CN114085184B - 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114085184B
CN114085184B CN202111364348.5A CN202111364348A CN114085184B CN 114085184 B CN114085184 B CN 114085184B CN 202111364348 A CN202111364348 A CN 202111364348A CN 114085184 B CN114085184 B CN 114085184B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
synthesis
alkyl
place
except
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111364348.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114085184A (zh
Inventor
胡文浩
荆同飞
张小雷
邱晃
王元相
岳晓彤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen University
Priority to CN202111364348.5A priority Critical patent/CN114085184B/zh
Publication of CN114085184A publication Critical patent/CN114085184A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114085184B publication Critical patent/CN114085184B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用，为了开发用于抑制PD‑1/PD‑L1信号通路的小分子抑制剂，本发明提出了一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，该联苯类衍生物具有通式(I)所示的结构，该联苯类衍生物结构新颖，且经体外活性筛选实验发现具有较强的PD‑1/PD‑L1信号通路抑制作用，可用于制备治疗和/或预防由于PD‑1/PD‑L1异常表达所引起的疾病的药物，特别是用于制备治疗和/或预防癌症的药物。

Description

含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤免疫是目前治疗癌症的一种强有力的策略。随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的焦点。最近已经开发了几种激活抗肿瘤免疫的方法，特别是免疫检查点受体的调节方法。
免疫检查点是共调节或共抑制的免疫调节剂，作用是调节T细胞以及参与T细胞免疫系统的其他免疫细胞的增殖和活性。在正常情况下，免疫检查点对于维持自我耐受并确保周围组织的生理免疫反应具有足够的持续时间和幅度，对于避免附带组织的损害至关重要。不幸的是，然而，这些免疫调节剂也是肿瘤用作逃避免疫的主要机制之一。可通过抑制免疫系统的激活和效应子功能来识别和破坏免疫系统。迄今为止，已经鉴定出了几种免疫检查点并将其探索为肿瘤学中的潜在治疗靶标。如：CTLA-4、PD-1/PD-L1、GITR、IDO1等。
PD-1(Programmed cell death-1)/PD-L1(Programmed cell death ligand 1)免疫检查点在防止T细胞过度活化和维持免疫系统的稳态方面起着重要作用。肿瘤细胞利用PD-1/PD-L1调节机制来避免免疫学监测，以抑制肿瘤特异性T淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而促进自身增殖。因此，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，可以有效抑制肿瘤细胞的活性。
为恢复免疫细胞活性，开发用于PD-1/PD-L1相互作用的调节剂已成为当前研究的热点。目前，利用PD-1/PD-L1调节机制治疗肿瘤的方法主要是针对PD-1或PD-L1的抗体疗法，如：nivolumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab和durvalumab等单克隆抗体。尽管这些抗体在治疗上取得了显著成功，但由于抗体属于大分子物质，仍存在重大缺陷，例如生物利用度差、半衰期长、免疫原性和大规模生产的高成本等。可见，小分子抑制剂才是肿瘤免疫治疗的更佳选择。因此，开发用于抑制PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，该联苯类衍生物结构新颖，且可用于制备治疗和/或预防由于PD-1/PD-L1异常表达所引起的疾病的药物。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供了一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，所述联苯类衍生物具有通式(I)所示的结构：
式中，R1选自1-5个氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三卤甲基、(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基酰基、(C3-C6)烯酰胺基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2选自H、卤素、腈基、硝基、取代或未取代的(C1-C3)烷基、取代或未取代的(C1-C3)烷氧基；
R3选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基被1-3个相同或不同的R6取代；R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、被羟基/氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离/成盐/酯化/酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基；
R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基可被1-3个R7取代；R7选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；
X选自CH、N；
Y选自：O、S、NH、CH2；
n选自：0-4。
优选地，R1选自1-3个氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三卤甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基酰基、(C3-C6)烯酰胺基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2选自H、卤素、腈基、硝基、取代或未取代的(C1-C3)烷基；
R3选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基被1-3个相同或不同的R6取代；R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、被羟基/氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离/成盐/酯化/酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基；
R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基可被1-3个R7取代；R7选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；
X选自CH、N；
Y选自：O、S、NH、CH2；
n选自：0-4。
更优选地，R1选自1-3个氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三卤甲基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基亚磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基酰基、(C3-C6)烯酰胺基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2选自H、卤素、腈基、硝基、甲基；
R3选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基被1-3个相同或不同的R6取代；R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、被羟基/氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离/成盐/酯化/酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基；
R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基可被1-3个R7取代；R7选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；
X选自CH、N；
Y选自：O、S、NH、CH2；
n选自：0-4。
更优选地，R1选自1-3个氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三卤甲基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基亚磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基酰基、(C3-C6)烯酰胺基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2选自H、卤素、腈基、硝基、甲基；
R3选自(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基被1-3个相同或不同的R6取代；R6选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基硫基、被羟基/氨基取代或卤代的(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基、(C1-C3)烷基酰胺基、游离/成盐/酯化/酰胺化的羧基、(C1-C3)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个(C1-C3)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、烯丙基；
R4、R5独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基；所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氨基磺酰基(C1-C4)烷基、甲磺酰胺基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基可被1-3个R7取代；R7选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧甲酰基(C1-C4)烷基、(C1-C4)酰基；
X选自CH、N；
Y选自：O、NH、CH2；
n选自：0-1。
更优选地，R1选自1-3个氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三卤甲基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R2选自H、卤素、腈基、硝基、甲基；
R3选自(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述芳基、杂芳基被1-3个相同或不同的R6取代；R6选自氢、硝基、氰基、(C1-C3)烷氧基、游离/成盐/酯化/酰胺化的羧基；
R4、R5可独立选择下列结构中的任意一种：
X选自CH、N；
Y选自：O、NH、CH2；
n选自：0-1。
优选地，R3、R4可和与它们相连的氮原子一起形成3-7元的含氮杂环；所述含氮杂环可被1-3个R8取代；R8选自氢、羟基、羧基、氨基、氨甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧甲酰基、羟基(C1-C4)烷基。
作为本发明的一个优选实施方式，上述的一种含环丙烷结构的联苯类衍生物选自下列化合物中的任意一种：
