KR20220121239A - 신규한 갑상선 호르몬 모방제 - Google Patents

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Abstract

본원에는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 그러한 화합물은 갑상선 호르몬 모방제로서 작용하며, 신경변성 질환 및 섬유증 질환과 같은 질환의 치료를 위한 유용성을 갖는다. 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법도 또한 제공된다:
Figure pct00382

상기 식에서, R1, R2, X1, X2, Y1 및 Y2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 갑상선 호르몬 모방제
본 발명은 갑상선 호르몬 모방제 화합물 및 그를 함유하는 생성물뿐 아니라, 그의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
갑상선 호르몬(TH)은 발육 중 희소돌기아교세포 분화 및 미엘린 형성에 대한 핵심 신호이며, 또한 다발성 경화증(MS)의 성인 모델에서 미엘린 재형성을 자극한다(Calza et al., Brain Res Revs 48:339-346, 2005). 그러나, TH는 만성 갑상선기능항진증과 관련된 심장독성 및 골 탈회를 피하면서 미엘린 재형성을 달성할 수 있는 제한된 적정약물농도로 인하여 허용 가능한 장기간 요법은 아니다. 일부 갑상선 호르몬 유사체는 갑상선 호르몬 수용체의 분자 및 생리학적 특징을 이용하여 TH의 관련된 단점을 피하면서 갑상선 호르몬 반응성 유전자를 활성화시킬 수 있다(Malm et al., Mini Rev Med Chem 7:79-86, 2007). 상기 수용체는 표적 유전자의 중첩되지만 뚜렷한 세트 및 이질성 조직 분포를 갖는 2종의 주요 형태로 발현된다(Yen, Physiol Rev 81:1097-1142, 2001). TRα는 심장, 뇌 및 뼈에 농축되어 있는 한편, TRβ는 간에 농축되어 있다(O'Shea et al., Nucl Recept Signal 4:e011, 2006).
또한, TH는 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 신호를 억제할 수 있어서 섬유증 반응을 약화시키는 것으로 보고되었다(Alonso-Merino et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 113(24):E3451-60, 2016). TGF-β는 섬유증과 같은 병리학적 과정에서 핵심 역할을 하는 조직 항상성에서 다표현형발현 효과를 갖는 시토킨이다(Massague, Nat Rev Mol Cell Biol. 13(10):616-630, 2012). TGF-β 신호를 억제하여 TR 리간드 또는 효능제가 섬유증 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 전신 경화증의 진행을 차단하는 이로운 효과를 가질 수 있다(Varga et al., Curr Opin Rheumatol . 20(6): 720-728, 2008).
선택적 갑상선 호르몬 모방제의 개발은 갑상선 호르몬 수용체 아형의 높은 서열 상동성으로 인하여 어려웠으며; 이른바 리간드 결합 도메인 공동의 내부면 상의 단 1종의 아미노산 잔기는 α1 및 β1 형태 사이에서 변경된다. 그러한 도전에도 불구하고, 수개의 기가 TRβ-선택성 효능제인 것으로 보고되었다. Scanlan et al.에는 시험관내(Chiellini et al., Chem Biol 5:299-306, 1998; Yoshihara et al., J Med Chem 46:3152-3161, 2003) 및 생체내(Trost et al., Endocrinology 141:3057-3064, 2000; Grover et al., Endocrinology 145:1656-1661, 2004; Baxter et al., Trends Endocrinol Metab 15:154-157, 2004) 유의한 TRβ 선택성을 입증하기 위하여 최초의 효력있는 유사체 중 하나로서 GC-1(소베티롬)을 확인하였다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소베티롬"은 고콜레스테롤혈증에 대한 잠재적인 치료제로서 임상적으로 조사된 합성 디아릴메탄 유도체를 지칭한다(본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,883,294호를 참조한다). 문헌 및 규제 서류에서 발견되는 소베티롬에 대한 기타 명칭은 QRX-431 및 GC-1을 포함한다. 병터이동은 MB07811에서 신규한 간 표적화 프로드러그 전략을 갖는 유사한 코어를 사용한다(Erion et al., PNAS 104(39), 15490-15495, 2007). 마드리갈(Madrigal)은 MGL-3196에 대한 생체내 TRβ 선택성 활성을 보고하였다(Taub et al., Atherosclerosis 230(2):373-380, 2013). 카로바이오(KaroBio)는 에프로티롬(KB2115; Berkenstam et al., PNAS 105(2):663-668, 2008) 및 KB-141(Ye et al., J Med Chem 46:1580-1588, 2003)에 대하여 보고하였으며, 이 둘은 개선된 시험관내 TRβ 선택성을 입증한다. 그러한 군으로부터의 추가의 연구는 추가적인 선택성 화합물을 강조한다(Hangeland et al., BMCL 14:3549-3553, 2004). SKL-12846 및 SKL-13784로 확인되는 2종의 TRβ 선택성 효능제는 설치류의 간에 축적되며, 콜레스테롤 수치를 감소시키는 것으로 보고되었다(Takahashi et al., BMC 22(1):488-498, 2014; Xenobiotica 2015, 1-9). 키세이(Kissei)는 또한 선택성 화합물을 보고하였다(Shiohara et al., BMC 20(11), 3622-3634, 2012).
해당 기술분야에서의 진전이 이루어지기는 하였으나, 추가의 선택성 갑상선 호르몬 모방제 화합물뿐 아니라, 그를 함유하는 생성물 및 그의 사용 및 제조와 관련된 방법에 대한 요구가 해당 기술분야에서 여전히 존재한다.
본원에는 하기 화학식 I에 의한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 개시되어 있다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, X1, X2, Y1 및 Y2는 하기에서 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은 탈수초성 질환, 예컨대 X 연관 부신백혈성발육이상증 또는 다발성 경화증으로서 분류되는 신경변성 질환을 비롯한 신경변성 질환의 치료에 사용하고자 한다. 또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 TGF-β의 증가된 활성과 관련된 의학적 병태, 예컨대 섬유증 질환의 치료에 사용하고자 한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환의 치료 방법이 제공된다. 일부 측면에서, 신경변성 질환은 탈수초성 질환, 예컨대 X 연관 부신백혈성발육이상증 또는 다발성 경화증으로서 분류될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태의 치료 방법이 제공된다. 일부 측면에서, TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태는 섬유증 질환이다.
도 1은 아미드 프로드러그인 화합물 16 & 17이 화합물 15 그 자체를 투여하여 얻은 것보다 모산 화합물 15의 더 높은 뇌 수치를 제공한다는 것을 나타낸다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 갑상선 호르몬 모방제 화합물, 이를 포함하는 생성물 및 그의 사용 및 합성 방법에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c 및 R2는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
본 발명의 산 화합물(R1=-OR1c 및 R1c=H)은 TRβ 수용체를 선택적으로 활성화시키는 활성 효능제이다. 본 발명의 아미드 화합물(R1=-NR1aR1b)은 특정한 히드롤라제 효소 지방산-아미드 히드롤라제(FAAH)에 대한 대체물로서 작용하여 아미드를 분열시켜 갑상선 호르몬 모방제를 방출시킬 수 있다. 그래서, 약물로의 프로드러그 전환은 중추신경계와 같은 높은 수치의 FAAH를 발현시키는 조직에서 향상된다. 도 1은 아미드 프로드러그인 화합물 16 및 17이 화합물 15 그 자체의 투여에 의하여 달성될 수 있는 것보다 모산 화합물 15의 뚜렷하게 더 높은 뇌 수치를 제공한다는 것을 나타낸다. 본 발명의 에스테르 화합물(R1=-OR1c 및 R1c≠H)은 또한 통상적으로 특정한 조직에서 선택적으로 존재할 수 있는 에스테라제의 작용에 의하여 처리되는 프로드러그이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자 및 일부 실시양태에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 직쇄형 저급 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸-, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 분지형 저급 알킬 기의 예는 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 2 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 2 내지 4개의 탄소 원자 및 일부 실시양태에서 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기를 의미한다. 알케닐 기는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소이다. 저급 알케닐 기의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 2 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서 2 내지 4개의 탄소 원자 및 일부 실시양태에서 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기를 의미한다. 알키닐 기는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소이다. 저급 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"히드록시"는 -OH를 지칭한다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"저급 할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 지칭한다. 저급 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"저급 알콕시"는 산소 원자에 의하여 연결된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬(즉, -O-(저급 알킬))을 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"저급 할로알콕시"는 산소 원자에 의하여 연결된 상기 정의된 바와 같은 저급 할로알킬(즉, -O-(저급 할로알킬))을 지칭한다. 저급 할로알콕시 기의 예는 -OCF3, -OCHF2 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"시클로알킬"은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리 구조를 형성하고, 불포화가 존재할 경우 고리에서 π-전자의 콘쥬게이션이 방향족성을 야기하지 않는 알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 기타 실시양태에서 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 7개 범위내이다. 시클로알킬 기는 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐 기와 같은(이에 제한되지 않음) 폴리시클릭 시클로알킬 기 및 데칼리닐과 같은(이에 제한되지 않음) 융합된 고리 등을 추가로 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기로의 결합으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
"아릴" 기는 헤테로원자를 함유하지 않는 시클릭 방향족 탄화수소이다. 그래서, 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐 및 나프틸 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에서 6-14개의 탄소를 함유한다. 용어 "아릴" 및 "아릴 기"는 반드시 모든 고리는 아니지만 적어도 1개의 고리가 방향족인 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계(예, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 또 다른 실시양태에서 아릴은 페닐이다.
"카르보시클릴", "카르보사이클" 또는 "`카르보시클릭"은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 고리가 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 불포화가 존재할 경우 고리에서 π-전자의 콘쥬게이션이 방향족성을 야기할 수 있는 고리 구조를 형성하는 알킬 기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 카르보사이클은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 카르보사이클은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함한다.
"카르보사이클알킬"은 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 카르보사이클 기로의 결합으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 카르보사이클알킬 기의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 벤질 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 3개 이상의 고리원을 함유하며, 이중 하나 이상은 N, O, S 또는 P와 같은(이에 제한되지 않음) 헤테로원자인 방향족 및 비방향족 고리 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 3 내지 20개의 고리원을 포함하는 반면, 기타 상기 기는 3 내지 15개의 고리원을 갖는다. 적어도 1개의 고리는 헤테로원자를 함유하나, 폴리시클릭 계에서의 모든 고리는 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. 예를 들면, 디옥솔라닐 고리 및 벤즈디옥솔라닐 고리계(메틸렌디옥시페닐 고리계)는 둘다 본원의 의미에 포함되는 헤테로시클릴 기이다.
헤테로시클릴 기는 또한 융합된 방향족 및 비방향족 기를 갖는 것을 포함한 융합된 고리종을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 퀴누클리딜과 같은(이에 제한되지 않음) 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 또한 고리원 중 하나에 결합된 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 기를 포함하나 이에 제한되지 않는 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기는 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기 또는 부분 또는 완전 포화 시클릭 기일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클알킬"은 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기로의 결합으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
"헤테로아릴"은 5개 이상의 고리원을 함유하며, 이중 하나 이상은 N, O 및 S와 같은(이에 제한되지 않음) 헤테로원자인 방향족 고리 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 피라지닐, 피리미디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 기"는 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 2,3-디히드로 인돌릴을 포함한, 반드시 모든 고리일 필요는 없으나 적어도 1개의 고리가 방향족인 융합된 고리 화합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, R2가 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환된 저급 알킬이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 비치환된 저급 알킬이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
여기서 R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (II-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (II-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
여기서 R1c는 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
Q는 -C(R3R4)- 또는 -{C(R3R4)}2-이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (III-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
Q는 -C(R3R4)- 또는 -{C(R3R4)}2-이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (III-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00008
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
Q는 -C(R3R4)- 또는 -{C(R3R4)}2-이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00009
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (IV-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (IV-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00011
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00012
상기 식에서,
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CH, CR5 또는 N이고;
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (V-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00013
상기 식에서,
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CH, CR5 또는 N이고;
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (V-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00014
상기 식에서,
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CH, CR5 또는 N이고;
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00015
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VI-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00016
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VI-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00017
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00018
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VII-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00019
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VII-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00020
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VIII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00021
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VIII-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00022
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (VIII-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다:
Figure pct00023
상기 식에서,
X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
n은 0-5이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
여기서 R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3이 H인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, R3이 카르보사이클인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, R3은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
하나의 실시양태에서, R3이 저급 알킬인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
하나의 실시양태에서, R3이 -ORa인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Ra는 H이다. 하나의 실시양태에서, Ra는 저급 알킬이다. 보다 구체적인 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
하나의 실시양태에서, R1은 -NR1aR1b이고, R1b가 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, R1이 -NR1aR1b이고, R1a가 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, R1은 -OR1c이고, R1c는 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, R1이 -OR1c이고, R1c가 저급 알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, R1c는 메틸 또는 에틸이다.
하나의 실시양태에서, X1이 저급 알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X1은 메틸이다.
하나의 실시양태에서, X1이 할로인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X1은 Cl 또는 Br이다. 하나의 실시양태에서, X1은 Cl이다. 하나의 실시양태에서, X1은 Br이다.
하나의 실시양태에서, X1이 저급 할로알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X1은 -CF3이다.
하나의 실시양태에서, X1이 저급 알케닐인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X1은 비닐이다. 또 다른 실시양태에서, X1은 이소프로페닐이다.
하나의 실시양태에서, X2가 저급 알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X2는 메틸이다.
하나의 실시양태에서, X2가 할로인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X2는 Cl 또는 Br이다. 하나의 실시양태에서, X2는 Cl이다. 하나의 실시양태에서, X2는 Br이다.
하나의 실시양태에서, X2가 저급 할로알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X2는 -CF3이다.
하나의 실시양태에서, X2가 저급 알케닐인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X2는 비닐이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 이소프로페닐이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 저급 알킬인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 -OR'로 치환된 저급 알킬인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, R'는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R'는 저급 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 저급 할로알킬인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 -ORa인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Ra는 저급 알킬이다. 하나의 실시양태에서, Ra는 저급 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 -C(O)Ra인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Ra는 저급 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 -NRaC(O)Rb인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Ra는 H이고, Rb는 저급 알킬이다. 하나의 실시양태에서, Rb는 메틸이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 -C(O)ORa인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Ra는 저급 알킬이다. 하나의 실시양태에서, Ra는 메틸 또는 에틸이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 -S(O)2Ra인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Ra는 저급 알킬이다. 하나의 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 할로인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5는 F이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 1개의 R5가 시아노인 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 할로겐인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Y1은 F이다. 하나의 실시양태에서, Y1은 Cl이다.
하나의 실시양태에서, Y1이 시아노인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 저급 알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 저급 알콕시인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y2가 할로겐인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다. 하나의 실시양태에서, Y2는 F이다. 하나의 실시양태에서, Y2는 Cl이다.
하나의 실시양태에서, Y2가 시아노인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y2가 저급 알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y2가 저급 알콕시인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y2가 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 F이고, Y2는 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 Cl이고, Y2는 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 시아노이고, Y2는 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 저급 알킬이고, Y2는 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 저급 알콕시이고, Y2는 H인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 H이고, Y2는 F인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 H이고, Y2는 Cl인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 H이고, Y2는 시아노인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 H이고, Y2는 저급 알킬인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 H이고, Y2는 저급 알콕시인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
하나의 실시양태에서, Y1이 F이고, Y2는 F인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B), 화학식 (IV), 화학식 (IV-A), 화학식 (IV-B), 화학식 (V), 화학식 (V-A), 화학식 (V-B), 화학식 (VI), 화학식 (VI-A), 화학식 (VI-B), 화학식 (VII), 화학식 (VII-A), 화학식 (VII-B), 화학식 (VIII), 화학식 (VIII-A), 화학식 (VIII-B) 중 임의의 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
적용 가능한 화학식 (I) 및 화학식 (II) 내지 (VIII-B)의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 제시된 화합물뿐 아니라, 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이를 위하여, 대표적인 화합물은 본원에서 그의 각각의 "화합물 번호"에 의하여 확인된다.
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특정한 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는다면 "이성질체"는 본원에서 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체 또는 라세미 형태를 포함하는데 사용된다. 상기 화합물은 도시로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 임의의 정도의 농축에서 농축 또는 분해된 광학 이성질체일 수 있다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘다뿐 아니라, 개개의 광학 이성질체는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 합성될 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 특정한 실시양태의 범주 내에 포함된다. 키랄 중심의 존재로부터 발생하는 이성질체는 "거울상이성질체"로 불리는 한 쌍의 중첩 불가한 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일의 거울상이성질체는 광학적으로 활성이다(즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있으며, R 또는 S로 지정한다).
"단리된 광학 이성질체"는 동일한 화학식의 해당 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 예를 들면, 단리된 이성질체는 적어도 약 80 중량%, 적어도 80 중량% 또는 적어도 85 중량% 순수할 수 있다. 기타 실시양태에서, 단리된 이성질체는 적어도 90 중량% 순수하거나, 또는 적어도 98 중량% 순수하거나, 또는 적어도 99 중량% 순수하다.
"실질적으로 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체적으로" 순수하다는 하나의 거울상이성질체가 기타 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 대하여 적어도 약 80%, 보다 구체적으로 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 과잉의 수준의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 농축을 의미한다.
용어 "라세미체" 및 "라세미 혼합물"은 2종의 거울상이성질체의 동일한 양의 혼합물을 지칭한다. 라세미체는 광학적 활성이 아니므로 "(±)"로 표시한다(즉, 그의 구성 거울상이성질체가 서로 상쇄되므로 평면 편광을 어느 방향으로도 회전시키지 못한다). 3급 또는 4급 탄소에 이웃한 별표(*)로 표시한 모든 화합물은 광학적 활성 이성질체이고, 이는 각각의 라세미체로부터 정제될 수 있거나 및/또는 적절한 키랄 합성에 의하여 합성될 수 있다.
"수화물"은 물 분자와 조합하여 존재하는 화합물이다. 조합은 일수화물 또는 이수화물과 같이 물을 화학량론적 양으로 포함할 수 있거나, 또는 물을 무작위 양으로 포함할 수 있다. 상기 용어가 본원에 사용된 바와 같이, "수화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉 물 용액 중의 화합물은 수화될 수는 있으나, 그 용어가 본원에 사용된 바와 같은 수화물은 아니다.
"용매화물"은 물을 제외한 용매가 존재하는 것을 제외하고 수화물과 유사하다. 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올은 다시 화학량론적 또는 비화학량론적일 수 있는 "알콜화물"을 형성할 수 있다. 상기 용어가 본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉 용매 용액 중의 화합물은 용매화될 수는 있으나, 그 용어가 본원에 사용된 바와 같은 용매화물은 아니다.
"동위원소"는 상이한 개수의 중성자를 제외하고 동일한 개수의 양성자를 갖는 원자를 지칭하며, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소는 하나 이상의 원자가 그러한 원자의 동위원소에 의하여 대체되는 임의의 상기 화합물을 포함한다. 예를 들면, 탄소 중 가장 흔한 형태인 탄소 12는 6개의 양성자 및 6개의 중성자를 갖는 반면, 탄소 13은 6개의 양성자 및 7개의 중성자를 가지며, 탄소 14는 6개의 양성자 및 8개의 중성자를 갖는다. 수소는 2종의 안정한 동위원소인 중수소(1개의 양성자 및 1개의 중성자) 및 삼중수소(1개의 양성자 및 2개의 중성자)를 갖는다. 불소는 다수의 동위원소를 가지며, 그 중 불소 19가 가장 오래 존재한다. 그래서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 동위원소는 하나 이상의 탄소 12 원자가 탄소-13 및/또는 탄소-14 원자에 의하여 대체되며, 하나 이상의 수소 원자는 중수소 및/또는 삼중수소로 대체되며 및/또는 하나 이상의 불소 원자는 불소-19에 의하여 대체되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"염"은 일반적으로 반대 이온과 조합하여 이온 형태의 유기 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 아민을 지칭한다. 예를 들면, 그의 음이온 형태의 산 및 양이온 사이에 형성된 염은 "산 부가 염"으로 지칭한다. 반대로, 양이온 형태의 염기 및 음이온 사이에 형성된 염은 "염기 부가 염"으로 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 사람 소비에 대하여 허용된 약제를 지칭하며, 일반적으로 비독성이다. 예를 들면, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 비독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다(예를 들면 본원에 참조로 포함되는 문헌[Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int . J. Pharm ., 33, 201-217, 1986]을 참조한다).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들면 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한 금속 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 염기성 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 트로메타민(트리스-히드록시메틸 메틸아민) 및 프로카인으로부터 생성된 유기 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 생성될 수 있다. 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향족 지방족, 헤테로시클릭, 카르복실 및 술폰 계열로부터 선택될 수 있으며, 그의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 히푸르산, 말론산, 옥살산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β히드록시부티르산, 살리실산, -갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다.
약학적 허용 불가한 염은 일반적으로 약제로서 유용하지는 않지만, 그러한 염은 예를 들면 재결정화에 의한 그의 정제에서 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 합성에서 중간체로서 유용할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1개의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들면, 활성 화합물은 일반적으로 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의하여 희석되거나, 또는 앰풀, 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태로 존재할 수 있는 담체 내에 봉입될 것이다. 활성 화합물을 담체와 혼합시 또는 담체가 희석제로서 작용할 때 활성 화합물에 대한 비히클, 부형제 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 입자상 고체 담체 상에 흡착될 수 있으며, 예를 들면 사셰제에 함유될 수 있다. 적절한 담체의 일부예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 백토, 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 시클로덱스트린, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 해당 기술분야에 공지된 임의의 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 기타 첨가제를 또한 포함할 수 있으며, 포유동물의 질환의 치료를 위한 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인으로 제조 또는 판매되는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화되는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 중 하나 이상을 함유하는 조성물을 지칭한다. 약학 조성물은 예를 들면 단위 투여 형태로 경구 투여를 위한(예, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 또는 시럽); 국소 투여를 위한(크림, 겔, 로션 또는 연고로서); 정맥내 투여를 위한(예, 정맥내 용도에 적절한 용매계 중에서 입자 색전 없는 멸균 용액으로서); 또는 본원에 기재된 임의의 기타 제제로 제제화될 수 있다. 적절한 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차 및 성분은 예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005)] 및 [The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), published in 2013]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 환자에서 비독성 및 비염증성인 성질을 갖는 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 제외한 임의의 성분(예, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 담체)를 지칭한다. 부형제는 예를 들면 항부착제, 항산화제, 결합제, 코팅, 압축 조제, 붕해제, 염료(색소), 완화제, 유화제, 충전제(희석제), 성막제 또는 코팅제, 향미제, 향료, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 방부제, 프린팅 잉크, 흡수제, 현탁 또는 분산제, 감미제 또는 수화용수를 포함할 수 있다. 예시의 부형제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(2염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화된 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 탈크, 이산화타티늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
제제는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 그러한 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색 물질, 방부제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 필요할 경우 살균될 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 작용의 적절한 또는 원하는 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로, 예컨대 경구, 코, 폐, 협측, 피하, 피내, 경피 또는, 정맥내, 피하 및/또는 근육내를 포함한 비경구일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 투여 경로는 경구이다.
투여 형태는 1일 1회 또는 1일 1회 초과, 예컨대 1일 2 또는 3회 투여될 수 있다. 대안으로, 처방 의사 또는 약물의 처방 정보에 의하여 추천되는 것으로 밝혀질 경우 투여 형태는 매일보다 덜 자주, 예컨대 격일 또는 매주 투여될 수 있다. 투여 섭생은 예를 들면 처치하고자 하는 징후에 필요하거나, 또는 유용한 정도로 용량 적정을 포함하여 환자의 신체가 처치에 적응하도록 하고, 처치와 관련된 원치않는 부작용을 최소로 하거나, 또는 피하고 및/또는 본 발명의 화합물의 치료적 효과를 최대로 한다. 기타 투여 형태는 지연 또는 조절 방출 형태를 포함한다. 적절한 투여 섭생 및/또는 형태는 예를 들면 본원에 참조로 포함되는 의사용 탁상 편람(Physicians' Desk Reference)의 최신판에 명시된 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 제제화하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물의 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적절하다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐로 제제화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 기타 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적절하다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 방법은 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 신경변성 질환은 탈수초성 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 탈수초성 질환은 만성 탈수초성 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 탈수초성 질환은 X 연관 유전자 질환, 백질이영양증, 치매, 타우병증 또는 허혈성 뇌졸중이거나, 또는 이와 관련되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 탈수초성 질환은 성인 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해(CPM), 뇌성 마비, 뇌건성 황색종증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 확산성 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 특발성 염증성 탈수초성 질환(IIDD), 영아 레프섬병, 크라베병, 레버 유전 시신경병증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증, 다초점성 운동 신경병증, 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병, 비골근 위축증, 진행성 다초점 백질뇌병증, 횡단성 척수염, 열대성 경련성 마비, 반 더 내퍼병 또는 젤웨거 증후군이거나, 또는 이와 관련되어 있다. 하나의 실시양태에서, 탈수초성 질환은 다발성 경화증, MCT8 결핍증, X 연관 부신백혈성발육이상증(ALD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 열공 뇌졸중이거나, 또는 이와 관련되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "신경변성 질환"은 신경계의 점진적인 악화를 특징으로 하는 질환의 임의의 유형을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "탈수초성 질환"은 미엘린이 손상되거나, 또는 상실되거나, 또는 미엘린초의 성장 또는 발생이 손상된 신경계의 임의의 질환 또는 의학적 병태를 지칭한다. 탈수초는 발병된 신경에서의 신호의 전도를 억제하여 신경이 관련되어 있는 감각, 이동, 인지 또는 기타 기능에서의 손상을 유발한다. 탈수초성 질환은 다수의 상이한 원인을 가지며, 유전적 또는 후천적일 수 있다. 일부 사례에서, 탈수초성 질환은 감염원, 자가면역 반응, 유독 물질 또는 외상성 손상에 의하여 유발된다. 기타 사례에서, 탈수초성 질환의 원인은 알려져 있지 않거나("특발성") 또는 여러 요인의 조합으로부터 발생한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "백질이영양증"은 미엘린초의 성장 또는 발생에 영향을 미치는 질환의 군을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "백질뇌병증"은 뇌의 백질에 영향을 미치는 질환의 임의의 군을 지칭하며; 구체적으로 예를 들면 "백질이 사라지는 백질뇌병증" 및 "독성 백질뇌병증"을 포함한 여러 질환을 지칭할 수 있다. 백질뇌병증은 백질이영양증 유사 질환이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "타우병증"은 타우 관련 장애 또는 병태, 예를 들면 알츠하이머병(AD), 진행성 핵상 마비(PSP), 피질기저핵 변성(CBD), 피크병(PiD), 은친화 입자병(AGD), 염색체 17과 관련된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증(FTDP-17), 파킨슨병, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 경도 인지 장애 등을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "다발성 경화증" 및 "MS"는 뇌 및 척수에서 탈수초의 파종 첩포를 특징으로 하는 느린 진행성 CNS 질환을 지칭하며, 일반적으로 완화 및 악화와 함께 복수의 다양한 신경학적 증상을 초래한다. MS의 원인은 알려져 있지 않으나, 면역학적 이상이 의심된다. 증가되는 가족 발병률은 유전적 감수성을 시사하며, 남성보다는 여성에서 다소 더 자주 발생한다. MS의 증상은 허약, 협동 부족, 감각이상, 언어 장애 및 시각 장애, 가장 흔하게는 복시를 포함한다. 보다 구체적인 징후 및 증상은 병변의 위치 및, 염증성 및 경화 과정의 경중도 및 파괴성에 의존한다. 재발-완화 다발성 경화증(RRMS)은 완전 또는 부분 회복을 갖고, 발작 사이의 질환 진행이 없는 뚜렷하게 정의된 급성 발작을 특징으로 하는 MS의 임상적 과정이다. 2차 진행성 다발성 경화증(SPMS)은 초기에 재발-완화되며, 가능하게는 간헐적 재발 및 경미한 완화와 함께 다양한 속도로 진행성이 되는 MS의 임상적 과정이다. 1차 진행성 다발성 경화증(PPMS)은 초기에 진행성 형태로 나타난다. 임상적으로 단리된 증후군은 CNS에서 하나 이상의 부위에서 염증/탈수초에 의하여 유발되는 1차 신경학적 에피소드이다. 진행성 재발성 다발성 경화증(PRMS)은 초기로부터 꾸준하게 악화되는 질환 상태이고, 급성 재발은 발생하나 완화는 없는 것을 특징으로 하는 MS의 드문 형태(~5%)이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, X 연관 유전자 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, X 연관 유전자 질환은 MCT8 결핍증 또는 X 연관 부신백혈성발육이상증(ALD)이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 백질이영양증을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 백질이영양증은 부신백혈성발육이상증(ALD), 부신척수신경병증(AMN), 부신백혈성발육이상증의 대뇌 형태(cALD), 이염성 백질이영양증(MLD), 카나반병 또는 크라베병(구형 백질이영양증)이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부신척수신경병증" 또는 "AMN"은 ABCD1 유전자 변이를 특징으로 하여 매우 긴 쇄 지방산(VLCFA) 및 탈수초의 축적과 함께 손상된 퍼옥시좀 기능을 초래하는 X 연관 부신백혈성발육이상증의 성인 변형을 지칭한다.
하나의 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 타우병증을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 타우병증은 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 피크병 또는 염색체 17과 관련된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증(FTDP-17)이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 뇌졸중을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, 허혈성 뇌졸중은 열공 뇌졸중이다(또한 "열공 뇌경색"로도 불리운다). 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 열공 뇌졸중 증후군(LACS)을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 성인 레프섬병, 영아 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해(CPM), 뇌성 마비, 뇌건성 황색종증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 확산성 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 특발성 염증성 탈수초성 질환(IIDD), 크라베병, 레버 유전 시신경병증, 백질이영양증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증(MLD), 다초점성 운동 신경병증(MMN), 다발성 경화증(MS), 파라단백혈증성 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병(PMD), 진행성 다초점 백질뇌병증(PML), 열대성 경련성 마비(TSP), X 연관 부신백혈성발육이상증(X-ALD, ALO 또는 X 연관 ALO) 또는 젤웨거 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 탈수초성 질환은 다발성 경화증이다. 또 다른 실시양태에서, 탈수초성 질환은 X 연관 부신백혈성발육이상증(ALD)이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, ALS는 산발성 또는 가족성 ALS 또는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제-1 변이가 있는 ALS이다.
