1.13-1.16 (t,3H), 3.46-3.52 (d,2H), 3.64-3.69 (d, 2H),
4.11-4.18 (q, 2H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.69-7.72 (t, 1H), 7.76-7.81 (t, 1H), 7.93-8.01 (m,2H), 8.31-8.34 (d, 1H), 9.26 (s,1H), 13.90 (s, 1H)
LC/MS (E/S+) m/z 394
2−[(4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸(304)
この化合物は、実施例288と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて生成物を白色固形物(270mg,97%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 3.47-3.58 (d, 2H), 3.64-3.75 (d, 2H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.66-7.75 (m,1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.95-8.8.01 (m, 1H), 8.31-8.34 (d,1H), 9.16 (s, 1H),12.75 (s, 1H)
LC/MS (E/S−) m/z 364
2−[(1−シクロブチルオキシ−4−フルオロナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸エチルエステル(305)
DCM(6mL)中の2−[(4−フルオロ−1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸エチルエステル(303)(197mg,0.5mmol)及び3,3−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン−5−トリフェニルホスフィン−1,1−ジオキシド(実施例307,245mg,0.6mmol,1.2当量)の溶液をシクロブタノール(44mg,0.6mmol,1.2当量)で処理し、そして室温で6日間撹拌した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル100g,100%DCM)により精製して無色の油状物(120mg,54%)を得た。LC/MS (E/S+) m/z 448
2−[(1−シクロブチルオキシ−4−フルオロナフタレン−2−カルボニル)アミノ]インダン−2−カルボン酸(306)
この化合物は、実施例288と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて白色固形物(95mg,84%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 1.20-1.33 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 3.42-3.47 (d, 2H), 3.58-3.63 (d, 2H), 4.49-4.57 ( m, 1H), 7.17-7.36 (m, 6H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.70 (s,1H)
LC/MS (E/S+) m/z 420
無水THF(50mL)中のトリフェニルホスフィン(4.4g,0.016mol)及び3,3−ジメチル−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド(2.5g,0.016mol)の溶液をジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(3.3g,0.016mol)で滴下処理した。沈殿した白色固形物を室温でさらに4時間撹拌した。次いで、生成物を濾過により集めてジエチルエーテルで洗浄した(5.7g,86%)。
2−アミノ−インダン−2−カルボニトリル(308)
30mLバイアルに2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(734mg,3.56mmol)及び無水DCM(10mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。5分後、HTBU(1.35g,3.56mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボニトリル(308,563mg,3.56mmol)、続いてDIPEA(1.5mL,8.95mmol)を加えた。反応物を38時間撹拌するにまかせた。tlc(シリカ,15%iPrOH/DCM)による反応混合物の分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(60mL)で希釈した。これを飽和水性NaHCO3(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて濃厚な黒色の油状物1.2gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて8カラム体積にわたって50%EtOAcまでの直線勾配、それからヘプタン中90%EtOAcで2カラム体積であった。UV活性な溶出液の17mL画分を集めた。画分27〜30を合わせ、そして真空で蒸発させて白色固形物(0.51g,41%)を得た。
10mLマイクロ波反応バイアルにn−(シアノ−インダン−2−イル)−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンズアミド(309,300mg,0.87mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(THF,4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。1分後、トリメチルチリルアジド(228μL,1.73mmol)及びジ−n−ブチルチンオキシド(22mg,0.087mmol)を反応バイアルに加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そしてEmyrs Optimizerマイクロ波装置に挿入した。反応バイアルを10秒間再び撹拌した。温度を150℃で10分間保持に設定した。この過程が終了した後、さらなるアリコートのトリメチルシリルアジド(228μL,1.73mmol)及びジ−n−ブチルチンオキシド(22mg,0.087mmol)を反応バイアルに加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そしてEmyrs Optimizerマイクロ波装置に挿入した。反応バイアルを10秒間予備撹拌した。温度を150℃で10分間保持に設定した。tlc分析(シリカ,DCM中10%MeOH)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応バイアルの内容物をDCM(8mL)及びiPrOH(4mL)中に再構成した。この溶液を10分間撹拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で蒸発させて淡黄色発泡体0.4gを得た。発泡体をDCM(10mL)に溶解し、そしてISCO Companion(シリカ,40g)カラムに適用した。以下の勾配を適用した:4カラム体積の間、DCM中1%iPrOH、続いて10カラム体積にわたってDCM中50%イソプロパノールまでの直線勾配。UV活性溶出液の14mL画分を集めた。画分2〜6を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物(0.31g,92%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.08-1.25(m, 2H), 1.38-1.51(m, 1H), 1.71-1.96 (m, 4H), 2.22 (s, 3 H) 3.79-3.93 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.1-7.37(m, 6H), 8.98(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.16
40mLバイアルに2−(メチルチオ)−ニコチン酸(0.37g,2.19mmol)及び無水DCM(8mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。5分溶解した後、HTBU(831mg,2.19mmol)を加えた。5分後、2−アミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(450mg,2.19mmol)、続いてDIPEA(0.96mL,5.48mmol)を加えた。反応物を14日間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,15%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の発泡体1.23gを得た。発泡体をDCM10mLに溶解した。この溶液を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中50%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の17mL画分を集めた。画分8〜12を合わせ、そして減圧下で恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物(0.47g,60%)を得た。
2−[(2−メチルスルファニル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(311,490mg,1.38mmol)含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を加えた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH(146mg,3.5mmol)を加えた。40時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。フラスコの内容物をiPrOH(30mL)で希釈した。ダウエックス強酸性イオン交換樹脂(Dowex Highly Acidic Ion Exchange Resin)(10g)を加えた。反応フラスコにふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。7日後、さらにiPrOH(35mL)を反応フラスコに加えた。反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で濃縮して白色固形物(0.44g,97%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.41 (s, 3 H), 3.26-3.48 (m, 4H), 7.16-7.25 (m, 5H), 7.71 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1 H), 9.01(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 329.14
2−[(2−エトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(313)
2−[(2−エトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル([313],340mg,0.96mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH一水和物(102mg,2.42mmol)を加えた。13日後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。フラスコの内容物をiPrOH(30mL)で希釈した。高度に酸性イオン交換樹脂ダウエックス(2g)を加えた。反応フラスコにふたをかぶせて周囲温度で撹拌するにまかせた。18時間後、さらなるiPrOH(35mL)を反応フラスコに加えた。反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で濃縮して白色固形物0.44gを得た。この物質をDCM(10mL)及びiPrOH(3mL)の混合物に溶解した。セライト(15g)をフラスコに加えた。溶媒を減圧下で除去した。残っている物質をフリット化ディスクを備えた40mLプラスチックシリンジに移した。シリンジを、40gカラム(シリカ)を備えたISCO Companionに装着した。以下の勾配を適用した。4カラム体積の間1%IPrOH/DCM。次いで10カラム体積にわたって50%iPrOH/DCMまでの直線勾配。2カラム体積の間50%iPrOH/DCMで保持。14mL画分を集めた。画分39〜41を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物(0.28g,89%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.22 (t, 3H), 3.26-3.63 (m, 4H), 4.36 (q, 2H), 7.14-7.25 (m, 5H), 8.13 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1 H), 8.76 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 327.11
100mL丸底フラスコに2−アミノインダン−2−カルボン酸(340mg,1.66mmol)及び無水DCM(6mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。DIPEA(0.46mL,2.65mmol)を加えた。2−[(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボニルクロリド(438mg,1.99mmol)を加えた。4−ジメチルアミノピリジン([MFCD0006418],2mg,cat.)を加えた。反応物にふたをかぶせた。18日後、tlc分析(シリカ,5%iPrOH/DCM)は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(60mL)で希釈した。これを希HCl水(2x25mL)、飽和水性NaHCO3(2x25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて濃褐色の発泡体0.73gを得た。これをDCMで希釈し、そしてISCO Companion上でシリカカラム(40g)に適用した。カラムは、3カラム体積の10%EtOAc−ヘプタン、続いて10カラム体積かけて50%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配で溶離した。それから2カラム体積の90%EtOAc/ヘプタン。UV陽性な溶出液の17mL画分を集めた。画分8〜10を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて薄橙色の固形物(0.57g,88%)を得た。
2−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.38g,0.98mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(6mL)及びMeOH(6mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(3mL)、続いてLiOH一水和物(103mg,2.46mmol)を加えた。70時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約6mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物(0.33g,94%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.26-3.63 (m, 4H), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1 H), 8.97 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 362.05
添加ロート、N2入口及びストッパーを備えた250mL三つ口丸底フラスコ。フラスコに臭素(3.6mL,70.11mmol)及びDCM(40mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。反応フラスコを氷水浴に浸漬した。15分撹拌した後、添加ロートに1,4−ジオキサン(40mL)中のメチル2−ヒドロキシ−3−メチルベンゾエート(10g,60.18mmol)の溶液を入れた。この溶液を30分かけて撹拌された反応混合物に滴加した。次いで、添加ロートを1,4−ジオキサン(10mL)で洗浄した。これも反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温まるのにまかせた。18日後、反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移した。恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で溶媒を除去して淡黄色の固形物17.66gを得た。この固形物を氷冷MeOH(75mL)で磨砕した。生成した結晶を吸引濾過により集めた。空気乾燥により白色固形物(14.26g,97%)を得た。100mL丸底フラスコに上記製造した5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチルエステル(4.05g,16.53mmol)を入れた。乾燥DMF(20mL)及び撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、K2SO4(6.85g,49.59mmol)及びブロモシクロブタン(2.35mL,24.8mmol)を加えた。反応フラスコに加熱マントルで取り付け、マントルの温度を35℃に設定した。8日後、tlc分析(シリカ,25%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質がわずかに消費されてわずかにより高いRf値を有するUV陽性スポットの様相を示した。反応物に加熱マントルを備えつけ、そして37℃に温めた。さらに3日後、tlc分析(シリカ,25%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が消費されてわずかにより高いRf値を有するUV陽性スポットへ転換が完了したことを示した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液をEtOAc(100mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて半固体質(2.09g,42%)を得た。この物質をその後の工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.16-1.25 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.71-2.12 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.16