优选地，所述联苯类衍生物还包括其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中含环丙烷结构的联苯类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，可将本发明的衍生物加成盐的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式含环丙烷结构的联苯类衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还提供了上述的含环丙烷结构的联苯类衍生物在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
可以以含有通式(I)的环丙烷结构的联苯类衍生物及其立体异构体以及药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物。所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。稀释剂包括但不限于淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙等；润湿剂包括水、乙醇、异丙醇等；粘合剂包括但不限于淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂包括但不限于干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇等。
本发明的药物可配制成若干种剂型，所述剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明的含环丙烷结构的联苯类衍生物及其立体异构体以及药学上可接受的盐还可以与其他活性成分组合使用，从而达到更优的治疗效果。
本发明还提供了一种预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物，该药物以上述的含环丙烷结构的联苯类衍生物作为活性成分。
本发明还提供了通式(I)的含环丙烷结构的联苯类衍生物及其立体异构体以及药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自肺癌、皮肤癌、血液肿瘤、胶质瘤、消化系统肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、神经系统肿瘤、黑色素瘤；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病。其中，所述器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、溃疡性结肠炎、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、自身免疫性溶血性贫血。
本发明中的“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提出了一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，所述联苯类衍生物具有通式(I)所示的结构。该联苯类衍生物结构新颖，且经体外活性筛选实验发现具有较强的PD-1/PD-L1信号通路抑制作用，可用于制备治疗和/或预防由于PD-1/PD-L1异常表达所引起的疾病的药物，特别是用于制备治疗和/或预防癌症的药物。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1化合物A-1的合成：
合成的路线如下所示：
其中，a:Pd(PPh3)2Cl2,CuI,Et3N,rt；b:Pd3(dba)2,Na2CO3,Dioxane,X-phos,70℃；c:K2CO3,MeOH,rt；d:CuCl,NaOtBu,DPEphos rt；e:CH2I2,ZnEt2,CF3COOH,CH2Cl2,0℃-rt；f:Pd(PPh3)4,Cs2CO3,Toluene,100℃；g:NaBH3CN,AcOH,DMF,rt。
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物1-2的合成：
将双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2，0.56g，0.8mmol)及碘化亚铜(CuI，0.76g，4mmol)溶于100mL三乙胺(Et3N)中，氩气保护下加入2-氯-6-碘甲苯(10g，40mmol)，降温至0℃，然后用注射器缓慢加入三甲基硅基乙炔(12mL，80mmol)，并升至室温直至反应完全。反应后用垫硅藻土抽滤，所得滤液经减压浓缩后通过快速硅胶色谱柱纯化，得到淡黄色油状物，收率为92.5％。
(2)化合物1-4的合成：
将苯硼酸(16.5g，135mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(Pd3(dba)2，1.65g，1.80mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-phos，0.86g，1.80mmol)、碳酸钾(18.7g，135mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环(Dioxane)中，氩气保护下加入化合物1-2(10g，45mmol)，升温至70℃反应过夜。反应后用垫硅藻土抽滤，所得滤液经减压浓缩后直接溶于甲醇(MeOH)中，然后加入碳酸钾(11g，9mmol)，室温反应两小时，加入适量的水后用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化得到淡黄色油状物，收率为78.4％。
(3)化合物1-5的合成：
将氯化亚铜(0.12g，1.21mmol)、叔丁醇钠(NaOtBu，0.23g，2.40mmol)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos，0.63g，1.21mmol)溶于100mL干燥的四氢呋喃中，氩气保护下室温反应半小时，再加入联硼酸频那醇酯(12g，47.2mmol)继续反应10分钟，再加入化合物1-4(4.5g，23.4mmol)和甲醇(2mL，47.2mmol)，室温反应至反应完全。反应后用垫硅藻土抽滤，所得滤液经减压浓缩后通过柱层析纯化得到白色固体，收率为74.1％。
(4)化合物1-6的合成：
氩气保护下，将二乙基锌(ZnEt2，7.8mL，15.6mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷(CH2Cl2)中，在0℃下，将三氟乙酸(CF3COOH，1.17mL，15.6mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷后缓慢滴入上述反应液中，反应半小时后，加入二碘甲烷(CH2I2，1.26mL，15.6mmol)搅拌10分钟，再加入化合物1-5(2.5g，7.8mmol)，缓慢升温至室温，反应过夜。反应后用用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并加入适量水，所得有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化得到淡黄色粘稠状物，收率为85.3％。
(5)化合物1-7的合成：
将6-氯-2-甲氧基吡啶甲醛(1.54g，5.85mol)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4，0.52g，0.45mmol)、碳酸铯(Cs2CO3，4.4g，13.5mmol)溶于30mL甲苯(Toluene)中，氩气保护下加入化合物1-6(1.5g，4.5mmol)，升温至100℃，反应过夜。向反应液中加入适量水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化得到白色固体，收率为61.4％。
(6)化合物A-1的合成：
将化合物1-7(0.25g，0.73mmol)、N-(2-氨乙基)乙酰胺(0.3g，2.94mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，滴入5滴乙酸(AcOH)，室温反应2小时，再加入氰基硼氢化钠(NaBH3CN，0.23g，3.66mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入适量水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经薄层色谱纯化得到白色固体，即化合物A-1，收率为34.8％。化合物A-1的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.16(m,6H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.88–3.78(m,2H),3.55–3.27(m,2H),2.86(t,J＝5.3Hz,2H),2.61–2.43(m,1H),2.12(s,3H),2.01(dt,J＝9.4,5.0Hz,1H),1.92(s,3H),1.67–1.58(m,1H),1.50–1.36(m,1H)。
实施例2化合物A-2的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物乙醇胺替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-2的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-2的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.35(m,3H),7.34–7.27(m,3H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.16–7.08(m,2H),6.80(d,J＝7.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(d,J＝2.5Hz,2H),3.66(t,J＝5.1Hz,2H),2.81–2.71(m,2H),2.60–2.56(m,1H),2.21(s,3H),2.13–2.05(m,1H),1.75–1.68(m,1H),1.53–1.43(m,1H)。
实施例3化合物A-3的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物2-氨基-2-甲基丙酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-3的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-3的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,2H),6.79(d,J＝7.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.89–3.75(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.15(s,3H),2.09–1.98(m,1H),1.64(m,1H),1.39(s,6H),0.93–0.77(m,1H)。
实施例4化合物A-4的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物(R)-哌啶-2-羧酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-4的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-4的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.35–7.24(m,3H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),6.85(dd,J＝7.6,3.3Hz,1H),4.58–4.45(m,1H),4.43–4.31(m,1H),3.92(s,3H),3.59(t,J＝10.6Hz,1H),3.41(s,1H),2.68–2.57(m,2H),2.33–2.24(m,1H),2.19(d,J＝5.7Hz,3H),2.09(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H),2.01–1.87(m,2H),1.81–1.74(m,2H),1.74–1.66(m,1H),1.49(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),1.41–1.32(m,1H)。
