KR101583487B1 - 치환된 벤조일아미노-인단-2-카복실산 및 관련된 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia의 신규 화합물, 또는 이의 입체이성체 형태, 모든 비율의 이의 입체이성체 형태의 혼합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure 112010000522947-pct00565

상기 화학식 Ia에서,
치환체는 본 발명에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 CXCR5 억제활성을 가지며, 특히 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 크론병과 같은 인간 CXCR5 수용체의 변조와 연관된 다양한 염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

Description

치환된 벤조일아미노-인단-2-카복실산 및 관련된 화합물 {Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds}
본 발명은 치환된 벤조일아미노-인단-2-카복실산 및 관련된 화합물 및 이들에 대한 중간체, 중간체에 대한 입체선택적 합성방법을 포함한 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 CXCR5 수용체를 차단하고, 수용체 활성화와 연관된 B 세포 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물 또는 그의 조성물의 용도에 관한 것이다. CXCR5 억제활성을 갖는 화합물은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 크론병 (Crohn's Disease)과 같은 인간 CXCR5 수용체의 변조와 연관된 다양한 염증성 질병을 치료하거나 예방하는데 특히 유용하다.
CXCR5는 G-커플링된 단백질 수용체 (GPCRs)의 집단에 속하는 비-무차별 (non-promiscuous) 케모킨 수용체이다. 특히, CXCR5 수용체는 여포성 수상돌기세포와 같은 기질세포 및 림프 조직 상에서 구성적으로 발현되는 그의 CXCL13 리간드와 상호작용한다. CXCL13 리간드는 특히 B 세포, 및 B 헬퍼 (helper) 여포성 T 세포 (TFH)라 불리는 T 세포의 작은 서브셋 (subset)을 유인한다. CXCR5/CXCL13 상호작용이 길항제에 의해서 차단되는 경우에, CXCR5 및/또는 그의 리간드 CXCL13의 상향-조절이 질병의 병인론 또는 악화의 원인이 되는 류마티스성 관절염 (RA) 및 그 밖의 다른 자가면역 또는 염증성 질병이 있는 환자가 치료될 수 있다. 안티-CD20 모노클로날 항체 (리툭시마브 (Rituximab))를 사용한 B 세포 고갈요법은 RA의 치료에 효과적인 것으로 나타난 반면에, CXCR5-발현세포와 같은 B 세포를 차단하는 것은 관절염의 실험적 쥐 모델에서 치료학적 잇점이 있는 것으로 보인다.
또한, CXCR5 및/또는 CXCL13은 류마티스성 관절염 [Arthritis Res Ther. 2005;7(2):R217-29. Epub 2004 Dec 16], 쇼그렌 (Sjogren) 증후군 [Arthritis Rheum. 2001 Nov;44(11):2633-41], 중증 근무력증 [J Neuroimmunol. 2005 Dec 30;170(1-2):172-8. Epub 2005 Oct 7] 및 다발성 경화증 [Brain. 2006 Jan;129(Pt 1):200-11. Epub 2005 Nov 9]이 있는 환자에게서 상향-조절되는 것으로 나타났다. CXCR5 와 췌장암 사이의 연관성 [Cancer Res. 2006 Oct 1;66(19):9576-82]도 또한 알려져 있다. 수용체/리간드 상호작용을 CXCR5 길항제에 의해서 차단함으로써 상기 언급한 질병, 및 B 세포 침윤 (또는 CXCR5 수용체를 발현하는 그 밖의 다른 림프구 서브셋)이 질병의 병인론의 원인이 되는 다른 질병에서 치료학적 이점을 나타낼 수 있다 [ Front Biosci . 2007 Jan 1;12:2194-2006, J Rheumatol Suppl . 2006 May;77:3-11].
삼차 전위성 배중심 (tertiary ectopic germinal centers (GCs)) 내로 림프구가 침윤하는 것은 질병 중증도 및 내성 파괴가 증가하는 것과 상당한 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. CXCR5-/- 및 CXCL13-/- 마우스와 같은 생체내 쥐 모델을 사용함으로써, 예를 들어, 수용체 또는 리간드의 부재는 변화된 T 및 B 세포 국재화에 의해서 야기된 변형된 GC 미세 구조를 제공한다. 이들 마우스는 심각한 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)이 발생하는 것을 방지하는 것으로 나타났다. 즉, CXCR5는 RA의 병인론과 연관된 성숙한 B 세포 상에서 선택적으로 발현되기 때문에, 이 수용체를 차단할 수 있는 길항제는 병에 걸린 개체에서 관절염 유발반응을 변조시킬 수 있다. 현재, 안티-CD20 항체에 의한 류마티스성 관절염 치료는 임상적 징후 및 증상에서 장기간 지속하는 개선을 나타내는 B-세포 지시된 치료법을 받는 환자의 경우와 같이 임상적으로 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 단지 성숙한 B 세포 및 B 헬퍼 T 세포 상에서만 발현되는 CXCR5의 선택적 표적화는 B 세포 발생에 영향을 미치거나 환자를 면역-타협시키는 것으로 예상되지 않는다.
따라서, CXCL13 발현에 대한 반응으로 CXCR5를 발현하는 B 세포의 상호작용에 의해서 야기된 류마티스성 관절염 및 그 밖의 다른 염증성 자가면역 질환 및 암의 치료를 위한 CXCR5 길항제에 대한 필요성은 아직 충족되지 않았다.
발명의 요약
본 발명은 말초 B 세포 고갈이 없이 리간드 구배에 대한 반응으로 B 세포 이동을 차단하는 것으로 밝혀진 화학식 I의 길항제 화합물에 관한 것이다. 따라서, 이들 화합물은 염증성 질병의 장기간 치료를 위한 안전성 프로필을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 모든 입체이성체 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010000522947-pct00001
상기 화학식 I에서,
환 A는 벤젠 환, 또는 N, N(R1), O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 환이며, 이들 환은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 시아노 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 치환될 수 있고;
W는 결합 또는 CH2로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
X는 N(R7)C=O, N(R7)S(O)m, N(R7)CR8(R9), C=ON(R7), S(O)mN(R7), CR8(R9)N(R7), CR8(R9)N(R7)C=O, 및 CR8(R9)N(R7)S(O)m으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Y는 N(R11), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) 및 C(R15)=N으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
C(R12)=C(R13)은 어떤 치환이라도 갖는 5-7원 카보사이클 또는 헤테로사이클일 수 있고;
Z는 N 및 C(R16)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R1은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R7은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 함께 합하여 (C1-C6)-사이클로알킬이고;
R11은 수소, (C1-C10)-알킬, 하이드록시-(C1-C10)-알킬-, (C1-C10)-알킬옥시, (C1-C10)-알킬-S(O)m-, (C1-C10)-알킬카보닐-, 아미노, (C1-C10)-알킬아미노, 디((C1-C10)-알킬)아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R12, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, 하이드록시-(C1-C10)-알킬-, (C1-C10)-알킬옥시, (C1-C10)-알킬-S(O)m-, 시아노, (C1-C10)-알킬카보닐-, 아미노, (C1-C10)-알킬아미노, 디((C1-C10)-알킬)아미노 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R13, R14, R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, (C1-C3)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬-S(O)m-, 시아노, (C1-C2)-알킬카보닐-, 아미노, (C1-C3)-알킬아미노, 디((C1-C3)-알킬)아미노 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
단, 그룹 R13, R14, R21 및 R22 중의 어느 하나에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총수는 4를 초과하지 않고;
R51은 COOR52, CONR53(R54), 및 3 개 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R52는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R53은 수소, 하이드록실, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 R55-SO2-로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R54는 수소, (C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬카보닐-, (C1-C3)-알킬-S(O)m-으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R55는 (C1-C4)-알킬 및 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R61은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R62는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
헤테로아릴은 N, N(R61), O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하는 모노사이클릭 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 환이고;
헤테로사이클릴은 N, N(R62), O, S, SO 및 SO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 구성원을 포함하지만, N(R62), O 및 S로 구성된 계열로부터 선택된 2 개의 헤테로 환 구성원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없는 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 환이며, 이 환은 포화되거나 부분적으로 불포화되고, (C1-C4)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 치환될 수 있으며;
m은 0, 1 및 2로 구성된 그룹으로부터 선택된 정수이고, 여기에서 모든 수 m은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이할 수 있고;
화학식 Ia의 화합물에서 모든 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬설포닐 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 치환될 수 있으며;
화학식 Ia의 화합물에서 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 불소 원자에 의해서 치환될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 언급된 각각의 특허 문헌 및 그 밖의 다른 문헌의 내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다.
특정한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태, 모든 비율의 이의 입체이성체 형태의 혼합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure 112010000522947-pct00002
상기 화학식 Ia에서,
A는 CH=CH 또는 S이고;
R23은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S-, 또는 니트로이며;
R24는 A가 CH=CH인 경우에는 수소 또는 할로겐이거나, A가 S인 경우에는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S-, 또는 니트로이고;
X는 N(H)C=O, N(H)S(O)2, C=ON(H), 또는 S(O)2N(H)이며;
Y는 N(R11), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14), 또는 C(R15)=N이거나, 융합되고 임의로 치환된 5-7원 카보사이클릴이고;
R11은 수소, (C1-C10)-알킬, 하이드록시-(C1-C10)-알킬-, (C1-C10)-알킬옥시, (C1-C10)-알킬-S(O)m-, (C1-C10)-알킬카보닐-, 페닐, 아미노, (C1-C10)-알킬아미노 또는 디((C1-C10)-알킬)아미노이며;
R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C2-C10)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬옥시, (C3-C10)-사이클로알케닐옥시, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬[(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐], (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬옥시, 하이드록시-(C1-C10)-알킬-, (C1-C10)-알킬옥시, (C2-C10)-알케닐옥시, (C1-C10)-알킬-S-, 시아노, (C1-C10)-알킬카보닐-, 페닐 또는 니트로이고;
R13은 수소, 할로겐 또는 (C1)-알킬이며;
R14는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, (C1-C3)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬-S(O)m-, 시아노, (C1-C2)-알킬카보닐-, 아미노, (C1-C3)-알킬아미노, 디((C1-C3)-알킬)아미노 또는 니트로이고, 단 R14에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총수는 4를 초과하지 않으며;
R15는 수소, 할로겐, (C1-C10)-알킬, (C2-C10)-알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알케닐, (C3-C6)-사이클로알킬[(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐], 하이드록시-(C1-C10)-알킬-, 시아노, (C1-C10)-알킬카보닐-, 페닐, 아미노, [(C1-C10)-알킬 또는 (C2-C10)-알케닐]아미노, [(C1-C10)-알킬 또는 (C2-C10)-알케닐]((C1-C10)-알킬)아미노 또는 니트로이고;
R21은 Y가 C(R12)=C(R13), N=C(R14), 또는 C(R15)=N인 경우에는 수소이며, Y가 N(R11), S, 또는 O인 경우에는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, (C1-C3)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬-S(O)m-, 시아노, (C1-C2)-알킬카보닐-, 아미노, (C1-C3)-알킬아미노, 디((C1-C3)-알킬)아미노 또는 니트로이며, 단 R21에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총수는 4를 초과하지 않고;
R22는 Y가 C(R12)=C(R13), N=C(R14), 또는 C(R15)=N인 경우에는 수소, 할로겐, (C1)-알킬이거나, Y가 N(R11), S, 또는 O인 경우에는 수소, 하이드록시-(C1-C3)-알킬-, (C1-C3)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬-S(O)m-, 시아노, (C1-C2)-알킬카보닐-, 아미노, (C1-C3)-알킬아미노, 디((C1-C3)-알킬)아미노 또는 니트로이며, 단 R22에 존재하는 C, N, O 및 S 원자의 총수는 4를 초과하지 않고;
R51은 COOH 또는 CONH(R53)이며;
R53은 R55SO2- 또는 테트라졸릴이고;
R55는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-설포닐 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환된 페닐 또는 (C1-C4)-알킬이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
여기에서 모든 페닐 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1 -4)-알킬, (C1 -4)-알킬옥시, (C1 -4)-알킬설포닐 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있으며;
여기에서 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 불소 원자에 의해서 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는
R23은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 또는 (C1-C4)-알킬옥시이며;
R24는 A가 CH=CH인 경우에는 수소 또는 할로겐이거나, A가 S인 경우에는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고;
X는 N(H)C=O, N(H)S(O)2, 또는 C=ON(H)이며;
Y는 C(R12)=C(R13), 또는 C(R15)=N이거나, 융합되고 임의로 치환된 5-6원 카보사이클릴이고;
R12는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C4-C6)-사이클로알킬옥시, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알케닐, (C3)-사이클로알킬[(C2)-알킬 또는 (C2)-알케닐], (C3)-사이클로알킬(C1)-알킬옥시, (C3-C4)-알킬옥시, (C3)-알케닐옥시, (C1-C3)-알킬-S-, 또는 (C3)-알킬카보닐-, 페닐이며;
R13은 수소, 할로겐 또는 (C1)-알킬이고;
R15는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 또는 [(C2-C3)-알킬 또는 (C3)-알케닐]((C1)-알킬)아미노이며;
R21은 Y가 C(R12)=C(R13), 또는 C(R15)=N인 경우에 수소이고;
R22는 Y가 C(R12)=C(R13), 또는 C(R15)=N인 경우에 수소 또는 할로겐, (C1)-알킬이며;
R51은 COOH이고;
여기에서 모든 페닐 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1 -4)-알킬, (C1 -4)-알킬옥시, (C1 -4)-알킬설포닐 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있으며 ;
여기에서 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 불소 원자에 의해서 임의로 치환될 수 있는
화학식 Ia에 따르는 화합물, 또는 이의 입체이성체 형태 또는 모든 비율의 이의 입체이성체 형태의 혼합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 A가 CH=CH인 화학식 Ia에 따른 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R23이 수소 또는 할로겐인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 A가 CH=CH인 경우에 R24가 수소 또는 할로겐인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 X가 N(H)C=O인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 Y가 C(R12)=C(R13)인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 Y가 C(R15)=N인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 Y가 융합되고 임의로 치환된 5-6원 카보사이클릴인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C4-C6)-알킬, 또는 더욱 특히 이소부틸 또는 프로필인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C3 -5)-알케닐, 또는 더욱 특히 펜텐-1-일, 이소부텐-1-일 또는 프로펜-1-일인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C4)-사이클로알킬옥시 (사이클로부틸옥시)인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C5-C6)-사이클로알킬인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C5-C6)-사이클로알케닐, 또는 더욱 특히 사이클로펜텐-1-일인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C3)-사이클로알킬[(C2)-알킬 또는 (C2)-알케닐], 또는 더욱 특히 사이클로프로필에틸인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C3)-사이클로알킬(C1)-알킬옥시 (사이클로프로필메틸)인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C3-C4)-알킬옥시인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 (C3)-알케닐옥시인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R12가 페닐인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R13이 할로겐 또는 (C1)-알킬인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R13이 알킬이 임의로 1-3 개의 불소 원자에 의해서 치환된 (C1)-알킬, 또는 더욱 특히 트리플루오로메틸릴인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R13이 (C1)-알킬 (메틸)인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R13이 2-3 개의 불소 원자에 의해서 치환된 (C1)-알킬인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R13이 할로겐인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R15가 [(C2-C3)-알킬 또는 (C3)-알케닐]((C1-C10)-알킬)아미노인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R15가 (C2-C3)-알킬(C1)-알킬)아미노, 또는 더욱 특히 이소프로필메틸아미노인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R21이 수소인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 Y가 C(R12)=C(R13)인 경우에 R22가 수소 또는 할로겐, (C1)-알킬인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 R51이 COOH인 화학식 Ia에 따르는 화합물이다.
본 발명의 특정한 구체예는 이하의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
2-(2-알릴옥시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-sec-부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(3-클로로-2-이소프로폭시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-알릴옥시-3-클로로-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(3,5-디클로로-2-사이클로부톡시-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
2-(3,5-디클로로-2-이소프로폭시-벤젠설포닐아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-벤젠설포닐아미노)-인단-2-카복실산,
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
1,3-디메틸-5-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산,
5-메톡시-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-인단-2-카복실산,
5-플루오로-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
5-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-1,3-디메틸-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타-[c]티오펜-5-카복실산,
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-5-메톡시-인단-2-카복실산,
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-5-트리플루오로메틸-인단-2-카복실산,
5-플루오로-2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-트리플루오로메틸-인단-2-카복실산,
5-브로모-2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5,6-디플루오로-인단-2-카복실산,
2-[3-메틸-2-((Z)-펜트-1-에닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-(3-메틸-2-펜틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-[2-(-1-에틸-부트-1-에닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[2-(1-에틸-부틸)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로펜틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-[2-(-2-사이클로프로필-비닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[2-(2-사이클로프로필-에틸)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로헥스-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-[3-메틸-2-(1-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-(3-메틸-2-프로필-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-[3-메틸-2-((E)-펜트-1-에닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
5-플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
5-플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
5-플루오로-2-[3-메틸-2-((E)-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
5-플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
5,6-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
5,6-디플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
5,6-디플루오로-2-(3-메틸-2-프로페닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
5,6-디플루오로-2-(3-메틸-2-프로필-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
5-브로모-2-[3-메틸-2-((E)-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(2-클로로-6-메틸-벤조일)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[(2-메틸티올벤젠-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-(5-클로로-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-이소부티릴-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2,3-디메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(3-시아노-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
2-[2-(1,1-디메틸-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4,5-디클로로-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-클로로-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4-플루오로-인단-2-카복실산,
2-(2-사이클로부틸옥시-3-메틸벤조일아미노)-인단-2-아세트산,
2-(3-브로모-2-메틸벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(5-브로모-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(2-이소프로필설파닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
2-(5-클로로-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
2-[2-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산,
2-[2-(알릴-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산,
2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산,
2-[5-클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산,
4,5-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
4,5-디플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
4,7-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
4,7-디플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
5-클로로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
5-클로로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일카바모일)-인단-2-카복실산,
2-사이클로부톡시-N-(2-메탄설포닐아미노카보닐-인단-2-일)-3-메틸-벤즈아미드,
2-사이클로부톡시-3-메틸-N-(2-트리플루오로메탄설포닐아미노카보닐-인단-2-일)-벤즈아미드,
2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-N-(2-트리플루오로메탄설포닐아미노카보닐-인단-2-일)-벤즈아미드,
2-사이클로부톡시-3-메틸-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)-인단-2-일]-벤즈아미드, 및
2-[2-(2-메틸-프로페닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산, 또는
이들의 입체이성체 형태, 모든 비율의 이들의 입체이성체 형태의 혼합물, 또는 이들의 생리적으로 허용되는 염.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 하기 구조의 화합물이다:
Figure 112010000522947-pct00003
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 하기 구조의 화합물이다:
Figure 112010000522947-pct00004
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 실시예 232, 150, 231, 149, 136, 158, 152, 159, 144, 397, 135, 161, 155, 132, 139, 125, 329, 262, 154, 143, 160, 163, 21, 87, 212, 103, 352, 395, 392, 또는 388로부터 선택된 화합물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 약제학적으로 허용되는 양의 화학식 Ia에 따르는 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 환자에게 약제학적 유효량의 CXCR5 수용체의 억제제를 투여함으로써 개선될 수 있는 생리학적 상태를 앓고 있거나, 그런 상태에 걸리기 쉬운 환자에게 화학식 Ia의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 생리학적 상태가 염증성 질병인 치료방법이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 생리학적 상태가 류마티스성 관절염인 치료방법이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 생리학적 상태가 천식인 치료방법이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 화학식 Ia의 화합물과 또 다른 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 치료방법이다.
본 발명에 따르는 또 다른 특정한 구체예는 본 발명에 기술된 화학식 Ia에 따르는 화합물을 생산하는 방법이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 환자에게서 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 크론병과 같은 인간 CXCR5 수용체의 변조와 연관된 염증성 질병을 예방 및/또는 치료하기 위하여 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 사용하는 방법이다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 환자에게 약제학적 유효량의 하나 또는 그 이상의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 필요한 환자에게서 생리학적 상태 또는 질병 상태를 치료 또는 예방하는 방법이다.
전술한 어떤 적용예에서라도 생리학적 상태 또는 질병 상태를 치료 또는 예방할 수 있는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그 밖의 다른 화합물의 양은 생리학적 상태 또는 질병 상태에 대한 최종 조합물이 환자에게서 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 크론병과 같은 인간 CXCR5 수용체의 변조와 연관된 염증성 질병을 예방 및/또는 치료하는데 효과적인 약제학적 유효량의 화합물을 포함하는 한은 약제학적 유효량, 준임상적 (subclinical) 유효량 또는 이들의 조합일 수 있다.
약어의 리스트
본 발명의 명세서 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서 다음의 약어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 아세토니트릴
AIBN 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄
n-Bu3SnH 트리-n-부틸틴 하이드라이드
t-Bu tert-부틸
Cbz 벤질 카바메이트
CsCO3 탄산세슘
DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(Et2NSF3)
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2) 또는 메틸렌 클로라이드
DIC 1,3-디이소프로필카보디이미드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMP 시약 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane) 시약
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 HCl
eq 당량(s)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
FMOC 9-플루오레닐메톡시카보닐
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 PF6
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HOSu N-하이드록시석신이미드
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로 -포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 안하이드라이드
MgSO4 황산마그네슘
Me 메틸
MeI 메틸요오다이드
MeOH 메탄올
MeOC(O) 메틸 클로로포르메이트
MOMCI 메톡시메틸클로라이드
MOM 메톡시메틸
MS 질량 분광법
NaBH4 나트륨 보로하이드라이드
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2C4H4O6 나트륨 타르트레이트
NMR 핵자기 공명
PTC 상전이 촉매
iPrOH 이소-프로판올
P 폴리머 결합
KMnO4 과망간산칼륨
K2SO4 탄산칼륨
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스-피롤리디노-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
Na2SO4 황산나트륨
TBD 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]-데크-5-엔
RP-HPLC 역상-고압액체 크로마토그래피
RT 실온
TBSCI tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TCA 트리클로로아세트산
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플레이트 무수물
THF 테트라하이드로푸란
THP 테트라하이드로피란
TLC 박층 크로마토그래피
정의
상기 및 본 발명의 설명 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서, 다음의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은 이하의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"산 생동등체 (acid bioisostere)"는 카복실 그룹과 대체로 유사한 생물학적 특성을 제공하는 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 그룹을 의미한다 [참조: Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995)]. 산 생동등체의 예로는 -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 또는3-하이드록시이속사졸릴, 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴 등과 같은 하이드록시헤테로아릴이 포함된다.
"산성 작용그룹"은 산성 수소를 보유하는 부위를 의미한다. 산 작용그룹의 예로는 카복실 (-C(O)OH), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일 또는 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 이미다졸릴 머캅토 등, 및 방향족 하이드록시, 예를 들어, 하이드록시페닐, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 3-하이드록시이속사졸릴 또는 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴과 같은 하이드록시헤테로아릴과 같은 적절한 하이드록시가 포함된다.
"산 보호그룹"은 합성과정 중에 바람직하지 않은 반응으로부터 카복실 그룹의 산성 수소를 보호하고, 예를 들어, 화합물의 다른 작용성 부위를 수반하는 반응이 수행되는 중에 산 작용성을 차단하거나 보호하고, 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 본 기술분야에서 공지되어 있는 쉽게 제거 가능한 그룹을 의미한다. 이러한 산 보호그룹은 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 3,840,556 호 및 3,719,66 호에 기술되어 있는 바와 같이 카복실 그룹의 보호에 광범하게 사용되는 것으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 적합한 산 보호그룹에 대해서는 문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and sons, 1991]을 참고로 한다. 산 보호그룹은 또한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 수소화 불안정성 산 보호그룹을 포함한다. 산 보호그룹의 예로는 치환 및 비치환된 C1 -8 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등과 같은 에스테르, 테트라하이드로피라닐, 치환 및 비치환된 페닐알킬, 예를 들어, 벤질 및 알콕시벤질 또는 니트로벤질 그룹 등과 같은 그의 치환된 유도체, 신나밀, 디알킬아미노알킬, 예를 들어, 디메틸아미노에틸 등, 트리메틸실릴, 치환 및 비치환된 아미드 및 하이드라지드, 예를 들어, N,N-디메틸아민, 7-니트로인돌, 하이드라진, N-페닐하이드라진 등 상의 아미드 및 하이드라지드, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸 등과 같은 아실옥시알킬 그룹, 벤조일옥시에틸 등과 같은 아로일옥시알킬, 메톡시카보닐메틸메틸, 사이클로헥실옥시카보닐메틸 등과 같은 알콕시카보닐알킬, t-부틸옥시카보닐옥시메틸 등과 같은 알콕시카보닐옥시알킬, t부틸옥시카보닐아미노메틸 등과 같은 알콕시카보닐아미노알킬, 메틸아미노카보닐-아미노메틸 등과 같은 알킬아미노카보닐아미노알킬, 아세틸아미노메틸 등과 같은 아실아미노알킬, 4-메틸피페라지닐-카보닐옥시메틸 등과 같은 헤테로사이클릴카보닐-옥시알킬, 디메틸아미노카보닐메틸 등과 같은 디알킬아미노카보닐알킬, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등과 같은 (5-(저급 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬, 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등과 같은 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬이 포함된다.
"산 불안정성 아민 보호그룹"은 다른 시약에 대해서는 비교적 안정하게 유지되면서 산으로 처리함으로써 쉽게 제거되는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아민-보호그룹을 의미한다. 바람직한 산 불안정성 아민-보호그룹은 BOC이다.
"지방족"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다.
"지방족 그룹 치환체(들)"은 본 명세서에 정의된 것을 포함하는 것과 같은 지방족 그룹에 부착된 치환체, 또는 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 사이클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실 또는 그의 티옥소 유사체, 사이클릴카보닐 또는 그의 티옥소 유사체, 아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 아실옥시, 사이클릴카보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 할로, 니트로, 시아노, 카복시 (산), -C(O)-NHOH, -C(O)CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN-설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3-하이드록시-이속사졸릴과 같은 하이드록시헤테로아릴, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬설포닐, 사이클릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 사이클릴설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 사이클릴, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 티올, 메틸렌 (H2C=), 옥소 (O=), 티옥소 (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2-, 또는 Y3SO2NY1- (여기에서, R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, Y3은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 치환체가 Y1Y2N-인 경우에, Y1 및 Y2 중의 하나는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아실, 사이클릴카보닐, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 헤테로아릴옥시카보닐이고, Y1 및 Y2 중의 다른 것은 이전에 정의된 바와 같거나, 치환체가 Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- 또는 Y1Y2NSO2-인 경우에, Y1 및 Y2는 또한, Y1 및 Y2가 연결된 N 원자와 함께 결합하여 4 내지 7원 아자헤테로사이클릴 또는 아자헤테로사이클레닐을 형성한다)을 의미한다. 산성/아미드 지방족 그룹 치환체는 카복시 (산), -C(O)-NHOH, -C(O)CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-1,2-디온, 3-하이드록시이속사졸릴과 같은 하이드록시헤테로아릴, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴 및 Y1Y2NCO-이다. 비-산성 극성 지방족 그룹 치환체는 하이드록시, 옥소 (O=), 티옥소 (S=), 아실 또는 그의 티옥소 유사체, 사이클릴카보닐 또는 그의 티옥소 유사체, 아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아실옥시, 사이클릴카보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알킬설포닐, 사이클릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 사이클릴설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 티올, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- 또는 Y1Y2NSO2-이다. 지방족 그룹 치환체를 보유하는 지방족 그룹의 예로는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, (메톡시-, 벤질옥시-, 페녹시-, 또는 에톡시-) 카보닐(메틸 또는 에틸), 벤질옥시카보닐, 피리딜메틸옥시-카보닐메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, n-부톡시메틸, 사이클로펜틸-메틸옥시에틸, 페녹시프로필, 페녹시알릴, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필-메틸, 사이클로펜틸메틸, 카복시(메틸 또는 에틸), 2-펜에테닐, 벤질옥시, 1- 또는 2-나프틸- 메톡시, 4-피리딜-메틸옥시, 벤질옥시에틸, 3-벤질옥시알릴, 4-피리딜메틸-옥시에틸, 4-피리딜메틸옥시알릴, 벤질, 2-펜에틸, 나프틸메틸, 스티릴, 4-페닐-1,3-펜타디에닐, 페닐-프로피닐, 3-페닐부트-2-이닐, 피리드-3-일아세틸레닐 및 퀴놀린-3-일아세틸레닐, 4-피리딜-에티닐, 4-피리딜비닐, 티에닐에테닐, 피리딜에테닐, 이미다졸릴-에테닐, 피라지닐에테닐, 피리딜펜테닐, 피리딜헥세닐 및 피리딜헵테닐, 티에닐-메틸, 피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 피라지닐메틸, 테트라하이드로피라닐메틸, 테트라하이드로피라닐-메톡시메틸 등이 포함된다.
"아실"은 H-CO- 또는 (지방족 또는 사이클릴)-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서지방족 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 아실 그룹의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 팔미토일, 아크릴로일, 프로피노일, 사이클로헥실카보닐 등이 포함된다.
"알케노일"은 알케닐-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄 내에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 또는 그이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실부테닐, 데세닐 등이 포함된다. "치환된 알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "지방족 그룹 치환체" (바람직하게는, 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐 지방족 그룹 치환체의 예로는 할로 또는 사이클로알킬 그룹이 포함된다.
"알케닐옥시"는 알케닐-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 알케닐 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 알케닐옥시 그룹의 예로는 알릴옥시, 3-부테닐옥시 등이 포함된다.
"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵트옥시 등이 포함된다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부틸옥시카보닐 등을 의미한다.
"알킬"은 쇄 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직한 것은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 또는 그 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄 내의 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. "치환된 알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "지방족 그룹 치환체" (바람직하게는, 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"알킬설피닐"은 알킬-SO- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬설포닐카바모일"은 알킬-SO2-NH-C(=O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐카바모일 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 것이다.
"알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 알킬티오 그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 포함된다.
"알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며, 쇄 내에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄 내에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 쇄 내에 약 2 내지 약 r개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 또는 그 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알키닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄 내의 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알키닐 그룹은 하나 또는 그 이상의 할로에 의해서 치환될 수 있다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐, 데시닐 등이 포함된다. "치환된 알키닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "지방족 그룹 치환체" (바람직하게는, 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알키닐을 의미한다.
"아민 보호그룹"은 합성과정 중에 바람직하지 않은 반응으로부터 아민 그룹의 질소 부위를 보호하고, 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 본 기술분야에서 알려진 쉽게 제거 가능한 그룹을 의미한다. 아민 보호그룹의 사용은 합성과정 중의 바람직하지 않은 반응으로부터 그룹을 보호하기 위하여 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 다수의 이러한 보호그룹은 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 2ndedition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 아민 보호그룹은 또한 "산 불안정성 아민 보호그룹" 및 "수소화 불안정성 아민 보호그룹"을 포함한다. 아민 보호그룹의 예는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시-아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등을 포함하는 아실, 및 메톡시-카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시-카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 1,1-디메틸-프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 (CBZ), p-니트로벤질옥시-카보닐, 2,4-디클로로-벤질옥시카보닐 등을 포함하는 아실옥시이다.
"아미드 보호그룹"은 합성과정 중에 바람직하지 않은 반응으로부터 아미드 그룹의 질소 부위를 보호하고, 그의 아미드로의 전환 후에 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 본 기술분야에서 알려진 쉽게 제거 가능한 그룹을 의미한다. 아미드 보호그룹의 사용은 합성과정 중의 바람직하지 않은 반응으로부터 그룹을 보호하기 위하여 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 다수의 이러한 보호그룹은 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndedition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 아미드 보호그룹은 또한, "산 불안정성 아미드 보호그룹" 및 "수소화 불안정성 아미드 보호그룹"을 포함한다. 아미드 보호그룹의 예는 o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아미노카프로일, 벤조일 등, 및 메톡시-카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시-카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 1,1-디메틸-프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시-카보닐 (CBZ), p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로-벤질옥시카보닐 등을 포함하는 아실옥시이다.
본 명세서에서 정의된 것으로서 "아미노산"은 천연 및 인공 아미노산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 아미노산은 또한, α-탄소에서 L 또는 D 입체화학을 갖는 아미노산을 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 아미노산은 α-아미노 그룹을 갖는 것이다. 아미노산은 측쇄 내의 치환체에 따라서 중성, 양성 또는 음성일 수 있다. "중성 아미노산"은 비하전된 측쇄 치환체를 함유하는 아미노산을 의미한다. 중성 아미노산의 예로는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌 및 시스테인이 포함된다. "양성 아미노산"은 측쇄 치환체가 생리적 pH에서 양으로 하전된 아미노산을 의미한다. 양성 아미노산의 예로는 리신, 아르기닌 및 히스티딘이 포함된다. "음성 아미노산"은 측쇄 치환체가 생리적 pH에서 순 음전하 (net negative charge)를 갖는 아미노산을 의미한다. 음성 아미노산의 예로는 아스파르트산 및 글루탐산이 포함된다. 천연 아미노산의 예는 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산 및 글루탐산이다. "인공 아미노산"은 그에 대한 비-핵산 코돈이 존재하는 아미노산을 의미한다. 인공 아미노산의 예로는 예를 들어, 상기 언급한 바와 같은 천연 α-아미노산의 D-이성체; Aib (아미노부티르산), βAib (3-아미노-이소부티르산), Nva (노르발린), β-Ala, βAad (2-아미노아디프산), Aad (3-아미노아디프산), Abu (2-아미노부티르산), Gaba (γ-아미노부티르산), Acp (6-아미노카프로산), Dbu (2,4-디아미노프로피온산), α-아미노피멜산, TMSA (트리메틸실릴-Ala), alle (알로이소류신), Nle (노르류신), teri-Leu, Cit (시트룰린), Orn, Dpm (2,2'-디아미노피멜산), α- 또는 β- Nal, Cha (사이클로헥실-Ala), 하이드록시프롤린, Sar (사르코신) 등; 사이클릭 아미노산; MeGly, (Na-메틸글리신), EtGly (Na-에틸글리신) 및 EtAsn (Na-에틸아스파라긴)과 같은 Na-알킬화된 아미노산 및 α-탄소가 2 개의 측쇄 치환체를 갖는 아미노산이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 천연 및 인공 아미노산 및 그의 잔기의 명칭은 문헌 ["Nomenclature of a-Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975)]에 기술된 바와 같은, 유기화학의 명명에 대한 IUPAC 위원회 (IUPAC Commission on the Nomenclature of Organic chemistry) 및 생화학 명명에 대한 IUPAC-IUB 위원회 (IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)에 의해서 제안된 명명 규약에 따른다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 아미노산 및 그의 잔기의 명칭 및 약어가 언급된 것과 상이한 경우에는, 상이한 명칭 및 약어는 명료하게 될 것이다.
"아미노산 보호그룹"은 아미노산의 산 또는 아민 부위 또는 아미노산의 측쇄 상의 다른 반응성 부위, 예를 들어, 하이드록시 또는 티올을 보호하는 그룹을 의미한다. 아미노산 측쇄의 "상응하는 보호된 유도체"의 예에 대해서는 문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]을 참고로 한다. 아미노산에서 산 그룹에 대한 보호그룹은 본 명세서에서, 예를 들어, 항목 "산성 작용그룹" 및 "수소화 불안정성 산 보호그룹"에 기술되어 있다. 아미노산에서아민 그룹에 대한 보호그룹은 본 명세서에서, 예를 들어, 항목 "아민 보호그룹", "산 불안정성 아민 보호그룹" 및 "수소화 불안정성 아민 보호그룹"에 기술되어 있다.
"아미노산 잔기"는 본 발명의 화합물 내에 통합된 개개 아미노산 유니트를 의미한다.
"아미노산 측쇄"는 α-아미노산 내의 아미노와 카복시 그룹 사이의 탄소 상에 존재하는 치환체를 의미한다. 아미노산 측쇄의 예로는 발린, 알라닌, 및 아스파르트산 각각에 대한 이소프로필, 메틸 및 카복시메틸이 포함된다.
"아미노산 등가물"은 기능에는 어떤 감지할 수 있는 손실이 없이 본 발명에 따르는 펩타이드 내의 다른 아미노산에 대해서 치환될 수 있는 아미노산을 의미한다. 이러한 변화를 만드는 경우에, 유사한 아미노산의 치환은 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 크기, 전하, 친수성, 수치료성 (hydropathicity) 및 소수성에 관한 측쇄 치환체의 상대적 유사성을 기초로 하여 이루어진다.
"방향족 그룹"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 방향족 그룹의 예로는 페닐, 할로 치환된 페닐, 아자헤테로아릴 등이 포함된다.
"아로일"은 아릴-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 아로일 그룹의 예로는 벤조일, 1- 및 2-나프토일 등이 포함된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴에 포함되는 것은 그의 아릴 부위를 통해서 결합되는 경우의 본 명세서에서 정의된 바와 같은 융합된 사이클로알케닐아릴, 융합된 사이클로알킬아릴, 융합된 헤테로사이클레닐아릴 및 융합된 헤테로사이클릴아릴이다. 아릴은 동일하거나상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체)에 의해서 임의로 치환된다. "치환된 아릴"은 상기 정의된 바와 같이 치환된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐 또는 나프틸, 또는 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이 포함된다.
"아릴디아조"는 아릴-디아조- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 및 디아조 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴렌"은 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4- 2가 아릴 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같다. "치환된 아릴렌"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된 상기 정의한 바와 같은 아릴렌 그룹을 의미한다. 아릴렌 그룹의 예로는 임의로 치환된 페닐렌, 나프틸렌 및 인다닐렌이 포함된다. 특정의 아릴렌은 임의로 치환된 페닐렌이다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아릴옥시 그룹의 예로는 페녹시 및 2-나프틸옥시가 포함된다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예로는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이 포함된다.
"아릴설포닐"은 아릴-SO2- 그룹을 의미하며, 여기에서아릴 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴설포닐카바모일"은 아릴-SO2-NH-C(=O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 아릴설포닐카바모일 그룹의 예는 페닐설포닐-카바모일이다.
"아릴설피닐"은 아릴-SO- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 의미하며, 여기에서 아릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 아릴티오 그룹의 예로는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
"염기성 질소 원자"는 양자화될 수 있는 전자의 비-결합된 쌍을 갖는 sp2 또는 sp3 하이브리드화된 질소 원자를 의미한다. 염기성 질소 원자의 예로는 임의로 치환된 이미노, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 아미디노 그룹이 포함된다.
"카복시"는 HO(O)C- (카복실산) 그룹을 의미한다.
"커플링제"는 카복시 부위의 하이드록시 부위와 반응함으로써 이것이 친핵성 공격에 민감하도록 만드는 화합물을 의미한다. 커플링제의 예로는 DIC, EDCI, DCC 등이 포함된다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 방향족 그룹에 의해서 임의로 융합될 수 있고, 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. "융합된 (방향족) 사이클로알케닐"은 그의 사이클로알케닐 부위를 통해서 결합된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알케닐 및 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐을 의미한다. 환 시스템의 환의 바람직한 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자이며 이러한 바람직한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. "치환된 사이클로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 방향족 그룹에 의해서 임의로 융합될 수 있고, 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템의 환의 바람직한 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며 이러한 바람직한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. "융합된 (방향족) 사이클로알킬"은 그의 사이클로알킬 부위를 통해서 결합된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 및 융합된 헤테로아릴사이클로알킬을 의미한다. "치환된 사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다. 멀티사이클릭 사이클로알킬의 예로는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만트-(1- 또는 2-)일 등이 포함된다.
"사이클로알킬렌"은 약 4 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 2가 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬렌의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며 이러한 바람직한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. 사이클로알킬렌 그룹 상의 결합점에는 1,1-, 1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 결합 패턴이 포함되며, 적용 가능한 경우에 결합점의 입체화학적 관계는 시스 또는 트랜스이다. 모노사이클릭 사이클로알킬렌 그룹의 예로는 (1,1-, 1,2- 또는 1,3-)사이클로헥실렌 및 (1,1- 또는 1,2-)사이클로펜틸렌이 포함된다. "치환된 사이클로알킬렌"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬렌 그룹을 의미한다.
"사이클릭" 또는 "사이클릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐을 의미한다. 용어 사이클릭과 관련하여 사용된 것으로서 용어 "저급"은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐에 관하여 본 명세서에 언급된 것과 동일하다.
"사이클릴옥시"는 사이클릴-O- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 사이클로알콕시 그룹의 예로는 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 퀴누클리딜옥시, 펜타메틸렌설피독시, 테트라하이드로피라닐옥시, 테트라하이드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 또는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시, 하이드록시테트라하이드로피라닐옥시, 하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐옥시 등이 포함된다.
"사이클릴설피닐"은 사이클릴-S(O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다.
"사이클릴설포닐"은 사이클릴-S(O)2- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다.
"사이클릴티오"는 사이클릴-S- 그룹을 의미하며, 여기에서 사이클릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다.
"디아조"는 2가 -N=N- 라디칼을 의미한다.
"치환 가능한 부위"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 L과 결합되는 경우에 친핵성 공격을 용이하게 하는 성분, 예를 들어, 커플링제의 존재 또는 부재 하에서 모노- 또는 디-치환된 아민 부위에 의한 친핵성 공격에 의해서 치환되기 쉬운 그룹을 의미한다. 치환 가능한 부위의 예로는 하이드록시, 지방족 옥시, 할로, N-옥시석신이미드, 아실옥시 등이 포함된다.
"유효량"은 원하는 치료학적 효과를 제공하는데 효과적인 본 발명에 따르는 화합물/조성물의 양을 의미한다.
"융합된 아릴사이클로알케닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 사이클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알케닐은 그의 아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 변수로서 융합된 아릴사이클로알케닐은 이렇게 할 수 있는 그의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. "치환된 융합된 아릴사이클로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 융합된 아릴사이클로알케닐의 예로는 1,2-디하이드로나프틸렌, 인덴 등이 포함된다.
"융합된 아릴사이클로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 사이클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴사이클로알킬은 그의 아릴이 페닐이고, 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6 개의환 원자로 구성된 것이다. 변수로서 융합된 아릴사이클로알킬은 이렇게 할 수 있는 그의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. "치환된 융합된 아릴사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬 그룹을 의미한다. 융합된 아릴사이클로알킬의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸렌 등이 포함된다.
"융합된 아릴헤테로사이클레닐"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 헤테로사이클레닐을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클레닐이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 변수로서 융합된 아릴헤테로사이클레닐은 이렇게 할 수 있는 그의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 아릴헤테로사이클레닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클레닐 그룹을 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 헤테로사이클레닐 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클레닐의 예로는 3H-인돌리닐, IH-2-옥소퀴놀릴, 2H-l-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
"융합된 아릴헤테로사이클릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴과 헤테로사이클릴을 의미한다. 바람직한 융합된 아릴헤테로사이클릴은 그의 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 변수로서 융합된 아릴헤테로사이클릴은 이렇게 할 수 있는 그의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 아릴헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 아릴헤테로사이클릴 환 시스템의 예로는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1H-2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라-하이드로벤즈[g]이소퀴놀린-2-일 등이 포함된다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알케닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 사이클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴사이클로-알케닐은 그의 헤테로아릴이 페닐이고, 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 변수로서 융합된 헤테로아릴-사이클로알케닐은 이렇게 할 수 있는 그의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다.융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐 그룹을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다.융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐의 예로는 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로-이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5-디하이드로벤즈옥사졸릴 등이 포함된다.
"융합된 헤테로아릴사이클로알킬"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 사이클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴-사이클로알킬은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 사이클로알킬이 약5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 변수로서 융합된 헤테로아릴사이클로알킬은 이렇게 할 수 있는 그의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 헤테로아릴사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알킬 그룹을 의미한다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부분의 질소 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴사이클로알킬의 예로는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라-하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈-옥사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로이미디졸-[4,5]-피리딘-2-오닐 등이 포함된다.
"융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴과 헤테로사이클레닐을 의미한다. 바람직한 융합된 헤테로아릴헤테로-사이클레닐은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성되고, 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6 개의 환 원자로 구성된 것이다. 변수로서 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐은 이렇게 할 수 있는 그의 환 시스템의 어떤 원자를 통해서나 결합될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클레닐 부분 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 그룹을 의미한다. 융합된 헤테로아릴아자헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐의 예로는 7,8-디하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2-디하이드로[2,7]-나프티리디닐, 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 1,2-디하이드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2-디하이드로-2,6-나프티리디닐 등이 포함된다.
"할로 또는 할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 플루오로 또는 클로로이다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴-CO- 그룹을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 헤테로아로일 그룹의 예로는 티오페노일, 니코티노일, 피롤-2-일카보닐, 1- 및 2-나프토일, 피리디노일 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가지며, 여기에서 환 시스템 내의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상은 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 환 시스템은 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함한다. 헤테로아릴은 그의 헤테로아릴 부위를 통해서 결합된 경우에, 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알케닐, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클레닐 및 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴을 포함한다. "치환된 헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있으며, 또한 임의로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 예로는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 등이 포함된다. 바람직한헤테로아릴 그룹은 피라지닐이다.
"헤테로아릴디일"은 헤테로아릴로부터 유도된 2가 래디칼을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 헤테로아릴디일 래디칼의 예는 임의로 치환된 피리딘디일이다.
"헤테로아릴설포닐카바모일"은 헤테로아릴-SO2-NH-C(=O)- 그룹을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 그룹은 본 명세서에 기술된 바와 같다.
"헤테로사이클레닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하고, 약 3 내지 약10 개의 탄소 원자, 바람직하게는약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가지며, 여기에서 환 시스템 내의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상은 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 환은 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며 이러한 바람직한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. 헤테로사이클레닐은 그의 헤테로사이클레닐 부위를 통해서 결합된 경우에, 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클레닐 및 융합된 헤테로아릴-헤테로사이클레닐을 포함한다. 헤테로사이클레닐 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 헤테로사이클레닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 그룹을 의미한다. 헤테로사이클레닐의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다. 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등이 포함된다. 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 예로는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐 및 플루오로디하이드로-푸라닐이 포함된다. 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 예는 7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 예로는 디하이드로티오페닐 및 디하이드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 개의 탄소 원자를 가지며, 여기에서 환 시스템 내의 탄소 원자 중의 하나 또는 그 이상은 탄소 이외의 헤테로 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 환 시스템은 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 환 시스템의 환의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며 이러한 바람직한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. 헤테로사이클릴은 그의 헤테로사이클릴 부위를 통해서 결합된 경우에, 본 명세서에 정의된 바와 같은 융합된 아릴헤테로사이클릴 및 융합된 헤테로아릴헤테로사이클릴을 포함한다. 헤테로사이클릴 앞의 접두어로서 아자, 옥사 또는 티아의 지정은 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재하는 것을 의미한다. "치환된 헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 또한, 임의로 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 산화될 수 있다, 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 예로는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등이 포함된다.
"헤테로사이클릴렌"은 약 4 내지 약 8 개의 탄소 원자를 갖는 2가 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴렌의 바람직한 환 크기는 약 5 내지 약 6 개의 환 원자를 포함하며 이러한 바람직한 환 크기는 또한 "저급"이라 칭한다. 사이클로알킬렌 그룹 상의 결합점은 1,1-, 1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 결합 패턴을 포함하며, 적용 가능한 경우에 결합점의 입체화학적 관계는 시스 또는 트랜스이다. 헤테로사이클릴렌 그룹의 예로는 (1,1-, 1,2- 또는 1,3-)피페리디닐렌 및 (1,1- 또는 1,2-)테트라하이드로푸라닐렌이 포함된다. "치환된 헤테로사이클릴렌"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 "환 그룹 치환체" (바람직하게는 1 내지 3 개)에 의해서 치환된, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴렌 그룹을 의미한다.
"수화물"은 용매 분자(들)이 H2O인 용매화물을 의미한다.
"N-옥사이드"는 하기 구조의 부위를 의미한다.
"환자"는 인간 및 그 밖의 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해하며, 인체 내에서 쉽게 분해하여 모화합물 또는 그의 염을 유리시키는 것을 포함하는 에스테르를 나타낸다. 적합한 에스테르 그룹에는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 사이클로알카노산 및 알칸디오산 (여기에서, 각각의 알킬 또는 알케닐 부위는 유리하게는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는다)으로부터 유도된 것이 포함된다. 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 에틸석시네이트 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 유익/위험비에 상응하도록 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응이 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하며, 본 발명의 화합물의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 빠르게 변형되어, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 상기 화학식의 모화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 대사적 분해에 의해 빠르게 변형될 수 있는 작용기는 생체 내에서 본 발명의 화합물의 카복실 그룹과 반응성인 그룹의 부류를 형성한다. 이들에는 알카노일 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등), 비치환 및 치환된 아로일 (예를 들어, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐 (예를 들어, 에톡시카보닐), 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리메틸 및 트리에틸실릴), 디카복실산에 의해서 형성된 모노에스테르 (예를 들어, 석시닐) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 대사적으로 분해 가능한 그룹은 생체 내에서 분해되는데 용이하기 때문에, 이러한 그룹을 갖는 화합물은 프로드럭으로 작용한다. 대사적으로 분해 가능한 그룹을 갖는 화합물은 이들이 대사적으로 분해 가능한 그룹의 존재에 의해서 모화합물에 부여된 증진된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로 개선된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 이점을 갖는다. 상세한 검토는 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77.,285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et aI, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산부가염, 및 염기 부가염을 나타낸다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 동일계에서 제조될 수 있다. 특히, 산부가염은 그의 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 산부가염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스--하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci ., 66, 1-19 (1977)]을 참고로 한다. 염기 부가염은 또한, 그의 산 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 부가염에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 바람직하게는 의료적 용도에서의 그들의 낮은 독성 및 허용성으로 인하여 의화학에서 빈번하게 사용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민 등을 포함하는 아민으로부터 제조된다.
"환 그룹 치환체"는 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 사이클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실 또는 그의 티옥소 유사체, 사이클릴카보닐 또는 그의 티옥소 유사체, 아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 아실옥시, 사이클릴카보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 할로, 니트로, 시아노, 카복시 (산), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH20H, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-l,2-디온, 3,5-디옥소-l,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 3-하이드록시이속사졸릴, 3-하이드록시-1-메틸피라졸릴과 같은 하이드록시헤테로아릴, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬설포닐, 사이클릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 사이클릴설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 사이클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 사이클릴, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 티올, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- 또는 Y1Y2NSO2- (여기에서, Yl, Y2 및 Y3는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 치환체가 Y1Y2N-인 경우에, Yl 및 Y2 중의 하나는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아실, 사이클릴카보닐, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐 또는 헤테로아릴옥시카보닐이고, Yl 및 Y2 중의 다른 하나는 상기 정의한 바와 같거나, 치환체가 Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- 또는 Y1Y2NSO2-인 경우에, Y1 및 Y2는 또한, Yl 및 Y2가 연결된 N 원자와 함께 결합하여 4 내지 7 원 아자헤테로-사이클릴 또는 아자헤테로사이클레닐을 형성할 수 있다)를 포함한, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템이 포화되거나, 부분적으로 포화된 경우에, "환 그룹 치환체"는 추가로 메틸렌 (H2C=), 옥소 (O=) 및 티옥소 (S=)를 포함한다. 산성/아미드 환 그룹 치환체는 카복시 (산), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH20H, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, 헤테로아릴설포닐카바모일, 3-하이드록시-3-사이클로부텐-l,2-디온, 3,5-디옥소-l,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 3-하이드록시-이속사졸릴, 3-하이드록시-l-메틸피라졸릴과 같은 하이드록시헤테로아릴, 및 Y1Y2NCO-이다. 비-산성 극성 환 그룹 치환체는 하이드록시, 옥소 (O=), 티옥소 (S=), 아실 또는 그의 티옥소 유사체, 사이클릴카보닐 또는 그의 티옥소 유사체, 아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 유사체, 알콕시카보닐, 사이클릴옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아실옥시, 사이클릴카보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알킬설포닐, 사이클릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 사이클릴설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 티올, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- 또는 Y1Y2NSO2이다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입된 경우에 단리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리성 용매화물 둘 다를 포함한다. 용매화물의 예로는 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다.
약물학
활성을 측정하기 위해서 사용된 실험방법 또는 검정법:
FLIPR 검정법 - 인간 CXCR5:
세포내 Ca2 +의 변화는 인간 CXCR5 DNA에 의해서 안정적으로 형질감염된 RBL 세포주에서 측정된다. 9,000 세포/웰을 플레이팅하고, 검정하기 20 시간 전에 5% CO2 하에 37℃에서 배양한다. 다음 날에, 세포를 20 mM HEPES와 함께 행크 용액 (Hank's Invitrogen, 14025-092)을 함유하는 검정 완충액 (assay buffer), pH 7.4으로 한번 세척하고, 37℃에서 2.5 μM 프로베네시드를 함유하는 검정 완충액 중의 2 M 플루오-4/AM (Molecular Probes, F14202)과 함께 30 분 동안 배양함으로써 염료로 부하시킨다. 세포를 검정 완충액으로 3 회 세척한 다음에, 0.1% BSA를 함유하는 검정 완충액 중의 화합물을 세포에 첨가한다. 세포를 검정 완충액에 의해서 추가로 3 회 세척한 다음에, 10 nM 인간 CXCL13 (R&D, 801-CX/CF)으로 자극한다. 세포내 Ca2 +의 변화는 384-B FLIPR (Molecular Devices)를 사용하여 기록한다.
FLIPR 검정법 - 쥐 CXCR5
세포내 Ca2 +의 변화는 쥐 CXCR5 DNA에 의해서 안정적으로 형질감염된 RBL 세포주에서 측정된다. 9,000 세포/웰을 플레이팅하고, 검정하기 20 시간 전에 5% CO2 하에 37℃에서 배양한다. 다음 날에, 세포를 20 mM HEPES와 함께 행크 용액 (Hank's Invitrogen, 14025-092)을 함유하는 검정 완충액, pH 7.4으로 한번 세척하고, 37℃에서 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 검정 완충액 중의 2 μM 플루오-4/AM (Molecular Probes, F14202)과 함께 30 분 동안 배양함으로써 염료로 부하시킨다. 세포를 검정 완충액으로 3 회 세척한 다음에, 0.1% BSA를 함유하는 검정 완충액 중의 화합물을 세포에 첨가한다. 세포를 검정 완충액에 의해서 추가로 3 회 세척한 다음에, 6 nM 쥐 CXCL13 (R&D, 470-BC)으로 자극한다. 세포내 Ca2 +의 변화는 384-B FLIPR (Molecular Devices)를 사용하여 기록한다.
GTP γS 검정법:
CXCR5에 대한 [35S]-GTPS 결합 검정법은 인간 CXCR5 DNA에 의해서 안정적으로 형질감염된 RBL 세포주로부터 제조된 막을 사용하여 수행된다. 2.5 μM GDP, 원하는 농도의 시험 화합물 (또는 대조군에서 DMSO), 10 μM 비-표지된 GTPS (또는 대조군에서 완충액) 및 7.5 μg 세포막/웰을 RT에서 15 분 동안 함께 혼합시킨다 (플레이트 진탕기). 750 nM 인간 CXCL13 및 400 pM [35S]-GTPγS를 첨가하고, 플레이트를 RT에서 5 분 동안 진탕시킨다. 1.134 mg/웰 스파 비드 (spa beads)를 첨가하고, 플레이트를 RT에서 45 분 동안 진탕시킨다. 반응은 230 g에서 10 분 동안 원심분리시킴으로써 중지시키고, 방사능은 월락 마이크로베타 트릴룩스 (Wallac Microbeta Trilux) 베타 계수기 상에서 측정한다.
화학주성 검정법:
검정 플레이트 내의 웰을 1% BSA를 함유하는 150 μl RPMI (페놀 레드 없음)로 실온에서 2 시간 동안 전-코팅한다. 전-코팅 완충액을 버리고, 웰을 CTX 검정 완충액 (이하 참조)으로 2 회 세척한다. CXCR5 + HS 술탄 (Sultan) 세포 (ATCC cat# CRL 1484)를 트랜스웰 플레이트 (transwell plate Millipore Cat#MAMI C5S 10)의 상부 챔버에 0.6 x105 세포/웰로 첨가하고, 시험 화합물과 함께 RT에서 15 분 동안 배양한다. 100nM의 CXCL13 리간드 (R&D, cat# 801-cx/cf) 또는 CTX-완충액(0.02% BSA, 1 mM Na 피루베이트가 보충되고, 페놀 레드를 함유하지 않는 RPMI)을 하부 챔버에 첨가한다. 두 개의 챔버를조립하고, 37℃에서 2 시간 동안 배양한다. 이어서, 상부 챔버를 제거하고, 하부 챔버 내의 세포를, 비색용 시약 (Promega Cat# G3581)을 첨가하고OD490을 판독한 후에 계수한다. CXCR5 특이적 이동 = 총 이동 세포 자발적 이동 세포 (리간드가 없이 CTX 완충액을 함유하는 웰).
이하의 실험 데이터는 본 명세서의 실시예에 대한 IC50 값으로 억제활성을 표현한 것이다. 이하의 특정한 구체예는 예시적인 것이며, 이에 관한 동등물을 제한하지 않는다.
Figure 112010000522947-pct00005
Figure 112010000522947-pct00006