하나의 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, TGF-β의 증가된 활성과 관련된 의학적 병태를 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, TGF-β의 증가된 활성과 관련된 의학적 병태는 섬유증 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 비알콜성 지방간염(NASH), 특발성 폐 섬유증(IPF), 전신형 피부경화증 또는 알포트 증후군이거나, 또는 이와 관련되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알포트 증후군"은 발생 초기 중 사구체 기저막(GBM)에서의 구조적 결함을 초래하며, 그 후 여과 장벽의 파괴, 신장 섬유증 및 신부전의 발생이 생기는 a3a4a5(IV) 콜라겐 망상구조 유전자에서의 변이에 의하여 유발되는 유전성 장애를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "섬유증 질환"은 항섬유화 활성을 갖는 화합물의 투여에 의하여 잘 치료되는 병태, 질환 또는 장애를 지칭한다. 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 알려진 병인론으로부터의 폐 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증을 포함한 폐 섬유증을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기타 예시의 섬유증 질환은 근골격 섬유증, 심장 섬유증, 수술후 유착, 피부경화증, 녹내장 및 피부 병변, 예컨대 켈로이드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, NASH, NAFLD, 고지질혈증이 있는 NAFLD, 알콜성 간 질환/알콜성 지방간염, 바이러스성 감염과 관련된 간 섬유증(HBV, HCV), 담즙정체성 질환과 관련된 섬유증(원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염), (가족성) 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 유전적 지질 장애, 간경변증, 알콜 유발성 섬유증, 혈색소증, 당원 축적병, 알파-1 항트립신 결핍증, 자가면역 간염, 윌슨병, 크리글러-나자르 증후군, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 낭성 섬유증에서의 간 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알포트 증후군, 당뇨병성 신장병증, FSGS, IgA 신장병증과 관련된 섬유증, 만성 신장 질환(CKD), 후(post) AKI, HIV 관련 CKD, 화학요법 유발된 CKD, 신독성제와 관련된 CKD, 신원성 전신성 섬유증, 세뇨관간질성 섬유증, 사구체경화증 또는 다낭성 신장 질환(PKD)을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IPF, ILD, 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증 또는 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역 질환과 관련된 폐 섬유증, 천식 관련 폐 섬유증, COPD, 석면증 또는 실리카 유발된 PF, 규폐증, 호흡 세기관지염, 특발성 간질성 폐렴(IIP), 특발성 비특이성 간질성 폐렴, 호흡 세기관지염-간질성 폐 질환, 박리성 간질성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 희귀 IIP: 특발성 림프구 간질성 폐렴, 특발성 흉막실질 탄력섬유증, 분류불가 특발성 간질성 폐렴, 과민성 폐렴, 방사선 유발된 폐 손상, 진행성 광범위 섬유증 - 진폐증, 기관지확장증, 면폐증, 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐공기증, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 낭성 섬유증을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부경화증/전신 경화증, 대숙주 이식편 질환, 비후 흉터, 켈로이드, 신원성 전신성 섬유증, 지연성 피부 포르피린증, 제한성 피부병증, 듀피트렌 구축, 피부 섬유증, 신원성 전신성 섬유증/신원성 섬유 피부질환, 혼합 결합 조직병, 경화성 점액수종, 호산구 근막염, 화학적 또는 물리적 약물에 대한 노출에 의하여 유발된 섬유증, GvHD 유발된 섬유증, 경화 부종, 지방피부경화증 또는 프로제로이드 장애(조로증, 선단노변, 베르너 증후군)을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심방 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심장 섬유증, 죽상경화증, 재협착 또는 관절섬유증을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 종격 섬유증, 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증, 또는 포스트(post) 본태성 혈소판증가증을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 크론병, 후복막 섬유증, 창자 섬유증, 염증성 장 질환에서의 섬유증, 궤양성 대장염, 낭성 섬유증으로 인한 GI 섬유증, 또는 췌장염으로 인한 췌장 섬유증을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막 섬유증, 자궁 근종 또는 페이로니병을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막 섬유혈관성 질환 또는 유리체 망막병증을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 그의 약학 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 외상과 관련된 흉터형성(수술 합병증, 화학요법제 약물 유발된 섬유증, 방사선 유발된 섬유증)을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 화합물의 프로드러그 또는 화합물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 지칭한다. 화합물 또는 조성물은 대상체에게 또 다른 사람에 의하여 투여될 수 있거나, 또는 대상체에 의하여 스스로 투여될 수 있다. 투여의 경로의 비제한적인 예는 경구, 비경구(예, 정맥내) 또는 국소이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환 또는 병리학적 병태의 징후 또는 증상을 개선시키는 인터벤션을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 질환, 병리학적 병태 또는 증상과 관련하여 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 또한 치료의 임의의 관찰 가능한 이로운 효과를 지칭한다. 이로운 효과는 예를 들면 감수성 대상체에서 질환의 임상적 증상의 지연된 개시, 질환의 일부 또는 전체 임상적 증상의 경중도의 감소, 질환의 더 느린 진행, 질환의 재발 횟수의 감소, 대상체의 전체적인 건강 또는 안녕에서의 개선 또는 특정 질환에 대하여 특정한 해당 기술분야에 널리 공지된 기타 파라미터에 의하여 입증될 수 있다. 예방적 치료는 병리학 발생의 위험을 감소시키기 위하여 질환의 징후를 나타내지 않거나, 또는 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여된 치료이다. 치료적 치료는 질환의 징후 또는 증상이 발생된 후 대상체에게 투여되는 치료이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물(예, 포유동물, 예컨대 사람)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법에 의하여 처치하고자 하는 대상체는 탈수초, 불충분한 수초화 또는 미엘린초의 발생부족을 포함한 신경변성 질환으로 진단된 대상체, 예를 들면 다발성 경화증 또는 뇌성 마비로 진단된 대상체 또는 병터의 발생 위험이 있는 대상체일 수 있다. 진단은 해당 기술분야에 공지된 임의의 방법 또는 기술에 의하여 수행될 수 있다. 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 의하여 처치하고자 하는 대상체가 표준 테스트로 처리될 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 위험 요인의 존재로 인하여 위험이 있는 대상체로서 검사 없이 확인할 수 있을 것으로 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 상기 약제로 처치한 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 명시된 약제의 양을 지칭한다. 이상적으로, 약제의 유효량은 대상체에서 실질적인 독성을 유발하지 않으면서 질환을 억제 또는 치료하기에 충분한 양이다. 약제의 유효량은 처치되는 대상체, 고통의 경중도 및 약학 조성물의 투여 방식에 의존할 것이다. 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 개시된 화합물의 유효량을 결정하는 방법은 본 개시내용에 비추어 해당 기술분야의 기술자에 의하여 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "만성"은 시간 경과에 따라 지속되거나, 또는 자주 재발하는 의학적 장애 또는 병태를 지칭한다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 구조를 갖는 화합물은 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 WO 2014/178892, WO 2014/178931, WO 2016/134292, WO 2017/201320, WO 2018/032012 및 하기 반응식 1-7에 명시된 적절하게 변형된 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다.
이를 위하여, 본원에 기재된 반응, 공정 및 합성 방법은 하기 실험 부문에 기재된 특정한 병태로 제한되지 않지만, 그보다는 해당 기술분야의 적절한 기술을 지닌 자에게 안내로서 의도한다. 예를 들면, 반응은 필요한 변환(들)을 수행하기 위한 임의의 적절한 용매 또는 기타 시약 중에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 적절한 용매는 반응이 수행되는 온도(즉, 반응이 밀폐된 용기 내에서 실시될 경우 동결 내지 비등 온도 범위내일 수 있는 온도)에서 반응물, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 양성자성 또는 비양성자성 용매이다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 실시될 수 있다. 특정한 반응에 의존하여, 반응 후 특정한 워크업에 적절한 용매를 사용할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00052
본 발명의 화합물은 반응식 1에 의하여 생성할 수 있다. 반응식 1을 살펴보면, 이치환된 또는 삼치환된 페놀(A)(예를 들면 3,5-디클로로페놀 또는 3-메틸-5-클로로페놀 또는 3,5-디클로로-2-플루오로-페놀 등)을 포름알데히드 등가물(예를 들면 수성 포름알데히드 또는 파라포름알데히드 또는 디메톡시메탄 등)과 반응시켜 히드록시메틸 유도체(B)를 얻은 후, 염기의 존재 하에서 선택적으로 페놀성 산소에서 활성화된 아세테이트 모이어티(예를 들면 에틸 클로로아세테이트 또는 메틸 브로모아세테이트 등)와 반응시켜 중간체(C)를 제공한다. 히드록시메틸 기를 활성화시켜(예를 들면 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드 등과의 반응에 의하여) 클로로메틸 유도체(D)(또는 해당 토실레이트 또는 메실레이트 또는 브로모메틸 유사체 등)를 얻고, 루이스산(예, 염화아연 또는 염화알루미늄 등)의 존재 하에서 2-치환된 페놀(E)로 축합시켜 에스테르(F)를 산출한다. 대안으로, 중간체 알콜(C)을 황산과 같은 양성자 산 또는 삼불소화붕소 에테레이트와 같은 루이스산 등의 존재 하에서 페놀(E)와 직접 반응시킬 수 있다.
반응식 2
Figure pct00053
본 발명의 화합물은 반응식 2에 의하여 생성될 수 있다. 반응식 2를 살펴보면, 페놀 G(=F, R2=H; 반응식 1에 의하여 생성됨)를 염화아연 또는 염화알루미늄 또는 삼불소화붕소 에테레이트 등과 같은 루이스산의 존재 하에서 반응성 할라이드 H, 예를 들면 p-플루오로벤질 클로라이드 또는 1-(1-클로로에틸)-4-플루오로-벤젠 또는 2,4-디플루오로벤질 알콜 등과 반응시켜 에스테르 F와 같은 3'-알킬화 생성물을 얻는다.
반응식 3
Figure pct00054
본 발명의 화합물은 반응식 3에 의하여 생성될 수 있다. 반응식 3을 살펴보면, 예를 들면 N-요오도숙신이미드 또는 고체 요오드 등을 사용한 페놀 G의 오르토-요오드화는 핵심 중간체 I를 제공한다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위하여, 다양한 스즈키(Suzuki) 조건 하에서 I를 보론산(또는 보로네이트) J와 반응시켜 본 발명의 에스테르 K를 제공한다.
반응식 4
Figure pct00055
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 예를 들면 수성 수산화나트륨(R1이 메틸인 경우) 또는 TFA(R1이 t-부틸인 경우)를 사용하여 (K)의 에스테르 기의 가수분해는 본 발명의 산(L)을 제공한다. 필요할 경우 산(L)은 DDC 또는 EDCI 등과 같은 커플링제의 존재 하에서 해당 아민(예를 들면 메틸아민 또는 프로필아민 또는 2-술포닐에틸아민 등)을 사용한 축합에 의하여 또는 티오닐 클로라이드 등을 사용한 활성화된 중간체(예를 들면 해당 산 클로라이드)의 형성에 의하여 아미드(M)로 전환시킬 수 있다. 대안으로, 필요할 경우 에스테르(K) 또는 산(L)은 아민 R1bR1cNH, 예를 들면 메틸아민 또는 프로필아민 또는 2-술포닐에틸아민 등과 함께 가열하여 본 발명의 아미드(M)를 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00056
본 발명의 페놀(A)은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 반응식 5에 의하여 생성될 수 있다. 반응식 5를 살펴보면, 이치환된 또는 삼치환된 아렌(N)은 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 등과 같은 활성 금속 촉매의 존재 하에서 (비스-피나콜라토)디보론 등과 같은 활성화된 보릴화제를 사용하여 산화성 보릴화시켜 해당 보로네이트(O)를 얻을 수 있다. 예를 들면 과산화수소 용액을 사용한 O의 산화성 탈보릴화는 해당 페놀(A)을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00057
핵심 중간체 페놀(A)의 제조로의 대안의 접근법은 반응식 6에 기재되어 있다. 반응식 6을 살펴보면, 브롬 또는 요오드와 같은 1개의 치환기를 갖는 이치환된 또는 삼치환된 페놀(P)은 스즈키 커플링 조건 하에서, 예를 들면 보론산 또는 보로네이트 시약 등을 사용하여 Pd(OAc)2 또는 Pd(dppf)Cl2 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 반응시켜 알킬, 알케닐 또는 알키닐 생성물(A)을 생성할 수 있다. X1이 알켄 또는 알킨인 경우, 예를 들면 Pd-C 촉매를 사용하여 수소 대기 하에서 후속 수소화는 해당 알킬-치환된 (A')를 제공할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00058
반응식 3에 사용된 바와 같은 치환된 페놀(E)는 반응식 7에 나타낸 바와 같이 생성할 수 있다. 반응식 7을 살펴보면, 2-브로모페놀 또는 2-브로모-3-플루오로페놀 등과 같은 2-할로페놀(Q)은 스즈키 조건 하에서 팔라듐 촉매 등의 존재 하에서 보론산 또는 에스테르(J)로 축합시켜 2-치환된 페놀(E)를 얻을 수 있다. R2 기가 알켄 또는 알킨인 경우에서, 예를 들면 Pd-C 촉매를 사용하여 수소 대기 하에서 후속 수소화는 해당 알킬-치환된 페놀(E)을 제공할 수 있다. 대안으로 2-브로모페놀 또는 2-브로모-3-플루오로페놀 등과 같은 2-할로페놀(Q)은 이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 n-부틸리튬 등을 사용하여 금속화시킨 후, 알데히드 또는 케톤(R)으로 축합시켜 (S)와 같은 중간체를 얻을 수 있다. 수소화분해 조건 하에서 수소 기체를 사용하여 팔라듐 또는 백금 촉매 등의 존재 하에서 또는 환원성 탈산소화 조건 하에서 트리에틸실란 등과 같은 환원제의 존재하에서, TFA 등과 같은 산의 존재하에서 (S)의 탈산소화는 치환된 페놀(E)을 생성한다.
반응식 8
Figure pct00059
반응식 3에 사용된 바와 같은 아릴보론산 또는 에스테르(J)는 상업적으로 공급될 수 있거나, 또는 반응식 8에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 반응식 8을 살펴보면, 아릴 할라이드(T)는 팔라듐 촉매 등을 사용하여 디(피나콜라토)디보론 또는 유사한 시약과 반응시켜 (J)를 얻을 수 있다. 대안으로 (T)는 이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 n-부틸리튬 등을 사용하여 금속화시킨 후, 트리알콕시보레이트 등과 반응시켜 (J)를 제공할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의하여 추가로 예시된다. 하기 실시예는 제한하지 않으며, 단지 본 발명의 다양한 측면의 대표예이다. 본원에 개시된 구조식에서 실선 및 점선의 쐐기는 상대적 입체화학을 예시하며, 구체적으로 명시 또는 나열시에만 절대 입체화학을 나타낸다.
일반적인 방법
실험 부문에서 합성을 기재하지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 공지된 화합물이고, 해당 기술분야의 기술자에 의하여 공지의 방법에 의하여 공지의 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 해당 기술분야의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 동일한 화합물을 정제하는 방법 수개가 존재할 수 있다. 일부 사례에서, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 사례에서, 화합물은 결정화에 의하여 정제될 수 있다. 일부 사례에서, 불순물은 적절한 용매를 사용하여 교반될 수 있다.
일부 사례에서, 화합물은 크로마토그래피, 특히 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 목적에 따라 생성되거나, 또는 프리패킹된 실리카 겔 카트리지 및 용리제, 예컨대 헵탄, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 에탄올 등과 같은 용매의 구배를 사용하여 정제될 수 있다. 일부 사례에서, 화합물은 정제용 HPLC(순상 또는 역상)에 의하여 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 역상 HPLC에 의한 정제용 HPLC 정제는 수성 TFA 또는 등가의 HPLC 계, 예컨대 수성 아세트산암모늄 중의 메탄올 중에서 아세토니트릴의 구배를 사용하여 수행하였다.
본원에 기재된 바와 같은 정제 방법은 염의 형태로 충분히 염기성 또는 산성 작용기를 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염 또는, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우 암모늄 염을 제공할 수 있다. 상기 유형의 염은 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의하여 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 전환될 수 있거나, 또는 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리된 상태로 및 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정한 형태는 특정한 생물학적 활성을 정량화하기 위하여 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태일 필요는 없는 것으로 이해하여야 한다.
모든 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수 가능하며, 그 자체로 사용하였다. 1H 핵 자기 공명(NMR) 분광학은 달리 명시하지 않는다면 400 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기기를 사용하여 명시된 용매를 사용하여 대략 실온에서 실시하였다. 모든 경우에서, NMR 데이타는 제안된 구조식과 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 지정에 대한 통상의 약어를 사용하여 백만분의 일 단위로 제시한다: 예를 들면 s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 4중항; dd, 이중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; m, 다중항; br, 넓음.
화학명은 퍼킨엘머 인포매틱스, 인코포레이티드(PerkinElmer Informatics, Inc.)의 켐드로우(ChemDraw) 명명 소프트웨어(버젼 17.0.0.206)를 사용하여 생성하였다. 일부 사례에서, 상업적으로 입수 가능한 시약에 대한 일반적으로 허용되는 명칭 및 일반적으로 허용되는 두문자어는 명명 소프트웨어에 의하여 생성된 명칭 대신에 사용하였다.
중간체 A1
메틸 2-(4- 포르밀 -3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A1)의 합성
Figure pct00060
아세톤(50 ㎖) 중의 2,6-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드(5.0 g, 33.3 mmol)의 용액에 메틸 클로로아세테이트(3.9 g, 36.6 mmol), NaI(1.1 g, 6.66 mmol) 및 Cs2CO3(11.0 g, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=4:1)에 의하여 정제하여 중간체 A1(7.1 g, 96.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1(v/v), Rf=0.5.
LCMS: RT=3.177 min, [M+1]=223.0
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 3.67(s, 3 H).
중간체 A2
메틸 2-(4-( 히드록시메틸 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A2)의 합성
Figure pct00061
MeOH(50 ㎖) 중의 중간체 A1(6.9 g, 31.1 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaBH4(1.2 g, 31.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=3:1)에 의하여 정제하여 중간체 A2(5.8 g)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1(v/v), Rf=0.3.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.56 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.59 (t, J=8.0, 1 H), 4.39(d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H).
중간체 A3
메틸 2-(4-( 클로로메틸 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A3)의 합성
Figure pct00062
DCM(50 ㎖) 중의 중간체 A2(5.8 g, 25.9 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2(9.2 g, 77.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성물을 n-헥산(50 ㎖)으로 세정하여 중간체 A3(5.3 g, 84.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1(v/v), Rf=0.6.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H).
중간체 A4
3- 브로모 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸페놀(중간체 A4)의 합성
Figure pct00063
물(30 ㎖) 중의 수산화나트륨(1.76 g, 44.1 mmol)의 용액에 3-브로모-5-메틸-페놀(7.5 g, 40.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 45℃로 가열하고, 포름알데히드(3.25 g, 40.1 mmol, 물 중의 37%/w)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 HCl(3 N)로 pH~3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc=30:1 내지 4:1)에 의하여 정제하여 중간체 A4(1.0 g, 4.6 mmol, 11.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/1(v/v), Rf=0.8.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
중간체 A5
에틸 2-(3- 브로모 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A5)의 합성
Figure pct00064
DMF(10 ㎖) 중의 중간체 A4(1.0 g, 4.6 mmol) 및 중탄산나트륨(657 ㎎, 7.8 mmol)의 용액에 실온에서 에틸 2-브로모아세테이트(1.0 g, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc=100:1 내지 5:1)에 의하여 정제하여 중간체 A5(600 ㎎, 42% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=2/1(v/v), Rf=0.7.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A6
에틸 2-(3- 브로모 -4-( 클로로메틸 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A6)의 합성
Figure pct00065
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 중간체 A5(600 ㎎, 1.98 mmol)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드(471 ㎎, 3.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A6(600 ㎎, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=2/1(v/v), Rf=0.8.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A7
3,5- 디클로로 -4-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A7)의 합성
Figure pct00066
물(20 ㎖) 중의 NaOH(6.7 g, 169 mmol)의 용액에 3,5-디클로로페놀(25.0 g, 153 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 36% 수성 포름알데히드(12.4 g, 153 mmol)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. pH를 1 N HCl로 3-4로 조절하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물(50 ㎖)로 세정하고, 건조시켜 중간체 A7(11.5 g, 59.6 mmol, 39% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르 1/3, Rf 0.36.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.57 (d, J = 2.1 Hz, 2H)
중간체 A8
메틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A8)의 합성
Figure pct00067
아세톤(40 ㎖) 중의 중간체 A7(3.0 g, 15.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.22 g, 23.3 mmol) 및 메틸 2-클로로아세테이트(2.02 g, 18.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(120 ㎖)로 희석하고, EtOAc(80 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A8(2.0 g, 7.54 mmol, 48.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르 1/5, Rf 0.28.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (s, 2H), 5.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).
중간체 A9
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A9)의 합성
Figure pct00068
DMF(120 ㎖) 중의 중간체 A7(13.0 g, 67.4 mmol)의 용액에 실온에서 에틸 2-브로모아세테이트(11.25 g, 67.4 mmol) 및 K2CO3(11.2 g, 80.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(200 ㎖)로 희석하고, EtOAc(100 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100 ㎖*3) 및 염수(200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A9(15 g, 79% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.42.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (s, 2H), 5.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 A10
메틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 클로로메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A10)의 합성
Figure pct00069
DCM(10 ㎖) 중의 중간체 A8(1.0 g, 3.77 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.67 g, 5.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 미정제 중간체 A10(1.0 g, 3.53 mmol, 93.5% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르 1/5, Rf 0.72.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
중간체 A11
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 클로로메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A11)의 합성
Figure pct00070
DCM(150 ㎖) 중의 중간체 A9(15.0 g, 3.77 mmol)의 반응 혼합물에 0℃에서 티오닐 클로라이드(9.59 g, 80.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DCM(100 ㎖)으로 희석하고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A11(15.0 g, 93.5% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.72.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 A12
3- 클로로 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸페놀(중간체 A12)의 합성
Figure pct00071
물(10 ㎖) 중의 3-클로로-5-메틸-페놀(3.55 g, 24.9 mmol)의 혼합물에 실온에서 NaOH(1.10 g, 27.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 포름알데히드(0.75 g, 24.93 mmol, 물 중의 37%/w)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HCl(3 N)로 pH~3으로 산성화시키고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=50/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A12(0.76 g, 4.40 mmol, 17.7% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/1(v/v), Rf=0.8.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
중간체 A13
에틸 2-(3- 클로로 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A13)의 합성
Figure pct00072
DMF(10 ㎖) 중의 중간체 A12(1.00 g, 5.79 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(0.97 g, 6.95 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(0.98 g, 5.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A13(1.2 g, 75.9% 수율)을 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/2(v/v), Rf=0.54.
중간체 A14
에틸 2-(3- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A14)의 합성
Figure pct00073
DCM(10 ㎖) 중의 중간체 A13(1.00 g, 3.87 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(0.55 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A14(1.0 g, 93.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10 (v/v), Rf=0.67.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A15
3- 브로모 -5- 클로로 -4-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A15)의 합성
Figure pct00074
물(20 ㎖) 중의 NaOH(463 ㎎, 11.6 mmol)의 용액에 실온에서 3-클로로-5-브로모페놀(2.4 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 포름알데히드(347 ㎎, 11.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 45℃에서 교반한 후, 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~6-7로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A15(850 ㎎, 31% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc= 3/1(v/v), Rf= 0.35.
LCMS: RT=1.619 min, [M-1]=234.9.
중간체 A16
에틸 2-(3- 브로모 -5- 클로로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A16)의 합성
Figure pct00075
DMF(10 ㎖) 중의 중간체 A15(850 ㎎, 3.58 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(742 ㎎, 5.37 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(717 ㎎, 4.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(30 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(20 ㎖*3) 및 염수(30 ㎖*3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A16(920 ㎎, 79% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1(v/v), Rf=0.51.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A17
에틸 2-(3- 브로모 -5- 클로로 -4-( 클로로메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A17)의 합성
Figure pct00076
DCM(7 ㎖) 중의 중간체 A16(500 ㎎, 1.55 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2(276 ㎎, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 미정제 중간체 A17(500 ㎎, 94.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1(v/v), Rf=0.79.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A18
4- 브로모 -2- 플루오로 -3,5-디메틸페놀(중간체 A18)의 합성
Figure pct00077
DCE(200 ㎖) 중의 4-브로모-3,5-디메틸페놀(20 g, 99.5 mmol)의 용액에 실온에서 N-플루오로피리디늄 트리플레이트(24.6 g, 99.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(1,000 ㎖)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물(400 ㎖*3) 및 염수(400 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/50)에 의하여 정제하여 중간체 A18(6.0 g, 27.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf=0.45.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 3.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -137.26.
중간체 A19
1-( 벤질옥시 )-4- 브로모 -2- 플루오로 -3,5-디메틸벤젠(중간체 A19)의 합성
Figure pct00078
DMF(35 ㎖) 중의 중간체 A18(6.0 g, 27.4 mmol)의 용액에 실온에서 벤질 브로마이드(5.2 g, 30.1 mmol) 및 Cs2CO3(17.9 g, 54.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물(100 ㎖*2)에 이어서 염수(100 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100)에 의하여 정제하여 중간체 A19(6.6 g, 77.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf= 0.78.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -135.63.
중간체 A20
4-( 벤질옥시 )-3- 플루오로 -2,6- 디메틸벤즈알데히드(중간체 A20)의 합성
Figure pct00079
THF(70 ㎖) 중의 중간체 A19(6.6 g, 21.3 mmol)의 용액에 -60℃에서 n-BuLi(23.5 mmol, 9.4 ㎖의 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -60℃에서 교반한 후, DMF(3.1 g, 42.7 mmol)를 첨가하였다. 반응을 -60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(100 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(100 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/10)에 의하여 정제하여 중간체 A20(4.1 g, 74.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf= 0.65.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.28 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -142.02.
중간체 A21
3- 플루오로 -4-히드록시-2,6- 디메틸벤즈알데히드(중간체 A21)의 합성
Figure pct00080
THF(60 ㎖) 중의 중간체 A20(4.1 g, 15.9 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(600 ㎎ (5% w/w), 0.28 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고, H2(g)로 3회 플러쉬 처리한 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산(5 ㎖)으로부터 재결정시켜 중간체 A21(2.4 g, 89.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf= 0.35.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -143.64.
중간체 A22
2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3,5-디메틸페놀(중간체 A22)의 합성
Figure pct00081
에탄올(30 ㎖) 중의 중간체 A21(2.4 g, 14.3 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(540 ㎎, 14.3 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응을 1.5 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응을 물(50 ㎖)로 켄칭시키고, HCl(1 N)로 pH~2로 산성화하고, EtOAc(100 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A22(2.4 g, 98.8% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf= 0.23.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -143.28.
중간체 A23
에틸 2-(2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A23)의 합성
Figure pct00082
DMF(20 ㎖) 중의 중간체 A22(2.0 g, 11.7 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(2.0 g, 11.7 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3(4.6 g, 14.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(80 ㎖)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물(30 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 중간체 A23(1.6 g, 53% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf= 0.57.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 A24
에틸 2-(4-( 클로로메틸 )-2- 플루오로 -3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A24)의 합성
Figure pct00083
DCM(10 ㎖) 중의 중간체 A23(1.9 g, 7.4 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(0.9 g, 7.4 mmol) 및 촉매량의 DMF(0.05 ㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시켜 중간체 A24(2.0 g, 98.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf= 0.88.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.76 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -140.27.
중간체 A25
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란(중간체 A25)의 합성
Figure pct00084
THF(300 ㎖) 중의 2,4-디클로로-1-플루오로벤젠(30 g, 182 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(1.2 g, 4.5 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(46.2 g, 182 mmol) 및 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(2.4 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1, v/v)에 의하여 정제하여 중간체 A25(50 g, 94% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.35.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 1.30 (s, 14H).
중간체 A26
3,5- 디클로로 -2- 플루오로페놀(중간체 A26)의 합성
Figure pct00085
THF(1 ℓ) 중의 중간체 A25(50.0 g, 172 mmol)의 용액에 실온에서 H2O2(물 중의 30%의 100 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A26(50 g, 99.7% 수율, 62% 순도)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, 1H).
중간체 A27
3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A27)의 합성
Figure pct00086
물(200 ㎖) 중의 중간체 A26(45.0 g, 157 mmol)의 용액에 실온에서 포름알데히드(4.7 g, 157 mmol) 및 NaOH(6.2 g, 157 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 32 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖*3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5:1)에 의하여 정제하여 중간체 A27(22 g, 66% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.41.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
중간체 A28
에틸 2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A28)의 합성
Figure pct00087
DMF(50 ㎖) 중의 중간체 A27(10.3 g, 49.1 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(8.1 g, 58.9 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(9.0 g, 54 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A28(14.0 g, 49.1 mmol, 96% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.44.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 3H).
중간체 A29
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 클로로메틸 )-2- 플루오로펜옥시 )아세테이트(중간체 A29)의 합성
Figure pct00088
DCM(50 ㎖) 중의 중간체 A28(14.5 g, 48.8 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(8.71 g, 73.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 중간체 A29(14 g, 90% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.6.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 A30
2-(3- 브로모 -5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 A30)의 합성
Figure pct00089
THF(100 ㎖) 중의 1-플루오로-2-브로모-4-클로로벤젠(10.0 g, 47.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(12.1 g, 47.8 mmol), (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(633 ㎎, 955 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(320 ㎎, 1.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하였다. 물(60 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/30)에 의하여 정제하여 중간체 A30(14.0 g, 87.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.75.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H).
중간체 A31
3- 브로모 -5- 클로로 -2- 플루오로페놀(중간체 A31)의 합성
Figure pct00090
THF(100 ㎖) 중의 중간체 A30(14.0 g, 41.7 mmol)의 용액에 실온에서 H2O2(23.7 ㎖의 30% 수성 용액, 209 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 Na2S2O3(8.0 g)으로 켄칭시키고, EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A31(9.0 g, 95.6% 수율)을 황색 액체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.5.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H).
중간체 A32
3- 브로모 -5- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A32)의 합성
Figure pct00091
H2O(100 ㎖) 중의 NaOH(6.2 g, 156.6 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A31(9.1 g, 40.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, HCHO(4.7 ㎖의 37% 수성, 40.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ㎖)로 희석한 후, 1 N HCl으로 pH~5-6으로 산성화하고, EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=50/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A32(4.1 g, 39.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.20.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
중간체 A33
에틸 2-(3- 브로모 -5- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A33)의 합성
Figure pct00092
DMF(5 ㎖) 중의 중간체 A32(4.0 g, 15.7 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(2.6 g, 18.8 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(2.6 g, 15.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 ㎖)에 부은 후, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A33(5.0 g, 93.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.25.
중간체 A34