撹拌子を含む100mL丸底フラスコに2−シクロブトキシル−3−メチル−5−ブロモ安息香酸317(695mg,2.44mmol)及び無水DCM(8mL)を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、HTBU(924mg,2.44mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)、続いてDIPEA(1.1mL,6.1mmol)を加えた。反応物を15日撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,5%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。有機相を希HCl水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物1.42gを得た。この固形物をDCM10mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の17mL画分を集めた。画分4〜9を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色の固形物質(0.8g,70%)を得た。
30mL反応バイアルに2−(5−ブロモ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(0.29g,0.61mmol)を入れ、1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH一水和物(65mg,1.55mmol)を加えた。38時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約6mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物(0.26g,95%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.11-1.27(m, 2H), 1.43-1.57(m, 1H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.21 (s, 3 H) 3.55-3.84 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.78 (s, 1H) 12.62 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 446.11
撹拌子を含む25mL反応バイアルにインダン−2−カルボン酸エチルエステル(205,1.0g,4.27mmol)及び無水DCM(15mL)を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、HTBU(1.62g,4.27mmol)を加えた。5分後、5−アミノイソキノリン(616mg,4.27mmol)、続いてDIPEA(1.72mL,9.8mmol)を加えた。反応物を63時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発酸の消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(40mL)で希釈した。有機相を希HCl水(3%,20mL)、飽和水性NaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物3.13gを得た。この物質をDCM15mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAC、続いて12カラム体積にわたって90%EtOAcまでの直線勾配であった。溶出液の17mL画分を集めた。画分17〜31を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物(1.39g,90%)を得た。
30mL反応バイアルに2−(イソキノリン−5−イルカルバモイル)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(320,354mg,0.98mmol)を入れ、1,4−ジオキサン(6mL)及びMeOH(6mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(3mL)、続いてLiOH一水和物(104mg,252mmol)を加えた。20時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂(1g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。64時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を濾液から除去してオフホワイト色の固形物0.29gを得た。この物質をDCM(15mL)で摩砕した。固形物を吸引濾過により集めてDCM(20mL)で洗浄した。真空乾燥によりオフホワイト色の固形物(280mg,86%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.55-3.76 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.02-7.19 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.30 (s, 1H) 13.77 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 333.11
100mLのParr反応容器に2−(イソキノリン−5−イルカルバモイル)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(320,500mg,1.39mmol)及びEtOH(10mL)を入れた。溶解するまで反応容器をかき混ぜて撹拌した。酢酸(10mL)及び酸化白金(IV)(117mg,0.52mmol)を加えた。容器をParr水素化装置に取り付け、N2でフラッシュしてから排気した。容器に50psiまで水素を充填した。装置を撹拌に設定した。4時間後、撹拌をやめた。反応容器を排気し、そして窒素でフラッシュした。この過程を繰り返した。反応容器の内容物をiPrOH(50mL)で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去した。生成した残留物をiPrOH(15mL)及びトルエン(15mL)中に再構成した。溶媒を減圧下で除去した。この過程を繰り返した。恒量になるまでポンピングして薄いベージュ色の固形物(0.5g,99%)を得た。
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−5−イルカルバモイル)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(322,440mg,1.21mmol)を含む250mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(7mL)及びMeOH(7mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(3.5mL)、続いてLiOH一水和物(128mg,3.05mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(1g)を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。24時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。生成した残留物をiPrOH/トルエン(1:1,25mL)で再構成した。溶媒を真空下で除去した。この過程を二回繰り返した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト固形物(400mg,99%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.58 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.43-3.71 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.04-7.18 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 11.82 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 337.15
30mLバイアルに2−アミノインダン−2−カルボン酸(450mg,2.19mmol)及び無水DCM(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。DIPEA(0.61mL,3.51mmol)を加えた。2−(トリフルオロメチル)−ベンゾイルクロリド(388μL,2.63mmol)及びDMAP(3mg,cat.)を加えた。反応物にふたをかぶせた。38日後、tlc分析(シリカ,10%iPrOH/DCM)は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(60mL)で希釈した。有機相を希HCl水(2x25mL)、飽和水性NaHCO3(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて薄橙色の固形物0.84gを得た。これをDCMで希釈し、そしてISCO Companion上でシリカカラム(24g)に適用した。UV陽性な溶出液の14mL画分を集めた。画分4〜10を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物(0.76g,92%)を得た。
2−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(324,0.57g,1.51mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(9mL)及びMeOH(9mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(4.5mL)、続いてLiOH一水和物(160mg,3.81mmol)を加えた。110時間後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約9mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物をEtOAc(40mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物(0.51g,97%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.23-3.63 (m, 4H), 7.11-7.23 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.60-7.76 (m, 3H), 9.12 (s, 1H), 12.55 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.11
30mL反応バイアルに2−イソプロピルスルファニル安息香酸(430mg,2.19mmol)及び無水DCM(7mL)を入れた。撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、HTBU(831mg,2.19mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(450mg,2.19mmol)、続いてDIPEA(0.96mL,5.48mmol)を加えた。反応物を3日間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlc(シリカ,5%iPrOH/DCM)による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の固形物0.87gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中50%EtOAcまでの直線勾配であった。溶出液の17mL画分を集めた。画分32〜40を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色の固形物質(0.69g,82%)を得た。
2−(2−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(326,0.52g,1.45mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(8mL)及びMeOH(8mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(4mL)、続いてLiOH一水和物(145mg,3.46mmol)を加えた。20日後、tlc分析(シリカ,10%iPrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約9mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(40mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物(0.45g,93%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.14 (d, 6H), 3.24-3.623 (m, 5H), 7.12-7.44 (m, 8H),
8.85 (s, 1H), 12.92 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 356.15
40mL反応バイアルに2−シクロブトキシル−3−メチル−5−クロロ安息香酸(221,0.40g,1.62mmol)及び無水DCM(5mL)を入れた。撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、HBTU(630mg,1.66mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(19,371mg,1.66mmol)、続いてDIPEA(0.74mL,4.16mmol)を加えた。反応物を5日間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,5%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,20mL)、飽和水性NaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の油状物1gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、この物質を、シリカの24gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中70%EtOAcまでの直線勾配であった。17mL画分を集めた。画分22〜28を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物(0.65g,88%)を得た。
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(328,0.49g,1.09mmol)を含む100mLフラスコに1,4−ジオキサン(3mL)及びMeOH(3mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH(117mg,2.78mmol)を加えた。1日後、tlc分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約8mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(25mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物(0.45g,98%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.22-1.37(m, 1H), 1.43-1.57(m, 1H), 1.78-1.95 (m, 4H), 2.03 (s, 3 H) 3.285-3.63 (m, 5H), 4.37 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.385 (d, 1H), 8.82 (s, 1H) 12.67 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 418.18
30mL反応バイアルに2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3,400mg,1.18mmol)及び乾燥DMF(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、K2SO4(326mg,2.36mmol)及びブロモアセトニトリル(164μL,2.36mmol)を順に加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そして軌道振盪機の一番上に配置された加熱ブロックに置いた。加熱ブロックを55℃に設定した。16時間後、tlc分析(シリカ,ヘプタン中EtOAc1:1)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。加熱を終了した。周囲温度で1日静置した後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、EtOAc(40mL)を含む分液ロートに移した。層を分離した。有機相を水(20mL)、飽和水性NaHCO3及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して濃褐色の固形物(0.42g)を得た。この物質をDCM10mLに溶解した。この物質を、シリカの25gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中50%EtOAcまでの直線勾配であった。溶出液の17mL画分を集めた。画分4〜6を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物(0.26g,58%)を得た。
2−(2−シアノメトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸(331)
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.26-3.63 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.14-7.23 (m, 5H), 7.29 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 351.14.