实施例5化合物A-5的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-5的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-5的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.24–7.13(m,2H),7.05(t,J＝8.7Hz,2H),3.87(d,J＝11.6Hz,5H),3.28(t,J＝7.4Hz,1H),2.54(s,1H),2.22–2.16(m,1H),2.14(s,3H),1.68–1.60(m,1H),1.58–1.49(m,1H),1.29(s,3H)。
实施例6化合物A-6的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物3-氨基丙酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-6的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-6的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.25–7.15(m,3H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.05–3.88(m,2H),3.84(s,3H),2.90(s,2H),2.57–2.47(m,1H),2.41(s,2H),2.10(s,3H),2.04–1.91(m,1H),1.65–1.55(m,1H),1.43–1.32(m,1H)。
实施例7化合物A-7的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物D-脯氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-7的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-7的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.34–7.24(m,3H),7.21–7.14(m,1H),7.13–7.07(m,2H),6.84(d,J＝7.4Hz,1H),4.34(t,J＝11.9Hz,1H),4.19–4.09(m,1H),3.95(s,3H),3.86(s,1H),3.57(dt,J＝11.3,5.9Hz,1H),2.90(t,J＝8.7Hz,1H),2.62(q,J＝6.6Hz,1H),2.43–2.23(m,2H),2.19(d,J＝4.1Hz,3H),2.14–2.03(m,1H),1.98–1.88(m,2H),1.77–1.64(m,1H),1.54–1.43(m,1H)。
实施例8化合物A-8的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物N-甲基哌嗪替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-8的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-8的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),7.35–7.27(m,3H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),6.80(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.49(s,2H),2.65–2.56(m,1H),2.60–2.33(m,8H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),2.11–2.05(m,1H),1.74–1.66(m,1H),1.51–1.41(m,1H)。
实施例9化合物A-9的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物哌啶替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-9的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-9的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.35–7.28(m,3H),7.23–7.08(m,3H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.44(s,2H),2.67–2.52(m,1H),2.43(t,J＝5.2Hz,4H),2.22(s,3H),2.13–2.03(m,1H),1.77–1.67(m,1H),1.63–1.54(m,4H),1.52–1.36(m,3H)。
实施例10化合物A-10的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物吗啉替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-10的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-10的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.35–7.27(m,3H),7.23–7.08(m,3H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.77–3.67(m,4H),3.46(s,2H),2.70–2.54(m,1H),2.54–2.43(m,4H),2.22(s,3H),2.13–2.04(m,1H),1.76–1.65(m,1H),1.53–1.37(m,1H)。
实施例11化合物A-11的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物硫代吗啉替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-11的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-11的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,3H),7.22–7.08(m,3H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.54–3.42(m,2H),2.78–2.71(m,4H),2.72–2.64(m,4H),2.65–2.57(m,1H),2.22(s,3H),2.13–2.04(m,1H),1.76–1.67(m,1H),1.52–1.43(m,1H)。
实施例12化合物A-12的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物氮杂环丁烷-3-醇替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-12的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-12的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.27–7.17(m,3H),7.15–7.08(m,1H),7.08–7.01(m,2H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(p,J＝6.3Hz,1H),4.27–4.07(m,4H),3.94–3.83(m,5H),2.61–2.50(m,1H),2.12(s,3H),2.07–1.99(m,1H),1.71–1.59(m,1H),1.49–1.40(m,1H)。
实施例13化合物A-13的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物3-吖丁啶羧酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-13的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-13的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.15(m,5H),7.11–6.98(m,3H),6.77(d,J＝7.3Hz,1H),4.43–3.92(m,6H),3.83(s,3H),3.35(s,1H),2.65–2.35(m,1H),2.10(s,3H),2.04–1.93(m,1H),1.66–1.56(m,1H),1.36(d,J＝14.6Hz,1H)。
实施例14化合物A-14的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物(S)-3-吡咯烷醇替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-14的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-14的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.35–7.25(m,3H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝7.4Hz,1H),5.05(s,2H),4.59(d,J＝5.2Hz,1H),4.19–4.05(m,2H),3.99(s,3H),3.42–3.32(m,1H),3.31–3.24(m,1H),3.23–3.14(m,3H),2.69–2.58(m,1H),2.34–2.22(m,1H),2.21(s,3H),2.16–2.09(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.74(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),1.52(ddd,J＝8.6,6.4,4.2Hz,1H)。
实施例15化合物A-15的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物D-丝氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-15的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-15的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.38–7.31(m,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.19(dd,J＝19.3,7.6Hz,2H),7.05(t,J＝8.1Hz,2H),3.99(d,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.84–3.76(m,1H),3.76–3.64(m,1H),3.38(t,J＝5.1Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.23–2.16(m,1H),2.14(s,3H),1.69–1.60(m,1H),1.58–1.49(m,1H).实施例16化合物A-16的合成
其中，b:Pd3(dba)2,Na2CO3,Dioxane,X-phos,70℃；c:K2CO3,MeOH,rt；d:CuCl,NaOt-Bu,DPEphos ligand rt；e:CH2I2,ZnEt2,CF3COOH,CH2Cl2,rt；f:Pd(PPh3)4,Cs2CO3,Toluene,100℃；g:NaBH3CN,AcOH,DMF,rt。
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物2-2的合成：
除了用化合物苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换苯硼酸外，化合物2-2的合成与化合物1-4的合成相同。收率为79.9％。
(2)化合物2-3的合成：
除了用化合物2-2替换化合物1-4外，化合物2-3的合成与化合物1-5的合成相同。收率为67.4％。
(3)化合物2-4的合成：
除了用化合物2-3替换化合物1-5外，化合物2-4的合成与化合物1-6的合成相同。收率为75.2％。
(4)化合物2-5的合成：
除了用化合物2-4替换化合物1-6外，化合物2-5的合成与化合物1-7的合成相同。收率为42.8％。