본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물의 출발물질 및 중간체는 이하에 기술된 공지의 방법, 이들의 명백한 화학적 동등물, 또는 예를 들어, 문헌 [R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989)]에 기술된 바와 같은 방법을 적용하거나 응용함으로써 제조될 수 있다.
HPLC에 의한 정제는 이하의 조건을 사용한 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 나타낸다: [C18 칼럼, 10 미크론 입자 크기, 구배 용출: H2O (0.1% TFA) 중의 20-100% CH3CN (0.1% TFA)].
실시예
실시예 1
Figure 112010000522947-pct00007
이소시아노 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (1):
무수 ACN (400 mL) 중의 에틸 이소시아노아세테이트 (4.29 g, 37.9 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 (K2SO4, 31.4 g, 227 mmol), TBAHS (테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트, 2.57 g, 7.58 mmol), 및 1,2-비스-브로모메틸-벤젠 (10.0 g, 37.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하여 원치 않는 염을 제거하였다. 여과 케이크를 ACN (20 mL)으로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다.잔류물을 에틸 에테르 (150 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (400 g 실리카겔 구배 용출: 헵탄 중의 20-100% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (8.0 g, 49%).
Figure 112010000522947-pct00008

실시예 2
2-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (2):
무수 EtOH (200 mL) 중의 2-이소시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1) (8.0 g, 37.2 mmol)의 용액에 진한 HCl (5 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 RT에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 EtOH를 제거한 후에, 잔류하는 하이드로클로라이드 염을 물 (100 mL)에 용해시키고, 에틸 에테르 (3 x 5 mL)로 추출하여 원치 않는 유기 불순물을 제거하였다. 수층을 NH4OH 용액을 첨가하여 pH=10으로 조정한 다음, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하여 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (4.7g, 62%).
Figure 112010000522947-pct00009

실시예 3
Figure 112010000522947-pct00010
2-(2- 하이드록시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (3):
무수 DMF (30 mL) 중의 2-하이드록시-3-메틸-벤조산 (3.65 g, 24 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (5.00 g, 24 mmol), HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 PF6] (11.0 g, 29 mmol)의 용액에 DIPEA (8.30 mL, 50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (400 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (3)을 제공하였다 (5.5 g, 67%).
Figure 112010000522947-pct00011

실시예 4
2-(2- 알릴옥시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (4):
DMF (8 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3) (300 mg, 0.88 mmol), 무수 Cs2CO3 (573 mg, 1.76 mmol), 및 KI (30 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 3-브로모-프로펜 (90 μL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (4)를 제공하였다 (303 mg, 91%).
Figure 112010000522947-pct00012

실시예 5
2-(2- 알릴옥시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (5):
2-(2-알릴옥시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (4) (168 mg, 0.44 mmol) 및KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (5)를 제공하였다 (150 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00013

실시예 6
Figure 112010000522947-pct00014
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (6):
DMF (10 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3) (300 mg, 0.88 mmol), 무수 Cs2CO3 (573 mg, 1.76 mmol), 및 KI (30 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 2-브로모-프로판 (330 μL, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (6)을 제공하였다 (174 mg, 52%).
Figure 112010000522947-pct00015

실시예 7
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (7):
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (6) (265 mg, 0.69 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (6 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 용액을 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (7)을 제공하였다 (244 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00016

실시예 8
Figure 112013049338005-pct00569
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (8):
DMF (10 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3) (400 mg, 1.18 mmol), 무수 Cs2CO3 (769 mg, 2.36 mmol), 및 KI (40 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 브로모-사이클로부탄 (130 μL, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (8)을 제공하였다 (320 mg, 69%).
Figure 112010000522947-pct00018

실시예 9
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (9):
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (8) (250 mg, 0.64 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 용액을 pH~3까지 진한 HCl로 산성화시켜 침전을 수득하였다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (9)를 제공하였다 (190 mg, 81%).
Figure 112010000522947-pct00019

실시예 10
Figure 112010000522947-pct00020
2-(2- 사이클로프로필메톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (10):
DMF (10 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3) (400 mg, 1.18 mmol), 무수 Cs2CO3 (769 mg, 2.36 mmol), 및 KI (40 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 브로모메틸사이클로프로판 (229 μL, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (10)을 제공하였다 (330 mg, 71%).
Figure 112010000522947-pct00021

실시예 11
2-(2- 사이클로프로필메톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (11):
2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (10) (240 mg, 0.61 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.93 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (6 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (11)을 제공하였다 (223 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00022

실시예 12
Figure 112010000522947-pct00023
2-(2- sec - 부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (12):
DMF (10 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3) (400 mg, 1.18 mmol), 무수 Cs2CO3 (574 mg, 2.36 mmol), 및 KI (40 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 2-브로모부탄 (508 μL, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (12)를 제공하였다 (395 mg, 85%).
Figure 112010000522947-pct00024

실시예 13
2-(2- sec - 부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (13):
2-(2-sec-부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (12) (176 mg, 0.44 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.93 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (6 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (13)을 제공하였다 (162 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00025

실시예 14
Figure 112010000522947-pct00026
2-(3- 클로로 -2- 하이드록시 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (14):
무수 DMF (10 mL) 중의 3-클로로-2-하이드록시-벤조산 (413 mg, 2.4 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.4 mmol), HATU (1.1 g, 2.9 mmol)의 용액에 DIPEA (0.88 ml, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (14)를 제공하였다 (420 mg, 49%).
Figure 112010000522947-pct00027

실시예 15
2-(3- 클로로 -2- 이소프로폭시 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (15):
DMF (7 mL) 중의 2-(3-클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (14) (150 mg, 0.42 mmol), 무수 Cs2CO3 (274 mg, 0.84 mmol), 및 KI (13 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 3-브로모-프로펜 (237 μL, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (15)를 제공하였다 (137 mg, 81%).
Figure 112010000522947-pct00028

실시예 16
2-(3- 클로로 -2- 이소프로폭시 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (16):
2-(3-클로로-2-이소프로폭시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (15) (122 mg, 0.30 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (16)을 제공하였다 (119 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00029

실시예 17
Figure 112010000522947-pct00030
2-(2- 알릴옥시 -3- 클로로 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (17):
DMF (10 mL) 중의 2-(3-클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (14) (250 mg, 0.69 mmol), 무수 Cs2CO3 (453 mg, 1.39 mmol), 및 KI (23 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 3-브로모-프로펜 (70 μL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (17)을 제공하였다 (160 mg, 58%).
Figure 112010000522947-pct00031

실시예 18
2-(2- 알릴옥시 -3- 클로로 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (18):
2-(2-알릴옥시-3-클로로-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (17) (140 mg, 0.35 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH ~3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (18)을 제공하였다 (88 mg, 68%).
Figure 112010000522947-pct00032

실시예 19
2-아미노-5- 플루오로인단 -2- 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112010000522947-pct00033
B의 제조: 4-플루오로-1,2-디메틸 벤젠 A (50.0 g, 402.7 mmol) 및 대과량의 KMnO4 (400 g, 2.54 mol)를 1500 mL의 물/t-부탄올 (70/30%, v/v) 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. EtOH (900 mL)를 첨가하여 미반응 KMnO4를 파괴시키고, 알콜을 증류시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 무색 용액을 농축시키고, 진한 HCl에 의해서 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 여과하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, NNa2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시킨 후에 70.0 g (94%)의 백색 고체 B를 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00034

C의 제조: LAH (37.5 g, 989 mmol)를 THF (850 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, THF (420 mL) 중의 4-플루오로프탈산 B (70.0 g, 380 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 물 (35 mL), 수성 15% NaOH (35 mL) 및 물 (70 mL)을 적가하였다. 고체 물질을 여과에 의해서 분리하여 DCM으로 세척하고, 유기 용액을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 51.2 g (86%)의 C를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00035

D의 제조: 520 mL의 DCM 중의 2-하이드록시-메틸-5-플루오로-페닐-메탄올 C (51.2 g, 327.8 mmol)의 용액에 N2 대기 하에 0℃에서 DCM (520 mL) 중의 삼브롬화인 (37.3 mL, 393.5 mmol)을 적가하고, 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (70 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물, 포화 Na2SO4 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이것을 헥산으로 용출시키는 실리카겔 100-200 메쉬 칼럼에 의해서 정제하여 55.8 g (60%)의 D를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00036

E의 제조: ACN (1500 mL) 중의 5-플루오로-1,2-비스브로모메틸벤젠 (20.4 g, 72.3 mmol), 에틸 이소시아노아세테이트 (5.7 mL, 51 mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 (6.7 g, 19.7 mmol) 및 무수 K2SO4 (41.8 g, 303 mmol)의 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 조 매스 (mass)를 5% EtOAc-헥산으로 용출시키는 실리카겔 100-200 메쉬 칼럼에 의해서 정제하여 10.8 g (63%)의 E를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00037

F의 제조: 진한 HCl (35%)의 메탄올성 용액 (110 mL의 MeOH 중의 9.3mL)을 RT에서 5-플루오로-2-이소시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 E (17.6 g, 75.4 mmol)의 메탄올성 용액에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 의해서 중화시키고, DCM (500 mL)을 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 황색을 띤 반고체로서 16.0 g (94%)의 F를 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00038
정성적 GC-FID는 19의 순도가 96.32% (면적 표준화에 의한%)임을 나타내었다.
실시예 20
Figure 112013049338005-pct00570

2-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (19):
삭제
무수 DMF (15 mL) 중의 3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조산 (500 mg, 2.42 mmol), 2-아미노-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 F (1.08 g, 4.84 mmol), HATU (1.10 g, 2.89 mmol)의 용액에 DIPEA (599 μl, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (A)를 제공하였다 (779 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00040

실시예 20
2-(3,5- 디클로로 -2- 사이클로부톡시 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (20):
DMF (20 mL) 중의 2-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (19) (624 mg, 1.51 mmol), 무수 Cs2CO3 (984 mg, 3.02 mmol), 및 KI (50 mg, 0.30 mmol)의 현탁액에 브로모사이클로부탄 (711 μL, 7.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 2 시간)을 수행하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (20)을 제공하였다 (365 mg, 52%).
Figure 112010000522947-pct00041

실시예 21
2-(3,5- 디클로로 -2- 사이클로부톡시 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 (21):
2-(3,5-디클로로-2-사이클로부톡시-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (20) (300 mg, 0.64 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH~3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (21)을 제공하였다 (200 mg, 71%).
Figure 112010000522947-pct00042

실시예 22
Figure 112010000522947-pct00043
2-(2- 하이드록시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 펜알렌 -2- 카복실산 메틸 에스테르 (22):
무수 DMF (28 mL) 중의 2-하이드록시-3-메틸-벤조산 (1.12 g, 7.4 mmol), 2-아미노-2,3-디하이드로-1H-펜알렌-2-카복실산 메틸 에스테르 (2.05 g, 7.4 mmol), HATU (3.38 g, 8.9 mmol)의 용액에 DIPEA (4.89 mL, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (300 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (22)를 제공하였다 (353 mg, 13%).
Figure 112010000522947-pct00044