撹拌子を含む40mL反応バイアルに3−n−プロポキシピコリン酸(397mg,2.19mmol)及び無水DCM(6mL)を入れた。撹拌を開始した。2分後、HTBU(831mg,2.195mmol)を加えた。5分後、2−アミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(450mg,2.19mmol、続いてDIPEA(0.96mL,5.48mmol)を加えた。反応物を周囲温度で撹拌するにまかせた。20日後、反応混合物のtlc(シリカ,5%iPrOH/DCM)による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物1.23gを得た。この物質をDCM10mLに溶解し、この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcまでの直線勾配であった。17mL画分の溶出液を集めた。画分57〜67を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物(0.8g,99%)を得た。
2−[(3−プロポキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(332,620mg,1.68mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(6mL)及びMeOH(6mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(3mL)、続いてLiOH一水和物(178mg,4.25mmol)を加えた。22時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂(0.5g)を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。125時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+10mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物0.58gを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76 (t,3H), 1.71 (dt, 2H), 3.17-3.53 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 7d.03-7.12 (m, 4H), 7.43 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 341.14
撹拌子を含む40mL反応バイアルに2−ブロモニコチン酸(1.18g,5.85mmol)及び無水DCM(15mL)を入れた。撹拌を開始した。2分後、HTBU(2.22g,5.85mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.2g,5.25mmol)、続いてDIPEA(2.55mL,14.62mmol)を加えた。反応物を32日撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,5%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。これを水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(2×25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物3.1gを得た。この物質をDCM15mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中5%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcまでの直線勾配であった。溶出液の17mL画分を集めた。画分30〜43を合わせ、そして真空で蒸発させて
白色固形物(1.62g,72%)を得た。
2−[(2−ブロモ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(335,356mg,0.92mmol)を含む50mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH(97mg,2.31mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。6時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.32g,97%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.23-3.53 (m, 4H), 7.03-7.18 (m, 4H), 7.49 (dd, 1H),
7.86 (dd, 1H), 8.40-8.51 (m, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.02
100mL丸底フラスコに2−アミノ−インダン−2−カルボン酸(1.5g,7.31mmol)及び無水DCM(15mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。DIPEA(2mL,11.69mmol)を加えた。2−[クロロニコチノイルクロリド(1.54g,8.77mmol)及びDMAP(8mg,cat.)を加えた。反応物にふたをかぶせた。2日後、tlc分析(シリカ,10%iPrOH/DCM)は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(60mL)で希釈した。これを水(2×25mL)、飽和水性NaHCO3(2x25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物2.15gを得た。これをDCM(20mL)に溶解し、そしてISCO Companion上のシリカカラム(80g)に適用した。カラムを、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中75%EtOAcまでの直線勾配で溶離した。UV陽性な溶出液の17mL画分を集めた。画分14〜20を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物(2g,79%)を得た。
25mLマイクロ波反応容器に2−[2−(クロロ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(336,400mg,1.16mmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。30秒後、DIPEA(2.1mL,11.6mmol)及びN−メチルイソプロピルアミン(1.2mL,11.6mmole)を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を80℃に加熱した油浴中に置いた。6日後、TLC分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン2:1)は、UVにより視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物0.78gを得た。物質をDCM(10mL)に溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム(シリカ,40g)に適用した。ヘプタン中5%EtOAcの勾配を3カラム体積、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcに直線傾斜を適用した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分4〜13を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物(0.41g,93%)を得た。
2−{[2−(エチル−メチルアミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(337,650mg,1.77mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(10mL)及びMeOH(10mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(5mL)、続いてLiOH一水和物(187mg,4.46mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(1g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。18時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を減圧下で除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングしてベージュ色の固形物(0.58g,97%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.07 (t,3H), 3.18-3.48 (m,4H), 3.37 (q, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.03-7.13 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.17
25mLマイクロ波反応容器に2−[2−(クロロ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(336,400mg,1.16mmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。30秒後、DIPEA(2.1mL,11.6mmol)及びN−アリルメチルアミン(1.1mL,11.6mmole)を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を80℃に加熱された油浴中に置いた。21日後、tlc分析シリカ(EtOAc:ヘプタン2:1)は、UVによって視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して濃褐色の物質0.85mgを得た。物質をDCMに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム(シリカ,25g)に適用した。3カラム体積の間ヘプタン中5%EtOAcの勾配、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcに直線傾斜を適用した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分2〜8を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物(0.43g,98)を得た。
2−{[2−(アリル−メチルアミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(339,280mg,0.74mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(2mL)及びMeOH(2mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1mL)、続いてLiOH一水和物(78mg,1.86mmol)を加えた。38時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。15日後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.26g,100%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.82 (s,3H) 3.18-3.48 (m,4H), 3.92 (dd,2H), 5.04-5.22 (m, 2H), 5.86-6.02 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.20
25mLマイクロ波反応容器に2−[2−(クロロ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(341,400mg,1.16mmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。30秒後、DIPEA(2.1mL,11.6mmol)及びN−メチルエチルアミン(1.2mL,11.6mmole)を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を80℃に加熱された油浴中に置いた。6日後、TLC分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン2:1)は、UVにより視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物0.78gを得た。物質をDCMに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム(シリカ,40g)に適用した。3カラム体積の間ヘプタン中5%EtOAcの勾配、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcに直線傾斜を適用した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分4〜13を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物0.41gを得た。
2−{[2−(イソプロピル−メチルアミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(341,220mg,0.58mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(2mL)及びMeOH(2mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1mL)、続いてLiOH一水和物(61mg,1.46mmol)を加えた。16時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。4日後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.2g,98%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.15 (d,6H), 2.48 (s,3H), 3.18-3.42 (m,4H), 4.18 (七重線, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.17
25mLマイクロ波反応容器に2−[2−(クロロピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(336,400mg,1.16mmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。30秒後、DIPEA(2.1mL,11.6mmol)及びN−メチルイソプロピルアミン(1.2mL,11.6mmole)を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を80℃に加熱された油浴中に置いた。6日後、TLC分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン2:1)は、UVによって視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物0.78gを得た。物質をDCMに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム(シリカ,40g)に適用した。3カラム体積の間ヘプタン中5%EtOAcの勾配、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcに直線傾斜を適用した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分4〜13を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物(0.41g,90%)を得た。
2−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジニル−3'−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(343,330mg,0.84mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH一水和物(89mg,2.12mmol)を加えた。62時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。38時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物0.3gを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.52 (m,2H), 1.76 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.18-3.43 (m, 4H), 3.92 (dd, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.17
撹拌子を含む40mL反応バイアルに2−(1−ピロリジニル)−ニコチン酸(422mg,2.2mmol)及び無水DCM(6mL)を入れた。撹拌を開始した。2分後、HTBU(833mg,2.2mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸メチルエステルHCl塩(0.5g,2.2mmol)、続いてDIPEA(1.17mL,6.7mmol)を加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。18時間後、反応混合物のtlcによる分析(シリカ,5%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。これを水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(2×25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の固形物1.05gを得た。この物質をDCM10mLに溶解した。この物質を、シリカの24gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積の間ヘプタン中5%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分6〜12を合わせ、そして真空で蒸発させて白色固形物(0.73g,91%)を得た。
2−[(2−ピロリジン−1−イル−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸メチルエステル(345,440mg,1.20mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH一水和物(128mg,3.05mmol)を加えた。30時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。18時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物0.38gを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.82 (m, 4H), 3.21-3.48 (m, 8H), 3.92 (dd, 2H), 6.59
(dd, 1H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.22 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.14
