JP2023503962A - 新規な甲状腺ホルモン模倣物 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】式（Ｉ）の構造を有する化合物、【化１】JPEG2023503962000378.jpg3590あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、およびＹ２は本明細書で定義される通りである。このような化合物は、甲状腺模倣物として機能し、神経変性障害および線維性疾患などの疾患の処置に有用である。このような化合物を含む医薬組成物およびその使用方法および調製方法も提供される。【選択図】図１

Description

本発明は、甲状腺ホルモン模倣化合物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）およびこれを含有する生成物、ならびにその使用と調製の方法に関する。
関連技術の詳細
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、進行中のオリゴデンドロサイト分化と髄鞘形成において重要なシグナルであり、さらには多発性硬化症（ＭＳ）の成人モデルで再髄鞘化を刺激する（Ｃａｌｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖｓ ４８：３３９－３４６， ２００５）。しかしながら、ＴＨは、慢性甲状腺機能亢進症に関連する心臓毒性と骨脱灰を回避しつつ再髄鞘化を達成することができる治療可能な機会が限られていることから、許容される長期療法ではない。一部の甲状腺ホルモンアナログは、甲状腺ホルモン受容体の分子特徴と生理特徴を活用することでＴＨの関連するマイナス面を回避しつつ、甲状腺ホルモン反応遺伝子を活性化することができる（Ｍａｌｍ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ７：７９－８６， ２００７）。これら受容体は、不均質な組織分布と重複により２つの主要な形態ではあるが別々の標的遺伝子セットで発現される（Ｙｅｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ８１：１０９７－１１４２，２００１）。ＴＲαは心臓、脳、および骨で豊富であり、一方でＴＲβは肝臓で豊富である（Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ ４：ｅ０１１，２００６）。
さらに、ＴＨは形質転換増殖因子β（ＴＧＦ－β）シグナル伝達を阻害し、線維性反応を弱めることができるとも報告されている（Ａｌｏｎｓｏ－Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１１３（２４）：Ｅ３４５１－６０，２０１６）。ＴＧＦ－βは、線維症などの病理学的プロセスで重要な役割を果たす組織恒常性において多面的効果を持つサイトカインである（Ｍａｓｓａｇｕｅ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １３（１０）：６１６－６３０，２０１２）。ＴＧＦ－βシグナル伝達を阻害することで、ＴＲリガンドまたはアゴニストは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）または全身性硬化症などの線維性疾患の進行を阻止する有益な効果をもつこともある（Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２０（６）： ７２０－７２８， ２００８）。
選択的な甲状腺ホルモン模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）の開発は、甲状腺ホルモン受容体亜型の配列相同性が高いこと、すなわち、リガンド結合ドメイン腔の内部表面上にある１つのアミノ酸残基のみがα１形態とβ１の形態との間で変動することに起因しするため、困難であった。このような困難にもかかわらず、様々な集団においてＴＲβ選択的アゴニストが報告されている。Ｓｃａｎｌａｎらは、インビトロ（Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５：２９９－３０６， １９９８； Ｙｏｓｈｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６：３１５２－３１６１， ２００３）およびインビボ（Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１：３０５７－３０６４， ２０００； Ｇｒｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４５：１６５６－１６６１， ２００４； Ｂａｘｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １５：１５４－１５７， ２００４）で有意なＴＲβ選択性を実証するために最初の有力なアナログのうち１つとしてＧＣ－１（ソベチロム）を同定した。本明細書では、「ソベチロム」という用語は、高コレステロール血症に対する治療薬候補として臨床試験が行われた合成ジアリールメタン誘導体を指す（参照により本明細書で引用される米国特許第５，８８３，２９４号を参照）。文献や規制当局への報告書に見られるソベチロムの別名は、ＱＲＸ－４３１およびＧＣ－１である。Ｍｅｔａｂａｓｉｓは、ＭＢ０７８１１において新規な肝臓標的化プロドラッグ戦略と同様のコアを利用する（Ｅｒｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０４（３９），１５４９０－１５４９５，２００７）。Ｍａｄｒｉｇａｌは、ＭＧＬ－３１９６に対するインビボでのＴＲβ選択的活性を報告している（Ｔａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２３０（２）：３７３－３８０，２０１３）。ＫａｒｏＢｉｏは、エプロチローム（ＫＢ２１１５；Ｂｅｒｋｅｎｓｔａｍ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０５（２）：６６３－６６８，２００８）とＫＢ－１４１（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４６：１５８０－１５８８，２００３）を報告しており、この両方によりインビトロでのＴＲβ選択性の改善が実証されている。この集団のさらなる試験は、追加の選択的化合物を強調するものである（Ｈａｎｇｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣＬ １４：３５４９－３５５３，２００４）。２つのＴＲβ選択的アゴニストがＳＫＬ－１２８４６とＳＫＬ－１３７８４として特定されており、げっ歯類の肝臓へ蓄積して、コレステロール値を低下させることが報告されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＣ ２２（１）：４８８－４９８，２０１４；Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２０１５，１－９）。Ｋｉｓｓｅｉも選択的化合物を報告している（Ｓｈｉｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ２０（１１），３６２２－３６３４，２０１２）。
本分野において進歩が重ねられているが、当該技術分野では依然として、さらなる選択的甲状腺ホルモン模倣化合物のほか、これを含有する生成物、それらの使用と調製に関連する方法が必要とされている。
本明細書には、式Ｉの化合物、
Figure 2023503962000002
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が開示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、およびＹ２は以下に定義される通りである。
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を持つ化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩を、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含んでいる医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症などの脱髄疾患として分類される神経変性障害を含む、神経変性障害の処置での使用を目的とするものである。別の実施形態では、医薬組成物は、線維性疾患など、ＴＧＦ－βの活性増加に関連する病状の処置での使用を目的とするものである。
一実施形態では、対象の神経変性障害を処置するための方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、またはこれを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様では、神経変性障害は、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーまたは多発性硬化症などの脱髄疾患として分類可能である。
別の実施形態では、対象のＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状を処置するための方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、またはこれを含む組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様では、ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状は線維性疾患である。
アミドプロドラッグである化合物１６および１７は、化合物１５そのものを投与した場合に達成されるよりも高い親酸化合物１５の脳内レベルを提供することを示している。
上述のように、本発明は、甲状腺ホルモン模倣化合物、これを含む生成物、およびそれらの使用と合成のための方法に関するものである。
一実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000003
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、ならびに、
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ２はそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
本発明の酸性化合物（Ｒ１＝－ＯＲ１ｃおよびＲ１ｃ＝Ｈ）は、ＴＲβ受容体を選択的に活性化する活性アゴニストである。本発明のアミド化合物（Ｒ１＝－ＮＲ１ａＲ１ｂ）は、特異的なヒドロラーゼ酵素脂肪酸－アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に対する基質として作用することができ、これによりアミドを切断し、甲状腺ホルモン模倣物を放つ。このため、薬物へのプロドラッグ転換は、中枢神経系など高レベルのＦＡＡＨを発現する組織で増強される。図１は、アミドプロドラッグである化合物１６および１７が、化合物１５そのものを投与した場合に達成することができるよりも顕著に高い親酸化合物１５の脳内レベルを提供することを示している。本発明のエステル化合物（Ｒ１＝－ＯＲ１ｃおよびＲ１ｃ≠Ｈ）も通常、特異的な組織に選択的に存在し得るエステラーゼの作用を通じて処理されるプロドラッグである。
本明細書で使用されるように、「低級アルキル」は、炭素原子が１～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が１～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が１～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が１～３個の、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖低級アルキル基の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、およびｎ－オクチル基が挙げられる。分岐鎖低級アルキル基の例としては、限定されないが、イソプロピル基、イソ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２－ジメチルプロピル基が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「低級アルケニル」は、炭素原子が２～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が２～３個の、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。アルケニル基は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「低級アルキニル」は、炭素原子が２～８個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～６個、いくつかの実施形態では炭素原子が２～４個、およびいくつかの実施形態では炭素原子が２～３個の、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「ヒドロキシ」は－ＯＨを指す。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「低級ハロアルキル」は、ハロゲンと置き換えられた１つ以上の水素原子を有する上記で定義されるような低級アルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、限定されないが、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２などが挙げられる。
「低級アルコキシ」は、酸素原子により結合される、上記で定義されるような低級アルキルを指す（すなわち、－Ｏ－（低級アルキル））。低級アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「低級ハロアルコキシ」は、酸素原子により結合される、上記で定義されるような低級ハロアルキルを指す（すなわち、－Ｏ－（低級ハロアルキル））。低級ハロアルコキシ基の例としては、限定されないが、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２などが挙げられる。
「シクロアルキル」は、置換されることもあれば置換されないこともある環構造を形成するアルキル基を指し、環は、完全に飽和され、部分的に不飽和であり、または完全に不飽和であり、不飽和が存在する場合、環内でのπ電子のコンジュゲーションにより芳香族性は生じない。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３～８環のメンバーを有し、一方で他の実施形態では、環炭素原子の数は３～５、３～６、または３～７である。シクロアルキル基はさらに、限定されないが、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル（ｃａｍｐｈｅｎｙｌ）基、イソカンフェニル（ｉｓｏｃａｍｐｈｅｎｙｌ）基、およびカレニル（ｃａｒｅｎｙｌ）基などの多環式シクロアルキル基と、限定されないが、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）などの縮合環とを含んでいる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなシクロアルキル基との結合と交換される、上記で定義されるようなアルキル基である。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。ゆえに、アリール基としては、限定されないが、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル（ｈｅｐｔａｌｅｎｙｌ）基、ビフェニル基、インダセニル（ｉｎｄａｃｅｎｙｌ）基、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）基、フェナントレニル基、トリフェニルエニル基、ピレニル基、ナフタセニル（ｎａｐｈｔｈａｃｅｎｙｌ）基、クリセニル（ｃｈｒｙｓｅｎｙｌ）基、ビフェニレニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌｅｎｙｌ）基、アントラセニル基、およびナフチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基はその環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール」および「アリール基」という用語は、縮合環を含み、少なくとも１つの環は、必ずしもすべての環ではないが、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などの芳香族である。一実施形態では、アリールはフェニルまたはナフチルであり、別の実施形態ではフェニルである。
「カルボシクリル」、「炭素環」、または「炭素環式」は、環構造を形成するアルキル基であり、上記アルキル基は置換されることもあれば置換されないこともあり、上記環は、完全に飽和され、部分的に不飽和であり、または完全に不飽和であり、不飽和が存在する場合、環内でのπ電子のコンジュゲーションにより芳香族性が生じることがある。一実施形態では、炭素環は上記で定義されるようなシクロアルキルを含む。別の実施形態では、炭素環は上記で定義されるようなアリールを含む。
「炭素環アルキル」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるようなカルボシクリル基との結合と置き換えられる、上記で定義されるようなアルキル基である。炭素環アルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ベンジルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」は、３つ以上の環のメンバーを含有し、そのうちの１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である、芳香族環部分および非芳香族環部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３～２０の環のメンバーを含み、一方で他のこのような基は３～１５の環のメンバーを有する。少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有しているが、多環系のすべての環はヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環系とベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）はともに、本明細書で意味する範囲内でヘテロシクリル基である。
ヘテロシクリル基はさらに、縮合した芳香族基および非芳香族基を有する種を含む、縮合環種を含んでいる。ヘテロシクリル基はさらに、限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する多環式環系を含み、さらに、環のメンバーの１つに結合された、限定されないが、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含む、置換基を有するヘテロシクリル基を含む。本明細書で定義されるようなヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基、または部分的あるいは完全に飽和した循環基であってもよい。ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、アザインドリル（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル（ａｚａｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チアナフタレニル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、アデニニル（ａｄｅｎｉｎｙｌ）、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルの基が挙げられる。
「複素環アルキル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅａｌｋｙｌ）」は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されるような複素環基との結合と置き換えられる、上記で定義されるようなアルキル基である。
「ヘテロアリール」は、５個以上の環のメンバーを含む芳香族環部分を指し、その１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルなどの基が挙げられる。「ヘテロアリール」と「ヘテロアリール基」という用語は縮合環化合物を含み、ここで、少なくとも１つの環は、必ずしもすべての環というわけではないが、芳香族であり、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３－ジヒドロインドリルを含む。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、ここで、Ｒ２は、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換された低級アルキルであり、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は非置換の低級アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである。
１つの実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000004
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000005
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、ならびに、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
ここで、Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000006
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、ならびに、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
ここで、Ｒ１ｃは、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000007
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｑは、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000008
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｑは、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000009
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｑは、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000010
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＶ－Ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000011
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＶ－Ｂ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000012
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（Ｖ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000013
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（Ｖ－Ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000014
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（Ｖ－Ｂ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000015
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（ＶＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000016
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000017
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩ－Ｂ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000018
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000019
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000020
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000021
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
１つの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000022
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ－Ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000023
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）の構造を有する化合物、
Figure 2023503962000024
 あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、
Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
ｎは０～５であり、ならびに、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ３はＨである
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）の構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ３は炭素環である。一実施形態では、Ｒ３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ３は低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ３は－ＯＲａである。一実施形態では、ＲａはＨである。一実施形態では、Ｒａは低級アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒａはメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ１ｂはＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ１ａはＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ１は－ＯＲ１ｃであり、Ｒ１ｃはＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはこれらの薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｒ１は－ＯＲ１ｃであり、Ｒ１ｃは低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ１ｃはメチルまたはエチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルキルである。一実施形態では、Ｘ１はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、Ｘ１はハロである。一実施形態では、Ｘ１はＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｘ１はＣｌである。一実施形態では、Ｘ１はＢｒである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、Ｘ１は低級ハロアルキルである。一実施形態では、Ｘ１は－ＣＦ３である。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、式中、Ｘ１は低級アルケニルである。一実施形態では、Ｘ１はビニルであり、別の実施形態では、Ｘ１はイソプロペニルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｘ２は低級アルキルである。一実施形態では、Ｘ２はメチルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｘ２はハロである。一実施形態では、Ｘ２はＣｌまたはＢｒである。一実施形態では、Ｘ２はＣｌである。一実施形態では、Ｘ２はＢｒである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｘ２は低級ハロアルキルである。一実施形態では、Ｘ２は－ＣＦ３である。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｘ２は低級アルケニルである。一実施形態では、Ｘ２はビニルであり、別の実施形態では、Ｘ２はイソプロペニルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は低級アルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は－ＯＲ’で置換された低級アルキルである。一実施形態では、Ｒ’はＨである。別の実施形態では、Ｒ’は低級アルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は－ＯＲａである。一実施形態では、Ｒａは低級アルキルである。一実施形態では、Ｒａは低級ハロアルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。一実施形態では、Ｒａは低級アルキルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂである。一実施形態では、ＲａはＨであり、Ｒｂは低級アルキルである。一実施形態では、Ｒｂはメチルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。一実施形態では、Ｒａは低級アルキルである。一実施形態では、Ｒａはメチルまたはエチルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５は－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである。一実施形態では、Ｒａは低級アルキルである。一実施形態では、Ｒａはメチルである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５はハロである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ５はＦである。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、少なくとも１つのＲ５はシアノである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はハロゲンである。一実施形態では、Ｙ１はＦである。一実施形態では、Ｙ１はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はシアノである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１は低級アルキルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１は低級アルコキシである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ２はハロゲンである。一実施形態では、Ｙ２はＦである。一実施形態では、Ｙ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ２はシアノである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ２は低級アルキルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ２は低級アルコキシである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ２はＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＦであり、Ｙ２はＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＣｌであり、Ｙ２はＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はシアノであり、Ｙ２はＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１は低級アルキルであり、Ｙ２はＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１は低級アルコキシであり、Ｙ２はＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＦである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＣｌである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はシアノである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＨであり、Ｙ２は低級アルキルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＨであり、Ｙ２は低級アルコキシである。
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＩＩ－Ｂ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ－Ａ）、式（ＩＶ－Ｂ）、式（Ｖ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ－Ａ）、式（ＶＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩ－Ｂ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ－Ａ）、式（ＶＩＩＩ－Ｂ）のいずれか１つの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩が提供され、Ｙ１はＦであり、Ｙ２はＦである。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ－Ｂ）（該当する場合）の代表的な化合物は、以下の表１に表記された化合物と、その薬学的に許容可能な塩を含む。そのため、代表的な化合物は、本明細書中でその各々の「化合物番号（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｕｍｂｅｒ）」により特定され、この番号はときに、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．」、「Ｃｍｐｄ．Ｎｏ．」、または「Ｎｏ．」と省略される。
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特定の立体化学形態または異性体形態が別段定められていない限り、「異性体」はある構造のキラル形態、ジアスレテオマー形態、またはラセミ形態をすべて包含するために、本明細書で使用される。こうした化合物は、記述から明らかなように、いかなるまたはすべての不斉原子で、任意の濃縮の程度で、濃縮された光学異性体または分割された光学異性体を含み得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物は両方とも、個々の光学異性体と同様に、エナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成可能であり、これらはすべて本発明の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心が存在することに起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる一対の重ね合わせることができない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である（つまり、それらは平面偏光の面を回転させることができ、ＲまたはＳと指定される）。
「単離した光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％純粋であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は少なくとも９０重量％純粋であるか、または少なくとも９８重量％純粋であるか、または少なくとも９９重量％純粋である。
「実質的に鏡像異性的またはジアスレテオマー的に」純粋であるとは、少なくとも約８０％、より具体的には、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％を超える、他のエナンチオマーまたはジアスレテオマーに対する１つのエナンチオマーの鏡像異性的またはジアスレテオマー的な濃縮のレベルを意味する。
「ラセミ体」および「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学活性でないではない（つまり、その構成するエナンチオマーが互いに相殺するため、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」で標識される。３級または４級炭素に隣接するアスタリスク（＊）の付いた化合物はすべて光学活性異性体であり、それぞれのラセミ体から精製され得るか、および／または適切なキラル合成によって合成され得る。
「水和物」は水分子と組み合わされて存在する化合物である。その組み合わせは一水化物または二水和物などの化学論量で水を含むこともあれば、あるいは任意の量で水を含むこともある。この用語が本明細書で使用されるとき、「水和物」は固体形態を指す。すなわち、水溶液中の化合物は、水和され得るが、本明細書で使用されるときは水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在するという点を除けば、水和物に似ている。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これは再度、化学量論または非化学量論であり得る。この用語が本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は固体形態を指す。すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、本明細書で使用されるときは溶媒和物ではない。
「同位体」は、同数の陽子を有するが、異なる数の中性子を有する原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子がその原子の同位体と取り替えられる任意のこうした化合物を含む。例えば、炭素１２（炭素の最も一般的な形態）は６つの陽子と６つの中性子を有しているが、炭素１３は６つの陽子と７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子と８つの中性子を有する。水素は２つの安定した同位体、重水素（１つの陽子と１つの中性子）、およびトリチウム（１つの陽子と２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有するが、フッ素１９が最も長命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体は、限定されないが、１つ以上の炭素１２原子が炭素１３および／または炭素１４原子と取り替えられ、１つ以上の水素原子が重水素および／またはトリチウムと取り替えられ、および／または、１つ以上のフッ素原子がフッ素－１９と取り替えられた、式（Ｉ）の化合物を含む。
「塩」は通常、対イオンと組み合わせたイオンの形態の、カルボン酸またはアミンなどの有機化合物を指す。例えば、そのアニオン形態の酸とカチオンの間で形成された塩は「酸付加塩」と呼ばれる。反対に、カチオン形態の塩基とアニオンとの間で形成された塩は「塩基付加塩」と呼ばれる。
「薬学的に許容可能な」という用語は、ヒト摂取用に承認されており、通常無毒な薬剤を指す。例えば、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無毒の無機または有機の酸および／または塩基付加塩を指す（例えば、（本明細書に参照により組み込まれる）Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，１９８６ ２０１－２１７）を参照）。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩を含んでいる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス－ヒドロキシメチルメチルアミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作られた有機塩も含んでいる。
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシ、およびスルホンのクラスから選択され得、この例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸を含む。
薬学的に許容可能ではない塩は、薬剤として一般に有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶による精製において、式Ｉの構造を有する化合物の合成における中間物として有用であり得る。特定の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、または、担体が希釈剤として作用する場合、それは、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または培地として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性化合物は、例えば、小袋に入れられた粒状の固体担体上で吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、単独の、または、ワックスと混合した、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で知られている任意の徐放材料を含み得る。
本明細書で使用されるように、「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物の１つ以上、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩を含み、他の添加剤も含むことができる薬学的に許容可能な担体で製剤化され、および、哺乳動物の疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府の規制当局の承認を受けて製造および販売される、組成物を指す。医薬組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）の経口投与のために、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）のために、静脈内投与（例えば、微粒子の栓子がない無菌液として、および、静脈内使用に適した溶媒系で）のために、あるいは、本明細書に記載される他の製剤において、製剤化可能である。適切な製剤の選択と調製のための従来の手順および成分は、２０１３年に出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄ．， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）と、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ： Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ （ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）に記載されている。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、開示された化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることができる担体）以外の任意の成分であって、患者において無毒かつ非炎症性の特性を有する成分を指す。賦形剤は、例えば：粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤あるいはコーティング、風味剤、香料、滑剤（流れ促進剤（ｆｌｏｗ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ））、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、あるいは水和水（ｗａｔｅｒｓ ｏｆ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を含み得る。例示的な賦形剤は、限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏＦｓｅ）、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールを含む。
製剤は、活性化合物に有害に反応しない補助剤と混合可能である。こうした添加剤は、湿潤剤、乳化剤と懸濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、および／または発色物質、保存剤、甘味剤、または香料を含むことができる。必要に応じて、組成物も殺菌することができる。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路、例えば、経口、鼻腔、肺、頬、皮下、皮内、経皮、あるいは静脈内、皮下、および／または筋肉内を含む非経口であり得る。一実施形態では、投与経路は経口である。
剤形は、１日１回、あるいは１日１回超、例えば、１日２回または３回などで投与可能である。代替的に、剤形は、処方医または薬物の処方情報によって望ましいとされる場合、隔日または毎週などの毎日よりは少ない頻度で投与可能である。投与レジメンは、例えば、処置される兆候に必要であるか有用な程度までの用量漸増を含み、したがって、患者の体を処置に順応させるか、処置に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えるか回避して、ならびに／あるいは、本化合物の治療効果を最大化することができる。他の剤形は、遅延放出または制御放出の形態を含む。適切な投与レジメンおよび／または形態は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版で説明されるものを含む。
別の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を用いて本発明の化合物を製剤化する工程を含む、本明細書に記載される化合物の組成物を製造する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこうした実施形態では、方法は、組成物を錠剤またはカプセルへ製剤化する工程をさらに含むことができる。他の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、非経口適用に適している。いくつかのこうした実施形態では、方法は、凍結乾燥された調製物を形成するために、組成物を凍結乾燥する工程をさらに含む。
別の実施形態では、神経変性疾患を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、神経変性疾患は脱髄疾患である。別の実施形態では、脱髄疾患は慢性脱髄疾患である。さらに別の実施形態では、脱髄疾患は、Ｘ連鎖遺伝病、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、または虚血性脳卒中であるか、これらに関連する。別の実施形態では、脱髄疾患は、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性脱髄性硬化症（ｄｉｆｆｕｓｅ ｍｙｅｌｉｎｏｃｌａｓｔｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症（Ｌｅｂｅｒ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、マーブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャミ病（Ｍａｒｃｈｉａｆａｖａ－Ｂｉｇｎａｍｉ ｄｉｓｅａｓｅ）、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー（ｐａｒａｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉｃ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ペリツェウス・メルツバッハ病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺症、ファンデルクナップ病（ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｎａａｐ ｄｉｓｅａｓｅ）、またはツェルウェーガー症候群であるか、これらに関連する。一実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または小窩性卒中であるか、これらに関連する。
本明細書で使用されるように、「神経変性疾患」という用語は、神経系の進行性劣化を特徴とする任意のタイプの疾患を指す。
本明細書において、「脱髄疾患」という用語は、ミエリンが損傷を受けているか、失われているか、あるいはミエリン鞘の成長または発達が損なわれている神経系のあらゆる疾患または病状を指す。脱髄疾患は、罹患した神経における信号の伝導を阻害し、感覚、運動、認知、または神経が関与するその他の機能に障害を引き起こす。脱髄疾患には様々な原因があり、遺伝性のものと後天性のものであり得る。場合によっては、脱髄疾患は、感染因子、自己免疫反応、毒性物質、または外傷によって引き起こされる。他の場合には、脱髄疾患の原因は不明である（「特発性」）か、様々な要因が絡み合って発症する。
本明細書で使用されるように、「白質ジストロフィー」という用語は、ミエリン鞘の成長または発育に影響を与える疾患の群を指す。
本明細書で使用されるように、「白質脳症」という用語は、脳の白質に影響を与える疾患の群のいずれかを指し、具体的には、例えば、「白質消失型の白質脳症」および「毒性白質脳症」を含む、いくつかの疾患を指すことがある。白質脳症は白質ジストロフィー様の疾患である。
本明細書で使用されるように、「タウオパチー」という用語は、タウ関連障害または疾病、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ピック病（ＰｉＤ）、嗜銀顆粒病（Ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ ｇｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＡＧＤ）、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、軽度認知障害などを指す。
本明細書で使用されるように、「多発性硬化症」および「ＭＳ」という用語は、脳および脊髄における脱髄の散在する斑を特徴とし、通常は寛解と増悪を繰り返しながら、多種多様な神経学的症状および徴候をもたらす、緩徐に進行するＣＮＳ疾患を指す。ＭＳの原因は不明であるが、免疫異常が疑われている。家族内発症が多いことから遺伝的感受性が示唆され、男性よりも女性の方がやや罹患率が高い。ＭＳの症状としては、脱力感、協調性の欠如、感覚異常、言語障害、および視覚障害、最も一般的には複視が挙げられる。より特異的な徴候および症状は、病変の位置、炎症および硬化プロセスの重症度および破壊度によって異なる。再発・寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、明確に定義された急性発作を特徴とするＭＳの臨床経過であり、完全または部分的に回復し、発作間の疾患進行は認められない。二次進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）は、最初は再発・寛解型であり、その後、時折、再発や小寛解を伴いながら、様々な割合で進行していくＭＳの臨床経過である。原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）は、最初に進行型を呈する。臨床的に初発の症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は最初の神経学的エピソードであり、ＣＮＳの１つ以上の部位での炎症／脱髄によって引き起こされる。進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）は、発症から着実に病状を悪化させ、急性の再発はあるが寛解はないことを特徴とするＭＳの稀な型（～５％）である。