실시예 23
2-(2- 알릴옥시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 펜알렌 -2- 카복실산 에틸 에스테르 (23):
DMF (8 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-2,3-디하이드로-1H-펜알렌-2-카복실산 메틸 에스테르 (22) (175 mg, 0.47 mmol), 무수 Cs2CO3 (306 mg, 0.94 mmol), 및 KI (15.6 mg, 0.09 mmol)의 현탁액에 3-브로모-프로펜 (199 μL, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (23)을 제공하였다 (107 mg, 55%).
Figure 112010000522947-pct00045

실시예 24
2-(2- 알릴옥시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 펜알렌 -2- 카복실산 (24):
2-(2-알릴옥시-3-메틸-벤조일아미노)-2,3-디하이드로-1H-펜알렌-2-카복실산 에틸 에스테르 (23) (107 mg, 0.26 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (24)를 제공하였다 (98 mg, 94%).
Figure 112010000522947-pct00046

실시예 25
Figure 112010000522947-pct00047
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 펜알렌 -2- 카복실산 메틸 에스테르 (25):
DMF (8 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-2,3-디하이드로-1H-펜알렌-2-카복실산 메틸 에스테르 (22) (175 mg, 0.47 mmol), 무수 Cs2CO3 (306 mg, 0.94 mmol), 및 KI (16 mg, 0.09 mmol)의 현탁액에 2-브로모-프로판 (220 μL, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (25)를 제공하였다 (143 mg, 73%).
Figure 112010000522947-pct00048

실시예 26
2-(2- 알릴옥시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-2,3- 디하이드로 -1H- 펜알렌 -2- 카복실산 (26):
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-2,3-디하이드로-1H-펜알렌-2-카복실산 메틸 에스테르 (25) (143 mg, 0.34 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (26)을 제공하였다 (127 mg, 93%).
Figure 112010000522947-pct00049

실시예 27
Figure 112010000522947-pct00050
4-(2- 하이드록시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )- 테트라하이드로 - 티오피란 -4- 카복실산 메틸 에스테르 (27):
무수 DMF (20 mL) 중의 4-아미노-테트라하이드로-티오피란-4-카복실산 메틸 에스테르의 HCl 염 (529 mg, 2.5 mmol), 2-하이드록시-3-메틸-벤조산 (380 mg, 2.5 mmol), HATU (1.14 g, 3.0 mmol)의 용액에 DIPEA (1.66 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (27)을 제공하였다 (102 mg, 13%).
Figure 112010000522947-pct00051

실시예 28
4-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )- 테트라하이드로 - 티오피란 -4- 카복실산 메틸 에스테르 (28):
DMF (5 mL) 중의 4-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-테트라하이드로-티오피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (27) (98 mg, 0.32 mmol), 무수 Cs2CO3 (208 mg, 0.64 mmol), 및 KI (11 mg, 0.06 mmol)의 현탁액에 2-브로모프로판 (150 μL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (28)을 제공하였다 (92 mg, 81%).
Figure 112010000522947-pct00052

실시예 29
4-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )- 테트라하이드로 - 티오피란 -4- 카복실산 (29):
4-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-테트라하이드로-티오피란-4-카복실산 메틸 에스테르 (28) (75 mg, 0.21 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (29)를 제공하였다 (68 mg, 94%).
Figure 112010000522947-pct00053

실시예 30
Figure 112010000522947-pct00054
2-(3,5- 디클로로 -2- 하이드록시 - 벤젠설포닐아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (30):
무수 DCM (디클로로메탄, 20 mL) 중의 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.14 g, 15.3 mmol) 및 3,5-디클로로-2-하이드록시-벤젠설포닐 클로라이드 (1 g, 3.82 mmol)의 용액에 DIPEA (631 μL, 3.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM (50 mL) 중에서 희석하고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (30)을 제공하였다 (450 mg, 27%).
Figure 112010000522947-pct00055

실시예 31
2-(3,5- 디클로로 -2- 이소프로폭시 - 벤젠설포닐아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (31):
DMF (15 mL) 중의 2-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤젠설포닐아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (30) (226 mg, 0.53 mmol), 무수 Cs2CO3(300 mg, 0.92 mmol), 및 KI (15 mg, 0.09 mmol)의 현탁액에 2-브로모프로판 (432 μL, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 아르곤으로 충진시키고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 2.5 시간)을 수행하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 반고체로서 순수한 생성물 (31)을 제공하였다 (248 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00056

실시예 32
2-(3,5- 디클로로 -2- 이소프로폭시 - 벤젠설포닐아미노 )-인단-2- 카복실산 (32):
2-(3,5-디클로로-2-이소프로폭시-벤젠설포닐아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (31) (248 mg, 0.52 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (32)를 제공하였다 (230 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00057

실시예 33
Figure 112010000522947-pct00058
2-(2- 알릴옥시 -3,5- 디클로로 - 벤젠설포닐아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (33):
DMF (15 mL) 중의 2-(3,5-디클로로-2-하이드록시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (10) (200 mg, 0.46 mmol), 무수 Cs2CO3 (300 mg, 0.92 mmol), 및 KI (15 mg, 0.09mmol)의 현탁액에 3-브로모-프로펜 (390 μL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 아르곤으로 충진시키고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 2 시간)을 수행하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (33)을 제공하였다 (162 mg, 75%).
Figure 112010000522947-pct00059

실시예 34
2-(2- 알릴옥시 -3,5- 디클로로 - 벤젠설포닐아미노 )-인단-2- 카복실산 (34):
2-(2-알릴옥시-3,5-디클로로-벤젠설포닐아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (33) (143 mg, 0.30 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH~3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (34)를 제공하였다 (91 mg, 69%).
Figure 112010000522947-pct00060

실시예 35
Figure 112010000522947-pct00061
2-(퀴놀린-8- 설포닐아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (35):
무수 DCM (8 mL) 중의 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드 (400 mg, 1.76 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (361 mg, 1.76 mmol)의 용액에 DIPEA (291 μL, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (35)를 제공하였다 (245 mg, 35%).
Figure 112010000522947-pct00062

실시예 36
2-(퀴놀린-8- 설포닐아미노 )-인단-2- 카복실산 (36):
2-(퀴놀린-8-설포닐아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (35) (210 mg, 0.53 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (36)을 제공하였다 (195 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00063

실시예 37
Figure 112010000522947-pct00064

2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (37):
DCM (10 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (500 mg, 2.84 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.50 mL, 5.68 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거한 후에, 잔류물, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (583 mg, 2.84 mmol) 및 DIPEA (1.88 mL, 11.3 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-20% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (37)을 제공하였다 (610 mg, 59%).
Figure 112010000522947-pct00065

실시예 38
2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (38):
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (37) (400 mg, 1.1 mmol) 및 KOH (1 g, 17.8 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (38)을 제공하였다 (300 mg, 82%).
Figure 112010000522947-pct00066

실시예 39
Figure 112010000522947-pct00067
2-[(2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (39):
DCM (10 mL) 중의 2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카복실산 (394 mg, 2.4 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.85 mL, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거한 후에, 잔류물, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.4 mmol) 및 DIPEA (3.17 mL, 19.2 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-20% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (39)을 제공하였다 (635 mg, 75%).
Figure 112010000522947-pct00068

실시예 40
2-[(2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (40):
2-[(2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (39) (250 mg, 0.71 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (40)을 제공하였다 (200 mg, 87%).
Figure 112010000522947-pct00069

실시예 41
Figure 112010000522947-pct00070
2-[(나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (41):
무수 DMF (8 mL) 중의 나프탈렌-1-카복실산 (300 mg, 1.74 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (357 mg, 1.74 mmol), HATU (992 mg, 2.61 mmol)의 용액에 DIPEA (431 μL, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (41)을 제공하였다 (383 mg, 61%).
Figure 112010000522947-pct00071

실시예 42
2-[(나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (42):
2-[(나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (41) (220 mg, 0.61 mmol) 및 KOH (600mg, 10.7mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (42)를 제공하였다 (196 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00072

실시예 43
Figure 112010000522947-pct00073
2-[(4- 플루오로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (43):
무수 DMF (8 mL) 중의 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 (232 mg, 1.22 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 1.22 mmol), HATU (696 mg, 1.83 mmol)의 용액에 DIPEA (302 μL, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (43)을 제공하였다 (340 mg, 74%).
Figure 112010000522947-pct00074

실시예 44
2-[(4- 플루오로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (44):
2-[(4-플루오로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (43) (180 mg, 0.48 mmol) 및KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (44)을 제공하였다 (174 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00075

실시예 45
Figure 112010000522947-pct00076
2-[(2- 에톡시 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (45):
무수 DMF (8 mL) 중의 2-에톡시-나프탈렌-1-카복실산 (335 mg, 1.55 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (318 mg, 1.55 mmol), HATU (886 mg, 2.33 mmol)의 용액에 DIPEA (385 μL, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (45)를 제공하였다 (420 mg, 67%).
Figure 112010000522947-pct00077

실시예 46
2-[(2- 에톡시 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (46):
2-[(2-에톡시-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (45) (270 mg, 0.67 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH ~4가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (46)을 제공하였다 (170 mg, 68%).
Figure 112010000522947-pct00078

실시예 47
Figure 112010000522947-pct00079
2-[(퀴놀린-8- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (47):
무수 DMF (15 mL) 중의 퀴놀린-8-카복실산 (421 mg, 2.43 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.43 mmol), HATU (1.39 g, 3.65 mmol)의 용액에 DIPEA (603 μL, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (47)을 제공하였다 (281 mg, 32%).
Figure 112010000522947-pct00080

실시예 48
2-[(퀴놀린-8- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (48):
2-[(퀴놀린-8-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (47) (190 mg, 0.53 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (48)을 제공하였다 (152 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00081

실시예 49
Figure 112010000522947-pct00082
2-[(퀴놀린-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (49):
무수 DMF (8 mL) 중의 퀴놀린-4-카복실산 (301 mg, 1.74 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (357 mg, 1.74 mmol), HATU (992 mg, 2.61 mmol)의 용액에 DIPEA (431 μL, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (49)를 제공하였다 (370 mg, 59%).
Figure 112010000522947-pct00083

실시예 50
2-[(퀴놀린-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (50):
2-[(퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (49) (220 mg, 0.61 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH~4가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연황색고체로서 순수한 생성물 (50)을 제공하였다 (98 mg, 48%).
Figure 112010000522947-pct00084

실시예 51
Figure 112010000522947-pct00085
2-[(이소퀴놀린-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (51):
무수 DMF (8 mL) 중의 이소퀴놀린-4-카복실산 (211 mg, 1.22 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 1.22 mmol), HATU (696 mg, 1.83 mmol)의 용액에 DIPEA (302 μL, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (51)을 제공하였다 (359 mg, 82%).
Figure 112010000522947-pct00086

실시예 52
2-[(이소퀴놀린-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (52):
2-[(이소퀴놀린-4-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (51) (200 mg, 0.55 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (52)를 제공하였다 (170 mg, 93%).
Figure 112010000522947-pct00087

실시예 53
Figure 112010000522947-pct00088
2-[( 퀴녹살린 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (53):
무수 DMF (15 mL) 중의 퀴녹살린-5-카복실산 (400 mg, 2.3 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (471 mg, 2.3 mmol), HATU (1.3 g, 3.45 mmol)의 용액에 DIPEA (570 μL, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-40% EtOAc)에 의해서 오렌지색 고체로서 순수한 생성물 (56)을 제공하였다 (605 mg, 73%).
Figure 112010000522947-pct00089

실시예 54
2-[( 퀴녹살린 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (54):
2-[(퀴녹살린-5-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (56) (480 mg, 1.33 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (13 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (40 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 침전을 여과하여 갈색 고체로서 순수한 생성물 (54)를 제공하였다 (444 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00090

실시예 55
Figure 112010000522947-pct00091
2-[(1H-인돌-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (55):
무수 DMF (8 mL) 중의 1H-인돌-4-카복실산 (250 mg, 1.55 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (318 mg, 1.55 mmol), HATU (886 mg, 2.33 mmol)의 용액에 DIPEA (385 μL, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (55)를 제공하였다 (278 mg, 52%).
Figure 112010000522947-pct00092

실시예 56
2-[(1H-인돌-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (56):
2-[(1H-인돌-4-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (55) (200 mg, 0.57 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (56)을 제공하였다 (162 mg, 89%).
Figure 112010000522947-pct00093

실시예 57
Figure 112010000522947-pct00094
2-[(1H-인돌-7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (57):
무수 DMF (8 mL) 중의 1H-인돌-7-카복실산 (250 mg, 1.55 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (318 mg, 1.55 mmol), HATU (886 mg, 2.33 mmol)의 용액에 DIPEA (385 μL, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (57)을 제공하였다 (378 mg, 70%).
Figure 112010000522947-pct00095

실시예 58
2-[(1H-인돌-7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (58):
2-[(1H-인돌-7-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (57) (220 mg, 0.63 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 회백색 고체로서 순수한 생성물 (58)을 제공하였다 (186 mg, 92%).
Figure 112010000522947-pct00096

실시예 59
Figure 112010000522947-pct00097
2-[(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (59):
무수 DMF (8 mL) 중의 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (351 mg, 1.95 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 1.95 mmol), HATU (1.11 g, 2.93 mmol)의 용액에 DIPEA (484 μL, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (59)를 제공하였다 (650 mg, 91%).
Figure 112010000522947-pct00098

실시예 60
2-[(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (60):
2-[(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (59) (495 mg, 1.35 mmol) 및 KOH (1 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (60)을 제공하였다 (440 mg, 96%).
Figure 112010000522947-pct00099

실시예 61
Figure 112010000522947-pct00100
2-[(6- 플루오로 -4H- 벤조[1,3]디옥신 -8- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (61):
무수 DMF (8 mL) 중의 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카복실산 (386 mg, 1.95 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 1.95 mmol), HATU (1.11 g, 2.93 mmol)의 용액에 DIPEA (484 μL, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (61)을 제공하였다 (720 mg, 6%).
Figure 112010000522947-pct00101

실시예 62
2-[(6- 플루오로 -4H- 벤조[1,3]디옥신 -8- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (62):
2-[(6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (61) (560 mg, 1.45 mmol) 및 KOH (1 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (62)를 제공하였다 (520 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00102

실시예 63
Figure 112010000522947-pct00103
2-[(1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (63):
무수 DMF (20 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 (173 mg, 0.97 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.97 mmol), HATU (553 mg, 1.46 mmol)의 용액에 DIPEA (241 μL, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (63)을 제공하였다 (300 mg, 85%).
Figure 112010000522947-pct00104

실시예 64
2-[(1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-8- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (64):
2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (63) (259 mg, 0.71 mmol) 및 KOH (1 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (15 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 침전이 물로부터 석출되어 나올 때까지 진한 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 물로 세척하고, 수거하였다. 여액을 추가의 침전이 석출되는지 여부를 관찰하기 위해서 조심해서 진한 HCl로 다시 산성화시켰다. 고체를 합해서 진공 중에서 건조시켜 황색 고체로서 순수한 생성물 (64)를 제공하였다 (205 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00105

실시예 65
Figure 112010000522947-pct00106
2-[(5-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (65):
무수 DMF (20 mL) 중의 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (430 mg, 2.26 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (464 mg, 2.26 mmol), HATU (1 g, 2.70 mmol)의 용액에 DIPEA (446 μL, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (65)를 제공하였다 (828 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00107

실시예 66
2-[(5-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (66):
2-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (65) (250 mg, 0.66 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (66)을 제공하였다 (150 mg, 65%).
Figure 112010000522947-pct00108

실시예 67
Figure 112010000522947-pct00109
2-[((R)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (67):
무수 DMF (10 mL) 중의 (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (300 mg, 1.7 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (349 mg, 1.7 mmol), HATU (760 mg, 2.0 mmol)의 용액에 DIPEA (330 μL, 2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (67)을 제공하였다 (615 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00110

실시예 68
2-[((R)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (68):
2-[((R)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (67) (440 mg, 1.21 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (68)을 제공하였다 (391 mg, 96%).
Figure 112010000522947-pct00111

실시예 69
Figure 112010000522947-pct00112
2-[((S)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (69):
무수 DMF (8 mL) 중의 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (300 mg, 1.7 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (349 mg, 1.7 mmol), HATU (760 mg, 2 mmol)의 용액에 DIPEA (330 μL, 2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (69)를 제공하였다 (615 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00113

실시예 70
2-[((S)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (70):
2-[((S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (69) (440 mg, 1.21 mmol) 및 KOH (800 mg, 14.2 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (70)을 제공하였다 (405 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00114

실시예 71
Figure 112010000522947-pct00115
5-(2- 에톡시카보닐 -인단-2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (71):
무수 DMF (20 mL) 중의 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,5-디카복실산 2-tert-부틸 에스테르 (2 g, 7.2 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 7.2 mmol), HATU (3.27 g, 8.6 mmol)의 용액에 DIPEA (1.42 mL, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (71)을 제공하였다 (1.02 g, 30%).
Figure 112010000522947-pct00116

실시예 72
5-(2- 카복시 -인단-2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (72):
5-(2-에톡시카보닐-인단-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (71) (882 mg, 1.78 mmol) 및 KOH (1 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (15 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (72)를 제공하였다 (680 mg, 88%).
Figure 112010000522947-pct00117

실시예 73
2-[(1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-5- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 하이드로클로라이드 염 (73):
5-(2-카복시-인단-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (72) (650 mg, 1.49 mmol)를 DCM 중의 TFA의 30% 용액 (10 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 2-[(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산의 TFA 염 (670 mg, 100%)을 수득하였다. 이 TFA 염 (250 mg, 0.56 mmol)을 HCl의 6 N 수용액 (20 mL)에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하여 투명한 용액으로 전환시켰다. 용액을 농축시켜 백색 고체로서 순수한 생성물 (73)을 제공하였다 (130 mg, 62%).
Figure 112010000522947-pct00118

실시예 74
Figure 112010000522947-pct00119
1,3-디메틸-5-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-5,6- 디하이드로 -4H- 사이클로펜타[c]티오펜 -5- 카복실산 에틸 에스테르 (74):
무수 DMF (15 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (500 mg, 2.84 mmol), 5-아미노-1,3-디메틸-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르 (816 mg, 3.41 mmol), HATU (1.62 g, 4.26 mmol)의 용액에 DIPEA (704 L, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (74)를 제공하였다 (1.10 g, 97%).
Figure 112010000522947-pct00120

실시예 75
1,3-디메틸-5-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-5,6- 디하이드로 -4H- 사이클로펜타[c]티오펜 -5- 카복실산 (75):
1,3-디메틸-5-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르 (74) (942 mg, 2.37 mmol) 및 KOH (3 g, 23 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (20 mL) 및 물 (1mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색 고체로서 순수한 생성물 (75)를 제공하였다 (832 mg, 95%).
Figure 112010000522947-pct00121

실시예 76
Figure 112010000522947-pct00122
( 시스 )-1,3-디메틸-2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (76):
무수 DMF (15 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (400 mg, 2.27 mmol), (시스)-2-아미노-1,3-디메틸-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (636 mg, 2.72 mmol), HATU (1.3 g, 3.41 mmol)의 용액에 DIPEA (563 μL, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 50-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (76)을 제공하였다 (79 mg, 9%).
Figure 112010000522947-pct00123

실시예 77
( 시스 )-1,3-디메틸-2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (77):
(시스)-1,3-디메틸-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (76) (62 mg, 1.2 mmol) 및 KOH (300 mg, 5.4 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (3 mL) 및 물 (0.3 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH ~4가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (77)을 제공하였다 (44 mg, 75%).
Figure 112010000522947-pct00124

실시예 78
Figure 112010000522947-pct00125
5,6-디메틸-2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (78):
무수 DMF (15 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (400 mg, 2.27 mmol), 2-아미노-5,6-디메틸-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (636 mg, 2.72 mmol), HATU (1.30 g, 3.41 mmol)의 용액에 DIPEA (563 μL, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (78)을 제공하였다 (817 mg, 92%).
Figure 112010000522947-pct00126

실시예 79
5,6-디메틸-2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (79):
5,6-디메틸-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (78) (438 mg, 1.11 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색고체로서 순수한 생성물 (79)를 제공하였다 (390 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00127

실시예 80
Figure 112010000522947-pct00128
5- 메톡시 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (80):
무수 DMF (15 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (400 mg, 2.27 mmol), 2-아미노-5-메톡시-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (639 mg, 2.72 mmol), HATU (1.3 g, 3.41 mmol)의 용액에 DIPEA (563 μL, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (52)를 제공하였다 (622 mg, 70%).
Figure 112010000522947-pct00129

실시예 81
5- 메톡시 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (81):
5-메톡시-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (80) (458 mg, 1.2 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색 고체로서 순수한 생성물 (81)을 제공하였다 (448 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00130

실시예 82
Figure 112010000522947-pct00131
3- 메틸 -6-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-6,7- 디하이드로 -5H-[2]-피리딘-6- 카복실산 에틸 에스테르 (82):
무수 DMF (10 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-카복실산 (240 mg, 1.36 mmol), 6-아미노-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-[2]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (순수하지 않음, 300 mg, 1.36 mmol), HATU (608 mg, 1.60 mmol)의 용액에 DIPEA (264 μL, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 무색 오일로서 생성물 (82)를 제공하였다 (100 mg, 19%).
Figure 112010000522947-pct00132

실시예 83
3- 메틸 -6-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-6,7- 디하이드로 -5H-[2]-피리딘-6- 카복실산 (83):
3-메틸-6-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-6,7-디하이드로-5H-[2]-피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (82) 및 KOH (1g, 17.9mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.3 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물 (83)을 제공하였다 (20 mg, 22%).
Figure 112010000522947-pct00133

실시예 84
Figure 112010000522947-pct00134
2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-5- 트리플루오로메틸 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (84):
무수 DMF (15 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (306 mg, 1.74 mmol), 2-아미노-5-트리플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (583 mg, 2.13 mmol), HATU (992 mg, 2.61 mmol)의 용액에 DIPEA (431 μL, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (80 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (84)를 제공하였다 (589 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00135

실시예 85
2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-5- 트리플루오로메틸 -인단-2- 카복실산 (85):
2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-5-트리플루오로메틸-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (84) (437 mg, 1.0 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (85)를 제공하였다 (408 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00136

실시예 86
Figure 112010000522947-pct00137
5- 플루오로 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (86):
무수 DMF (15 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (400 mg, 2.27 mmol), 2-아미노-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (610 mg, 2.72 mmol), HATU (1.30 g, 3.41 mmol)의 용액에 DIPEA (563 μL, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (86)을 제공하였다 (345 mg, 40%).
Figure 112010000522947-pct00138

실시예 87
5- 플루오로 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (87):
5-플루오로-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (86) (190 mg, 0.50 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색 고체로서 순수한 생성물 (87)을 제공하였다 (178 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00139

실시예 88
Figure 112010000522947-pct00140
5-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-1,3-디메틸-5,6- 디하이드로 -4H- 사이클로펜타[c]티오펜 -5- 카복실산 에틸 에스테르 (88):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-이소프로폭시-3-메틸-벤조산 (300 mg, 1.54 mmol), 5-아미노-1,3-디메틸-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[c]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르 (443 mg, 1.85 mmol), HATU (878 g, 2.31 mmol)의 용액에 DIPEA (382 μL, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (88)을 제공하였다 (599 mg, 95%).
Figure 112010000522947-pct00141

실시예 89
5-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-1,3-디메틸-5,6- 디하이드로 -4H- 사이클로펜타[c]티오펜 -5- 카복실산 (89):
5-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-1,3-디메틸-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타-[c]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르 (88) (448 mg, 1.08 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 갈색 고체로서 순수한 생성물 (89)를 제공하였다 (360 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00142

실시예 90
Figure 112010000522947-pct00143
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5,6-디메틸-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (90):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-이소프로폭시-3-메틸-벤조산 (300 mg, 1.54 mmol), 2-아미노-5,6-디메틸-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (432 mg, 1.85 mmol), HATU (878 g, 2.31 mmol)의 용액에 DIPEA (382 μL, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (90)을 제공하였다 (591 mg, 94%).
Figure 112010000522947-pct00144

실시예 91
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5,6-디메틸-인단-2- 카복실산 (91):
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-5,6-디메틸-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (90) (440 mg, 1.07 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색 고체로서 순수한 생성물 (91)을 제공하였다 (374 mg, 92%).
Figure 112010000522947-pct00145

실시예 92
Figure 112010000522947-pct00146
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 메톡시 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (92):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-이소프로폭시-3-메틸-벤조산 (300 mg, 1.54 mmol), 2-아미노-5-메톡시-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (435 mg, 1.85 mmol), HATU (878 g, 2.31 mmol)의 용액에 DIPEA (382 μL, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 연황색 오일로서 순수한 생성물 (92)를 제공하였다 (569 mg, 90%).
Figure 112010000522947-pct00147

실시예 93
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 메톡시 -인단-2- 카복실산 (93):
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-5-메톡시-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (92) (410 mg, 1 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (93)을 제공하였다 (400 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00148

실시예 94
Figure 112010000522947-pct00149
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (94):
무수 DMF (15 mL) 중의 2-이소프로폭시-3-메틸-벤조산 (377 mg, 1.94 mmol), 2-아미노-5-트리플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (650 mg, 2.38 mmol), HATU (1.11 g, 2.91 mmol)의 용액에 DIPEA (480 μL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (94)를 제공하였다 (842 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00150

실시예 95
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -인단-2- 카복실산 (95):
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-5-트리플루오로메틸-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (94) (690 mg, 1.5 mmol) 및 KOH (1.5 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, pH~4가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색 고체로서 순수한 생성물 (95)를 제공하였다 (495 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00151

실시예 96
Figure 112010000522947-pct00152
5- 플루오로 -2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (96):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-이소프로폭시-3-메틸-벤조산 (400 mg, 2.06 mmol), 2-아미노-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (554 mg, 2.47 mmol), HATU (1.17 g, 3.09 mmol)의 용액에 DIPEA (511 μL, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (96)을 제공하였다 (709 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00153

실시예 97
5- 플루오로 -2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (97):
5-플루오로-2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (96) (544 mg, 1.36 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (97)을 제공하였다 (460 mg, 91%).
Figure 112010000522947-pct00154

실시예 98
Figure 112010000522947-pct00155
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 트리플루오로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (98):
무수 DMF (15 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (400 mg, 1.94 mmol), 2-아미노-5-트리플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (650 mg, 2.38 mmol), HATU (1.11 g, 2.91 mmol)의 용액에 DIPEA (480 μL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (98)을 제공하였다 (800 mg, 89%).
Figure 112010000522947-pct00156

실시예 99
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 트리플루오로 -인단-2- 카복실산 (99):
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-트리플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (98) (648 mg, 1.4 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색 고체로서 순수한 생성물 (99)를 제공하였다 (595 mg, 98%).
Figure 112010000522947-pct00157

실시예 100
Figure 112010000522947-pct00158
5- 브로모 -2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (100):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (250 mg, 1.21 mmol), 2-아미노-5-브로모-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (344 mg, 1.21 mmol), HATU (551 mg, 1.45 mmol)의 용액에 DIPEA (240 μL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물 (100)을 제공하였다 (520 mg, 91%).
Figure 112010000522947-pct00159

실시예 101
5- 브로모 -2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (101):
5-브로모-2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (100) (442 mg, 0.94 mmol) 및 KOH (700 mg, 12 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (101)을 제공하였다 (390 mg, 93%).
Figure 112010000522947-pct00160

실시예 102
Figure 112010000522947-pct00161
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (102):
무수 DMF (18 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (400 mg, 1.94 mmol), 2-아미노-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (523 mg, 2.33 mmol), HATU (1.11 g, 2.91 mmol)의 용액에 DIPEA (480 μL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (102)를 제공하였다 (681 mg, 85%).
Figure 112010000522947-pct00162

실시예 103
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 (103):
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (102) (510 mg, 1.24 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (103)을 제공하였다 (469 mg, 99%).
Figure 112010000522947-pct00163

실시예 104
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5,6- 디플루오로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (104):
Figure 112010000522947-pct00164
B2의 제조: THF (5 mL) 중의 LAH (375 mg, 9.9 mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF (15 mL) 중의 4,5-디플루오로프탈산 A2 (1 g, 4.95 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후에, 0℃로 냉각시키고, EtOAc를 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 매스를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 여과상을 메탄올로 세척하였다. 여액을 합해서 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이것을 DCM 중의 5% MeOH로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 B2를 수득하였다 (400 mg, 46%).
Figure 112010000522947-pct00165

C2 의 제조: 수성 HBr (47%, 10 mL) 중의 B2 (1 g, 5.74 mmol)의 교반 현탁액을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 tlc에 의해서 모니터하였다. 출발물질이 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물질을 합해서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 C2를 제공하였다 (1.4 g, 84%). 디브로마이드는 다소 불안정하며, 다음 단계를 위해서 즉시 이용되었다.
Figure 112010000522947-pct00166

D2 의 제조: CH3CN (150 mL) 중의 디브로마이드 C2 (5.5 g, 18.33 mmol), 에틸 시아노아세테이트 (2.07 g, 18.33 mmol), K2CO3 (14 g, 106.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(1.8 g, 5.33 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 점착성 매스를 수득하고, 이것을 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 D2를 수득하였다 (1.8 g, 40%).
Figure 112010000522947-pct00167

E2 의 제조: EtOH (50 mL) 중의 D2 (2 g, 7.96 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 버리고, 수층은 10℃ 이하의 내부 온도를 유지시키면서 암모니아 수용액을 사용하여 pH 9-10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물질을 합하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 점착성 매스를 수득하고, 이것을 헥산 중의 10% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서 정제하여 mp 69-71℃의 회백색 고체로서 E2 (1.5 g, 78%)를 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00168
HPLC 순도: 94.28% (정성적).
104의 제조:
무수 DMF (10 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (250 mg, 1.21 mmol), 2-아미노-5,6-디플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 E2 (292 mg, 1.21 mmol), HATU (551 mg, 1.45 mmol)의 용액에 DIPEA (240 μL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 물(1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (104A)를 제공하였다 (420 mg, 81%).
Figure 112010000522947-pct00169

실시예 105
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5,6- 디플루오로 -인단-2- 카복실산 (105):
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5,6-디플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (104) (367 mg, 0.85 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (105)를 제공하였다 (300 mg, 88%).
Figure 112010000522947-pct00170

실시예 106
Figure 112010000522947-pct00171
5- 시아노 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (106):
무수 DMF (15 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 (306 mg, 1.74 mmol), 2-아미노-5-시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (601 mg, 2.61 mmol), HATU (992 mg, 2.61 mmol)의 용액에 DIPEA (431 μL, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (106)을 제공하였다 (473 mg, 70%).
Figure 112010000522947-pct00172

실시예 107, 108, 109
5- 시아노 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (107):
5- 카바모일 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2-카 복실 산 (108): 및
2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2,5- 디카복실산 (109):
5-시아노-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (106) (320 mg, 0.82 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치웠다. 생성된 반응 용액을 50℃까지 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, pH~2가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체 (44 mg, 15%)로서 (107), 백색 고체 (154 mg, 50%)로서 (108), 및 백색 고체 (28 mg, 9%)로서 (109)의 3 가지 순수한 생성물을 수득하였다.
(107:)
Figure 112010000522947-pct00173
(108:)
Figure 112010000522947-pct00174
(109:)
Figure 112010000522947-pct00175

실시예 110
Figure 112010000522947-pct00176
5- 시아노 -2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (110):
무수 DMF (15 mL) 중의 2-이소프로폭시-3-메틸-벤조산 (377 mg, 1.94 mmol), 2-아미노-5-시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (670 mg, 2.91 mmol), HATU (1.11 g, 2.91 mmol)의 용액에 DIPEA (480 μL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-70% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 반고체로서 순수한 생성물 (110)을 제공하였다 (680 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00177

실시예 111, 112, 113
5- 시아노 -2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (111):
5- 카바모일 -2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (112):
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2,5- 디카복실산 (113):
5-시아노-2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (110) (527 mg, 1.3 mmol) 및 KOH (1.3 g, 23 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치웠다. 생성된 반응 용액을 50C까지 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, pH~2가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체 (37 mg, 8%)로서 (111), 백색 고체 (295 mg, 57%)로서 (112), 및 백색 고체 (62 mg, 12%)로서 (113)의 3 가지 순수한 생성물을 수득하였다.
(111:)
Figure 112010000522947-pct00178
(112:)
Figure 112010000522947-pct00179
(113:)
Figure 112010000522947-pct00180

실시예 114
Figure 112010000522947-pct00181
5- 시아노 -2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (114):
무수 DMF (15 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (400 mg, 1.94 mmol), 2-아미노-5-시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (670 mg, 2.91 mmol), HATU (1.11 g, 2.91 mmol)의 용액에 DIPEA (480 μL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 반고체로서 순수한 생성물 (114)를 제공하였다 (682 mg, 84%).
Figure 112010000522947-pct00182

실시예 115, 116, 117
5- 시아노 -2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (115):
5- 카바모일 -2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (116):
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2,5- 디카복실산 (117):
5-시아노-2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (114) (530 mg, 1.3 mmol) 및 KOH (1.3 g, 23 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치웠다. 생성된 반응 용액을 50C까지 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, pH~2가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 수득된 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체 (167 mg, 33%)로서 (115), 백색 고체 (239 mg, 45%)로서 (116), 및 백색 고체 (21 mg, 4%)로서 (117)의 3 가지 순수한 생성물을 수득하였다.
(115:)
Figure 112010000522947-pct00183
(116:)
Figure 112010000522947-pct00184
(117:)
Figure 112010000522947-pct00185