40mLバイアルに2−クロロ−4,6−ジメチルニコチン酸(497mg,2.68mmol)及び無水DCM(9mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。2分後、HTBU(1.02g,2.68mmol)を加えた。5分後、2−アミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(550mg,2.68mmol)、続いてDIPEA(1.2mL,6.74mmol)を加えた。反応物を14日撹拌するにまかせた。反応混合物のtlc(シリカ,15%iPrOH/DCM)による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(70mL)で希釈した。これを希HCl水(3%,2×30mL)、飽和水性NaHCO3(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて黄色発泡体1.6gを得た。この物質をDCM15mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAC、続いて10カラム体積にわたって50%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の27mL画分を集めた。画分32〜40を合わせ、そして真空で蒸発させて黄色の半固体物質を得た。(0.67g,67%)。
25mLマイクロ波反応容器に2−[2−(クロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3カルボニル]−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(347,480mg,1.29mmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。30秒後、N−エチルメチルアミン(2mL,23.28mmole)を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器をスミスオプティマイザー(Smith Optimizer)マイクロ波装置中に置いた。予備撹拌を20秒に設定し、続いて100℃に加熱した。保持時間を18分に設定した。TLC分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン2:1)は、UVによって視覚化されたように、より高いRf値を有する新しいスポットが現れたことを示した。出発物質は、なお存在した。N−エチルメチルアミン(506μL,5.89mmole)を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応バイアルを、80℃に加熱された油浴中に浸漬した。5日後、TLC分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン2:1)は、UVによって視覚化されたように、出発物質がより高い移動スポットに変換されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物1.3gを得た。物質をDCM(10mL)に溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム(シリカ,40g)に適用した。ヘプタン中5%EtOAcの勾配を3カラム体積、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcまでの直線傾斜を適用した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分4〜9を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物(0.41g,83%)を得た。
2−{[2−(エチル−メチルアミノ)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(348,260mg,0.66mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(3mL)及びMeOH(3mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH一水和物(70mg,1.66mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。38時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.18g,75%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.03 (t, 3H), 3.17-3.53 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 8.05 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.25
30mL反応バイアルに2−アミノインダン−2−カルボン酸エチルエステル(1g,4.87mmol)及び無水DCM(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。DIPEA(1.35mL,7.8mmol)を加えた。2,5−ジクロロ−ピリジン3−カルボニルクロリド(1.23g,5.85mmol)及びDMAP(8mg,cat.)を加えた。反応物にふたをかぶせた。57日後、tlc分析(シリカ,10%iPrOH/DCM)は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(60mL)で希釈した。これを水(2×25mL)、飽和水性NaHCO3(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物1.99gを得た。これをDCM(20mL)で希釈し、そしてISCO Companion上のシリカカラム(80g)に適用した。カラムを3カラム体積の間ヘプタン中5%EtOAc、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中75%EtOAcまでの直線勾配で溶離した。UV陽性な溶出液の17mL画分を集めた。画分12〜16を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物(1.39g,75%)を得た。
40mL反応バイアルに2−[2−(クロロピリジン−3−カルボニル]アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル350,400mg,1.16mmol)及び乾燥1,4−ジオキサン(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。30秒後、DIPEA(2.1mL,11.6mmol)及びN−メチルイソプロピルアミン(1.2mL,11.6mmole)を加えた。反応バイアルをテフロンコーティングされたキャップでしっかりと密閉した。反応容器を80℃に加熱された油浴中に置いた。7日後、TLC分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン2:1)は、UVにより視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物0.84gを得た。物質をDCMに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム(シリカ,40g)に適用した。ヘプタン中5%EtOAcの勾配を3カラム体積、続いて12カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcに直線傾斜を適用した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分2〜5を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物(0.42g,85%)を得た。
2−{[5−クロロ−2−(イソプロピル−メチルアミノ)−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(351,270mg,0.58mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(3mL)及びMeOH(3mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH(62mg,1.48mmol)を加えた。18時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。20時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.21g,94%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.09 (t, 3H), 2.71 (s,3H), 3.22-3.48 (m, 4H), 4.18 (七重線, 1H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.10
10mLマイクロ波反応バイアルにiPrOH(4mL,51.9mmol)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。油中のNaH(104mg,2.61mmol)の懸濁液は、加えた。2分後、2−[(2−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(336,450mg,1.31mmol)を加えた。反応フラスコにゆるやかにふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。7日後、tlc分析(シリカ,2:1,EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が消費されたことを示した。高度に酸性のダウエックスイオン交換樹脂(0.5g)を反応フラスコに加えた。フラスコを周囲温度で撹拌するにまかせた。1週間後、反応混合物をiPrOH(20mL)で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を丸底フラスコに移し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をiPrOH(10mL)及びトルエン(10mL)で再構成した。溶媒を減圧下で除去した。再構成及び蒸発工程を繰り返した。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物(0.40g)を得た。この物質をDCM(5mL)に溶解した。この溶液を12gカラム(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、5カラム体積の間5%ACN/DCM、続いて10カラム体積にわたって90%ACN/DCMまでの直線勾配で溶離した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分6〜9を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物(0.1g,12%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.21 (d, 6H), 3.23-3.58 (m, 4H), 5.33 (七重線, 1H),
7.13 (dd, 1H), 7.20-7.26 (m, 4H), 8.17 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H) 13.77 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 341.10
撹拌子を含む40mL反応バイアルに3−フルオロイソニコチン酸(825mg,5.85mmol)及び無水DCM(15mL)を入れた。撹拌を開始した。2分後、HTBU(2.22g,5.85mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.2g,5.25mmol)、続いてDIPEA(2.55mL,14.62mmol)を加えた。反応物を7日撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,5%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてEtOAc(75mL)で希釈した。これをブライン(25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の固形物3.93gを得た。この物質をDCM15mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積にわたってヘプタン中5%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中65%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分4〜9を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物(1.5g,94%)を得た。
10mLマイクロ波反応容器に2−[(3−フルオロピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(354,500mg,1.52mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)及びピペリジン(1.51mL,15.23mmol)を入れた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。温度を一定の保持時間10分で150℃に設定した。予備撹拌時間を20秒に設定した。反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして減圧下で溶媒を除去した。恒量になるまでポンピングして黄色の半固体1.2gを得た。残留物をDCM(10mL)に溶解し、そして40gカラム(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、4カラム体積にわたってEtOAc/ヘプタン(5%)続いて10カラム体積にわたって65%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配、それから2カラム体積の間90%EtOAc/ヘプタンで溶離した。14mL画分を集めた。画分42〜50を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物(0.56g,93%)を得た。
2−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−4'−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(355,370mg,0.94mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH一水和物(100mg,2.38mmol)を加えた。68時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。20時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.35g,96%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 4H) 2.96 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
10mLマイクロ波反応容器に2−[(3−フルオロピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(354,500mg,1.52mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)及びピペリジン,2mL,29.5mmol)を入れた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。一定の保持時間10分で温度を150℃に設定した。予備撹拌時間を20秒に設定した。この順序が完了した後、反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングして褐色のシロップ0.71gを得た。これをDCM(10mL)に溶解し、そして40gカラム(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、4カラム体積の間EtOAc/ヘプタン(5%)、続いて10カラム体積にわたって65%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配、それから2カラム体積の間90%EtOAc/ヘプタンで溶離した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分5〜11を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてアモルファスの白色固形物0.29g(0.29g,51%)を得た。
2−{[3−(イソプロピル−メチルアミノ)−ピリジン−4'−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸エチルエステル357,270mg,0.71mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)及びMeOH(3mL)と共に入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH一水和物(75mg,1.94mmol)を加えた。4日後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。3時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.22g,88%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.03 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.77 (七重線, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.19
撹拌子を含む40mL反応バイアルに3−フルオロピリジン−2−カルボン酸(997mg,7.07mmol)及び無水DCM(15mL)を入れた。撹拌を開始した。2分後、HTBU(2.7g,7.07mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(1.45g,7.07mmol)、続いてDIPEA(2.50mL,14.5mmol)を加えた。反応物を18時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,5%iPrOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してEtOAc(50mL)で希釈した。これを水(3%,25mL)、飽和水性NaHCO3(2×25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物4.15gを得た。この物質をDCM20mLに溶解した。この物質を、シリカの80gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積の間ヘプタン中5%EtOAc、続いて10カラム体積にわたってヘプタン中60%EtOAcまでの直線勾配であった。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分6〜14を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物2.04g(2.04g,88%)を得た。