さらに別の実施形態では、Ｘ連鎖遺伝病を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、Ｘ連鎖遺伝病は、ＭＣＴ８欠損症またはＸ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である。
別の実施形態では、白質ジストロフィーを抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、白質ジストロフィーは、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、副腎白質ジストロフィーの大脳形態（ｃＡＬＤ）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、カナバン病、またはクラッベ病（グロボイド白質ジストロフィー）である。本明細書において、「副腎脊髄ニューロパチー」または「ＡＭＮ」という用語は、ＡＢＣＤ１遺伝子変異を特徴とし、超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）の蓄積と脱髄を伴うペルオキシソームの機能障害を引き起こす、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーの成人変異型を指す。
一実施形態では、タウオパチーを抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、タウオパチーは、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、ピック病、または１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）である。
さらに別の実施形態では、虚血性脳卒中を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、虚血性脳卒中は小窩性卒中（「ラクナ梗塞とも呼ばれる」）である。別の実施形態では、本方法は小窩性卒中症候群（ＬＡＣＳ）に苦しむ対象を処置するために使用される。
別の実施形態では、成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性脱髄性硬化症（ｄｉｆｆｕｓｅ ｍｙｅｌｉｎｏｃｌａｓｔｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症（Ｌｅｂｅｒ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、白質ジストロフィー、マーブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャミ病（Ｍａｒｃｈｉａｆａｖａ－Ｂｉｇｎａｍｉ ｄｉｓｅａｓｅ）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー（ｐａｒａｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉｃ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、ペリツェウス・メルツバッハ病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺症（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＡＬＯ、またはＸ連鎖ＡＬＯ）、またはツェルウェーガー症候群を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
一実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。別の実施形態では、脱髄疾患はＸ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）である。
別の実施形態では、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）疾患を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、ＡＬＳは、孤発性または家族性のＡＬＳ、あるいはスーパーオキシドジスムターゼ－１突然変異を伴うＡＬＳである。
一実施形態では、ＴＧＦ－βの活性の増加に関連する病状を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、ＴＧＦ－βの活性の増加に関連する病状は、線維性疾患である。別の実施形態では、線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群であるか、これらに関連する。本明細書で使用されるように、「アルポート症候群」という用語は、ａ３ａ４ａ５（ＩＶ）コラーゲンネットワーク遺伝子における突然変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、発生初期に糸球体基底膜（ＧＢＭ）の構造欠陥をもたらし、その後、過障壁の破壊、腎線維症の発症、および腎不全に至るものを指す。
本明細書において、「線維性疾患」という用語は、抗線維化活性を有する化合物の投与による処置に適応可能な疾病、疾患、または障害を指す。線維性疾患としては、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および既知の病因による肺線維症を含む肺線維症、肝線維症、ならびに腎線維症が挙げられる。他の例示的な線維性疾患としては、筋骨格系線維症、心線維症、術後癒着、強皮症、緑内障、およびケロイドなどの皮膚病変が挙げられる。
別の実施形態では、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤ、アルコール性肝疾患／アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染（ＨＢＶ、ＨＣＶ）に関連する肝線維症、胆汁性疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎）に伴う線維症、（家族性）高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質異常症、肝硬変、アルコール誘導性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α－１アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、クリグラー・ナジャー症候群、リソソーム酸リパーゼ欠損症、嚢胞性線維症の肝疾患を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、アルポート症候群、糖尿病性腎症、ＦＳＧＳ、ＩｇＡ腎症に関連する線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、ＡＫＩ後、ＨＩＶ関連のＣＫＤ、化学療法誘導性のＣＫＤ、腎毒性薬剤に関連するＣＫＤ、腎性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、ＩＰＦ、ＩＬＤ、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、またはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患を伴う肺線維症、喘息関連肺線維症、ＣＯＰＤ、アスベストまたはシリカを誘導性ＰＦ、珪肺症、呼吸細気管支炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎－間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、まれなＩＩＰ：特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性上葉性肺線維症、分類不能な特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘導性の肺損傷、進行性塊状線維症－塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、または嚢胞性線維症を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、強皮症／全身性硬化症、移植片対宿主病、肥厚性瘢痕、ケロイド、腎性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｄｅｒｍｏｐａｔｈｙ）、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎性全身性線維症／腎性線維化性皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学薬品または物理的因子への曝露によって引き起こされる線維症、ＧｖＨＤ誘導性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症（Ｌｉｐｏｄｅｒｍａｔｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、または早老性障害（早老症、先端早老症、ヴェルナー症候群）を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、心房線維症、心内膜心筋線維症、心線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、または関節線維症を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、縦隔線維症、骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、または本態性血小板血症後骨髄線維症（ｐｏｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ）を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症によるＧＩ線維症、または膵臓炎による膵線維症を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、子宮内膜線維症、子宮筋腫、またはペロニー病を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患（ｒｅｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、または硝子体網膜症を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
別の実施形態では、外傷（手術合併症、化学療法薬誘発性線維症、放射線誘発性線維症）に関連する瘢痕を抱える対象を処置する方法が提供され、上記方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、もしくはその医薬組成物の薬学的有効量を対象に投与する工程を含む。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、本明細書に記載される化合物、化合物のプロドラッグ、あるいは化合物またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供することを指す。化合物または組成物は、別の人により対象に投与され得、または対象により自己投与され得る。投与経路の非限定的な例としては、経口、非経口（例えば、静脈内）、または局所が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「処置」という用語は、疾患または病的な状態の兆候または症状を改善する介入を指す。本明細書で使用されるように、疾患、病的な状態、または症状に関して、「処置」、「処置する」、または「処置すること」という用語は、処置の任意の観察され得る有益な効果も指す。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい対象の疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患の一部またはすべての臨床症状の重症度の低下、疾患の進行の遅れ、疾患の再発数の減少、対象の全体的な健康状態または幸福度の改善、あるいは特定の疾患に特有の当該技術分野で周知の他のパラメータによって、立証可能である。予防的処置とは、疾患の兆候を示さないか、または初期の兆候しか示さない対象に対して、病理学的発症のリスクを低下させる目的で行われる処置である。治療的処置とは、疾患の徴候および症状が発現した後に対象に施される処置である。
本明細書で使用されるように、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載される方法に従って処置される対象は、脱髄、髄鞘化不全、またはミエリン鞘の発育不全を含む神経変性疾患と診断された者、例えば、多発性硬化症または脳性麻痺と診断された者、あるいは、上記疾病を発症させるリスクがある者であり得る。診断は当該技術分野で知られている任意の方法または技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って処置される対象が、標準的な検査を受けてきたか、または検査なしで、疾患または疾病に関連する１つ以上の危険因子の存在のせいでリスクがある者として識別された可能性があることを理解するであろう。
本明細書で使用されるように、「有効量」という用語は、指定された薬剤で処置される対象において所望の効果を達成するのに十分な量の指定された薬剤を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象において実質的な毒性を引き起こすことなく疾患を阻害または処置するのに十分な量である。有効量の薬剤は、処置されている対象、疾患の重症度、および医薬組成物の投与の手法に依存する。対象において所望の効果を達成するのに十分な開示された化合物の有効量を決定する方法は、本開示に照らして当該技術分野の当業者によって理解されるであろう。
本明細書で使用されるように、「慢性」という用語は、長期間持続するか、または頻繁に再発する医学的障害または状態を指す。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物は、当業者に知られている標準的な合成技術を使用して合成可能である。例えば、本発明の化合物は、ＷＯ２０１４／１７８８９２、ＷＯ２０１４／１７８９３１、ＷＯ２０１６／１３４２９２、ＷＯ２０１７／２０１３２０、ＷＯ２０１８／０３２０１２、および以下のスキーム１－７に記載される適切に変更した合成手順を使用して合成可能である。
この目的のために、本明細書に記載された反応、プロセス、および合成方法は、以下の実験のセクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろ、当該分野において適切な技術を有する者へのガイドとして意図されている。例えば、反応は、任意の適切な溶媒、または必要な変換［複数の変換］を行うための他の試薬を用いて、実施することができる。一般に、適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、凍結温度から沸点までの温度、あるいは反応が密閉容器で実行される場合には、より高い温度）で反応物、中間体、または生成物と実質的に非反応性であるプロトン性または非プロトン性の溶媒である。所定の反応は、１つの溶媒または２を超える溶媒の混合物中で実施されてもよい。特定の反応に応じて、反応後の特定のワークアップに適した溶媒が採用されてもよい。
Figure 2023503962000053
本発明の化合物はスキーム１に従って調製され得る。スキーム１を参照すると、二置換または三置換されたフェノール（Ａ）（例えば、３，５－ジクロロフェノールまたは３－メチル－５－クロロフェノールまたは３，５－ジクロロ－２－フルオロ－フェノールなど）を、ホルムアルデヒド同等物（例えば、水性のホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドまたはジメトキシメタンなど）と反応させることで、ヒドロキシメチル誘導体（Ｂ）を得て、これをその後、塩基の存在下で、選択的にフェノール性酸素にて、活性化された酢酸塩部分（例えば、クロロ酢酸エチルまたはブロモ酢酸メチルなど）と反応させることで、中間体（Ｃ）を得た。ヒドロキシメチル基を（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルまたはｐ－トルエンスルホニルクロリドを用いる反応などを介して）活性化することで、クロロメチル誘導体（Ｄ）（あるいは、対応するトシレート、メシレート、またはブロモメチルアナログなど）を得て、これを、ルイス酸（塩化亜鉛または塩化アルミニウムなどのようなもの）の存在下で、２－置換されたフェノール（Ｅ）と縮合することで、エステル（Ｆ）を得た。代替的に、硫酸などのようなプロチン酸または三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の存在下で、中間体アルコール（Ｃ）をフェノール（Ｅ）と直接反応させることができる。
Figure 2023503962000054
本発明の化合物はスキーム２に従って調製され得る。スキーム２を参照すると、フェノールＧ（＝Ｆ、Ｒ２＝Ｈ；スキーム１に従って調製される）を、塩化亜鉛または塩化アルミニウムまたは三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の存在下で、反応性のハロゲン化物Ｈ、例えば、ｐ－フルオロベンジルクロリドまたは１－（１－クロロエチル）－４－フルオロベンゼンまたは２，４－ジフルオロベンジルアルコールなどと反応させることで、エステルＦのような３’－アルキル化生成物を得る。
Figure 2023503962000055
本発明の化合物はスキーム３に従って調製され得る。スキーム３を参照すると、例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミドまたは固体ヨウ素などを使用するフェノールＧのオルト－ヨウ素化により、重要な中間体Ｉが得られる。本発明の化合物を調製するために、様々なスズキ条件下で、Ｉをボロン酸（またはボロネート）Ｊと反応させることで、本発明のエステル（Ｋ）を得る。
Figure 2023503962000056
スキーム４に示されたように、例えば、水酸化ナトリウム水溶液（Ｒ１がメチルである場合）またはＴＦＡ（Ｒ１がｔ－ブチルである場合）を使用する（Ｋ）のエステル基の加水分解により、本発明の酸（Ｌ）が得られる。必要に応じて、ＤＤＣまたはＥＤＣＩなどのカップリング剤の存在下で、対応するアミン（例えば、メチルアミンまたはプロピルアミンまたは２－スルホニルエチルアミンなど）と縮合することにより、あるいは、塩化チオニルなどを用いて活性化中間体（例えば、対応する酸塩化物）を形成することにより、酸（Ｌ）をアミド（Ｍ）へと変換させることができる。代替的に、必要に応じて、エステル（Ｋ）または酸（Ｌ）のいずれかを、アミンＲ１ｂＲ１ｃＮＨ、例えば、メチルアミンまたはプロピルアミンまたは２－スルホニルエチルアミンなどで加熱することで、本発明のアミド（Ｍ）を得てもよい。
Figure 2023503962000057
本発明のフェノール（Ａ）は市販で入手可能なことがあり、あるいはスキーム５に従って調製されてもよい。スキーム５を参照すると、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体などのような活性金属触媒の存在下で、（ビス－ピナコラート）ジボロンなどのような活性化されたホウ素化剤を用いて、二置換または三置換されたアレーン（Ｎ）を、酸化的にホウ素化させることで、対応するボロネート（Ｏ）を得てもよい。例えば、過酸化水素水を使用するＯの酸化的脱ホウ素化（ｄｅｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ）により、対応するフェノール（Ａ）が得られる。
Figure 2023503962000058
重要な中間体フェノール（Ａ）の調製に対する代替的なアプローチは、スキーム６に記載されている。スキーム６を参照すると、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のようなパラジウム触媒の存在下で、例えば、ボロン酸またはボロネート試薬などを使用して、スズキカップリング条件下で臭素またはヨウ素として１つの置換基を有する二置換または三置換されたフェノール（Ｐ）を反応させることで、アルキル、アルケニル、またはアルキニル生成物（Ａ）を得てもよい。Ｘ１がアルケンまたはアルキンである場合、水素雰囲気下で、例えば、Ｐｄ－Ｃ触媒を使用するその後の水素化により、対応するアルキル置換された（Ａ’）を得ることができる。
Figure 2023503962000059
スキーム７に示されるように、スキーム３に採用されるような置換されたフェノール（Ｅ）が調製されてもよい。スキーム７を参照すると、パラジウム触媒などの存在下においてスズキ条件下で、２－ブロモフェノールまたは２－ブロモ－３－フルオロフェノールなどのような２－ハロフェノール（Ｑ）を、ボロン酸またはエステル（Ｊ）と凝縮することで、２－置換されたフェノール（Ｅ）を得てもよい。Ｒ２基がアルケンまたはアルキンである場合、水素雰囲気下で、例えば、Ｐｄ－Ｃ触媒を使用するその後の水素化により、対応するアルキル置換されたフェノール（Ｅ）を得ることができる。代替的に、イソプロピルマグネシウム臭化物またはｎ－ブチルリチウムなどを使用して、２－ブロモフェノールまたは２－ブロモ－３－フルオロフェノールなどのような２－ハロフェノール（Ｑ）を金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｅ）し、その後、アルデヒドまたはケトン（Ｒ）と縮合することで、（Ｓ）のような中間体を得てもよい。パラジウムまたは白金触媒などの存在下で水素ガスを使用する水素化分解条件下にて、あるいは、ＴＦＡなどのような酸の存在下で、還元剤トリエチルシランなどの存在下で還元脱酸素化条件下にて、（Ｓ）の脱酸素化により、置換されたフェノール（Ｅ）が生成される。
Figure 2023503962000060
スキーム３で採用したようなアリールボロン酸またはエステル（Ｊ）は、市販で調達されてもよく、あるいは、スキーム８に記載したように調製されてもよい。スキーム８を参照すると、パラジウム触媒などを用いて、ハロゲン化アリール（Ｔ）を、ジ（ピナコラート）ジボロンまたは同様の試薬と反応させることで、（Ｊ）を得てもよい。代替的に、臭化イソプロピルマグネシウムまたはｎ－ブチリチウムなどを用いて（Ｔ）を金属化し、その後、トリアルコキシボレートなどと反応させることで、（Ｊ）を得てもよい。
本発明は以下の例によってさらに例証される。以下の例は、非限定的であり、本発明の様々な態様の代表に過ぎない。本明細書で開示された構造内の実線と点線のＶ字型のものは、相対的な立体化学を例示しており、絶対的な立体化学は、具体的に記載されているかまたは定義されている場合にのみ描かれている。
一般的な方法
実験部分に記載されていない合成のためのすべての試薬は、市販されているか、または周知の化合物であるか、または当業者によって周知の方法で周知の化合物から形成されてもよい。
本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には周知であり、同じ化合物を精製する方法がいくつか存在することもある。場合によっては、精製を必要としない場合もある。場合によっては、化合物を結晶化によって精製してもよい。場合によっては、不純物は、適切な溶媒を用いて撹拌されてもよい。
場合によっては、目的に応じて作られたまたはプレパックされたシリカゲルカートリッジ、および、ヘプタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒のグラジエントなどの溶離液を使用して、化合物を、クロマトグラフィー、とりわけ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。場合によっては、化合物は、記載されるような方法を用いて、分取ＨＰＬＣ（順相または逆相）により精製されてもよい。逆相ＨＰＬＣによる分取ＨＰＬＣ精製は、ＴＦＡ水溶液中のアセトニトリルの勾配、または酢酸アンモニウム水溶液中のメタノールなどの同等のＨＰＬＣ系を使用して行われた。
本明細書に記載されているような精製方法は、十分に塩基性である本発明の化合物、つまり、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩の場合、あるいは、十分に酸性である本発明の化合物、つまり、アンモニウム塩の場合などの塩の形態において、十分に塩基性または酸性の機能を有する本発明の化合物を提供し得る。このタイプの塩は、当業者に知られている様々な方法により、それぞれその遊離塩基または遊離酸の形態に変換することができ、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載されているような本発明の化合物の特定の形態は、必ずしも、特定の生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことが理解されるべきである。
すべての出発物質および試薬は市販されており、そのまま使用した。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、別段の記載がない限り、室温付近で、記載された溶媒を用いて４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ装置を用いて実施された。すべての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを指定するための従来の略語を使用して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ－ｐｅｒ－ｍｉｌｌｉｏｎ）で与えられる：例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｄｄ，二重線の二重線；ｄｔ，三重線の二重線；ｍ，多重線；ｂｒ，広範囲。
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．によるＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して作られた。場合によっては、命名ソフトウェアによって生成された名前の代わりに、市販の試薬の一般的に受け入れられている名前や一般的に受け入れられている頭字語が使用された。
中間体Ａ１
メチル２－（４－ホルミル－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ１）の合成
Figure 2023503962000061
アセトン（５０ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ酢酸メチル（３．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間５５℃で撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、黄色固形物として中間体Ａ１（７．１ｇ、９６．０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１７７ ｍｉｎ， ［Ｍ＋１］＝２２３．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ， ３Ｈ）．
中間体Ａ２
メチル２－（４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ２）の合成
Figure 2023503962000062
０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体Ａ１（６．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ２（５．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．５６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ３
メチル２－（４－（クロロメチル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ３）の合成
Figure 2023503962000063
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ａ２（５．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（９．２ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、生成物をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄することで、白色固形物として中間体Ａ３（５．３ｇ、８４．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），
中間体Ａ４
３－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（中間体Ａ４）の合成
Figure 2023503962000064
水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．７６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－５－メチル－フェノール（７．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（３．２５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、水中の３７％／ｗ）を滴下した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をｐＨ３になるまでＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～４：１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ４（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１１．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ５
エチル２－（３－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ５）の合成
Figure 2023503962000065
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ４（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６５７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－ブロモアセテート（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で夜通し撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ５（６００ｍｇ、４２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ６
エチル２－（３－ブロモ－４－（クロロメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ６）の合成
Figure 2023503962000066
室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体Ａ５（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４７１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ６（６００ｍｇ、９４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ７
３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ７）の合成
Figure 2023503962000067
水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５－ジクロロフェノール（２５．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、３６％のホルムアルデヒド水溶液（１２．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を４５℃で２時間撹拌し、その後、室温まで冷ました。ｐＨを１ＮのＨＣｌで３－４になるまで調節し、混合物を２０分間室温で撹拌した。固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、オフホワイト固形物として中間体Ａ７（１１．５ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、３９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／３、Ｒｆ ０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）
中間体Ａ８
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ８）の合成
Figure 2023503962000068
アセトン（４０ｍＬ）中の中間体Ａ７（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）とメチル２－クロロアセテート（２．０２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ８（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、４８．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／５、Ｒｆ ０．２８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ９
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ９）の合成
Figure 2023503962000069
室温のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体Ａ７（１３．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－ブロモ酢酸（１１．２５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１．２ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相を水（１００ｍＬ＊３）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、オフホワイト色の固形物として中間体Ａ９（１５ｇ、７９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１０
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（クロロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ１０）の合成
Figure 2023503962000070
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ８（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．６７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、淡黄色固形物として粗製の中間体Ａ１０（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、９３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／５、Ｒｆ ０．７２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２１（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１１
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（クロロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ１１）の合成
Figure 2023503962000071
０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体Ａ９（１５．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の反応混合物に、塩化チオニル（９．５９ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮することで、淡黄色固形物として中間体Ａ１１（１５．０ｇ、９３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１２
３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（中間体Ａ１２）の合成
Figure 2023503962000072
 室温の水（１０ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－フェノール（３．５５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．１０ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（０．７５ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ、水中の３７％／ｗ）を滴下した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、その後、ｐＨ３になるまでＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）上で精製することで、オフホワイト固形物として中間体Ａ１２（０．７６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１７．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ１３
エチル２－（３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ１３）の合成
Figure 2023503962000073
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ１２（１．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（０．９８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間室温で撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、中間体Ａ１３（１．２ｇ、７５．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５４
中間体Ａ１４
エチル２－（３－クロロ－４－（クロロメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ１４）の合成
Figure 2023503962000074
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ１３（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ１４（１．０ｇ、９３．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１５
３－ブロモ－５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ１５）の合成
Figure 2023503962000075
室温の水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４６３ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－５－ブロモフェノール（２．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（３４７ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４５℃で夜通し撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ６－７になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ１５（８５０ｍｇ、３１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３５。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ １．６１９分， ［Ｍ－１］＝２３４．９．
中間体Ａ１６
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ１６）の合成
Figure 2023503962000076
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ１５（８５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７４２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（７１７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を水（２０ｍＬ＊３）およびブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ１６（９２０ｍｇ、７９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１７
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（クロロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ１７）の合成
Figure 2023503962000077
０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体Ａ１６（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２７６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮することで、白色固形物として粗製中間体Ａ１７（５００ｍｇ、９４．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ１８
４－ブロモ－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェノール（中間体Ａ１８）の合成
Figure 2023503962000078
室温のＤＣＥ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジメチルフェノール（２０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－フルオロピリジニウムトリフレート（２４．６ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を夜通し８０℃まで加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（４００ｍＬ＊３）とブライン（４００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０）によって精製することで、黄色固形物として中間体Ａ１８（６．０ｇ、２７．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０、Ｒｆ＝０．４５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１３７．２６．
中間体Ａ１９
１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゼン（中間体Ａ１９）の合成
Figure 2023503962000079
室温のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の中間体Ａ１８（６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（５．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１７．９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ＊２）と、その後、ブライン（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ１９（６．６ｇ、７７．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０、Ｒｆ＝０．７８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１３５．６３．
中間体Ａ２０
４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－２，６－ジメチルベンズアルデヒド（中間体Ａ２０）の合成
Figure 2023503962000080
－６０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体Ａ１９（６．６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２３．５ｍｍｏｌ、９．４ｍＬの２．５Ｍ）を滴下した。結果として生じた混合物を－６０℃で１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（３．１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間－６０℃で撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ２０（４．１ｇ、７４．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０、Ｒｆ＝０．６５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１４２．０２．
中間体Ａ２１
３－フルオロ－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンズアルデヒド（中間体Ａ２１）の合成
Figure 2023503962000081
室温のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体Ａ２０（４．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ（５％ｗ／ｗ）、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを脱気して、Ｈ２（ｇ）で３回洗い流し、その後、１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物をヘキサン（５ｍＬ）から再結晶することで、白色固形物として中間体Ａ２１（２．４ｇ、８９．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０、Ｒｆ＝０．３５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１４３．６４．
中間体Ａ２２
２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメチルフェノール（中間体Ａ２２）の合成
Figure 2023503962000082
０℃のエタノール（３０ｍＬ）中の中間体Ａ２１（２．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５４０ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を１．５時間、撹拌しながら室温に温めた。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色固形物として中間体Ａ２２（２．４ｇ、９８．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０、Ｒｆ＝０．２３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１４３．２８．
中間体Ａ２３
エチル２－（２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ２３）の合成
Figure 2023503962000083
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２２（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモ酢酸（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ２３（１．６ｇ、５３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０、Ｒｆ＝０．５７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２， ０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ２４
エチル２－（４－（クロロメチル）－２－フルオロ－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ２４）の合成
Figure 2023503962000084
室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ２３（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ２４（２．０ｇ、９８．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０、Ｒｆ＝０．８８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －１４０．２７．
中間体Ａ２５：２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ａ２５）の合成
Figure 2023503962000085
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－１－フルオロベンゼン（３０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔーブチル－２，２’－ビピリジン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４６．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、および（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて６時間８０℃で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ２５（５０ｇ、９４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１４Ｈ）．
中間体Ａ２６
３，５－ジクロロ－２－フルオロフェノール（中間体Ａ２６）の合成
Figure 2023503962000086
室温のＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体Ａ２５（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（水中の３０％の１００ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ＊３）、組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ２６（５０ｇ、９９．７％の収率、６２％の純度）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ａ２７
３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ２７）の合成
Figure 2023503962000087
室温の水（２００ｍＬ）中の中間体Ａ２６（４５．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（４．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（６．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を３２時間５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ＊３）、組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ２７（２２ｇ、６６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ２８
エチル２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ２８）の合成