에틸 2-(3- 브로모 -5- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-2- 플루오로펜옥시 )아세테이트(중간체 A34)의 합성
Figure pct00093
DCM(50 ㎖) 중의 중간체 A33(5.0 g, 14.6 mmol)의 용액에 SOCl2(2.6 g, 21.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A34(5.0 g, 94.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.5.
중간체 A35
2-(5- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 A35)의 합성
Figure pct00094
THF(100 ㎖) 중의 1-플루오로-2-클로로-4-브로모벤젠(10.0 g, 47.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(12.1 g, 47.8 mmol), (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(633 ㎎, 955 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(320 ㎎, 1.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하였다. 물(60 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/30)에 의하여 정제하여 중간체 A35(14.5 g, 90.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.75.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H).
중간체 A36
5- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로페놀(중간체 A36)의 합성
Figure pct00095
THF(100 ㎖) 중의 중간체 A35(14.5 g, 43.2 mmol)의 용액에 실온에서 수성 H2O2(24.5 ㎖의 37% 수성 용액, 216 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(8.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A36(9.7 g, 99.5% 수율)을 황색 액체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.5.
중간체 A37
5- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A37)의 합성
Figure pct00096
H2O(100 ㎖) 중의 NaOH(2.0 g, 49.1 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A36(10.0 g, 40.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 포름알데히드(3.3 ㎖의 37% 수성, 40.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ㎖)로 희석한 후, 1 N HCl로 pH~5-6로 산성화하고, EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/50 내지 1/5)에 의하여 정제하여 중간체 A37(7.6 g, 73.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.20.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 2H).
중간체 A38
에틸 2-(5- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A38)의 합성
Figure pct00097
DMF(70 ㎖) 중의 중간체 A37(7.6 g, 29.7 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(4.9 g, 29.7 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(5.0 g, 29.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A38(10.0 g, 99.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.25.
중간체 A39
에틸 2-(5- 브로모 -3- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-2- 플루오로펜옥시 )아세테이트(중간체 A39)의 합성
Figure pct00098
DCM(100 ㎖) 중의 중간체 A38(10.0 g, 29.3 mmol)의 용액에 SOCl2(5.3 g, 43.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A39(10.0 g, 95.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.5.
중간체 A40
2,3,5- 트리클로로 -4-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A40)의 합성
Figure pct00099
물(10 ㎖) 중의 NaOH(41 ㎎, 1.01 mmol)의 용액에 실온에서 2,3,5-트리클로로페놀(200 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 포름알데히드(82 ㎎의 37% 수성 용액, 1.01 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 생성된 용액을 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~5-6으로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=3/1)에 의하여 정제하여 중간체 A40(100 ㎎, 43.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc= 3/1(v/v), Rf= 0.30.
LCMS: RT=1.467 min, [M-1]=226.8.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
중간체 A41
에틸 2-(2,3,5-트리클 로로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A41)의 합성
Figure pct00100
DMF(5 ㎖) 중의 중간체 A40(100 ㎎, 0.44 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(91 ㎎, 0.66 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(88 ㎎, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(20 ㎖*3) 및 염수(20 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A41(130 ㎎, 94.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.42.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 5.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A42
에틸 2-(2,3,5- 트리클로로 -4-( 클로로메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A42)의 합성
Figure pct00101
DCM(3 ㎖) 중의 중간체 A41(130 ㎎, 0.41 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2(74 ㎎, 0.62 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 중간체 A42(115 ㎎, 83.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.72.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A43
3,5- 디클로로 -2-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A43)의 합성
Figure pct00102
THF(5 ㎖) 중의 4,6-디클로로살리실알데히드(2.5 g, 13.09 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(594.19 ㎎, 15.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH~4-5로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A43(2.3 g, 93% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc= 3/1 (v/v), Rf= 0.24.
LCMS: RT=1.403 min, [M-1]=190.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).
중간체 A44
3,5- 디클로로 -2- 메틸페놀(중간체 A44)의 합성
Figure pct00103
DCM(20 ㎖) 중의 중간체 A43(2.1 g, 10.9 mmol), Et3SiH(5.1 g, 43.5 mmol) 및 TFA(12.4 g, 109 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=50/1 내지 20/1)에 의하여 정제하여 중간체 A44(890 ㎎, 46.2% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.65.
LCMS: RT=1.505 min, [M-1]=175.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
중간체 A45
3,5- 디클로로 -4-( 히드록시메틸 )-2- 메틸페놀(중간체 A45)의 합성
Figure pct00104
물(20 ㎖) 중의 NaOH(201 ㎎, 5.03 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A44(890 ㎎, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 포름알데히드(408 ㎎의 37% 수성 용액, 5.03 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한 후, 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~5-6으로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A45(400 ㎎, 38.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc= 3/1(v/v), Rf= 0.31.
LCMS: RT=0.637 min, [M-1]=205.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
중간체 A46
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 히드록시메틸 )-2- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A46)의 합성
Figure pct00105
DMF(5 ㎖) 중의 중간체 A45(400 ㎎, 1.93 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(400 ㎎, 2.90 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(387 ㎎, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A46(520 ㎎, 91.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.53.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (s, 1H), 5.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A47
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 클로로메틸 )-2- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A47)의 합성
Figure pct00106
DCM(5 ㎖) 중의 중간체 A46(520 ㎎, 1.77 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2(316 ㎎, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 중간체 A47(530 ㎎, 95.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.67.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A48
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -5- 메틸페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 A48)의 합성
Figure pct00107
THF(100 ㎖) 중의 3-클로로-4-플루오로톨루엔(10.0 g, 69.2 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(464 ㎎, 1.73 mmol) 및 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(917 ㎎, 1.38 mmol)의 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론(17.6 g, 69.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100/1 내지 30/1)에 의하여 정제하여 중간체 A48(17.5 g, 93.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc= 3/1(v/v), Rf= 0.40.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (ddd, J = 7.2, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 5.2, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
중간체 A49
3- 클로로 -2- 플루오로 -5- 메틸페놀(중간체 A49)의 합성
Figure pct00108
THF(30 ㎖) 중의 중간체 A48(2.8 g, 10.35 mmol)의 혼합물에 수성 H2O2(1.8 g의 30% w/w, 52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(8.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ EtOAc=100/1 내지 10/1)에 의하여 정제하여 중간체 A49(1.6 g, 96.2% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1 (v/v), Rf=0.41.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 6.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
중간체 A50
3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸페놀(중간체 A50)의 합성
Figure pct00109
물(20 ㎖) 중의 NaOH(398 ㎎, 9.96 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A49(1.6 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 수성 HCHO(889 ㎎의 37% w/w, 11 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한 후, 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~5-6으로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A50(1.0 g, 52.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.37.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 6.82 - 6.63 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
중간체 A51
에틸 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A51)의 합성
Figure pct00110
DMF(10 ㎖) 중의 중간체 A50(900 ㎎, 4.72 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(783 ㎎, 5.67 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(788 ㎎, 4.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(10 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A51(1.3 g, 99.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.45.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A52
에틸 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A52)의 합성
Figure pct00111
DCM(20 ㎖) 중의 중간체 A51(1.3 g, 4.7 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(1.1 g, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 중간체 A52(1.3 g, 92.8% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.57.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.83 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A53
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 A53)의 합성
Figure pct00112
THF(60 ㎖) 중의 2-플루오로-5-클로로톨루엔(6.0 g, 41.5 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(10.5 g, 41.5 mmol), (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(550 ㎎, 830 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(268 ㎎, 1.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하였다. 물(60 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/30)에 의하여 정제하여 중간체 A53(9.4 g, 83.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.75.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H).
중간체 A54
5- 클로로 -2- 플루오로 -3- 메틸페놀(중간체 A54)의 합성
Figure pct00113
THF(100 ㎖) 중의 중간체 A53(9.4 g, 34.7 mmol)의 용액에 실온에서 수성 H2O2(30% w/w)(19.7 g, 174 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, Na2S2O3(15.0 g)을 첨가하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A54(5.0 g, 89.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.5.
LCMS: RT=1.246 min, [M-1]=159.0.
중간체 A55
5- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 메틸페놀(중간체 A55)의 합성
Figure pct00114
H2O(50 ㎖) 중의 NaOH(1.4 g, 34.3 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A54(50.0 g, 31.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 수성 HCHO(2.5 g의 37% w/w, 31.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(60 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~5-6으로 산성화하고, EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/50 내지 1/5)에 의하여 정제하여 중간체 55(2.0 g, 33.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.20.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
중간체 A56
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A56)의 합성
Figure pct00115
DMF(20 ㎖) 중의 중간체 A55(2.0 g, 10.5 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(1.7 g, 12.6 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(1.8 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A56(2.8 g, 96.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.25.
중간체 A57
에틸 2-(5- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-2- 플루오로 -3- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A57)의 합성
Figure pct00116
DCM(100 ㎖) 중의 중간체 A56(2.8 g, 10.1 mmol)의 용액에 SOCl2(1.8 g, 15.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A57(2.8 g, 93.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.5.
중간체 A58
2-(2,3- 디플루오로 -5- 메틸페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 A58)의 합성
Figure pct00117
THF(80 ㎖) 중의 1,2-디플루오로-4-메틸벤젠(8.0 g, 62 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(419 ㎎, 1.56 mmol) 및 [Ir(OMe)(1,5-cod)]2(828 ㎎, 1.25 mmol)에 B2Pin2(15.9 g, 62.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(EtOAc/석유 에테르=1/100)에 의하여 정제하여 중간체 A58(11.0 g, 69% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.22 (ddt, J = 4.5, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
중간체 A59
2,3- 디플루오로 -5- 메틸페놀(중간체 A59)의 합성
Figure pct00118
THF(100 ㎖) 중의 중간체 A58(11 g, 43 mmol)에 과산화수소(24.5 g, 216 mmol, 22 ㎖, 30% wt/wt)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(4.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/ EtOAc=100/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 A59(6 g, 96% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
LCMS: T=0.98 min, [M-1]=143.1
중간체 A60
2,3- 디플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸페놀(중간체 A60)의 합성
Figure pct00119
물(30 ㎖) 중의 NaOH(916 ㎎, 22.90 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A59(3 g, 21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 37% 포름알데히드(1.7 g, 20.8 mmol, 2 ㎖, 37% wt/wt)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 냉각시켰다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 M HCl로 pH=6-7로 산성화하고, EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 유기 상을 염수(50 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=20/1 내지 5/1)으로 정제하여 중간체 A60(1.2 g, 33%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.38 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
중간체 A61
에틸 2-(2,3- 디플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A61)의 합성
Figure pct00120
DMF(10 ㎖) 중의 중간체 A60(800 ㎎, 4.6 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(762 ㎎, 5.51 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(767 ㎎, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 5(1.0 g, 83.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 A62
2-(2,5- 디플루오로 -3- 메틸페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 A62)의 합성
Figure pct00121
1,4-디옥산(19 ㎖) 중의 1-브로모-2,5-디플루오로-3-메틸벤젠(500 ㎎, 2.42 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(920 ㎎, 3.62 mmol)의 용액에 KOAc(948 ㎎, 9.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(197 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(100 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 중간체 A62(350 ㎎, 57% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H).
중간체 A63
에틸 2-(2,5- 디플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-3- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A63)의 합성
Figure pct00122
THF(5 ㎖) 중의 중간체 A62(350 ㎎, 1.38 mmol)의 용액에 H2O2(234 ㎎, 6.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖) 및 DCM(30 ㎖)으로 희석하였다. 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체(177 ㎎, 1.23 mmol)를 NaOH(54 ㎎, 1.35 mmol)과 함께 물(5 ㎖) 중에 용해시키고, 45℃로 가열하였다. 포름알데히드(40 ㎎, 1.35 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1 N HCl로 pH~7로 산성화하고, 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 DMF(3 ㎖) 중에 용해시키고, 에틸 2-브로모아세테이트(253 ㎎, 1.52 mmol) 및 K2CO3(261 ㎎, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖) 및 EtOAc(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물(30 ㎖*3) 및 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 생성물 중간체 A63(328 ㎎, 91% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 4H), 6.89 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (s, 1H), 2.27 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 5H).
중간체 A64
에틸 2-(4-( 클로로메틸 )-2,5- 디플루오로 -3- 메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 A64)의 합성
Figure pct00123
DCM(4 ㎖) 중의 중간체 A63(328 ㎎, 1.26 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(225 ㎎, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 중간체 A64(276 ㎎, 79% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.77 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 A65
(6- 클로로 -2,3- 디플루오로페닐 )메탄올(중간체 A65)의 합성
Figure pct00124
THF(30 ㎖) 중의 6-클로로-2,3-디플루오로벤즈알데히드(3.0 g, 16 mmol)의 용액에 실온에서 NaBH4(707 ㎎, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. H2O(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(25 ㎖*2), 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 중간체 A65(2.8 g, 92% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (dt, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.0, 4.5, 1.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.59 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
중간체 A66
tert - 부틸((6-클로로-2,3-디플루오로벤질)옥시 ) 디메틸실란(중간체 A66)의 합성
Figure pct00125
DCM(30 ㎖) 중의 중간체 A65(2.8 g, 16 mmol), 이미다졸(2.1 g, 31 mmol)에 실온에서 TBSCl(2.6 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 ㎖)로 희석하고, DCM(25 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(25 ㎖*2), 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 중간체 A66(4.5 g, 98% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (dt, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.0, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 A67
에틸 2-(5- 클로로 -2,3- 디플루오로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A67)의 합성
Figure pct00126
THF(40 ㎖) 중의 중간체 A66(5.8 g, 19.81 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.0 g, 20 mmol), [Ir(OMe)(1,5-cod)]2(263 ㎎, 0.400 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(133 ㎎, 0.501 mmol)을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(10 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 ㎖*2), 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르 내지 석유 에테르/EtOAc=10/1)으로 정제하여 중간체 A67(7.0 g, 84% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.31 (s, 12H), 0.85 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 A68
4-((( tert - 부틸디메틸실릴)옥시 ) 메틸 )-5- 클로로 -2,3- 디플루오로페놀 (중간체 A68)의 합성
Figure pct00127
THF(80 ㎖) 중의 중간체 A67(7.8 g, 19 mmol)에 과산화수소(3.2 g, 93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(50 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 ㎖*2), 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 컬럼(석유 에테르/EtOAc=10/1)에 의하여 정제하여 중간체 A68(4.7 g, 82% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 1.3 Hz, 9H), 0.06 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
중간체 A69
에틸 2-(4-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-5- 클로로 -2,3- 디플루오로펜옥시 )아세테이트(중간체 A69)의 합성
Figure pct00128
DMF(30 ㎖) 중의 중간체 A68(3.0 g, 9.7 mmol), K2CO3(2.0 g, 15 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(2.0 g, 11.66 mmol)를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(25 ㎖*5), 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 생성물 중간체 A69(3.5 g, 91% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.72 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 7.4, 6.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
중간체 A70
에틸 2-(5- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-2,3- 디플루오로펜옥시 )아세테이트(중간체 A70)의 합성
Figure pct00129
DCM(20 ㎖) 중의 중간체 A69(3.5 g, 8.9 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M, 9.8 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고, DCM(25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(25 ㎖*2), 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 화합물 7(2.4 g, 97% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. DCM(20 ㎖) 중의 화합물 7(2.4 g, 8.6 mmol)의 용액에 SOCl2(1.5 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 중간체 A70(2.5 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 A71
3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-( 히드록시메틸 )페놀(중간체 A71)의 합성
Figure pct00130
THF(100 ㎖) 중의 2-클로로-1,4-디플루오로벤젠(19.8 g, 133 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(894 ㎎, 3.33 mmol) 및 [Ir(OMe)(1,5-cod)]2(1.7 g, 2.67 mmol)에 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(33.8 g, 133.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물(80 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(80 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 THF(100 ㎖) 중에 용해시키고, 과산화수소(22.6 g, 664.85 mmol, 68.5 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 포화 Na2S2O3(10 ㎖)로 켄칭하고, EtOAc(100 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 물(30 ㎖) 중에 실온에서 용해시키고, NaOH(1.8 g, 45.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, CH2O(3.7 g, 45.58 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH=5-6으로 산성화시키고, EtOAc(50 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(60 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=20/1 내지 5/1)으로 정제하여 중간체 A71(1.5 g, 6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=0.36 min, [M-1]=193.0.
중간체 A72
에틸 2-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-( 히드록시메틸 ) 펜옥시 )아세테이트(중간체 A72)의 합성
Figure pct00131
DMF(6 ㎖) 중의 중간체 A71(500 ㎎, 2.57 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(533 ㎎, 3.85 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(515 ㎎, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A72(710 ㎎, 98% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A73
에틸 2-(3- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-2,5- 디플루오로펜옥시 )아세테이트(중간체 A73)의 합성
Figure pct00132
DCM(5 ㎖) 중의 중간체 A72(710 ㎎, 2.53 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(451 ㎎, 3.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 중간체 A73(688 ㎎, 91% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.79 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 A74
4-( 벤질옥시 )-2,6- 디클로로벤즈알데히드(중간체 A74)의 합성
Figure pct00133
DMF(50 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드(6.5 g, 34 mmol)의 용액에 K2CO3(5.6 g, 41 mmol) 및 BnBr(5.8 g, 34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, n-헥산에 의하여 세정하여 중간체 A74(8.6 g, 90% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 5H), 7.30 (s, 2H), 5.27 (s, 2H).
중간체 A75
2,4- 디클로로 -6- 요오도페놀(중간체 A75)의 합성
Figure pct00134
DCM(30 ㎖) 중의 2,4-디클로로페놀(5.0 g, 30.67 mmol)의 용액에 NIS(8.3 g, 36.81 mmol) 및 TsOH(1.2 g, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고, DCM(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A75(2.0 g, 23% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T= 2.376 min, [M-1]=286.7.
중간체 A76
1,5- 디클로로 -3- 요오도 -2- 메톡시벤젠(중간체 A76)의 합성
Figure pct00135
DMF(10 ㎖) 중의 중간체 A75(1.5 g, 5.33 mmol)의 용액에 K2CO3(1.1 g, 8.00 mmol) 및 MeI(1.1 g, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖*2)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A76(1.5 g, 97% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
중간체 A77
3,5- 디클로로 -2- 메톡시페놀(중간체 A77)의 합성
Figure pct00136
물(1 ㎖) 중의 중간체 A76(1.7 g, 5.8 mmol)의 용액에 실온에서 KOH(1.3 g, 23 mmol), Pd2(dba)3(532 ㎎, 0.58 mmol) 및 tBuXPhos(247 ㎎, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=50/1)으로 정제하여 중간체 A77(560 ㎎, 50% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
LCMS: T= 1.256 min, [M-1]=190.9.
중간체 A78
3,5- 디클로로 -4-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시페놀(중간체 A78)의 합성
Figure pct00137
물(20 ㎖) 중의 NaOH(113 ㎎, 2.83 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A77(546 ㎎, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, CH2O(230 ㎎, 2.83 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl에 의하여 pH=5-6으로 산성화시키고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=20/1 내지 5/1)으로 정제하여 중간체 A78(280 ㎎, 44% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T= 1.052 min, [M-1]=220.9.
중간체 A79
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시펜옥시 )아세테이트(중간체 A79)의 합성
Figure pct00138
DMF(5 ㎖) 중의 중간체 A78(280 ㎎, 1.26 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(260 ㎎, 1.88 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(251 ㎎, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 염수(20 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 A79(380 ㎎, 98% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 A80
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-( 클로로메틸 )-2- 메톡시펜옥시 )아세테이트(중간체 A80)의 합성
Figure pct00139
DCM(5 ㎖) 중의 중간체 A79(380 ㎎, 1.23 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2(219 ㎎, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 중간체 A80(378 ㎎, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 B1
3- 플루오로 -2-( 프로프 -1-엔-2-일)페놀(중간체 B1)의 합성
Figure pct00140
1,4-디옥산(300 ㎖) 및 물(30 ㎖) 중의 2-브로모-3-플루오로페놀(38.0 g, 200 mmol), 이소프로페닐-2-보론(피나콜레이트)(50.4 g, 300 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16.3 g, 20 mmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3(55.3 g, 400 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(100 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/20)에 의하여 정제하여 중간체 B1(23.0 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.55.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (m, 1.0 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.98 (s, 3H).
중간체 B2
3- 플루오로 -2- 이소프로필페놀(중간체 B2)의 합성
Figure pct00141
MeOH(300 ㎖) 중의 중간체 B1(23.0 g, 151 mmol)의 용액에 Pd/C(10%)(6.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 B2(21.0 g, 90% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/50(v/v), Rf=0.25.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.52 (ddd, J = 10.8, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 6H).
중간체 B3
2-(3-( 디플루오로메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 B3)의 합성
Figure pct00142
1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 3-브로모페닐 디플루오로메틸 에테르(250 ㎎, 1.12 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(311 ㎎, 1.23 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 ㎎, 0.10 mmol) 및 KOAc(323 ㎎, 3.36 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 중간체 B3(270 ㎎, 89.4% 수율)을 검은색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=10/1(v/v), Rf=0.8.
중간체 B4
1-(1- 브로모비닐 )-4- 플루오로벤젠(중간체 B4)의 합성
Figure pct00143
DCM(100 ㎖) 중의 4-플루오로아세토페논(10.0 g, 72.4 mmol), P(OPh)3(35.4 g, 109 mmol) 및 트리에틸아민(11.7 g, 116 mmol)의 용액에 -15℃에서 Br2(17.4 g, 109 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 용리제)에 의하여 정제하여 중간체 B4(8.0 g, 54.9% 수율)를 무색 오일로서 얻고, 이를 0℃에서 보관하였다.
TLC: 석유 에테르, Rf=0.91.
1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
중간체 B5
2-(1-(4- 플루오로페닐 )비닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 B5)의 합성
Figure pct00144
톨루엔(50 ㎖) 중의 중간체 B4(3.0 g, 14.9 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.7 g, 22.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.1 g, 1.49 mmol), KOAc(4.4 g, 44.8 mmol) 및 PPh3(1.2 g, 4.48 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1)에 의하여 정제하여 중간체 B5(1.5 g, 40.5% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르, Rf=0.69.
1H NMR: (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
중간체 B6
3- 플루오로 -2-(4- 플루오로벤질 )페놀(중간체 B6)의 합성
Figure pct00145
톨루엔(10 ㎖) 중의 4-플루오로벤질 브로마이드(1.0 g, 5.29 mmol) 및 6-플루오로-2-히드록시페닐보론산(1.2 g, 7.94 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(387 ㎎, 0.53 mmol) 및 K3PO4(3.4 g, 15.87 mmol)을 첨가하였다. 반응을 100℃로 밤새 N2(g) 하에서 가열하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(10 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100/1-20/1)에 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 B6(180 ㎎, 15.4% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc= 5/1(v/v), Rf= 0.29.
중간체 B7
3- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-1-히드록시프로필)페놀(중간체 B7)의 합성
Figure pct00146
THF(10 ㎖) 중의 2-브로모-3-플루오로페놀(1.00 g, 5.24 mmol)의 용액에 -30℃에서 n-BuLi(2.5 M, 4.00 ㎖, 10.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30 분 동안 교반한 후, -50℃로 냉각시키고, THF(3 ㎖) 중의 (4-플루오로페닐)에틸 케톤(0.73 g, 4.36 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 용액(30 ㎖)으로 켄칭시키고, HCl(1 N)로 pH~6으로 산성화시킨 후, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 B7(230 ㎎, 20% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.36.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.58 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 12.0, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 B8
3- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )프로필)페놀(중간체 B8)의 합성
Figure pct00147
DCM(5 ㎖) 중의 중간체 B7(230 ㎎, 1.14 mmol)의 용액에 실온에서 Et3SiH(528 ㎎, 4.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFA(3.88 g, 34.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=50/1 내지 10/1)에 의하여 정제하여 중간체 B8(80 ㎎, 37% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.60.
중간체 B9
3- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )-1- 히드록시부틸 )페놀(중간체 B9)의 합성
Figure pct00148