10mLマイクロ波反応容器に2−[(3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(359,488mg,1.49mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)及びピペリジン(1.51mL,15.23mmol)を入れた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。温度を、一定の保持時間10分で150℃に設定した。予備撹拌時間を20秒に設定した。反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物1.02gを得た。これをDCM(10mL)に溶解し、そして40gカラム(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、4カラム体積の間EtOAc/ヘプタン(5%)、続いて10カラム体積にわたって65%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配、それから2カラム体積の間90%EtOAc/ヘプタンで溶離した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分2〜10を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物(0.5g,86%)を得た。
2−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−2'−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(360,370mg,0.94mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH一水和物(100mg,2.38mmol)を加えた。38時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。4時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.29,84%)を得た。
1H NMR 300MHz): δ1.43 (m, 2HH), 1.78 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
10mLマイクロ波反応容器に2−[(3−フルオロピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(359,492mg,1.5mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)及びN−メチルイソプロピルアミン(2mL,19.25mmol)を入れ、そしてDIPEA(2mL,11.48mmol)を加えた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。温度を、一定の保持時間90分で155℃に設定した予備撹拌時間を20秒に設定した。反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移して溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングして褐色のシロップ0.75gを得た。これをDCM(10mL)に溶解し、そして40gカラム(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、4カラム体積の間EtOAc/ヘプタン(5%)、続いて10カラム体積にわたって65%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配、それから2カラム体積の間90%EtOAc/ヘプタンで溶離した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分7〜15を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてアモルファスの白色固形物(0.38g,67%)を得た。
2−{[[3−イソプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(362,370mg,0.97mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(4mL)及びMeOH(4mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2mL)、続いてLiOH一水和物(103mg,2.46mmol)を加えた。62時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂(0.7g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。4時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.33,96%)を得た。
1H NMR 300MHz): δ1.04 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.18-3.53 (m, 4H), 3.64 (七重線, 1H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.28 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.17
10mLマイクロ波反応容器に2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(THF,5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンズアルデヒド(0.3mL,2.43mmol)を加えた。撹拌を継続した。フェニルシラン(0.61mL,4.87mmol)及びジブチルチンジクロリド(53μL,244μM)を加えた。反応バイアルをクリンプして密閉し、そしてスミスマイクロ波装置中に置いた。予備撹拌を10秒に設定した。加熱を100℃で10分に設定した。反応バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡黄色の固形物1.67gを得た。この物質をDCM(10mL)に溶解し、そして40gカートリッジ(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、3カラム体積の間5%EtOAc/ヘプタン、続いて10カラム体積にわたって50%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配、それから2カラム体積の間90%EtOAc/ヘプタンで溶離した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分5〜8を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物質0.59g(0.59g,74%)を得た。
2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(364,1.01g,3.10mmol)を含む100mL丸底フラスコに乾燥テトラヒドロフラン(THF,10mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、iPrOH([67−63−0],0.47mL,6.21mmol)及びトリフェニルホスフィン([603−35−0],1.63g,6.21mmol)を順に加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.20mL,6.21mmol)を加えた。反応フラスコにふたをかぶせ、そして周囲温度で一夜撹拌するにまかせた。24時間後、tlc分析(シリカ,EtOAc/ヘプタン1:2)は、UVによって視覚化されたように、出発物質が完全に消費されてより高い移動スポットに転換されたことを示した。撹拌子を反応フラスコから除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングして粘性の黄色の油2.06gを得た。これをDCM(10mL)に溶解し、そして40gカラム(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、4カラム体積の間EtOAc/ヘプタン(5%)、続いて10カラム体積にわたって60%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配、それから2カラム体積の間90%EtOAc/ヘプタンで溶離した。UV活性な溶出液の17mL画分を集めた。画分5〜14を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて粘性の残留物(0.42g,37%)を得た。
1H NMR 300MHz): δ1.18 (d, 6H), 1.22 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.98-3.41 (m, 4H), 3.61 (d, 2H), 4.16 (q, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.24
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンジルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(365,360mg,0.98mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(3mL)及びMeOH(3mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH一水和物(104mg,2.47mmol)を加えた。39時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。15日後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.24g,72%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.12 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.77-3.68 (m, 6H), 4.16 (七重線, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.97-7.22 (m, 6H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.20
10mLマイクロ波反応容器に2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg,2.44mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(THF,5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7カルバルデヒド(361mg,2.43mmol)を加えた。撹拌を継続した。フェニルシラン([694−18−1],0.61mL,4.87mmol)及びジブチルチンジクロリド(53μL,244μM)を加えた。反応バイアルをクリンプして密閉し、そしてスミスマイクロ波装置中に置いた。予備撹拌時間を10秒に設定した。加熱を100℃で10分に設定した。反応バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡黄色の油1.56gを得た。この物質をDCM(10mL)に溶解し、そして40gカートリッジ(シリカ)を備えたISCO Companionに適用した。カラムを3カラム体積の間5%EtOAc/ヘプタン、続いて10カラム体積にわたって50%EtOAc/ヘプタンまでの直線勾配、それから2カラム体積の間90%EtOAc/ヘプタンで溶離した。UV活性な溶出液の14mL画分を集めた。画分7〜11を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物質0.59g(0.52g,63%)を得た。
2−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(367,350mg,1.037mmol)を含む100mL丸底フラスコに1,4−ジオキサン(3mL)及びMeOH(3mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(1.5mL)、続いてLiOH一水和物(110mg,2.52mmol)を加えた。16時間後、tlc分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト(0.5g)を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。6時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をiPrOH/トルエン(20+20mL)で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を1回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物(0.31g,99%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ2.77-3.58 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.70 (dd, 1H), 7.02-7.11 (m, 6H)
LC/MS (ES+) m/z = 310.14
2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル369、370、371、372及び373は、Michael Cox in Eur. Pat. Appl. EP 82-304382の方法に従って合成した。
ヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(373)
撹拌子を含む40mLバイアルに2−アセトキシル−3−メチル安息香酸([2386−93−4],1.69g,8.7mmol)及び無水DCM(10mL)を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、HTBU(3.29g,8.7mmol)を加えた。5分後、2−アミノ−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸塩酸塩(372,1.25g,3.9mmol)、続いてDIPEA(3.4mL,19.5mmol)を加えた。さらなるアリコートの無水DCM(4mL)を加えた。反応物を36時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,50%EtOAc/ヘプタン)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希NaHCO3水(50mL)及びブライン(50mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて濃厚な褐色がかったゴム5.2gを得た。この物質を、シリカの120gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、4カラム体積の間ヘプタン中2%EtOAc、続いて10カラム体積にわたって30%EtOAcまでの直線勾配、次いで12カラム体積にわたって100%EtOAcであった。UV活性な溶出液の170mL画分を集めた。画分13〜23を合わせて真空で蒸発させた。これにより泡状の物質(0.42g,26%)を得た。
6−ブロモ−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(373,0.39g,0.932mmol)及び撹拌子含む100mL丸底フラスコに乾燥DMF(10mL)を入れた。撹拌を開始した。K2SO4(0.258g,1.86mmol)、KI(1mg,6μM)及び1−ブロモプロパン(0.2mL,2.24mmol)を順に加えた。反応フラスコを油浴中に浸漬して還流冷却器を備えた。油浴を79℃に加熱した。反応物をこの温度で2時間撹拌してから油浴をはずした。周囲温度で16時間後、53℃でさらに1時間加熱を再び開始した。tlcによる分析(シリカ,EtOAc:ヘプタン1:1)は、出発物質が消費されてわずかにより低いRfを有するスポットの様相を示した。反応物を再び周囲温度に冷却させ、そしてセライト床を通して濾過した。生成した溶液をEtOAc(60mL)で希釈し、そしてブライン(4×40mL)で繰り返し洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡黄色の油(0.42g,98%)を得た。
6−ブロモ−2−(2−プロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル(374,0.34g,0.74mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH一水和物(77mg,1.44mmol)を加えた。16時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約12mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物(0.30g,91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.82 (t, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38-2.91 (m, 1 H), 2.73-2.91 (m, 2 H), 3.02-3.38 (m, 5 H), 3.58-3.64 (m, 3 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 8.36 (s, 1H), 12.56 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 448.10
撹拌子及び2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(165,447mg,2.17mmol)を含む40mLバイアルに無水DCM(6.5mL)を入れた。撹拌を開始した。HTBU(824mg,2.17mmol)を加えた。2−アミノ−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル;塩酸塩(372,590mg,2.17mmol)、続いてDIPEA(1.1mL,6.35mmol)を加えた。反応物を18時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希HCl水(1N,25mL)、飽和NaHCO3水(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.18gを得た。物質をDCM10mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAC、続いて10カラム体積にわたって50%までの直線勾配、それから1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。25mL画分を集めた。画分9〜15を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物(0.81g,79%)を得た。
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−6−ブロモ−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−2−カルボン酸メチルエステル(376,0.44g,0.93mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(9mL)及びMeOH(9mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(4.5mL)、続いてLiOH一水和物(173mg,4.12mmol)を加えた。64時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物(0.40g,98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.17-1.34 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.78-2.16 (m,