실시예 118
Figure 112010000522947-pct00186
2-[(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (118):
무수 THF (20 mL) 중의 NaH (수소화나트륨, 60% 분산액, 86.0 mg, 2.15 mmol)의 용액에 0℃에서 THF (5 mL) 중의 2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (6) (410 mg, 1.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드 (452 μL, 7.26 mmol)를 적가하고, 생성된 현탁액을 RT까지 가온하고, 밤새 교반을 계속하였다. 염화암모늄의 포화 수용액 (5 mL)으로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 중에서 희석시켰다. 유기층을 분리하여 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물 (118)을 제공하였다 (240 mg, 57%).
Figure 112010000522947-pct00187

실시예 119
2-[(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일 )- 메틸 -아미노]-인단-2- 카복실산 (119):
2-[(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일)-메틸-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (118) (200 mg, 0.51 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연한 오렌지색 고체로서 순수한 생성물 (119)를 제공하였다 (170 mg, 91%).
Figure 112010000522947-pct00188

실시예 120
Figure 112010000522947-pct00189
2-[ 메틸 -(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (120):
무수 THF (20 mL) 중의 NaH (수소화나트륨, 60% 분산액, 124 mg, 3.08 mmol)의 용액에 0℃에서 THF (5 mL) 중의 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (37) (280 mg, 0.77 mmol) 의 용액을 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드 (377 μL, 6.05 mmol)를 적가하고, 생성된 현탁액을 RT까지 가온하고, 밤새 교반을 계속하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (5 mL)으로 켄칭한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 중에서 희석시켰다. 유기층을 분리하여 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 무색 반고체로서 순수한 생성물 (120)을 제공하였다 (250 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00190

실시예 121
2-[ 메틸 -(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (121):
2-[메틸-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (120) (226 mg, 0.60 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH ~3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연한 오렌지색 고체로서 순수한 생성물 (121)을 제공하였다 (150 mg, 72%).
Figure 112010000522947-pct00191

실시예 122
Figure 112010000522947-pct00192
2-(3- 메틸 -2- 펜트 -1- 이닐 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (122):
무수 DMF (5 mL) 및 DIPA (디이소프로필아민, 10 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (693 mg, 1.54 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (89 mg, 7.7% mmol), CuI (29 mg, 0.154 mmol) 및 펜트-1-인 (1.5 mL, 15.4 mmol)을 첨가하였다.생성된 용액을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 35 분)을 수행하였다. DMF 및 DIPA를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (122)를 제공하였다 (144 mg, 24%).
Figure 112010000522947-pct00193

실시예 123
2-(3- 메틸 -2- 펜트 -1- 이닐 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (123):
2-(3-메틸-2-펜트-1-이닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (122) (180 mg, 0.46 mmol) 및 KOH (1 g, 18 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH ~4가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (123)을 제공하였다 (114 mg, 69%).
Figure 112010000522947-pct00194

실시예 124
2-[3- 메틸 -2-((Z)- 펜트 -1- 에닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (124):
무수 EtOH (18 mL) 중의 2-(3-메틸-2-펜트-1-이닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (122) (300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (50% 습윤된 분말, 10% Pd, 30 mg, 1.4%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 (Paar) 장치에 옮겨서 50 psi 하에 실온에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (pre-column 10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. EtOH 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (168 mg, 56%).
Figure 112010000522947-pct00195

실시예 125
2-[3- 메틸 -2-((Z)- 펜트 -1- 에닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (125):
2-[3-메틸-2-((Z)-펜트-1-에닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (124) (69 mg, 0.18 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH ~4가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (125)를 제공하였다 (42 mg, 64%).
Figure 112010000522947-pct00196

실시예 126
2-(3- 메틸 -2- 펜틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (126):
무수 EtOH (10 mL) 중의 2-[3-메틸-2-((Z)-펜트-1)-에닐-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (124) (92 mg, 0.23 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (50% 습윤된 분말, 10% Pd, 30 mg, 1.4%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 50 psi 하에 실온에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. EtOH 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (126)을 제공하였다 (80 mg, 89%).
Figure 112010000522947-pct00197

실시예 127
2-(3- 메틸 -2- 펜틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (127):
2-(3-메틸-2-펜틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (126) (68 mg, 0.17 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연갈색 고체로서 순수한 생성물 (127)을 제공하였다 (63 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00198

실시예 128
Figure 112010000522947-pct00199
2-[2-(-1-에틸- 부트 -1- 에닐 )-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (128):
디옥산 (15 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.89 mmol) 및 2-(1-에틸-부트-1-에닐)-벤조[1,3,2]디옥사보롤 (709 μL, 3.56 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (103 mg, 8.9%mmol) 및 CsCO3의 2 M 수용액 (1.34 mL, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 2 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 갈색 반고체로서 순수한 생성물 (128)을 제공하였다 (530 mg, 73%).
Figure 112010000522947-pct00200

실시예 129
2-[2-(-1-에틸- 부트 -1- 에닐 )-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (129):
2-[2-(-1-에틸-부트-1-에닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (128) (503 mg, 1.24 mmol) 및 KOH (1 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (40 mL)에 용해시키고, pH ~3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 갈색 고체로서 순수한 생성물 (129)를 제공하였다 (452 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00201

실시예 130
2-[2-(1-에틸-부틸)-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (130):
무수 EtOH (15 mL) 중의 2-[2-(-1-에틸-부트-1-에닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (129) (270 mg, 0.72 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (50% 습윤된 분말, 10% Pd, 46 mg, 2.2%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 50 psi 하에 70℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. EtOH 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (130)을 제공하였다 (75 mg, 28%).
Figure 112010000522947-pct00202

실시예 131
Figure 112010000522947-pct00203
2-(2- 요오도 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르
100mL 둥근 바닥 플라스크를 2-요오도-3-메틸벤조산 (1.92 g, 7.31 mmol) 및 무수 DCM (25 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하여 교반을 시작하였다. 5 분 후에, HBTU (2.37 g, 7.31 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.50 g, 7.31 mmoles)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (3.2 mL, 18.37 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 118 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 15% iPrOH/디스클로로메탄)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (70 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 2 x 30 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 2.04g의 백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 DCM (15 mL)에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지가 구비된 ISCO 컴패니온 (Companion)을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAC이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 50% EtOAc까지 선형 구배로 이루어졌다. UV 활성 용출제의 27mL 분획을 수집하였다. 분획 10 내지 15를 합해서 진공 중에서 항량으로 증발시켜 백색 고체로서 1.04 g의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르를 제공하였다.
2-(2- 사이클로펜트 -1- 에닐 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (131):
디옥산 (20 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (800 mg, 1.78 mmol) 및 사이클로펜텐-1-일보론산 (796 mg, 7.11 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (412 mg, 0.36 mmol) 및 CsCO3의 2 M 수용액 (5.34 mL, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 2.7 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-40% EtOAc)에 의해서 정제하여 갈색 고체로서 순수한 생성물 (131)을 제공하였다 (589 mg, 85%).
Figure 112010000522947-pct00204

실시예 132
2-(2- 사이클로펜트 -1- 에닐 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (132):
2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (131) (560 mg, 1.43 mmol) 및 KOH (1 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, pH ~3이 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (132)를 제공하였다 (518 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00205

실시예 133
2-(2- 사이클로펜틸 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (133) :
무수 EtOH (15 mL) 중의 2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (132) (365 mg, 1.01 mmol) 의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (50% 습윤된 분말, 10% Pd, 192 mg, 9%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 50 psi 하에 50℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. EtOH 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다.잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (133)을 제공하였다 (184 mg, 50%).
Figure 112010000522947-pct00206

실시예 134
Figure 112010000522947-pct00207
2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (134):
디옥산 (15 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.89 mmol) 및 2,2-디메틸에틸렌보론산 (133 mg, 1.34 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) ([1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]-디클로로팔라듐(II), (73 mg, 8.9%mmol) 및 CsCO3의 2 M 수용액 (1.34 mL, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 2 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (134)를 제공하였다 (523 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00208

실시예 135
2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (135):
2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (134) (283 mg, 0.75 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (135)를 제공하였다 (250 mg, 95%).
Figure 112010000522947-pct00209

실시예 136
2-(2-이소부틸-3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (136):
아세트산 (15 mL) 중의 2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (135) (120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 72 mg, 3.4%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 50 psi 하에 95℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (136)을 제공하였다 (65 mg, 54%).
Figure 112010000522947-pct00210

실시예 137
Figure 112010000522947-pct00211
2-[2-(-2- 사이클로프로필 -비닐)-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (137):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (600 mg, 1.34 mmol) 및 2-(2-사이클로프로필-비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (1.11 mL, 5.36 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 285 mg, 0.13 mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (2.68 mL, 5.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 8 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (137)을 제공하였다 (250 mg, 49%).
Figure 112010000522947-pct00212

실시예 138
2-[2-(-2- 사이클로프로필 -비닐)-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (138):
2-[2-(-2-사이클로프로필-비닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (137) (220 mg, 0.56 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (138)을 제공하였다 (209 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00213

실시예 139
2-[2-(2- 사이클로프로필 -에틸)-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (139):
무수 EtOH (10 mL) 중의 2-[2-((E)-2-사이클로프로필-비닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (138) (120 mg, 0.33 mmol) 의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 28 mg, 1.3%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 50 psi 하에 실온에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (139)를 제공하였다(30 mg, 25%).
Figure 112010000522947-pct00214

실시예 140
Figure 112010000522947-pct00215
2-(2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (140):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (491 mg, 1.09 mmol) 및2-사이클로헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (937 μL, 4.36 mmol) 의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 240 mg, 0.11 mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (2.18 mL, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 8 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (140)을 제공하였다 (95 mg, 22%).
Figure 112010000522947-pct00216

실시예 141
2-(2- 사이클로헥스 -1- 에닐 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (141):
2-(2-사이클로헥스-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (141) (80 mg, 0.20 mmol) 및 KOH (300 mg, 5.36 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (141)을 제공하였다 (71 mg, 95%).
Figure 112010000522947-pct00217

실시예 142
Figure 112010000522947-pct00218
2-[3- 메틸 -2-(1- 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (142):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (600 mg, 1.34 mmol) 및 트랜스-1-프로펜-1-일보론산 (460 mg, 5.36 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 285 mg, 0.13 mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (2.68 mL, 5.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 8 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (142)를 제공하였다 (300 mg, 63%).
Figure 112010000522947-pct00219

실시예 143
2-[3- 메틸 -2-(1- 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (143):
2-[3-메틸-2-(1-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (142) (340 mg, 0.94 mmol) 및 KOH (700 mg, 12.5 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (143)을 제공하였다 (315 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00220

실시예 144
2-(3- 메틸 -2-프로필- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (144):
무수 EtOH (10 mL) 중의 2-[3-메틸-2-(1-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (143) (220 mg, 0.65 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 55 mg, 2.6%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 50 psi 하에 실온에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (144)를 제공하였다(128 mg, 58%).
Figure 112010000522947-pct00221

실시예 145-146
Figure 112010000522947-pct00222
2-[3- 메틸 -2-((E)- 펜트 -1- 에닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (145):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.45 mmol) 및 트랜스-1-펜텐-1-일보론산 (205 mg, 1.80 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 96 mg, 0.045 mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (0.90 mL, 1.80 mmol)을첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 8 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (145)를 제공하였다 (107 mg, 60%).
Figure 112010000522947-pct00223

실시예 146
2-[3- 메틸 -2-((E)- 펜트 -1- 에닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (146):
2-[3-메틸-2-((E)-펜트-1-에닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (145) (170 mg, 0.43 mmol) 및 KOH (60 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (146)을 제공하였다 (160 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00224

실시예 147-150
Figure 112010000522947-pct00225

실시예 147
5- 플루오로 -2-(2- 요오도 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (147):
무수 DMF (6 mL) 중의 2-요오도-3-메틸-벤조산 (3.85 g, 14.7 mmol), 2-아미노-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.00 g, 13.4 mmol), HATU (6.10 g, 16.1 mmol)의 용액에 DIPEA (3.30 mL, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (147)을 제공하였다 (3.90 g, 62%).
Figure 112010000522947-pct00226

실시예 148
5- 플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (148):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중의 5-플루오로-2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.85 mmol) 및 2,2-디메틸에틸렌보론산 (342 mg, 3.42 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 186 mg, 8.5%mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (1.71 mL, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (120℃, 7 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물 (148)을 제공하였다 (245 mg, 73%).
Figure 112010000522947-pct00227

실시예 149
5- 플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (149):
5-플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (148) (245 mg, 0.62 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (149)를 제공하였다 (230 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00228

실시예 150
5- 플루오로 -2-(2-이소부틸-3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (150):
아세트산 (10 mL) 중의 2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (149) (230 mg, 0.63 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 134 mg, 6.3%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 55 psi 하에 95℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (150)을 제공하였다 (200 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00229

실시예 151-152
Figure 112013049338005-pct00571
2-(2- 사이클로펜트 -1- 에닐 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (151):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중의 5-플루오로-2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.85 mmol) 및 사이클로펜텐-1-일보론산 (383 mg, 3.42 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 186 mg, 8.5%mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (1.71 mL, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 8 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (151)을 제공하였다 (240 mg, 69%).
Figure 112010000522947-pct00231

실시예 152
2-(2- 사이클로펜트 -1- 에닐 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 (152):
2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (151) (190 mg, 0.47 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (152)를 제공하였다 (182 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00232

실시예 153
Figure 112010000522947-pct00233
5- 플루오로 -2-[3- 메틸 -2-((E)- 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (153):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중의 5-플루오로-2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.85 mmol) 및 트랜스-1-프로펜-1-일 보론산 (294 mg, 3.42 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 186 mg, 8.5%mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (1.71 mL, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 7 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (153)을 제공하였다 (165 mg, 51%).
Figure 112010000522947-pct00234

실시예 154
5- 플루오로 -2-[3- 메틸 -2-((E)- 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (154):
5-플루오로-2-[3-메틸-2-((E)-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (153) (260 mg, 0.68 mmol) 및 KOH (600 mg, 10.7 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (0.2 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과된 화합물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (154)를 제공하였다 (267 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00235

실시예 155
5- 플루오로 -2-(2-이소부틸-3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (155):
5-플루오로-2-[3-메틸-2-((E)-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (154) (270 mg, 0.76 mmol)을 가열하여 무수 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 아르곤 하에서 RT로 냉각시키고, 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 125 mg, 5.9%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 50 psi 하에 50℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (155)를 제공하였다 (210 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00236

실시예 156
Figure 112010000522947-pct00237
5,6- 디플루오로 -2-(2- 요오도 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (156):
무수 DMF (6 mL) 중의 2-요오도-3-메틸-벤조산 (1.50 g, 5.75 mmol), 2-아미노-5,6-디플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.39 g, 5.75 mmol), HATU (2.63 g, 6.90 mmol)의 용액에 DIPEA (1.14 mL, 6.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (400 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10%-80% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (156)을 제공하였다 (2.32 g, 83%).
Figure 112010000522947-pct00238

실시예 157 및 158
5,6- 디플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (157) 및 5,6- 디플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (158):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중의 5,6-디플루오로-2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.82 mmol) 및 2,2-디메틸-에틸렌보론산 (328 mg, 3.28 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 180 mg, 8.2%mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (1.64 mL, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (120℃, 6 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체 (100 mg, 29%)로서 (157) 및 역시 백색 고체 (120 mg, 38%)로서 (158)의 두 가지 순수한 생성물을 제공하였다.
(157):
Figure 112010000522947-pct00239
(158):
Figure 112010000522947-pct00240

실시예 159
5,6- 디플루오로 -2-(2-이소부틸-3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (159):
5,6-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (158) (200 mg, 0.63 mmol)을 가열하여 아세트산 (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 RT로 냉각시킨 다음에, 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 134 mg, 6.3%mmol)를 아르곤 하에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 55 psi 하에 95℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (159)를 제공하였다 (170 mg, 84%).
(159:)
Figure 112010000522947-pct00241

실시예 160-161
Figure 112010000522947-pct00242
5,6- 디플루오로 -2-(3- 메틸 -2- 프로페닐 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (160 ):
EtOH (10 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중의 5,6-디플루오로-2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.82 mmol) 및 트랜스-1-프로펜-1-일 보론산 (282mg, 3.28mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 180 mg, 8.2%mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (1.64 mL, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (120℃, 5 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체 (160 mg)를 수득하고, 이것을 수욕 중에서 KOH (600 mg, 10.7 mmol)와 함께 EtOH (5 mL) 및 물 (0.2 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여액을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (160)을 제공하였다 (127 mg, 전체 수율 42%).
Figure 112010000522947-pct00243

실시예 161
5,6- 디플루오로 -2-(3- 메틸 -2-프로필- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (161):
5,6-디플루오로-2-(3-메틸-2-프로페닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (160) (110 mg, 0.30 mmol)을 가열하여 무수 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 RT로 냉각시키고, 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 64 mg, 3.0%mmol)를 아르곤 하에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 55 psi 하에 50℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. EtOH 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (161)을 제공하였다 (80 mg, 71%).
Figure 112010000522947-pct00244

실시예 162
Figure 112010000522947-pct00245
3- 메틸 -2-((E)- 프로페닐 )-벤조산 (162):
EtOH (10 mL) 중의 2-요오도-3-메틸-벤조산 (708 mg, 2.70 mmol) 및 트랜스-1-프로펜-1-일 보론산 (526 mg, 6.12 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 235 mg, 0.15 mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (3.06 mL, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 7 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (162)를 제공하였다 (500 mg, 93%).
Figure 112010000522947-pct00246

실시예 163
5- 브로모 -2-[3- 메틸 -2-((E)- 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (163):
무수 DMF (12 mL) 중의 3-메틸-2-((E)-프로페닐)-벤조산 (162) (470 mg, 2.67 mmol), 2-아미노-5-브로모-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (835 mg, 2.94 mmol) 및 HATU (1.22 mg, 3.20 mmol)의 용액에 DIPEA (529 μL, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (300 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체 (1.12 g)를 수득하고, 이것을 수욕 중에서 KOH (1.20 g, 21 mmol)와 함께 EtOH (15 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (100 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과된 화합물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (163)을 제공하였다 (1.03 g, 전체 수율 93%).
Figure 112010000522947-pct00247

실시예 164
Figure 112010000522947-pct00248
2- 이소프로폭시 -3- 메틸 -벤조산 (164):
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트 (10 g, 60.18 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 120 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하여 교반을 시작하였다. 2 분 후에, 2-브로모프로판 (8.1 mL, 86.65 mmol)을 시린지를 통해서 첨가하였다. KI (20 mg, cat.) 및 CsCO3 (44.42 g, 136.32mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응액에 덮개를 씌웠다. 반응 플라스크를 43℃로 가온된 가열 맨틀 (heating mantle)에 설치하였다. 4 일 후에, tlc 분석 (실리카, 1:3 EtOAc:헵탄)은 출발 페놀이 소모되고, UV 분석에 의해서 가시화되는 바와 같이 단일 스포트로 전환되었음을 나타내었다. 열 공급원을 반응 플라스크로부터 제거하였다. 주위 온도에서 추가로 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc:헵탄 (1:1, 200 mL)으로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기에 옮기고, 염수 (100 mL), 물 (100 mL), 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)로 세척하였다. 이 세척 순서를 반복하고 (1 회), 이어서 염수 (50 mL)로 최종 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑 (pumping)하여 11.88 g의 연황색 오일을 제공하였다. 상기 물질을 함유하는 250 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (50 mL) 및 MeOH (100 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (50 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 하이드레이트 (5.7 g, 135.8 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, 55 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (100 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 10.19 g (52.46 mmol, 87.18%)의 회백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00249

실시예 165
Figure 112010000522947-pct00250
2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 -벤조산 (165):
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트 (5 g, 30.09 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 60 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하여 교반을 시작하였다. 2 분 후에, 브로모사이클로부탄 (5 g, 37.04 mmoles)을 시린지를 통해서 첨가하였다. 요오드화 칼륨 (10 mg, cat.) 및 CsCO3 (22.21 g, 68.16 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응액에 덮개를 씌웠다. 반응 플라스크를 43℃로 가온된 가열 맨틀에 설치하였다. 4 일 후에, tlc 분석 (실리카, 1:3 EtOAc:헵탄)은 출발 페놀이 소모되고, UV 분석에 의해서 가시화되는 바와 같이 단일 스포트로 전환되었음을 나타내었다. 열 공급원을 반응 플라스크로부터 제거하였다. 주위 온도에서 추가로 16 시간 동안 교반한 후에, 반응 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc:헵탄 (1:1, 200 mL)으로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기에 옮기고, 염수 (50 mL), 물 (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하였다. 이 세척 순서를 반복하고 (1x), 이어서 염수 (50 mL)로 최종 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 5.94 g의 연황색 오일을 제공하였다. 상기 물질을 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (30 mL) 및 MeOH (30 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 하이드레이트 (2.80 g, 66.78 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, 30 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (80 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 5.3 g (25.70 mmol, 85.40%)의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00251

실시예 166
Figure 112010000522947-pct00252
2-[(2,2-디메틸-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (166):
교반봉 및 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 2.436 mmol)를 함유하는 시험관 (25 x 150 mm)을 무수 DCM (3 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, DIPEA (1.50 mL, 8.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 17 mol)을 첨가하였다. 무수 DCM (4 mL) 중의 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-카보닐 클로라이드 (0.73 g, 3.47 mmol)의 용액을 반응 시험관에 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후에, tlc 분석 (실리카, DCM 중의10% CH3OH)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 5% 수성 HCl (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.72 g의 밝은 갈색 고무상 물질을 제공하였다. 이 물질을 40 g 카트리지 (실리카)를 사용하는 ISCO 컴패니온 상에서 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 0% 내지 20% EtOAc)함으로써 정제하였다. 분획 17 22를 합하여 증발시키고, 항량까지 펌핑하여 0.62 g (67%)의 유리상 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00253

실시예 167
Figure 112010000522947-pct00254
2-[(2,2-디메틸-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (167):
2-[(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.45 g, 1.179 mmol)를 함유하는 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 MeOH (25 mL)로 충전시키고, 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (8 mL) 및 LiOH (108 mg, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 56 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~20mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 3으로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 460 mg의 물질을 제공하였다. 샘플을 ISCO 컴패니온 및 12 g 카트리지를 사용한칼럼 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 2% 내지 15% CH3OH)에 의해서 정제하였다. 분획 3을 수거하고, 증발시켰다. 항량까지 펌핑한 후에, 375 mg (90%)의 무수 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00255

실시예 168
Figure 112010000522947-pct00256
2- 클로로 -6- 메틸벤조일 클로라이드 (168):
2-클로로-6-메틸-벤조산 (1.5 g, 8.79 mmol) 및 교반봉을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 무수 DCM (10 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 몇 분 후에,티오닐 클로라이드의 용액 (DCM 중의 용액 (2 M), 6.6 mL, 13.2 mmol)을 시린지를 통해서 첨가하였다. 그 후, 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응은 즉시 온화하게 거품을 일으키기 시작하였다. 2 시간 후에, 거품이 이는 것이 중지하였다. 3 시간 후에, 용매를 진공 중에서 반응 혼합물로부터 제거하였다. 오일상 잔류물을 DCM (6 mL)에 재용해시키고, 용매를 다시 한번 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 무수 DCM (6 mL)에 용해시켜 더 정제하지 않고 다음 반응 순서에서 사용하였다.
실시예 169
Figure 112010000522947-pct00257
2-[(2- 클로로 -6- 메틸 - 벤조일 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (169):
교반봉 및 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.53 g, 2.58 mmol)를 함유하는 시험관 (25 x 150 mm)을 무수 DCM (3 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, DIPEA (1.50 mL, 8.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 17 mol)을 첨가하였다. 상기 제조한 바와 같은 무수 DCM (4 mL) 중의 2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드 (5.8 mmol)의 용액을 반응 시험관에 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후에, tlc 분석 (실리카, DCM 중의10% CH3OH)은 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 5% 수성 HCl (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 1.07 g의 밝은 갈색 고체를 제공하였다. 이 물질을 40 g 카트리지를 사용하는 ISCO 컴패니온 상에서 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 2% 내지 20% EtOAc)함으로써 정제하였다. 분획 6 10을 합하여 증발시키고, 펌핑하여 항량으로 550 mg의 백색 무정형 고체를 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00258

실시예 170
Figure 112010000522947-pct00259
2-[(2- 클로로 -6- 메틸 - 벤조일 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (170):
2-(2-클로로-6-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.255 g, 0.712 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 MeOH (15 mL)로 충전시키고, 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (5 mL)을 첨가하였으며, 출발물질은 침전되기 시작하였다. 테트라하이드로푸란을 첨가하여 출발물질을 재용해시켰다. LiOH (90 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~20 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 3으로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 DCM (30 mL)을 함유하는 첨가 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 280 mg의 물질을 수득하였다. 이 물질을 ISCO 컴패니온 및 12 g 카트리지를 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 2% 내지 15% CH3OH)에 의해서 정제하였다. 분획 2를 수거하여 증발시켰다. 항량까지 펌핑한 후에, 130 mg의 무수 백색 분말이 수득되었다.
Figure 112010000522947-pct00260

실시예 171
Figure 112010000522947-pct00261
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (171):
교반봉을 함유하는 25 mL 바이알을 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (1.01 g, 4.87 mmol) 및 무수 DCM (14 mL)으로 충전시켰다. 교반을시작하였다. HBTU (1.84 g, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.9 mL, 10.92 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 12 일 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것은 묽은 수성 HCl (3%, 35mL), 포화 수성 NaHCO3 (35 mL) 및 염수 (35 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 2.56 g의 회백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 이것을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대한 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 10 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 100% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 7 내지 22를 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 1.73 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 172
Figure 112010000522947-pct00262
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (172):
2-[(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.72 g, 4.37 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (16 mL) 및 MeOH (16 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (8 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (458 mg, 10.91 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후에, tlc 분석(실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~25 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (60 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (35 mL) 및 염수 (35 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 1.58 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00263

실시예 173
Figure 112010000522947-pct00264
2-(3- 메톡시 -2- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (173):
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (750 mg, 3.65 mmol) 및 무수 DCM (10 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하여 교반을 시작하였다. HBTU (1.38 g, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 2 분 후에, 2-메틸-3-메톡시-벤조산 (0.61 g, 3.65 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 36 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.1 g의 농조한 갈색을 띈 고무상 물질을 수득하였다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 2 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 15% EtOAc에 이어서 1 칼럼 용적의 램프를 두고 3 칼럼 용적 각각에 대한 30% EtOAc, 다음에 50%, 다음에 70% EtOAc로 되는 단계적 구배였다. 35 mL 분획을 수거하였다.분획 15 내지 21을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (1.15 g).
Figure 112010000522947-pct00265

실시예 174
Figure 112010000522947-pct00266
2-(3- 메톡시 -2- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (174):
2-(3-메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.65 g, 1.84 mmol)를 함유하는 40 mL 바이알을 THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL)로 충전시키고, 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (267 mg, 6.36 mmol)를 첨가하였다. 36 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 첨가 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 620 mg의 무정형 백색 고체를 수득하였다. 샘플을 ISCO 컴패니온 및 40 g 카트리지를 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 2% 내지 15% CH3OH)에 의해서 정제하였다. 분획 14-16을 수거하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 380 mg의 무수 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00267

실시예 175
Figure 112010000522947-pct00268
2-(2- 요오도 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (175):
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-요오도-3-메틸벤조산 (1.92 g, 7.31 mmol) 및 무수 DCM (25 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하여 교반을 시작하였다. 5 분 후에, HBTU (2.37 g, 7.31 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 7.31 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.2 mL, 18.37 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 118 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 15% iPrOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (70 mL)로 희석하였다. 이것은 묽은 수성 HCl (3%, 2 x 30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 2.04 g의 백색고체를 수득하였다. 이 물질을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 10 칼럼 용적에 걸친 50% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 27 mL 분획을 수거하였다. 분획 10 내지 15를 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 1.04 g의 백색 고체 물질을 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00269

실시예 176
Figure 112010000522947-pct00270
2-[(5- 클로로 - 벤조[b]티오펜 -3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (176):
교반봉, 및 5-클로로-벤조[b]티오펜-3-카복실산 (518 g, 2.44 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol) 및 DIPEA (0.95 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 20 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3(25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.64 g의 회백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 20% EtOAc에 이어서 8 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 7 내지 31을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.94 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 177
Figure 112010000522947-pct00271
2-[(5- 클로로 - 벤조[b]티오펜 -3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (177):
2-[(5-클로로-3-벤조[b]티오펜-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.66 g, 1.65 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (10 mL) 및 MeOH (10 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (173 mg, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 15 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 590 mg의 무수 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00272

실시예 178
Figure 112010000522947-pct00273
2-[(5- 클로로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (178):
교반봉 및 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 ([50451-84-8], 0.81 g, 3.53 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (10 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (1.34 g, 3.54 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.725 g, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 240 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.26 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 20% EtOAc에 이어서, 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대해서 각각 30% 및 다음에 50% 및 다음에 70% EtOAc까지의 단계적 구배였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 22 내지 60을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.78 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 179
Figure 112010000522947-pct00274
2-[(5- 클로로 -3- 메틸 - 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (179):
2-[(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.53 g, 1.28 mmol)를 함유하는 40 mL 바이알을 MeOH (7.5 mL)로 충전시키고, 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (3.8 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (134 mg, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 36 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 360 mg의 무정형 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00275

실시예 180
Figure 112010000522947-pct00276
2-[( 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (180):
교반봉 및 벤조[b]티오펜-2-카복실산 (518 g, 2.44 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol) 및 DIPEA (0.95 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 110 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.54 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 20% EtOAc에 이어서 10 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 13 내지 27을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.62 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 181
Figure 112010000522947-pct00277
2-[( 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (181):
2-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.37 g, 1.01 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (6 mL) 및 MeOH (6 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (3.0 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (106 mg, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 290 mg (89%)의 무수 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00278

실시예 182
Figure 112013049338005-pct00572
2-[( 벤조[b]티오펜 -3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (182):
교반봉 및 벤조[b]티오펜-3-카복실산 ([5381-25-9], 434 g, 2.44 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol) 및 DIPEA (0.95 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 20 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.64 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 20% EtOAc에 이어서 8 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 16을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.69 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 183
Figure 112010000522947-pct00280
2-[( 벤조[b]티오펜 -3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (183):
2-[(벤조[b]티오펜-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (182, 0.40 g, 1.10 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (10 mL) 및 MeOH (10 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (5.0 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (115 mg, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 묽은 수성 HCl (3%, ~15 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 450 mg의 무수 백색 분말을 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00281

실시예 184
Figure 112010000522947-pct00282
2-[( 벤조[b]티오펜 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (184):
교반봉 및 벤조[b]티오펜-5-카복실산 (434 g, 2.44 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전하였다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol) 및 DIPEA (0.95 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 64 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것은 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.4 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 8 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 16을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.79 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 185
Figure 112010000522947-pct00283
2-[( 벤조[b]티오펜 -5- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (185):
2-[(벤조[b]티오펜-5-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (184, 0.45 g, 1.25 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (8 mL) 및 MeOH (8 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (4.0 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (131 mg, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 114 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~12 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.42 g의 회백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00284

실시예 186
Figure 112010000522947-pct00285
2-[(2- 메틸설포닐벤젠 -1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (186):
교반봉 및 2-(메틸설포닐)벤조산 (0.4 g, 2.88 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.95 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 36 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 1.32 g의 백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시키고, 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대한 헵탄 중의 15% EtOAc에 이어서 8 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 5 내지 8을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.71 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 187
Figure 112010000522947-pct00286
2-[(2- 메틸설포닐벤젠 -1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (187):
2-[(2-메틸설포닐벤젠-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (186, 0.50 g, 1.27 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (133 mg, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 69 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~12 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.46 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00287

실시예 188
Figure 112010000522947-pct00288
2-[(2,3- 디하이드로벤조푸란 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (188):
교반봉 및 2,3-디하이드로- 1-벤조푸란-2-카복실산 (0.4 g, 2.44 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol) 및 DIPEA (0.95 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 16 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.47 g의 점성 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시키고, 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대한 헵탄 중의 15% EtOAc에 이어서 8 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 3 내지 6을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.68 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 189
Figure 112010000522947-pct00289
2-[(2,3- 디하이드로벤조푸란 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (189):
2-[(2,3-디하이드로벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.447 g, 1.39 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 하이드레이트 (133 mg, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 19 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~12 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.43 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00290

실시예 190
Figure 112010000522947-pct00291
2-[(2- 메틸티올벤젠 -1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (190):
교반봉 및 2-(메틸티올)벤조산 ([3724-10-5], 0.410 g, 2.44 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 2 분 후에, 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.95 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 38 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.49 g의 점성 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시키고, 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대한 헵탄 중의 15% EtOAc에 이어서 8 칼럼 용적에 걸친 50%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 8 내지 15를 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.69 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 191
Figure 112010000522947-pct00292
2-[(2- 메틸티올벤젠 -1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (191):
2-[(2-메틸티오벤젠-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.510 g, 1.44 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물(2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 하이드레이트 (150 mg, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 96 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~12 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.34 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00293

실시예 192
Figure 112010000522947-pct00294
2-[(2- 메틸설피닐벤조일 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (192):
교반봉 및 2-(메틸설피닐)벤조산 (0.449 g, 2.44 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알에 무수 DCM (7 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (922 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.95 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 94 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.2 g의 황색 포움을 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시키고, 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대한 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 8 칼럼 용적에 걸친 100% EtOAc까지의 선형 구배였으며, 그 다음에 5 칼럼 용적에 대해서는 유지시켰다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 9 내지 18을 합하여 진공 중에서 항량까지 증발시켜 0.75 g의 무정형 회백색 고체를 제공하였다.
실시예 193
Figure 112010000522947-pct00295
2-[(2- 메틸설피닐벤조일 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (193):
2-(2-메틸설피닐벤조일-아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.34 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (141 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 39 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~12 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 항량으로 농축시켜 0.39 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00296