THF(10 ㎖) 중의 2-브로모-3-플루오로페놀(1.00 g, 5.24 mmol)의 용액에 -30℃에서 n-BuLi(2.5 M, 4.0 ㎖, 10.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30 분 동안 교반한 후, -50℃로 냉각시키고, THF(3 ㎖) 중의 (4-플루오로페닐)프로필 케톤(0.73 g, 4.36 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 용액(30 ㎖)으로 켄칭시키고, HCl(1 N)로 pH~6으로 산성화시킨 후, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 B9(250 ㎎, 20% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.36.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.57 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 12.0, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 B10
3- 플루오로 -2-(1-(4- 플루오로페닐 )부틸)페놀(중간체 B10)의 합성
Figure pct00149
DCM(5 ㎖) 중의 중간체 B9(230 ㎎, 826 μmol)의 용액에 실온에서 Et3SiH(384 ㎎, 3.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFA(2.83 g, 24.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=50/1 내지 10/1)에 의하여 정제하여 중간체 B10(130 ㎎, 60% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.60.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.54 (ddd, J = 10.9, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
중간체 B11
3- 클로로 -2-( 프로프 -1-엔-2-일)페놀(중간체 B11)의 합성
Figure pct00150
1,4-디옥산(10 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 2-브로모-3-클로로페놀(1.0 g, 4.8 mmol), 이소프로페닐-2-보론(피나콜레이트)(1.2 g, 7.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(170 ㎎, 0.24 mmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3(1.3 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/20)에 의하여 정제하여 중간체 B11(800 ㎎, 98% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.55.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 1.93 (s, 3H).
중간체 B12
3- 클로로 -2- 이소프로필페놀(중간체 B12)의 합성
Figure pct00151
THF(20 ㎖) 중의 중간체 B11(800 ㎎, 4.7 mmol)의 용액에 래니 Ni(40 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 H2 기체(1 atm) 하에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축시켜 중간체 B12(800 ㎎, 98% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/50(v/v), Rf=0.25.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
중간체 B13
3- 메톡시 -2-( 프로프 -1-엔-2-일)페놀(중간체 B13)의 합성
Figure pct00152
1.4-디옥산(10 ㎖) 중의 2-브로모-3-메톡시페놀(500 ㎎, 2.46 mmol) 및 프로페닐-2-보론(피나콜레이트)(621 ㎎, 3.69 mmol)의 용액에 실온에서 N2(g) 하에서 Pd(dppf)Cl2(360 ㎎, 0.49 mmol) 및 K2CO3(681 ㎎, 4.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100-1/10)에 의하여 정제하여 중간체 B13(200 ㎎, 49.4% 수율)을 담황색 액체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc= 10/1(v/v), Rf= 0.75.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 9.2, 8.4, 0.8 Hz, 2H), 5.15 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.89 (t, J = 1.2 Hz, 3H).
중간체 B14
2-이소프로필-3- 메톡시페놀(중간체 B14)의 합성
Figure pct00153
THF(10 ㎖) 중의 중간체 B13(400 ㎎, 2.44 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(100 ㎎, 2.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수회 진공 하에서 탈기시킨 후, H2 대기 하에 두었다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 여과하고, 농축시켜 중간체 B14(400 ㎎, 98.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 석유 에테르/EtOAc=10/1(v/v), Rf= 0.76.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 - 6.35 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
중간체 B15
3-히드록시-2-( 프로프 -1-엔-2-일)벤조니트릴(중간체 B15)의 합성
Figure pct00154
1,4-디옥산(10 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 2-브로모-3-히드록시벤조니트릴(800 ㎎, 4.04 mmol), 이소프로페닐-2-보론(피나콜레이트)(1.36 g, 8.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(260 ㎎, 0.40 mmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3(1.68 g, 12.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(30 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/20)에 의하여 정제하여 중간체 B15(400 ㎎, 62.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.55
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
중간체 B16
3-히드록시-2- 이소프로필벤조니트릴(중간체 B16)의 합성
Figure pct00155
THF(20 ㎖) 중의 중간체 B15(400 ㎎, 4.7 mmol)의 용액에 Pd/C(5%)(40 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 H2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/ EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 중간체 B16(150 ㎎, 37.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.61.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 3.41 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
중간체 B17
2-(1-(4- 플루오로페닐 )-1- 히드록시부틸 )페놀(중간체 B17)의 합성
Figure pct00156
무수 THF(15 ㎖) 중의 2-브로모페놀(1.25 g, 7.22 mmol)의 용액에 -50℃에서 n-BuLi(15.0 mmol, 6.02 ㎖의 2.5 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, THF(5 ㎖) 중의 4-플루오로페닐-n-프로필 케톤(1.00 g, 6.02 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NH4Cl(aq)(15 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 N HCl로 pH~4-5로 산성화시킨 후, DCM(15 ㎖* 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 중간체 B17(1.0 g, 63.9% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.48.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 6.79 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 B18
2-(1-(4- 플루오로페닐 )부틸)페놀(중간체 B18)의 합성
Figure pct00157
DCM(10 ㎖) 중의 중간체 B17(1.0 g, 3.84 mmol), Et3SiH(1.79 g, 15.4 mmol) 및 TFA(4.38 g, 38.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 중간체 B18(800 ㎎, 85.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.66.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 B19
3'-( 디플루오로메톡시 )-[1,1'-비페닐]-2-올(중간체 B19)의 합성
Figure pct00158
1,4-디옥산(30 ㎖) 및 물(3 ㎖) 중의 중간체 B3(3.5 g, 13 mmol), 2-브로모페놀(1.5 g, 8.67 mmol), Pd(dppf)Cl2(634 ㎎, 0.87 mmol) 및 K2CO3(3.6 g, 26 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(30 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1 내지 5/1, v/v)에 의하여 정제하여 중간체 B19(700 ㎎, 34% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.54.
LCMS: RT=2.551 min; [M-1]=235.0.
중간체 B19
4- 요오도 -2-이소프로필-1-( 메톡시메톡시 )벤젠(중간체 B20)의 합성
Figure pct00159
DCM(200 ㎖) 중의 4-요오도-2-이소프로필페놀(20.0 g, 76.3 mmol)의 용액에 DIEA(29.6 g, 229 mmol) 및 MOMCl(9.2 g, 114 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(500 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(200 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르)에 의하여 정제하여 중간체 B20(14 g, 60% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.37 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
중간체 C1
메틸 2-(4-(3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 히드록시벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(중간체 C1)의 합성
Figure pct00160
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 A3(1 g, 4.12 mmol), 2-브로모-3-플루오로페놀(2.3 g, 12.4 mmol) 및 ZnCl2(THF 중의 1 M, 10.3 ㎖)의 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5:1) 및 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=3:1)에 의하여 정제하여 중간체 C1(100 ㎎, 6.1% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.4.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.13 (s, 6H).
중간체 C2
에틸 2-(3- 브로모 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥 시)아세테이트(중간체 C2)의 합성
Figure pct00161
DCE(20 ㎖) 중의 중간체 A6(1.06 g, 3.3 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 B2(1.52 g, 9.9 mmol) 및 ZnCl2/THF(1 M)(8.2 ㎖, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 반응을 85℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(2*10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 중간체 C7(530 ㎎, 38.8% 수율)을 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.35.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 1H), 6.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.26 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 C3
에틸 2-(4-(3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 히드록시벤질 )-3,5- 디클로로펜옥시 )아세테이트(중간체 C3)의 합성
Figure pct00162
DCE(20 ㎖) 중의 2-브로모-3-플루오로페놀(1.54 g, 8.07 mmol), 중간체 A11(800 ㎎, 2.69 mmol) 및 ZnCl2(916 ㎎, 6.72 mmol)의 용액을 90℃ 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 중간체 C3(600 ㎎, 49.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.4.
LCMS: RT=2.795 min, [M-1]=448.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 C4
메틸 2-(4-(3- 브로모 -4-히드록시-2- 메틸벤질 )-3,5- 디클로로펜옥시 )아세테이트(중간체 C4)의 합성
Figure pct00163
DCE(10.0 ㎖) 중의 2-브로모-3-메틸페놀(1.0 g, 5.4 mmol) 및 중간체 A10(758 ㎎, 2.7 mmol)의 용액에 ZnCl2(1 M/THF)(6.7 mmol, 6.7 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/30 내지 1/10)에 의하여 정제하여 중간체 C4(400 ㎎, 34% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.30.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
중간체 C5
에틸 2-(3- 브로모 -5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜 옥시)아세테이트(중간체 C5)의 합성
Figure pct00164
DCE(10 ㎖) 중의 중간체 A34(1.0 g, 2.9 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(1.1 g, 8.3 mmol) 및 ZnCl2(6.9 mmol, 6.9 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(40 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/10)에 의하여 정제하여 중간체 C5(550 ㎎, 43.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.20.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8Hz, 6H).
중간체 C6
에틸 2-(5- 브로모 -3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜 옥시)아세테이트(중간체 C6)의 합성
Figure pct00165
DCE(100 ㎖) 중의 중간체 A39(6.0 g, 16.7 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(6.8 g, 50.0 mmol) 및 ZnCl2(41.7 mmol, 42 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(60 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(30 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/10)에 의하여 정제하여 중간체 C6(2.6 g, 33.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.20.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 C7
에틸 2-(4-(3- 브로모 -2- 플루오로 -4- 히드록시벤질 )-3,5- 디클로로 -2- 플루오로 펜옥시)아세테이트(중간체 C7)의 합성
Figure pct00166
클로로벤젠(20 ㎖) 중의 2-브로모-3-플루오로페놀(1.8 g, 9.3 mmol) 및 중간체 A29(1.0 g, 3.1 mmol)의 용액에 ZnCl2(1.0 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 마이크로파에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(150 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(100 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 중간체 C7(950 ㎎, 67.7% 수율)을 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.25.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.21 (s, 3H).
중간체 C8
3,5- 디클로로 -4-(3-이소프로필-4-( 메톡시메톡시 ) 벤질 )페놀(중간체 C8)의 합성
Figure pct00167
THF(80 ㎖) 중의 중간체 B20(8.2 g, 27 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. i-PrMgCl(THF 중의 1 M, 32 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF(10 ㎖) 중의 중간체 A74(5.0 g, 18 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수성(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(200 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 실리카 플러그에 의하여 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 황색 고체의 절반을 THF(30 ㎖) 중에 용해시키고, Pd/C(750 ㎎, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 H2 대기 하에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 DCM(20 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et3SiH(3.60 g, 30.98 mmol)를 적가하였다. 그 후, TFA(1.4 g, 12.39 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 pH=7로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=30/1 내지 10/1)에 의하여 정제하여 중간체 C8(1.7 g, 80% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
중간체 C9
3,5- 디클로로 -2-요오도-4-(3-이소프로필-4-( 메톡시메톡시 ) 벤질 )페놀(중간체 C9)의 합성
Figure pct00168
DCM(30 ㎖) 중의 중간체 C8(1.6 g, 4.50 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NIS(912 ㎎, 4.05 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/ EtOAc=50/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 중간체 C9(200 ㎎, 9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
중간체 C10
2,4- 디클로로 -6-히드록시-3- (3-이소프로필-4-(메톡시메톡시)벤질)벤조니트 릴(중간체 C10)의 합성
Figure pct00169
NMP(1 ㎖) 중의 중간체 C9(50 ㎎, 88 μmol), Pd2(dba)3(10 ㎎, 18 μmol) 및 dppf(8 ㎎, 8 μmol)의 혼합물에 Zn(CN)2(21 ㎎, 176μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃로 가열하고, 1 시간 동안 마이크로파 조건 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=2/1)에 의하여 정제하여 중간체 C10(30 ㎎, 90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
중간체 D1
2- 브로모 -4-( 디플루오로메톡시 )-1- 플루오로벤젠(중간체 D1)의 합성
Figure pct00170
DMF(10 ㎖) 중의 소듐 클로로디플루오로아세테이트(1.0 g, 5.2 mmol), 3-브로모-4-플루오로페놀(1.60 g, 10.5 mmol) 및 K2CO3(868 ㎎, 6.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진한 HCl(1.5 ㎖) 및 물(3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaOH(4 M, 5 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O(5 ㎖*3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(15 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=200/1 내지 100/1)에 의하여 정제하여 중간체 D1(150 ㎎, 11% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=100/1 (v/v), Rf=0.55.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 73.6 Hz, 1H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -82.81, -112.84.
중간체 D2
2-(5-( 디플루오로메톡시 )-2- 플루오로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란(중간체 D2)의 합성
Figure pct00171
1,4-디옥산(5.0 ㎖) 중의 중간체 D1(150 ㎎, 622 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(175 ㎎, 684 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(25 ㎎, 31 μmol)의 혼합물에 실온에서 아세트산칼륨(183 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 중간체 D2(175 ㎎, 97% 수율)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.65.
실시예 1
메틸 2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(화합물 1)의 합성
Figure pct00172
DCE(5.0 ㎖) 중의 중간체 B2(381 ㎎, 2.3 mmol) 및 중간체 A3(200 ㎎, 0.78 mmol)의 용액에 ZnCl2(1M/THF)(1.9 mmol, 1.9 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 1(35 ㎎, 12% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.30.
실시예 2
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세트산(화합물 2)의 합성
Figure pct00173
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 1(35 ㎎, 94 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(12 ㎎, 280 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 2(10 ㎎, 30% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=4.025 min, [M-1]=345.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 3
2-(4-((3'-( 디플루오로메톡시 )-2- 플루오로 -6-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-3,5-디메틸펜옥시)아세트산(화합물 3)의 합성
Figure pct00174
1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 중간체 C1(136 ㎎, 0.50 mmol) 및 중간체 B3(100 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(18 ㎎, 0.03 mmol) 및 NaHCO3(2 N)(0.75 mmol, 0.4 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 N2 하에서 80℃로 밤새 가열하였다. LiOH·H2O(32 ㎎, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, pH를 1 N HCl로 pH~4로 조절하였다. 수성 층을 EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 3(20 ㎎, 17.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1(v/v), Rf=0.2.
LCMS: RT=3.752 min, [M-1]=445.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27(d, J=0.4 Hz, 1H), 7.26(t, J=92.8, 1 H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 80 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.13 (s, 6H).
실시예 4
메틸 2-(4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )비닐)-4- 히드록시벤질 )-3,5- 디 메틸펜옥시)아세테이트(화합물 4)의 합성
Figure pct00175
1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 중간체 B5(234 ㎎, 944 μmol), 중간체 C1(250 ㎎, 629 μmol), Pd(dppf)Cl2(46 ㎎, 63 μmol) 및 NaHCO3(aq)(2 M, 1 ㎖)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의하여 정제하여 화합물 4(100 ㎎, 36.2% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.55
실시예 5
2-(4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )비닐)-4- 히드록시벤질 )-3,5- 디메틸 펜옥시)아세트산(화합물 5)의 합성
Figure pct00176
물(1 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖) 중의 화합물 4(100 ㎎, 228 μmol) 및 LiOH·H2O(48 ㎎, 1.14 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 pH~5로 산성화시키고, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 5(50 ㎎, 51.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.15 (s, 6H).
실시예 6
2-(4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-4- 히드록시벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세트산(화합물 6)의 합성
Figure pct00177
MeOH(5 ㎖) 중의 화합물 5(50 ㎎, 118 μmol) 및 Pd/C(5%)(50 ㎎)의 용액을 50℃에서 H2 대기 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시킨 후, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 6(20 ㎎, 39.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=2.264 min, [M-1]=425.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.71 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.64 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 3H).
실시예 7
에틸 2-(3- 브로모 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥 시)아세테이트(화합물 7)의 합성
Figure pct00178
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 B2(720 ㎎, 4.66 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A6(500 ㎎, 1.55 mmol) 및 THF 중의 ZnCl2(3.11 ㎖의 1.0 M, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 7(250 ㎎, 36.6% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.21.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.38 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.24 - 1.18 (m, 3H).
실시예 8
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸 -5- 비닐펜옥시 )아세트산(화합물 8)의 합성
Figure pct00179
물(0.5 ㎖)/1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 화합물 7(180 ㎎, 0.4 mmol) 및 비닐 보론(피나콜레이트)(92 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(32 ㎎, 0.04 mmol) 및 K2CO3(110 ㎎, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃로 2 시간 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaOH(48 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화시키고, 물(5 ㎖*2) 및 염수(5 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(MeOH/DCM=1/10)에 의하여 정제하여 화합물 8(146 ㎎, 99.4% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=1/10(v/v), Rf=0.24.
실시예 9
2-(3-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )아세트산(화합물 9)의 합성
Figure pct00180
THF(3 ㎖) 중의 화합물 8(146 ㎎, 0.4 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(50 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 9(70 ㎎, 48.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1(v/v), Rf=0.48.
LCMS: RT=2.011 min, [M-1]=359.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.45 (q, J = 8.3, 7.5 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 10
2-(3-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )-N- 메 틸아세트아미드(화합물 10)의 합성
Figure pct00181
DCM(4 ㎖) 중의 화합물 9(50 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드(18 ㎎, 0.14 mmol) 및 1 방울의 DMF(cat)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 산 클로라이드(50 ㎎, 0.14 mmol)를 THF(1 ㎖) 중에 용해시키고, THF(3 ㎖) 중의 메틸아민(12 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 10(20 ㎎, 40.6% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM=1/10 (v/v), Rf=0.68.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.69 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.76 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.03 (td, J = 7.6, 4.8 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.54, -120.63.
실시예 11
에틸 2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸 -5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세테이트(화합물 11)의 합성
Figure pct00182
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 중간체 C2(530 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 실온에서 포타슘 이소프로페닐트리플루오로보레이트(357 ㎎, 2.42 mmol), Cs2CO3(786 ㎎, 2.42 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(88 ㎎, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응을 120℃에서 N2(g) 하에서 마이크로파에서 2 시간 동안 교반하였다. 화합물 11의 생성된 용액을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=3.26 min, [M-1]=399.2.
실시예 12
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸 -5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세트산(화합물 12)의 합성
Figure pct00183
물(5 ㎖)/THF(1 ㎖) 중의 화합물 11(500 ㎎, 1.25 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH(149 ㎎, 3.75 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~3-4로 산성화시키고, DCM(30 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 12(330 ㎎, 70.9% 수율)를 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.
LCMS: RT=4.09 min, [M-1]=371.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz,6H).
실시예 13
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-이소프로필-5- 메틸펜옥 시)아세트산(화합물 13)의 합성
Figure pct00184
MeOH(5 ㎖) 중의 화합물 12(270 ㎎, 0.72 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(27 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 H2 대기 하에서 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 13(100 ㎎, 37.1% 수율)을 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=20/1(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=4.16 min, [M-1]=373.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 9.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 14
메틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 14)의 합성
Figure pct00185
DCE(300 ㎖) 중의 중간체 B2(23.0 g, 149 mmol) 및 중간체 A10(15.0 g, 53 mmol)의 용액에 ZnCl2(THF 중의 1 M)(133 mmol, 133 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(100 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/30 내지 1/10)에 의하여 정제하여 화합물 14(6.0 g, 28% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.25.
LCMS: RT=4.529 min; [M-1]=398.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 15
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 15)의 합성
Figure pct00186
THF/H2O(60 ㎖/10 ㎖) 중의 화합물 14(6.0 g, 15 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(1.9 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 15(3.0 g, 17% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=3.974 min; [M-1]=385.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.25.
실시예 16
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N- 메 틸아세트아미드(화합물 16)의 합성
Figure pct00187
DCM(20 ㎖) 중의 화합물 15(2.0 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 DMF(cat)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(1.3 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 해당 산 클로라이드(2.0 g, 95% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 상기 물질을 DCM(20 ㎖) 중에 용해시키고, CH3NH2(2 M/THF)(4.9 ㎖, 9.8 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 16(1.1 g, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1 (v/v), Rf=0.45.
LCMS: RT=3.974 min; [M-1]=398.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 7.4 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.23.
실시예 17
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )- N,N -디메틸아세트아미드(화합물 17)의 합성
Figure pct00188
DCM(20 ㎖) 중의 화합물 15(2.0 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 DMF(cat)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(1.3 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 해당 산 클로라이드(2.0 g, 95% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 상기 물질의 샘플(150 ㎎, 370 μmol)을 DCM(20 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(2 M/THF)(0.37 ㎖, 740 μmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 17(70 ㎎, 45% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1 (v/v), Rf=0.45.
LCMS: RT=4.109 min; [M-1]=412.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.28.
실시예 18
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N- 에 틸아세트아미드(화합물 18)의 합성
Figure pct00189
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 15(70 ㎎, 181 μmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(69 ㎎, 542 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, THF 중의 에틸아민(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의하여 정제하여 화합물 18(40 ㎎, 56.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =10/1(v/v), Rf=0.56.
LCMS: RT=2.545 min, [M-1]=412.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 19
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N-에틸-N-메틸아세트아미드(화합물 19)의 합성
Figure pct00190
DMF(3 ㎖) 중의 화합물 15(70 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 실온에서 HATU(103 ㎎, 0.27 mmol), DIEA(0.6 ㎖, 0.36 mmol) 및 N-메틸-N-에틸아민(0.5 ㎖, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 19(27 ㎎, 35% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1 (v/v), Rf=0.7.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 - 9.50 (m, 1H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 1.33 - 1.20 (m, 6H), 1.14 (s, 1.5H), 1.01 (s, 1.5H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.97, -120.27.
실시예 20
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N-(2-플루오로에틸)아세트아미드(화합물 20)의 합성
Figure pct00191
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 15(100 ㎎, 258 μmol)의 용액에 실온에서 HATU(147 ㎎, 387 μmol), DIEA(67 ㎎, 516 μmol) 및 2-플루오로에틸아민(77 ㎎, 775 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(MeOH/DCM=1/10)에 의하여 정제하여 화합물 20(50 ㎎, 43% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =15/1(v/v), Rf=0.59.
LCMS: RT=4.198 min, [M-1]=430.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.48 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).
실시예 21
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N- 메 톡시아세트아미드(화합물 21)의 합성
Figure pct00192
DMF(3 ㎖) 중의 화합물 15(70 ㎎, 181 μmol)의 용액에 실온에서 HATU(103 ㎎, 271 μmol), DIEA(47 ㎎, 362 μmol) 및 메톡실아민(45 ㎎, 542 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(10 ㎖*3) 및 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 21(32 ㎎, 42% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =15/1(v/v), Rf=0.60.
LCMS: RT=4.025 min, [M-1]=414.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 22
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N- 메 톡시-N-메틸아세트아미드(화합물 22)의 합성
Figure pct00193
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 15(70 ㎎, 181 μmol)의 용액에 실온에서 HATU(103 ㎎, 271 μmol), DIEA(94 ㎎, 723 μmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민(53 ㎎, 542 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(10 ㎖*3) 및 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 22(20 ㎎, 26% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =15/1(v/v), Rf=0.55.
LCMS: RT=4.394 min, [M-1]=428.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).
실시예 23
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N',N'-디메틸아세토히드라지드(화합물 23)의 합성
Figure pct00194
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 15(70 ㎎, 181 μmol)의 용액에 실온에서 HATU(103 ㎎, 271 μmol), DIEA(94 ㎎, 723 μmol) 및 N,N-디메틸히드라진(52 ㎎, 542 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(10 ㎖*3) 및 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 23(12 ㎎, 15% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =10/1(v/v), Rf=0.65.
LCMS: RT=4.031 min, [M-1]=427.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 6.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 - 3.33 (m , 1H), 3.13 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 24
2-(3,5- 디클로로 -4-((3'-( 디플루오로메톡시 )-2- 플루오로 -6-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)펜옥시)아세트산(화합물 24)의 합성
Figure pct00195
1,4-디옥산(4 ㎖) 중의 중간체 A11(150 ㎎, 0.34 mmol), 중간체 B3(138 ㎎, 0.51 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 ㎎, 0.03 mmol) 및 NaHCO3(2 N)(0.51 ㎖, 1.02 mmol)의 혼합물을 85℃에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. LiOH·H2O(수성, 2 M)(0.51 ㎖, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl로 pH~4로 조절하고, 수성 층을 EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(ACN/물=65:35, v/v)에 의하여 정제하여 화합물 24(8 ㎎, 4.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1(v/v), Rf=0.2.
LCMS: RT=3.913 min, [M-1]=485.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.25(t, J=62.0Hz, 1 H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.06 (s, 2H).
실시예 25
2-(3,5- 디클로로 -4-((2,2'- 디플루오로 -6-히드록시-5'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)펜옥시)아세트산(화합물 25)의 합성
Figure pct00196
1,4-디옥산(2 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 보론산(69 ㎎, 332 μmol), 중간체 C3(100 ㎎, 221 μmol), K2CO3(92 ㎎, 664 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(16 ㎎, 22 μmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, LiOH·H2O(28 ㎎, 664 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH~5로 산성화하고, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 25(20 ㎎, 17.8% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1 (v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=2.424 min, [M-1]=504.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 10.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (s, 2H).
실시예 26
2-(3,5- 디클로로 -4-((5'-( 디플루오로메톡시 )-2,2'- 디플루오로 -6-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)펜옥시)아세트산(화합물 26)의 합성
Figure pct00197
물(0.3 ㎖) 및 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 중간체 C3(50 ㎎, 111 μmol), 중간체 D2(96 ㎎, 332 μmol), Pd(dppf)Cl2(8 ㎎, 11 μmol) 및 K2CO3(46 ㎎, 332 μmol)의 혼합물을 140℃에서 2 시간 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, LiOH·H2O(14 ㎎, 331.8 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH~5로 산성화하고, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH = 10/1) 및 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 26(7 ㎎, 13.4 μmol, 12.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =10/1(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=2.050 min, [M-1]=502.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 9.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 148.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.09 (s, 2H).