4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37-2.42- (m, 1 H), 2.74-2.98 (m, 2 H), 3.15-3.27 (m, 3 H), 4.34 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 8.34 (s, 1H), 12.53 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 460.05
撹拌子及び2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸(165,447mg,2.17mmol)を含む40mLバイアルに無水DCM(6.5mL)を入れた。撹拌を開始した。HTBU(824mg,2.17mmol)を加えた。2−アミノ−6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル;塩酸塩(371,590mg,2.17mmol)、続いてDIPEA(1.1mL,6.35mmol)を加えた。反応物を18時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希HCl水(1N,25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.18gを得た。物質をDCM10mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたって50%までの直線勾配、続いて1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。UV活性な溶出液の25mL画分を集めた。画分2〜11を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物(0.65g,70%)を得た。
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−6−クロロ−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−2−カルボン酸メチルエステル(378,0.42g,0.98mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH一水和物(103mg,2.45mmol)を加えた。260時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物(0.38g,93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.08-1.17 (m, 1H), 1.21-1.36 (m, 1H), 1.78-2.13 (m,
4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37-2.43- (m, 1 H), 2.77-2.98 (m, 2 H), 3.17-3.37 (m, 3 H), 4.34 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 - 7.35 (m, 5 H), 8.35 (s, 1H), 12.57 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 414.15
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−6−クロロ−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−2−カルボン酸(381)
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−6−クロロ−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−2−カルボン酸(381)は、アミド結合形成工程において2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸を2−イソプロポキシ−3−メチル安息香酸2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸に代えたことを除いて上の生成物379の方法に従って合成した。工程1の収率=94%。工程2により白色固体物質(0.43g,81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.97-2.07 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.38-2.42- (m, 1 H), 2.76-2.93 (m, 2 H), 3.08-3.41 (m, 3 H), 4.19 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 8.35 (s, 1H),
12.52 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 414.15
6−クロロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(383)は、アミド結合形成工程において2−シクロブトキシ−3−メチル安息香酸を5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフタレンカルボン酸に代えたことを除いて上の生成物379の方法に従って合成した。工程1の収率=83%。工程2により白色固体物質(0.42g,99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.56-1.78 (m, 4 H), 1.88-2.08 (m, 1 H), 2.33-2.41-(m, 1 H), 2.48-3.07 (m, 8 H), 6.92 (dd, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 5 H), 8.72 (s, 1H), 12.49 (bs, 1H). LC/MS m/z = 384.11
撹拌子及び2−シクロブトキシ−3‐メチル安息香酸(165,447mg,2.17mmol)を含む40mLバイアルに無水DCM(6.5mL)を入れた。撹拌を開始した。HTBU(824mg,2.17mmol)を加えた。2−アミノ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(370,590mg,2.17mmol)、続いてDIPEA(1.1mL,6.35mmol)を加えた。反応物を18時間撹拌するにまかせた。反応混合物のtlcによる分析(シリカ,10%MeOH/DCM)は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希HCl水(1N,25mL)、飽和水性NaHCO3(25mL)及びブライン(25mL)で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物1.2gを得た。物質をDCM10mLに溶解した。この物質を、シリカの40gカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、3カラム体積にわたってヘプタン中10%EtOAc、続いて10カラム体積にわたって50%までの直線勾配、続いて1カラム体積傾斜させて2カラム体積の間90%EtOAcであった。UV活性な溶出液の25mL画分を集めた。画分9〜15を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物(0.86g、83%)を得た。
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−6−メトキシ−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−2−カルボン酸メチルエステル(384,0.45g,1.06mmol)を含む50mLフラスコに1,4−ジオキサン(5mL)及びMeOH(5mL)を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水(2.5mL)、続いてLiOH一水和物(111mg,2.65mmol)を加えた。37時間後、tlc分析(シリカ,5%i−PrOH/DCM)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希HCl水(3%,約10mL)をゆっくり加えることによって反応混合物のpHをpH2に注意深く調整した。フラスコの内容物を、EtOAc(30mL)を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、それからMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物(0.43g,99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.18-1.33 (m, 1H), 1.41-1.57 (m, 1H), 1.79-2.11 (m,
4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37-2.43- (m, 1 H), 2.63-2.91 (m, 2 H), 3.07-3.37 (m, 3 H), 3.41 (s, 3H), 4.37 (m, 1 H), 6.69-6.72 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.49 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 410.15
無水THF(100ml)中のLAH(6.2g,0.163mol)の懸濁液に0℃でTHF(75mL)中の化合物3,4−ジフルオロ−フタル酸(15g,0.074mol)溶液を滴加した。生成した混合物を3時間還流させた。3時間後、反応混合物を冷却し、そして飽和Na2SO4溶液でクエンチした。次いで、反応塊をセライトのパッドを通して濾過して床をMeOHで完全に洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィ(シリカ,DCM中5%MeOH)によって精製した。適切な画分を合わせ、続いて溶媒を除去して白色固形物(7g,54.2%)を得た。
HBr水(47%)80mL中の(2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタノール(8g,0.046mol)の懸濁液を80℃で3時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して褐色の固形物(13g,94.2%)を得、それをさらに精製することなく用いた。
ACN(200ml)中の化合物1,2−ビス−ブロモメチル−3,4−ジフルオロベンゼン(8g,0.027mol)、イソシアノ酢酸エチル(3.01g,0.0266mol)、K2CO3(22.07g,0.159mol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(5.45g,0.016mol)の混合物を一夜還流させた。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてACNを減圧下で除去した。水(300mL)を粗塊に加え、それからEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ,ヘキサン中3%EtOAc)によって精製し、そして溶媒を除去して粘性の液体(1.6g,23.7%)を得た。
EtOH(100mL)中の4,5−ジフルオロ−2−イソシアノ−インダン−2カルボン酸エチルエステル(6g,0.0237mol)の撹拌溶液を氷水浴中に浸漬し、そして冷却させた。冷却後、濃HCl(5ml)を加えた。反応混合物を氷水浴からはずし、周囲温度になるのにまかせ、そして3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。有機層を捨てて水層を冷却し、そしてアンモニア水溶液を用いてpHを9〜10に調整した。生成した溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粘性の塊(4.5g,78%)を得た。この粗塊を直ちに50℃に冷却してメタノール性HClで酸性化し、そして濃縮して4,5−ジフルオロ−2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
無水DMF(20mL)中の2−ヨード−3−メチル安息香酸(1.31g,5mmol)、2−アミノ−4,5−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステルHCl塩(D7,1.38g,5mmol)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムPF6(3.8g,10mmol)の溶液にDIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン,3.3mL,15mmol)を加えた。生成した溶液を室温で2日間撹拌した。真空でDMFを除去した後、得られた残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3(1×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル24g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(386)を白色固形物(1.93g,79%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.15 (t, 3H), 1.20(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.13-7.30(m, 3H), 7.52(m, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 486.1
ジオキサン(100mL)中の6−(4,5−ジフルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(386)(2.55g,5.25mmol)及び2−メチル−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(364mg,10.5mmol)の溶液にジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(350mg,8.2%mmol)及びK2CO3の2M水溶液(7.87mL,15.75mmol)を加えた。生成した反応混合物にN2を満たし、100℃に加熱し、そして連続的に6時間撹拌した。反応混合物を濾過して真空で濃縮し、そして生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)によって精製して
純粋な生成物(387)を淡褐色の固形物(1.24g,57%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.10 (t, 3H), 1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H),
3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.13-7.30(m, 3H), 7.52(m,
2H)
LC/MS (ES+) m/z = 414.47
4,5−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(387)(650mg,1.57mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に、5M KOH(4mL)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、得られた残留物を水(20mL)に溶解し、そしてEtOAc(20mL)で洗浄した。相を分離した。そして水相を濃HClでpH2に酸性化した。固形沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥させ、それからHPLCで精製した。所望の生成物(388)を白色固形物(440.0mg,73%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.08-7.36(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 386.3
メタノール(40mL)中の4,5−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(388)(220mg,0.57mmol)の溶液を、タレスナノテクノロジーH−キューブを用い10%パラジウム/炭素触媒を用いて40bar及び30℃で24時間水素化した。メタノールを真空で濃縮して乾燥状態にして生成物(389)を白色固形物粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.77(d, 6H), 1.74(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.62(d, 2H), 3.31(d, 2H), 3.48(d, 2H), 7.00-7.39(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 388.3
無水DMF(20mL)中の2−ヨード−3−メチル安息香酸(1.31g,5mmol)、2−アミノ−4,7−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸エチルエステルHC
l塩(1.38g,5mmol)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムPF6,3.80g,10mmol)の溶液にDIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン,3.3mL,15mmol)を加えた。生成した溶液を室温で2日間撹拌した。真空でDMFを除去した後、得られた残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3(1×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル40g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(390)を白色固形物(1.83g,75%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.15 (t, 3H), 1.20(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H),
4.25 (m, 2H), 7.13-7.30(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 486.1
ジオキサン(20mL)中の4,7−ジフルオロ−2−(2−ヨード−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(390)(451mg,1mmol)及び2−メチル−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(364mg,2mmol)の溶液にジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(65mg,8.2%mmol)及びK2CO3の2M水溶液(1.5mL,3mmol)を加えた。生成した反応混合物にN2を充填し、100℃に加熱し、そして連続的に4時間撹拌した。反応混合物を濾過して真空で濃縮し、そして生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(391)を淡褐色の油(150mg,36%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.10 (t, 3H), 1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H),
3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.13-7.30(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 414.47