(5)化合物A-16的合成：
除了用化合物2-5替换化合物1-7，用化合物2-氨基-2-甲基丙酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-16的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-16的图谱信息如下：
δ7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝6.7Hz,2H),7.07–6.98(m,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.77–6.63(m,2H),4.27(s,4H),4.12(s,2H),4.03(s,3H),2.67–2.57(m,1H),2.19–2.02(m,4H),1.77–1.68(m,1H),1.62–1.49(m,7H)。
实施例17化合物A-17的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物2-5替换化合物1-7，用化合物甘氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-17的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-17的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.20–7.10(m,2H),7.05–7.00(m,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.78–6.68(m,2H),4.26(s,4H),3.88(s,5H),3.16(s,2H),2.60–2.50(m,1H),2.15(s,4H),1.67–1.60(m,1H),1.56–1.48(m,1H)。
实施例18化合物A-18的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物2-5替换化合物1-7，用化合物D-丝氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-18的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-18的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.02(d,J＝7.3Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.78–6.70(m,2H),4.27(s,4H),3.94(m,1H),3.88(s,3H),3.77–3.70(m,1H),3.68–3.61(m,1H),3.21(t,J＝5.7Hz,1H),2.62–2.48(m,1H),2.15(s,4H),1.66–1.59(m,1H),1.55–1.48(m,1H)。
实施例19化合物A-19的合成
合成的路线如下所示：
其中，f:H2O2,KHCO3,THF；g:Pd(OAc)2,Cs2CO3,t-butyl Xphos,toluene,80℃；h:NaBH3CN,AcOH,DMF,rt。
具体的合成方法包括以下步骤
(1)化合物3-1的合成
将化合物1-6(1.5g，4.5mmol)和2N的碳酸氢钾溶液(13.5ml，27.0mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，缓慢滴加30％的过氧化氢(2.25mL，22.5mmol)，室温反应2小时。然后加入适量的水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化后得到浅黄色固体，收率为75.1％。
(2)化合物3-2的合成
将化合物3-1(1.15g，5.13mmol)、6-氯-2-甲氧基吡啶甲醛(1.32g，7.89mmol)、醋酸钯(0.12g，0.54mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.44g，1.04mmol)、碳酸铯(3.4g，10.43mmol)溶于20mL甲苯中，氩气保护下升温至80℃反应过夜。反应后加入适量的水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化后得到浅黄色固体，收率为63.2％。
(3)化合物A-19的合成
除了用化合物3-2替换化合物1-7，用化合物2-氨基-2-甲基丙酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-19的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-19的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.08–7.03(m,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.40–4.31(m,1H),3.86–3.76(m,5H),2.35–2.29(m,1H),2.23(s,3H),1.43–1.33(m,2H),1.30(s,6H)。
实施例20化合物A-20的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物3-2替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-20的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-20的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,2H),7.24–7.12(m,2H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.39–4.32(m,1H),3.84–3.75(m,5H),3.19–3.10(m,1H),2.36–2.29(m,1H),2.23(s,3H),1.44–1.31(m,2H),1.26(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例21化合物A-21的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物3-2替换化合物1-7，用化合物D-丝氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-21的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-21的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,2H),7.23–7.11(m,2H),7.06(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),4.39–4.25(m,1H),3.93–3.83(m,2H),3.75(s,3H),3.68(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.64–3.58(m,1H),3.16–3.07(m,1H),2.39–2.28(m,1H),2.23(s,3H),1.44–1.25(m,2H)。
实施例22化合物22的合成
合成的路线如下所示：
其中，f:NaIO4,HCl,THF,rt；g:Pd(PPh3)4,K3PO4,toluene,100℃；h:BBr3,CH2Cl2,0℃-rt；i:K2CO3,80℃；j:NaBH3CN,AcOH,DMF,rt.
具体的合成方法包括以下步骤
(1)化合物4-1的合成
将化合物1-6(3.2g，9.58mmol)和高碘酸钠(3.07g，14.37mmol)溶于50mL四氢呋喃:水(4:1体积比)的混合溶剂中，缓慢加入1M的稀盐酸(9.6mL，12.46mmol)，室温反应两小时。反应后加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化后得到浅黄色固体，收率为64.2％。
(2)化合物4-2的合成
将化合物4-1(1g，3.96mmol)、4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(0.66g，2.65mmol)、四三苯基膦钯(0.15g，0.13mmol)和碳酸铯(1.7g，7.94mmol)溶于甲苯中，氩气保护下升温至100℃反应过夜。反应后加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化后得到浅黄色固体，收率为43.8％。
(3)化合物4-3的合成
氩气保护下，将化合物4-2(4.24g，11.27mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，降温至-30℃，用注射器缓慢加入1M的三溴化硼二氯甲烷溶液(14.65mL，14.65mmol)中，-30℃下反应过夜。反应后用水淬灭反应，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化后得到浅黄色固体，收率为76.8％。
(4)化合物4-4的合成
将化合物4-3(2.2g，6.11mmol)、间氰基溴苄(1.43g，7.33mmol)和碳酸钠(0.96g，9.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，升温至80℃反应2小时。反应后加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到浅黄色固体，收率为98.4％。
(5)化合物A-22的合成
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物2-氨基-2-甲基丙酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-22的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-22的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.49–7.40(m,2H),7.39–7.34(m,1H),7.31–7.26(m,2H),7.24–7.20(m,2H),7.13–7.03(m,1H),6.82(s,1H),5.28(s,2H),3.89(s,2H),2.38–2.23(m,2H),2.15(s,3H),1.63–1.51(m,2H),1.28(s,6H)。
实施例23化合物A-23的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-23的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-23的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.27–7.19(m,2H),7.08(d,J＝6.7Hz,1H),6.82(s,1H),5.29(s,2H),4.06–3.74(m,2H),3.24–3.12(m,1H),2.38–2.26(m,2H),2.15(s,3H),1.59–1.52(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例24化合物A-24的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物D-丝氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-24的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-24的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.26–7.18(m,2H),7.08(d,J＝6.9Hz,1H),6.82(s,1H),5.29(s,2H),4.04–3.92(m,2H),3.75–3.68(m,1H),3.64(dd,J＝11.3,6.1Hz,1H),3.21(d,J＝5.6Hz,1H),2.37–2.23(m,2H),2.15(s,3H),1.55(q,J＝6.7Hz,2H)。