실시예 27
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(4- 플루오로벤질 )-4- 히드록시벤질 ) 펜 옥시)아세테이트(화합물 27)의 합성
Figure pct00198
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 B6(444 ㎎, 2.02 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A11(200 ㎎, 0.67 mmol) 및 ZnCl2(THF 중의 1.0 M, 1.5 ㎖, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 27(160 ㎎, 49.4% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.21.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 3H).
실시예 28
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(4- 플루오로벤질 )-4- 히드록시벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 28)의 합성
Figure pct00199
THF(3 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 화합물 27(170 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(18 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화한 후, EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 이어서 정제용 TLC(DCM/MeOH=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 28(25 ㎎, 15% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.31.
LCMS: RT=4.137 min, [M-1]=451.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
실시예 29
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )비닐)-4- 히드록시벤 질)펜옥시)아세트산(화합물 29)의 합성
Figure pct00200
1,4-디옥산(7 ㎖) 중의 중간체 B5(494 ㎎, 1.99 mmol), 중간체 C3(600 ㎎, 1.33 mmol), Pd(dppf)Cl2(97.11 ㎎, 0.13 mmol) 및 NaHCO3(2 M, 2 ㎖)의 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. THF/H2O(5 ㎖/1 ㎖) 중의 LiOH·H2O(167 ㎎, 3.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, pH를 2 N HCl로 pH~5로 조절하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/ MeOH = 5/1)에 의하여 정제하여 화합물 29(200 ㎎, 32.4% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=3.930 min, [M-1]=463.0.
실시예 30
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-4- 히드록시벤 질)펜옥시)아세트산(화합물 30)의 합성
Figure pct00201
메탄올(5 ㎖) 중의 화합물 29(220 ㎎, 0.47 mmol)의 용액에 Pd/C(200 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 H2 대기 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 30(20 ㎎, 9.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.33.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 4H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.60 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS: RT=4.060 min, [M-1]=465.0.
실시예 31
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )프로필)-4- 히드 록시벤질)펜옥시)아세테이트(화합물 31)의 합성
Figure pct00202
DCE(3 ㎖) 중의 중간체 B8(80 ㎎, 322 μmol)의 용액에 실온에서 중간체 A11 (32 ㎎, 107 μmol) 및 ZnCl2(242 μmol, 0.2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하고, 염수(5 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 31(40 ㎎, 73% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.36.
실시예 32
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )프로필)-4- 히드록시벤 질)펜옥시)아세트산(화합물 32)의 합성
Figure pct00203
THF(5 ㎖) 중의 화합물 31(40 ㎎, 78.5 μmol)의 용액에 실온에서 물(1 ㎖) 중의 LiOH·H2O(10 ㎎, 236 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖)로 희석하고, HCl(1 N)로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 32(4 ㎎, 10% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =10/1(v/v), Rf=0.39.
LCMS: RT=2.906 min, [M-1]=479.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 33
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )부틸)-4- 히드록 시벤질)펜옥시)아세테이트(화합물 33)의 합성
Figure pct00204
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 B10(130 ㎎, 496 μmol)의 용액에 실온에서 중간체 A11(50 ㎎, 165 μmol) 및 ZnCl2(45 ㎎, 330 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 33(40 ㎎, 46% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.36.
실시예 34
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )부틸)-4- 히드록시벤 질)펜옥시)아세트산(화합물 34)의 합성
Figure pct00205
THF(5 ㎖) 중의 화합물 33(40 ㎎, 76 μmol)의 용액에 실온에서 물(1 ㎖) 중의 LiOH·H2O(10 ㎎, 229 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, HCl(1 N)로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 34(5 ㎎, 13% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =10/1(v/v), Rf=0.39.
LCMS: RT=3.242 min, [M-1]=493.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 16.5 Hz, 4H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 - 6.29 (m, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 35
에틸 2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥 시)아세테이트(화합물 35)의 합성
Figure pct00206
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 A14(1.0 g, 2.21 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 B2(0.6 g, 1.47 mmol) 및 ZnCl2(4.32 ㎖, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하고, 염수(5 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=20/1 내지 5/1)에 의하여 정제하여 화합물 35(320 ㎎, 37.5% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.31.
실시예 36
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )아세트산(화합물 36)의 합성
Figure pct00207
THF(5 ㎖) 중의 화합물 35(320 ㎎, 0.8 mmol)의 용액에 실온에서 물(1 ㎖) 중의 LiOH·H2O(102 ㎎, 2.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, HCl(1 N)로 pH~3-4 산성화하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 36(80 ㎎, 27% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH =10/1(v/v), Rf=0.39.
LCMS: RT=3.974 min, [M-1]=365.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 37
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 37)의 합성
Figure pct00208
DCM(3 ㎖) 중의 화합물 36(60 ㎎, 164 μmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(42 ㎎, 327 μmol) 및 DMF(cat)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 클로라이드를 얻었다. 샘플의 1/3(20 ㎎, 52 μmol)을 DCM(1 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3 ㎖) 중의 메틸아민(1 ㎖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의하여 정제하여 화합물 37(15 ㎎, 76% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=3.969 min, [M-1]=378.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 38
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 38)의 합성
Figure pct00209
DCM(3 ㎖) 중의 화합물 36(60 ㎎, 164 μmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(42 ㎎, 327 μmol) 및 DMF(cat)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 클로라이드를 얻었다. 샘프의 1/3(25 ㎎, 65 μmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(3 ㎖) 중의 디메틸아민(1 ㎖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의하여 정제하여 화합물 38(17 ㎎, 66.5% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=3.974 min, [M-1]=392.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 39
에틸 2-(3- 브로모 -5- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜 옥시)아세테이트(화합물 39)의 합성
Figure pct00210
DCE(30 ㎖) 중의 중간체 A17(820 ㎎, 2.40 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 B2(739 ㎎, 4.80 mmol) 및 ZnCl2(s)(817 ㎎, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/50 내지 1/10)에 의하여 정제하여 화합물 39(600 ㎎, 54% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.24.
LCMS: RT=3.341 min, [M-1]=456.9.
실시예 40
2-(3- 브로모 -5- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 40)의 합성
Figure pct00211
MeOH(3 ㎖) 중의 화합물 39(50 ㎎, 75% 순도, 81.6 μmol)의 혼합물에 물(1 ㎖) 중의 NaOH(10 ㎎, 245 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH~5로 산성화하고, 물(10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(15 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 40(15 ㎎, 45.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.
LCMS: RT=2.372 min, [M-1]=428.9
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 41
에틸 2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥 시)아세테이트(화합물 41)의 합성
Figure pct00212
물(1 ㎖)/1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 화합물 39(600 ㎎, 1.31 mmol) 및 비닐 보론(피나콜레이트)(302 ㎎, 1.96 mmol)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2(106 ㎎, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3(850 ㎎, 2.62 mmol)을 N2(g) 하에서 첨가하였다. 반응을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로파로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*2)로 희석하고, 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 41을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.50.
LCMS: RT=2.385 min, [M-1]=405.0.
실시예 42
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )아세트산(화합물 42)의 합성
Figure pct00213
MeOH(5 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 화합물 41(500 ㎎, 1.23 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(155 ㎎, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl로 pH~3-4로 조절하고, EtOAc(10 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH=3/1)에 의하여 정제하여 화합물 42(220 ㎎, 47.3% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc =5/1(v/v), Rf=0.02.
LCMS: RT=1.812 min, [M-1]=377.1.
실시예 43
2-(3- 클로로 -5-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 43)의 합성
Figure pct00214
THF(5 ㎖) 중의 화합물 42(50 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(10 ㎎)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 43(20 ㎎, 39.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.29.
LCMS: RT=2.388 min, [M-1]=379.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 44
2-(3- 클로로 -5-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 44)의 합성
Figure pct00215
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 43(80 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(40 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 미정제 산 클로라이드(80 ㎎, 0.20 mmol)를 얻고, 이를 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, CH3NH2/THF(2 M, 2 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 TLC(MeOH/DCM=1/15)에 의하여 정제하여 화합물 44(21 ㎎, 26.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/1(v/v), Rf=0.10.
LCMS: RT=0.873 min, [M-1]=392.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 45
에틸 2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세테이트(화합물 45)의 합성
Figure pct00216
1,4-디옥산(10 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 화합물 39(1.0 g, 2.18 mmol), 포타슘 이소프로페닐 트리플루오로보레이트(805 ㎎, 5.44 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(159.16 ㎎, 217.52 μmol)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 45(610 ㎎, 66.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.39.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 11H), 1.83 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
실시예 46
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세트산(화합물 46)의 합성
Figure pct00217
물(1 ㎖) 및 THF(5 ㎖) 중의 화합물 45(500 ㎎, 1.23 mmol) 및 NaOH(148 ㎎, 3.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M HCl로 pH~5로 산성화시키고, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 46(15 ㎎, 3%)을 회백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.
LCMS: RT=2.497 min, [M-1]=391.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 47
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 이소프로필펜옥 시)아세트산(화합물 47)의 합성
Figure pct00218
THF(5 ㎖) 중의 화합물 46(50 ㎎, 127 μmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(10 ㎎)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 1 atm의 H2(g) 하에서 밤새 교반하였다. 반응을 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 47(15 ㎎, 30% 수율)을 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=2.662 min, [M-1]=393.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 3H), 2.94 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 48
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 클로로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 48)의 합성
Figure pct00219
클로로벤젠(5 ㎖) 중의 중간체 B12(300 ㎎, 1.74 mmol) 및 중간체 A11(174 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 ZnCl2(197 ㎎, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조사 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(30 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 48(110 ㎎, 43% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.25.
LCMS: RT=2.60 min, [M-1]=429.0
실시예 49
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 클로로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 49)의 합성
Figure pct00220
THF/H2O(1 ㎖/5 ㎖) 중의 화합물 48(100 g, 0.23 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(29 ㎎, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 49(20 ㎎, 21% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=4.42 min, [M-1]=401.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 50
메틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-2- 메틸 -3-( 프로프 -1-엔-2-일) 벤질 ) 펜옥 시)아세테이트(화합물 50)의 합성
Figure pct00221
1,4-디옥산(2.0 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 중간체 C4(200 ㎎, 461 μmol) 및 이소프로페닐-2-보론(피나콜레이트)(155 ㎎, 922 μmol)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(41 ㎎, 46 μmol) 및 K2CO3(127 ㎎, 922 μmol)를 N2(g) 하에서 첨가하였다. 반응을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 50(40 ㎎, 22% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc =5/1(v/v), Rf=0.32.
실시예 51
메틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3-이소프로필-2- 메틸벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 51)의 합성
Figure pct00222
THF(2.0 ㎖) 중의 화합물 50(20 ㎎, 51 mmol)의 용액에 래니 Ni(cat.)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 H2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축시켜 화합물 51(20 ㎎, 99% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.28.
실시예 52
2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3-이소프로필-2- 메틸벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 52)의 합성
Figure pct00223
THF/H2O(1.0 ㎖/10 ㎖) 중의 화합물 51(20 ㎎, 50 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(7 ㎎, 150 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 52(3 ㎎, 16% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.836 min, [M-1]=381.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 53
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3-이소프로필-2-메톡시벤질) 펜옥시 )아세테이트(화합물 53)의 합성
Figure pct00224
DCE(10 ㎖) 중의 중간체 B14(200 ㎎, 0.70 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A11(352 ㎎, 2.12 mmol) 및 ZnCl2(THF 중의 1 M, 2 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 53(50 ㎎, 17.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=10/1(v/v), Rf=0.21.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 54
2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3-이소프로필-2-메톡시벤질) 펜옥시 )아세트산(화합물 54)의 합성
Figure pct00225
THF(5 ㎖)/물(0.2 ㎖) 중의 화합물 53(50 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(15 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~6-7로 산성화하고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 54(25 ㎎, 51.8% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.24.
LCMS: RT=3.931 min, [M-1]=397.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 55
메틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 시아노 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 55)의 합성
Figure pct00226
중간체 B16(150 ㎎, 0.93 mmol), 중간체 A10(133 ㎎, 0.47 mmol), ZnCl2(160 ㎎, 1.18 mmol) 및 DCE(5 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(15 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 55(40 ㎎, 19.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.25.
실시예 56
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 시아노 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 56)의 합성
Figure pct00227
THF/H2O(5 ㎖/1 ㎖) 중의 화합물 55(40 ㎎, 98 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(12 ㎎, 294 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 56(20 ㎎, 51.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.824 min, [M-1]=392.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 57
에틸 2-(2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세테이트(화합물 57)의 합성
Figure pct00228
DCE(10 ㎖) 중의 중간체 A24(198 ㎎, 1.46 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필 페놀(200 ㎎, 0.73 mmol) 및 ZnCl2(1.82 mmol, 1.82 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/3)에 의하여 정제하여 화합물 57(170 ㎎, 62.3% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10, Rf= 0.88.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 58
2-(2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )아세트산(화합물 58)의 합성
Figure pct00229
THF(5 ㎖)/물(0.5 ㎖) 중의 화합물 57(170 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(39 ㎎, 0.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 희석하고, 수성 HCl(1 N)로 pH~3으로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(MeOH/DCM=1/8)에 의하여 정제하여 화합물 58(157 ㎎, 96.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM=1/10, Rf= 0.24.
LCMS: RT=3.71 min; [M-1]=345.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.73 - 6.57 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -140.89.
실시예 59
2-(2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )-N- 메틸 아세트아미드(화합물 59)의 합성
Figure pct00230
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 58(150 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(154 ㎎, 1.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 산 클로라이드(157 ㎎, 99.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 상기 물질의 샘플(70 ㎎, 0.19 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, THF(5 ㎖) 중의 메틸아민(0.95 mmol, 0.95 ㎖의 1 N 수성 용액)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/3)에 의하여 정제하여 화합물 59(21 ㎎, 30.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=3.68 min ; [M-1]=358.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -139.80.
실시예 60
2-(2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )- N,N -디메틸아세트아미드(화합물 60)의 합성
Figure pct00231
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 58(150 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(154 ㎎, 1.30 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 산 클로라이드(157 ㎎, 99.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 상기 물질의 샘플(70 ㎎, 0.19 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, THF(5 ㎖) 중의 디메틸아민(0.95 mmol, 0.48 ㎖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/3)에 의하여 정제하여 화합물 60(22 ㎎, 30.0% 수율, 98.0% 순도)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=3.76 min ; [M-1]=372.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -140.69.
실시예 61
에틸 2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 61)의 합성
Figure pct00232
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 A29(500 ㎎, 1.58 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(647 ㎎, 4.74 mmol) 및 ZnCl2(3.95 ㎖, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(40 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/8)에 의하여 정제하여 화합물 61(377 ㎎, 57% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.35.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 62
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 62)의 합성
Figure pct00233
물(10 ㎖)/THF(1 ㎖) 중의 화합물 61(377 ㎎, 0.90 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH(108 ㎎, 2.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl로 pH~3-4로 산성화시킨 후, DCM(40 ㎖*3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 진공 하에서 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 62(260 ㎎, 73% 수율)를 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.
LCMS: RT=2.78 min; [M-1]=385.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 63
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N- 메 틸아세트아미드(화합물 63)의 합성
Figure pct00234
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 62(60 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(57 ㎎, 0.45 mmol) 및 DMF(cat.)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민/THF 용액(0.75 ㎖, 2.0 M, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, DCM(30 ㎖*3)으로 추출하고, 유기 상을 염수(20 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르: EtOAc=2:1)에 의하여 정제하여 화합물 63(33 ㎎, 55% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=20/1(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=3.84 min; [M+1]=400.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 64
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )- N,N -디메틸아세트아미드(화합물 64)의 합성
Figure pct00235
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 62(60 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(57 ㎎, 0.45 mmol) 및 DMF(cat.)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(5 ㎖) 중의 디메틸아민/THF(0.75 ㎖, 2.0 M, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, DCM(30 ㎖*3)으로 추출하고, 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르:EtOAc=2:1)에 의하여 정제하여 화합물 64(42 ㎎, 68% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=20/1(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=3.97 min; [M-1]=412.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 65
에틸 2-(3- 브로모 -5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜 옥시)아세테이트(화합물 65)의 합성
Figure pct00236
DCE(20.0 ㎖) 중의 중간체 A34(1.5 g, 4.2 mmol) 및 2-이소프로필페놀(1.7 g, 12.6 mmol)의 용액에 ZnCl2(1 M/THF)(10.4 mmol, 10.4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/50 내지 1/10)에 의하여 정제하여 화합물 65(380 ㎎, 19.8% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.30.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 66
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 비닐펜옥 시)아세테이트(화합물 66)의 합성
Figure pct00237
1,4-디옥산(4.0 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 화합물 65(260 ㎎, 566 μmol) 및 비닐 보론(피나콜레이트)(131 ㎎, 849 μmol)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(47 ㎎, 57 μmol) 및 Cs2CO3(369 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 N2(g) 하에서 3 시간 동안 마이크로파 처리하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 66(140 ㎎, 60.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc =5/1(v/v), Rf=0.32.
실시예 67
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 비닐펜옥시 )아세트산(화합물 67)의 합성
Figure pct00238
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 66(20 ㎎, 50 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(12 ㎎, 294 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 67(8 ㎎, 21.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.721 min, [M-1]=377.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -137.31.
실시예 68
에틸 2-(5- 클로로 -3-에틸-2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥 시)아세테이트(화합물 68)의 합성
Figure pct00239
THF(4.0 ㎖) 중의 화합물 66(100 ㎎, 246 μmol)의 용액에 Pd/C(10%)(50 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 H2(g)로 3회 퍼징하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축시켜 화합물 68(100 ㎎, 99% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5 (v/v), Rf=0.25.
실시예 69
2-(5- 클로로 -3-에틸-2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 69)의 합성
Figure pct00240
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 68(100 ㎎, 234 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(30 ㎎, 702 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 69(30 ㎎, 32.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.747 min, [M-1]=379.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -139.73.
실시예 70
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세테이트(화합물 70)의 합성
Figure pct00241
1,4-디옥산(5.0 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 중간체 C5(550 ㎎, 1.2 mmol) 및 포타슘 프로페닐-2-보론(트리플루오라이드)(354 ㎎, 2.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(98 ㎎, 120 μmol) 및 Cs2CO3(780 ㎎, 2.4 mmol)을 N2(g) 하에서 첨가하였다. 반응을 120℃로 2 시간 동안 밀폐된 시험관 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 70(250 ㎎, 49.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.23.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 71
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세트산(화합물 71)의 합성
Figure pct00242
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 70(250 ㎎, 520 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(39 ㎎, 930 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 71(40 ㎎, 32.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.691 min, [M-1]=391.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.81 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -137.45.
실시예 72
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 이소프로필펜옥시 )아세테이트(화합물 72)의 합성
Figure pct00243
THF(6.0 ㎖) 중의 화합물 70(250 ㎎, 594 μmol)의 용액에 Pd/C(120 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 기체로 3회 퍼징하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 화합물 72(220 ㎎, 87.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.28.
실시예 73
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 이소프로필펜옥 시)아세트산(화합물 73)의 합성
Figure pct00244
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 72(250 ㎎, 520 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(39 ㎎, 927 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 73(55 ㎎, 25.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.896 min, [M-1]=393.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.12 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -136.27.
실시예 74
에틸 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥 시)아세테이트(화합물 74)의 합성
Figure pct00245
1,4-디옥산(6.0 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 중간체 C6(800 ㎎, 1.7 mmol) 및 비닐보론(피나콜레이트)(524 ㎎, 3.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(139 ㎎, 170 μmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃로 N2(g) 하에서 밀폐된 시험관 내에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 74(230 ㎎, 33.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.17.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 - 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 75
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )아세트산(화합물 75)의 합성
Figure pct00246
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 74(100 ㎎, 246 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(30 ㎎, 738 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 75(25 ㎎, 26.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.688 min, [M-1]=378.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -133.28.
실시예 76
에틸 2-(3- 클로로 -5-에틸-2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥 시)아세테이트(화합물 76)의 합성
Figure pct00247
THF(5.0 ㎖) 중의 화합물 74(130 ㎎, 320 μmol)의 용액에 Pd/C(50 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 76(130 ㎎, 99.2% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.28.
실시예 77
2-(3- 클로로 -5-에틸-2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 77)의 합성
Figure pct00248
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 76(130 ㎎, 318 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(40 ㎎, 954 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 77(5 ㎎, 4.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=4.025 min, [M-1]=379.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -136.31.
실시예 78
에틸 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세테이트(화합물 78)의 합성
Figure pct00249
1,4-디옥산(5.0 ㎖) 및 H2O(0.2 ㎖) 중의 중간체 C6(600 ㎎, 1.3 mmol) 및 포타슘 이소프로페닐 트리플루오로보레이트(354 ㎎, 2.6 mmol)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(106 ㎎, 131 μmol) 및 Cs2CO3(847 ㎎, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 120℃로 N2(g) 하에서 밀폐된 시험관 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 78(230 ㎎, 41.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.23.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 79
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)아세트산(화합물 79)의 합성
Figure pct00250
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 78(100 ㎎, 240 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(30 ㎎, 720 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 79(10 ㎎, 11.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=2.240 min, [M-1]=391.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.85 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -134.85.
실시예 80
에틸 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 이소프로 필펜옥시)아세테이트(화합물 80)의 합성
Figure pct00251
THF(5.0 ㎖) 중의 화합물 78(130 ㎎, 309 μmol)의 용액에 Pd/C(60 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 80(130 ㎎, 99.2% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.28.
실시예 81
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 이소프로필펜옥 시)아세트산(화합물 81)의 합성
Figure pct00252
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 80(130 ㎎, 308 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(39 ㎎, 924 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 81(15 ㎎, 12.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.836 min, [M-1]=393.1
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 6.8, 6H)，1.04 (dd, J = 6.8, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -136.10.