4,7−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(391)(133mg,0.32mmol)をEtOH(20mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に5M KOH(2ml)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。真空で濃縮した後、得られた残留物を水(20mL)に溶解し、そしてEtOAc(20mL)で洗浄した。相を分離した。そして水相を濃HClでpH2に酸性化した。水相をEtOAc100mLで洗浄した。有機相は集め、濃縮して乾燥状態にし、それから生成した残留物をHPLCで精製した。所望の生成物(392)を白色固形物(38mg,28%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.21(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.08-7.36(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 386.3
MeOH(40mL)中の4,7−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸(392)(82mg,0.21mmol)の溶液を、タレスナノテクノロジーH−キューブを用い10%パラジウム/炭素触媒を用いて40bar及び30℃で5時間水素化した。MeOHを真空で濃縮して乾燥状態にし、生成物(393)を白色固形物粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76(d, 6H), 1.72(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.61(d, 2H), 3.42(d, 2H), 3.51(d, 2H), 6.93-7.30(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 388.3
無水DMF(10mL)中の3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−安息香酸(95mg,0.50mmol)、5−クロロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(120mg,0.5mmol)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムPF6(380mg,1mmol)の溶液にDIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン,0.25mL,1.5mmol)を加えた。生成した溶液を室温で18時間撹拌した。真空でDMFを除去した後、生成した残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3(1×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル40g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(394)を白色固形物(120mg,58%)として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): δ1.10 (t, 3H), 1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.13-7.30(m, 6H)
LC/MS (ES+) m/z = 411.93
5−クロロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(394)(120mg,0.3mmol)をEtOH(20mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に5M KOH(2mL)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、生成した残留物を水(20mL)に溶解し、そしてEtOAc(20mL)で洗浄した。相を分離し、そして水相を濃HClでpH2に酸性化した。水相をEtOAc100mLで洗浄した。有機相を集め、濃縮して乾燥状態にし、それから生成した残留物をHPLCで精製した。所望の生成物(395)を白色固形物(73mg,63%)として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): δ1.21(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.08-7.36(m, 6H) LC/MS (ES+) m/z = 383.88
無水DMF(75mL)中の2−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(5g,18.59mmol)、2−アミノ−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(3.82g,18.59mmol)、HATU(14.14g,37.19mmol)の溶液にDIPEA(6.15mL,37.19mmol)を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でDMFを除去した後、生成した残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3(1×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル115g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜50%酢酸エチル)によって精製して純粋な生成物(A8)を淡褐色の固形物(4.9g,58%)として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): 1.15 (t, 3H), 1.20(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), .12-7.28(m, 4H), 7.55(m, 2H), 7.75 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 455.1
ジオキサン(20mL)中の42−(2−ヨード−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(A8)(500mg,1.10mmol)及び2−メチル−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(400mg,2.20mmol)の溶液にジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−パラジウム(II) DCM付加物(71.8mg,8.2%mmol)及びK2CO3の2M水溶液(1.65mL,3.30mmol)を加えた。生成した反応混合物にN2を充填し、100℃に加熱し、そして連続的に一夜撹拌した。反応混合物を濾過して真空で濃縮し、そして生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル12g,勾配溶離:ヘプタン中0%〜50%EtOAc)によって精製して純粋な生成物(396)を淡褐色の油(100mg,21%)として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): 1.10 (t, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), .12-7.28(m, 4H), 7.55(m, 2H), 7.75 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 431.27
2−[2−(2−メチル−プロペニル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸エチルエステル(2)(100mg,0.32mmol)をEtOH(20mL)に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に5M KOH(2mL)を加えた。反応混合物を還流に加熱して1時間撹拌した。真空で濃縮した後、生成した残留物を水(10mL)に溶解し、そしてEtOAc(20mL)で洗浄した。相を分離し、そして水相を濃HClでpH2に酸性化した。水相をエーテル50mL(3×)で洗浄した。有機相を集め、濃縮して乾燥状態にしてから生成した残留物をHPLCで精製した。所望の生成物(397)を白色固形物(40.0mg,43%)として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): 1.21(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.12-7.28(m, 4H), 7.55(m, 2H), 7.75 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 403.13
Claims (39)
- 式Ia:
Aは、CH=CH又はSであり;
R23は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S−、又はニトロであり;
R24は、AがCH=CHであるとき、水素若しくはハロゲンであり、又はAがSであるとき、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル−S−、若しくはニトロであり;
Xは、N(H)C=O、N(H)S(O)2、C=ON(H)、又はS(O)2N(H)であり;
Yは、N(R11)、S、O、C(R12)=C(R13)、N=C(R14)、若しくはC(R15)=Nであるか、又は縮合して場合により置換された5〜7員カルボシクリルであり;
R11は、水素、(C1−C10)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S(O)m−、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、(C1−C10)−アルキルアミノ、又はジ((C1−C10)−アルキル)アミノであり;
R12は、水素、ハロゲン、(C1−C10)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキルオキシ、(C3−C10)−シクロアルケニルオキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル[(C1−C4)−アルキル若しくは(C2−C4)−アルケニル]、(C3−C6)−シクロアルキル(C1−C4)−アルキルオキシ、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、(C1−C10)−アルキルオキシ、(C2−C10)−アルケニルオキシ、(C1−C10)−アルキル−S−、シアノ、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、又はニトロであり;
R13は、水素、ハロゲン、又は(C1)−アルキルであり;
R14は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ又はニトロであるが、但し、R14中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
R15は、水素、ハロゲン、(C1−C10)−アルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル[(C1−C4)−アルキル若しくは(C2−C4)−アルケニル]、ヒドロキシ−(C1−C10)−アルキル−、シアノ、(C1−C10)−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、[(C1−C10)−アルキル若しくは(C2−C10)−アルケニル]アミノ、[(C1−C10)−アルキル若しくは(C2−C10)−アルケニル]((C1−C10)−アルキル)アミノ又はニトロであり;
R21は、YがC(R12)=C(R13)、N=C(R14)、又はC(R15)=Nであるとき、水素であり、そしてYがN(R11)、S、又はOであるとき、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカル
ボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ又はニトロであるが、但し、R21中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
R22は、YがC(R12)=C(R13)、N=C(R14)、若しくはC(R15)=Nであるとき、水素、ハロゲン、(C1)−アルキルであるか、又はYがN(R11)、S、若しくはOであるとき、水素、ヒドロキシ−(C1−C3)−アルキル−、(C1−C3)−アルキルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S(O)m−、シアノ、(C1−C2)−アルキルカルボニル−、アミノ、(C1−C3)−アルキルアミノ、ジ((C1−C3)−アルキル)アミノ若しくはニトロであるが、但し、R22中に存在するC、N、O及びS原子の総数は、4を超えず;
R51は、COOH又はCONH(R53)であり;
R53は、R55−SO2−又はテトラゾリルであり;
R55は、(C1−C4)−アルキル、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって場合により置換されたフェニルであり;そして
mは、0、1又は2であり;
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1-4)−アルキル、(C1-4)−アルキルオキシ、(C1-4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく;
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい}
の化合物、又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。 - R23は、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、又は(C1−C4)−アルキルオキシであり;
R24は、AがCH=CHであるとき、水素若しくはハロゲンであるか、又はAがSであるとき、水素、ハロゲン、若しくは(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、N(H)C=O、N(H)S(O)2、又はC=ON(H)であり;
Yは、C(R12)=C(R13)、若しくはC(R15)=N、又は縮合された場合により置換された5〜6員カルボシクリルであり;
R12は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C4−C6)−シクロアルキルオキシ、(C5−C6)−シクロアルキル、(C5−C6)−シクロアルケニル、(C3)−シクロアルキル[(C2)−アルキル若しくは(C2)−アルケニル]、(C3)−シクロアルキル(C1)−アルキルオキシ、(C3−C4)−アルキルオキシ、(C3)−アルケニルオキシ、(C1−C3)−アルキル−S−、又は(C3)−アルキルカルボニル−、フェニルであり;
R13は、水素、ハロゲン、又は(C1)−アルキルであり;
R15は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、又は[(C2−C3)−アルキル若しくは(C3)−アルケニル]((C1)−アルキル)アミノであり;
R21は、YがC(R12)=C(R13)、又はC(R15)=Nであるとき、水素であり;
R22は、YがC(R12)=C(R13)、又はC(R15)=Nであるとき、水素又はハロゲン、(C1)−アルキルであり;
R51は、COOHであり;
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、(C1-4)−アルキル、(C1-4)−アルキルオキシ、(C1-4)−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく;
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、1つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。 - AがCH=CHである請求項1に記載の化合物。
- R23が水素又はハロゲンである請求項1に記載の化合物。
- AがCH=CHであるとき、R24が水素又はハロゲンである請求項1に記載の化合物。
- XがN(H)C=Oである請求項1に記載の化合物。
- YがC(R12)=C(R13)である請求項1に記載の化合物。
- YがC(R15)=Nである請求項1に記載の化合物。
- Yが縮合された場合により置換された5〜6員カルボシクリルである請求項1に記載の化合物。
- R12が(C4−C6)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R12が(C4)−アルケニルである請求項1に記載の化合物。
- R12が(C4)−シクロアルキルオキシである請求項1に記載の化合物。
- R12が(C5−C6)−シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R12が(C5−C6)−シクロアルケニルである請求項1に記載の化合物。
- R12が(C3)−シクロアルキル[(C2)−アルキル又は(C2)−アルケニル]である請求項1に記載の化合物。
- R12が(C3)−シクロアルキル(C1)−アルキルオキシである請求項1に記載の化合物。
- R12が(C3−C4)−アルキルオキシである請求項1に記載の化合物。
- R12が(C3)−アルケニルオキシである請求項1に記載の化合物。
- R12がフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R13がハロゲン、又は(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R13が(C1)−アルキルであり、ここにおいて、アルキルは1〜3個のフッ素原子によって場合により置換される請求項1に記載の化合物。
- R13が(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R13が2〜3個のフッ素原子によって置換された(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R13がハロゲンである請求項1に記載の化合物。
- R15が[(C2−C3)−アルキル又は(C3)−アルケニル]((C1−C10)−アルキル)アミノである請求項1に記載の化合物。
- R15が(C2−C3)−アルキル(C1)−アルキル)アミノである請求項1に記載の化合物。
- R21が水素である請求項1に記載の化合物。
- YがC(R12)=C(R13)であるとき、R22が水素又はハロゲン、(C1)−アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R51がCOOHである請求項1に記載の化合物。
- 2−(2−アリルオキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−sec−ブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−クロロ−2−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
2−(2−アリルオキシ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3,5−ジクロロ−2−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(3,5−ジクロロ−2−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
1,3−ジメチル−5−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸、