Figure 2023503962000088
室温のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体Ａ２７（１０．３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．１ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモ酢酸（９．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ＊３）、組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ２８（１４．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，３Ｈ）．
中間体Ａ２９
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（クロロメチル）－２－フルオロフェノキシ）アセテート（中間体Ａ２９）の合成
Figure 2023503962000089
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ａ２８（１４．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（８．７１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間室温で撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ２９（１４ｇ、９０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ３０
２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ａ３０）の合成
Figure 2023503962000090
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ブロモ－４－クロロベンゼン（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（６３３ｍｇ、９５５ｕｍｏｌ）、および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で夜通し撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／３０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ３０（１４．０ｇ、８７．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．０， ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．４， ２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ａ３１
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロフェノール（中間体Ａ３１）の合成
Figure 2023503962000091
室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ａ３０（１４．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（２３．７ｍＬの３０％水溶液、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（８．０ｇ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色の液体として中間体Ａ３１（９．０ｇ、９５．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２， ２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ａ３２
３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ３２）の合成
Figure 2023503962000092
室温のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．２ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ３１（９．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ＨＣＨＯ（４．７ｍＬの３７％水溶液、４０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を夜通し４５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌでｐＨ５－６になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ３２（４．１ｇ、３９．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ３３
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ３３）の合成
Figure 2023503962000093
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ａ３２（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモ酢酸（２．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ３３（５．０ｇ、９３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
中間体Ａ３４
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（クロロメチル）－２－フルオロフェノキシ）アセテート（中間体Ａ３４）の合成
Figure 2023503962000094
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ａ３３（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ３４（５．０ｇ、９４．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５
中間体Ａ３５
２－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ａ３５）の合成
Figure 2023503962000095
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－フルオロ－２－クロロ－４－ブロモベンゼン（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（６３３ｍｇ、９５５ｕｍｏｌ）、および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で夜通し撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／３０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ３５（１４．５ｇ、９０．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４， ２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ａ３６
５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェノール（中間体Ａ３６）の合成
Figure 2023503962000096
室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ａ３５（１４．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２水溶液（２４．５ｍＬの３７％水溶液、２１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８．０ｇ）を添加し、混合物を２０分撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色の液体として中間体Ａ３６（９．７ｇ、９９．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５
中間体Ａ３７
５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ３７）の合成
Figure 2023503962000097
室温のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ３６（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（３．３ｍＬの３７％水溶液、４０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を夜通し４５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌでｐＨ５－６になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／５）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ３７（７．６ｇ、７３．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ａ３８
エチル２－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ３８）の合成
Figure 2023503962000098
室温のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の中間体Ａ３７（７．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）とエチル２－ブロモ酢酸（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ＊３）、組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ３８（１０．０ｇ、９９．０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
中間体Ａ３９
エチル２－（５－ブロモ－３－クロロ－４－（クロロメチル）－２－フルオロフェノキシ）アセテート（中間体Ａ３９）の合成
Figure 2023503962000099
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体Ａ３８（１０．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ３９（１０．０ｇ、９５．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５
中間体Ａ４０
２，３，５－トリクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ４０）の合成
Figure 2023503962000100
室温の水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，５－トリクロロフェノール（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（８２ｍｇの３７％水溶液、１．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を夜通し４５℃で撹拌し、結果として得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ５－６になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ４０（１００ｍｇ、４３．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３０。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ １．４６７ ｍｉｎ， ［Ｍ－１］＝２２６．８．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ４１
エチル２－（２，３，５－トリクロロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ４１）の合成
Figure 2023503962000101
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ａ４０（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相を水（２０ｍＬ＊３）およびブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ４１（１３０ｍｇ、９４．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４２。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ４２
エチル２－（２，３，５－トリクロロ－４－（クロロメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ４２）の合成
Figure 2023503962000102
０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ａ４１（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ４２（１１５ｍｇ、８３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７２。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ４３
３，５－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ４３）の合成
Figure 2023503962000103
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のジクロロサリチルアルデヒド（２．５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５９４．１９ｍｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ４－５になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ＊２）、組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ４３（２．３ｇ、９３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２４。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ １．４０３ ｍｉｎ， ［Ｍ－１］＝１９０．９．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ａ４４
３，５－ジクロロ－２－メチルフェノール（中間体Ａ４４）の合成
Figure 2023503962000104
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ４３（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（５．１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１２．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を２日間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～２０／１）で精製することで、黄色固形物として中間体Ａ４４（８９０ｍｇ、４６．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６５。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ １．５０５ ｍｉｎ， ［Ｍ－１］＝１７５．０．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ４５
３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェノール（中間体Ａ４５）の合成
Figure 2023503962000105
室温の水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ４４（８９０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ホルムアルデヒド（４０８ｍｇの３７％水溶液、５．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４５℃で撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ５－６になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ４５（４００ｍｇ、３８．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３１。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．６３７ ｍｉｎ， ［Ｍ－１］＝２０５．０．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ４６
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ４６）の合成
Figure 2023503962000106
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ａ４５（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（３８７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ４６（５２０ｍｇ、９１．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５３。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ４７
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（クロロメチル）－２－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ４７）の合成
Figure 2023503962000107
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ａ４６（５２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３１６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ４７（５３０ｍｇ、９５．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．６７。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ４８
２－（３－クロロ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ａ４８）の合成
Figure 2023503962000108
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－クロロ－４－フルオロトルエン（１０．０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－２，２’－ビピリジン（４６４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、および（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（９１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を夜通し８０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～３０／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ４８（１７．５ｇ、９３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４０。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２， ２．４， ０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２， ２．４， ０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ａ４９
３－クロロ－２－フルオロ－５－メチルフェノール（中間体Ａ４９）の合成
Figure 2023503962000109
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ４８（２．８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２水溶液（１．８ｇの３０％ｗ／ｗ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８．０ｇ）を添加し、混合物を２０分撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０／１）によって精製することで、黄色油として中間体Ａ４９（１．６ｇ、９６．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４１。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０， ２．０， ０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０， ２．４， ０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ５０
３－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（中間体Ａ５０）の合成
Figure 2023503962000110
室温の水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３９８ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ４９（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ＨＣＨＯ水溶液（８８９ｍｇの３７％ｗ／ｗ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４５℃で夜通し撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌでｐＨ５－６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ５０（１．０ｇ、５２．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３７。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ５１
エチル２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ５１）の合成
Figure 2023503962000111
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ５０（９００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８３ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（７８８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ＊２）。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ５１（１．３ｇ、９９．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．４５。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ５２
エチル２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ５２）の合成
Figure 2023503962000112
室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ５１（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として粗製の中間体Ａ５２（１．３ｇ、９２．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５７。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ５３
２－（５－クロロ－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ａ５３）の合成
Figure 2023503962000113
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－クロロトルエン（６．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（５５０ｍｇ、８３０ｕｍｏｌ）、および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で夜通し撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／３０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ５３（９．４ｇ、８３．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．７５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０， ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ａ５４
５－クロロ－２－フルオロ－３－メチルフェノール（中間体Ａ５４）の合成
Figure 2023503962000114
室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ａ５３（９．４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２水溶液（３０％ｗ／ｗ）（１９．７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５．０ｇ）を添加した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２０分撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ３４（５．０ｇ、８９．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．２４６ ｍｉｎ， ［Ｍ－１］＝１５９．０
中間体Ａ５５
５－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルフェノール（中間体Ａ５５）の合成
Figure 2023503962000115
室温のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ５４（５０．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ＨＣＨＯ水溶液（２．５ｇの３７％ｗ／ｗ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を夜通し４５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５－６になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／５）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ５５（２．０ｇ、３３．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ５６
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ５６）の合成
Figure 2023503962000116
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ５５（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ５６（２．８ｇ、９６．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．２５
中間体Ａ５７
エチル２－（５－クロロ－４－（クロロメチル）－２－フルオロ－３－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ５７）の合成
Figure 2023503962000117
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体Ａ５６（２．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ５７（２．８ｇ、９３．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５
中間体Ａ５８
２－（２，３－ジフルオロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ａ５８）の合成
Figure 2023503962000118
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－メチルベンゼン（８．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および［Ｉｒ（ＯＭｅ）］（１，５－ｃｏｄ）２（８２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｂ２Ｐｉｎ２（１５．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に一晩加熱し、室温に冷ました。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ５８（１１．０ｇ、６９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝４．５，２．２，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ａ５９
２，３－ジフルオロ－５－メチルフェノール（中間体Ａ５９）の合成
Figure 2023503962000119
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ａ５８（１１ｇ、４３ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（２４．５ｇ、２１６ｍｍｏｌ、２２ｍＬ、３０％ｗｔ／ｗｔ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４．０ｇ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ａ５９（６ｇ、９６％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝０．９８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝１４３．１
中間体Ａ６０
２，３－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノール（中間体Ａ６０）の合成
Figure 2023503962000120
室温の水（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（９１６ｍｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ５９（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、３７％のホルムアルデヒド（１．７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３７％ｗｔ／ｗｔ）を滴下した。混合物を４５℃で一晩撹拌し、冷却した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６～７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ６０（１．２ｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ６１
エチル２－（２，３－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ６１）の合成
Figure 2023503962000121
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ６０（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモアセテート（７６７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、白色固形物として化合物５（１．０ｇ、８３．７％の収率）を得た。
中間体Ａ６２
２－（２，５－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ａ６２）の合成
Figure 2023503962000122
１，４－ジオキサン（１９ｍＬ）中の１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－３－メチルベンゼン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（９２０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（９４８ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌し、室温に冷ました。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ６２（３５０ｍｇ、５７％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ａ６３
エチル２－（２，５－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ６３）の合成
Figure 2023503962000123
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体Ａ６２（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（２３４ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じる黄色固形物（１７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と共に、水（５ｍＬ）に溶解し、４５℃に加熱した。ホルムアルデヒド（４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後に、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～７に酸性化し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる固形物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、エチル２－ブロモアセテート（２５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分割した。有機相を水（３０ｍＬ＊３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することで、白色固形物として生成物中間体Ａ６３（３２８ｍｇ、９１％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｓ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，５Ｈ）．
中間体Ａ６４
エチル２－（４－（クロロメチル）－２，５－ジフルオロ－３－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ａ６４）の合成
Figure 2023503962000124
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体Ａ６３（３２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで、黄色固形物として中間体Ａ６４（２７６ｍｇ、７９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ６５
（６－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）メタノール（中間体Ａ６５）の合成
Figure 2023503962000125
室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７０７ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌し、室温に冷ました。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ＊２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、白色固形物として中間体Ａ６５（２．８ｇ、９２％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体Ａ６６
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロ－２，３－ジフルオロベンジル）オキシ）ジメチルシラン（中間体Ａ６６）の合成
Figure 2023503962000126
室温のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ６５（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＳＣｌ（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ＊２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、無色の油として中間体Ａ６６（４．５ｇ、９８％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ６７
エチル２－（５－クロロ－２，３－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ６７）の合成
Figure 2023503962000127
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体Ａ６６（５．８ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）］（１，５－ｃｏｄ）２（２６３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１３３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ＊２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、無色の油として中間体Ａ６７（７．０ｇ、８４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ６８
４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－２，３－ジフルオロフェノール（中間体Ａ６８）の合成
Figure 2023503962000128
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体Ａ６７（７．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（３．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（５０ｍＬ＊２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ａ６８（４．７ｇ、８２％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，９Ｈ），０．０６（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ａ６９
エチル２－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－クロロ－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセテート（中間体Ａ６９）の合成
Figure 2023503962000129
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ６８（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびエチル２－ブロモアセテート（２．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ＊５）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、黄色固形物として生成物中間体Ａ６９（３．５ｇ、９１％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ７０
エチル２－（５－クロロ－４－（クロロメチル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）アセテート（中間体Ａ７０）の合成
Figure 2023503962000130
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ６９（３．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２５ｍＬ＊２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、無色の油として化合物７（２．４ｇ、９７％の収率）を得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物７（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、白色固形物として中間体Ａ７０（２．５ｇ、９４％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ７１
３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノール（中間体Ａ７１）の合成
Figure 2023503962000131
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－１，４－ジフルオロベンゼン（１９．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（８９４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、および［Ｉｒ（ＯＭｅ）］（１，５－ｃｏｄ）２（１．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３３．８ｇ、１３３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に一晩加熱し、室温に冷ました。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。結果として生じる固形物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（２２．６ｇ、６６４．８５ｍｍｏｌ、６８．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる固形物を、室温で水（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．８ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ＣＨ２Ｏ（３．７ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４５℃で一晩撹拌し、室温に冷ました。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ７１（１．５ｇ、６％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝０．３６ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝１９３．０
中間体Ａ７２
エチル２－（３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセテート（中間体Ａ７２）の合成
Figure 2023503962000132
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体Ａ７１（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモアセテート（５１５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ７２（７１０ｍｇ、９８％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ７３
エチル２－（３－クロロ－４－（クロロメチル）－２，５－ジフルオロフェノキシ）アセテート（中間体Ａ７３）の合成
Figure 2023503962000133
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ａ７２（７１０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４５１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、黄色固形物として粗製中間体Ａ７３（６８８ｍｇ、９１％の収率）を得た。
ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ７４
４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジクロロベンズアルデヒド（中間体Ａ７４）の合成
Figure 2023503962000134
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（６．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（５．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｎ－ヘキサンによって洗浄することで、白色固形物として中間体Ａ７４（８．６ｇ、９０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ａ７５
２，４－ジクロロ－６－ヨードフェノール（中間体Ａ７５）の合成
Figure 2023503962000135
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロフェノール（５．０ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（８．３ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ７５（２．０ｇ、２３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝ ２．３７６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝２８６．７
中間体Ａ７６
１，５－ジクロロ－３－ヨード－２－メトキシベンゼン（中間体Ａ７６）の合成
Figure 2023503962000136
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ７５（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、茶色固形物として中間体Ａ７６（１．５ｇ、９７％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ７７
３，５－ジクロロ－２－メトキシフェノール（中間体Ａ７７）の合成
Figure 2023503962000137
室温の水（１ｍＬ）中の中間体Ａ７６（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＸＰｈｏｓ（２４７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に一晩加熱し、室温に冷ました。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製することで、茶色固形物として中間体Ａ７７（５６０ｍｇ、５０％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．２５６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝１９０．９
中間体Ａ７８
３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェノール（中間体Ａ７８）の合成
Figure 2023503962000138
室温の水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ７７（５４６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、ＣＨ２Ｏ（２３０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４５℃で一晩撹拌し、室温に冷ました。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝５～６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）で精製することで、白色固形物として中間体Ａ７８（２８０ｍｇ、４４％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝ １．０５２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝２２０．９
中間体Ａ７９
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェノキシ）アセテート（中間体Ａ７９）の合成
Figure 2023503962000139
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ａ７８（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモアセテート（２５１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ７９（３８０ｍｇ、９８％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ；（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ８０
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（クロロメチル）－２－メトキシフェノキシ）アセテート（中間体Ａ８０）の合成
Figure 2023503962000140
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ａ７９（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２１９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として中間体Ａ８０（３７８ｍｇ、９４％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ；（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１
３－フルオロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール（中間体Ｂ１）の合成
Figure 2023503962000141