실시예 82
에틸 2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(3-(4- 플루오로벤질 )-4- 히드록시벤질 ) 펜 옥시)아세테이트(화합물 82)의 합성
Figure pct00253
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 B6(385 ㎎, 1.90 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A29(200 ㎎, 0.63 mmol) 및 ZnCl2(THF 중의 1.0 M, 1.4 ㎖, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 82(120 ㎎, 39.3% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.21.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 83
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(3-(4- 플루오로벤질 )-4- 히드록시벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 83)의 합성
Figure pct00254
THF(3 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 화합물 82(120 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(31 ㎎, 0.375 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화한 후, EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 83(25 ㎎, 15.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.31.
LCMS: RT=3.018 min, [M-1]=451.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
실시예 84
에틸 2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(3-(1-(4- 플루오로페닐 )부틸)-4- 히드록 시벤질)펜옥시)아세테이트(화합물 84)의 합성
Figure pct00255
클로로벤젠(5 ㎖) 중의 중간체 B18(244 ㎎, 1.0 mmol), 중간체 A29(158 ㎎, 0.5 mmol) 및 ZnCl2(170 ㎎, 1.25 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 84(80 ㎎, 30.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.38.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 5H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 85
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(3-(1-(4- 플루오로페닐 )부틸)-4- 히드록시벤 질)펜옥시)아세트산(화합물 85)의 합성
Figure pct00256
MeOH(3 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 화합물 84(50 ㎎, 96 μmol)의 용액에 LiOH·H2O(12 ㎎, 287 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 N HCl로 pH~4-5로 산성화하고, DCM(10 ㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 85(16 ㎎, 34.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/5(v/v), Rf=0.
LCMS: RT=2.826 min, [M-1]=493.0/495.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.15 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 86
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-((3'-( 디플루오로메톡시 )-6-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-2-플루오로펜옥시)아세테이트(화합물 86)의 합성
Figure pct00257
DCE(3 ㎖) 중의 중간체 B19(150 ㎎, 0.63 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A29(100 ㎎, 0.32 mmol) 및 ZnCl2(0.8 mmol, 0.8 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/3)에 의하여 정제하여 화합물 86(45 ㎎, 27.6% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/3(v/v), Rf=0.5.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 87
2-(3,5- 디클로로 -4-((3'-( 디플루오로메톡시 )-6-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-2-플루오로펜옥시)아세트산(화합물 87)의 합성
Figure pct00258
물(0.5 ㎖)/THF(1 ㎖) 중의 화합물 86(45 ㎎, 87.3 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(7 ㎎, 175 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 N)로 pH~3으로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(MeOH/DCM=1/10)에 의하여 정제하여 화합물 87(24 ㎎, 53.6% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM=1/5 (v/v), Rf=0.35.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 3H), 6.90 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.11 (s, 2H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -81.52, -133.61.
실시예 88
에틸 2-(2,3,5-트리클 로로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 88)의 합성
Figure pct00259
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 A42(115 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(94 ㎎, 0.70 mmol) 및 ZnCl2(1 M, 0.87 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 88(80 ㎎, 53.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1 (v/v), Rf=0.20.
LCMS: RT=2.302 min, [M-1]=428.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 89
2-(2,3,5-트리클 로로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 89)의 합성
Figure pct00260
MeOH(3 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 화합물 88(80 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(23 ㎎, 0.54 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~4-5로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 89(25 ㎎, 33.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.24.
LCMS: RT=1.530 min, [M-1]=400.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 90
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-2- 메틸펜옥시 )아세테이트(화합물 90)의 합성
Figure pct00261
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 A47(200 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(175 ㎎, 1.28 mmol) 및 ZnCl2(1.60 mmol, 1.60 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 90(120 ㎎, 45.4% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1 (v/v), Rf=0.24.
LCMS: RT=2.414 min, [M-1]=408.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.22 - 1.19 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 91
2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-2- 메틸펜옥시 )아세트산(화합물 91)의 합성
Figure pct00262
MeOH(3 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 화합물 90(120 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(37 ㎎, 0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~4-5로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 91(26 ㎎, 22.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.31.
LCMS: RT=1.656 min, [M-1]=381.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 92
에틸 2-(2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메 틸펜옥시)아세테이트(화합물 92)의 합성
Figure pct00263
클로로벤젠(20 ㎖) 중의 중간체 A24(449 ㎎, 2.91 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 B2(400 ㎎, 1.46 mmol) 및 ZnCl2(258 ㎎, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 반응을 130℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/3)에 의하여 정제하여 화합물 92(200 ㎎, 35.0% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.40, -140.40.
실시예 93
2-(2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥 시)아세트산(화합물 93)의 합성
Figure pct00264
THF(5 ㎖)/물(0.5 ㎖) 중의 화합물 92(200 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(22 ㎎, 0.51 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 희석하고, 수성 HCl(1 N)로 pH~3으로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(MeOH/DCM=1/8)에 의하여 정제하여 화합물 93(170 ㎎, 84.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM=1/10, Rf= 0.24.
LCMS: RT=3.96 min; [M-1]=363.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.52 - 3.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.51, -140.69.
실시예 94
2-(2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 94)의 합성
Figure pct00265
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 93(130 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(128 ㎎, 1.08 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 산 클로라이드(130 ㎎, 95.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 상기 물질의 샘플(65 ㎎, 0.17 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, THF(5 ㎖) 중의 메틸아민의 용액(1.02 mmol, 1.02 ㎖의 1.0 M)에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/3)에 의하여 정제하여 화합물 94(31 ㎎, 48.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=3.96 min ; [M-1]=376.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.37 (m, 1H), 6.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.39, -139.71.
실시예 95
2-(2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥 시)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 95)의 합성
Figure pct00266
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 93(130 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 SOCl2(128 ㎎, 1.08 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 산 클로라이드(130 ㎎, 95.1% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 상기 물질의 샘플(65 ㎎, 0.17 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, THF(5 ㎖) 중의 디메틸아민의 용액(1.02 mmol, 0.5 ㎖의 2 N)에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/3)에 의하여 정제하여 화합물 95(31 ㎎, 41.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=4.04 min ; [M-1]=390.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.43, -140.60.
실시예 96
에틸 2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤 질)펜옥시)아세테이트(화합물 96)의 합성
Figure pct00267
클로로벤젠(25 ㎖) 중의 중간체 A29(5.0 g, 15.8 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 B2(7.3 g, 47.5 mmol) 및 ZnCl2(5.4 g, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(40 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/10)에 의하여 정제하여 화합물 96(2.4 g, 34% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.35.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 1.25 (m, 6H), 1.22 (m, 3H).
실시예 97
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜 옥시)아세트산(화합물 97)의 합성
Figure pct00268
물(30 ㎖)/THF(10 ㎖) 중의 화합물 96(4.5 g, 10.3 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH(1.2 g, 31.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, DCM(40 ㎖*3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 97(4.0 g, 95% 수율)을 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.
LCMS: RT=4.16 min; [M-1]=403.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 98
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜 옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 98)의 합성
Figure pct00269
DCM(20 ㎖) 중의 화합물 97(2.1 g, 5.18 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.9 g, 15.5 mmol) 및 DMF(cat.)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민/THF 용액(25 ㎖의 2 N, 51.8 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, DCM(30 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 98(1.4 g, 51% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=20/1(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=4.14 min; [M-1]=416.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (d, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 99
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜 옥시)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 99)의 합성
Figure pct00270
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 97(50 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(45 ㎎, 0.36 mmol) 및 DMF(cat.)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, DCM(5 ㎖) 중의 디메틸아민/THF 용액(0.6 ㎖, 2 M, 1.2 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, DCM(30 ㎖*3)으로 추출하였다. 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=2:1)에 의하여 정제하여 화합물 99(20 ㎎, 39% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=20/1(v/v), Rf=0.35.
LCMS: RT=4.28 min; [M-1]=430.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.40(m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 100
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-((5'-( 디플루오로메톡시 )-2,2'- 디플루오로 -6-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-2-플루오로펜옥시)아세테이트(화합물 100)의 합성
Figure pct00271
1,4-디옥산(3 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 중간체 D2(150 ㎎, 0.45 mmol), 중간체 C7(137 ㎎, 0.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(12 ㎎, 10 μmol)의 혼합물에 실온에서 K2CO3(124 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃로 N2(g) 하에서 밤새 가열하였다. 화합물 100의 용액을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 101
2-(3,5- 디클로로 -4-((5'-( 디플루오로메톡시 )-2,2'- 디플루오로 -6-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)-2-플루오로펜옥시)아세트산(화합물 101)의 합성
Figure pct00272
물(5 ㎖)/THF(1 ㎖) 중의 화합물 100(40 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH(8 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 101(30 ㎎, 78.3% 수율)을 얻었다.
LCMS: RT=2.045 min, [M-1]=520.8.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2.54H), 7.29 - 7.18 (m, 2.49H), 7.04 (s, 0.23H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.11 (s, 2H).
실시예 102
에틸 2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -3-(4- 플루오로벤질 )-4- 히드 록시벤질)펜옥시)아세테이트(화합물 102)의 합성
Figure pct00273
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 B6(200 ㎎, 0.90 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 A29(191 ㎎, 0.60 mmol) 및 ZnCl2(206 ㎎, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, DCM(20 ㎖)으로 희석하였다. 생성된 용액을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 102(180 ㎎, 59.5% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.21.
LCMS: RT=2.433 min, [M-1]=497.0.
실시예 103
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -3-(4- 플루오로벤질 )-4- 히드록시 벤질)펜옥시)아세트산(화합물 103)의 합성
Figure pct00274
MeOH(7 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 화합물 102(180 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(45 ㎎, 1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~4-5로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC 및 정제용 TLC(DCM/MeOH=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 103(20 ㎎, 11.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.31.
LCMS: RT=2.480 min, [M-1]=469.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
실시예 104
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -3-(4- 플루오로벤질 )-4- 히드록시 벤질)펜옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 104)의 합성
Figure pct00275
THF(5 ㎖) 중의 화합물 102(70 ㎎, 0.14 mmol) 및 수성 메틸아민의 용액(THF 중의 2 N 0.21 ㎖, 0.42 mmol)을 75℃에서 밤새 밀폐된 시험관 내에서 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(15 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 104(12 ㎎, 17.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/1(v/v), Rf=0.24.
LCMS: RT=2.458 min, [M-1]=482.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 6.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 105
에틸 2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )비닐)-4-히드록시벤질)펜옥시)아세테이트(화합물 105)의 합성
Figure pct00276
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 중간체 C7(300 ㎎, 0.6 mmol), 중간체 B5(316 ㎎, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(23 ㎎, 0.03 mmol)의 혼합물에 실온에서 2 N NaHCO3(0.9 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 화합물 105의 생성된 용액을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/10(v/v), Rf=0.55.
실시예 106
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )비닐)-4-히드록시벤질)펜옥시)아세트산(화합물 106)의 합성
Figure pct00277
THF/H2O(2 ㎖/5 ㎖) 중의 화합물 105(300 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(42 ㎎, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 106(150 ㎎, 52.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.80 min, [M-1]=481.0.
실시예 107
2-(3,5- 디클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -3-(1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-4-히드록시벤질)펜옥시)아세트산(화합물 107)의 합성
Figure pct00278
THF(10 ㎖) 중의 화합물 106(150 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 Pd/C(10%)(15 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 수소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 107(20 ㎎, 13% 수율)을 얻었다.
LCMS: RT=4.338 min, [M-1]=483.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 13.54 - 12.93 (m, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 108
에틸 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5-메틸펜옥시)아세테이트(화합물 108)의 합성
Figure pct00279
DCE(8 ㎖) 중의 중간체 A52(300 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 B2(470 ㎎, 3.06 mmol) 및 ZnCl2(416 ㎎, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 염수(2*10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100/1-5/1)에 의하여 정제하여 화합물 108(130 ㎎, 31% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc =5/1(v/v), Rf=0.24.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 5H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 109
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메 틸펜옥시)아세트산(화합물 109)의 합성
Figure pct00280
THF(5 ㎖)/물(1 ㎖) 중의 화합물 108(60 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(35 ㎎, 0.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH~4-5로 산성화한 후, EtOAc(5 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 109(30 ㎎, 53.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=5/1(v/v), Rf=0.36.
LCMS: RT=3.985 min, [M-1]=383.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 9.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 6H).
실시예 110
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메 틸펜옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 110)의 합성
Figure pct00281
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 109(60 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(40 ㎎, 0.31 mmol) 및 DMF(0.2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 해당 산 클로라이드(60 ㎎, 95.2% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 상기 중간체를 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, CH3NH2/THF(2 M, 1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, DCM(30 ㎖*2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 110(25 ㎎, 41.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=3/1 (v/v), Rf=0.13.
LCMS: RT=3.988 min, [M-1]=396.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 6H).
실시예 111
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-메틸펜옥시)아세테이트(화합물 111)의 합성
Figure pct00282
DCE(10.0 ㎖) 중의 중간체 A57(1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 B2(1.6 g, 10.2 mmol) 및 ZnCl2(8.5 mmol, THF 중의 1 M 8.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(60 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(30 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/10)에 의하여 정제하여 화합물 111(550 ㎎, 39.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.20.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.27 (d, J =7.2 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 112
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메 틸펜옥시)아세트산(화합물 112)의 합성
Figure pct00283
THF/H2O(10.0 ㎖/1.0 ㎖) 중의 화합물 111(550 ㎎, 1.3 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(164 ㎎, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 2회 정제하여 화합물 112(40 ㎎, 8.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=2.324 min, [M-1]=383.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.11 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.35, -137.25.
실시예 113
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메 틸펜옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 113)의 합성
Figure pct00284
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 112(100 ㎎, 260 μmol)의 혼합물에 DMF(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(65 ㎎, 520 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 클로라이드(100 ㎎, 96.2% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. DCM(2.0 ㎖) 중의 상기 중간체(100 ㎎, 248 μmol)의 용액을 CH3NH2(THF 중의 2 M)(248 ㎕, 496 μmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 113(10 ㎎, 10.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1 (v/v), Rf=0.45.
LCMS: RT=4.053 min, [M-1]=396.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.32, -136.48.
실시예 114
에틸 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥 시)아세테이트(화합물 114)의 합성
Figure pct00285
DCE(10 ㎖) 중의 중간체 A52(500 ㎎, 1.69 mmol) 및 2-이소프로필페놀(461 ㎎, 3.39 mmol)의 용액에 ZnCl2(577 ㎎, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 114(258 ㎎, 38.6% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다.
TLC: EtOAc/석유 에테르=1/3(v/v), Rf=0.25.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 7H).
실시예 115
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )아세트산(화합물 115)의 합성
Figure pct00286
THF/H2O(3 ㎖/1.5 ㎖) 중의 화합물 114(100 ㎎, 253 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(32 ㎎, 760 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 115(56 ㎎, 60.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1/1(v/v), Rf=0.08.
LCMS: RT=3.73 min, [M-1]=365.10.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 116
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메 틸펜옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 116)의 합성
Figure pct00287
밀폐된 시험관 내에서 THF(3 ㎖) 중의 화합물 114(100 ㎎, 253 μmol)의 용액에 실온에서 메틸아민(THF 중의 2 N 2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(5 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 116(63 ㎎, 65.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트 =1/1(v/v), Rf=0.16.
LCMS: RT=3.69 min, [M+1]=380.15.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.13 (M, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 117
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸펜옥 시)아세테이트(화합물 117)의 합성
Figure pct00288
DCE(10.0 ㎖) 중의 중간체 A57(1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(1.4 g, 10.2 mmol) 및 ZnCl2(8.5 mmol, 8.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(60 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(30 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르=1/100 내지 1/10)에 의하여 정제하여 화합물 117(500 ㎎, 37.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.20.
LCMS: RT=2.151 min, [M-1]=393.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 118
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸펜옥시 )아세트산(화합물 118)의 합성
Figure pct00289
THF/H2O(10.0 ㎖/1.0 ㎖) 중의 화합물 117(500 ㎎, 1.26 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(159 ㎎, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 2회 정제하여 화합물 118(50 ㎎, 11% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.564 min, [M-1]=365.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4 2.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.15 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -137.35.
실시예 119
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 119)의 합성
Figure pct00290
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 118(100 ㎎, 260 μmol)의 혼합물에 DMF 1 방울을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(138 ㎎, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 산 클로라이드(200 ㎎, 95.2% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 상기 물질을 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(THF 중의 2 M)(0.5 ㎖, 1.0 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 119(15 ㎎, 7.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
TLC: DCM/MeOH=10/1 (v/v), Rf=0.45.
LCMS: RT=1.536 min, [M-1]=378.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.15 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -136.57.
실시예 120
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-(프로프-1-엔-2-일)펜옥시)아세테이트(화합물 120)의 합성
Figure pct00291
1,4-디옥산(5.0 ㎖) 및 물(0.2 ㎖) 중의 중간체 C8(260 ㎎, 544 μmol) 및 포타슘 프로페닐-2-보론(트리플루오라이드)(161 ㎎, 1.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(44 ㎎, 54 μmol) 및 Cs2CO3(355 ㎎, 1.1 mmol)을 N2(g) 하에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 2 시간 동안 밀폐된 시험관 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 정제용 TLC(EtOAc/석유 에테르=1/5)에 의하여 정제하여 화합물 120(90 ㎎, 37.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=5/1(v/v), Rf=0.23.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.25 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 1.78 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 1.2 Hz, 9H).
실시예 121
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-( 프 로프-1-엔-2-일)펜옥시)아세트산(화합물 121)의 합성
Figure pct00292
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 120(90 ㎎, 205 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(26 ㎎, 615 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 121(15 ㎎, 17.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=1.925min, [M-1]=410.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.40, -137.72.
실시예 122
에틸 2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-이소프로필펜옥시)아세테이트(화합물 122)의 합성
Figure pct00293
THF(2.0 ㎖) 중의 화합물 120(140 ㎎, 319 μmol)의 용액에 Pd/C(70 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 기체로 3회 퍼징하고, 60℃에서 밤새 H2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 122(120 ㎎, 85.3% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
TLC: 석유 에테르/EtOAc=1/5(v/v), Rf=0.20.
실시예 123
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 이 소프로필펜옥시)아세트산(화합물 123)의 합성
Figure pct00294
THF/H2O(2.0 ㎖/0.5 ㎖) 중의 화합물 122(120 ㎎, 272 μmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(39 ㎎, 816 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH~3-4로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 123(10 ㎎, 8.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC: MeOH/DCM =1/10(v/v), Rf=0.30.
LCMS: RT=2.136 min, [M-1]=411.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.43, -136.14.
실시예 124
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3,5- 디메틸펜옥시 )-N- 메틸 아세트아미드(화합물 124)의 합성
Figure pct00295
DCM(2.0 ㎖) 중의 산 화합물 2(90 ㎎, 0.26 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(66 ㎎, 0.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물인 산 클로라이드(90 ㎎, 95% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. DCM(2.0 ㎖) 중의 산 클로라이드(90 ㎎, 0.25 mmol)의 용액을 메틸아민(2 M/THF)(2.0 ㎖, 4.00 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 124(15 ㎎, 17% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.60min, [M-1]=358.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.26 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 6H).
실시예 125A
에틸 2-(2,3- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )아세테이트(화합물 125)의 합성
Figure pct00296
DMF(10 ㎖) 중의 중간체 A60(800 ㎎, 4.6 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(762 ㎎, 5.51 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(767 ㎎, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. DCM(10 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(686 ㎎, 5.76 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCE(10 ㎖) 중에 용해시키고, 2-이소프로필페놀(1.5 g, 10.77 mmol) 및 ZnCl2(1 M/THF, 8.9 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(EtOAc/석유 에테르=1/50 내지 1/20)에 의하여 정제하여 화합물 125(600 ㎎, 44% 수율)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 126
2-(2,3- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )아세트산(화합물 126)의 합성
Figure pct00297
물(1 ㎖) 및 THF(6 ㎖) 중의 화합물 125(600 ㎎, 1.59 mmol)에 LiOH·H2O(200 ㎎, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 M HCl로 pH=4-5로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 200 ㎎ 미정제물을 정제용 HPLC(MeCN/H2O)에 의하여 정제하여 화합물 126(120 ㎎, 21% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.4 min, [M-1]=349.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.15 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 127
에틸 2-(2,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸펜옥시 )아세테이트(화합물 127)의 합성
Figure pct00298
DCE(3 ㎖) 중의 중간체 A64(276 ㎎, 990.39 μmol) 및 2-이소프로필페놀(405 ㎎, 2.97 mmol)의 용액에 ZnCl2(338 ㎎, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(30 ㎖) 및 DCM(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 127(80 ㎎, 21% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.15 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 128
2-(2,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸펜옥시 )아세트산(화합물 128)의 합성
Figure pct00299
THF/물(2/0.5 ㎖) 중의 화합물 127(80 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 NaOH(17 ㎎, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl로 pH=3-4로 산성화하고, EtOAc(3 ㎖*2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4에 의하여 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 128(15 ㎎, 20% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.424 min [M-1]=349.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 129
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸 -5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 129)의 합성
Figure pct00300
DCM(5.0 ㎖) 중의 화합물 12(130 ㎎, 0.35 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(132 ㎎, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 생성된 황색 고체를 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF)(750 ㎕, 1.56 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 129(12 ㎎, 19% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=4.170 min, [M-1]=384.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 8H).
실시예 130
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸 -5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 130)의 합성
Figure pct00301
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 12(130 ㎎, 0.35 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(132 ㎎, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(1 M/THF, 1 ㎖, 1.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 130(22 ㎎, 24% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=4.228 min, [M-1]=398.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 6H).
실시예 131
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-이소프로필-5- 메틸펜옥 시)-N-메틸아세트아미드(화합물 131)의 합성
Figure pct00302