실시예 194
Figure 112013049338005-pct00573
2-[(2- 메틸벤조푸란 -7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (194):
교반봉 및 2-메틸벤조푸란-7-카복실산 (0.343 g, 1.95 mmol) 을 함유하는 25 mL 바이알에 무수 DCM (6 mL)을 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (738 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 1.95 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.75 mL, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 16 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% EtOH/디클로로메탄)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 0.97 g의 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이것을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대한 헵탄 중의 15% EtOAc에 이어서 15 칼럼 용적에 걸친 90%까지의 선형 구배, 및 그 다음에 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대한 100% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 2 내지 7을 합하여 진공 중에서 항량까지 증발시켜 0.63 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다.
실시예 195
Figure 112010000522947-pct00298
2-[(2- 메틸벤조푸란 -7- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (195):
2-[(2-메틸벤조푸란-7-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.40 g, 1.10 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물(2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (115 mg, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~12 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 항량까지 농축시켜 0.37 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00299

실시예 196
Figure 112010000522947-pct00300
2- 사이클로부톡시 -N-(2- 메탄설포닐아미노카보닐 -인단-2-일)-3- 메틸 - 벤즈아미드 (196):
30 mL 바이알을 2-[(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일)-아미노]-인단-2-카복실산 (245 mg, 0.67 mmol) 및 무수 DCM (5.0 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 메탄설폰아미드 (89 mg, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (120 mg, 0.624 mmol) 및4-디메틸아미노피리딘 (76 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 6 일 후에, tlc 분석 (실리카, DCM 중의 10% MeOH)은 출발 산이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮기고, 묽은 수성 HCl (3 N, 3 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.26 g의 무정형 백색 포움을 제공하였다. 이 물질을 DCM (5 mL)에 용해시키고, ISCO 컴패니온 상의 12 g 칼럼 (실리카)에 적용하였다. 칼럼을 3 칼럼 용적에 대해서는 DCM 중의 1% iPrOH로 용출시키고, 이어서 15 칼럼 용적에 걸쳐서는 DCM 중의 30% iPrOH까지의 선형 구배로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 12 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 9를 합하여 항량까지 증발시켜 0.2 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00301

실시예 197
Figure 112010000522947-pct00302
2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 -N-(2- 트리플루오로메탄설포닐아미노카보닐 -인단-2-일)- 벤즈아미드 (197):
30 mL 바이알을 2-[(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일)-아미노]-인단-2-카복실산 (323 mg, 0.884 mmol) 및 무수 DCM (7.0 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작한 후, 트리플루오로메탄설폰아미드 (198 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.88 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (108 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 8 일 후에, tlc 분석 (실리카, DCM 중의 10% MeOH)은 출발 산이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮기고, 묽은 수성 HCl (3 N, 2 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 증발시켜 0.51 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00303

실시예 198
Figure 112010000522947-pct00304
2- 사이클로펜트 -1- 에닐 -3- 메틸 -N-(2- 트리플루오로메탄설포닐아미노카보닐 -인단-2-일)- 벤즈아미드 (198):
50 mL 플라스크를 2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (323 mg, 0.884 mmol) 및 무수 DCM (7.0 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 트리플루오로메탄설폰아미드 (198 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.88 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 ([MFCD00006418], 108 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 80 시간 후에, tlc 분석 (실리카, DCM 중의 10% MeOH)은 출발 산이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮기고, 묽은 수성 HCl (3 N, 2 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 증발시켜 0.50 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00305

실시예 199
Figure 112010000522947-pct00306
2-(2- 아세톡시 -3- 메틸벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (199):
교반봉을 함유하는 40 mL 바이알을 2-아세톡시-3-메틸-벤조산 (1 g, 4.87 mmol) 및 무수 DCM (14 mL)으로 충전시키고, 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (1.85 g, 4.87 mmoles)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (2.1 mL, 12.18 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 110 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 40 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 3 g의 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 물질을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 80 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대한 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 12 칼럼 용적에 걸친 50% EtOAc까지의 선형 구배였다. 분획 19 내지 27을 합하여 진공 중에서 증발시켜 1.38 g의 백색 고체를 제공하였다.
실시예 200
Figure 112010000522947-pct00307
2-(3- 메틸 -2- 프로프 -2- 이닐옥시 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (200):
2-(하이드록시-3-메틸-벤조일)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3) (0.29 g 0.855 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 DMF (4 mL)로 충전시키고, 교반봉을 첨가하였다. 출발물질을 용해시킨 후에, K2SO4 (0.3 g, 2.17 mmol)를 첨가하고, 이어서 톨루엔 중의 프로파길 브로마이드의 용액 (11.59 M, 240 L, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 62 시간 동안 교반한 후에, tlc 분석 (실리카, 1:1 EtOAc/헵탄)은 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 물질은 약간 더 작은 Rf를 갖는 UV 양성 스포트로 완전히 전환되었다. 반응액을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 NaHCO3의 포화 수용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 반복해서 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 2.09 g의 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 정제하였다 (실리카, 40g ISCO 칼럼, 3 칼럼 용적에 대해서 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 10 칼럼 용적에 대해서 헵탄 중의 50% EtOAc까지의 선형 구배). UV 양성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 10을 합하여 진공 중에서 증발시키고, 항량까지 펌핑하여 0.21 g의 백색 고체를 제공하였다.
실시예 201
Figure 112010000522947-pct00308
2-(3- 메틸 -2- 프로프 -2- 이닐옥시 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (201):
2-(3-메틸-2-프로프-2-이닐옥시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.20 g, 0.53 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (56 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 108 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 농축시켜 0.2 g의 회백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00309

실시예 202
Figure 112010000522947-pct00310
2-(3- 메틸 -2- 부트 -2- 이닐옥시 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (202):
2-(하이드록시-3-메틸-벤조일)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.62 g 1.87 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 DMF (3 mL)로 충전시키고, 교반봉을 첨가하였다. 출발물질을 용해시킨 후에, K2SO4 (0.791 g, 5.95 mmol)를 첨가하고, 이어서 1-브로모-2-부틴의 용액 (537 L, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 110 시간 동안 교반한 후에, tlc 분석 (실리카, 1:1 EtOAc/헵탄)은 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 물질은 약간 더 작은 Rf를 갖는 UV 양성 스포트로 완전히 전환되었다. 반응액을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 NaHCO3의 포화 수용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 반복해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 0.75 g의 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 정제하였다 (실리카, 40g ISCO 칼럼, 3 칼럼 용적에 대해서 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 10 칼럼 용적에 대해서 헵탄 중의 50% EtOAc까지의 선형 구배). UV 양성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 2 내지 8을 합하여 진공 중에서 증발시키고, 펌핑 건조시켜 0.79 g의 백색 고체를 제공하였다.
실시예 203
Figure 112010000522947-pct00311
2-(3- 메틸 -2- 부트 -2- 이닐옥시 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (203):
2-(3-메틸-2-부트-2-이닐옥시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (0.30 g, 0.77 mmol)을 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (81 mg, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 14 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~6 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 0.25 g의 회백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00312

실시예 204
Figure 112010000522947-pct00313
인단-2,2- 디카복실산 tert -부틸 에스테르 에틸 에스테르 (204):
교반봉을 함유하는 3-구 플라스크를 첨가 깔때기에 장착하고, 질소로 플러시하였다. 플라스크를 NaH (오일 중의 60% 분산액, 3.38 g, 84.48 mmol) 및 무수 THF (50 mL)로 충전시킨 다음에, 교반을 시작하였다. t-부틸 에틸 말로네이트 (8 mL, 42.24 mmol)를 5 분의 기간에 걸쳐서 시린지를 통해서 적가하였다. 1/2 시간 후에, 첨가 깔때기를 무수 테트라하이드로푸란 (THF, 50 mL) 중의 o-크실렌디브로마이드 (11.15 g, 42.24 mmol)의 용액으로 충전시켰다. 이 용액을 30 분의 기간에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 시간의 종료 시에 첨가 깔때기를 무수 THF (10 mL)로 세척하였다. 이것을 또한, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 일 동안 교반하도록 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 둥근-바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 백색 반고체를 EtOAc (200 mL)와 물 (150 mL)의 혼합물에 용해시키고, 이것을 분리 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 증발시켜 12.44 g의 점성 오일을 제공하였다. 이 물질을 헵탄 (30 mL)으로 희석하고, 실리카겔 칼럼 (300 g)에 적용하였다. 이 물질을 7 칼럼 용적에 걸쳐서 헵탄 중의 75% EtOAc까지의 구배로 EtOAc/헵탄 (5 칼럼 용적에 걸쳐서는 5%)으로 용출시켰다. UV 양성 용출액의 43 mL 분획을 수거하였다. 분획 11-20을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 9.82g의 투명한 점성 오일을 제공하였다.
실시예 205
Figure 112010000522947-pct00314
인단-2,2- 디카복실산 에틸 에스테르 (205):
200mL 둥근 바닥 플라스크를 인단-2,2-디카복실산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (8.69g, 29.93 mmol)로 충전시켰다. DCM (40 mL) 및 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 트리플루오로아세트산 (20.0 mL, 269 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 1:1 에틸 아세테이트:헵탄)은 출발물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류하는 오일을 DCM (55 mL)으로 희석하고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 톨루엔 (50 mL)으로 희석하고, 항량까지 펌핑함으로써 감압 하에서 증발시켜 6.78 g의 백색 고체물질을 제공하였다.
실시예 206
Figure 112010000522947-pct00315
2-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일카바모일 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (206):
교반봉을 함유하는 25 mL 반응 바이알을 인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.48 g, 1.79 mmol) 및 무수 DCM (7 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (0.68 g, 1.79 mmoles)를 첨가하였다. 5 분 후에, 5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸아민 (0.26 mL, 1.79 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.72 mL, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 68 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 산의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 0.50 g의 밝은 자주색 고체를 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 12 칼럼 용적에 걸친 50% EtOAc까지의 선형 구배였다. 용출액의 17mL 분획을 수거하였다. 분획 11 내지 16을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 0.41 g의 백색 고체물질을 제공하였다.
실시예 207
Figure 112010000522947-pct00316
2-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 일카바모일 )-인단-2- 카복실산 (207):
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일-카바모일)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.23 g, 0.63 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (67 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 14 시간 후에, tlc 분석(실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~6 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 0.18 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00317

실시예 208
Figure 112010000522947-pct00318
2- 하이드록시 -3- 메틸 -5- 클로로벤조산 메틸 에스테르 (208):
250 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크를 2-하이드록시-3-메틸-5-벤조산 메틸 에스테르 (5 g, 30.1 mmol) 및 무수 DCM (50 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 플라스크를 얼음/수욕 중에 액침시켰다. 10 분 후에, 설퍼릴 클로라이드 (2.9 mL, 36.1 mmol)를 시린지를 통해 5 분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 빙수욕을 치웠다. 추가로 2 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 40% EtOAc-헵탄)은 반응이 없음을 나타내었다.
27 일 후에, tlc 분석 (실리카, 40% EtOAc-헵탄)은 여전히 반응이 없음을 나타내었다. MeOH (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 백색 결정성 고체가 침전하기 시작하였다. 침전을 흡인 여과함으로써 수거하여 2.1 g의 백색 고체를 제공하였다. 1.25 g의 추가의 백색 고체의 두 번째 수확물을 여액으로부터 수거하였다.
실시예 209
Figure 112010000522947-pct00319
5- 클로로 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르 (209):
100mL 둥근 바닥 플라스크를 5-클로로-2-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.92 g, 4.59 mmol)로 충전시켰다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 15 mL) 및 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, K2SO4 (1.90 g, 13.76 mmol) 및 브로모사이클로부탄 (0.65 mL, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 12 일 후에, tlc 분석 (실리카, 25% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 약간 소모되고, 약간 더 큰 Rf 값을 갖는 UV 양성 스포트가 출현하였음을 나타내었다. 반응액을 가열 맨틀에 장착하고, 37℃로 가온하였다. 추가로 3 일 후에, tlc 분석 (실리카, 25% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 약간 소모되고, 약간 더 큰 Rf 값을 갖는 UV 양성 스포트로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. EtOAc 용액을 포화 NaHCO3 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.79 g의 반고체 물질을 제공하였다.
실시예 210
Figure 112010000522947-pct00320
5- 클로로 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 -벤조산 (210):
5-클로로-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.57 g, 2.23 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (237 mg, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 39 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~6 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 0.53 g의 백색 고체를 제공하였다.
실시예 211
Figure 112013049338005-pct00574
2-(5- 클로로 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (211):
교반봉을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-사이클로부톡시-3-메틸-5-클로로-벤조산 (0.36 g, 1.5 mmol) 및 무수 DCM (7 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (567 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (307 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.74 mL, 3.74 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 39 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 40 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 0.8 g의 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 10% EtOAc에 이어서 10 칼럼 용적에 걸친 헵탄 중의 70% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 8 내지 11을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 0.48 g의 백색 고체물질을 제공하였다.
실시예 212
Figure 112010000522947-pct00322
2-(5- 클로로 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (212):
2-(5-클로로-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.7 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다.용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (74 mg, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~6 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 0.21 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00323

실시예 213
Figure 112013049338005-pct00575
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (1H- 테트라졸 -5-일)-아미드 (213):
40 mL 관을 2-[(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일)-아미노]-인단-2-카복실산 (323 mg, 0.884 mmol) 및 무수 DCM (7 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 5-아미노-1H-테트라졸 (113 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.88 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (108 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 11 1/2 일 후에, tlc 분석 (실리카, DCM 중의 10% MeOH)은 출발 산이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)을 함유하는 삼각 플라스크에 옮겼다. 이 혼합물을 교반하도록 하였다. 16 시간 동안 교반한 후에, 이 혼합물은 백색 고체를 함유하였으며, 이것을 흡인 여과에 의해서 수거하여 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 공기 건조시켜 0.26 g의 백색 분말을 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00325

실시예 214
Figure 112010000522947-pct00326
2-(2- 하이드록시 -3-이소프로필- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (214):
무수 DMF (30 mL) 중의 2-하이드록시-3-이소프로필-벤조산 (539 mg, 2.99 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (737 mg, 3.59 mmol), HATU (1.36 g, 3.59 mmol)의 용액에 DIPEA (0.59 mL, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (222)를 제공하였다 (920 mg, 84%).
Figure 112010000522947-pct00327

실시예 215A 및 215B
2-(2- 사이클로부톡시 -3-이소프로필- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (215A) 및 2-(2- 에톡시 -3-이소프로필- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (215B):
DMF (15 mL) 중의 2-(2-하이드록시-3-이소프로필-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (214) (1 eq., 0.82 mmol), 무수 Cs2CO3 (2 eq., 1.64 mmol), 및 KI (0.2 eq., 0.16 mmol)의 현탁액에 RBr (4 eq., 3.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 현탁액을 마이크로웨이브 용기 (215A: 130℃, 2 시간 215B: 50℃, 30 분) 내에서 가열하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (215)을 제공하였다 (215A: 340 mg, 98%; 215B: 300 mg, 93%).
215A:
Figure 112010000522947-pct00328
215B:
Figure 112010000522947-pct00329

실시예 216A 및 216B
2-(2- 사이클로부톡시 -3-이소프로필- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (216A) 및 2-(2- 에톡시 -3-이소프로필- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (216B):
(215) (1 eq., 0.69 mmol) 및 KOH (13 eq., 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (10 mL) 및 물 (0.5mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (216)을 제공하였다 (216A: 190 mg, 70%; 216B: 220 mg, 91%).
216A:
Figure 112010000522947-pct00330
216B:
Figure 112010000522947-pct00331

실시예 217
Figure 112010000522947-pct00332
8-(2- 에톡시카보닐 -인단-2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (217):
무수 DMF (70 mL) 중의 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,8-디카복실산 2-tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 7.2 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 7.2 mmol), HATU (3.3 g, 8.6 mmol)의 용액에 DIPEA (1.4 mL, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (200 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 5-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (217)을 제공하였다 (3.3 g, 99%).
실시예 218
8-(2- 카복시 -인단-2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (218):
생성물 (217) (2.46 g, 5.3 mmol) 및 KOH (2.5 g, 45 mmol)를 수욕 중에서 EtOH (20 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (218)을 제공하였다 (1.4 g, 61%).
Figure 112010000522947-pct00333

실시예 219
2-[(1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (219):
6 ml의 디옥산 중의 8-(2-카복시-인단-2-일카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (226) (128 mg, 0.29 mmol)의 용액에 디옥산/물 중의 HCl의 4 N 용액 (0.72 mL)을 적가하고, 생성된 용액을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 농축시켜 백색 고체로서 (219)의 HCl 염을 제공하였다 (246 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00334

실시예 220
Figure 112010000522947-pct00335
2-[2-(3- 메톡시 - 프로페닐 )-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (220):
10 mL EtOH/10 mL 디옥산 중의 2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.89 mmol) 및 3-메톡시-1-프로페닐보론산 (206 mg, 1.78 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 195 mg, 0.089 mmol) 및 K2SO4의 2M 수용액 (1.78 mL, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 4 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 연황색 오일로서 생성물 (220)을 제공하였다.
실시예 221
2-[2-(3- 메톡시 - 프로페닐 )-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (221):
생성물 (220) 및 KOH (1.0 g, 18 mmol)를 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 수득된 갈색 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (221)을 제공하였다 (200 mg, 62%).
Figure 112010000522947-pct00336

실시예 222
2-[2-(3- 메톡시 -프로필)-3- 메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (222):
무수 EtOH (15 mL) 중의 2-[2-(3-메톡시-프로페닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (229) (120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 93 mg, 4.4% mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 55 psi 하에 50℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (222)를 제공하였다 (80 mg, 49%).
Figure 112010000522947-pct00337

실시예 223
Figure 112010000522947-pct00338
2-[6- 아세틸아미노 -3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (223):
무수 DMF (30 mL) 중의 6-아미노-2-브로모-3-메틸-벤조산 (688 mg, 2.99 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (737 mg, 3.59 mmol), HATU (1.36 g, 3.59 mmol)의 용액에 DIPEA (0.59 mL, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 에 의해서 정제하여 278 mg의 갈색 오일 (223)을 제공하였다.
실시예 224
2-[6-아미노-3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (224)
10 ml의 EtOH 중의 (223) (278 mg, 0.67 mmol) 및 2,2-디메틸에틸렌보론산 (134 mg, 1.34 mmol)의 용액에 팔라듐 고정된 균질 촉매 FibreCatPd(0) (4.84% Pd, 195 mg, 0.089 mmol) 및 K2SO4의 2 M 수용액 (1.78 mL, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 덮고, 마이크로웨이브 반응 (110℃, 5 시간)을 수행하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 380 mg의 갈색 반고체 (224)를 제공하였다.
실시예 225
2-[6-아미노-3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (225)
(224) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (8 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 형성되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과한 후에, 조 고체를 HPLC에 의해서 정제하여 48 mg의 갈색 고체 (225)를 제공하였다.
실시예 226
2-[6- 아세틸아미노 -3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (226)
아세트산 (10 mL) 중의 (225) (48 mg, 0.1 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 촉매 Pd-C (5wt.% Pd, 21 mg, 1%mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 장치에 옮겨서 55 psi 하에 90℃에서 밤새 수소화반응을 수행하였다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (226)을 제공하였다 (35 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00339

실시예 227
Figure 112010000522947-pct00340
2- 이소부티릴 -3- 메틸 -벤조산 (227):
10 mL의 THF 중의 2-브로모-3-메틸-벤조산 (1.5 g, 6.98 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -15℃에서 1 M Bu2Mg/헵탄으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 1.6 M n-BuLi/헥산을 -15℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 방치하였다. 그 후, 이소부티릴 클로라이드 (2.95 ml, 27.9 mmol)를 적가하였다. 추가 30 분 동안 더 교반한 후에, 반응액을 2 N HCl 수용액 (2 ml)으로 켄칭하였다. 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (227)을 제공하였다 (840 mg, 58%).
Figure 112010000522947-pct00341

실시예 228
2-(2- 이소부티릴 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (228):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-이소부티릴-3-메틸-벤조산 (227) (200 mg, 0.97 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (220 mg, 1.07 mmol), HATU (441 mg, 1.16 mmol)의 용액에 DIPEA (192 μL, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 DCM (50 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 순수한 생성물 (228)을 제공하였다 (340 mg, 89%).
Figure 112010000522947-pct00342

실시예 229
2-(2- 이소부티릴 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (229):
2-(2-이소부티릴-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (228) (170 mg, 0.43 mmol) 및 KOH (500 mg, 8.9 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (20 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 더 이상 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (229)를 제공하였다 (140 mg, 89%).
Figure 112010000522947-pct00343

실시예 230
Figure 112010000522947-pct00344
N-(2- 하이드록시메틸 -인단-2-일)-3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤즈아미드 (230):
무수 THF (1 mL) 중의 2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 아르곤 하에 RT에서 2 M LiBH4/THF (0.84 mL, 1.68 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 마이크로웨이브 상의 100℃에서 20 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 얼음-물 및 수성 NH4Cl 포화 용액에 부어 pH 7에 도달하도록 하였다. 용액을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. EtOAc 상을 합하여 염수 (10 ml x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (230)을 제공하였다 (58 mg, 82%).
Figure 112010000522947-pct00345

실시예 231 및 232
실시예 150의 실시예 231 및 232로의 키랄성 분리
1. 실험 조건:
기구: 아메리크롬 글로발 테크놀로지스 (Americhrom Global Technologies) VERSAPrep 100 (검출기 모듈, 분획 수거 및 재순환 및 주입 밸브 모듈, 펌프 모듈, 샘플 주입 펌프 모듈)
소프트웨어: 키랄팩 (Chiralpak) AD, 20 mm ID x 250 mm, 10 미크론
용출제: 0.1% TFA를 갖는 EtOH / 헵탄 (20/80) (전-혼합됨)
유속: 15mL/분
검출: UV214 nm
칼럼 온도: RT
주입 용적: 1mL
농도: ~ 10mg/mL
2. 결과:
샘플 에난티오머 1 에난티오머 2
RT(분) RT(분)
iMax 시간 6.78 iMax 시간 10.02
47.7mg, 백색 고체 45.1mg, 백색 고체
분획 1(-) (231):
Figure 112010000522947-pct00346

분획 2(+) (232):
Figure 112010000522947-pct00347

에난티오머에 대한 구조는 다음과 같다:
Figure 112010000522947-pct00348
및
Figure 112010000522947-pct00349
.
그러나, 구조는 특정한 용출 분획 중의 어떤 것에 대해서 지정되지 않는다.
실시예 233
Figure 112010000522947-pct00350
2-[(6- tert -부틸-1,1-디메틸-인단-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 메틸 에스테르 (233):
무수 DMF (15 mL) 중의 6-tert-부틸-1,1-디메틸-인단-4-카복실산 (1 g, 4.1 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르의 HCl 염 (924 mg, 4.1 mmol), HATU (1.85 g, 4.9 mmol)의 용액에 DIPEA (2.5 mL, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 100 mL), 1 N HCl (1 x 100mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (60 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 10-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (660 mg, 39%).
Figure 112010000522947-pct00351

실시예 234
2-[(6- tert -부틸-1,1-디메틸-인단-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (234):
2-[(6-tert-부틸-1,1-디메틸-인단-4-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 (600 mg, 1.4 mmol) 및 KOH (1.8 g, 30.8 mmol)의 혼합물을 수욕 중에서 EtOH (25 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. KOH가 완전히 용해되면 수욕을 치우고, 생성된 반응 용액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 1 N HCl로 중화시키고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 유기 세척액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (C18 칼럼 10 미크론, 구배 용출: H2O 0.1% TFA 중의 20-100% ACN 0.1% TFA)에 의해서 정제하였다. 생성물은 수거된 분획을 정치시키면 결정화하였다. 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (454 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00352

실시예 235
Figure 112013049338005-pct00576
2-(2,3-디메틸- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (235) :
2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 1.2 mmol), 2,3-디메틸-벤조산 (183 mg, 1.2 mmol) 및 HATU (555 mg, 1.46 mmol)를 바이알에 취하고, 배기시키고, 질소로 재충진시켰다. 무수 DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반을 시작하였다. 몇 분 후에, DIPEA (0.302 mL, 1.82 mmol)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 헵탄 중의 20-50% EtOAc 구배를 사용하여 25 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 2-(2,3-디메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (350 mg, 87%).
Figure 112010000522947-pct00354

실시예 236
2-(2,3-디메틸- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (236) :
2-(2,3-디메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (235) (290 mg, 0.86 mmol), KOH (50% 수용액, 1.92 g, 17.2 mmol), EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 20 mL 바이알 내에서 50℃로 30 분 동안 교반하였다. 진공중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과하여 백색 고체로서 2-(2,3-디메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (236)을 제공하였다 (240 mg, 90%).
Figure 112010000522947-pct00355

실시예 237
Figure 112013049338005-pct00577
2-(3- 시아노 -2- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (237) :
2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (250 mg, 1.2 mmol), 3-시아노-2-메틸-벤조산 (196 mg, 1.2 mmol) 및 HATU (555 mg, 1.46 mmol)를 바이알에 취하고, 배기시키고, 질소로 재충진시켰다. 무수 DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반을 시작하였다. 몇 분 후에, DIPEA (0.302 mL, 1.82 mmol)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 헵탄 중의 20-50% EtOAc 구배를 사용하여 25 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 2-(3-시아노-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (373 mg, 89%).
Figure 112010000522947-pct00357

실시예 238
2-(3- 시아노 -2- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (238) :
2-(3-시아노-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3) (310 mg, 0.89 mmol), KOH (50% 수용액, 2 g, 17.8 mmol), EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 20 mL 바이알 내에서 50℃로 30 분 동안 교반하였다. 진공중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과하여 백색 고체로서 2-(3-시아노-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (238)을 제공하였다 (270 mg, 95%).
Figure 112010000522947-pct00358

실시예 239
2-벤질-4- 브로모 -벤조산 (239):
Figure 112013049338005-pct00578
단계 1
3,5- 디브로모 -3H- 이소벤조푸란 -1-온 (B3): 브로모벤젠 (100mL) 중의 5-브로모-3H-이소벤조푸란-1-온 (A3) (51.5 g, 242 mmol)을 158℃로 가열하였다. 브롬 (18.8 mL, 363 mmol)을 2 시간에 걸쳐서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 158℃에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 브로모벤젠을 진공 하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 120℃에서 1 시간 동안 진공 건조시켜 흑색 결정성 잔류물을 수득하였다. 재결정화: 잔류물을 뜨거운 이소프로필 에테르 (300 mL)에 용해시켰다. 활성 목탄 (1 g)을 첨가하고, 교반하고, 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여액을 빙수욕 (0C) 중에서 밤새 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 냉 이소프로필 에테르 (2 x 10 mL)로 씻어내고, KOH (KOH) 상에서 진공 건조시켜 3,5-디브로모-3H-이소벤조푸란-1-온 (B3)을 수득하였다 (38 g, 54%, mp: 100C).
단계 2
4- 브로모 -2- 포르밀 -벤조산 ( C3 ): 10 N NaOH (28.6 mL, 286 mmol) 및 물 (240 mL)의 용액 중의 3,5-디브로모-3H-이소벤조푸란-1-온 (B3) (38 g, 130 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 활성 목탄 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하고, 2 N 메탄설폰산 (100 mL)으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 빙수욕 중에서 1 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물 (4 x 25 mL)로 세척하고, KOH 하에서 진공 건조시켜 4-브로모-2-포르밀-벤조산 (C3) (26.5 g, 89%, mp: 202C)을 수득하였다. 재결정화: 4-브로모-2-포르밀-벤조산 (C3)을 뜨거운 EtOH (220 mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙수욕 중에서 4 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 냉 EtOH (3 x 20 mL)로 씻어내었다. 그 후, 고체를 KOH 상에서 진공 건조시켜 4-브로모-2-포르밀-벤조산을 수득하였다 (16.8 g, 63%, mp: 204-205℃).
단계 3
5-브로모-3-페닐-3H-이소벤조푸란-1-온 (D3): 컨덴서 (condenser) 및 첨가 깔때기가 있는 1 L의 트리콜 (tricol)을 N2로 퍼지하고, 테트라하이드로푸란 (80 mL) 중의 마그네슘 터닝 (turnings) (5 g, 206 mmol)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 (80 mL) 중의 브로모벤젠 (32 g, 206 mmol)을 혼합물 온도를 30℃에서 유지시키면서 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 45 분 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 4-브로모-2-포르밀-벤조산 (C3) (18.9 g, 83 mmol)을 45 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수욕 중에서 냉각시키고, 물 (120 mL) 및 5 N HCl 용액 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 진공 중에서 제거하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하여 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 5-브로모-3-페닐-3H-이소벤조푸란-1-온 (22.5 g, 94%)을 수득하였다. 재결정화: 5-브로모-3-페닐-3H-이소벤조푸란-1-온을 뜨거운 아세톤 (250 mL)에 용해시키고, 혼합물을 빙수욕 중에서 밤새 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 냉 ACN (2 x 15 mL)으로 씻어낸 다음에, KOH 상에서 진공 건조시켜 5-브로모-3-페닐-3H-이소벤조푸란-1-온 (D3)을 수득하였다 (14.4 g, 61%, mp: 189℃).
단계 4
2-벤질-4- 브로모 -벤조산 (239): 5-브로모-3-페닐-3H-이소벤조푸란-1-온 (D3) (14.4 g, 50 mmol), 요오드 (9 g, 70 mmol), 무정형 적린 (7.8 g, 250 mmol), 아세트산 (125 mL) 및 증류수 (15 mL)의 혼합물을 이 순서대로 기계적 교반기 및 컨덴서가 장치된 3-구 플라스크에 취하였다. 50℃에서 밤새 교반한 후에 (90% 생성물 및 10% 출발물질), 반응액을 물 (500 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 인을 여과해 내었다. 수층을 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 아황산수소나트륨 (100 mL) 및 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 1 N NaOH 수용액 (4 x 100 mL)을 사용하여 추출하고, 다시 물 (4 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 중성 분획 (2 g, mp 180℃)을 수득하였다. 염기성 상을 5 N HCl (150 mL)로 산성화시키고, DCM (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물 (12 g, mp 137℃)을 수득하였다. 이것을 끓는 ACN (50 mL)으로부터 더 재결정화하여 2-벤질-4-브로모-벤조산 (239)을 수득하였다 (10 g, 83%, mp 145℃).
실시예 240
Figure 112013049338005-pct00579
2-(2-벤질-4- 브로모 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (240) :
2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (2) (250 mg, 1.2 mmol), 2-벤질-4-브로모-벤조산 (239) (354 mg, 1.2 mmol) 및 HATU (555 mg, 1.46 mmol)를 바이알에 취하고, 배기시키고, 질소로 재충진시켰다. 무수 DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반을 시작하였다. 몇 분 후에, DIPEA (0.302 mL, 1.82 mmol)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 헵탄 중의 20-50% EtOAc 구배를 사용하여 25 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 2-(2-벤질-4-브로모-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (495 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00361

실시예 241
2-(2-벤질-4- 브로모 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (241) :
2-(2-벤질-4-브로모-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (240) (339 mg, 0.71 mmol), KOH (50% 수용액, 1.58 g, 14.14 mmol), EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 20 mL 바이알 내에서 50℃로 30 분 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과하여 백색 고체로 2-(2-벤질-4-브로모-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (241)을 수득하였다 (310 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00362

실시예 242
4- 디플루오로메톡시 -2- 메틸 -벤조산(242):
Figure 112010000522947-pct00363
단계 1
1-(4- 디플루오로메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )- 에타논 (A4): 디옥산 (30 mL) 중의 1-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-에타논 (15 g, 100 mmol)의 교반된 현탁액에 물 (25 mL)을 첨가하고, 이어서 NaOH (20 g, 500 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 65℃로 가열하고, 용액 레벨 아래에 침지된 유리 튜브를 사용하여 75 분 동안 가스상 클로로디플루오로메탄 (30 g, 150 mmol)을 통과시켰다. 30 분 동안 더 교반하고, 주말에 걸쳐 RT에서 방치하였다. 분리 깔때기에 옮긴 후에 물 (100 mL) 및 에테르 (40 mL)를 첨가하였다. 얼마 후에 반-젤라틴상 물질이 수층의 하부에 침강하였다. 하부 수층을 배출시키고, 에테르 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 합하여 물 (5 x 25 mL)로 세척하고, 고체 K2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 증류 (0.04 mmHg, 61-64℃)시켜 1-(4-디플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-에타논 (A4)을 수득하였다 (16.2 g, 81%). 에테르에 의한 tlc에서의 Rf 0.60.
단계 2
4- 디플루오로메톡시 -2- 메틸 -벤조산 (242): 차아염소산 나트륨 (5.25% 수성, 204 mL, 143 mmol) 및 2 N 수성 KOH (22 mL, 44 mmol)의 교반 용액을 50℃로 가열하고, 1-(4-디플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-에타논 (A4) (5.8 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 온도를 50-70℃에서 3 시간 동안 유지시키고, RT에서 밤새 유지시킨 후에, 반응액을 50℃로 재가열하고, 메타중아황산나트륨 (4.5g)을 3 번에 나누어 첨가하였다. 그 후, 반응액을 12 N HCl로 산성화시키고, 잘 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 소량의 물로 씻어 내고, 공기 건조시켜 4-디플루오로메톡시-2-메틸-벤조산(242) (5.4 g, 92%)을 수득하였다. 생성물을 ACN과 물의 1:1 혼합물로부터 재결정화시켰다. mp: 117-119C. 원소분석: 실측치 C (53.23), H (3.88), F (18.66), 이론치 C (53.47), H (3.99), F (18.80).
실시예 243
Figure 112013049338005-pct00580
2-(4- 디플루오로메톡시 -2- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (243) :
2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (2) (250 mg, 1.2 mmol), 4-디플루오로메톡시-2-메틸-벤조산 (242) (246 mg, 1.2 mmol) 및 HATU (555 mg, 1.46 mmol)를 바이알에 취하고, 배기시키고, 질소로 재충진시켰다. 무수 DMF (2 mL)를 첨가하고, 교반을 시작하였다. 몇 분 후에, DIPEA (0.302 mL, 1.82 mmol)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 헵탄 중의 20-50% EtOAc 구배를 사용하여 25 g 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 2-(4-디플루오로메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (415 mg, 89%).
Figure 112010000522947-pct00365