室温の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（３８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、イソプロペニル－２－ボロン（ピナコラート）（５０．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５５．３ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／２０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｂ１（２３．０ｇ、７６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５ １Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ２
３－フルオロ－２－イソプロピルフェノール（中間体Ｂ２）の合成
Figure 2023503962000142
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体Ｂ１（２３．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（６．０ｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮することで、黄色の油として中間体Ｂ２（２１．０ｇ、９０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｂ３
２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ｂ３）の合成
Figure 2023503962000143
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の３－ブロモフェニルジフルオロメチルエーテル（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（３２３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、黒色の油として中間体Ｂ３（２７０ｍｇ、８９．４％の収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．８
中間体Ｂ４
１－（１－ブロモビニル）－４－フルオロベンゼン（中間体Ｂ４）の合成
Figure 2023503962000144
－１５℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＰｈ）３（３５．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１７．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル溶離液）によって精製することで、０℃で最もよく保存される無色の油として中間体Ｂ４（８．０ｇ、５４．９％の収率）を得る。

ＴＬＣ：石油エーテル，Ｒｆ＝０．９１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｂ５
２－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ｂ５）の合成
Figure 2023503962000145
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体Ｂ４（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１．２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｂ５（１．５ｇ、４０．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル，Ｒｆ＝０．６９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ｂ６
３－フルオロ－２－（４－フルオロベンジル）フェノール（中間体Ｂ６）の合成
Figure 2023503962000146
室温のトルエン（１０ｍＬ）中の４－フルオロベンジルブロミド（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および６－フルオロ－２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１．２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３．４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２（ｇ）下で１００℃に一晩加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～２０／１）と、その後の逆相カラムクロマトグラフィーとによって精製することで、淡黄色の油として中間体Ｂ６（１８０ｍｇ、１５．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝ ５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝ ０．２９．
中間体Ｂ７
３－フルオロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシプロピル）フェノール（中間体Ｂ７）の合成
Figure 2023503962000147
－３０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－３０℃で３０分間撹拌し、その後、－５０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（４－フルオロフェニル）エチルケトン（０．７３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－５０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ～６に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油として中間体Ｂ７（２３０ｍｇ、２０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ８
３－フルオロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）フェノール（中間体Ｂ８）の合成
Figure 2023503962000148
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ７（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５２８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３．８８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｂ８（８０ｍｇ、３７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６０
中間体Ｂ９
３－フルオロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシブチル）フェノール（中間体Ｂ９）の合成
Figure 2023503962000149
－３０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－３０℃で３０分間撹拌し、その後、－５０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（４－フルオロフェニル）プロピルケトン（０．７３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－５０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ～６に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の油として中間体Ｂ９（２５０ｍｇ、２０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１０
３－フルオロ－２－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）フェノール（中間体Ｂ１０）の合成
Figure 2023503962000150
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ９（２３０ｍｇ、８２６ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３８４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．８３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｂ１０（１３０ｍｇ、６０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１１
３－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール（中間体Ｂ１１）の合成
Figure 2023503962000151
室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－３－クロロフェノール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、イソプロペニル－２－ボロン（ピナコラート）（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｂ１１（８００ｍｇ、９８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１２
３－クロロ－２－イソプロピルフェノール（中間体Ｂ１２）の合成
Figure 2023503962000152
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ１１（８００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２ガス（１ａｔｍ）下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却して濾過し、その後、真空中で濃縮することで、黄色の油として中間体Ｂ１２（８００ｍｇ、９８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｂ１３
３－メトキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール（中間体Ｂ１３）の合成
Figure 2023503962000153
Ｎ２（ｇ）下の室温の１．４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メトキシフェノール（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびプロペニル－２－ボロン（ピナコラート（６２１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８１ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／１０）によって精製することで、淡黄色の液体として中間体Ｂ１３（２００ｍｇ、４９．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝ １０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝ ０．７５．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．４，０．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１４
２－イソプロピル－３－メトキシフェノール（中間体Ｂ１４）の合成
Figure 2023503962000154
室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１３（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空中で数回脱気し、その後、Ｈ２雰囲気下に置いた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮することで、白色固形物として中間体Ｂ１４（４００ｍｇ、９８．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝ １０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝ ０．７６．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．３５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｂ１５
３－ヒドロキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゾニトリル（中間体Ｂ１５）の合成
Figure 2023503962000155
室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ヒドロキシベンゾニトリル（８００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、イソプロペニル－２－ボロン（ピナコラート）（１．３６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｂ１５（４００ｍｇ、６２．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１６
３－ヒドロキシ－２－イソプロピルベンゾニトリル（中間体Ｂ１６）の合成
Figure 2023503962000156
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ１５（４００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％）（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｂ１６（１５０ｍｇ、３７．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６１ １Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｐ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｂ１７
２－（１－（４－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシブチル）フェノール（中間体Ｂ１７）の合成
Figure 2023503962000157
－５０℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（１．２５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１５．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍの６．０２ｍＬ）を添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。結果として生じる溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロフェニル－ｎ－プロピルケトン（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、その後、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、逆相のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として中間体Ｂ１７（１．０ｇ、６３．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１８
２－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）フェノール（中間体Ｂ１８）の合成
Figure 2023503962000158
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１７（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．７９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（４．３８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として生成物の中間体Ｂ１８（８００ｍｇ、８５．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６６
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂ１９
３’－（ジフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－２－オール（中間体Ｂ１９）の合成
Figure 2023503962000159
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体Ｂ３（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモフェノール（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１、ｖ／ｖ）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｂ１９（７００ｍｇ、３４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５５１ ｍｉｎ；［Ｍ－１］＝２３５．０
中間体Ｂ１９
４－ヨード－２－イソプロピル－１－（メトキシメトキシ）ベンゼン（中間体Ｂ２０）の合成
Figure 2023503962000160
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－ヨード－２－イソプロピルフェノール（２０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（９．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル）によって精製することで、黄色の油として中間体Ｂ２０（１４ｇ、６０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝０．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ１
メチル２－（４－（３－ブロモ－２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（中間体Ｃ１）の合成
Figure 2023503962000161
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ａ３（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－フルオロフェノール（２．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中の１Ｍ、１０．３ｍＬ）の溶液を、９５℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）および分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、無色の油として中間体Ｃ１（１００ｍｇ、６．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｃ２
エチル２－（３－ブロモ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（中間体Ｃ２）の合成
Figure 2023503962000162
室温のＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体Ａ６（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ２（１．５２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２／ＴＨＦ（１Ｍ）（８．２ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、固形物として中間体Ｃ７（５３０ｍｇ、３８．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ３
エチル２－（４－（３－ブロモ－２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジクロロフェノキシ）アセテート（中間体Ｃ３）の合成
Figure 2023503962000163
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１．５４ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１１（８００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（９１６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ３（６００ｍｇ、４９．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７９５ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４４８．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｃ４
メチル２－（４－（３－ブロモ－４－ヒドロキシ－２－メチルベンジル）－３，５－ジクロロフェノキシ）アセテート（中間体Ｃ４）の合成
Figure 2023503962000164
ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチルフェノール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（７５８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ／ＴＨＦ）（６．７ｍｍｏｌ、６．７ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３０～１／１０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ４（４００ｍｇ、３４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｃ５
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｃ５）の合成
Figure 2023503962000165
室温のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ３４（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（６．９ｍｍｏｌ、６．９ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／１０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ５（５５０ｍｇ、４３．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ６
エチル２－（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（中間体Ｃ６）の合成
Figure 2023503962000166
室温のＤＣＥ（１００ｍＬ）中の中間体Ａ３９（６．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（６．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（４１．７ｍｍｏｌ、４２ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／１０）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ６（２．６ｇ、３３．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．６３（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ７
エチル２－（４－（３－ブロモ－２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジクロロ－２－フルオロフェノキシ）アセテート（中間体Ｃ７）の合成
Figure 2023503962000167
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロフェノール（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２９（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中にて１６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。水（１５０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、固形物として中間体Ｃ７（９５０ｍｇ、６７．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｃ８
３，５－ジクロロ－４－（３－イソプロピル－４―（メトキシメトキシ）ベンジル）フェノール（中間体Ｃ８）の合成
Figure 2023503962000168
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体Ｂ２０（８．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃に冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、３２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、－７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ７４（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を－７０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる褐色の油を、シリカのプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。結果として生じる黄色固形物の半分を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、濾過した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色の油を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．６０ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、ＴＦＡ（１．４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１～１０／１）によって精製することで、黄色固形物として中間体Ｃ８（１．７ｇ、８０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ９
３，５－ジクロロ－２－ヨード－４－（３－イソプロピル－４－（メトキシメトキシ）ベンジル）フェノール（中間体Ｃ９）の合成
Figure 2023503962000169
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体Ｃ８（１．６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＮＩＳ（９１２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～５／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ９（２００ｍｇ、９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｃ１０
２，４－ジクロロ－６－ヒドロキシ－３－（３－イソプロピル－４－（メトキシメトキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（中間体Ｃ１０）の合成
Figure 2023503962000170
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体Ｃ９（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（８ｍｇ、８μｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２１ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃に加熱し、マイクロ波条件下１時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製することで、白色固形物として中間体Ｃ１０（３０ｍｇ、９０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体Ｄ１
２－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼン（中間体Ｄ１）の合成
Figure 2023503962000171
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－４－フルオロフェノール（１．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８６８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。濃塩酸（１．５ｍｌ）および水（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１～１００／１）によって精製することで、無色の油として中間体Ｄ１（１５０ｍｇ、１１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７３．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －８２．８１，－１１２．８４．
中間体Ｄ２
２－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ｄ２）の合成
Figure 2023503962000172
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の中間体Ｄ１（１５０ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７５ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ、３１ｕｍｏｌ）の混合物に、酢酸カリウム（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製中間体Ｄ２（１７５ｍｇ、９７％の収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６５
実施例１
メチル２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（化合物１）の合成
Figure 2023503962000173
ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｂ２（３８１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および中間体Ａ３（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ／ＴＨＦ）（１．９ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、淡黄色の油として化合物１（３５ｍｇ、１２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
実施例２
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物２）の合成
Figure 2023503962000174
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物１（３５ｍｇ、９４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２（１０ｍｇ、３０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０２５ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３４５．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３
２－（４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物３）の合成
Figure 2023503962000175
室温の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体Ｃ１（１３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２Ｎ）（０．７５ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を添加した。反応物をＮ２下にて８０℃に一晩加熱した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～４に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物３（２０ｍｇ、１７．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７５２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４４５．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９２．８，１ Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施例４
メチル２－（４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（化合物４）の合成
Figure 2023503962000176
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｂ５（２３４ｍｇ、９４４ｕｍｏｌ）、中間体Ｃ１（２５０ｍｇ、６２９ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、６３ｕｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２Ｍ、１ｍＬ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、黄色固形物として化合物４（１００ｍｇ、３６．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
実施例５
２－（４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物５）の合成
Figure 2023503962000177
水（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、２２８ｕｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～５に酸性化し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物５（５０ｍｇ、５１．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ）．
実施例６
２－（４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物６）の合成
Figure 2023503962000178
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物５（５０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％）（５０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、真空中で濃縮し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物６（２０ｍｇ、３９．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２６４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２５．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７
エチル２－（３－ブロモ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物７）の合成
Figure 2023503962000179
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ２（７２０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ６（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＺｎＣｌ２（１．０Ｍ、３．１１ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、無色の油として化合物７（２５０ｍｇ、３６．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｐ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
実施例８
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－ビニルフェノキシ）酢酸（化合物８）の合成
Figure 2023503962000180
室温の水（０．５ｍＬ）／１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物７（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびビニルボロン（ピナコラート）（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波中で１２０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で稀釈し、濾過した。濾液を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、水（５ｍＬ＊２）、およびブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製することで、黄色の油として化合物８（１４６ｍｇ、９９．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２４
実施例９
２－（３－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物９）の合成
Figure 2023503962000181
室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物８（１４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物９（７０ｍｇ、４８．６％の収率）を得た。

ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４８
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０１１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３５９．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝８．３，７．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０
２－（３－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１０）の合成
Figure 2023503962000182
室温のＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物９（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および少量のＤＭＦ（ｃａｔ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製酸塩化物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチルアミン（１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１０（２０ｍｇ、４０．６％の収率）を得た。

ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｑ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．５４，－１２０．６３．
実施例１１
エチル２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）アセテート（化合物１１）の合成
Figure 2023503962000183
室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ２（５３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（３５７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波中でＮ２（ｇ）下にて１２０℃で２時間撹拌した。化合物１１の結果として生じる溶液を、さらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９９．２
実施例１２
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）酢酸（化合物１２）の合成
Figure 2023503962000184
室温の水（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１１（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１４９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４までに酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１２（３３０ｍｇ、７０．９％収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０９ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７１．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１３）の合成
Figure 2023503962000185
室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１２（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下にて７０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１３（１００ｍｇ、３７．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７３．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１４）の合成
Figure 2023503962000186
ＤＣＥ（３００ｍＬ）中の中間体Ｂ２（２３．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１５．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３３ｍｍｏｌ、１３３ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（１５０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１３０～１／１０）によって精製することで、無色の油として化合物１４（６．０ｇ、２８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５２９ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝３９８．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１５）の合成
Figure 2023503962000187
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物１４（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５（３．０ｇ、１７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７４ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝３８５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．２５．
実施例１６
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６）の合成
Figure 2023503962000188
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１５（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（ｃａｔ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、黄色固形物として対応する酸塩化物（２．０ｇ、９５％の収率）を得た。この材料をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＮＨ２（２Ｍ／ＴＨＦ）（４．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１６（１．１ｇ、５５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７４ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝３９８．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．２３．
実施例１７
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１７）の合成
Figure 2023503962000189
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１５（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（ｃａｔ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、黄色固形物として対応する酸塩化物（２．０ｇ、９５％の収率）を得た。この材料（１５０ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ）の試料を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（０．３７ｍＬ、７４０ｕｍｏｌ）に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１７（７０ｍｇ、４５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１０９ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝４１２．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．２８．
実施例１８
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－エチルアセトアミド（化合物１８）の合成
Figure 2023503962000190
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１５（７０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（６９ｍｇ、５４２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチルアミンを添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。結果として生じる溶液を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１８（４０ｍｇ、５６．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５６
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５４５ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４１２．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１９）の合成
Figure 2023503962000191
室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１５（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＮ－メチル－Ｎ－エチルアミン（０．５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として化合物１９（２７ｍｇ、３５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５６－９．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１．５Ｈ），２．８２（ｓ，１．５Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｓ，１．５Ｈ），１．０１（ｓ，１．５Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７３．９７，－１２０．２７．
実施例２０
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）アセトアミド（化合物２０）の合成
Figure 2023503962000192
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１５（１００ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６７ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ）、および２－フルオロエチルアミン（７７ｍｇ、７７５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製することで、白色固形物として化合物２０（５０ｍｇ、４３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１９８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４３０．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，６Ｈ）．
実施例２１
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メトキシアセトアミド（化合物２１）の合成
Figure 2023503962000193
室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１５（７０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４７ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ）、およびメトキシルアミン（４５ｍｇ、５４２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を水（１０ｍＬ＊３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２１（３２ｍｇ、４２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０２５ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４１４．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２２