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 13(130 ㎎, 0.35 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(132 ㎎, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(3 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(1 M/THF, 0.51 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르:EtOAc=1:2)에 의하여 정제하여 화합물 131(20 ㎎, 51% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=4.142 min, [M-1]=386.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 132
2-(4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3-이소프로필-5- 메틸펜옥 시)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 132)의 합성
Figure pct00303
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 13(80 ㎎, 0.21 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(81 ㎎, 0.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(3 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(1 M, 510 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르:EtOAc=1:2)에 의하여 정제하여 화합물 132(25 ㎎, 61% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=4.198 min, [M-1]=400.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 133
2-(2,3- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )-N- 메틸 아세트아미드(화합물 133)의 합성
Figure pct00304
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 126(100 ㎎,0.33 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(54 ㎎, 0.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF, 1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 133(25 ㎎, 24% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.42 min, [M-1]=362.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 134
2-(2,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 메틸펜옥시 )-N- 메틸 아세트아미드(화합물 134)의 합성
Figure pct00305
DMF(2 ㎖) 중의 화합물 128(50 ㎎, 0.29 mmol)의 혼합물에 메틸아민(2 M, 428 ㎕), HATU(162 ㎎, 428 μmol) 및 DIPEA(73 ㎎, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 134(30 ㎎, 29% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.176 min, [M+1]=364.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.13 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 135
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 135)의 합성
Figure pct00306
DCM(2.0 ㎖) 중의 산 화합물 42(130 ㎎, 0.34 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(87 ㎎, 0.69 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF)(2.0 ㎖, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM/MeOH=10/1) 및 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 135(40 ㎎, 31% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.28 min, [M+1]=392.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 17.2, 11.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 6H).
실시예 136
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 136)의 합성
Figure pct00307
DCM(2.0 ㎖) 중의 산 화합물 42(120 ㎎, 0.32 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(80 ㎎, 0.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(2 M/THF)(2.0 ㎖, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 136(35 ㎎, 28.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=3.23 min, [M+1]=406.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 6H).
실시예 137
2-(3- 클로로 -5-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트아미드(화합물 137)의 합성
Figure pct00308
DMF(5 ㎖) 중의 화합물 43(200 ㎎, 525 μmol)의 용액에 HATU(300 ㎎, 788 μmol), DIPEA(136 ㎎, 1.1 mmol, 183 ㎕) 및 NH3(0.5 M, 3.2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물(30 ㎖*3), 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 생성물인 화합물 137(8 ㎎, 21 μmol, 4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.88 min, [M+1]=380.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 7.29 (s, 2H) 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 138
2-(3- 클로로 -5-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 138)의 합성
Figure pct00309
DMF(3 ㎖) 중의 산 화합물 43(105 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 HATU(157 ㎎, 0.41 mmol) 및 디메틸아민(2 M, 0.4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(30 ㎖*3), 염수(20 ㎖)에 의하여 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 138(15 ㎎, 13% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.88 min, [M+1]=408.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 139
2-(3- 클로로 -5-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 139)의 합성
Figure pct00310
DMF(5 ㎖) 중의 산 화합물 43(150 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 HATU(225 ㎎, 0.59 mmol), DIPEA(102 ㎎, 0.79 mmol) 및 시클로프로판아민(67 ㎎, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물(30 ㎖*3), 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 139(22 ㎎, 13% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.0 min, [M+1]=420.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.66 - 0.62 (m, 2H), 0.48 (dt, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H).
실시예 140
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 이 소프로필펜옥시)아세트산(화합물 140)의 합성
Figure pct00311
DMF(5 ㎖) 중의 산 화합물 43(200 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 HATU(300 ㎎, 0.79 mmol), DIPEA(136 ㎎, 1.05 mmol) 및 아제티딘(90 ㎎, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(30 ㎖*2)로 추출하였다. 유기 상을 물(30 ㎖*3), 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 140(70 ㎎, 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=3.74 min, [M+1]=420.25.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 2.25 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 141
2-(3- 클로로 -5-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N-시클로헥실아세트아미드(화합물 141)의 합성
Figure pct00312
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 43(150 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드(75 ㎎, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 산 클로라이드(130 ㎎, 83% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. DCM(5 ㎖) 중의 시클로헥산아민(65 ㎎, 0.65 mmol) 및 TEA(67 ㎎, 0.66 mmol)의 용액에 산 클로라이드(130 ㎎, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 141(35 ㎎, 22% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.6 min, [M-1]=460.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.70 (dd, J = 13.3, 6.8 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 10H), 1.13 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 142
2-(3- 클로로 -5-에틸-4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N-(3,4-디메틸이속사졸-5-일)아세트아미드(화합물 142)의 합성
Figure pct00313
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 43(15 ㎎, 0.40 mmol)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드(100 ㎎, 079 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 생성된 황색 고체를 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 5-아미노-3.4-디메틸이속사졸(84 ㎎, 0.75 mmol) 및 피리딘(149 ㎎, 1.88 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 142(10 ㎎, 5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.56min, [M+1]=475.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.38 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 143
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 메틸펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 143)의 합성
Figure pct00314
THF(3 ㎖) 중의 화합물 115(100 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 메틸아민(2 M/THF, 2 ㎖) 및 HATU(142 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 유기 상을 물(30 ㎖*3), 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 TLC(석유 에테르/ EtOAc=1/1)에 의하여 정제하여 화합물 143(63 ㎎, 65% 수율)을 얻었다.
LCMS: T=3.7 min, [M+1]=380.15.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.13 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, -2H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 8H), 2.20 (s, -3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, -1H).
실시예 144
2-(3,5- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트아미드(화합물 144)의 합성
Figure pct00315
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 15(310 ㎎, 0.80 mmol)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드(152 ㎎, 1.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(3 ㎖) 중에 용해시키고, NH3/H2O(2 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(10 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 144(70 ㎎, 49% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.648 min, [M-1]=384.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.51 (d, J = 62.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 6H).
실시예 145
에틸 2-(5- 클로로 -2,3- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 145)의 합성
Figure pct00316
DCE(15 ㎖) 중의 중간체 A70(1.5 g, 5.02 mmol), 2-이소프로필페놀(1.40 g, 10.0 mmol, 1.35 ㎖) 및 ZnCl2(1 M, 12.5 ㎖)을 85℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 H2O(50 ㎖)로 희석하고, DCM(25 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(25 ㎖*2), 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에테르 내지 석유 에테르/EtOAc=10/1)으로 정제하여 생성물인 화합물 145(900 ㎎, 45% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.91 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 146
2-(5- 클로로 -2,3- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 146)의 합성
Figure pct00317
메탄올(9 ㎖) 중의 화합물 145(900 ㎎, 1.81 mmol)의 용액에 물(1 ㎖) 중의 NaOH(217 ㎎, 5.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M HCl로 pH=4-5로 산성화하고, H2O(30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(25 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 146(400 ㎎, 59% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.513, [M-1]=369.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 1.11 (dd, J = 6.9, 0.7 Hz, 6H).
실시예 147
에틸 2-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세테이트(화합물 147)의 합성
Figure pct00318
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 A73(200 ㎎, 0.67 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(182 ㎎, 1.34 mmol) 및 ZnCl2(228 ㎎, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고, DCM(10 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=50/1 내지 10/1)에 의하여 정제하여 화합물 147(140 ㎎, 53% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.073 min, [M-1]=397.1.
실시예 148
2-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 148)의 합성
Figure pct00319
MeOH(3 ㎖)/물(0.5 ㎖) 중의 화합물 147(125 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(39 ㎎, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH=4-5로 산성화하고, EtOAc(30 ㎖)로 추출하였다, 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산에 의하여 세정하여 화합물 148(110 ㎎, 87% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.480 min, [M-1]=369.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 149
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 이 소프로필펜옥시)아세트산(화합물 149)의 합성
Figure pct00320
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 47(200 ㎎, 0.51 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(129 ㎎, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(THF 중의 2 M)(121 ㎕, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 149(20 ㎎, 20% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.710, (M-1)=406.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.94 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.32 - 1.17 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 150
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 이소프로필펜옥 시)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 150)의 합성
Figure pct00321
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 47(200 ㎎, 0.51 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(128 ㎎, 1.01 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(2 M/THF, 1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 150(25 ㎎, 25% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.856 min, [M-1]=420.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 151
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)-N-메틸아세트아미드(화합물 151)의 합성
Figure pct00322
DCM(3 ㎖) 중의 화합물 46(100 ㎎, 0.25 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(65 ㎎, 0.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF, 2 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 151(25 ㎎, 30% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.590 min, [M-1]=406.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 152
2-(3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5-( 프로프 -1-엔-2-일)펜옥시)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 152)의 합성
Figure pct00323
DCM(3 ㎖) 중의 화합물 46(100 ㎎, 0.25 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(65 ㎎, 0.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 THF(3 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(2 M/THF)(0.61 ㎖, 1.22 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 152(35 ㎎, 34% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.73 min, [M+1]=420.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 153
2-(5- 클로로 -2,3- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N- 메 틸아세트아미드(화합물 153)의 합성
Figure pct00324
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 146(200 ㎎, 0.54 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(103 ㎎, 0.81 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF)(0.51 ㎖, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 희석하고, DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 153(100 ㎎, 49% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.471 min, [M+1]=383.9.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 154
2-(3- 클로로 -2,5- 디플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N- 메 틸아세트아미드(화합물 154)의 합성
Figure pct00325
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 148(55 ㎎, 0.15 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(28 ㎎, 0.22 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(THF 중의 2 M)(2 ㎖, 2.92 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 희석하고, DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 154(20 ㎎, 33% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.466 min, [M+1]=384.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 155
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 155)의 합성
Figure pct00326
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 75(160 ㎎, 0.44 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(112 ㎎, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF, 1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 희석하고, DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 155(15 ㎎, 17% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.59 min, [M-1]=390.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 156
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 156)의 합성
Figure pct00327
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 75(160 ㎎, 0.44 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(112 ㎎, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(2 M/THF, 1 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 156(30 ㎎, 32% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.74 min, [M-1]=404.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 157
2-(3- 클로로 -5-에틸-2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 157)의 합성
Figure pct00328
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 77(150 ㎎, 0.39 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(100 ㎎, 0.79 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF, 1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 희석하고, DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 157(30 ㎎, 32% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.68 min, [M-1]=392.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 158
2-(3- 클로로 -5-에틸-2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 158)의 합성
Figure pct00329
DCM(2.0 ㎖) 중의 화합물 77(150 ㎎, 0.39 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(100 ㎎, 0.79 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 DCM(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(2 M/THF, 1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 희석하고, DCM(20 ㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 158(25 ㎎, 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.71 min, [M-1]=406.2.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 159
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 비닐펜옥시 )-N-메틸아세트아미드(화합물 159)의 합성
Figure pct00330
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 67(350 ㎎, 0.92 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(176 ㎎, 1.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M/THF, 2 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, DCM(50 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM:MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 159(20 ㎎, 29% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.592 min, [M-1]=390.1.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 3H), 5.67 - 5.56 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 160
2-(5- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-3- 비닐펜옥시 )-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 160)의 합성
Figure pct00331
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 67(200 ㎎, 0.52 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(99 ㎎, 0.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민(2 M/THF, 2 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, DCM(50 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM:MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 160(70 ㎎, 31.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=1.695 min, [M+1]=406.1.
1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 3H), 5.65 - 5.57 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 161
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )-N-에틸아세트아미드(화합물 161)의 합성
Figure pct00332
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 67(250 ㎎, 0.66 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(89 ㎎, 1.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 에틸아민(1 M/THF, 2 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 물(10 ㎖)로 희석하고, DCM(50 ㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 TLC(DCM:MeOH=10/1)에 의하여 정제하여 화합물 161(30 ㎎, 11% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=1.802 min, [M+1]=406.1.
1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.71 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.14 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 162
2-(3- 클로로 -2- 플루오로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-5- 비닐펜옥시 )-N-(2-플루오로에틸)아세트아미드(화합물 162)의 합성
Figure pct00333
THF(10 ㎖) 중의 화합물 67(378 ㎎, 1 mmol) 및 2-플루오로에탄-1-아민(192 ㎎, 3 mmol)의 혼합물에 HATU(582 ㎎, 1 mmol) 및 DIPEA(262 ㎎, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(20 ㎖*2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 162(105 ㎎, 24% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: RT=1.718 min, [M+1]=424.0.
1H NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 163
2-(3,5- 디클로로 -2- 시아노 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 163)의 합성
Figure pct00334
DMF(2 ㎖) 중의 중간체 C10(30 ㎎, 79 μmol)의 용액에 K2CO3(22 ㎎, 157 μmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(15 ㎎, 86.78 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(15 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 13(25 ㎎, 68% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. DCM(0.5 ㎖) 중의 화합물 13(25 ㎎, 54 μmol)의 혼합물에 HCl/1,4-디옥산(54 μmol, 2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 163(20 ㎎, 88% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 164
2-(3,5- 디클로로 -2- 시아노 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 ) 펜옥시 )아세트산(화합물 164)의 합성
Figure pct00335
THF(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중의 화합물 163(20 ㎎, 47 μmol)의 혼합물에 LiOH·H2O(6 ㎎, 142 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 HCl(0.5 N)로 pH=5로 산성화하고, EtOAc(10 ㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 ㎖)에 의하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 164(15 ㎎, 80% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=1.513 min, [M-1]=392.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
실시예 165
에틸 2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-2- 메톡시펜옥시 )아세테이트(화합물 165)의 합성
Figure pct00336
DCE(5 ㎖) 중의 중간체 A80(378 ㎎, 1.15 mmol)의 용액에 실온에서 2-이소프로필페놀(314 ㎎, 2.31 mmol) 및 ZnCl2(393 ㎎, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(10 ㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC(석유 에테르/EtOAc=5/1)에 의하여 정제하여 화합물 165(195 ㎎, 40% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.179 min, [M-1]=425.0.
실시예 166
2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-2- 메톡시펜옥시 )아세트산(화합물 166)의 합성
Figure pct00337
MeOH(5 ㎖)/물(0.5 ㎖) 중의 화합물 165(195 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH·H2O(57 ㎎, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HCl로 pH=4-5로 산성화하고, EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 ㎖*2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 화합물 166(180 ㎎, 95% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T= 1.592 min, [M-1]=397.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 167
2-(3,5- 디클로로 -4-(4-히드록시-3- 이소프로필벤질 )-2- 메톡시펜옥시 )-N- 메틸 아세트아미드(화합물 167)의 합성
Figure pct00338
DCM(2 ㎖) 중의 화합물 166(90 ㎎, 225.41 μmol)의 용액에 (COCl)2(43 ㎎, 338 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 DCM(3 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸아민(2 M, 2.2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 생성물인 화합물 167(52 ㎎, 123 μmol, 57% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: T=2.285 min, [M+1]=412.0.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.13 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 168
갑상선 호르몬 리포터 유전자 검정
TR 리포터 유전자 검정을 사용하여 화합물을 갑상선 호르몬 수용체 활성에 대하여 테스트하였다. 검정에 사용된 리포터 세포는 천연 N 말단 DNA 결합 도메인(DBD)이 효모 Gal4 DBD의 것으로 대체된 TR-수용체 하이브리드(TRα 또는 TRβ)를 발현시킨다. 리포터 유전자인 반딧불이 루시퍼라제는 Gal4 상류 활성화 서열(UAS)에 작용적으로 연결된다. 세포주 모두는 사람 배아 신장(HEK293)으로부터 유도되었다.
단계 1: 리포터 세포의 현탁액을 10% 차콜 여과된 FBS를 함유하는 세포 회수 배지 중에서 생성하고, 검정 평판에 분배하였다. 평판을 6 시간 동안 세포 배양 인큐베이터(37℃/5% CO2/85% 습도) 내에서 사전인큐베이션하였다.
단계 2: 테스트 화합물 마스터 스톡 및 트리요오도티로닌을 DMSO 중에 희석하여 각각의 최종 처리 농도에 대하여 "1,000배 농도"의 용액을 생성하였다. 그 후, 상기 중간체 스톡을 10% 차콜 여과된 FBS를 함유하는 화합물 스크리닝 배지에 직접 희석하여 "2배 농도" 처치 배지(0.2, 0.4 또는 0.8% DMSO 함유)를 생성하였다.
단계 3: 사전인큐베이션 기간 종료시 배양 배지를 검정 평판으로부터 버리고, 모든 웰에 100 ㎕의 화합물 스크리닝 배지를 수용하였다. 100 ㎕의 각각의 상기 생성된 "2배 농도" 처치 배지를 2중 검정 웰에 분배하여 원하는 최종 처리 농도를 달성하였다. 모든 검정 웰 중의 DMSO 최종 농도는 0.1, 0.2 또는 0.4%이었다. 검정 평판을 24 시간 동안 세포 배양 인큐베이터(37℃/5% CO2/85% 습도)에서 인큐베이션하였다.
단계 4: 24 시간 검정 종점에서 처치 배지를 버리고, 100 ㎕/웰의 루시퍼라제 검출 시약을 첨가하였다. 상대적 형광 단위(RLU)를 각각의 검정 웰로부터 정량화하였다. TRα 및 TRβ 검정의 수행은 기준 효능제 트리요오도티로닌(T3)을 사용하여 입증하였다.
상기 검정의 결과는 하기 표 2에 제시하며, 여기서 데이타는 TRα 및 TRβ 수용체에 대하여 측정한 EC50 값으로 보고하며, 선택률 지수(SI)는 EC50(TRα)/EC50(TRβ)으로서 계산한다. 이를 위하여, EC50 및 SI 값은 하기와 같이 나타낸다:
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
상기 실험에 의하여 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 천연 효능제 T3과 비교시 개선된 TRβ 선택률뿐 아니라, T3와 비교시 개선된 효력을 나타낸다.
수소 원자를 할로겐으로 대체하는 것은 때때로 약물 성질의 향상/개선을 초래하는 한편, 임의의 특정한 상기 대체는 이로울 것이라는 점은 명백하지 않다. 예를 들면, 하기 표 3은 본 개시내용의 수개의 대표적인 화합물(즉 화합물 번호 15 및 62)에 대한 비교 데이타와 함께 JD-21에서의 수개의 수소 원자를 대체하는 결과(Devereaux et al., Chem Med Chem 2016, 11, 1-8, DOI: 10.1002/cmdc.201600408)뿐 아니라, 불소 원자를 사용한 수개의 비교용 화합물(즉 비교 화합물 A 및 B)에 대한 결과를 나타낸다.
Figure pct00345
표 3에 나타낸 바와 같이, JD-21의 "외부 고리"에서의 2'-H의 대체(실시예 15의 화합물을 산출함)는 TRα 및 TRβ 수용체 둘다에서의 효력을 개선시키지만, TRβ 선택률을 약간 억제한다. H에서 F로의 대체가 외부 고리에서의 4'- 또는 5'-위치에서 대신에 이루어질 경우, 효력은 두 수용체 모두에 대하여 상실된다. 다른 한편으로, "내부 고리" 수소 원자 중 하나를 F로 대체할 경우(실시예 62의 화합물을 산출함) TRβ 효력 및 TRβ-선택률 둘다는 개선된다. 상기 변형의 효과는 선험적으로 예측 불가하다.
실시예 169
생체내 활성
동물 실험
본 발명의 화합물은 하기 프로토콜에 의하여 생체내 모델에서 갑상선 호르몬 수용체 효능제 활성에 대하여 테스트할 수 있다.
스프라그 돌리 래트 수컷(약 6 주령)을 고 콜레스테롤 식이(HC 식이; 1.5% 콜레스테롤, 0.5% 콜린)로 적어도 10 일 동안 두었다. -1일차에 동물의 체중을 측정한다. 테스트 화합물을 1% NMP/1% 솔루톨 중에서 제제화하고, 7 일 동안 경구(PO), 피하(SC) 또는 복강내(IP) 투여하며, 각각의 1일 투여량은 해당일의 체중을 기준으로 한다. 1일차 및 7일차에 각각의 최초 및 최종 투여 후 약 24 시간에 혈액 샘플을 복재 정맥을 경유하여 얻으며, 혈청에 대하여 처리하고, -80℃에서 동결시켰다. 혈청 샘플은 임상적 화학 분석기를 사용하여 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드에 대하여 분석한다. 필요할 경우, 테스트 화합물 수치는 LCMS에 의하여 동일한 샘플에서 측정할 수 있으며, 피크 면적을 인증 표준과 비교한다. 그 후, 래트를 이소플루란으로 마취시키고, 추가적인 혈액 샘플을 하대 정맥으로부터 또는 심장 천자를 경유하여 수집하였다. 샘플을 다시 혈청에 대하여 처리한 후, ELISA에 의하여 T3/T4/TSH 수치에 대하여 분석하였다. 래트를 방혈 또는 기흉에 의하여 죽이고, 장기를 수거하고, 중량을 측정한다. 장기 중량 데이타는 절대값으로서 및 최종 체중의 비율로서 보고한다.
본 발명의 화합물은 하기 프로토콜에 따라 갑상선 호르몬 매개 미엘린 재형성에 대하여 테스트할 수 있다.
8주령의 수컷 및 암컷 iCKO-Myrf 마우스를 100 ㎕(20 ㎎/㎖) 타목시펜으로 복강내 5 일 동안 매일 처치하여 성숙한 희소돌기아교세포로부터 Myrf의 결실에 의한 희소돌기아교세포 결핍을 유지하였다(Koenning et al., 2012 J. Neuroscience). 테스트 화합물을 식이에 제제화시키거나, 또는 1% NMP/1% 솔루톨 중에 제제화시키며, 타목시펜 유도 후 2, 5 또는 12주에 시작하여 PO, SC 또는 IP 투여하였다. 투여 주기는 매일(QD), 격일(Q2D), 주당 3회(QIW) 또는 매주(QW)일 수 있다. 중심 탈수초의 기능적 영향은 마우스를 가속 로타로드 기술로 처리하여 측정하며, 여기서 마우스가 회전하는 로드로부터 떨어지는 시간은 그의 신경근육 기능을 나타낸다. 마우스를 실험 중 매주, 격주 또는 특정 시간에서 로타로드 프로토콜로 처리한다. 수초화의 손실은 능력의 최하위가 타목시펜 처치 후 약 12 주에 발생하도록 하는 감소된 시간과 관련되어 있다. 부분 회복은 12-24 주로부터 발생한다. 마우스를 타목시펜 유도 후 24 주에 죽이고, 조직학적 분석을 사용하여 뇌 및 척수 조직을 미엘린 재형성에 대하여 조사하였다.
본 발명의 화합물은 하기 프로토콜에 의하여 섬유증의 갑상선 호르몬 매개 억제에 대하여 테스트할 수 있다.
성체 수컷 C57Bl/6 마우스를 1.5-2 U/㎏의 블레오마이신의 1회 구강인두(OP) 투여에 의하여 폐 섬유증으로 유도한다. 테스트 화합물을 1% NMP/1% 솔루톨 중에 제제화시키고, -1일차에(예방) 또는 블레오마이신 투여 후 7일차(치료)에 시작하여 PO, SC 또는 IP, QD 투여한다. 21일차에 마우스를 마취시키고, 심장 천자에 의하여 채혈한다. 폐를 절개하고, 중량을 재고, 기관지폐포 세척하고, 팽창시키고, 조직학 분석을 위하여 고정시켰다. 폐 샘플을 파라핀에 묻고, 헤마톡실린 및 에오신 및 마손(Masson) 트리크롬 염색으로 염색한다. 병리학자는 애쉬크로프트(Ashcroft) 스코어를 사용하여 섬유증의 정도를 평가하여 섬유증을 정량화한다. 폐 1개당 최소 10개의 부위를 평가하고, 각각의 폐에 대하여 평균 스코어를 보고한다.
조직 분포 실험
수컷 C57Bl/6 마우스에서 조직 농도 실험의 경우, 테스트 화합물을 NMP/솔루톨/PBS 용액으로서 0.05 ㎎/㎖의 농도로 제제화하고, SC 주사 또는 경구 투여에 의하여 0.100 ㎎/㎏의 표적 투여량으로 2 ㎖/㎏으로 투여한다. 혈장, 뇌, 간, 폐, 신장, 심장 및 기타 선택된 조직 샘플을 시점당 3마리의 동물로 투여후 1, 4 및 24 시간(AUC 측정을 위하여) 또는 1 시간(1회 시점)에서 수집한다. 테스트 화합물의 혈장 농도 및 조직 균질물은 0.0200 ng/㎖ 또는 0.100 ng/g의 정량화의 하한으로 LC-MS/MS를 사용하여 측정한다. 약물동태학 파라미터는 윈논린(WinNonlin)을 사용한 비구획 방법에 의하여 측정한다. 약물 곡선하 면적(AUC) 값은 사다리꼴 근사에 의하여 구하며, 조직 대 조직 비는 AUC 값을 비교하여 구한다.
Figure pct00346
심장독성은 다수의 갑상선 호르몬 효능제에 대한 제한 안전 사례이고; 갑상선 호르몬 모방제의 안전을 개선하기 위한 하나의 전략은 조직 분포를 제한하여 심장에서의 약물 노출을 제한한다. 표 4에서의 결과는 본 발명의 화합물이 간과 같은 표적 조직에서의 증가된 약물 수치를 생성하면서 심장과 같은 독성 표적 조직에서의 수치를 감소시켜서 개선된 간 대 심장 약물 노출비를 제공하며, 아마도 심장독성을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 아미드 프로드러그는 지방산 아미드 히드롤라제 효소(FAAH)에 의하여 처리될 수 있으며, 그의 수치는 뇌와 같은 조직에서 상승된다. 그래서, 아미드 프로드러그는 도 1에 입증된 바와 같이 해당 모산의 뇌 수치를 선택적으로 상승시키는 능력을 갖는다. 도 1은 화합물 15 그 자체 또는 해당 아미드 프로드러그인 화합물 16 및 17의 PO 투여(0.1 ㎎/㎏) 후 기록된 화합물 15의 뇌 수치를 도시한다. 화합물 15(화학식 (I): X1=Cl, X2=Cl, Y1=F, Y2=H, R2=iPr, R1=OH)의 뇌 표적화된 프로드러그인 화합물 16(화학식 (I): X1=Cl, X2=Cl, Y1=F, Y2=H, R2=iPr, R1=NHMe)은 모산 화합물 15 그 자체의 투여와 비교시 모산의 뇌 농도를 극적으로 증가시키는 것을 나타낸다. 화합물 17(화학식 (I): X1=Cl, X2=Cl, Y1=F, Y2=H, R2=iPr, R1=NMe2)은 또한 모산 화합물 15 그 자체의 투여와 비교시 그 효과가 본 경우에서는 덜 극적이기는 하지만 모산 화합물 15의 뇌 농도의 증가를 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 각각의 경우에서 모산의 수치를 측정한다("BLOQ" = 정량화 수치 미만; "LOQ"= 정량화 수치). 그 결과, 화합물 16 및 17은 뇌 약물 수치가 활성을 예측하는 징후를 표적하는데 있어서 우수한 효력을 갖는 것으로 예상된다.
유전자 활성화
성체 수컷 스프라그 돌리 래트 또는 C57BL/6 마우스에게 테스트 화합물을 3개 이하의 투여 수치로(예, 상기 기재된 콜레스테롤 감소 실험에서 얻은 ED50 값보다 1배, 3배 및 10배 더 높은) 경구 투여한다. 테스트 화합물 투여 후 4, 8 또는 24 시간인 사전정의된 시간에서, 설치류를 마취시키고, 약물 농도를 측정하기 위하여 혈장 샘플을 위하여 채혈한다. 간, 뇌, 신장, 심장, 폐, 골격근, 뇌하수체 및 고환을 포함하나 이에 제한되지 않는 복수의 기관의 샘플을 수거하고, DNA 분석을 위하여 처리하였다. 샘플을 RNA 단리 후 RNA-Seq에 의하여 또는 RNA 단리를 필요로 하지 않는 퀀티겐(Quantigene)™과 같은 적절한 플랫폼을 사용한 표적화된 유전자 분석에 의하여 분석하였다. 복수의 유전자를 사용하여 각각의 조직에서 T3 매개 유전자 시그니처를 나타내며; 각각의 조직에 대하여 상이한 유전자를 사용하며, 모두는 전체 RNA 품질에서의 임의의 변동을 설명하는 복수의 하우스키핑 유전자로 정규화된다.
전환 실험
화학식 II의 아미드는 FAAH와 같은 아미다제의 작용에 의하여 화학식 IV의 활성 효능제 산으로 전환될 수 있다. 유사하게, 화학식 III의 에스테르는 각종 에스테라제의 작용에 의하여 화학식 IV의 활성 효능제 산으로 전환될 수 있다. 이와 같은 생체내 전환은 하기 기재된 바와 같이 테스트 화합물의 수치를 측정하는 약물동력학 실험에 의하여 입증될 수 있다:
테스트 화합물의 약물동력학은 금식한 수컷 스프라그 돌리 래트(N=3/경로/투여)에게 IV, PO 또는 SC 투여한 후 평가한다. 테스트 화합물은 NMP/솔루톨/PBS 중의 맑은 용액으로서 IV 주사(0.1 ㎎/㎏) 또는 경구(1 ㎎/㎏) 또는 피하 주사(SC, 0.1 ㎎/㎏)에 의한 1회 투여로서 0.1 ㎎/㎖의 농도로 투여한다. 혈액 샘플을 투여전, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 투여에서 K2EDTA 시험관에 수집한다. 테스트 화합물의 혈장 농도는 0.0200 ng/㎖의 정량화의 하한으로 LC-MS/MS를 사용하여 측정한다. 약물동력학 파라미터는 윈논린을 사용한 비구획 방법에 의하여 측정한다.
본 명세서에 언급되며 및/또는 출원 데이타 시트에 제시된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 본원에 참고로 그 전문이 포함된다. 게다가, 하기 청구범위에 사용된 용어는 본 명세서에 개시된 특정한 실시양태를 제한하는 것으로 해석하지 않아야 하며, 그러한 청구범위가 부여하는 균등예의 전 범주와 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석하여야 한다.