实施例25化合物A-25的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物D-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-25的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-25的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(m,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),7.23(d,J＝4.8Hz,2H),7.08(d,J＝133.5Hz,1H),6.82(s,1H),5.27(d,J＝831.9Hz,2H),4.04–3.73(m,2H),3.33–3.12(m,1H),2.38–2.24(m,2H),2.15(s,3H),1.58–1.52(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例26化合物A-26的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸甲酯盐酸盐替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-26的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-26的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.28(m,4H),7.27–7.20(m,2H),7.13(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.56(s,1H),5.10(s,1H),3.81(m,1H),3.74–3.64(m,4H),3.39(q,J＝6.9Hz,1H),2.56–2.49(m,1H),2.23(s,3H),2.15(m,1H),1.50–1.42(m,1H),1.38–1.29(m,1H)。
实施例27化合物A-27的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-27的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-27的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.30(d,J＝6.7Hz,2H),7.24–7.21(m,2H),7.08(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),6.83(s,1H),5.29(s,2H),3.96–3.84(m,2H),3.44–3.31(m,1H),2.90–2.80(m,1H),2.39–2.26(m,1H),2.17(s,3H),1.56(dd,J＝8.9,6.4Hz,2H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例28化合物A-28的合成
合成的路线如下所示：
/>
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物牛磺酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-28的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-28的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.64(s,2H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.27–7.19(m,2),7.08(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),6.86(s,1H),5.35(s,2H),4.22(s,2H),3.23(t,J＝6.6Hz,2H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),2.39–2.26(m,2H),2.14(s,3H),1.63–1.53(m,2H)。
实施例29化合物A-29的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物丝氨醇替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-29的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-29的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(s,1H),7.82(m,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.39–7.33(m,1H),7.32–7.26(m,2H),7.22(d,J＝5.9Hz,2H),7.07(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),6.78(s,1H),5.27(s,2H),4.44(s,2H),3.77(s,2H),3.47–3.27(m,4H),2.61–2.51(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.17(s,3H),1.58–1.47(m,2H)。
实施例30化合物A-30的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物4-氨基四氢吡喃替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-30的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-30的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.97(s,1H),7.82(t,J＝7.1Hz,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),7.39–7.33(m,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.26–7.17(m,2H),7.08(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),6.82(s,1H),5.28(s,2H),3.87–3.78(m,4H),3.25(t,J＝11.6Hz,2H),2.86–2.73(m,1H),2.39–2.25(m,2H),2.16(s,3H),1.86–1.79(m,2H),1.61–1.51(m,2H),1.41–1.29(m,2H)。
实施例31化合物A-31的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物(S)-3-吡咯烷醇替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-31的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-31的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.93(s,1H),7.81(dd,J＝14.5,7.7Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.34(m,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,2H),7.26–7.19(m,2H),7.07(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),6.80(s,1H),5.27(s,2H),4.31–4.14(m,1H),3.68–3.52(m,2H),2.77–2.57(m,2H),2.49–2.36(m,2H),2.37–2.31(m,1H),2.30–2.24(m,1H),2.17(s,3H),2.06–1.95(m,1H),1.61–1.47(m,3H)。
实施例32化合物A-32的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物顺式-4-羟基-D-脯氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-32的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-32的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.86(d,J＝6.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.41(m,3H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝6.9Hz,2H),7.26–7.19(m,2H),7.07(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),6.82(d,J＝3.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.25–4.17(m,1H),3.96(dd,J＝24.0,13.8Hz,1H),3.76(dd,J＝17.5,13.8Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),2.95–2.88(m,1H),2.68–2.61(m,1H),2.41–2.24(m,3H),2.17(d,J＝3.7Hz,3H),1.88–1.79(m,1H),1.59–1.48(m,2H)。
实施例33化合物A-33的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物哌嗪-1-甲酸叔丁酯替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-33的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-33的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.93(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.22(d,J＝5.0Hz,2H),7.07(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),6.82(s,1H),5.27(s,2H),3.53–3.43(m,2H),3.33(d,J＝2.3Hz,4H),2.39–2.24(m,6H),2.17(s,3H),1.58–1.48(m,2H),1.39(s,9H)。
实施例34化合物A-34的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-4替换化合物1-7，用化合物4-羟基哌啶替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-34的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-34的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.92(s,1H),7.81(dd,J＝12.7,7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.40–7.33(m,1H),7.33–7.27(m,3H),7.26–7.18(m,2H),7.07(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),6.81(s,1H),5.26(s,2H),3.45(s,3H),2.72–2.65(m,2H),2.38–2.32(m,1H),2.31–2.25(m,1H),2.17(s,3H),2.10(t,J＝10.5Hz,2H),1.76–1.67(m,2H),1.57–1.47(m,2H),1.45–1.35(m,2H)。
实施例35化合物A-35的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物5-1的合成
将双三苯基磷二氯化钯(0.56g，0.8mmol)及碘化亚铜(0.76g，4mmol)溶于100mL三乙胺中，氩气保护下加入2-氯-6-碘甲苯(10g，40mmol)，降温至0℃，用注射器缓慢加入三甲基硅基乙炔(12mL，80mmol)，升至室温直至反应完全。反应后用垫硅藻土抽滤，减压浓缩后，直接溶于100mL甲醇中，再加入碳酸钾(10.96g，79.3mmol)，室温反应两小时，反应后加入适量的水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化后得到淡黄色油状物，收率为65.9％。