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物２２）の合成
Figure 2023503962000194
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１５（７０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９４ｍｇ、７２３ｕｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（５３ｍｇ、５４２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を水（１０ｍＬ＊３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２２（２０ｍｇ、２６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３９４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２８．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，６Ｈ）．
実施例２３
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアセトヒドラジド（化合物２３）の合成
Figure 2023503962000195
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１５（７０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９４ｍｇ、７２３ｕｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルヒドラジン（５２ｍｇ、５４２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を水（１０ｍＬ＊３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２３（１２ｍｇ、１５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．６５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０３１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２７．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．５２－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２４
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２４）の合成
Figure 2023503962000196
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体Ａ１１（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ３（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｎ）（０．５１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて８５℃で一晩撹拌した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（水性、２Ｍ）（０．５１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～４に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＝６５：３５、ｖ／ｖ）によって精製することで、白色固形物として化合物２４（８ｍｇ、４．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９１３ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４８５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）．
実施例２５
２－（３，５－ジクロロ－４－（（２，２’－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－５’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２５）の合成
Figure 2023503962000197
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（６９ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ）、中間体Ｃ３（１００ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９２ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、２２ｕｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を２０分間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ～５に酸性化し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２５（２０ｍｇ、１７．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４２４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝５０４．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ）．
実施例２６
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５’－（ジフルオロメトキシ）－２，２’－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物２６）の合成
Figure 2023503962000198
水（０．３ｍＬ）および１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体Ｃ３（５０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）、中間体Ｄ２（９６ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、１１ｕｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、３３２ｕｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２時間マイクロ波処理した。混合物を室温に冷まし、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、３３１．８ｕｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を２０分間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ～５に酸性化し、水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）および分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物２６（７ｍｇ、１３．４ｕｍｏｌ、１２．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０５０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝５０２．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝１４８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
実施例２７
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物２７）の合成
Figure 2023503962000199
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ６（４４４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ１１（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、無色の油として化合物２７（１６０ｍｇ、４９．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
実施例２８
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物２８）の合成
Figure 2023503962000200
ＴＨＦ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の化合物２７（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣと、その後の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として化合物２８（２５ｍｇ、１５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ４．１３７ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４５１．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例２９
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物２９）の合成
Figure 2023503962000201
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の中間体Ｂ５（４９４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ３（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７．１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２Ｍ、２ｍＬ）の溶液を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６７ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨをｐＨ～５に調節し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）によって精製することで、黄色固形物として化合物２９（２００ｍｇ、３２．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９３０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４６３．０
実施例３０
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物３０）の合成
Figure 2023503962000202
メタノール（５ｍＬ）中の化合物２９（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として化合物３０（２０ｍｇ、９．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０６０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４６５．０
実施例３１
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物３１）の合成
Figure 2023503962000203
室温のＤＣＥ（３ｍＬ）中の中間体Ｂ８（８０ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ１１（３２ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２４２ｕｍｏｌ、０．２ｍＬ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、無色の油として化合物３１（４０ｍｇ、７３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３６
実施例３２
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）プロピル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物３２）の合成
Figure 2023503962000204
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３１（４０ｍｇ、７８．５ｕｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として化合物３２（４ｍｇ、１０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９０６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４７９．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９ Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物３３）の合成
Figure 2023503962000205
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ１０（１３０ｍｇ、４９６ｕｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ１１（５０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（４５ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、無色の油として化合物３３（４０ｍｇ、４６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３６
実施例３４
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物３４）の合成
Figure 2023503962000206
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３３（４０ｍｇ、７６ｕｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として化合物３４（５ｍｇ、１３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２４２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４９３．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．５ Ｈｚ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３５
エチル２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物３５）の合成
Figure 2023503962000207
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ａ１４（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ２（０．６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（４．３２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）によって精製することで、無色の油として化合物３５（３２０ｍｇ、３７．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３１
実施例３６
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物３６）の合成
Figure 2023503962000208
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３５（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として化合物３６（８０ｍｇ、２７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３６５．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３７
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物３７）の合成
Figure 2023503962000209
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物３６（６０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（４２ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、粗製酸塩化物を得た。この試料の３分の１（２０ｍｇ、５２ｕｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチルアミン（１ｍＬ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物３７（１５ｍｇ、７６％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９６９ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７８．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３８
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物３８）の合成
Figure 2023503962000210
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物３６（６０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（４２ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮することで、粗製酸塩化物を得た。この試料の３分の１（２５ｍｇ、６５ｕｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジメチルアミン（１ｍＬ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製することで、オフホワイト固形物として化合物３８（１７ｍｇ、６６．５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９２．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３９
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物３９）の合成
Figure 2023503962000211
室温のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の中間体Ａ１７（８２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ２（７３９ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（ｓ）（８１７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／１０）によって精製することで、無色の油として化合物３９（６００ｍｇ、５４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．３４１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４５６．９．
実施例４０
２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物４０）の合成
Figure 2023503962000212
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物３９（５０ｍｇ、７５％の純度、８１．６ｕｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ～５に酸性化し、水（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物４０（１５ｍｇ、４５．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３７２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２８．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４１
エチル２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）アセテート（化合物４１）の合成
Figure 2023503962000213
室温の水（１ｍＬ）／１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物３９（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびビニルボロン（ピナコラート）（３０２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）下で添加した。反応物を１２０℃で２時間マイクロ波処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、化合物４１を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ２．３８５ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４０５．０．
実施例４２
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）酢酸（化合物４２）の合成
Figure 2023503962000214
室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の化合物４１（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４までに調節し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３／１）によって精製することで、無色の油として化合物４２（２２０ｍｇ、４７．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．０２
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ １．８１２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７７．１．
実施例４３
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物４３）の合成
Figure 2023503962000215
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物４２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、結果として生じる混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物４３（２０ｍｇ、３９．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２９
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ２．３８８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７９．１．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物４４）の合成
Figure 2023503962000216
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４３（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、粗製酸塩化物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＮＨ２／ＴＨＦ（２Ｍ、２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）によって精製することで、白色固形物として化合物に４４（２１ｍｇ、２６．０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ０．８７３ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９２．１．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４５
エチル２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）アセテート（化合物４５）の合成
Figure 2023503962000217
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物３９（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（８０５ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９．１６ｍｇ、２１７．５２ｕｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間マイクロ波処理した。混合物を室温に冷まし、濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として化合物４５（６１０ｍｇ、６６．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，１１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４６
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）酢酸（化合物４６）の合成
Figure 2023503962000218
水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物４５（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１４８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ～５に酸性化し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として化合物４６（１５ｍｇ、３％）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４９７ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９１．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４７
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－イソプロピルフェノキシ）酢酸（化合物４７）の合成
Figure 2023503962000219
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物４６（５０ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、結果として生じる混合物を、１ａｔｍのＨ２（ｇ）下にて５５℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物４７（１５ｍｇ、３０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６６２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９３．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０５（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４８
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（２－クロロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物４８）の合成
Figure 2023503962000220
クロロベンゼン（５ｍＬ）中の中間体Ｂ１２（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１１（１７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（１９７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下にて１６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、無色の油として化合物４８（１１０ｍｇ、４３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２９．０
実施例４９
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－クロロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物４９）の合成
Figure 2023503962000221
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物４８（１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物４９（２０ｍｇ、２１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４０１．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５０
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物５０）の合成
Figure 2023503962000222
室温の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の中間体Ｃ４（２００ｍｇ、４６１ｕｍｏｌ）およびイソプロペニル－２－ボロン（ピナコラート）（１５５ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、４６ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）をＮ２（ｇ）下で添加した。反応物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、黄色の油として化合物５０（４０ｍｇ、２２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３２
実施例５１
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－メチルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物５１）の合成
Figure 2023503962000223
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物５０（２０ｍｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（ｃａｔ．）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下にて７０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却して濾過し、その後、真空中で濃縮することで、黄色の油として化合物５１（２０ｍｇ、９９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２８
実施例５２
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－メチルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物５２）の合成
Figure 2023503962000224
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物５１（２０ｍｇ、５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物５２（３ｍｇ、１６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８３６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３８１．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５３
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－メトキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物５３）の合成
Figure 2023503962000225
室温のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体Ｂ１４（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ１１（３５２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、白色固形物として化合物５３（５０ｍｇ、１７．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピル－２－メトキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物５４）の合成
Figure 2023503962000226
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の化合物５３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７まで酸性化し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物５４（２５ｍｇ、５１．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．９３１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９７．０．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５５
メチル２－（３，５－ジクロロ－４－（２－シアノ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物５５）の合成
Figure 2023503962000227
中間体Ｂ１６（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１０（１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２時間マイクロ波処理した。混合物を室温に冷まし、濃縮乾固させた。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物５５（４０ｍｇ、１９．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
実施例５６
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－シアノ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物５６）の合成
Figure 2023503962000228
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物５５（４０ｍｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物５６（２０ｍｇ、５１．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８２４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９２．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５７
エチル２－（２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（化合物５７）の合成
Figure 2023503962000229
室温のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ２４（１９８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１．８２ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、淡黄色の油として化合物５７（１７０ｍｇ、６２．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０，Ｒｆ＝ ０．８８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５８
２－（２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物５８）の合成
Figure 2023503962000230
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の化合物５７（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８）によって精製することで、白色固形物として化合物５８（１５７ｍｇ、９６．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０，Ｒｆ＝ ０．２４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７１ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝３４５．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１４０．８９．
実施例５９
２－（２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物５９）の合成
Figure 2023503962000231
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５８（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１５４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として酸塩化物（１５７ｍｇ、９９．３％収率）を得た。この材料の試料（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルアミン（０．９５ｍｍｏｌ、０．９５ｍＬの１Ｎの水溶液）の溶液に滴下した。混合物を一晩中撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、白色固形物として化合物５９（２１ｍｇ、３０．１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６８ ｍｉｎ ； ［Ｍ－１］＝３５８．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３９．８０．
実施例６０
２－（２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物６０）の合成
Figure 2023503962000232
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５８（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１５４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として酸塩化物（１５７ｍｇ、９９．３％収率）を得た。この材料の試料（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチルアミン（０．９５ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を一晩中撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、白色固形物として化合物６０（２２ｍｇ、３０．０％の収率、９８．０％の純度）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７６ ｍｉｎ ； ［Ｍ－１］＝３７２．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１４０．６９．
実施例６１
エチル２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物６１）の合成
Figure 2023503962000233
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ａ２９（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（６４７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／８）によって精製することで、白色固形物として化合物６１（３７７ｍｇ、５７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６２
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物６２）の合成
Figure 2023503962000234
室温の水（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物６１（３７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、その後、ＤＣＭ（４０ｍＬ＊３）で抽出し、組み合わせた有機相を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物６２（２６０ｍｇ、７３％収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７８ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝３８５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６３
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物６３）の合成
Figure 2023503962000235
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６２（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン／ＴＨＦ溶液（０．７５ｍＬ、２．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を、ブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、白色固形物として化合物６３（３３ｍｇ、５５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋１］＝４００．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６４
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物６４）の合成
Figure 2023503962000236
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６２（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジメチルアミン／ＴＨＦ（０．７５ｍＬ、２．０Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、白色固形物として化合物６４（４２ｍｇ、６８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝４１２．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６５
エチル２－（３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物６５）の合成
Figure 2023503962000237
ＤＣＥ（２０．０ｍＬ）中の中間体Ａ３４（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および２－イソプロピルフェノール（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（１Ｍ／ＴＨＦ）（１０．４ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（４０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／１０）によって精製することで、淡黄色の油として化合物６５（３８０ｍｇ、１９．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６６
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－ビニルフェノキシ）アセテート（化合物６６）の合成
Figure 2023503962000238
室温の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の化合物６５（２６０ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ）およびビニルボロン（ピナコラート）（１３１ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ、５７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）下にて１２０℃で３時間マイクロ波処理した。水（２０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、黄色の固形物として化合物６６（１４０ｍｇ、６０．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３２
実施例６７
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－ビニルフェノキシ）酢酸（化合物６７）の合成
Figure 2023503962000239
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物６６（２０ｍｇ、５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物６７（８ｍｇ、２１．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７２１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７７．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．３１．
実施例６８
エチル２－（５－クロロ－３－エチル－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物６８）の合成
Figure 2023503962000240
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の化合物６６（１００ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２（ｇ）で３回パージし、６０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却して濾過し、その後、真空中で濃縮することで、黄色の油として化合物６８（１００ｍｇ、９９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
実施例６９
２－（５－クロロ－３－エチル－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物６９）の合成
Figure 2023503962000241
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物６８（１００ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物６９（３０ｍｇ、３２．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７４７ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７９．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３９．７３．
実施例７０
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）アセテート（化合物７０）の合成
Figure 2023503962000242
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の中間体Ｃ５（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびカリウムプロペニル－２－ボロン（トリフルオリド）（３５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９８ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）下で添加した。反応物を封管中で１２０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、白色固形物として化合物７０（２５０ｍｇ、４９．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例７１
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）酢酸（化合物７１）の合成
Figure 2023503962000243
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物７０（２５０ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、９３０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物７１（４０ｍｇ、３２．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６９１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９１．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．４５．
実施例７２
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピルフェノキシ）アセテート（化合物７２）の合成
Figure 2023503962000244
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の化合物７０（２５０ｍｇ、５９４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２ガスで３回パージし、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、黄色の油として化合物７２（２２０ｍｇ、８７．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２８