Claims (149)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00347

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R1a, R1b, R1c 및 R2는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환된 저급 알킬이고, 여기서 R' 및 R"가 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 비치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물,동위원소 또는 염:
    Figure pct00348

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00349

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00350

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R1c는 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  8. 제1항에 있어서, R2는 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고, 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00351

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    Q는 -C(R3R4)- 또는 -{C(R3R4)}2-이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 하기 화학식 (III-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00352

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    Q는 -C(R3R4)- 또는 -{C(R3R4)}2-이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  10. 제1항 또는 제8항에 있어서, 하기 화학식 (III-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00353

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    Q는 -C(R3R4)- 또는 -{C(R3R4)}2-이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00354

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  12. 제1항 또는 제11항에 있어서, 하기 화학식 (IV-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00355

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  13. 제1항 또는 제11항에 있어서, 하기 화학식 (IV-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00356

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00357

    상기 식에서,
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CH, CR5 또는 N이고;
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  15. 제1항 또는 제14항에 있어서, 하기 화학식 (V-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00358

    상기 식에서,
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CH, CR5 또는 N이고;
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  16. 제1항 또는 제14항에 있어서, 하기 화학식 (V-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00359

    상기 식에서,
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CH, CR5 또는 N이고;
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00360

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  18. 제1항 또는 제17항에 있어서, 하기 화학식 (VI-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00361

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  19. 제1항 또는 제17항에 있어서, 하기 화학식 (VI-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00362

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1c, R3, R4, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00363

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서, 하기 화학식 (VII-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00364

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  22. 제1항 또는 제20항에 있어서, 하기 화학식 (VII-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00365

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00366

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1은 -NR1aR1b 또는 -OR1c이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  24. 제1항 또는 제23항에 있어서, 하기 화학식 (VIII-A)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00367

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, -ORa, -NRaRb, 카르보사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  25. 제1항 또는 제23항에 있어서, 하기 화학식 (VIII-B)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    X1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    X2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬 또는 할로이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 시아노, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 여기서 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 H가 아니고;
    R1c는 H, 저급 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬 또는 헤테로사이클알킬이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클알킬, 헤테로사이클알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -S(O)2Ra 또는 -S(O)2ORa이고;
    n은 0-5이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;
    R1a, R1b, R1c, R5, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 하나 이상의 할로, 시아노, -OR', -NR'R", =O, =S, -S(O)2R' 또는 -S(O)2OR'로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
  26. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  27. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카르보사이클인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  28. 제8항 내지 제25항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  29. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  30. 제8항 내지 제25항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  31. 제8항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -ORa인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  32. 제31항에 있어서, Ra가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  34. 제33항에 있어서, R1a가 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1c가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1c가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  38. 제37항에 있어서, R1c가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  42. 제1항 내지 제38항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 Cl 또는 Br인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  43. 제1항 내지 제38항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  44. 제1항 내지 제38항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 Br인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  45. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 저급 할로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  46. 제1항 내지 제38항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -CF3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  47. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 저급 알케닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  48. 제1항 내지 제38항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 비닐 또는 이소프로페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  52. 제1항 내지 제48항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 Cl 또는 Br인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  53. 제1항 내지 제48항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  54. 제1항 내지 제48항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 Br인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  55. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 저급 할로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  56. 제1항 내지 제48항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 -CF3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  57. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 저급 알케닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  58. 제1항 내지 제48항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 비닐 또는 이소프로페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5는 -OR'로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  61. 제60항에 있어서, R'가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  62. 제60항에 있어서, R'가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 저급 할로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 -ORa인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  65. 제64항에 있어서, Ra가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  66. 제64항에 있어서, Ra가 저급 할로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 -C(O)Ra인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  68. 제67항에 있어서, Ra가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 -NRaC(O)Rb인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  70. 제69항에 있어서, Ra가 H이고, Rb가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  71. 제70항에 있어서, Rb가 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 -C(O)ORa인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  73. 제72항에 있어서, Ra가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  74. 제73항에 있어서, Ra가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 -S(O)2Ra인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  76. 제75항에 있어서, Ra가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  77. 제76항에 있어서, Ra가 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 F인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 시아노인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 할로겐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 F인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  84. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 시아노인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  85. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  86. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 저급 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  87. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 할로겐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 F인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  90. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  91. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 시아노인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  92. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  93. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 저급 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  94. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  95. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 F이고, Y2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  96. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 Cl이고, Y2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  97. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 시아노이고, Y2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  98. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 저급 알킬이고, Y2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  99. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 저급 알콕시이고, Y2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  100. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 H이고, Y2가 F인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  101. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 H이고, Y2가 Cl인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  102. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 H이고, Y2가 시아노인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  103. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 H이고, Y2가 저급 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  104. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 H이고, Y2가 저급 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  105. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 F이고. Y2가 F인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  106. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염:
    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380

    Figure pct00381
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  108. 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환을 갖는 대상체의 치료 방법.
  109. 제108항에 있어서, 신경변성 질환이 탈수초성 질환인 방법.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, 신경변성 질환이 만성 탈수초성 질환인 방법.
  111. 제108항 또는 제109항에 있어서, 신경변성 질환이 X 연관 유전자 질환, 백질이영양증, 치매, 타우병증 또는 허혈성 뇌졸중인 방법.
  112. 제108항에 있어서, 신경변성 질환이 다발성 경화증, MCT8 결핍증, X 연관 부신백혈성발육이상증(ALD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 열공 뇌졸중인 방법.
  113. 제108항 또는 제109항에 있어서, 신경변성 질환이 성인 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해, 뇌성 마비, 뇌건성 황색종증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 데빅 증후군, 확산성 수초탈락성 경화증, 특발성 염증성 탈수초성 질환, 영아 레프섬병, 크라베병, 레버 유전 시신경병증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증, 다초점성 운동 신경병증, 파라단백혈증성 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병, 비골근 위축증, 진행성 다초점 백질뇌병증, 횡단성 척수염, 열대성 경련성 마비, 반 더 내퍼병, X 연관 부신백혈성발육이상증 또는 젤웨거 증후군인 방법.
  114. TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  115. 제114항에 있어서, TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태가 섬유증 질환인 방법.
  116. 제114항 또는 제115항에 있어서, TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태가 비알콜성 지방간염(NASH), 특발성 폐 섬유증(IPF), 전신형 피부경화증 또는 알포트 증후군인 방법.
  117. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 성인 레프섬병, 영아 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해(CPM), 뇌성 마비, 뇌건성 황색종증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 확산성 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 특발성 염증성 탈수초성 질환(IIDD), 크라베병, 레버 유전 시신경병증, 백질이영양증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증(MLD), 다초점성 운동 신경병증(MMN), 다발성 경화증(MS), 파라단백혈증성 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병(PMD), 진행성 다초점 백질뇌병증(PML), 열대성 경련성 마비(TSP), X 연관 부신백혈성발육이상증(X-ALD, ALO 또는 X 연관 ALO), 젤웨거 증후군, MCT8 결핍증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 치매, 열공 뇌졸중, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 피크병, 염색체 17과 관련된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증(FTDP-17), 부신척수신경병증(AMN), 부신백혈성발육이상증의 대뇌 형태(cALD), 비알콜성 지방간염(NASH), 특발성 폐 섬유증(IPF), 전신형 피부경화증 또는 알포트 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법.
  118. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, NASH, NAFLD, 고지질혈증이 있는 NAFLD, 알콜성 간 질환/알콜성 지방간염, 바이러스성 감염과 관련된 간 섬유증(HBV, HCV), 담즙정체성 질환과 관련된 섬유증(원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염), (가족성) 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 유전적 지질 장애, 간경변증, 알콜 유발성 섬유증, 혈색소증, 당원 축적병, 알파-1 항트립신 결핍증, 자가면역 간염, 윌슨병, 크리글러-나자르 증후군, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 낭성 섬유증에서의 간 질환을 갖는 대상체의 치료 방법.
  119. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 알포트 증후군, 당뇨병성 신장병증, FSGS, IgA 신장병증과 관련된 섬유증, 만성 신장 질환(CKD), 후(post) AKI, HIV 관련 CKD, 화학요법 유발된 CKD, 신독성제와 관련된 CKD, 신원성 전신성 섬유증, 세뇨관간질성 섬유증, 사구체경화증 또는 다낭성 신장 질환(PKD)을 갖는 대상체의 치료 방법.
  120. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IPF, ILD, 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증 또는 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역 질환과 관련된 폐 섬유증, 천식 관련 폐 섬유증, COPD, 석면증 또는 실리카 유발된 PF, 규폐증, 호흡 세기관지염, 특발성 간질성 폐렴(IIP), 특발성 비특이성 간질성 폐렴, 호흡 세기관지염-간질성 폐 질환, 박리성 간질성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 희귀 IIP: 특발성 림프구 간질성 폐렴, 특발성 흉막실질 탄력섬유증, 분류불가 특발성 간질성 폐렴, 과민성 폐렴, 방사선 유발된 폐 손상, 진행성 광범위 섬유증 - 진폐증, 기관지확장증, 면폐증, 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐공기증, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 낭성 섬유증을 갖는 대상체의 치료 방법.
  121. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부경화증/전신 경화증, 대숙주 이식편 질환, 비후 흉터, 켈로이드, 신원성 전신성 섬유증, 지연성 피부 포르피린증, 제한성 피부병증, 듀피트렌 구축, 피부 섬유증, 신원성 전신성 섬유증/신원성 섬유 피부질환, 혼합 결합 조직병, 경화성 점액수종, 호산구 근막염, 화학적 또는 물리적 약물에 대한 노출에 의하여 유발된 섬유증, GvHD 유발된 섬유증, 경화 부종, 지방피부경화증 또는 프로제로이드 장애(조로증, 선단노변, 베르너 증후군)를 갖는 대상체의 치료 방법.
  122. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심방 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심장 섬유증, 죽상경화증, 재협착 또는 관절섬유증을 갖는 대상체의 치료 방법.
  123. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 종격 섬유증, 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증, 또는 포스트(post) 본태성 혈소판증가증을 갖는 대상체의 치료 방법.
  124. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 크론병, 후복막 섬유증, 창자 섬유증, 염증성 장 질환에서의 섬유증, 궤양성 대장염, 낭성 섬유증으로 인한 GI 섬유증, 또는 췌장염으로 인한 췌장 섬유증을 갖는 대상체의 치료 방법.
  125. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막 섬유증, 자궁 근종 또는 페이로니병을 갖는 대상체의 치료 방법.
  126. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막 섬유혈관성 질환 또는 유리체 망막병증을 갖는 대상체의 치료 방법.
  127. 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 외상과 관련된 흉터형성을 갖는 대상체의 치료 방법.
  128. 제127항에 있어서, 외상과 관련된 흉터형성이 수술 합병증, 화학요법제 약물 유발된 섬유증 또는 방사선 유발된 섬유증과 관련된 것인 방법.
  129. 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  130. 제129항에 있어서, 신경변성 질환이 탈수초성 질환인 화합물.
  131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 신경변성 질환이 만성 탈수초성 질환인 화합물.
  132. 제129항 또는 제130항에 있어서, 신경변성 질환이 X 연관 유전자 질환, 백질이영양증, 치매, 타우병증 또는 허혈성 뇌졸중인 화합물.
  133. 제132항에 있어서, 신경변성 질환이 다발성 경화증, MCT8 결핍증, X 연관 부신백혈성발육이상증(ALD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 열공 뇌졸중인 화합물.
  134. 제129항 또는 제130항에 있어서, 신경변성 질환이 성인 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해, 뇌성 마비, 뇌건성 황색종증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 데빅 증후군, 확산성 수초탈락성 경화증, 특발성 염증성 탈수초성 질환, 영아 레프섬병, 크라베병, 레버 유전 시신경병증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증, 다초점성 운동 신경병증, 파라단백혈증성 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병, 비골근 위축증, 진행성 다초점 백질뇌병증, 횡단성 척수염, 열대성 경련성 마비, 반 더 내퍼병, X 연관 부신백혈성발육이상증 또는 젤웨거 증후군인 화합물.
  135. TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  136. 제135항에 있어서, TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태가 섬유증 질환인 화합물.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, TGF-β의 과발현과 관련된 의학적 병태가 비알콜성 지방간염(NASH), 특발성 폐 섬유증(IPF), 전신형 피부경화증 또는 알포트 증후군인 화합물.
  138. 성인 레프섬병, 영아 레프섬병, 알렉산더병, 알츠하이머병, 발로 동심성 경화증, 카나반병, 중심성 뇌교 수초용해(CPM), 뇌성 마비, 뇌건성 황색종증, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 데빅 증후군, 확산성 수초탈락성 경화증, 뇌척수염, 특발성 염증성 탈수초성 질환(IIDD), 크라베병, 레버 유전 시신경병증, 백질이영양증, 마르부르크 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 이염성 백질이영양증(MLD), 다초점성 운동 신경병증(MMN), 다발성 경화증(MS), 파라단백혈증성 탈수초성 다발신경병증, 펠리제우스-메르츠바하병(PMD), 진행성 다초점 백질뇌병증(PML), 열대성 경련성 마비(TSP), X 연관 부신백혈성발육이상증(X-ALD, ALO 또는 X 연관 ALO), 젤웨거 증후군, MCT8 결핍증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 치매, 열공 뇌졸중, 원발성 연령 관련 타우병증(PART), 피크병, 염색체 17과 관련된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증(FTDP-17), 부신척수신경병증(AMN), 부신백혈성발육이상증의 대뇌 형태(cALD), 비알콜성 지방간염(NASH), 특발성 폐 섬유증(IPF), 전신형 피부경화증 또는 알포트 증후군의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  139. NASH, NAFLD, 고지질혈증이 있는 NAFLD, 알콜성 간 질환/알콜성 지방간염, 바이러스성 감염과 관련된 간 섬유증(HBV, HCV), 담즙정체성 질환과 관련된 섬유증(원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염), (가족성) 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 유전적 지질 장애, 간경변증, 알콜 유발성 섬유증, 혈색소증, 당원 축적병, 알파-1 항트립신 결핍증, 자가면역 간염, 윌슨병, 크리글러-나자르 증후군, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 낭성 섬유증에서의 간 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  140. 알포트 증후군, 당뇨병성 신장병증, FSGS, IgA 신장병증과 관련된 섬유증, 만성 신장 질환(CKD), 후 AKI, HIV 관련 CKD, 화학요법 유발된 CKD, 신독성제와 관련된 CKD, 신원성 전신성 섬유증, 세뇨관간질성 섬유증, 사구체경화증 또는 다낭성 신장 질환(PKD)의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  141. IPF, ILD, 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증 또는 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역 질환과 관련된 폐 섬유증, 천식 관련 폐 섬유증, COPD, 석면증 또는 실리카 유발된 PF, 규폐증, 호흡 세기관지염, 특발성 간질성 폐렴(IIP), 특발성 비특이성 간질성 폐렴, 호흡 세기관지염-간질성 폐 질환, 박리성 간질성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 희귀 IIP: 특발성 림프구 간질성 폐렴, 특발성 흉막실질 탄력섬유증, 분류불가 특발성 간질성 폐렴, 과민성 폐렴, 방사선 유발된 폐 손상, 진행성 광범위 섬유증 - 진폐증, 기관지확장증, 면폐증, 만성 호흡기 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐공기증, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  142. 피부경화증/전신 경화증, 대숙주 이식편 질환, 비후 흉터, 켈로이드, 신원성 전신성 섬유증, 지연성 피부 포르피린증, 제한성 피부병증, 듀피트렌 구축, 피부 섬유증, 신원성 전신성 섬유증/신원성 섬유 피부질환, 혼합 결합 조직병, 경화성 점액수종, 호산구 근막염, 화학적 또는 물리적 약물에 대한 노출에 의하여 유발된 섬유증, GvHD 유발된 섬유증, 경화 부종, 지방피부경화증 또는 프로제로이드 장애(조로증, 선단노변, 베르너 증후군)의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  143. 심방 섬유증, 심내막심근 섬유증, 심장 섬유증, 죽상경화증, 재협착 또는 관절섬유증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  144. 종격 섬유증, 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증, 또는 포스트 본태성 혈소판증가증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  145. 크론병, 후복막 섬유증, 창자 섬유증, 염증성 장 질환에서의 섬유증, 궤양성 대장염, 낭성 섬유증으로 인한 GI 섬유증, 또는 췌장염으로 인한 췌장 섬유증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  146. 자궁내막 섬유증, 자궁 근종 또는 페이로니병의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  147. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막 섬유혈관성 질환 또는 유리체 망막병증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  148. 외상과 관련된 흉터형성의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  149. 제127항에 있어서, 외상과 관련된 흉터형성이 수술 합병증, 화학요법제 약물 유발된 섬유증 또는 방사선 유발된 섬유증과 관련되어 있는 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020123861A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
WO2020180624A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
AU2022271304A1 (en) * 2021-05-06 2023-11-23 Autobahn Therapeutics, Inc. Fatty acid amide hydrolase (faah) cleavable prodrugs of thyromimetics and combination with peripherally restricted faah inhibitors
CN113582843A (zh) * 2021-09-09 2021-11-02 无锡捷化医药科技有限公司 一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法
CN114163361B (zh) * 2021-12-14 2023-08-01 无锡捷化医药科技有限公司 一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法
WO2024054996A1 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 Autobahn Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of depression

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4723027A (en) * 1982-11-22 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of optically active alpha-hydroxynitriles
MX2017010638A (es) * 2015-02-20 2018-05-07 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma.
BR112018073679A2 (pt) * 2016-05-18 2019-02-26 Oregon Health & Science University composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um distúrbio neurodegenerativo

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