실시예 244
2-(4- 디플루오로메톡시 -2- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (244) :
2-(4-디플루오로메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (243) (301 mg, 0.77 mmol), KOH (50% 수용액, 1.73 g, 15.5 mmol), EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 20 mL 바이알 내에서 50℃로 30 분 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 침전이 물로부터 석출되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 여과하여 백색 고체로서 2-(4-디플루오로메톡시-2-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 (244)을 수득하였다 (245 mg, 88%).
Figure 112010000522947-pct00366

실시예 245
Figure 112010000522947-pct00367
2-[(비페닐-2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (245):
무수 DMF (1.8 mL) 중의 비페닐-2-카복실산 (289 mg, 1.46 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.46 mmol), HATU (666 mg, 1.75 mmol)의 용액에 DIPEA (381 μL, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 회백색 고체로서 생성물 (245)를 제공하였다 (525 mg, 93%).
실시예 246
2-[(비페닐-2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (246):
2-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (525 mg, 1.36 mmol)를 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (1.42 g, 24.7 mmol) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전하지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 생성물 (246)을 제공하였다 (453 mg, 93%).
Figure 112010000522947-pct00368

실시예 247
Figure 112010000522947-pct00369
2-[2-(1,1-디메틸-프로필)- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (247):
무수 DMF (1 mL) 중의 2-(1,1-디메틸-프로필)-벤조산 (140 mg, 0.73 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.73 mmol), HATU (333 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DIPEA (190 μL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 부은 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 황색 오일로서 생성물 (247)을 제공하였다 (220 mg, 89%).
실시예 248
2-[2-(1,1-디메틸-프로필)- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (248):
2-[2-(1,1-디메틸-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (220 mg, 0.58 mmol)를 EtOH (8 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (600 mg, 10 mmol) 및 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전하지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 생성물 (248)을 제공하였다 (158 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00370

실시예 249
Figure 112010000522947-pct00371
2-(2,4- 디이소프로필 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에테르 에스테르 (249):
무수 DMF (1 mL) 중의 2,4-디이소프로필-벤조산 (150 mg, 0.73 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.73 mmol), HATU (333 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DIPEA (190 μL, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 회백색 고체로서 생성물 (249)를 제공하였다 (211 mg, 73%).
실시예 250
2-(2,4- 디이소프로필 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (250):
2-(2,4-디이소프로필-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (211 mg, 0.54 mmol)를 EtOH (8 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (823 mg, 14 mmol) 및 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전하지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 생성물 (250)을 제공하였다 (188 mg, 95%).
Figure 112010000522947-pct00372

실시예 251
Figure 112010000522947-pct00373
디메틸 4,5- 디클로로프탈레이트 (A5):
티오닐 클로라이드 (150 mL, 2.05 mol)를 RT에서 MeOH (1 L) 중의 4,5-디클로로프탈산 (110.43 g, 469.8 mmol)의 기계적으로 교반된 용액에 2 시간에 걸쳐서 적가하였다. 밤새 교반한 후에, MeOH를 진공 하의 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (750 mL)에 용해시키고, 물 (1 x 500 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 연황색 액체로서 A5 (122.8 g)를 수득하였다 [A. Rosowsky, C. M. Vaidya,h. Bader, J. E. Wright, B. A. Teicher, J. Med . Chem . 40, 286-299 (1997); E. J. Hennessy, S. L. Buchwald, J. Org . Chem ., 70, 7371-7375 (2005)].
Figure 112010000522947-pct00374

4,5- 디클로로 -1,2- 비스(하이드록시메틸)벤젠 (251):
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중의 디메틸 4,5-디클로로프탈레이트 A5 (98.86 g, 375.78 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (1.5 L) 중의 LAH (20.8 g, 548.1 mmol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가하는 중에, 반응액은 빙수욕 중에서 냉각시켰다. 첨가가 완료되면, 반응액을 RT에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL), 10% 수성 NaOH (40 mL) 및 물 (20 mL)을 주의해서 첨가함으로써 과량의 LAH를 분해시켰다. 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해서 분리시키고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 백색 고체로서 조 251을 수득하고, 이것을 아세톤 (150 mL)-헵탄 (150 mL)으로부터 재결정화하여 정제하였다. 결정을 여과에 의해서 수거하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜4,5-디클로로-1,2-비스(하이드록시메틸)벤젠을 수득하였다 (37.2 g). 여액과 세척액을 합하여 251의 두 번째 수확물을 수득하였다 (18.8 g, 24.1%) [L. A. Levy, Synth . Commun ., 13, 639-648 (1983); O. Farooq, Synthesis, 1035-1036 (1994)].
Figure 112010000522947-pct00375

실시예 252
1,2- 비스 -( 브로모메틸 )-4,5- 디클로로벤젠 (252):
4,5-디클로로-1,2-비스(하이드록시메틸)벤젠 (251, 32.87 g, 158.75 mmol) 및 48% 수성 브롬화수소산 (160 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고, 디에틸 에테르 (1 x 450 mL + 2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (1 x 200 mL) 및 염수 (1 x 200 mL)로 역세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 밝은 황색 고체를 수득하고, 이것을 헵탄-0.5% EtOAc 중에서 가열하여 용해시키고, 헵탄-0.5% EtOAc 중에서 제조된 실리카겔의 칼럼 (7.2 cm x 23 cm)의 상부에 배치하고, 500 mL 분획을 취하고 헵탄-0.5% EtOAc (1.6 L), 및 헵탄-1% EtOAc (4 L)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획 (5-14)을 합하고, 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 무색 액체로서 1,2-비스-(브로모메틸)-4,5-디클로로벤젠 (252, 50.01 g)을 수득하였다 [L. A. Levy, Synth . Commun ., 13, 639-648 (1983)].
Figure 112010000522947-pct00376

실시예 253
Figure 112013049338005-pct00581
4,5- 디클로로 - 이소시아노 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (253) :
무수 ACN (300 mL) 중의 에틸 이소시아노아세테이트 (3.85 mL, 35 mmol)의 용액에 미세하게 분쇄된 무수 K2CO3 (29 g, 210 mmol), TBAHS (테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트, 2.34 g, 7 mmol), 및 1,2-비스-(브로모메틸)-4,5-디클로로벤젠 (11.6 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 균질의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하여 원치 않는 염을 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (200 g 실리카겔 구배 용출: 헵탄 중의 0-25% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 분말로서 순수한 생성물을 제공하였다 (6.63 g, 66%).
Figure 112010000522947-pct00378

실시예 254
2-아미노-4,5- 디클로로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (254):
무수 EtOH (200 mL) 중의 4,5-디클로로-이소시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (253) (6.63 g, 23.2 mmol)의 용액에 진한 HCl (10 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 RT에서 24 시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류하는 하이드로클로라이드 염을 물 (100 mL)에 용해시키고, 에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하여 원치 않는 유기 불순물을 제거하였다. 수층을 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 pH 9로 조정한 다음에, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하여 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (5.2 g, 82%).
Figure 112010000522947-pct00379

실시예 255
Figure 112010000522947-pct00380
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4,5-디클로로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (255):
삭제
무수 DMF (10 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (225 mg, 1.1 mmol), 2-아미노-4,5-디클로로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (254) (360 mg, 1.31 mmol), HATU (622 mg, 1.64 mmol)의 용액에 DIPEA (360 μL, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 H2O (50 mL)에 현탁시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기물질을 합하여 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척한 다음에, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-20% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 분말로서 순수한 생성물 (255)를 제공하였다 (460 mg, 90%).
Figure 112010000522947-pct00381

실시예 256
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-4,5- 디클로로 -인단-2- 카복실산 (256):
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4,5-디클로로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (255) (460 mg, 0.99 mmol)를 EtOH (50 mL)에 용해시키고, RT에서 교반하기 시작하였다. 이 용액에 5 M KOH (3 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 ml)로 세척하였다. 유기물질을 합하여 염수로 세척한 다음에, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 목적하는 생성물 (256)을 백색 고체로 수득하였다 (405 mg, 94%).
Figure 112010000522947-pct00382

실시예 257
Figure 112010000522947-pct00383
4- 클로로 -1,2- 비스(하이드록시메틸)벤젠 (257):
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 4-클로로프탈산무수물 (24.83 g, 136.01 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (500 mL) 중의 LAH (8.72 g, 229.78 mmol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 과잉의 LAH는 물 (8.5 mL), 10% 수성 NaOH (17 mL) 및 물 (8.5 mL)을 주의해서 첨가함으로써 분해시켰다. 반응액을 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석하고, 고체를 셀라이트 패드를 통해서 여과함으로써 분리하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 무색 액체로서 디올 (257)을 수득하고 (22.16 g), 이것을 정치하여 결정화시켰다. 결정화는 벤젠 중에서 수행되었다 [O. Farooq, Synthesis, 1035-1036 (1994); R. F. Bird, E. E. Turner, J. Chem . Soc . 5050-5051 (1952); J. Tirouflet, Compt . rend ., 238, 2246-2247 (1954)].
Figure 112010000522947-pct00384

실시예 258
1,2- 비스 ( 브로모메틸 )-4-클로로벤젠 (258):
4-클로로-1,2-비스(하이드록시메틸)벤젠 (257, 20.57 g, 119.17 mmol) 및 48% 수성 브롬화수소산 (140 mL)의 혼합물을 137℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 반응액을 RT로 냉각시킨 다음에, 냉수 (250 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (1 x 400 mL + 2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (1 x 200 mL), 염수 (1 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 황색 액체로서 조 디브로마이드 (258)를 수득하였다. 이 물질을 헵탄-0.5% EtOAc에 용해시키고, 실리카겔의 칼럼 (7.2 cm x 22 cm) 상부에 배치하고, 헵탄-0.5% EtOAc (1.6 L) 및 헵탄-1% EtOAc (3 L)로 용출시켜 400 mL 분획을 취하면서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획 (5-9)을 합하고, 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 무색 액체로서 디브로마이드 (258)를 수득하였다 (34.46 g) [D. R. Lyon, F.G. Mann, G. H.. Cookson, J. Chem. Soc., 662-670 (1947)].
Figure 112010000522947-pct00385

대체 경로:
4-클로로-오르토-크실렌 (5 g, 35.56 mmol), N-브로모석신이미드 (12.65 g, 71.07 mmol), AIBN (0.55 g) 및 CCl4 (150 mL)의 자기 교반된 혼합물을 환류 온도에서 3.5 시간 동안 가열한 다음에, RT로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해서 분리하고, CCl4로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 무색 액체로서 조 디브로마이드 (10)을 제공하고, 이것을 헵탄-1% EtOAc에 용해시키고, 헵탄-1% EtOAc 중에서 제조된 실리카겔의 칼럼 (7.2 cm x 18 cm) 상부에 배치하고, 헵탄-1% EtOAc로 용출시켜 200 mL 분획을 취하면서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획 (7-11)을 합하고, 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 무색 액체로서 불순물 (258)를 수득하였다.
Figure 112010000522947-pct00386

실시예 259
Figure 112010000522947-pct00387
4- 클로로 - 이소시아노 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (259) :
무수 ACN (300 mL) 중의 에틸 이소시아노아세테이트 (3.85 mL, 35.0 mmol)의 용액에 미세하게 분쇄된 무수 K2CO3 (29 g, 210 mmol), TBAHS (테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트, 2.34 g, 7 mmol), 및 1,2-비스(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (10.4 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 균질의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하여 원치 않는 염을 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (200 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-25% EtOAc)에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물을 제공하였다 (5.06 g, 58%).
Figure 112010000522947-pct00388

실시예 260
2-아미노-4- 클로로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (260):
무수 EtOH (200 mL) 중의 4-클로로-이소시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (259) (5.06 g, 20.2 mmol)의 용액에 진한 HCl (10 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 RT에서 24 시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류하는 하이드로클로라이드 염을 물 (100 mL)에 용해시키고, 에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하여 원치 않는 유기 불순물을 제거하였다. 수층을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 조정한 다음에, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하여 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (4.2 g, 87%).
Figure 112010000522947-pct00389

실시예 261
Figure 112010000522947-pct00390
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 클로로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (261):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (213 mg, 1.04 mmol), 2-아미노-4-클로로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (260) (298 mg, 1.24 mmol), HATU (591 mg, 1.55 mmol)의 용액에 DIPEA (345 μL, 2.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 H2O (50 mL)에 현탁시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로세척하였다. 유기물질을 합하여, NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척한 다음에, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-20% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 분말로서 순수한 생성물 (261)을 제공하였다 (370mg, 83%).
Figure 112010000522947-pct00391

실시예 262
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 클로로 -인단-2- 카복실산 (262):
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-클로로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (261) (370 mg, 0.86 mmol)를 EtOH (50 mL)에 용해시키고, RT에서 교반을 시작하였다. 이 용액에 5 M KOH (3 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 ml)로 세척하였다. 유기물질을 합하여 염수로 세척한 다음에, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 목적하는 생성물 (262)을 백색 고체로 수득하였다 (320 mg, 93%).
Figure 112010000522947-pct00392

실시예 263
Figure 112010000522947-pct00393
1,2- 비스 ( 브로모메틸 )- 3- 플루오로벤젠 (263):
3-플루오로-오르토-크실렌 (5.05 g, 40.67 mmol), N-브로모석신이미드 (15.23 g, 85.56 mmol), AIBN (78 mg) 및 CCl4 (75 mL)의 자기 교반된 혼합물을 환류 온도에서 1.75 시간 동안 가열한 다음에, RT로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해서 분리하고, CCl4로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 황색 액체로서 조 디브로마이드 (263)을 제공하고, 이것을 헵탄-0.5% EtOAc에 용해시키고, 헵탄-0.5% EtOAc 중에서 제조된 실리카겔의 칼럼 (7.2 cm x 18 cm) 상부에 배치하고, 헵탄-0.5% EtOAc로 용출시켜 200 mL 분획을 취하면서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 중의 회전 증발기 상에서 농축시켜 무색 액체를 수득하였다. 정치시켜 액체 중에서 결정을 형성시켰다. 액체를 파이펫을 사용하여 분리시켰다. 이 과정을 한번 더 반복하였다. 생성된 액체는 순수한 1,2-비스(브로모메틸)-3-플루오로벤젠이었다 [J. E. Rice, A. Czech, N, Hussain, E. J. La Voie, J. Org . Chem ., 53, 1775-1779 (1988) R. A. Aitken, P. K.g. Hodgson, M. J. Morrison, A. O. Oyewale, J. Chem . Soc . ( Perkin 1), 402-415 (2002)].
Figure 112010000522947-pct00394

실시예 264
Figure 112010000522947-pct00395
3- 플루오로 - 이소시아노 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (264) :
무수 ACN (300 mL) 중의 에틸 이소시아노아세테이트 (3.85 mL, 35.0 mmol)의 용액에 미세하게 분쇄된 무수 K2CO3 (K2SO4, 29.0 g, 210 mmol), TBAHS (테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트, 2.34 g, 7.0 mmol), 및 1,2-비스(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (9.87 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 균질의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하여 원치 않는 염을 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (200 g 실리카겔 구배 용출: 헵탄 중의 0-25% EtOAc)에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물을 제공하였다 (4.5 g, 55%).
Figure 112010000522947-pct00396

실시예 265
2-아미노-3- 플루오로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (265):
무수 EtOH (200 mL) 중의 2-이소시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (264) (4.5 g, 19.3 mmol)의 용액에 진한 HCl (10 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 RT에서 24 시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류하는 하이드로클로라이드 염을 물 (100 mL)에 용해시키고, 에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하여 원치 않는 유기 불순물을 제거하였다. 수층을 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 pH 9로 조정한 다음에, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하여 염수 (100 mL)로세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (2.3 g, 53%).
Figure 112010000522947-pct00397

실시예 266
Figure 112010000522947-pct00398
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (266):
삭제
무수 DMF (10 mL) 중의 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (127 mg, 0.61 mmol), 2-아미노-3-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (265) (165 mg, 0.74 mmol), HATU (352 mg, 0.93 mmol)의 용액에 DIPEA (204 L, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 H2O (50 mL)에 현탁시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기물질을 합하여 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척한 다음에, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-20% EtOAc)에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물 (266)을 제공하였다 (210 mg, 84%).
Figure 112010000522947-pct00399

실시예 267
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-4- 플루오로 -인단-2- 카복실산 (267):
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (7) (210 mg, 0.51 mmol)를 EtOH (50 mL)에 용해시키고, RT에서 교반을 시작하였다. 이 용액에 5 M KOH (3 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 ml)로 세척하였다. 유기물질을 합하여염수로 세척한 다음에, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 목적하는 생성물 (267)을 백색 고체로 수득하였다 (168 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00400

실시예 268
Figure 112010000522947-pct00401
2-(2- 사이클로펜틸 -2- 페닐 - 아세틸아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (268):
무수 DMF (50 mL) 중의 -페닐사이클로펜틸아세트산 (2.04 g, 10 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (2.05 g, 10 mmol), HATU (7.60 g, 20 mmol)의 용액에 DIPEA (3.30 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL), 물 (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-20% EtOAc)에 의해서 정제하여 고체로서 순수한 생성물 (268)을 제공하였다 (3.16 g, 82%).
Figure 112010000522947-pct00402

실시예 269
2-(2- 사이클로펜틸 -2- 페닐 - 아세틸아미노 )-인단-2- 카복실산 (269):
2-(2-사이클로펜틸-2-페닐-아세틸아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (268) (1 g, 2.56 mmol)를 EtOH (50 mL)에 용해시키고, RT에서 교반을 시작하였다. 이 용액에 5 M KOH (3 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 고체 침전을 여과에 의해서 수거하고, 진공 하에서 건조시켰다. 목적하는 생성물 (269)을 백색 고체로 수득하였다 (710 mg, 71%).
Figure 112010000522947-pct00403

실시예 270
Figure 112010000522947-pct00404
2-[( 아다만탄 -1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에테르 에스테르 (270):
무수 DMF (1 mL) 중의 아다만탄-1-카복실산 (131 mg, 0.73 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.73 mmol), HATU (333 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DIPEA (190 μL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 생성물 (270)을 제공하였다 (261 mg, 97%).
2-[( 아다만탄 -1- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (271):
2-[(아다만탄-1-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에테르 에스테르 (261 mg, 0.71 mmol)를 EtOH (8 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (823 mg, 14 mmol) 및 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전되지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 생성물 (271)을 제공하였다 (159 mg, 66%).
Figure 112010000522947-pct00405

실시예 272
Figure 112010000522947-pct00406
2-[( 비사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (272):
무수 DMF (1 mL) 중의 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 (102 mg, 0.73 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (150 mg, 0.73 mmol), HATU (333 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DIPEA (190 μL, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 부은 다음에, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 황색 오일로서 생성물 (272)를 제공하였다 (148 mg, 62%).
실시예 273
2-[( 비사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (273):
2-[(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (148 mg, 0.45 mmol)를 EtOH (8 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (600 mg, 10 mmol) 및 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전하지 않을 때가지 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 생성물 (273)을 제공하였다 (105 mg, 77%).
Figure 112010000522947-pct00407

실시예 274
Figure 112010000522947-pct00408
2-(2,4-디메틸- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (274):
무수 DMF (1.8 mL) 중의 2,4-디메틸-벤조산 (219 mg, 1.46 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.46 mmol), HATU (666 mg, 1.75 mmol)의 용액에 DIPEA (381 L, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 부은 다음에, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 생성물 (274)를 제공하였다 (414 mg, 84%).
실시예 275
2-(2,4-디메틸- 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (275):
2-(2,4-디메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (414 mg, 1.23 mmol)를 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (1.42 g, 24.7 mmol) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전하지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 생성물 (275)를 제공하였다 (350 mg, 92%).
Figure 112010000522947-pct00409

실시예 276
Figure 112010000522947-pct00410
2-(2- 브로모 -4- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (276):
무수 DMF (1.8 mL) 중의 2-브로모-4-메틸-벤조산 (314 mg, 1.46 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (300 mg, 1.46 mmol), HATU (666 mg, 1.75 mmol)의 용액에 DIPEA (381 μL, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-30% EtOAc)에 의해서 정제하여 회백색 고체로서 생성물 (276)을 제공하였다 (445 mg, 76%).
실시예 277
2-(2- 브로모 -4- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (277):
2-(2-브로모-4-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (445 mg, 1.11 mmol)를 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (1.42 g, 24.7 mmol) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전하지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 진공 여과에 의해서 수거하여 백색 고체로서 생성물 (277)을 제공하였다 (415 mg, 100%).
Figure 112010000522947-pct00411

실시예 278
Figure 112010000522947-pct00412
2-[4- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (278):
무수 DMF (20 mL) 중의 2-(2-브로모-4-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (880 mg, 2.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-[1,3,2]디옥사-보롤란 (903 μL, 4.4 mmol) 및 포화된 NaHCO3 용액 (4.4mL)의 혼합물을 N2로 탈기시켰다. N2 대기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (196 mg, 10 mol%)을 첨가하고, 반응액을 110C 오일욕 중에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 (15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 적색을 띈 갈색 점성 오일로서 생성물 (278)을 제공하였다 (764 mg, 92%).
실시예 279
2-[4- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (279):
2-[4-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (764 mg, 2.02 mmol)를 EtOH (25 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (2.32 g, 40 mmol) 및 물 (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (40 mL)과 EtOAc (20 mL)의 혼합물에 용해시키고, 유기층을 분리시켰다. 수층을 진한 HCl에 의해서 약 pH 7로 조정한 다음에, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켜 회백색 고체로서 생성물 (279)를 수득하였다 (544 mg, 78%).
Figure 112010000522947-pct00413

2-(2-이소부틸-4- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (280):
N2 하에서 빙초산 (65 mL) 중의 2-[4-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (510 mg, 1.45 mmol)의 용액에 Pd/C (10% Pd, 138 mg, 10 mol%)를 첨가하였다. 반응액을 60psi H2 및 90℃에서 밤새 수소화시켰다. 반응액을 RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과 케이크를 물 (2 x 15 mL) 및 MeOH (2 x 15 mL)로 세척하고 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (75 mL)에 용해시키고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 5% NaHCO3 용액 (3 x 20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 생성물 (280)을 제공하였다(350 mg, 69%).
Figure 112010000522947-pct00414

실시예 281
Figure 112013049338005-pct00582
5- 포르밀 -2- 하이드록시 -3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르 (281):
TFA (100 mL) 중의 HMTA (1,3,5,7-테트라아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸, 8.43 g, 60.2 mmol)의 용액에 2-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (5 g, 30.1 mmol)를 첨가하고, 반응액을 밤새 환류시켰다(78℃). 반응액을 50℃로 냉각시키고, 물 (400 mL)을교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, RT로 냉각시키고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (75 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 회백색 고체로서 생성물 (281)을 제공하였다 (5.05 g, 86%).
실시예 282
2- 사이클로부톡시 -5- 포르밀 -3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르 (282):
DMF (18 mL) 중의 브로모사이클로부탄 (1.39 g, 10.3 mmol), 요오드화 칼륨 (43 mg, 5mol%), 및 CsCO3 (3.84 g, 11.84 mmol)의 혼합물에 5-포르밀-2-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.0g, 5.15mmol)를 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기에 배치하고, 110℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 물 (50 mL)을 반응액에 첨가하고, 용액을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 오렌지-황색 오일로서 생성물 (282)를 제공하였다 (1.20 g, 94%).
실시예 283
2- 사이클로부톡시 -5- 하이드록시메틸 -3- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르 (283):
헥산 (30 mL) 중의 2-사이클로부톡시-5-포르밀-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (676 mg, 2.7 mmol), 실리카겔 (5.15 g) 및 NaBH4 (103 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc (15 mL) 및 디에틸 에테르 (15 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 점성 황색 오일로서 생성물 (283)을 제공하였다 (566 mg, 84%).
실시예 284
2- 사이클로부톡시 -5- 하이드록시메틸 -3- 메틸 -벤조산 (284):
2-사이클로부톡시-5-하이드록시메틸-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (410 mg, 1.64 mmol)를 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (1.90 g, 32.8 mmol) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 진한 HCl로 산성화시킨 다음에, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 점성 황색 오일로서 생성물 (284)를 제공하였다(387 mg, 100%).
실시예 285
2-(2- 사이클로부톡시 -5- 하이드록시메틸 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (285):
무수 DMF (5 mL) 중의 2-사이클로부톡시-5-하이드록시메틸-3-메틸-벤조산 (410 mg, 1.7 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (425 mg, 1.7 mmol), HATU (760 mg, 2 mmol)의 용액에 DIPEA (435 μL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 부은 다음에, EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (구배 용출: 물 중의 20-100% ACN)에 의해서 정제하여 무색 오일로서 생성물 (285)를 제공하였다 (70 mg, 10%).
Figure 112010000522947-pct00416

실시예 286
2-(2- 사이클로부톡시 -5- 하이드록시메틸 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (286):
2-(2-사이클로부톡시-5-하이드록시메틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.16 mmol)를 에탄올 (1.5 mL)에 용해시키고, 고체 KOH (191 mg, 3.3 mmol) 및 물 (150 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (1.5 mL)에 용해시키고, 더 이상 백색 고체가 침전하지 않을 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 8 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 생성물 (286)을 제공하였다 (60 mg, 95%).
Figure 112010000522947-pct00417

실시예 287
Figure 112010000522947-pct00418
2- 아미노인단 -2-아세트산 에틸 에스테르 (A6):
이 화합물은 미국 특허 WDF2006/134111에 따라서 제조되었다.
2-(2- 사이클로부틸옥시 -3- 메틸벤조일아미노 )인단-2-아세트산 에틸 에스테르 (287):
무수 DMF (10 mL) 중의 2-사이클로부틸옥시-3-메틸벤조산 (210 mg, 1.02 mmol), 2-아미노인단-2-아세트산 에틸 에스테르 (A6) (260 mg, 1.02 mmol) 및 HATU (470 mg, 1.224 mmol, 1.2 eq)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.24 mmol, 2.2 eq)을 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (60 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 헵탄 중의 15% EtOAc)에 의해서 정제하여 무색 오일로서 순수한 생성물을 제공하였다 (400 mg, 96%).
LC/MS(ES+) m/z 408
실시예 288
2-(2- 사이클로부틸옥시 -3- 메틸벤조일아미노 )인단-2-아세트산 (288):
EtOH (15 mL)/물 (1 mL) 중의 2-(2-사이클로부틸옥시-3-메틸벤조일아미노)인단-2-아세트산 에틸 에스테르 (288) (400 mg, 1 mmol)의 용액을 NaOH 펠릿 (800 mg, 20 mmol)으로 처리하고, RT에서 24 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물 (30 mL)에 용해시키고, HCl에 의해서 pH 2-3으로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 추출물을 합하여 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄에 의해서 연화 (triturate)시키고, 순수한 생성물을 여과에 의해서 분리하여 백색 고체를 제공하였다 (350 mg, 92%).
LC/MS(ES+) m/z 380
실시예 289
Figure 112010000522947-pct00419
2- 요오도 -3- 메틸벤조산 에틸 에스테르 (289):
EtOH (150 mL) 중의 2-요오도-3-메틸벤조산 (6 g, 0.023 mol)의 용액을 진한 HCl (20 mL)로 처리하고, 48 시간 동안 환류시켰다. EtOH를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 물 (125 mL)로희석하고, 빙욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. pH를 고체 NaOH 펠릿에 의해서 10으로 조정하고, EtOAc (3 x 75 mL)로추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시켜 연황색 오일로서 생성물을 제공하였다 (6 g, 90%).
LC/MS(ES+) m/z 291
실시예 290
3- 메틸 -2-(2- 메틸 -1- 프로페닐 )벤조산 에틸 에스테르 (290)
무수 DMF (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (10 mL) 중의 2-요오도-3-메틸벤조산 에틸 에스테르 (289) (2.9 g, 0.01 mol) 및 2-메틸-1-프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (3.64 g, 0.02 mol, 2 eq)의 현탁액을 10 분 동안 탈기시킨 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (400 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, DMF를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 (120 mL)로 희석하였다. 수용액을 하이플로 (hyflo)를 통해서 여과하고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 진공 중에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (400 g 실리카겔, 헵탄 중의 5% EtOAc)에 의해서 정제하여 연황색 오일로서 생성물을 제공하였다 (1.85 g, 85%).
LC/MS (ES+) m/z 218
실시예 291
3- 메틸 -2-(2- 메틸 -1- 프로페닐 )벤조산 (291)
MeOH (50 mL) 중의 3-메틸-2-(2-메틸-1-프로페닐)벤조산 에틸 에스테르 (290) (3 g, 0.014 mol)의 용액을 2 N NaOH (10 mL)로 처리하고, 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 (75 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (30 mL)로 추출한 다음에, 분리시키고, 진한 HCl에 의해서 pH 2-3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 생성물을 제공하였다 (2.0 g, 75%).
Figure 112010000522947-pct00420

실시예 292
2-이소부틸-3- 메틸벤조산 (292)
MeOH (40 mL) 중의 3-메틸-2-(2-메틸-1-프로페닐)벤조산 (291) (2 g, 10.5 mmol)의 용액을 테일즈 나노테크롤로지 H-큐브 (Thales nanotechnology H-cube)를 사용하여 40 바아/30℃에서 48 시간 동안 10% 팔라듐/탄소 촉매를 사용하여 수소화시켰다. MeOH를 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 생성물을 제공하였다 (1.85 g, 90%).
Figure 112010000522947-pct00421

실시예 293
Figure 112010000522947-pct00422
2-(3- 브로모 -2- 메틸벤조일아미노 )인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (293)
이 화합물은 실시예 287과 유사한 방식으로 제조되었다. 수득된 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 헵탄 중의 20% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다 (1.9 g, 91%).
Figure 112010000522947-pct00423

실시예 294
2-[2- 메틸 -3-(2- 메틸 -1- 프로페닐 ) 벤조일아미노 ]인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (294)
무수 DMF (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL) 중의 2-(3-브로모-2-메틸벤조일-아미노)인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (293) (402 mg, 1 mmol) 및 2-메틸-1-프로페닐보론산 (200 mg, 2 mmol, 2 eq)의 현탁액을 10 분 동안 탈기시킨 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (400 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, DMF를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 (80 mL)로 희석하였다. 수용액을 셀라이트를 통해서 여과하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그 후, 유기상을 진공 중에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 헵탄 중의 30% EtOAc)에 의해서 정제하여 연황색 오일을 제공하였다 (350 mg, 92%).
LC/MS (E/S+) m/z 378
실시예 295
2-[2- 메틸 -3-(2- 메틸 -1- 프로페닐 ) 벤조일아미노 ]인단-2- 카복실산 (295)
이 화합물은 실시예 288과 유사한 방식으로 제조되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 헵탄 중의 20% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체를 제공하였다 (20 mg, 6%).
LC/MS (E/S+) m/z 350
실시예 296
2-(2- 메틸 -3- 이소부틸벤조일아미노 )인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (296)
빙초산 (125 mL) 중의 2-[2-메틸-3-(2-메틸-1-프로페닐)벤조일아미노]인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (294) (700 mg, 1.86 mmol)의 용액을 질소 하에서 촉매 Pd-C (10wt.% Pd, 360 mg)로 처리하였다. 그 후, 생성된 반응 혼합물을 파르 장치 내에서 55 psi, 75C하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 전-칼럼 (10 g 실리카겔)을 통해서 여과하여 분리시키고, EtOH로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (75 mL)에 용해시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 백색 고체로서 생성물을 남겼다 (660 mg, 94%).
LC/MS (E/S+) m/z 380
실시예 297
2-(2- 메틸 -3- 이소부틸벤조일아미노 )인단-2- 카복실산 (297)
이 화합물은 실시예 288과 유사한 방식으로 제조되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 실리카겔, 헵탄 중의 50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다 (130 mg, 21%).
Figure 112010000522947-pct00424

실시예 298
Figure 112010000522947-pct00425
2-(3- 브로모 -2- 메틸벤조일아미노 )인단-2- 카복실산 (298)
이 화합물은 실시예 288과 유사한 방식으로 제조되었다. 유기 추출물을 진공 중에서 증발시켜 백색 고체로서 생성물을 제공하였다 (270 mg, 96%)
Figure 112010000522947-pct00426
Figure 112010000522947-pct00427

실시예 299
2-[(1- 하이드록시나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (299)
이 화합물은 실시예 287과 유사한 방식으로 제조되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (400 g 실리카겔, 헵탄 중의 30% EtOAc)에 의해서 정제하여 오렌지색 오일을 제공하였다 (1.75 g, 93%).
LC/MS (E/S+) m/z 376
실시예 300
2-[(1- 하이드록시나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 (300)
이 화합물은 실시예 288과 유사한 방식으로 제조되었다. 유기 추출물을 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (280 mg, 99%).
Figure 112010000522947-pct00428

실시예 301
2-[(1- 사이클로부틸옥시나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (301)
무수 DMF 중의 2-[(1-하이드록시나프탈렌-2-카보닐)아미노]인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (289) (560 mg, 1.5 mmol)의 용액을 NaH 오일 분산액 (60%, 100 mg, 2.25 mmol, 1.5 eq)으로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 사이클로부틸 브로마이드 (405 mg, 3 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 내에서 150℃로 3 시간 동안 가열 및 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc (75 mL)에 용해시키고, 물 (2x30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (200 g 실리카겔, 헵탄 중의 10% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체를 제공하였다 (290 mg, 45%).
LC/MS (E/S+) m/z 430
실시예 302
2-[(1- 사이클로부틸옥시나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 (302)
이 화합물은 실시예 288과 유사한 방식으로 제조되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (400 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 25-60% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 생성물을 제공하였다 (20 mg, 9%).
LC/MS (E/S+) m/z 402
실시예 303
Figure 112010000522947-pct00429
2-[(4- 플루오로 -1- 하이드록시나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (303)
이 화합물은 실시예 287과 유사한 방식으로 제조되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (400 g 실리카겔, 헵탄 중의 30% EtOAc)에 의해서 정제하여 오렌지색 오일을 제공하였다 (1.67 g, 85%).
Figure 112010000522947-pct00430