実施例７３
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピルフェノキシ）酢酸（化合物７３）の合成
Figure 2023503962000245
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物７２（２５０ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、９２７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物７３（５５ｍｇ、２５．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８９６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９３．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３６．２７．
実施例７４
エチル２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）アセテート（化合物７４）の合成
Figure 2023503962000246
室温の１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体Ｃ６（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびビニルボロン（ピナコラート）（５２４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３９ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を封管中でＮ２（ｇ）下にて１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、白色固形物として化合物７４（２３０ｍｇ、３３．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１７
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例７５
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）酢酸（化合物７５）の合成
Figure 2023503962000247
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物７４（１００ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物７５（２５ｍｇ、２６．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７８．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３３．２８．
実施例７６
エチル２－（３－クロロ－５－エチル－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物７６）の合成
Figure 2023503962000248
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物７４（１３０ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、黄色の油として化合物７６（１３０ｍｇ、９９．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２８
実施例７７
２－（３－クロロ－５－エチル－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物７７）の合成
Figure 2023503962000249
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物７６（１３０ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、９５４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物７７（５ｍｇ、４．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０２５ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７９．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３６．３１．
実施例７８
エチル２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）アセテート（化合物７８）の合成
Figure 2023503962000250
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の中間体Ｃ６（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびカリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（３５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０６ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を封管中でＮ２（ｇ）下にて１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、白色固形物として化合物７８（２３０ｍｇ、４１．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）
実施例７９
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）酢酸（化合物７９）の合成
Figure 2023503962000251
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物７８（１００ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、７２０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物７９（１０ｍｇ、１１．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２４０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９１．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３４．８５．
実施例８０
エチル２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－イソプロピルフェノキシ）アセテート（化合物８０）の合成
Figure 2023503962000252
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物７８（１３０ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、黄色の油として化合物８０（１３０ｍｇ、９９．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２８
実施例８１
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－イソプロピルフェノキシ）酢酸（化合物８１）の合成
Figure 2023503962000253
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物８０（１３０ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、９２４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物８１（１５ｍｇ、１２．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８３６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９３．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３６．１０．
実施例８２
エチル２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８２）の合成
Figure 2023503962000254
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ６（３８５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ２９（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、無色の油として化合物８２（１２０ｍｇ、３９．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８３）の合成
Figure 2023503962000255
室温のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の化合物８２（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物８３（２５ｍｇ、１５．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．０１８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４５１．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例８４
エチル２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８４）の合成
Figure 2023503962000256
クロロベンゼン（５ｍＬ）中の中間体Ｂ１８（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体Ａ２９（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として化合物８４（８０ｍｇ、３０．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，５Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８５
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（３－（１－（４－フルオロフェニル）ブチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８５）の合成
Figure 2023503962000257
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の化合物８４（５０ｍｇ、９６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物８５（１６ｍｇ、３４．０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８２６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４９３．０／４９５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｐ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８６
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－２－フルオロフェノキシ）アセテート（化合物８６）の合成
Figure 2023503962000258
室温のＤＣＥ（３ｍＬ）中の中間体Ｂ１９（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ２９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．８ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、淡黄色の油として化合物８６（４５ｍｇ、２７．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８７
２－（３，５－ジクロロ－４－（（３’－（ジフルオロメトキシ）－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－２－フルオロフェノキシ）酢酸（化合物８７）の合成
Figure 2023503962000259
室温の水（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物８６（４５ｍｇ、８７．３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製することで、白色固形物として化合物８７（２４ｍｇ、５３．６％の収率、９５％の純度）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１ Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －８１．５２，－１３３．６１．
実施例８８
エチル２－（２，３，５－トリクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物８８）の合成
Figure 2023503962000260
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ａ４２（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１Ｍ、０．８７ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として化合物８８（８０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ、％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ２．３０２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２８．９．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例８９
２－（２，３，５－トリクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物８９）の合成
Figure 2023503962000261
室温のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の化合物８８（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ＊２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物８９（２５ｍｇ、３３．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２４．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ １．５３０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４００．９．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９０
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物９０）の合成
Figure 2023503962000262
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ａ４７（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（１７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１．６０ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、無色の油として化合物９０（１２０ｍｇ、４５．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ２．４１４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４０８．９．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９１
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－２－メチルフェノキシ）酢酸（化合物９１）の合成
Figure 2023503962000263
室温のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の化合物９０（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ＊２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物９１（２６ｍｇ、２２．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３１．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ １．６５６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３８１．０．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９２
エチル２－（２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）アセテート（化合物９２）の合成
Figure 2023503962000264
室温のクロロベンゼン（２０ｍＬ）中の中間体Ａ２４（４４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ２（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２５８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、淡黄色の油として化合物９２（２００ｍｇ、３５．０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．４０，－１４０．４０．
実施例９３
２－（２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）酢酸（化合物９３）の合成
Figure 2023503962000265
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の化合物９２（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／８）によって精製することで、白色固形物として化合物９３（１７０ｍｇ、８４．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０，Ｒｆ＝ ０．２４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝３６３．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．５１，－１４０．６９．
実施例９４
２－（２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物９４）の合成
Figure 2023503962000266
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９３（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として酸塩化物（１３０ｍｇ、９５．１％収率）を得た。この材料の試料（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルアミン（１．０２ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬの１．０Ｍ）の溶液に滴下した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、白色固形物として化合物９４（３１ｍｇ、４８．３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９６ ｍｉｎ ； ［Ｍ－１］＝３７６．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．３９，－１３９．７１．
実施例９５
２－（２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物９５）の合成
Figure 2023503962000267
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９３（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、白色固形物として酸塩化物（１３０ｍｇ、９５．１％収率）を得た。この材料の試料（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチルアミン（１．０２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬの２Ｎ）の溶液に滴下した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／石油エーテル＝１／３）によって精製することで、白色固形物として化合物９５（３１ｍｇ、４１．９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０４ ｍｉｎ ； ［Ｍ－１］＝３９０．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．４３，－１４０．６０．
実施例９６
エチル２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物９６）の合成
Figure 2023503962000268
室温のクロロベンゼン（２５ｍＬ）中の中間体Ａ２９（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ２（７．３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（５．４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製することで、白色固形物として化合物９６（２．４ｇ、３４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例９７
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物９７）の合成
Figure 2023503962000269
室温の水（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９６（４．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＤＣＭ（４０ｍＬ＊３）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、化合物９７（４．０ｇ、９５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝４０３．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９８
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物９８）の合成
Figure 2023503962000270
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物９７（２．１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン／ＴＨＦ溶液（２５ｍＬの２Ｎ、５１．８ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、白色固形物として化合物９８（１．４ｇ、５１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝４１６．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５５（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９９
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－メチルアセトアミド（化合物９９）の合成
Figure 2023503962000271
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９７（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（０．６ｍＬ、２Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、白色固形物として化合物９９（２０ｍｇ、３９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ－１］＝４３０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１００
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（（５’－（ジフルオロメトキシ）－２，２’－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－２－フルオロフェノキシ）アセテート（化合物１００）の合成
Figure 2023503962000272
室温の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の中間体Ｄ２（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ７（１３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、１０ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２（ｇ）下にて８０℃に一晩加熱した。化合物１００の溶液を、さらに精製することなく使用した。
実施例１０１
２－（３，５－ジクロロ－４－（（５’－（ジフルオロメトキシ）－２，２’－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）－２－フルオロフェノキシ）酢酸（化合物１０１）の合成
Figure 2023503962000273
室温の水（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１００（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１０１（３０ｍｇ、７８．３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０４５ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝５２０．８
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２．５４Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２．４９Ｈ），７．０４（ｓ，０．２３Ｈ），６．７４－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０２
エチル２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１０２）の合成
Figure 2023503962000274
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ６（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ａ２９（１９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２０６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に一晩加熱し、その後、室温に冷まし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、無色の油として化合物１０２（１８０ｍｇ、５９．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ２．４３３ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４９７．０．
実施例１０３
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０３）の合成
Figure 2023503962000275
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の化合物１０２（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣと分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１０３（２０ｍｇ、１１．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３１
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ２．４８０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４６９．０．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１５（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０４
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１０４）の合成
Figure 2023503962000276
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１０２（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン水溶液（ＴＨＦ中０．２１ｍＬの２Ｎ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中で７５℃で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１０４（１２ｍｇ、１７．０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２４
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ２．４５８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４８２．０．
１ＨＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５９－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０５
エチル２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１０５）の合成
Figure 2023503962000277
室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ７（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ５（３１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ ＮａＨＣＯ３（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。化合物１０５の結果として生じる溶液を、さらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．５５
実施例１０６
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）ビニル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０６）の合成
Figure 2023503962000278
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物１０５（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１０６（１５０ｍｇ、５２．９％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４８１．０
実施例１０７
２－（３，５－ジクロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－３－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１０７）の合成
Figure 2023503962000279
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０６（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素大気下にて５５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まして濾過し、その後、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、化合物１０７（２０ｍｇ、１３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３３８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４８３．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．５４－１２．９３（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０８
エチル２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１０８）の合成
Figure 2023503962000280
室温のＤＣＥ（８ｍＬ）中の中間体Ａ５２（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ２（４７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（４１６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～５／１）によって精製することで、無色の油として化合物１０８（１３０ｍｇ、３１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２４．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０９
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１０９）の合成
Figure 2023503962000281
室温のＴＨＦ（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の化合物１０８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１０９（３０ｍｇ、５３．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３６．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．９８５ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３８３．１．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０９（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１０
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１０）の合成
Figure 2023503962000282
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１０９（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、無色の油として対応する酸塩化物（６０ｍｇ、９５．２％の収率）を得た。この中間体をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３ＮＨ２／ＴＨＦ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１１０（２５ｍｇ、４１．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１３．
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝ ３．９８８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９６．１．
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１１
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１１１）の合成
Figure 2023503962000283
室温のＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の中間体Ａ５７（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｂ２（１．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の８．５ｍＬの１Ｍ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／１０）によって精製することで、白色固形物として化合物１１１（５５０ｍｇ、３９．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１２
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１１２）の合成
Figure 2023503962000284
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の化合物１１１（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって２回精製することで、白色固形物として化合物１１２（４０ｍｇ、８．０％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３２４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３８３．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．３５，－１３７．２５．
実施例１１３
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１３）の合成
Figure 2023503962000285
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物１１２（１００ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（６５ｍｇ、５２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、黄色固形物として粗製酸塩化物（１００ｍｇ、９６．２％の収率）を得た。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のこの中間体（１００ｍｇ、２４８ｕｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＮＨ２（２Ｍ、ＴＨＦ中）（２４８ｕＬ、４９６ｕｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１１３（１０ｍｇ、１０．１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０５３ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９６．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．３２，－１３６．４８．
実施例１１４
エチル２－（３－シクロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１１４）の合成
Figure 2023503962000286
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ５２（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および２－イソプロピルフェノール（４６１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（５７７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）によって精製することで、淡黄色の固形物として化合物１１４（２５８ｍｇ、３８．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，７Ｈ）．
実施例１１５
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１１５）の合成
Figure 2023503962000287
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）中の化合物１１４（１００ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１１５（５６ｍｇ、６０．２％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．０８
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７３ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３６５．１０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１６
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１６）の合成
Figure 2023503962000288
室温の封管内のＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１１４（１００ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中の２ｍＬの２Ｎ）を添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１１６（６３ｍｇ、６５．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．１６
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６９ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝３８０．１５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１３（Ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１７
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１１７）の合成
Figure 2023503962000289
室温のＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の中間体Ａ５７（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（８．５ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（６０ｍＬ）を添加し、結果として生じる混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１００～１／１０）によって精製することで、白色固形物として化合物１１７（５００ｍｇ、３７．４％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１５１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９３．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１８
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１１８）の合成
Figure 2023503962000290
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中の化合物１１７（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって２回精製することで、白色固形物として化合物１１８（５０ｍｇ、１１％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５６４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３６５．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．３５．
実施例１１９
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１１９）の合成
Figure 2023503962000291
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物１１８（１００ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）の混合物に、少量のＤＭＦを添加し、混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、黄色固形物として粗製酸塩化物（２００ｍｇ、９５．２％の収率）を得た。この材料をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に滴下した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１１９（１５ｍｇ、７．６％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．４５
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５３６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３７８．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）
．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３６．５７．
実施例１２０
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）アセテート（化合物１２０）の合成
Figure 2023503962000292
室温の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の中間体Ｃ８（２６０ｍｇ、５４４ｕｍｏｌ）、カリウムプロペニル－２－ボロン（トリフルオリド）（１６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４４ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）下で添加した。混合物を封管中で１２０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷ました。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５）による精製より、白色固形物として化合物１２０（９０ｍｇ、３７．７％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２３
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例１２１
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）酢酸（化合物１２１）の合成
Figure 2023503962000293
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物１２０（９０ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１２１（１５ｍｇ、１７．８％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９２５ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４１０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．４０，－１３７．７２．
実施例１２２
エチル２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピルフェノキシ）アセテート（化合物１２２）の合成
Figure 2023503962000294
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１２０（１４０ｍｇ、３１９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２ガスで３回パージし、Ｈ２雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮することで、黄色の油として化合物１２２（１２０ｍｇ、８５．３％の収率）を得た。
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．２０
実施例１２３
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピルフェノキシ）酢酸（化合物１２３）の合成
Figure 2023503962000295
室温のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物１２２（１２０ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、８１６ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１２３（１０ｍｇ、８．５％の収率）を得た。
ＴＬＣ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０（ｖ／ｖ），Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１３６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４１１．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ：（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２０．４３，－１３６．１４．
実施例１２４
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１２４）の合成
Figure 2023503962000296
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の酸化合物２（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することで、黄色固形物として粗製生成物の酸塩化物（９０ｍｇ、９５％の収率）を得た。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の酸塩化物（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１２４（１５ｍｇ、１７％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．６０ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３５８．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２５Ａ