5−メトキシ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸
5−フルオロ−2−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−1,3−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[c]チオフェン−5−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−メトキシ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソプロポキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロ−インダン−2−カルボン酸、
5−ブロモ−2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5,6−ジフルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−((Z)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−メチル−2−ペンチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1−エチル−ブタ−1−エニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1−エチル−ブチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(−2−シクロプロピル−ビニル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(2−シクロプロピル−エチル)−3−メチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−(1−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[3−メチル−2−((E)−ペンタ−1−エニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5−フルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(3−メチル−2−プロペニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5,6−ジフルオロ−2−(3−メチル−2−プロピル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5−ブロモ−2−[3−メチル−2−((E)−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(2−クロロ−6−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[(2−メチルチオールベンゼン−1−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソブチリル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2,3−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(3−シアノ−2−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−[(ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−[2−(1,1−ジメチル−プロピル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4,5−ジクロロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−クロロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−シクロブチルオキシ−3−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−酢酸、
2−(3−ブロモ−2−メチルベンゾイルアミノ)インダン−2−カルボン酸、
2−(5−ブロモ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(2−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
2−(5−クロロ−2−シクロブトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(エチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(アリル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−インダン−2−カルボン酸、
2−{[5−クロロ−2−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,5−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,5−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
4,7−ジフルオロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸、
4,7−ジフルオロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸、
5−クロロ−2−(2−イソブチル−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−インダン−2−カルボン酸
5−クロロ−2−[3−メチル−2−(2−メチル−プロペニル)−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルカルバモイル)−インダン−2−カルボン酸、
2−シクロブトキシ−N−(2−メタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−3−メチル−ベンズアミド、
2−シクロブトキシ−3−メチル−N−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−ベンズアミド、
2−シクロペンタ−1−エニル−3−メチル−N−(2−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−2−イル)−ベンズアミド、
2−シクロブトキシ−3−メチル−N−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド、及び
2−[2−(2−メチル−プロペニル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−インダン−2−カルボン酸
からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、その立体異性形態のあらゆる比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。 - 薬学的に許容しうる量の請求項1に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる賦形剤及び医薬上許容しうる担体の少なくとも1つを含む薬剤組成物。
- 患者に請求項1に記載の化合物を投与することを含む、患者にCXCR5受容体の阻害剤の医薬上有効量を投与することによって改善することができる生理学的状態にかかっている又はかかりやすい患者の治療方法
- 生理学的状態が炎症性疾患である請求項34に記載の方法。
- 生理学的状態が関節リウマチである請求項34に記載の方法。
- 生理学的状態が喘息である請求項34に記載の方法。
- 請求項1の化合物及び別の治療剤の投与を同時に又は順次に行う請求項34に記載の方法。
- 本明細書に記載された請求項1に記載の化合物の製造方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023042555A1 (ja) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 和幸 吉崎 | 免疫異常性炎症性疾患を治療または予防するための組成物 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ581610A (en) | 2007-06-05 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds |
SG190620A1 (en) * | 2008-05-05 | 2013-06-28 | Sanofi Aventis | Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals |
AR074760A1 (es) * | 2008-12-18 | 2011-02-09 | Metabolex Inc | Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico. |
EP2316818A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-04 | Active Biotech AB | Method for the preparation of 2-amino-6-ethylbenzoic acid |
CN101735041B (zh) * | 2009-12-17 | 2013-06-12 | 太仓市运通化工厂 | 一种邻羧基苯甲醛的制备方法 |
ES2526124T3 (es) * | 2010-06-16 | 2015-01-07 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Agonistas del receptor GPR120 y sus usos |
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ES2910071T3 (es) | 2018-03-08 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y |
WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
WO2020064175A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Antabio Sas | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection |
CA3113697A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Antabio Sas | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection |
EP3628666A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-01 | Antabio SAS | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection |
EP3628672A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-01 | Antabio SAS | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection |
CA3112073A1 (en) * | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Basf As | Aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof |
CN110938015B (zh) * | 2019-12-06 | 2022-10-25 | 重庆工商大学 | 一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 |
EP4125883A1 (en) | 2020-03-24 | 2023-02-08 | Antabio SAS | Combination therapy |
US20230146903A1 (en) * | 2020-03-31 | 2023-05-11 | Yale University | CXCR5 Antagonists and Methods of Treating Diseases or Disorders Using Same |
JP2023538713A (ja) | 2020-05-06 | 2023-09-11 | バイエル、アクチエンゲゼルシャフト | 殺真菌性化合物としてのピリジン(チオ)アミド |
CN116157397A (zh) | 2020-06-04 | 2023-05-23 | 拜耳公司 | 作为新杀真菌剂的杂环基吡啶 |
WO2023099445A1 (en) | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Bis(hetero)aryl thioether oxadiazines as fungicidal compounds |
CN116217415A (zh) * | 2023-02-13 | 2023-06-06 | 武汉大学 | 一种合成手性3-氨基-1-苯基丙醇和手性3-(甲氨基)-1-苯基丙醇的方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06293794A (ja) * | 1993-02-15 | 1994-10-21 | Elf Sanofi | スルファモイル基およびアミジノ基を有する化合物、製造方法および医薬組成物 |
JP2000508350A (ja) * | 1997-02-03 | 2000-07-04 | ファイザー・プロダクツ・インク | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 |
JP2001513484A (ja) * | 1997-07-31 | 2001-09-04 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤 |
JP2002501537A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類 |
WO2006069656A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Fused bicyclic carboxamide derivatives for use as cxcr2 inhibitors in the treatment of inflammation |
WO2006088246A1 (ja) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gpr34受容体機能調節剤 |
WO2008036967A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds as lasy activators |
JP2009541382A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-11-26 | サノフィ−アベンティス | 新規なcxcr2阻害剤 |
JP2009541380A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-11-26 | サノフィ−アベンティス | Cxcr2阻害剤 |
JP2011523629A (ja) * | 2008-05-05 | 2011-08-18 | サノフィ−アベンティス | アシルアミノ置換縮合シクロペンタンカルボン酸誘導体及び医薬としてのその使用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5932765A (en) * | 1997-05-23 | 1999-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit | Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them |
US6929928B2 (en) * | 2003-06-12 | 2005-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Genes encoding carotenoid compounds |
JP2008516989A (ja) * | 2004-10-19 | 2008-05-22 | コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー | 組成物及び抗腫瘍剤としてのその使用 |
NZ581610A (en) | 2007-06-05 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds |
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06293794A (ja) * | 1993-02-15 | 1994-10-21 | Elf Sanofi | スルファモイル基およびアミジノ基を有する化合物、製造方法および医薬組成物 |
JP2000508350A (ja) * | 1997-02-03 | 2000-07-04 | ファイザー・プロダクツ・インク | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 |
JP2002501537A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類 |
JP2001513484A (ja) * | 1997-07-31 | 2001-09-04 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤 |
WO2006069656A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Fused bicyclic carboxamide derivatives for use as cxcr2 inhibitors in the treatment of inflammation |
WO2006088246A1 (ja) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gpr34受容体機能調節剤 |
JP2009541382A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-11-26 | サノフィ−アベンティス | 新規なcxcr2阻害剤 |
JP2009541380A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-11-26 | サノフィ−アベンティス | Cxcr2阻害剤 |
WO2008036967A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds as lasy activators |
JP2011523629A (ja) * | 2008-05-05 | 2011-08-18 | サノフィ−アベンティス | アシルアミノ置換縮合シクロペンタンカルボン酸誘導体及び医薬としてのその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5010008192; LOHMAR, RAINALD: CHEMISCHE BERICHTE V113 N12, 1980, P3706-3715 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023042555A1 (ja) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 和幸 吉崎 | 免疫異常性炎症性疾患を治療または予防するための組成物 |
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