실시예 304
2-[(4- 플루오로 -1- 하이드록시나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 (304)
이 화합물은 실시예 288과 유사한 방식으로 제조되었다. 유기 추출물을 진공 중에서 증발시켜 백색 고체로서 생성물을 제공하였다 (270 mg, 97%).
Figure 112010000522947-pct00431

실시예 305
2-[(1- 사이클로부틸옥시 -4- 플루오로나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (305)
DCM (6 mL) 중의 2-[(4-플루오로-1-하이드록시나프탈렌-2-카보닐)아미노]인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (303) (197 mg, 0.5 mmol) 및 3,3-디메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-5 트리페닐포스핀-1,1-디옥사이드 (실시예 307, 245 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq)의 용액을 사이클로부탄올 (44 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq)로 처리하고, RT에서 6 일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 실리카겔, 100% DCM)에 의해서 정제하여 무색 오일을 제공하였다 (120 mg, 54%).
LC/MS (E/S+) m/z 448
실시예 306
2-[(1- 사이클로부틸옥시 -4- 플루오로나프탈렌 -2- 카보닐 )아미노]인단-2- 카복실산 (306)
이 화합물은 실시예 288과 유사한 방식으로 제조되었다. 유기 추출물을 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (95 mg, 84%).
Figure 112010000522947-pct00432

실시예 307
Figure 112010000522947-pct00433
3,3-디메틸-1,2,5- 티아디아졸리딘 -5 트리페닐포스핀-1,1- 디옥사이드 (307)
무수 THF (50 mL) 중의 트리페닐포스핀 (4.4 g, 0.016 mol) 및 3,3-디메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 (2.5 g, 0.016 mol)의 용액을 디이소프로필디아조-디카복실레이트 (3.3 g, 0.016 mol)로 적가하여 처리하였다. 침전된 백색 고체를 RT에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성물을 여과에 의해서 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다 (5.7 g, 86%).
실시예 308
Figure 112010000522947-pct00434
2-아미노-인단-2- 카보니트릴 (308)
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-인다논 (2.64 g, 19.98 mmol) 및 iPrOH (40 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 수산화암모늄의 수용액 (29%, 8.3 M 16 mL, 132.3 mmol)을 첨가하였다. 염화암모늄 (2.14 g, 39.96 mmol) 및 NaCN (1.96 g, 39.96 mmol)을 첨가하였다. 11 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1, 헵탄:EtOAc)은 출발 인돈이 소모되었음을 나타내었다. 유기 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 물질을 분리 깔때기에 옮기고, DCM (200 mL)과 물 (100 mL)사이에 분배시켰다. 상을 분리시켰다. 수성상을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 2.6 g의 어두운 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 DCM (15 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 ISCO 컴패니온에 장착된 칼럼 (실리카, 40 g)에 적용하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 대해서는 DCM 중의 1% iPrOH이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 DCM 중의 20% iPrOH까지의 선형 구배였다. 용출액은 17 mL 분획으로 수거하였다. 분획 15 내지 32를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 밝은 베이지색 고체를 제공하였다 (0.82 g, 26%).
실시예 309
Figure 112010000522947-pct00435
N-(2- 시아노 -인단-2-일)-2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤즈아미드 (309)
30 mL 바이알을 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 (734 mg, 3.56 mmol) 및 무수 DCM (10 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다.5 분 후에, HBTU (1.35 g, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카보니트릴 (308, 563 mg, 3.56 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.5 mL, 8.95 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 38 시간 동안 교반하도록 하였다. tlc (실리카, 15% iPrOH/DCM)에 의한 반응 혼합물의 분석은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 이것을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.2 g의 농조한 흑색 오일을 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 8 칼럼 용적에 걸쳐서는 50% EtOAc까지의 선형 구배이고, 그 다음에 2 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 90% EtOAc였다. UV 활성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 27 내지 30을 합하여 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.51 g, 41%).
실시예 310
Figure 112010000522947-pct00436
2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 -N-[2-(1H- 테트라졸 -5-일)-인단-2-일]- 벤즈아미드 (310)
10 mL 마이크로웨이브 반응 바이알을 N-2-(시아노-인단-2-일)-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤즈아미드(309, 300 mg, 0.87 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 (THF, 4 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 1 분 후에, 트리메틸실릴아지드 (228 L, 1.73 mmol) 및 디-n-부틸틴옥사이드 (22 mg, 0.087 mmol)를 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알을 마개로 덮고, 에미르스 옵티마이저 (Emyrs Optimizer) 마이크로웨이브 장치에 삽입하였다. 반응 바이알을 10 초 동안 전-교반하였다. 온도를 10 분 동안 150℃에서 유지되도록 설정하였다. 이 과정의 종료 시에, 추가 분취액의 트리메틸실릴아지드 (228 μL, 1.73 mmol) 및 디-n-부틸틴옥사이드 (22 mg, 0.087 mmol)를 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 바이알을 마개로 덮고, 에미르스 옵티마이저 마이크로웨이브 장치 내에 삽입하였다. 반응 바이알을 10 초 동안 전-교반하였다. 온도를 10 분 동안 150℃에서 유지되도록 설정하였다. tlc 분석 (실리카, DCM 중의 10% MeOH)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 바이알의 내용물을 DCM (8 mL) 및 iPrOH (4 mL) 중에서 재구성하였다. 이 용액을 10 분 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 항량까지 펌핑함으로써 감압 하에서 증발시켜 0.4 g의 밝은 황색 포움을 제공하였다. 포움을 DCM (10 mL)에 용해시키고, ISCO 컴패니온 (실리카, 40 g) 칼럼에 적용하였다.다음의 구배가 적용되었다: 4 칼럼 용적에 대한 DCM 중의 1% iPrOH에 이어서, 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 DCM 중의 50% 이소프로판올까지의 선형 구배. UV-활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 2 내지 6을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.31 g, 92%).
Figure 112010000522947-pct00437

실시예 311
Figure 112010000522947-pct00438
2-[(2- 메틸설파밀 -피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (311)
40 mL 바이알을 2-(메틸티오)-니코틴산 (0.37 g, 2.19 mmol) 및 무수 DCM (8 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 5 분 동안 용해시킨 후에, HBTU (831 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (450 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.96 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 14 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 15% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.23 g의 밝은 황색 포움을 제공하였다. 포움을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 50% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 8 내지 12를 합하여 감압 하에서 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.47 g, 60%).
실시예 312
Figure 112010000522947-pct00439
2-[(2- 메틸설파밀 -피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (312)
2-[(2-메틸설파밀-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (311, 490 mg, 1.38 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크에 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (146 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 40 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 플라스크의 내용물을 iPrOH (30 mL)로 희석하였다. 다우엑스 (Dowex) 고산성 이온교환수지 (10 g)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 7 일 후에, 추가의 iPrOH (35 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 감압 하에서 농축시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.44 g, 97%).
Figure 112010000522947-pct00440

실시예 313
Figure 112010000522947-pct00441
2-[(2- 에톡시 -피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인다-2- 카복실산 에틸 에스테르 (313)
40 mL 바이알을 2-에톡시니코틴산 (366 mg, 2.19 mmol) 및 무수 DCM (7 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 5분 동안 용해시킨 후에, HBTU (831 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (450 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.96 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 17 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 15% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 2.38 g의 밝은 황색 시럽을 제공하였다. 시럽을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 대해서는 1% iPrOH/DCM이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 30% iPrOH/ DCM까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 5 내지 10을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (0.34 g, 44%).
실시예 314
Figure 112010000522947-pct00442
2-[(2- 에톡시 -피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (314)
2-[(2-에톡시-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 ([313], 340 mg, 0.96 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (102 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 13 일 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 플라스크의 내용물을 iPrOH (30 mL)로 희석하였다. 다우엑스 고산성 이온교환수지 (2 g)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 마개로 덮고, 주위 온도로 교반하도록 하였다. 18 시간 후에, 추가의 iPrOH (35 mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 감압 하에서 농축시켜 0.44 g의 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 DCM (10 mL) 및 iPrOH (3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 셀라이트 (15 g)를 플라스크에 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류하는 물질을 프릿 디스크 (fritted disk)가 장착된 40 mL 플라스틱 시린지에 옮겼다. 시린지를 40 g 칼럼 (실리카)을 갖는 ISCO 컴패니온 상에 장착하였다. 다음의 구배가 적용되었다: 4 칼럼 용적에 대해서 1% IPrOH/DCM, 다음에는 10 칼럼 용적에 걸쳐서 50% iPrOH/DCM까지의 선형 구배. 2 칼럼 용적에 대해서는 50% iPrOH/DCM에서 유지시켰다. 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 39-41을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (0.28 g, 89%).
Figure 112010000522947-pct00443

실시예 315
Figure 112010000522947-pct00444
2-[(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (315)
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-아미노인단-2-카복실산 (340 mg, 1.66 mmol) 및 무수 DCM (6 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. DIPEA (0.46 mL, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 2-[(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-카보닐 클로라이드 (438 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 4-디메틸아미노피리딘 ([MFCD0006418], 2 mg, cat.)을 첨가하였다. 반응액의 마개를 덮었다. 18 일후에, tlc 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (2 x 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.73 g의 어두운 갈색 포움을 수득하였다. 이것을 DCM으로 희석하고, ISCO 컴패니온 상의 실리카 칼럼 (40 g)에 적용하였다. 칼럼을 3 칼럼 용적의 10% EtOAc-헵탄으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서 50% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배, 및 그 다음에는 2 칼럼 용적에 대해서 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 8-10을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다 (0.57 g, 88%).
실시예 316
Figure 112010000522947-pct00445
2-[(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (316)
2-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.38 g, 0.98 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (6 mL) 및 MeOH (6 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (3 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (103 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 70 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~6 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 회백색 고체를 제공하였다 (0.33 g, 94%).
Figure 112010000522947-pct00446

실시예 317
Figure 112010000522947-pct00447
5- 브로모 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 -벤조산 (317)
250 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 첨가 깔때기, N2 유입구 및 스톱퍼 (stopper)를 장착시켰다. 이 플라스크를 브롬 (3.6 mL,70.11 mmol) 및 DCM (40 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 반응 플라스크를 빙수욕 중에 액침시켰다. 15 분 동안 교반한 후에, 첨가 깔때기를 1,4-디옥산 (40 mL) 중의 메틸 2-하이드록시-3-메틸벤조에이트 (10 g, 60.18 mmol)의 용액으로 충전시켰다. 이 용액을 교반된 반응 혼합물에 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 후에, 첨가 깔때기를 1,4-디옥산 (10 mL)으로 세척하였다. 이것도또한 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 서서히 가온하도록 하였다. 18 일 후에, 반응 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 항량까지 펌핑함으로써 용매를 감압 하에서 제거하여 17.66 g의 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 빙냉 MeOH (75 mL)에 의해서 연화시켰다. 생성된 결정을 흡인 여과함으로써 수거하였다. 공기-건조시켜 백색 고체를 제공하였다 (14.26 g, 97%).
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 상기에서 제조된 5-브로모-2-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4.05 g, 16.53 mmol)로 충전시켰다. 무수 DMF (20 mL) 및 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, K2SO4 (6.85 g, 49.59 mmol) 및 브로모사이클로부탄 (2.35 mL, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 가열 맨틀에 장착하였다. 맨틀의 온도는 35℃로 설정하였다. 8 일 후에, tlc 분석 (실리카, 25% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 약간 소모되고, 약간 더 큰 Rf 값을 갖는 UV 양성 스포트가 출현하였음을 나타내었다. 반응액을 가열 맨틀에 장착하고, 37℃로 가온하였다. 추가로 3 일 후에, tlc 분석 (실리카, 25% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 소모되고, 더 큰 Rf 값을 갖는 UV 양성 스포트로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. EtOAc 용액을 포화 NaHCO3 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 반고체 물질을 제공하였다 (2.09 g, 42%). 이 물질을 후속 단계에서 사용하였다.
상기에서 제조된 5-브로모-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.07 g, 7.25 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (12 mL) 및 MeOH (12 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (6 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (768 mg, 18.31 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~11 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 백색 고체를 제공하였다 (1.82 g, 88%).
Figure 112010000522947-pct00448

실시예 318
Figure 112010000522947-pct00449
2-(5- 브로모 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (318)
교반봉을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-사이클로부톡시-3-메틸-5-브로모-벤조산 (317) (695 mg, 2.44 mmol) 및 무수 DCM (8 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (924 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.1 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 15 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 묽은 수성 HCl (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.42 g의 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다.이 고체를 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 9를 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 백색 고체물질을 수득하였다 (0.8 g, 70%).
실시예 319
Figure 112010000522947-pct00450
2-(5- 브로모 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (319)
2-(5-브로모-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (0.29 g, 0.61 mmoles)를 함유하는 30 mL 반응 바이알을 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (65 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 38 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~6 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 회백색 고체를 제공하였다 (0.26 g, 95%).
Figure 112010000522947-pct00451

실시예 320
Figure 112010000522947-pct00452
2-(이소퀴놀린-5- 일카바모일 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (320)
교반봉을 함유하는 25 mL 반응 바이알을 인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (205, 1.0 g, 4.27 mmol) 및 무수 DCM (15 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (1.62 g, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 5-아미노이소퀴놀린 (616 mg, 4.27 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.72 mL, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 63 시간 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 산의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 유기상을 묽은 수성 HCl (3%, 20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 3.13 g의 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 물질을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10 % EtOAc이고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 90% EtOAc까지의 선형 구배였다. 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 17 내지 31을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 백색 고체를 제공하였다 (1.39 g, 90%).
실시예 321
Figure 112010000522947-pct00453
2-(이소퀴놀린-5- 일카바모일 )-인단-2- 카복실산 (321)
2-(이소퀴놀린-5-일카바모일)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (320, 354 mg, 0.98 mmol)를 함유하는 30 mL 반응 바이알을 1,4-디옥산 (6 mL) 및 MeOH (6 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (3 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (104 mg, 252 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 (Amberlyst) 고산성 교환수지 (1 g)를 반응 바이알에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 64 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 항량까지 펌핑함으로써 용매를 여액으로부터 제거하여 0.29 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 DCM (15 mL)에 의해서 연화시켰다. 고체를 흡인 여과함으로써 수거하고, DCM (20 mL)으로 세척하였다. 흡인 건조시켜 회백색 고체를 제공하였다 (280 mg, 86%).
Figure 112010000522947-pct00454

실시예 322
Figure 112010000522947-pct00455
2-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-5- 일카바모일 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (322)
100 mL 파르 반응 용기를 2-(이소퀴놀린-5-일카바모일)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (320, 500 mg, 1.39 mmol) 및 EtOH (10 mL)로 충전시켰다. 반응 용기를 용해가 일어날 때까지 소용돌이치게 하여 교반하였다. 아세트산 (10 mL) 및 산화백금(IV) (117 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 이 용기를 파르 수소화 장치 상에 장착하고, N2로 플러쉬한 다음에, 배기시켰다. 용기를 수소로 50 psi까지 충전시켰다. 장치를 교반하도록 하였다. 4 시간 후에, 교반을 중지시켰다. 반응 용기를 배기시키고, 질소로 플러쉬하였다. 이 과정을 반복하였다. 반응 용기의 내용물을 iPrOH (50 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 감압 하에서 여액으로부터 제거하였다. 생성된 잔류물을 iPrOH (15 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중에서 재구성하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이 과정을 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 밝은 베이지색 고체를 수득하였다 (0.5 g, 99%).
실시예 323
Figure 112010000522947-pct00456
2-(1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-5- 일카바모일 )-인단-2- 카복실산 (323)
2-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일카바모일)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (322, 440 mg, 1.21 mmoles)를 함유하는 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (7 mL) 및 MeOH (7 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (3.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (128 mg, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (1 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 24 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 생성된 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (1:1, 25 mL)으로 재구성하였다.용매를 진공 중에서 제거하였다. 이 과정을 2 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 회백색 고체를 제공하였다 (400 mg, 99%).
Figure 112010000522947-pct00457

실시예 324
Figure 112010000522947-pct00458
2-(2- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (324)
30 mL 바이알을 2-아미노인단-2-카복실산 (450 mg, 2.19 mmol) 및 무수 DCM (5 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. DIPEA (0.61 mL, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 2-(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드 (388 μL, 2.63 mmol) 및 DMAP (3 mg, cat.)를 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮었다. 38 일 후에, tlc 분석 (실리카, 10% iPrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 유기상을 묽은 수성 HCl (2 x 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.84 g의 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 이것을DCM으로 희석하고, ISCO 컴패니온 상의 실리카 칼럼 (24 g)에 적용하였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 4-10을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다 (0.76 g, 92%).
실시예 325
Figure 112010000522947-pct00459
2-(2- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (325)
2-(2-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (324, 0.57 g, 1.51 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (9 mL) 및 MeOH (9 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (4.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (160 mg, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 110 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~9 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (40 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다 (0.51 g, 97%).
Figure 112010000522947-pct00460

실시예 326
Figure 112010000522947-pct00461
2-(2- 이소프로필설파닐 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (326)
30 mL 반응 바이알을 2-이소프로필설파닐벤조산 (430 mg, 2.19 mmol) 및 무수 DCM (7 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (831 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (450 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.96 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 3 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL), 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 0.87 g의 밝은 황색 고체를 제공하였다.이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 50% EtOAc까지의 선형 구배였다. 용출액의17 mL 분획을 수거하였다. 분획 32 내지 40을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 백색 고체물질을 제공하였다 (0.69 g, 82%).
실시예 327
Figure 112010000522947-pct00462
2-(2- 이소프로필설파닐 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (327)
2-(2-이소프로필설파닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (326, 0.52 g, 1.45 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (8 mL) 및 MeOH (8 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (4 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (145 mg, 3.46 mmol)를 첨가하였다. 20 일 후에, tlc 분석 (실리카, 10% iPrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~9 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (40 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 회백색 고체를 제공하였다 (0.45 g, 93%).
Figure 112010000522947-pct00463

실시예 328
Figure 112010000522947-pct00464
2-(5- 클로로 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (328)
40 mL 반응 바이알을 2-사이클로부톡시-3-메틸-5-클로로-벤조산 (221, 0.40 g, 1.62 mmol) 및 무수 DCM (5 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하였다. 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (630 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (19, 371 mg, 1.66 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.74 mL, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 5 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이것을묽은 수성 HCl (3%, 20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1 g의 밝은 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 24 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 70% EtOAc까지의 선형 구배였다. 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 22 내지28을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.65 g, 88%).
실시예 329
Figure 112010000522947-pct00465
2-(5- 클로로 -2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-5- 플루오로 -인단-2- 카복실산 (329)
2-(5-클로로-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (328, 0.49 g, 1.09 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (117 mg, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 1 일 후에, tlc 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~8 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (25 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.45 g, 98%).
Figure 112010000522947-pct00466

실시예 330
Figure 112010000522947-pct00467
2-(2- 시아노메톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (330)
30 mL 반응 바이알을 2-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3, 400mg, 1.18 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, K2SO4 (326 mg, 2.36 mmol) 및 브로모-아세토니트릴 (164 μL, 2.36 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 바이알을 마개로 덮고, 궤도 진탕기 (orbital shaker)의 상부에 위치한 가열 블록 (heating block) 내에 배치하였다. 가열 블록을 55℃로 설정하였다. 16 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 헵탄 중의 1:1 EtOAc)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 가열을 종료하였다. 주위 온도에서 1 일 동안 놓아 둔 후, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 EtOAc (40 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 옮겼다. 층을 분리시켰다. 유기상을 물 (20 mL), 포화 수성 NaHCO3 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 어두운 갈색 고체를 제공하였다 (0.42 g). 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 25 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 50% EtOAc까지의 선형 구배였다. 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 6을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 백색 고체를 제공하였다 (0.26 g, 58%).
실시예 331
Figure 112010000522947-pct00468
2-(2- 시아노메톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (331)
2-(2-시아노메톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (330, 0.25 g, 0.66 mmol)를 함유하는 100 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (71 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% MeOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~8 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (25 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 농축시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.23 g, 99%).
Figure 112010000522947-pct00469

실시예 332
Figure 112010000522947-pct00470
2-[(3- 프로폭시 -피리딘-2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (332)
교반봉을 함유하는 40 mL 반응 바이알을 3-n-프로폭시피콜린산 (397 mg, 2.19 mmol) 및 무수 DCM (6 mL)으로충전시켰다. 교반을 시작하였다. 2 분 후에, HBTU (831 mg, 2.195 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (450 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.96 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 20 일 후에, tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL), 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.23 g의 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 구배였다. 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 57 내지 67을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.8 g, 99%).
실시예 333
Figure 112010000522947-pct00471
2-[(3- 프로폭시 -피리딘-2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (333)
2-[(3-프로폭시-피리딘-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (332, 620 mg, 1.68 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (6 mL) 및 MeOH (6 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (3 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (178 mg, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 22 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 125 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 10 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 0.58 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00472

실시예 334
Figure 112010000522947-pct00473
2-[(2- 브로모 - 피리디닐 -3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (334)
교반봉을 함유하는 40 mL 반응 바이알을 2-브로모니코틴산 (1.18 g, 5.85 mmol) 및 무수 DCM (15 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 2 분 후에, HBTU (2.22 g, 5.85 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 5.25 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (2.55 mL, 14.62 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 32 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이것을 물 (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL), 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 3.1 g의 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 물질을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 5% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 구배였다. 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 30 내지 43을 합하여 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (1.62 g, 72%).
실시예 335
Figure 112010000522947-pct00474
2-[(2- 브로모 - 피리디닐 -3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (335)
2-[(2-브로모-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (335, 356 mg, 0.92 mmol)를 함유하는 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (97 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 6 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.32 g, 97%).
Figure 112010000522947-pct00475

실시예 336
Figure 112010000522947-pct00476
2-[(2- 클로로 -피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (336)
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-아미노-인단-2-카복실산 (1.5 g, 7.31 mmol) 및 무수 DCM (15 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. DIPEA (2 mL, 11.69 mmol)를 첨가하였다. 2-클로로니코티노일 클로라이드(1.54 g, 8.77 mmol) 및 DMAP (8 mg, cat.)를 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮었다. 2 일 후에, tlc 분석 (실리카, 10% iPrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 이것을 물 (2 x 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 2.15 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이것을 DCM (20 mL)으로 용해시키고, ISCO 컴패니온 상의 실리카 칼럼 (80 g)에 적용하였다. 칼럼을 3 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 10% EtOAc로 용출시키고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 75% EtOAc까지의 선형 구배로 용출시켰다. UV 양성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 14-20을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다 (2 g, 79%).
실시예 337
Figure 112010000522947-pct00477
2-[2-(에틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (337)
25 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[2-(클로로-피리딘-3-카보닐]-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (336, 400 mg, 1.16 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 30 초 후에, DIPEA (2.1 mL, 11.6 mmol) 및 N-메틸이소프로필아민 (1.2 mL, 11.6 mmole)을 첨가하였다. 반응 용기를 크림프 캡 (crimped cap)으로 밀봉하였다. 반응 용기를 80℃로 가열된 오일욕 중에 배치하였다. 6 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc:헵탄)은 UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 제거하여 0.78 g의 점성 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 DCM (10 mL)에 용해시키고, ISCO 크로마토그래피 칼럼 (실리카, 40 g)에 적용하였다. 헵탄 중의 5% EtOAc의 구배를 3 칼럼 용적에 대해서 적용하고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 램프를 적용하였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 13을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 회백색 고체를 제공하였다 (0.41 g, 93%).
실시예 338
Figure 112010000522947-pct00478
2-[2-(에틸- 메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 (338)
2-[2-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (337, 650 mg, 1.77 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (10 mL) 및 MeOH (10 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (187 mg, 4.46 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (1 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 18 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 베이지색 고체를 제공하였다 (0.58 g, 97%).
Figure 112010000522947-pct00479

실시예 339
Figure 112010000522947-pct00480
2-[2-( 알릴메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (339)
25 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[2-(클로로-피리딘-3-카보닐]-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (336, 400 mg, 1.16 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 30 초 후에, DIPEA (2.1 mL, 11.6 mmol) 및 N-알릴메틸아민 (1.1 mL, 11.6 mmole)을 첨가하였다. 반응 용기를 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 용기를 80℃로 가열된 오일욕 중에 배치하였다. 21 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc:헵탄)은 UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 제거하여 0.85 mg의 어두운 갈색 물질을 제공하였다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, ISCO 크로마토그래피 칼럼 (실리카, 25 g)에 적용하였다. 헵탄 중의 5% EtOAc의 구배를 3 칼럼 용적에 대해서 적용하고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 램프를 적용하였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 2 내지 8을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 회백색 고체를 제공하였다 (0.43 g, 98).
실시예 340
Figure 112010000522947-pct00481
2-[2-(알릴- 메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 (340)
2-[2-(알릴-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (339, 280 mg, 0.74 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (78 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 38 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 15 일 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔(20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.26 g, 100%).
Figure 112010000522947-pct00482

실시예 341
Figure 112010000522947-pct00483
2-[2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (341)
25 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[2-(클로로-피리딘-3-카보닐]-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (341, 400 mg, 1.16 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 30 초 후에, DIPEA (2.1 mL, 11.6 mmol) 및 N-메틸에틸아민 (1.2 mL, 11.6 mmole)을 첨가하였다. 반응 용기를 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 용기를 80℃로 가열된 오일욕 중에 배치하였다. 6 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc:헵탄)은 UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 제거하여 0.78 g의 점성황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, ISCO 크로마토그래피 칼럼 (실리카, 40 g)에 적용하였다. 헵탄 중의 5% EtOAc의 구배를 3 칼럼 용적에 대해서 적용하고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 램프를 적용하였다.UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 13을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.41 g의 회백색 고체를 수득하였다.
실시예 342
Figure 112010000522947-pct00484
2-[2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 (342)
2-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (341, 220 mg, 0.58 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (61 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 4 일 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔(20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.2 g, 98%).
Figure 112010000522947-pct00485

실시예 343
Figure 112010000522947-pct00486
2-[(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -3'- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (343)
25 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[2-(클로로-피리딘-3-카보닐]-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (336, 400 mg, 1.16 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 30 초 후에, DIPEA (2.1 mL, 11.6 mmol) 및 N-메틸이소프로필아민 (1.2 mL, 11.6 mmole)을 첨가하였다. 반응 용기를 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 용기를 80℃로 가열된 오일욕 중에 배치하였다. 6 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc:헵탄)은 UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 제거하여 0.78 g의 점성 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, ISCO 크로마토그래피 칼럼 (실리카, 40 g)에 적용하였다. 헵탄 중의 5% EtOAc의 구배를 3 칼럼 용적에 대해서 적용하고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 램프를 적용하였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 13을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 회백색 고체를 제공하였다 (0.41 g, 90%).
실시예 344
Figure 112010000522947-pct00487
2-[(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -3'- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (344)
2-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-3'-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (343, 330 mg, 0.84 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (89 mg, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 62 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 38 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 0.3 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00488

실시예 345
Figure 112010000522947-pct00489
2-[(2- 피롤리딘 -1-일-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 메틸 에스테르 (345)
교반봉을 함유하는 40 mL 반응 바이알을 2-(1-피롤리디닐)-니코틴산 (422 mg, 2.2 mmol) 및 무수 DCM (6 mL)으로충전시켰다. 교반을 시작하였다. 2 분 후에, HBTU (833 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 HCl 염 (0.5 g, 2.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.17 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 18 시간 후에, tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이것을 물 (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL), 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.05 g의 밝은 황색 고체를 제공하였다.이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 24 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 5% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 6 내지 12를 합하여 진공 중에서 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.73 g, 91%).
실시예 346
Figure 112010000522947-pct00490
2-[(2- 피롤리딘 -1-일-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (346)
2-[(2-피롤리딘-1-일-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 메틸 에스테르 (345, 440 mg, 1.20 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (128 mg, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 30 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 18 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔(20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 0.38 g의 백색 고체를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00491

실시예 347
Figure 112010000522947-pct00492
2-[(2- 클로로 -4,6-디메틸-피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (347)
40 mL 바이알을 2-클로로-4,6-디메틸니코틴산 (497 mg, 2.68 mmol) 및 무수 DCM (9 mL)으로충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 2 분 후에, HBTU (1.02 g, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (550 mg, 2.68 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.2 mL, 6.74 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 14 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 15% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (70 mL)로 희석하였다. 이것을 묽은 수성 HCl (3%, 2 x 30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.6 g의 황색 포움을 제공하였다. 이 물질을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 50% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 27 mL 분획을 수거하였다. 분획 32 내지 40을 합하여 진공 중에서 증발시켜 황색 반고체 물질을 수득하였다(0.67 g, 67%).
실시예 348
Figure 112010000522947-pct00493
2-[2-(에틸- 메틸 -아미노)-4,6-디메틸-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (348)
25 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[2-(클로로-4,6-디메틸-피리딘-3-카보닐]-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (347, 480 mg, 1.29 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 30 초 후에, N-에틸메틸아민 (2 mL, 23.28 mmole)을 첨가하였다. 반응 용기를 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 용기를 스미스 옵티마이저 (Smith Optimizer) 마이크로웨이브 장치 내에 배치하였다. 전-교반을 20 초로 설정하고, 이어서 100℃로 가열하였다. 유지시간 (hold time)은 18 분으로 설정하였다. tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc:헵탄)은 UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 더 큰 Rf 값을 갖는 새로운 스포트가 출현하는 것으로 나타났다. 출발물질은 여전히 존재하였다. N-에틸메틸아민 (506 μL, 5.89 mmole)을 첨가하였다. 반응 용기를 크림프 캡으로 밀봉하였다. 반응 바이알을 80℃로 가열된 오일욕 중에 액침시켰다. 5 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc:헵탄)은 UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 출발물질이 더 크게 이동한 스포트로 전환되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 제거하여 1.3 g의 점성 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 DCM (10 mL)에 용해시키고, ISCO 크로마토그래피 칼럼 (실리카, 40 g)에 적용하였다. 헵탄 중의 5% EtOAc의 구배를 3 칼럼 용적에 대해서 적용하고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 램프를 적용하였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 9를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 회백색 고체를 제공하였다 (0.41 g, 83%).
실시예 349
Figure 112010000522947-pct00494
2-[2-(에틸- 메틸 -아미노)-4,6-디메틸-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 (349)
2-[2-(에틸-메틸-아미노)-4,6-디메틸-피리딘-3-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (348, 260 mg, 0.66 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (70 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 38 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔(20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.18 g, 75%).
Figure 112010000522947-pct00495

실시예 350
Figure 112010000522947-pct00496
2-[(2,5- 디클로로 -피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (350)
30 mL 반응 바이알을 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1 g, 4.87 mmol) 및 무수 DCM (5 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. DIPEA (1.35 mL, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 2,5-디클로로-피리딘-3-카보닐 클로라이드 (1.23 g, 5.85 mmol) 및 DMAP (8 mg, cat.)를 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮었다. 57 일 후에, tlc 분석 (실리카, 10% iPrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 이것을 물 (2 x 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 1.99 g의 회백색 고체를 수득하였다. 이것을 DCM (20 mL)으로 희석하고, ISCO 컴패니온 상의 실리카 칼럼 (80 g)에 적용하였다. 칼럼을 3 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 5% EtOAc로 용출시키고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 75% EtOAc까지의 선형 구배로 용출시켰다. UV 양성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 12-16을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다 (1.39 g, 75%).
실시예 351
Figure 112010000522947-pct00497
2-[5- 클로로 -2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (351)
40 mL 반응 바이알을 2-[(2-(클로로-피리딘-3-카보닐]-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (350, 400mg, 1.16mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (4 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 30초 후에, DIPEA (2.1 mL, 11.6 mmol) 및 N-메틸이소프로필아민 (1.2 mL, 11.6 mmole)을 첨가하였다. 반응 바이알을 테플론 코팅된 캡으로 기밀하게 밀봉하였다. 반응 용기를 80℃로 가열된 오일욕 내에 배치하였다. 7 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc:헵탄)은 UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 항량까지 펌핑함으로써 용매를 진공 중에서 제거하여 0.84 g의 점성 황색 오일을 제공하였다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, ISCO 크로마토그래피 칼럼 (실리카, 40 g)에 적용하였다. 헵탄 중의 5% EtOAc의 구배를 3 칼럼 용적에 대해서 적용하고, 이어서 12 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의60% EtOAc까지의 선형 램프를 적용하였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 2 내지 5를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다 (0.42 g, 85%).
실시예 352
Figure 112010000522947-pct00498
2-[5- 클로로 -2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (352)
2-[5-클로로-2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (351, 270 mg, 0.58 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH (62 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 20 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.21 g, 94%).
Figure 112010000522947-pct00499

실시예 353
Figure 112010000522947-pct00500
2- [2-( 이소프로폭시 -피리딘-3- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (353)
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 iPrOH (4 mL, 51.9 mmol)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 오일 중의 NaH의 현탁액 (104 mg, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 2 분 후에, 2-[(2-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (336, 450 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 헐겁게 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 7 일 후에, tlc 분석 (실리카, 2:1 EtOAc/헵탄)은 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 다우엑스 고산성 이온교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 1 주일 후에, 반응 혼합물을 iPrOH (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 iPrOH (10 mL) 및 톨루엔 (10 mL)으로 재구성하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 재구성 및 증발 단계를 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 무정형 백색 고체를 수득하였다 (0.40 g). 이 물질을 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 12 g 칼럼 (실리카)이 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼을 5 칼럼 용적에 대해서는 5% ACN/DCM으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 90% ACN/DCM까지의 선형 구배로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 6-9를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.1 g, 12%).
Figure 112010000522947-pct00501