エチル２－（２，３－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１２５）の合成
Figure 2023503962000297
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ６０（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモアセテート（７６７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、白色固形物を得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、結果として生じる溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル（６８６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の結果として生じる黄色固形物および２－イソプロピルフェノール（１．５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１Ｍ／ＴＨＦ、８．９ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃に一晩加熱し、室温に冷ました。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０～１／２０）によって精製することで、淡黄色の油として化合物１２５（６００ｍｇ、４４％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２６
２－（２，３－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１２６）の合成
Figure 2023503962000298
水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１２５（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４～５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２００ｍｇの組成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、白色固形物として化合物１２６（１２０ｍｇ、２１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３４９．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２７
エチル２－（２，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１２７）の合成
Figure 2023503962000299
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の中間体Ａ６４（２７６ｍｇ、９９０．３９μｍｏｌ）および２－イソプロピルフェノール（４０５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（３３８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌し、室温に冷ました。混合物を、水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とに分割した。有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１２７（８０ｍｇ、２１％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２８
２－（２，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）酢酸（化合物１２８）の合成
Figure 2023503962000300
ＴＨＦ／水（２／０．５ｍＬ）中の化合物１２７（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１２８（１５ｍｇ、２０％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．４２４ ｍｉｎ ［Ｍ－１］＝３４９．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２９
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１２９）の合成
Figure 2023503962000301
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物１２（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（７５０ｕＬ、１．５６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１２９（１２ｍｇ、１９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．１７０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３８４．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例１３０
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１３０）の合成
Figure 2023503962000302
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（１Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１３０（２２ｍｇ、２４％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．２２８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９８．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，６Ｈ）．
実施例１３１
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３１）の合成
Figure 2023503962000303
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１３（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（１Ｍ／ＴＨＦ、０．５１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製することで、白色固形物として化合物１３１（２０ｍｇ、５１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．１４２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３８６．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３２
２－（４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１３２）の合成
Figure 2023503962000304
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１３（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（８１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（１Ｍ、５１０ｕＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製することで、白色固形物として化合物１３２（２５ｍｇ、６１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝４．１９８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４００．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３３
２－（２，３－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３３）の合成
Figure 2023503962000305
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物１２６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１３３（２５ｍｇ、２４％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．４２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３６２．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３４
２－（２，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３４）の合成
Figure 2023503962000306
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１２８（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルアミン（２Ｍ、４２８μＬ）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１３４（３０ｍｇ、２９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．１７６ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝３６４．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．５９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３５
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１３５）の合成
Figure 2023503962000307
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の酸化合物４２（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（８７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）および分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１３５（４０ｍｇ、３１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．２８ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝３９２．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３６
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１３６）の合成
Figure 2023503962000308
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の酸化合物４２（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１３６（３５ｍｇ、２８．５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．２３ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４０６．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｐ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３７
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセトアミド（化合物１３７）の合成
Figure 2023503962000309
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４３（２００ｍｇ、５２５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、７８８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１８３μＬ）、およびＮＨ３（０．５Ｍ、３．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を 水（３０ｍＬ＊３）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として生成物の化合物１３７（８ｍｇ、２１μｍｏｌ、４％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．８８ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝３８０．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１ Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３８
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１３８）の合成
Figure 2023503962000310
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の酸化合物４３（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２Ｍ、０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ＊３）、ブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１３８（１５ｍｇ、１３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．８８ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４０８．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１ Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３９
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１３９）の合成
Figure 2023503962000311
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸化合物４３（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびシクロプロパンアミン（６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ＊３）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１３９（２２ｍｇ、１３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．０ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４２０．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，４．５ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４０
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピルフェノキシ）酢酸（化合物１４０）の合成
Figure 2023503962000312
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸化合物４３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびアゼチジン（９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ＊３）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１４０（７０ｍｇ、３１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７４ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４２０．２５
１ＨＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４１
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－シクロヘキシルアセトアミド（化合物１４１）の合成
Figure 2023503962000313
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４３（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸ジクロライド（７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、黄色の油として酸塩化物（１３０ｍｇ、８３％の収率）を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロヘキサンアミン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で酸塩化物（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１４１（３５ｍｇ、２２％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４６０．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，１０Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４２
２－（３－クロロ－５－エチル－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソキサゾール－５－イル）アセトアミド（化合物１４２）の合成
Figure 2023503962000314
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物４３（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でシュウ酸ジクロライド（１００ｍｇ、０７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、５－アミノ－３．４－ジメチルイソキサゾール（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１４２（１０ｍｇ、５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．５６ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４７５．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６８（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｐ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４３
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－メチルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１４３）の合成
Figure 2023503962000315
室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１１５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、２ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ＊３）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製することで、化合物１４３（６３ｍｇ、６５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝３．７ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝３８０．１５
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８ Ｈｚ，－２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，８Ｈ），２．２０（ｓ，－３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，－１Ｈ）．
実施例１４４
２－（３，５－ジクロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセトアミド（化合物１４４）の合成
Figure 2023503962000316
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１５（３１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でシュウ酸ジクロライド（１５２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１４４（７０ｍｇ、４９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．６４８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３８４．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６２．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４５
エチル２－（５－クロロ－２，３－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１４５）の合成
Figure 2023503962000317
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の中間体Ａ７０（１．５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、２－イソプロピルフェノール（１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）、およびＺｎＣｌ２（１Ｍ、１２．５ｍＬ）を、８５℃で一晩撹拌し、室温に冷ました。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２５ｍＬ＊２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製することで、無色の油として生成物の化合物１４５（９００ｍｇ、４５％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４６
２－（５－クロロ－２，３－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１４６）の合成
Figure 2023503962000318
メタノール（９ｍＬ）中の化合物１４５（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４～５に酸性化し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１４６（４００ｍｇ、５９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．５１３，［Ｍ－１］＝３６９．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．７ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４７
エチル２－（３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）アセテート（化合物１４７）の合成
Figure 2023503962000319
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ａ７３（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（１８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２２８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１～１０／１）で精製することで、白色固形物として化合物１４７（１４０ｍｇ、５３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．０７３ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９７．１
実施例１４８
２－（３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１４８）の合成
Figure 2023503962000320
室温のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の化合物１４７（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４～５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサンによって洗浄することで、黄色固形物として化合物１４８（１１０ｍｇ、８７％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．４８０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３６９．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４９
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－イソプロピルフェノキシ）酢酸（化合物１４９）の合成
Figure 2023503962000321
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物４７（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させた。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ中）（１２１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１４９（２０ｍｇ、２０％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．７１０，（Ｍ－１）＝４０６．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｑ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５０
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－イソプロピルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１５０）の合成
Figure 2023503962000322
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４７（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。結果として生じる固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５０（２５ｍｇ、２５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．８５６ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５１
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５１）の合成
Figure 2023503962000323
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５１（２５ｍｇ、３０％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．５９０ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４０６．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５２
２－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１５２）の合成
Figure 2023503962000324
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物４６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（０．６１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５２（３５ｍｇ、３４％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．７３ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４２０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５３
２－（５－クロロ－２，３－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５３）の合成
Figure 2023503962000325
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１４６（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１０３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ）（０．５１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５３（１００ｍｇ、４９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．４７１ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝３８３．９
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５４
２－（３－クロロ－２，５－ジフルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５４）の合成
Figure 2023503962000326
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１４８（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる褐色の油をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ、ＴＨＦ中）（２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５４（２０ｍｇ、３３％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．４６６ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝３８４．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５５
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５５）の合成
Figure 2023503962000327
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物７５（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる褐色固形物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５５（１５ｍｇ、１７％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．５９ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５６
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１５６）の合成
Figure 2023503962000328
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物７５（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる褐色固形物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５６（３０ｍｇ、３２％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．７４ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４０４．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５７
２－（３－クロロ－５－エチル－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５７）の合成
Figure 2023503962000329
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物７７（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色の油をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５７（３０ｍｇ、３２％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．６８ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９２．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５８
２－（３－クロロ－５－エチル－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１５８）の合成
Figure 2023503962000330
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物７７（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色の油をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１５８（２５ｍｇ、３１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．７１ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４０６．２
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５９
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－３－ビニルフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１５９）の合成
Figure 2023503962000331
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６７（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（１７６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１５９（２０ｍｇ、２９％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．５９２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９０．１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．５４（ｍ，３Ｈ），５．６７－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６０
２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル－３－ビニルフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（化合物１６０）の合成
Figure 2023503962000332
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６７（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１６０（７０ｍｇ、３１．５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６９５ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４０６．１
１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５４（ｍ，３Ｈ），５．６５－５．５７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６１
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）－Ｎ－エチルアセトアミド（化合物１６１）の合成
Figure 2023503962000333
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６７（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（８９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じる黄色固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、エチルアミン（１Ｍ／ＴＨＦ、２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１６１（３０ｍｇ、１１％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８０２ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４０６．１
１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，６．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６２
２－（３－クロロ－２－フルオロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－５－ビニルフェノキシ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）アセトアミド（化合物１６２）の合成
Figure 2023503962000334
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物６７（３７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２－フルオロエタン－１－アミン（１９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１６２（１０５ｍｇ、２４％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７１８ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４２４．０
１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６３
２－（３，５－ジクロロ－２－シアノ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１６３）の合成
Figure 2023503962000335
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｃ１０（３０ｍｇ、７９μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、１５７μｍｏｌ）およびエチル２－ブロモアセテート（１５ｍｇ、８６．７８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することで、黄色の油として化合物１３（２５ｍｇ、６８％の収率）を得た。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の化合物１３（２５ｍｇ、５４μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５４μｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮することで、無色の油として化合物１６３（２０ｍｇ、８８％の収率）を得た。
実施例１６４
２－（３，５－ジクロロ－２－シアノ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）フェノキシ）酢酸（化合物１６４）の合成
Figure 2023503962000336
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の化合物１６３（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１６４（１５ｍｇ、８０％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝１．５１３ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９２．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６５
エチル２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－２－メチルフェノキシ）アセテート（化合物１６５）の合成
Figure 2023503962000337
室温のＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体Ａ８０（３７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－イソプロピルフェノール（３１４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（３９３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に一晩加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、白色固形物として化合物１６５（１９５ｍｇ、４０μｍｏｌ、％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝ ２．１７９ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝４２５．０
実施例１６６
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－２－メトキシフェノキシ）酢酸（化合物１６６）の合成
Figure 2023503962000338
室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の化合物１６５（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として化合物１６６（１８０ｍｇ、９５％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝ １．５９２ ｍｉｎ，［Ｍ－１］＝３９７．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６７
２－（３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルベンジル）－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６７）の合成
Figure 2023503962000339
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１６６（９０ｍｇ、２２５．４１ｕｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４３ｍｇ、３３８ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。結果として生じる無色の油をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（２Ｍ、２．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として生成物の化合物１６７（５２ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ、５７％の収率）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｔ＝２．２８５ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＝４１２．０
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｐ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６８
甲状腺ホルモンレポーター遺伝子アッセイ
ＴＲレポーター遺伝子アッセイを使用して、甲状腺ホルモン受容体活性に関して化合物を試験した。本アッセイで使用したレポーター細胞は、ネイティブＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）が酵母Ｇａｌ４のＤＢＤと取り替えられた、ＴＲ－受容体ハイブリッド（ＴＲαまたはＴＲβ）を発現する。レポーター遺伝子であるホタルルシフェラーゼは、Ｇａｌ４上流活性化配列（ＵＡＳ）と機能的に連結している。両方の細胞株はヒト胚性腎臓（ＨＥＫ２９３）に由来する。
工程１：レポーター細胞の懸濁液を、１０％のチャコール処理（ｃｈａｒｃｏａｌ－ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳを含む細胞回収媒体で調製し、アッセイプレートに分注した。このプレートを細胞培養インキュベーター（３７℃／５％ ＣＯ２／８５％の湿度）で６時間、あらかじめインキュベートした。
工程２：試験化合物のマスターストック（ｍａｓｔｅｒ ｓｔｏｃｋｓ）およびトリヨードサイロニンをＤＭＳＯで希釈することで、各最終処理濃度に対して「１，０００倍濃度」の溶液を生成した。その後、これらの中間ストックを、１０％のチャコール処理ＦＢＳを含む化合物スクリーニング培地に直接希釈して、「２倍濃度」の処理培地（０．２％、０．４％、または０．８％のＤＭＳＯを含む）を生成した。
工程３：事前インキュベーション期間の終了時、アッセイプレートから培養培地を廃棄し、すべてのウェルに１００μｌの化合物スクリーニング培地を入れた。あらかじめ調製した「２倍濃度」の処理培地をそれぞれ１００μｌずつ、二連のアッセイウェルに分注し、それによって、所望の最終処理濃度を達成した。すべてのアッセイウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％、０．２％、または０．４％であった。アッセイプレートを、細胞培養インキュベーター（３７℃／５％ ＣＯ２／８５％の湿度）で２４時間インキュベートした。
工程４：２４時間のアッセイエンドポイント時に、処理培地を廃棄し、１００μｌ／ウェルのルシフェラーゼ検出試薬を添加した。各アッセイウェルから相対ルミノメーター単位（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ ｕｎｉｔｓ）（ＲＬＵ）を定量化した。ＴＲαおよびＴＲβのアッセイの性能は、参照アゴニストであるトリヨードチロニン（Ｔ３）を用いて検証した。
これらのアッセイの結果を以下の表２に示し、ここで、データは、ＴＲαおよびＴＲβの受容体について決定されたＥＣ５０値として報告され、選択指数（ＳＩ）はＥＣ５０（ＴＲα）／ＥＣ５０（ＴＲβ）として計算される。このため、ＥＣ５０およびＳＩの値は以下のように表される：
効力： ＋ ＥＣ５０＞１，０００ｎＭ
＋＋ １００ｎＭ＜ＥＣ５０≦１，０００ｎＭ
＋＋＋ １０ｎＭ＜ＥＣ５０≦１００ｎＭ
＋＋＋＋ ＥＣ５０≦１０ｎＭ
ＮＤ 未決定
選択性：＋ Ｔ３－ＳＩ≦３Ｘ
＋＋ ３Ｘ＜Ｔ３－ＳＩ≦３０Ｘ
＋＋＋ Ｔ３－ＳＩ＞３０Ｘ
ＮＤ 未決定。
Figure 2023503962000340
Figure 2023503962000341
上記の実験によって示されるように、本発明の化合物は、天然アゴニストＴ３と比較した場合に改善されたＴＲβ選択性、ならびに、Ｔ３と比較した場合に改善された効力を示す。
水素原子をハロゲンで置き換えると、薬物特性が向上／改善され得るが、特定のそのような置換が有益である可能性があることは明らかではない。例えば、表３は、ＪＤ－２１（Ｄｅｖｅｒｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１６，１１，１－８，ＤＯＩ：１０．１００２／ｃｍｄｃ．２０１６００４０８）上の水素原子のいくつかを置き換えた結果、ならびに、フッ素原子を用いたいくつかの比較化合物（つまり、比較化合物ＡとＢ）の結果とともに、本開示のいくつかの代表的な化合物（つまり、化合物番号１５と６２）の比較データを示す。
Figure 2023503962000342
表３に示されるように、（実施例１５の化合物を得るために）ＪＤ－２１の「外環」上の２’－Ｈを置換することで、ＴＲα受容体とＴＲβ受容体の両方で効力が改善されるが、ＴＲβ選択性はわずかに抑制される。代わりに、外環の４’または５’の位置でＨからＦへの置換を行うと、両方の受容体に対する効力が失われる。他方では、（実施例６２の化合物を得るために）「内環」の水素原子の１つがＦで置き換えられる場合、ＴＲβ効力とＴＲβ選択性の両方が改善される。これらの修飾の効果は、演繹的に予測可能ではない。
実施例１６９
インビボ活性
動物研究
以下のプロトコルに従って、インビボモデルで甲状腺ホルモン受容体アゴニスト活性について、本発明の化合物を試験することができる。
オスのスプラーグドーリーラット（～６週齢）に、少なくとも１０日間、高コレステロール固形飼料（ＨＣ Ｃｈｏｗ；１．５％コレステロール、０．５％コリン）を摂取させる。１日目に動物の体重を測定する。試験化合物を１％のＮＭＰ／１％のソルトールで製剤化し、経口（ＰＯ）、皮下（ＳＣ）、または腹腔内（ＩＰ）に７日間投与し、毎日の投与量はその日の体重に基づいて決定する。１日目および７日目に、最初の投与と最後の投与からそれぞれ約２４時間後に、伏在静脈から血液試料を採取し、血清処理を行い、－８０℃で冷凍する。臨床化学分析装置を用いて、血清試料を、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、および／またはトリグリセリドについて分析する。必要に応じて、これらの試料中の試験化合物レベルをＬＣＭＳによって測定し、ピーク面積を真正基準（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）と比較する。その後、ラットにイソフルランで麻酔をかけ、追加の血液試料を下大静脈から、または心臓穿刺を介して採取する。試料を再び血清処理した後、ＥＬＩＳＡによってＴ３／Ｔ４／ＴＳＨレベルについて分析した。ラットを大量失血または気胸により殺処分し、臓器を摘出して、重量を測定した。臓器重量データは、絶対値として、かつ最終体重の割合として報告される。
以下のプロトコルに従って、本発明の化合物を、甲状腺ホルモン媒介性の再骨髄化について試験することができる。