(2)化合物5-2的合成
除了用化合物5-1替换化合物1-4外，化合物5-2的合成与化合物1-5的合成相同，收率为68.4％。
(3)化合物5-3的合成
除了用化合物5-2替换化合物1-5外，化合物5-3的合成与化合物1-6的合成相同，收率为92.3％
(4)化合物5-4的合成
除了用化合物5-3替换化合物1-2，苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换苯硼酸外，化合物5-4的合成与化合物1-4的合成相同，收率为41.3％
(5)化合物5-5的合成
除了用化合物5-4替换化合物1-6外，化合物5-5的合成与化合物4-1的合成相同，收率为84.2％。
(6)化合物5-7的合成
在冰盐浴下，将化合物5-6(10g，45.15mmol)和1,1-二氯甲醚(4.5mL，49.67mmol)溶于100mL二氯甲烷中，氩气条件下，将四氯化钛(20mL，180.60mmol)缓慢滴入上述反应液中，继续反应2小时。反应后将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌1.5小时后，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经柱层析纯化后得到白色固体，收率为79.6％。
(7)化合物5-8的合成
除了用化合物5-7替换化合物4-2外，化合物5-8的合成与化合物5-3的合成相同，收率为86.3％
(8)化合物5-9的合成
除了用化合物5-8替换化合物4-3外，化合物5-9的合成与化合物5-4的合成相同，收率为97.5％
(9)化合物5-10的合成
除了用化合物5-5替换化合物4-1，化合物5-9替换化合物4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛外，化合物5-10的合成与化合物4-2的合成相同，收率为40.1％。
(10)化合物A-35的合成
除了用化合物5-10替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-35的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-35的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.23–7.13(m,2H),7.04(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.77–6.71(m,2H),5.29(s,2H),4.27(s,4H),3.99–3.84(m,2H),3.22(q,J＝7.0Hz,1H),2.36–2.29(m,1H),2.29–2.22(m,1H),2.16(s,3H),1.58–1.49(m,2H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例36化合物A-36的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物5-11的合成
除了用化合物5-3替换化合物1-2，4-甲氧基苯硼酸替换苯硼酸外，化合物5-11的合成与化合物1-4的合成相同，收率为42.5％。
(2)化合物5-12的合成
除了用化合物5-11替换化合物1-6外，化合物5-12的合成与化合物4-1的合成相同，收率为73.1％。
(3)化合物5-13的合成
除了用化合物5-12替换化合物4-1，化合物5-9替换化合物4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛外，化合物5-13的合成与化合物4-2的合成相同，收率为48.2％。
(4)化合物A-36的合成
除了用化合物5-13替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-36的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-36的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.29–7.16(m,4H),7.09–6.95(m,3H),6.82(s,1H),5.29(s,2H),4.01–3.90(m,2H),3.79(s,3H),3.25(q,J＝7.1Hz,1H),2.39–2.23(m,2H),2.15(s,3H),1.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例37化合物A-37的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物5-14的合成
除了用化合物5-3替换化合物1-2，3-甲氧基苯硼酸替换苯硼酸外，化合物5-14的合成与化合物1-4的合成相同，收率为36.5％。
(2)化合物5-15的合成
除了用化合物5-14替换化合物1-6外，化合物5-15的合成与化合物4-1的合成相同，收率为68.1％。
(3)化合物5-16的合成
除了用化合物5-15替换化合物4-1，化合物5-9替换化合物4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛外，化合物5-16的合成与化合物4-2的合成相同，收率为35.6％。
(4)化合物A-37的合成
除了用化合物5-16替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-37的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-37的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.11–7.06(m,1H),6.93(d,J＝5.3Hz,1H),6.88–6.78(m,3H),5.29(s,2H),3.96–3.86(m,2H),3.78(s,3H),3.20(q,J＝7.0Hz,1H),2.37–2.25(m,2H),2.16(s,3H),1.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例38化合物A-38的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物5-17的合成
除了用化合物5-3替换化合物1-2，3,4-亚甲基苯硼酸替换苯硼酸外，化合物5-17的合成与化合物1-4的合成相同，收率为50.7％。
(2)化合物5-18的合成
除了用化合物5-17替换化合物1-6外，化合物5-18的合成与化合物4-1的合成相同，收率为81.3％。
(3)化合物5-19的合成
除了用化合物5-18替换化合物4-1，化合物5-9替换化合物4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛外，化合物5-19的合成与化合物4-2的合成相同，收率为35.6％。
(4)化合物A-38的合成
除了用化合物5-19替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-38的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-38的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.23–7.16(m,2H),7.10–7.02(m,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.89–6.78(m,2H),6.77–6.68(m,1H),6.06(s,2H),5.29(s,2H),3.97–3.86(m,2H),3.20(q,J＝6.9Hz,1H),2.38–2.23(m,2H),2.16(s,3H),1.59–1.47(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例39化合物A-39的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物5-20的合成
除了用化合物5-3替换化合物1-2，3,4-二甲氧基苯硼酸替换苯硼酸外，化合物5-20的合成与化合物1-4的合成相同，收率为44.3％。
(2)化合物5-21的合成
除了用化合物5-20替换化合物1-6外，化合物5-20的合成与化合物4-1的合成相同，收率为87.3％。
(3)化合物5-22的合成
除了用化合物5-21替换化合物4-1，化合物5-9替换化合物4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛外，化合物5-22的合成与化合物4-2的合成相同，收率为45.7％。
(4)化合物A-39的合成
除了用化合物5-19替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-39的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-39的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.22–7.16(m,2H),7.09(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.83–6.78(m,2H),5.29(s,2H),3.97–3.85(m,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.21(q,J＝7.0Hz,1H),2.36–2.25(m,2H),2.18(s,3H),1.58–1.47(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例40化合物A-40的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法包括以下步骤：
(1)化合物5-23的合成
除了用化合物5-3替换化合物1-2，3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换苯硼酸外，化合物5-17的合成与化合物1-4的合成相同，收率为28.4％。
(2)化合物5-24的合成
除了用化合物5-23替换化合物1-6外，化合物5-24的合成与化合物4-1的合成相同，收率为86.7％。
(3)化合物5-25的合成
除了用化合物5-24替换化合物4-1，化合物5-9替换化合物4-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲醛外，化合物5-25的合成与化合物4-2的合成相同，收率为46.7％。
(4)化合物A-40的合成
除了用化合物5-19替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-40的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-40的图谱信息如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.25–7.18(m,2H),7.17–7.08(m,1H),6.81(s,1H),6.56(s,2H),5.29(s,2H),3.97–3.87(m,2H),3.79(s,6H),3.71(s,3H),3.20(q,J＝7.0Hz,1H),2.38–2.25(m,2H),2.20(s,3H),1.60–1.49(m,2H),1.25(d,J＝11.4Hz,3H)。
实施例41化合物41的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物4-2替换化合物1-7，用化合物L-丙氨酸替换N-(2-氨乙基)乙酰胺外，化合物A-41的合成与化合物A-1的合成相同。化合物A-41的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝6.9Hz,2H),7.23(d,J＝4.6Hz,2H),7.07(t,J＝4.5Hz,1H),6.75(s,1H),3.88–3.80(m,5H),3.18(q,J＝7.0Hz,1H),2.38–2.32(m,2H),2.20(s,3H),1.66–1.58(m,1H),1.57–1.50(m,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例42化合物A-42的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