실시예 354
Figure 112010000522947-pct00502
2-[(2- 플루오로 -피리딘-4- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (354)
교반봉을 함유하는 40 mL 반응 바이알을 3-플루오로이소니코틴산 (825 mg, 5.85 mmol) 및 무수 DCM (15 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 2 분 후에, HBTU (2.22 g, 5.85 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 5.25 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (2.55 mL, 14.62 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 7 일 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (75 mL)로 희석하였다. 이것을 염수 (25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 3.93 g의 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 15 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 5% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 65% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 4 내지 9를 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 백색 고체를 수득하였다 (1.5 g, 94%).
실시예 355
Figure 112010000522947-pct00503
2-[(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 비피리디닐 -4'- 카보닐 )-아미노]-인단-2-카 복실 산 에틸 에스테르 (355)
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[(3-플루오로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (354, 500 mg, 1.52 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 피페리딘 (1.51 mL, 15.23 mmol)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하였다. 반응 바이알을 크림프 밀봉하였다. 반응 바이알을 스미스 마이크로웨이브 반응장치 내에 배치하였다. 온도를 10 분의 고정된 유지 시간을 두고 150℃로 설정하였다. 전-교반시간은 20 초로 설정하였다. 반응 바이알을 장치로부터 꺼내었다. 교반봉을 빼내었다. 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 항량까지 펌핑하여 1.2 g의 황색 반고체를 제공하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 40 g 칼럼 (실리카)이 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼은 4 칼럼 용적에 대해서는 EtOAc/헵탄 (5%)으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 65% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배로 용출시킨 다음에, 2 칼럼 용적에 대해서는 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 42-50을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.56 g, 93%).
실시예 356
Figure 112010000522947-pct00504
2-[(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 비피리디닐 -4'- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (356)
2-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']비피리디닐-4'-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (355, 370 mg, 0.94 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (100 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 68 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 20 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔(20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.35 g, 96%).
Figure 112010000522947-pct00505

실시예 357
Figure 112010000522947-pct00506
2-[3-(이소프로필- 메틸 -아미노)-피리딘-4- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (357)
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[(3-플루오로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (354, 500 mg, 1.52 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 피페리딘 (2 mL, 29.5 mmol)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하였다. 반응 바이알을 크림프 밀봉하였다. 반응 바이알을 스미스 마이크로웨이브 반응장치 내에 배치하였다. 온도를 10 분의 고정된 유지 시간을 두고 150℃로 설정하였다. 전-교반시간은 20 초로 설정하였다. 이 과정이 완료된 후에, 반응 바이알을 장치로부터 꺼내었다. 교반봉을 빼내었다. 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 항량까지 펌핑하여 0.71 g의 갈색 시럽을 제공하였다. 이것을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 40 g 칼럼 (실리카)이 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼은 4 칼럼 용적에 대해서는 EtOAc/헵탄 (5%)으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 65% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배로 용출시킨 다음에, 2 칼럼 용적에 대해서는 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 5-11을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.29 g의 무정형 백색 고체를 제공하였다 (0.29 g, 51%).
실시예 358
Figure 112010000522947-pct00507
2-[3-(이소프로필- 메틸 -아미노)-피리딘-4- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 (358)
2-[3-(이소프로필-메틸-아미노)-피리딘-4'-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (357, 270 mg, 0.71 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (75 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 4 일 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 3 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔(20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.22 g, 88%).
Figure 112010000522947-pct00508

실시예 359
Figure 112010000522947-pct00509
2-[(3- 플루오로 -피리딘-2- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (359)
교반봉을 함유하는 40 mL 반응 바이알을 3-플루오로피리딘-2-카복실산 (997 mg, 7.07 mmol) 및 무수 DCM (15 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 2 분 후에, HBTU (2.7 g, 7.07 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.45 g, 7.07 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (2.50 mL, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 18 시간 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 5% iPrOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 이것을 물 (3%, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 4.15 g의 밝은 오렌지색 고체를 제공하였다. 이 물질을 20 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 80 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 5% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 60% EtOAc까지의 선형 구배였다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 6 내지 14를 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 2.04 g의 백색 고체를 수득하였다 (2.04 g, 88%).
실시예 360
Figure 112010000522947-pct00510
2-[(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 비피리디닐 -2'- 카보닐 )-아미노]-인단-2-카 복실 산 에틸 에스테르 (360)
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[(3-플루오로-피리딘-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (359, 488 mg, 1.49 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 피페리딘 (1.51 mL, 15.23 mmol)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하였다. 반응 바이알을 크림프 밀봉하였다. 반응 바이알을 스미스 마이크로웨이브 반응장치 내에 배치하였다. 온도를 10 분의 고정된 유지 시간을 두고 150℃로 설정하였다. 전-교반시간은 20 초로 설정하였다. 반응 바이알을 장치로부터 꺼내었다. 교반봉을 빼내었다. 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 항량까지 펌핑하여 1.02 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이것을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 40 g 칼럼 (실리카)이 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼은 4 칼럼 용적에 대해서는 EtOAc/헵탄 (5%)으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 65% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배로 용출시킨 다음에, 2 칼럼 용적에 대해서는 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 2-10을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 백색 고체를 제공하였다 (0.5 g, 86%).
실시예 361
Figure 112010000522947-pct00511
2-[(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 비피리디닐 -2'- 카보닐 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (361)
2-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']비피리디닐-2'-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (360, 370 mg, 0.94 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (100 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 38 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 4 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다(0.29 g, 84%).
Figure 112010000522947-pct00512

실시예 362
Figure 112010000522947-pct00513
2-[[3- 이소프로필메틸 -아미노)-피리딘-2- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (362)
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-[(3-플루오로-피리딘-2-카보닐)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (359, 492 mg, 1.5 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 N-메틸이소프로필아민 (2 mL, 19.25 mmol)으로 충전시키고, DIPEA (2 mL, 11.48 mmol)를 첨가하였다. 교반봉을 첨가하였다. 반응 바이알을 크림프 밀봉하였다. 반응 바이알을 스미스 마이크로웨이브 반응장치 내에 배치하였다. 온도를 90 분의 고정된 유지 시간을 두고 155℃로 설정하였다. 전-교반시간은 20 초로 설정하였다. 반응 바이알을 장치로부터 꺼내었다. 교반봉을 빼내었다. 플라스크의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 항량까지 펌핑하여 0.75 g의 갈색 시럽을 제공하였다. 이것을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 40 g 칼럼 (실리카)이 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼은 4 칼럼 용적에 대해서는 EtOAc/헵탄 (5%)으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 65% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배로 용출시킨 다음에, 2 칼럼 용적에 대해서는 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 7-15를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 무정형 백색 고체를 제공하였다 (0.38 g, 67%).
실시예 363
Figure 112010000522947-pct00514
2-[3- 이소프로필메틸 -아미노)-피리딘-2- 카보닐 ]-아미노-인단-2- 카복실산 (363)
2-[[3-이소프로필메틸-아미노)-피리딘-2-카보닐]-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (362, 370 mg, 0.97 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (103 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 62 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.7 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 4 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.33 g, 96%).
Figure 112010000522947-pct00515

실시예 364
Figure 112010000522947-pct00516
2-(2- 하이드록시 -3- 메틸 - 벤질아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (364)
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 (THF, 5 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 2-하이드록시-3-메틸-벤즈알데히드 (0.3 mL, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 교반을 계속하였다. 페닐실란 (0.61 mL, 4.87 mmol) 및 디부틸틴 디클로라이드 (53 μL, 244 M)를 첨가하였다. 반응 바이알을 크림프 밀봉하고, 스미스 마이크로웨이브 장치 내에 배치하였다. 전-교반 시간은 10 초로 설정하였다. 가열은 10 분 동안 100℃로 설정하였다. 반응 바이알의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 1.67 g의 밝은 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 40 g 카트리지 (실리카)가 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼을 3 칼럼 용적에 대해서는 5% EtOAc/헵탄으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 50% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배로 용출시킨 다음에, 2 칼럼 용적에 대해서는 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 5 내지 8을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 0.59 g의 백색 고체물질을 제공하였다 (0.59 g, 74%).
실시예 365
Figure 112010000522947-pct00517
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤질아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (365)
2-(2-하이드록시-3-메틸-벤질아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (364, 1.01 g, 3.10 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 무수 테트라하이드로푸란 (THF, 10 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, iPrOH ([67-63-0], 0.47 mL, 6.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 ([603-35-0], 1.63 g, 6.21 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 트리페닐포스핀을 용해시킨 후에, 디이소프로필아조-디카복실레이트 (1.20 mL, 6.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 마개로 덮고, 주위 온도에서 밤새 교반하도록 하였다. 24 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 1:2 EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되고, UV에 의해서 가시화되는 바와 같이 더 큰 이동 스포트로 전환되었음을 나타내었다. 교반봉을 반응 플라스크로부터 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 항량까지 펌핑하여 2.06 g의 점성황색 오일을 제공하였다. 이것을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 40 g 칼럼 (실리카)이 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼을 4 칼럼 용적에 대해서는 EtOAc/헵탄 (5%)으로 용출시키고, 이어서10 칼럼 용적에 걸쳐서는 60% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배로 용출시킨 다음에, 2 칼럼 용적에 대해서는 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 17 mL 분획을 수거하였다. 분획 5-14를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 점성 잔류물을 제공하였다 (0.42 g, 37%).
Figure 112010000522947-pct00518

실시예 366
Figure 112010000522947-pct00519
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤질아미노 )-인단-2- 카복실산 (366)
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤질아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (365, 360 mg, 0.98 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (104 mg, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 39 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 15 일 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔(20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.24 g, 72%).
Figure 112010000522947-pct00520

실시예 367
Figure 112010000522947-pct00521
2-[(2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -7- 일메틸 )-아미노]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (367)
10 mL 마이크로웨이브 반응 용기를 2-아미노인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 2.44 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 (THF, 5 mL)으로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-카브알데히드 (361 mg, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 교반을 계속하였다. 페닐실란 ([694-18-1], 0.61 mL, 4.87 mmol) 및 디부틸틴 디클로라이드 (53 μL, 244 μM)를 첨가하였다. 반응 바이알을 크림프 밀봉하고, 스미스 마이크로웨이브 장치 내에 배치하였다. 전-교반 시간은 10 초로 설정하였다. 가열은 10 분 동안 100℃로 설정하였다. 반응 바이알의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 1.56 g의 밝은황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 40 g 카트리지 (실리카)가 장착된 ISCO 컴패니온에 적용하였다. 칼럼을 3 칼럼 용적에 대해서는 5% EtOAc/헵탄으로 용출시키고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 50% EtOAc/헵탄까지의 선형 구배로 용출시킨 다음에, 2 칼럼 용적에 대해서는 90% EtOAc/헵탄으로 용출시켰다. UV 활성 용출액의 14 mL 분획을 수거하였다. 분획 7 내지 11을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 백색 고체물질을 제공하였다 (0.52 g, 63%).
실시예 368
Figure 112010000522947-pct00522
2-[(2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -7- 일메틸 )-아미노]-인단-2- 카복실산 (368)
2-[(2,3-디하이드로-벤조푸란-7-일메틸)-아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (367, 350 mg, 1.037 mmol)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 MeOH (3 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (110 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 앰버리스트 고산성 교환수지 (0.5 g)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 마개로 덮고, 주위 온도에서 교반하도록 하였다. 6 시간 후에, 플라스크의 내용물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하였다. 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 iPrOH/톨루엔 (20 + 20 mL)으로 재구성하고, 용매를 제거하였다. 이 과정을 1 회 반복하였다. 항량까지 펌핑하여 백색 고체를 제공하였다 (0.31 g, 99%).
Figure 112010000522947-pct00523

2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르 369, 370, 371, 372 및 373은 문헌 [Michael Cox in Eur. Pat. Appl. EP 82-304382]의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 369
Figure 112010000522947-pct00524
2-아미노-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (369)
LC/MS (ES+) m/z = 250.18.
실시예 370
Figure 112010000522947-pct00525
2-아미노-7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (370)
LC/MS (ES+) m/z = 336.16.
실시예 371
Figure 112010000522947-pct00526
2-아미노-6- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (371)
LC/MS (ES+) m/z = 340.11.
실시예 372
Figure 112010000522947-pct00527
2-아미노-6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (372)
LC/MS (ES+) m/z = 340.11.
실시예 373
Figure 112010000522947-pct00528
2-(2- 하이드록시 -3- 메틸 - 벤조일 )-6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3- 카복실산 메틸 에스테르 (373)
교반봉을 함유하는 40 mL 바이알을 2-아세톡시-3-메틸-벤조산 ([2386-93-4], 1.69 g, 8.7 mmol) 및 무수 DCM (10 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. 용해가 완료된 후에, HBTU (3.29 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 2-아미노-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 하이드로클로라이드 염 (372, 1.25 g, 3.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (3.4 mL, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 추가의 분취액을 무수 DCM (4 mL)을 첨가하였다. 반응액을 36 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 50% EtOAc/헵탄)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것은 묽은 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속해서 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 5.2 g의 농후한 갈색을 띈 고무상 물질을 수득하였다. 이 물질을 실리카의 120 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 4 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 2% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 30% EtOAc까지의선형 구배, 그 다음에는 12 칼럼 용적에 걸쳐서 100% EtOAc였다. UV 활성 용출액의 170 mL 분획을 수거하였다. 분획 13 내지 23을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 이렇게 하여 포움상 물질을 수득하였다 (0.42 g, 26%).
실시예 374
Figure 112010000522947-pct00529
2-(2- 프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일 )-6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3- 카복실산 메틸 에스테르 (374)
6-브로모-(2-하이드록시-3-메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스테르 (373, 0.39 g, 0.932 mmol) 및 교반봉을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 무수 DMF (10 mL)로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. K2SO4 (0.258 g, 1.86 mmol), KI (1 mg, 6 μM), 및 1-브로모프로판 (0.2 mL, 2.24 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 플라스크를 오일욕 내에 액침시키고, 환류 컨덴서를 장착하였다. 오일욕을 79℃로 가열하였다. 반응액을 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 오일욕을 껐다. 주위 온도에서 16 시간 후에, 가열을 53℃에서 추가로 1 시간 동안 다시 시작하였다. tlc에 의한 분석 (실리카, 1:1 EtOAc:헵탄)은 출발물질의 소모와 약간 더 낮은 Rf를 갖는 스포트의 출현을 나타내었다. 반응액을 다시 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트의 상을 통해서 여과하였다. 생성된 용액을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 염수 (4 x 40 mL)로 반복해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 항량까지 펌핑함으로써 증발시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다 (0.42 g, 98%).
실시예 375
Figure 112010000522947-pct00530
2-(2- 프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일 )-6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3- 카복실산 (375)
6-브로모-2-(2-프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르 (374, 0.34 g, 0.74 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후에, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (77 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~12 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 회백색 고체를 제공하였다 (0.30 g, 91%).
Figure 112010000522947-pct00531

실시예 376
Figure 112010000522947-pct00532
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-6- 브로모 -[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-2- 카복실산 메틸 에스테르 (376)
교반봉 및 2-사이클로부톡시-3-메틸벤조산 (165, 447 mg, 2.17 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알을 무수 DCM (6.5 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (824 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (372, 590 mg, 2.17mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.1 mL, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 18 시간 동안 교반하도록 하였다. Tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것은 묽은 수성 HCl (1 N, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.18 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 대해서는 헵탄 중의 10% EtOAc이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 50% EtOAc까지의 선형 구배, 그 다음에는 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대해서 90% EtOAc였다. 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 9 내지 15를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 무정형 백색 고체를 제공하였다 (0.81 g, 79%).
실시예 377
Figure 112010000522947-pct00533
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-6- 브로모 -[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-2- 카복실산 (377)
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-6-브로모-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-2-카복실산 메틸 에스테르 (376, 0.44 g, 0.93 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (9 mL) 및 MeOH (9 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후, 물 (4.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (173 mg, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 64 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 회백색 고체를 제공하였다 (0.40 g, 98%).
Figure 112010000522947-pct00534

실시예 378
Figure 112010000522947-pct00535
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-6- 클로로 -[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-2- 카복실산 메틸 에스테르 (375)
교반봉 및 2-사이클로부톡시-3-메틸벤조산 (165, 447 mg, 2.17 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알을 무수 DCM (6.5 mL)으로 충전시켰다. 교반을 시작하였다. HBTU (824 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (371, 590 mg, 2.17 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.1 mL, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 18 시간 동안 교반하도록 하였다. tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 HCl (1 N, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.18 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAC이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 50%까지의 선형 구배, 그 다음에는 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대해서 90% EtOAc였다. UV 활성 용출액의 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 2 내지 11을 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 무정형 백색 고체를 제공하였다 (0.65 g, 70%).
실시예 379
Figure 112010000522947-pct00536
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-6- 클로로 -[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-2- 카복실산 (379)
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-6-클로로-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-2-카복실산 메틸 에스테르 (378, 0.42 g, 0.98 mmolg)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (103 mg, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 260 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 회백색 고체를 제공하였다 (0.38 g, 93%).
Figure 112010000522947-pct00537

실시예 380 및 381
Figure 112010000522947-pct00538
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-6- 클로로 -[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-2- 카복실산 메틸 에스테르 (380)
2-(2- 이소프로폭시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-6- 클로로 -[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-2- 카복실산 (381)
2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-6-클로로-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-2-카복실산 (381)은 아미드 결합 형성단계에서 2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조산을 2-이소프로폭시-3-메틸벤조산으로 대체시키는 것을 제외하고는 상기 생성물 379에 대한 방법에 따라서 합성되었다. 수율 = 단계 1에 대해서는 94%. 단계 2에서는 백색 고체물질을 수득하였다 (0.43 g, 81%).
Figure 112010000522947-pct00539

실시예 382 및 383
Figure 112010000522947-pct00540
6- 클로로 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 (383)
6-클로로-2-[(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카보닐)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 (383)은 아미드 결합 형성단계에서 2-사이클로-부톡시-3-메틸-벤조산을 5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈렌 카복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 상기 생성물 379에 대한 방법에 따라서 합성되었다. 수율 = 단계 1에 대해서는 83%. 단계 2에서는 백색 고체물질을 수득하였다 (0.42 g, 99%).
Figure 112010000522947-pct00541

실시예 384
Figure 112010000522947-pct00542
6- 메톡시 -2-[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-아미노]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 카복실산 메틸 에스테르 (384)
교반봉 및 2-사이클로부톡시-3-메틸벤조산 (165, 447 mg, 2.17 mmol)을 함유하는 40 mL 바이알을 무수 DCM (6.5 mL)으로 충전시켰다. 교반을시작하였다. HBTU (824 mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 2-아미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (370, 590 mg, 2.17 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (1.1 mL, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 18 시간 동안 교반하도록 하였다.tlc에 의한 반응 혼합물의 분석 (실리카, 10% MeOH/DCM)은 출발 아민의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 플라스크의 내용물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 옮겼다. 이것을 묽은 수성 HCl (1 N, 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속해서 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 1.2 g의 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 물질을 실리카의 40 g 카트리지와 함께 ISCO 컴패니온을 사용하여 정제하였다. 구배는 3 칼럼 용적에 걸쳐서는 헵탄 중의 10% EtOAC이고, 이어서 10 칼럼 용적에 걸쳐서는 50%까지의 선형 구배, 그 다음에는 1 칼럼 용적의 램프를 두고 2 칼럼 용적에 대해서 90% EtOAc였다. UV 활성 용출액의 25 mL 분획을 수거하였다. 분획 9 내지 15를 합하여 항량까지 펌핑함으로써 진공 중에서 증발시켜 무정형 백색 고체를 제공하였다 (0.86 g, 83%).
실시예 385
Figure 112010000522947-pct00543
2-(2- 사이클로부톡시 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-6- 메톡시 -[(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-1- 카보닐 )-2- 카복실산 (385)
2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-6-메톡시-[(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카보닐)-2-카복실산 메틸 에스테르 (384, 0.45 g, 1.06 mmol)를 함유하는 50 mL 플라스크를 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 교반봉을 첨가하고, 교반을 시작하였다. 용해시킨 후, 물 (2.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiOH 모노하이드레이트 (111 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 37 시간 후에, tlc 분석 (실리카, 5% i-PrOH/DCM)은 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물의 pH는 묽은 수성 HCl (3%, ~10 mL)을 서서히 첨가함으로써 조심스럽게 pH 2로 조정하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (30 mL)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 항량까지 펌핑하여 회백색 고체를 제공하였다 (0.43 g, 99%).
Figure 112010000522947-pct00544

실시예 386 - 389
Figure 112010000522947-pct00545
(2,3- 디플루오로 -6- 하이드록시메틸 - 페닐 )-메탄올 (A7)
무수 THF (100 ml) 중의 LAH (6.2 g, 0.163 mol)의 현탁액에 THF (75 mL) 중의 화합물 3,4-디플루오로-프탈산 (15 g, 0.074 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 Na2SO4 용액으로 켄칭하였다. 그 후, 반응 매스를 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 상을 MeOH에 의해서 철저히 세척하였다.여액을 합하여 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 5% MeOH)에 의해서 정제하였다. 적절한 분획을 합한 후에 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다 (7 g, 54.2%).
1,2- 비스 - 브로모메틸 -3,4- 디플루오로 -벤젠 (B7)
80 mL 수성 HBr (47%) 중의 (2,3-디플루오로-6-하이드록시메틸-페닐)-메탄올 (8 g, 0.046 mol)의 현탁액을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 출발물질이 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 제공하고 (13 g, 94.2%), 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
4,5- 디플루오로 -2- 이소시아노 -인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 ( C7 )
ACN (200 ml) 중의 화합물 1,2-비스-브로모메틸-3,4-디플루오로-벤젠 (8 g, 0.027 mol), 에틸 이소시아노아세테이트 (3.01 g, 0.0266 mol), K2CO3 (22.07 g, 0.159 mol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 (5.45 g, 0.016 mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 출발물질이 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, ACN을 감압 하에서 제거하였다. 물 (300 mL)을 조 매스에 첨가한 다음에, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중의 3% EtOAc)에 의해서 정제하고, 용매를 제거하여 점성 액체를 제공하였다 (1.6 g, 23.7%).
4,5- 디플루오로 -2-아미노-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 ( D7 )
EtOH (100 mL) 중의 4,5-디플루오로-2-이소시아노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (6 g, 0.0237 mol)의 교반된 용액을 빙수욕 중에 액침시키고, 냉각시켰다. 냉각시킨 후에, 진한 HCl (5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕으로부터 꺼내어 주위 온도에 도달하도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층은 버리고, 수층을 냉각시키고, pH은 암모니아 수용액을 사용하여 9-10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 점성 매스를 제공하였다 (4.5 g, 78%). 이 조 매스를 즉시 5℃로 냉각시키고, 메탄올성 HCl로 산성화시키고, 농축시켜 4,5-디플루오로-2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염을 제공하였다.
4,5- 디플루오로 -2-(2- 요오도 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르(386):
무수 DMF (20 mL) 중의 2-요오도-3-메틸-벤조산 (1.31 g, 5 mmol), 2-아미노-4,5-디플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 HCl 염 (D7, 1.38 g, 5 mmol), HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 PF6, 3.8 g, 10 mmol)의 용액에 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민, 3.3 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (386)을 제공하였다 (1.93 g, 79%).
Figure 112010000522947-pct00546

4,5- 디플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (387):
디옥산 (100 mL) 중의 6-(4,5-디플루오로-2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (386) (2.55 g, 5.25 mmol) 및 2-메틸-1-프로페닐 보론산 피나콜 에스테르 (364 mg, 10.5 mmol)의 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (350 mg, 8.2%mmol) 및 K2CO3의 2 M 수용액 (7.87 mL, 15.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2로 충진시키고, 100℃로 가열하고, 6 시간 동안 연속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 밝은 갈색 고체로서 순수한 생성물 (387)을 제공하였다 (1.24 g, 57%).
Figure 112010000522947-pct00547

4,5- 디플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (388):
4,5-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (387) (650 mg, 1.57 mmol)를 EtOH (50 mL)에 용해시키고, RT에서 교반하였다. 이 용액에 5M KOH (4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 고체 침전을 여과에 의해서 수거하고, 진공 하에서 건조시킨 다음에, HPLC 상에서 정제하였다. 목적하는 생성물 (388)을 백색 고체로 수득하였다 (440.0 mg, 73%).
Figure 112010000522947-pct00548

4,5- 디플루오로 -2-(2-이소부틸-3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (389)
메탄올 (40 mL) 중의 4,5-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (388) (220 mg, 0.57 mmol)의 용액을 테일즈 나노테크롤로지 H-큐브를 사용하여 40 바아/30℃에서 24 시간 동안 10% 팔라듐/탄소 촉매를 사용하여 수소화시켰다. 메탄올을 진공 중에서 농축 건고시켜 백색 고체 분말로서 생성물 (389)를 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00549

실시예 390-393
Figure 112010000522947-pct00550
2-아미노-4,7-디플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 HCl 염은 2-아미노-4,5-디플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 HCl 염의 합성에 대한 것과 동일한 과정을 사용하여, A7-D7에 관한 상기 반응식에서 나타낸 바와 같이 3,6-디플루오로-프탈산으로부터 제조되었다.
4,7- 디플루오로 -2-(2- 요오도 -3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르(390):
무수 DMF (20 mL) 중의 2-요오도-3-메틸-벤조산 (1.31 g, 5 mmol), 2-아미노-4,7-디플루오로-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 HCl 염 (1.38 g, 5 mmol), HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 PF6, 3.80 g, 10 mmol)의 용액에 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민, 3.3 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 2 일 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 수득된 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (390)을 제공하였다 (1.83 g, 75%).
Figure 112010000522947-pct00551

4,7- 디플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (391):
디옥산 (20 mL) 중의 4,7-디플루오로-2-(2-요오도-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (390) (451 mg, 1 mmol) 및 2-메틸-1-프로페닐 보론산 피나콜 에스테르 (364 mg, 2 mmol)의 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (65 mg, 8.2%mmol) 및 K2CO3의 2 M 수용액 (1.5 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2로 충진시키고, 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 연속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 밝은 갈색 오일로서 순수한 생성물 (391)을 제공하였다 (150 mg, 36%).
Figure 112010000522947-pct00552

4,7- 디플루오로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (392):
4,7-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (391) (133 mg, 0.32 mmol)를 EtOH (20 mL)에 용해시키고, RT에서 교반하였다. 이 용액에 5 M KOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 수성상을 100 mL의 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 수거하고, 농축 건고시킨 다음에, 생성된 잔류물을 HPLC 상에서 정제하였다. 목적하는 생성물 (392)를 백색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 28%).
Figure 112010000522947-pct00553

4,7- 디플루오로 -2-(2-이소부틸-3- 메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 (393)
MeOH (40 mL) 중의 4,7-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 (392) (82 mg, 0.21 mmol)의 용액을 테일즈 나노테크롤로지 H-큐브를 사용하여 40 바아/30℃에서 5 시간 동안 10% 팔라듐/탄소 촉매를 사용하여 수소화시켰다. MeOH를 진공 중에서 농축 건고시켜 백색 고체 분말로서 생성물 (393)을 제공하였다.
Figure 112010000522947-pct00554

실시예 394-395
Figure 112010000522947-pct00555
5- 클로로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (394):
무수 DMF (10 mL) 중의 3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조산 (95 mg, 0.50 mmol), 5-클로로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (120 mg, 0.5 mmol), HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 PF6, 380 mg, 1 mmol)의 용액에 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민, 0.25 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 수득된 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 순수한 생성물 (394)를 제공하였다 (120 mg, 58%).
Figure 112010000522947-pct00556

5- 클로로 -2-[3- 메틸 -2-(2- 메틸 - 프로페닐 )- 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (395):
5-클로로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (394) (120 mg, 0.3 mmol)를 EtOH (20 mL)에 용해시키고, RT에서 교반하였다. 이 용액에 5 M KOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 물 (20 mL)에 용해시키고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 수성상을 100 mL의 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 수거하고, 농축 건고시킨 다음에, 생성된 잔류물을 HPLC 상에서 정제하였다. 목적하는 생성물 (395)를 백색 고체로서 수득하였다 (73 mg, 63%).
Figure 112010000522947-pct00557

실시예 394-395
Figure 112010000522947-pct00558
2-(2- 요오도 -3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 )-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (A8):
무수 DMF (75 mL) 중의 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (5 g, 18.59 mmol), 2-아미노-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (3.82 g, 18.59 mmol), HATU (14.14 g, 37.19 mmol)의 용액에 DIPEA (6.15 mL, 37.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 중에서 제거한 후에, 수득된 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (115 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-50% 에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 밝은 갈색 고체로서 순수한 생성물 (A8)을 제공하였다 (4.9 g, 58%).
Figure 112010000522947-pct00559

2-[2-(2- 메틸 - 프로페닐 )-3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 에틸 에스테르 (396)
디옥산 (20 mL) 중의 2-(2-요오도-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (A8) (500 mg, 1.10 mmol) 및 2-메틸-1-프로페닐 보론산 피나콜 에스테르 (400 mg, 2.20 mmol)의 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐 (II) DCM 부가물 (71.8 mg, 8.2%mmol) 및 K2CO3의 2 M 수용액 (1.65 mL, 3.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2로 충진시키고, 100℃로 가열하고, 밤새 연속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카겔, 구배 용출: 헵탄 중의 0%-50% EtOAc)에 의해서 정제하여 밝은 갈색 오일로서 순수한 생성물 (396)을 제공하였다 (100 mg, 21%).
Figure 112010000522947-pct00560

2-[2-(2- 메틸 - 프로페닐 )-3- 트리플루오로메틸 - 벤조일아미노 ]-인단-2- 카복실산 (397):
2-[2-(2-메틸-프로페닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산 에틸 에스테르 (2) (100 mg, 0.32 mmol)를 EtOH (20 mL)에 용해시키고, RT에서 교반하였다. 이 용액에 5 M KOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하도록 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 진한 HCl에 의해서 pH 2로 산성화시켰다. 수성상을 50 mL의 에테르 (3X)로 세척하였다. 유기상을 수거하고, 농축 건고시킨 다음에, 생성된 잔류물을 HPLC 상에서 정제하였다. 목적하는 생성물 (397)을 백색 고체로서 수득하였다 (40.0 mg, 43%).
Figure 112010000522947-pct00561

Claims (39)

  1. 화학식 Ia의 화합물, 이의 입체이성체 형태의 화합물, 모든 비율의 이의 입체이성체 형태의 화합물의 혼합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ia]
    Figure 112015057901091-pct00566

    상기 화학식 Ia에서,
    A는 CH=CH이고,
    R23은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬옥시이며,
    R24는 수소 또는 할로겐이고,
    X는 N(H)C=O이며,
    Y는 C(R12)=C(R13)이고,
    R12는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C4-C6)-사이클로알킬옥시, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알케닐, (C3)-사이클로알킬[(C2)-알킬 또는 (C2)-알케닐], (C3)-사이클로알킬(C1)-알킬옥시, (C3-C4)-알킬옥시, (C3)-알케닐옥시, (C1-C3)-알킬-S- 또는 (C3)-알킬카보닐이고,
    R13은 수소, 할로겐 또는 (C1)-알킬이며,
    R21은 수소이며,
    R22는 수소, 할로겐 또는 (C1)-알킬이고,
    R51은 COOH이며,
    상기 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 불소 원자에 의해서 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R23이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R12가 (C4-C6)-알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R12가 (C4)-알케닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R12가 (C4)-사이클로알킬옥시인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R12가 (C5-C6)-사이클로알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R12가 (C5-C6)-사이클로알케닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R12가 (C3)-사이클로알킬[(C2)-알킬 또는 (C2)-알케닐]인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R12가 (C3)-사이클로알킬(C1)-알킬옥시인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R12가 (C3-C4)-알킬옥시인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R12가 (C3)-알케닐옥시인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R13이 수소 또는 (C1)-알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R13이 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자에 의해서 치환된 (C1)-알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R13이 비치환된 (C1)-알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R13이 2 또는 3개의 불소 원자에 의해서 치환된 (C1)-알킬인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R13이 할로겐인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    2-(2-알릴옥시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로프로필메톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-sec-부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(3-클로로-2-이소프로폭시-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-알릴옥시-3-클로로-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(3,5-디클로로-2-사이클로부톡시-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
    2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-5-메톡시-인단-2-카복실산,
    2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-5-트리플루오로메틸-인단-2-카복실산,
    5-플루오로-2-(2-이소프로폭시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-트리플루오로-인단-2-카복실산,
    5-브로모-2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5,6-디플루오로-인단-2-카복실산,
    2-[3-메틸-2-((Z)-펜트-1-에닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-(3-메틸-2-펜틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-[2-(-1-에틸-부트-1-에닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[2-(1-에틸-부틸)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로펜틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-[2-(-2-사이클로프로필-비닐)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-[2-(2-사이클로프로필-에틸)-3-메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로헥스-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-[3-메틸-2-(1-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-(3-메틸-2-프로필-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-[3-메틸-2-((E)-펜트-1-에닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    5-플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    5-플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로펜트-1-에닐-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
    5-플루오로-2-[3-메틸-2-((E)-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    5,6-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    5,6-디플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    5,6-디플루오로-2-(3-메틸-2-프로페닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    5,6-디플루오로-2-(3-메틸-2-프로필-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    5-브로모-2-[3-메틸-2-((E)-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-(5-클로로-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-이소부티릴-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-[2-(1,1-디메틸-프로필)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4,5-디클로로-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-클로로-인단-2-카복실산,
    2-(2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-4-플루오로-인단-2-카복실산,
    2-(5-브로모-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(2-이소프로필설파닐-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    2-(5-클로로-2-사이클로부톡시-3-메틸-벤조일아미노)-5-플루오로-인단-2-카복실산,
    4,5-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    4,5-디플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    4,7-디플루오로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산,
    4,7-디플루오로-2-(2-이소부틸-3-메틸-벤조일아미노)-인단-2-카복실산,
    5-클로로-2-[3-메틸-2-(2-메틸-프로페닐)-벤조일아미노]-인단-2-카복실산, 및
    2-[2-(2-메틸-프로페닐)-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-인단-2-카복실산으로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성체 형태의 화합물, 모든 비율의 이의 입체이성체 형태의 화합물의 혼합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112014125050507-pct00567
  19. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112014125050507-pct00568

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