８週齢のメスとオスのｉＣＫＯ－Ｍｙｒｆマウスを、１００μＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）のタモキシフェンの毎日の腹腔内投与により５日間処置して、成熟したオリゴデンドロサイトからのＭｙｒｆの欠失を介してオリゴデンドロサイトの枯渇を誘導する（Ｋｏｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）。試験化合物を餌に製剤化するか、または、１％のＮＭＰ／１％のソルトールで製剤化し、タモキシフェン誘導後の２週目、５週目、または１２週目にＰＯ投与、ＳＣ投与、またはＩＰ投与を行う。投与頻度は、毎日（ＱＤ）、隔日（Ｑ２Ｄ）、週３日（ＱＩＷ）、または週１日（ＱＷ）であり得る。マウスを加速ロータロッド技術に供することによって、中枢系脱髄の機能的影響を測定し、ここで、マウスが回転ロッドから落ちる時間が神経筋機能の指標となる。マウスを、毎週、隔週、または研究期間中の特定の時期にロータロッドプロトコルに供する。髄鞘形成の消失は時間の短縮と関連しており、タモキシフェン処置後１２週目頃に能力の最下点が生じる。１２～２４週目には部分的な回復が生じる。タモキシフェン誘導後２４週目にマウスを屠殺し、組織学的分析を用いて脳および脊髄の組織を再髄鞘形成について調べる。
以下のプロトコルに従って、本発明の化合物を、甲状腺ホルモン媒介性の線維症の阻害について試験することができる。
成体のオスのＣ５７Ｂｌ／６マウスに、１．５～２Ｕ／ｋｇのブレオマイシンを単回口腔咽頭（ｏｒｏｐｈａｒａｎｇｅａｌ）（ＯＰ）投与することにより、肺線維症を誘発する。試験化合物を１％のＮＭＰ／１％のソルトールで製剤化し、ブレオマイシン投与後１日目（予防）または７日目（治療）から毎日、ＰＯ投与、ＳＣ投与、またはＩＰ投与を行う。２１日目にマウスに麻酔をかけ、心臓穿刺を介して採血する。肺を摘出して重量を測定し、気管支肺胞洗浄を行い、組織学的分析のために膨らませて固定する。肺をパラフィンで包埋し、ヘマトキシリンおよびエオジンならびにマッソントリクローム染色で染色する。病理医は、線維症を定量化するために、アシュクロフトスコアを用いて線維化の程度を評価する。肺ごとに最低１０の部位を評価し、各肺について平均スコアを報告する。
組織分布試験
オスのＣ５７Ｂｌ／６マウスにおける組織濃度試験では、試験化合物を０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度のＮＭＰ／ソルトール／ＰＢＳ溶液として製剤化し、ＳＣ注射または経口投与を介して、０．１００ｍｇ／ｋｇの目標用量を２ｍＬ／ｋｇで投与した。投与後１、４、および２４時間（ＡＵＣ測定用）または１時間（単時点）に、血漿、脳、肝臓、肺、腎臓、心臓、およびその他の選択した組織試料を、各時点につき３匹の動物から採取する。ＬＣ ＭＳ／ＭＳを用いて、試験化合物の組織ホモジネートおよび血漿濃度を決定し、定量下限値を０．０２００ｎｇ／ｍＬまたは０．１００ｎｇ／ｇとする。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いたノンコンパートメント方法によって薬物動態パラメータを決定する。薬物曲線下面積（ＡＵＣ）値を、台形近似によって決定し、組織対組織の比をＡＵＣ値の比較によって決定する。
Figure 2023503962000343
心毒性は、多くの甲状腺ホルモンアゴニストにとって制限的な安全な事象であり、甲状腺ホルモン模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）の安全性を向上させるための１つの方策は、組織分布を制限して、心臓における薬物曝露を制限することである。表４の結果は、本発明の化合物が、肝臓などの標的組織では薬物レベルの上昇もたらすが、心臓などの毒性標的組織ではレベルを減少させ、肝臓対心臓の薬物曝露比の改善をもたらし、おそらく心毒性を抑制することを示す。
本発明のアミドプロドラッグは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ酵素（ＦＡＡＨ）によって処理することができ、このレベルは脳などの組織で上昇する。したがって、アミドプロドラッグは、図１に示すように、対応する親酸の脳レベルを選択的に上昇させる能力を有する。図１は、化合物１５自体または対応するアミドプロドラッグである化合物１６と１７のＰＯ投与（０．１ｍｇ／ｋｇ）後に記録した、化合物１５の脳レベルを示す。親酸化合物１５自体の投与と比較すると、化合物１６（式（Ｉ）：Ｘ１＝Ｃｌ、Ｘ２＝Ｃｌ、Ｙ１＝Ｆ、Ｙ２＝Ｈ、Ｒ２＝ｉＰｒ、Ｒ１＝ＮＨＭｅ）、化合物１５（式（Ｉ）：Ｘ１＝Ｃｌ、Ｘ２＝Ｃｌ、Ｙ１＝Ｆ、Ｙ２＝Ｈ、Ｒ２＝ｉＰｒ、Ｒ１＝ＯＨ）の脳標的化プロドラッグは、親酸の脳濃度の劇的な増加を示す。親酸化合物１５自体の投与と比較すると、化合物１７（式（Ｉ）：Ｘ１＝Ｃｌ、Ｘ２＝Ｃｌ、Ｙ１＝Ｆ、Ｙ２＝Ｈ、Ｒ２＝ｉＰｒ、Ｒ１＝ＮＭｅ２）はまた、効果はこの場合それほど劇的ではないが、親酸化合物１５の脳濃度の増加を示す。図１に示されるように、いずれの場合も、親酸のレベルが測定される（「ＢＬＯＱ」＝定量レベル未満；「ＬＯＱ」＝定量レベル）。その結果、化合物１６および１７は、脳内薬物レベルが活性を予測することができる適応症を標的とする際に、優れた効力を有することが期待される。
遺伝子活性化
成体のオスのスプラーグドーリーラットまたはＣ５７ＢＬ／６マウスに、最大で３つの用量レベル（例えば、上記コレステロール低下試験で得られたＥＤ５０値の１倍、３倍、および１０倍）の試験化合物を経口投与する。あらかじめ決められた時間、つまり、試験化合物の投与後の４時間後、８時間後、２４時間後に、ネズミに麻酔をかけ、血漿試料のために採血して、薬物濃度を測定する。限定されないが、肝臓、脳、腎臓、心臓、肺、骨格筋、下垂体、および精巣を含む複数の臓器の試料を採取し、ＲＮＡ解析のために処理する。ＲＮＡを単離した後のＲＮＡ－Ｓｅｑによって、または、Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ（商標）などのＲＮＡ単離を必要としない適切なプラットフォームを用いた標的遺伝子解析によって、試料を解析する各組織におけるＴ３媒介性の遺伝子シグネチャーを発現するために、複数の遺伝子を使用し、組織ごとに異なる遺伝子を使用し、すべての遺伝子を、全体的なＲＮＡ品質のばらつきを考慮する複数のハウスキーピング遺伝子に正規化する。
変換研究
式ＩＩのアミドは、ＦＡＡＨなどのアミダーゼの作用により、式ＩＶの活性アゴニスト酸に変換され得る。同様に、式ＩＩＩのエステルは、様々なエステラーゼの作用により、式ＩＶの活性なアゴニスト酸に変換され得る。このインビボの変換は、以下に記載されるように、試験化合物のレベルを測定する薬物動態試験を介して実証することができる。
絶食させたオスのスプラーグドーリーラット（Ｎ＝３／経路／用量）へのＰＯ投与、ＳＣ投与、またはＩＰ投与後に、試験化合物の薬物動態を評価する。試験化合物は、ＮＭＰ／ソルトール／ＰＢＳに溶解した透明な溶液として、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＩＶ注射（０．１ｍｇ／ｋｇ）を介して、または経口的に（１ｍｇ／ｋｇ）、または皮下注射（ＳＣ、０．１ｍｇ／ｋｇ）によって単回投与量として投与される。投与前に、投与の０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、および２４時間後に、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに血液を採取する。試験化合物の血漿中濃度をＬＣ ＭＳ／ＭＳを用いて測定し、定量下限値は０．０２００ｎｇ／ｍＬとする。薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いたノンコンパートメント方法により決定する。
本明細書中で言及されている、および／または出願データシートに記載されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許出願公開のすべてが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。加えて、以下の特許請求の範囲で使用される用語は、明細書に開示される特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではないが、こうした請求項の範囲が権利を与えられる同等物の全範囲とともに、すべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。

Claims (149)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2023503962000344
     あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩であって、
    式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、ならびに、
    Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ２はそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  2. Ｒ２は、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換された低級アルキルであり、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  3. Ｒ２は非置換の低級アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  4. Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  5. 式（ＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000345
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  6. 式（ＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000346
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、ならびに、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    ここで、Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  7. 式（ＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000347
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、ならびに、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    ここで、Ｒ１ｃは、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  8. Ｒ２は炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、前記化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000348
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｑは、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  9. 式（ＩＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000349
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、
    あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｑは、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または８に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  10. 式（ＩＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000350
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｑは、－Ｃ（Ｒ３Ｒ４）－、または－｛Ｃ（Ｒ３Ｒ４）｝２－であり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または８に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  11. 式（ＩＶ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000351
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  12. 式（ＩＶ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000352
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または１１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  13. 式（ＩＶ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000353
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または１１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  14. 式（Ｖ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000354
     式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  15. 式（Ｖ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000355
     式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または１４に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  16. 式（Ｖ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000356
     式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、またはＮであり、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または１４に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  17. 式（ＶＩ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000357
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  18. 式（ＶＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000358
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または１７に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  19. 式（ＶＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000359
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ３とＲ４は一体となって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または１７に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  20. 式（ＶＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000360
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  21. 式（ＶＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000361
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または２０に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  22. 式（ＶＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000362
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または２０に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  23. 式（ＶＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000363
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１は－ＮＲ１ａＲ１ｂまたは－ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  24. 式（ＶＩＩＩ－Ａ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000364
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ａとＲ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または２３に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  25. 式（ＶＩＩＩ－Ｂ）の構造を有し、
    Figure 2023503962000365
     式中、
    Ｘ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｘ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
    Ｙ１とＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり、
    Ｙ１とＹ２の少なくとも１つはＨではなく、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａであり、
    ｎは０～５であり、ならびに、
    ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
    ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒａ、およびＲｂはそれぞれ独立して、１つ以上のハロ、シアノ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’で任意選択で置換され、
    Ｒ’とＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１または２３に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  26. Ｒ３はＨである、請求項８－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  27. Ｒ３は炭素環である、請求項８－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  28. Ｒ３はシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項８－２５または２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  29. Ｒ３は低級アルキルである、請求項８－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  30. Ｒ３はメチル、エチル、またはプロピルである、請求項８－２５または２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  31. Ｒ３は－ＯＲａである、請求項８－２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  32. ＲａはＨである、請求項３１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  33. Ｒ１ａは低級アルキルである、請求項１－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  34. Ｒ１ａはメチルである、請求項３３に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  35. Ｒ１ｂはＨである、請求項１－３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  36. Ｒ１ｃはＨである、請求項１－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  37. Ｒ１ｃは低級アルキルである、請求項１－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  38. Ｒ１ｃはメチルまたはエチルである、請求項３７に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  39. Ｘ１は低級アルキルである、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  40. Ｘ１はメチルである、請求項１－３９のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  41. Ｘ１はハロである、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  42. Ｘ１はＣｌまたはＢｒである、請求項１－３８または４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  43. Ｘ１はＣｌである、請求項１－３８、４１、または４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  44. Ｘ１はＢｒである、請求項１－３８、４１、または４２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  45. Ｘ１は低級ハロアルキルである、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  46. Ｘ１は－ＣＦ３である、請求項１－３８または４５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  47. Ｘ１は低級アルケニルである、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  48. Ｘ１はビニルまたはイソプロペニルである、請求項１－３８または４７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  49. Ｘ２は低級アルキルである、請求項１－４８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  50. Ｘ２はメチルである、請求項１－４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  51. Ｘ２はハロである、請求項１－４８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  52. Ｘ２はＣｌまたはＢｒである、請求項１－４８または５１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  53. Ｘ２はＣｌである、請求項１－４８、５１、または５２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  54. Ｘ２はＢｒである、請求項１－４８、５１、または５２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  55. Ｘ２は低級ハロアルキルである、請求項１－４８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  56. Ｘ２は－ＣＦ３である、請求項１－４８または５５のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  57. Ｘ２は低級アルケニルである、請求項１－４８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  58. Ｘ２はビニルまたはイソプロペニルである、請求項１－４８または５７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  59. 少なくとも１つのＲ５は低級アルキルである、請求項１－５８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  60. 少なくとも１つのＲ５は－ＯＲ’で置換された低級アルキルである、請求項１－５９のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  61. Ｒ’はＨである、請求項６０に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  62. Ｒ’は低級アルキルである、請求項６０に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  63. 少なくとも１つのＲ５は低級ハロアルキルである、請求項１－６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  64. 少なくとも１つのＲ５は－ＯＲａである、請求項１－６３のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  65. Ｒａは低級アルキルである、請求項６４に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  66. Ｒａは低級ハロアルキルである、請求項６４に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  67. 少なくとも１つのＲ５は－Ｃ（Ｏ）Ｒａである、請求項１－６６のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  68. Ｒａは低級アルキルである、請求項６７に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  69. 少なくとも１つのＲ５は－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂである、請求項１－６８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  70. ＲａはＨであり、Ｒｂは低級アルキルである、請求項６９に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  71. Ｒｂはメチルである、請求項７０に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  72. 少なくとも１つのＲ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＲａである、請求項１－７１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  73. Ｒａは低級アルキルである、請求項７２に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  74. Ｒａはメチルまたはエチルである、請求項７３に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  75. 少なくとも１つのＲ５は－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである、請求項１－７４のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  76. Ｒａは低級アルキルである、請求項７５に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  77. Ｒａはメチルである、請求項７６に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  78. 少なくとも１つのＲ５はハロである、請求項１－７７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  79. 少なくとも１つのＲ５はＦである、請求項１－７８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  80. 少なくとも１つのＲ５はシアノである、請求項１－７９のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  81. Ｙ１はハロゲンである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  82. Ｙ１はＦである、請求項１－８１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  83. Ｙ１はＣｌである、請求項１－８１のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  84. Ｙ１はシアノである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  85. Ｙ１は低級アルキルである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  86. Ｙ１は低級アルコキシである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  87. Ｙ１はＨである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  88. Ｙ２はハロゲンである、請求項１－８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  89. Ｙ２はＦである、請求項１－８８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  90. Ｙ２はＣｌである、請求項１－８８のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  91. Ｙ２はシアノである、請求項１－８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  92. Ｙ２は低級アルキルである、請求項１－８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  93. Ｙ２は低級アルコキシである、請求項１－８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  94. Ｙ２はＨである、請求項１－８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  95. Ｙ１はＦであり、Ｙ２はＨである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  96. Ｙ１はＣｌであり、Ｙ２はＨである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  97. Ｙ１はシアノであり、Ｙ２はＨである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  98. Ｙ１は低級アルキルであり、Ｙ２はＨである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  99. Ｙ１は低級アルコキシであり、Ｙ２はＨである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  100. Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＦである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  101. Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＣｌである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  102. Ｙ１はＨであり、Ｙ２はシアノである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  103. Ｙ１はＨであり、Ｙ２は低級アルキルである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  104. Ｙ１はＨであり、Ｙ２は低級アルコキシである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  105. Ｙ１はＦであり、Ｙ２はＦである、請求項１－８０のいずれか１つに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
  106. 以下の化合物のいずれか１つの構造を有する、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩。
    Figure 2023503962000366
    Figure 2023503962000367
    Figure 2023503962000368
    Figure 2023503962000369
    Figure 2023503962000370
    Figure 2023503962000371
    Figure 2023503962000372
    Figure 2023503962000373
    Figure 2023503962000374
    Figure 2023503962000375
    Figure 2023503962000376
    Figure 2023503962000377
  107. 請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、または塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  108. 神経変性疾患を有する対象を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする前記対象に投与する工程を含む、方法。
  109. 前記神経変性疾患は脱髄疾患である、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記神経変性疾患は慢性脱髄疾患である、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  111. 前記神経変性疾患は、Ｘ連鎖遺伝病、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、または虚血性脳卒中である、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  112. 前記神経変性疾患は、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または小窩性卒中である、請求項１０８に記載の方法。
  113. 前記神経変性疾患は、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性脱髄性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マーブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス・メルツバッハ病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺症、ファンデルクナップ病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェーガー症候群である、請求項１０８または１０９に記載の方法。
  114. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状を有する対象を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする前記対象に投与する工程を含む、方法。
  115. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状は線維性疾患である、請求項１１４に記載の方法。
  116. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群である、請求項１１４または１１５に記載の方法。
  117. 成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性脱髄性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マーブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス・メルツバッハ病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺症（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＡＬＯ、またはＸ連鎖ＡＬＯ）、ツェルウェーガー症候群、ＭＣＴ８欠損症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症、小窩性卒中、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、ピック病、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、副腎白質ジストロフィーの大脳形態（ｃＡＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  118. ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤ、アルコール性肝疾患／アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染（ＨＢＶ、ＨＣＶ）に関連する肝線維症、胆汁性疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎）に伴う線維症、（家族性）高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質異常症、肝硬変、アルコール誘導性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α－１アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、クリグラー・ナジャー症候群、リソソーム酸リパーゼ欠損症、嚢胞性線維症の肝疾患を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  119. アルポート症候群、糖尿病性腎症、ＦＳＧＳ、ＩｇＡ腎症に関連する線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、ＡＫＩ後、ＨＩＶ関連のＣＫＤ、化学療法誘導性のＣＫＤ、腎毒性薬剤に関連するＣＫＤ、腎性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  120. ＩＰＦ、ＩＬＤ、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、またはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患を伴う肺線維症、喘息関連肺線維症、ＣＯＰＤ、アスベストまたはシリカ誘導性ＰＦ、珪肺症、呼吸細気管支炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎－間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、まれなＩＩＰ：特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性上葉性肺線維症、分類不能な特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘導性の肺損傷、進行性塊状線維症－塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、または嚢胞性線維症を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  121. 強皮症／全身性硬化症、移植片対宿主病、肥厚性瘢痕、ケロイド、腎性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｄｅｒｍｏｐａｔｈｙ）、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎性全身性線維症／腎性線維化性皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学薬品または物理的因子への曝露によって引き起こされる線維症、ＧｖＨＤ誘導性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症（Ｌｉｐｏｄｅｒｍａｔｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、または早老性障害（早老症、先端早老症、ヴェルナー症候群）を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  122. 心房線維症、心内膜心筋線維症、心線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、または関節線維症を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  123. 縦隔線維症、骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、または本態性血小板血症後骨髄線維症を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  124. クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症によるＧＩ線維症、または膵臓炎による膵線維症を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  125. 子宮内膜線維症、子宮筋腫、またはペロニー病を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  126. 黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  127. 外傷に関連する瘢痕を抱える対象を処置する方法であって、
    前記方法は、治療上有効量の請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
  128. 外傷に関連する前記瘢痕は、手術合併症、化学療法薬誘発性線維症、または放射線誘発性線維症に関連する、請求項１２７に記載の方法。
  129. 神経変性疾患の処置で使用するための、請求項１－１０６のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  130. 前記神経変性疾患は脱髄疾患である、請求項１２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  131. 前記神経変性疾患は慢性脱髄疾患である、請求項１２９または１３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  132. 前記神経変性疾患は、Ｘ連鎖遺伝病、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、または虚血性脳卒中である、請求項１２９または１３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  133. 前記神経変性疾患は、多発性硬化症、ＭＣＴ８欠損症、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、小窩性卒中である、請求項１３２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  134. 前記神経変性疾患は、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性脱髄性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、乳児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マーブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス・メルツバッハ病、腓骨筋萎縮症、進行性多巣性白質脳症、横断性脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺症、ファンデルクナップ病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルウェーガー症候群である、請求項１２９または１３０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  135. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する病状の処置に使用するための、請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  136. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する前記病状は、線維性疾患である、請求項１３５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  137. ＴＧＦ－βの過剰発現に関連する前記病状は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群である、請求項１３５または１３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  138. 成人レフサム病、乳児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、デビック症候群、びまん性脱髄性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マーブルグ多発性硬化症、マルキアファーヴァ－ビニャミ病、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、多発性硬化症（ＭＳ）、異常タンパク性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス・メルツバッハ病（ＰＭＤ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、熱帯性痙性不全対麻痺症（ＴＳＰ）、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ－ＡＬＤ、ＡＬＯ、またはＸ連鎖ＡＬＯ）、ツェルウェーガー症候群、ＭＣＴ８欠損症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症、小窩性卒中、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、ピック病、１７番染色体に関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、副腎白質ジストロフィーの大脳形態（ｃＡＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、全身性強皮症、またはアルポート症候群の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  139. ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高脂血症を伴うＮＡＦＬＤ、アルコール性肝疾患／アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染（ＨＢＶ、ＨＣＶ）に関連する肝線維症、胆汁性疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎）に伴う線維症、（家族性）高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質異常症、肝硬変、アルコール誘導性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α－１アンチトリプシン欠損症、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、クリグラー・ナジャー症候群、リソソーム酸リパーゼ欠損症、嚢胞性線維症の肝疾患の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  140. アルポート症候群、糖尿病性腎症、ＦＳＧＳ、ＩｇＡ腎症に関連する線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、ＡＫＩ後、ＨＩＶ関連のＣＫＤ、化学療法誘導性のＣＫＤ、腎毒性薬剤に関連するＣＫＤ、腎性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  141. ＩＰＦ、ＩＬＤ、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、またはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患を伴う肺線維症、喘息関連肺線維症、ＣＯＰＤ、アスベストまたはシリカ誘導性ＰＦ、珪肺症、呼吸細気管支炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎－間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、まれなＩＩＰ：特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性上葉性肺線維症、分類不能な特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘導性の肺損傷、進行性塊状線維症－塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、または嚢胞性線維症の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  142. 強皮症／全身性硬化症、移植片対宿主病、肥厚性瘢痕、ケロイド、腎性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｄｅｒｍｏｐａｔｈｙ）、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎性全身性線維症／腎性線維化性皮膚症、混合性結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学薬品または物理的因子への曝露によって引き起こされる線維症、ＧｖＨＤ誘導性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症（Ｌｉｐｏｄｅｒｍａｔｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、または早老性障害（早老症、先端早老症、ヴェルナー症候群）の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  143. 心房線維症、心内膜心筋線維症、心線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄、または関節線維症の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  144. 縦隔線維症、骨髄線維症、真性多血症後骨髄線維症、または本態性血小板血症後骨髄線維症の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  145. クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症によるＧＩ線維症、または膵臓炎による膵線維症の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  146. 子宮内膜線維症、子宮筋腫、またはペロニー病の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  147. 黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  148. 外傷に関連する瘢痕の処置で使用するための請求項１－１０６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または組成物。
  149. 外傷に関連する前記瘢痕は、手術合併症、化学療法薬誘発性線維症、または放射線誘発性線維症に関連する、請求項１２７に記載の化合物。
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