将化合物4-3(0.12g，0.33mmol)，3-氯甲基吡啶盐酸盐(0.065g，0.40mmol)和碳酸钾(0.066g，0.50mmol)溶于4mL DMF中，升温至80℃反应两小时。反应后加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后加入5mL DMF和L-丙氨酸(0.15g，2.00mmol)，室温下搅拌2小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.28g，1.60mmol)，反应过夜。反应后向反应液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，最后经薄层色谱纯化后得到白色固体。化合物A-42的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(q,J＝7.6Hz,3H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,2H),7.25–7.20(m,2H),7.10–7.05(m,1H),6.87(s,1H),5.27(s,2H),3.92–3.84(m,2H),3.19(q,J＝7.0Hz,1H),2.38–2.27(m,2H),2.16(s,3H),1.62–1.51(m,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例43化合物A-43的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物碘乙烷替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-43的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-43的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.26–7.19(m,2H),7.11–7.04(m,1H),6.75(s,1H),4.15–4.08(m,2H),3.96–3.91(m,2H),3.36–3.32(m,1H),2.39–2.29(m,2H),2.19(s,3H),1.64–1.57(m,1H),1.57–1.51(m,1H),1.39–1.27(m,6H)。
实施例44化合物A-44的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物溴甲基环丙烷替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-44的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-44的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53(s,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.22(d,J＝4.6Hz,2H),7.11–7.04(m,1H),6.74(s,1H),4.05–3.86(m,4H),3.42(q,J＝7.1Hz,1H),2.38–2.27(m,2H),2.18(s,3H),1.63–1.56(m,1H),1.56–1.48(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),1.26–1.20(m,1H),0.58–0.52(m,2H),0.41–0.29(m,2H)。
实施例45化合物A-45的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物溴甲基环己烷替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-45的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-45的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.51–7.40(m,3H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.22(d,J＝4.5Hz,2H),7.07(t,J＝4.5Hz,1H),6.72(s,1H),3.91–3.80(m,4H),3.20(q,J＝7.0Hz,1H),2.38–2.27(m,2H),2.19(s,3H),1.85–1.62(m,6H),1.61–1.57(m,1H),1.55–1.49(m,1H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.24–1.01(m,5H)。
实施例46化合物A-46的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物3-溴丙炔替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-46的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-46的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),7.26–7.17(m,2H),7.10–7.05(m,1H),6.86(s,1H),4.92(s,2H),3.91–3.79(m,2H),3.61(s,1H),3.25–3.14(m,1H),2.40–2.28(m,2H),2.20(s,3H),1.61–1.53(m,2H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例47化合物A-47的合成
合成的路线如下所示：
/>
具体的合成方法为：
除了用化合物5-溴甲基-2,1,3-苯并二唑替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-47的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-47的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),8.01(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(d,J＝9.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.42–7.25(m,3H),7.27–7.09(m,4H),7.00(s,1H),6.81(s,1H),5.31(s,2H),3.96–3.85(m,2H),3.21(q,J＝7.4Hz,1H),2.30–2.18(m,2H),2.03(s,3H),1.55–1.44(m,2H),1.21(s,3H)。
实施例48化合物A-48的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物对氰基溴苄替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-48的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-48的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.33(m,1H),7.32–7.26(m,2H),7.26–7.19(m,2H),7.08(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.36(s,2H),4.17–4.07(m,2H),3.75–3.68(m,1H),2.36–2.25(m,2H),2.13(d,J＝2.6Hz,3H),1.61–1.53(m,2H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例49化合物A-49的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物2-氰基溴苄替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-49的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-49的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,2H),7.26–7.19(m,2H),7.11–7.04(m,1H),6.92(s,1H),5.45–5.36(m,2H),4.09–3.94(m,2H),3.52–3.45(m,1H),2.40–2.27(m,2H),2.17(s,3H),1.64–1.52(m,2H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例50化合物A-50的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物对甲氧基溴苄替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-50的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-50的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.42(m,4H),7.38–7.33(m,1H),7.30(d,J＝6.9Hz,2H),7.25–7.18(m,2H),7.08(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),6.96–6.90(m,2H),6.83(s,1H),5.14(s,2H),3.93–3.84(m,2H),3.74(s,3H),3.23–3.13(m,1H),2.36–2.26(m,2H),2.15(s,3H),1.60–1.50(m,2H),1.25(dd,J＝7.0,1.4Hz,3H)。
实施例51化合物A-51的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物3-硝基溴苄替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-51的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-51的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.38(s,1H),8.18(d,J＝10.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,2H),7.26–7.18(m,2H),7.07(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.38(s,2H),3.96–3.86(m,2H),3.22–3.15(m,1H),2.37–2.25(m,2H),2.14(s,3H),1.59–1.52(m,2H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例52化合物A-52的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物3-溴甲基苯甲酸甲酯替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-52的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-52的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.11(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.25–7.19(m,2H),7.07(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),6.85(s,1H),5.32(s,2H),3.96–3.86(m,2H),3.82(s,3H),3.25–3.19(m,1H),2.35–2.26(m,2H),2.13(s,3H),1.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例53化合物A-53的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物三甲氧基溴苄替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-53的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-53的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.27(m,3H),7.25–7.18(m,2H),7.12–7.05(m,3H),6.88(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.82(s,1H),5.20(s,2H),4.02–3.83(m,2H),3.75(s,3H),3.23(q,J＝7.0Hz,1H),2.36–2.24(m,2H),2.15(s,3H),1.55(t,J＝7.5Hz,2H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例54化合物A-54的合成
合成的路线如下所示：
具体的合成方法为：
除了用化合物溴苄替换3-氯甲基吡啶盐酸盐，化合物A-54的合成与化合物A-42的合成相同。化合物A-54的图谱信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.51(dd,J＝8.1,1.9Hz,3H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(q,J＝7.2Hz,3H),7.35–7.27(m,3H),7.26–7.18(m,2H),7.07(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),6.82(s,1H),5.22(s,2H),3.94–3.85(m,2H),3.19(q,J＝7.0Hz,1H),2.37–2.24(m,2H),2.15(s,3H),1.60–1.50(m,2H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H)。
实验例1含环丙烷结构的联苯类衍生物的生物学活性研究
采用均相时间分辨焚光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence,HTRF)试验来检测本发明的联苯类衍生物抑制PD-1/PD-L1相互作用的能力。
(1)检测试剂：检测试剂盒购买于CisBio公司(CAT#63ADK000CPAPEG)，其中包含Anti-Tag1-Cyptate(PD-L1抑制剂)、Anti-Tag2-XL665/d2(PD-1抑制剂)、Tagl-PD-Ll(PD-Ll重组蛋白)、Tag2-PD-l(PD-1重组蛋白)、抗体anti-Tagl-Eu3+、抗体anti-Tag2_XL665、Dilution Buffer、Detection Buffer等实验所需的试剂。
(2)检测方法：PD-1重组蛋白和PD-Ll重组蛋白分别用Dilution Buffer稀释至500nM和50nM，用DMSO将小分子化合物(A-1至A-75)溶解成4mM，然后用Dilution Buffer稀释20倍至200uM，并用含5％DMSO的Dilution Buffer进行四倍梯度稀释。同时，用DMSO将PD-1/PD-L1抑制剂溶解成600uM的溶液，然后用Dilution Buffer稀释20倍至30uM，并用含5％DMS0的Dilution Buffer进行四倍梯度稀释。依次向384孔中加入2uL稀释好的待测化合物、4uL稀释好的PD-1和4uL稀释好的PD-L1。充分混匀，室温放置15min。用Detection buffer稀释抗体anti-Tagl-Eu3+(1:25)和anti-Tag2_XL665(1:100)。然后等体积混合稀释好的检测试剂，并向每个反应孔中加入10uL抗体混合液，封膜室温孵育2h。用ENVISION(Perkinelmer)仪器检测荧光信号(320nm刺激，665nm，615nm发射)。每个化合物检测8-12个浓度。各化合物抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性结果见表1。
表1的HTRF测试结果表明，本发明的含环丙烷结构的联苯类衍生物在分子水平可显著抑制PD-1/PD-L1相互作用，有望在治疗与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病中展示出积极的作用。
表1含环丙烷结构的联苯类衍生物抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性范围(A＝1nM-100nM；B＝100nM-1uM；C＝1uM-10uM；C＝10uM-20uM)
/>
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种含环丙烷结构的联苯类衍生物，其特征在于，所述联苯类衍生物选自下列化合物中的任意一种：
2.权利要求1所述的含环丙烷结构的联苯类衍生物在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
3.一种预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物，其特征在于，以权利要求1所述的含环丙烷结构的联苯类衍生物作为活性成分。
4.根据权利要求3所述的一种预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
5.根据权利要求3所述的一种预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂。
CN202111364348.5A 2021-11-17 2021-11-17 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用 Active CN114085184B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111364348.5A CN114085184B (zh) 2021-11-17 2021-11-17 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111364348.5A CN114085184B (zh) 2021-11-17 2021-11-17 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114085184A CN114085184A (zh) 2022-02-25
CN114085184B true CN114085184B (zh) 2023-08-29

Family

ID=80301641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111364348.5A Active CN114085184B (zh) 2021-11-17 2021-11-17 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114085184B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115010658B (zh) * 2022-05-11 2023-06-27 南方医科大学 一种化合物及其制备方法与应用
CN115181120A (zh) * 2022-07-22 2022-10-14 山东百启生物医药有限公司 一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108368090A (zh) * 2015-10-15 2018-08-03 百时美施贵宝公司 作为免疫调节剂的化合物
CN111712494A (zh) * 2018-02-13 2020-09-25 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2021025976A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted cyclopropyl-2,2'-bipyrimidinyl compounds, analogues thereof, and methods using same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108368090A (zh) * 2015-10-15 2018-08-03 百时美施贵宝公司 作为免疫调节剂的化合物
CN111712494A (zh) * 2018-02-13 2020-09-25 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2021025976A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted cyclopropyl-2,2'-bipyrimidinyl compounds, analogues thereof, and methods using same

Also Published As

Publication number Publication date
CN114085184A (zh) 2022-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114085184B (zh) 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用
EP3495354A1 (en) Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof
WO2015070766A1 (zh) 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
BR112012025496B1 (pt) composto inibidor quinase e composição farmacêutica que o compreende
WO2008092292A1 (en) Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2
CN102803246A (zh) Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
CN110139863B (zh) 作为雌激素受体降解剂的吲哚并取代哌啶类化合物
CN103467359A (zh) 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
EP4043458A1 (en) Ep300/cbp inhibitor
CN111606969A (zh) 一种parp1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用
CN114516832A (zh) 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用
WO2019085808A1 (zh) 一种含三氮唑的ido抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN112479988B (zh) 取代联苯类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
KR20180128456A (ko) 에스트로겐 수용체 하향 조절제로서의 치환된 인돌 화합물
CN108689937A (zh) 吲唑类化合物及其在制备ido抑制剂类药物上的用途
CN102946882A (zh) 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
CN104910894B (zh) 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用
CN111454229B (zh) 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
BR112018072869B1 (pt) Compostos de s-triazina 2,4,6-trissubstituídos, seus usos, e composição farmacêutica
KR20010042471A (ko) Ｍｒｐ1의 억제 방법
JP2010526133A (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
CN107311986B (zh) 四氢异喹琳-3-羧酸类热休克蛋白90抑制剂及其应用
CN108610333B (zh) 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs
RU2322445C2 (ru) Новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение в фармацевтике
CN115626939B (zh) 一种egfr降解剂、制备方法、药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant