MXPA06010899A - 1,3-diaminopropanos substituidos con 2-amino y 2-tio. - Google Patents

1,3-diaminopropanos substituidos con 2-amino y 2-tio.

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MXPA06010899A
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Abstract

Se describen los compuestos de la formula: (ver formula) donde las variables Q, Z, X, R15, R2, R3 y Rc se definen en la presente. Los compuestos descritos en la presente son inhibidores de la enzima beta-secretasa y son por lo tanto utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por la acomulacion del peptido beta A en un mamifero.

Description

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos principales observaciones patológdcas en el cerebro: marañas neurof brilares y placas beta amiloides (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento de péptido conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta amiloides) y en los vasos sanguíneos del cerebro (angiopatía beta amiloide) así como marañas neurofibrilares . Las marañas neurofibrilares no se presentan solamente en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otros padecimientos que inducen a la demencia. En una autopsia, un gran número de estas lesiones se encuentra generalmente en las áreas del cerebro humano, importantes para la memoria y la cognición. Los números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de la mayoría de los humanos más viejos quienes no • tienen la AD clínica. Las placas amíloídogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan a los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Down) , hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D) , y otros padecimientos neurodegenerativos.' La beta-amiloide es una característica que define a la AD, ahora se piensa que es un precursor causativo o factor en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognoscitivas, es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas beta-amiloides se componen predominantemente de un péptido beta amiloide (A beta, algunas veces indicado como beta A4) . Un péptido A beta se deriva por la proteolísis de la proteína precursora amiloide (APP) y está comprendido de 39 a 42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas se involucran en el proceso de la APP. El desdoblamiento de la- APP en la terminación N del péptido A beta mediante la beta-secretasa, y en la terminación C mediante una o más gamma-secretasas constituyen la trayectoria beta-amiloidogénica, es decir, la trayectoria mediante la cual se forma la A beta. El desdoblamiento de la APP mediante la alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no resulta en la formación de la placa beta-amiloide . Esta trayectoria alterna impide la formación del péptido beta A. Una descripción de los fragmentos del proceso proteolítico de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Se ha identificado una proteasa de aspartilo como la enzima responsable del proceso de la APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La enzima de la beta-secretasa se ha descrito usando una nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp, y Memapsin. Ver, por ejemplo, Sinha et al., 1999, Nature 402:537-554 (p501) y la solicitud de PCT WO00/17369 publicada. Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva del péptido beta-amiloide (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede preceder a los síntomas cognitivos durante años o décadas. Ver, por ejemplo, Selkoe, 1991. Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta a partir del crecimiento de células neuronales en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) de ambos individuos, normales y enfermos de AD. Ver, por ejemplo, Seubert et al., 1992, .Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido A beta se acumule como resultado del proceso de la APP mediante la beta-secretasa, así, la inhibición de la actividad de esta enzima es deseable para el tratamiento de la AD. Se piensa que el proceso de la APP in vivo en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa, es una etapa limitante de la proporción en la producción de la A beta, y es en consecuencia, un objetivo terapéutico para el tratamiento de la AD. Ver por ejemplo, Sabbagh, M. , et al . , 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Los ratones agénicos BACE1 fracasan para producir A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos del cerebro comparadas con la de los animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia sustenta además, la propuesta de que la inhibición de la actividad de la beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro, proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos de la beta amiloide.
En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o revertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de retardar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirlo en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la beta secretasa, que inhiben el desdoblamiento de la APP mediado por la beta secretasa, que son inhibidores efectivos para la producción de A beta, y/o son efectivos para reducir las placas o depósitos beta amiloides, son necesarios para el tratamiento y la prevención del padecimiento caracterizado por las placas o depósitos beta amiloides, tales como AD.
Breve Descripción de la Invención La invención abarca los compuestos de la fórmula (I) y (M) mostrados abajo, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los métodos que emplean tales compuestos o composiciones en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y más específicamente, los compuestos que son capaces" de inhibir a la beta-secretasa, una enzima que desdobla a la proteína precursora amiloide para producir el péptido A beta, el componente principal de las placas amiloides encontradas en el cerebro de los pacientes con Alzheimer . En un amplio aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I : 11} y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Z es hidrógeno, o Z es (cicloalguilo C3-C7) 0-i (alquilo Ci-CG)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0- 2. (alquinilo C2-C6) - ó (cicloalquilo C3-C7)-, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo Ci-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-1 (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquinilo C2~CS) - o (cicloalquilo C3-C7) - son opcionalmente reemplazados con - (C=0) - / Rz cada que se presenta es independientemente halógeno (en un aspecto, F o Cl) , -OH, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, alcoxi Cx-Cg, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o -NR100R101; R10o Y Rioi cada que se presentan son independientemente H, alquilo Ci-C6, fenilo, CO (alquilo Ci-C6) o S02 alquilo Cx- X es - (C=0) - ó - (S02) -; Ri es alquilo Cx-C10 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -0CF3, cicloalquilo -C3_7, alcoxi - L-C^ amino, mono- o dialquilamino, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos Rso; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; y cada grupo heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente R5q o =0; R50 se selecciona de halógeno, OH, SH, CN, -CO- (alquilo C1-C4) , -NR7R8, -S (0) 0-2- (alquilo C1-C4) , alquilo Ci-C5/ alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C3 ; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ca-C4/ halógeno, OH, -NR5R6, CN, haloalcoxi Ci-C4, NR7R8, y alcoxi C3.-C4; en donde R5 y R6 son independientemente H o alquilo QL-C6; o Rs y Rs y el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 ó. 6 miembros; R7 y Ra son independientemente seleccionados de H; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, ~NH2, y halógeno; cicloalquilo C3-Gs; -(alquilo C1-C4) -0- (alquilo C1-C4) ; alquenilo C2-C4; y alquinilo C2-C4; R2 y 3 son independientemente seleccionados de H; F; -alquilo Ci-C3 opcionalmente substituido con -P, -OH, -C=N, -CF3, alcoxi Cx-C3, o -NR5R6; - (C¾) 0-2-R17; - (CH2) 0-2-RIB ; -alquenilo C2~C6 o alquinilo C2-C6, en donde ' los grupos alquenilo y alquinilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3 o alcoxi C1-C3; - (CH2) 0-2-cicloalquilo C3-C7, los cuales son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3 y -NR5RS; R17 cada que se presenta es un grupo arilo (preferiblemente se selecciona de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo y tetralinilo, ) en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con uno o dos grupos que son independientemente alquilo C1-C3 alcoxi -C1-C4; CF3; -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de F, OH, alcoxi Ci-C3; halógeno; OH; -C=N; cicloalquilo C3-C7; -C0- (alquilo C1-C4) ; o -S02- (alquilo Cx- C4) ; a8 es un grupo heteroarilo (preferiblemente se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, priidazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, " tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo , ) en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o dos grupos que son independientemente -alquilo Cx-C6 opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH, C=N, CF3, alcoxi Cx-C3, y -NRSRS; R s se selecciona de hidrógeno, alquilo Ca-C6, alcoxi Cx-Ce, alcoxi Ca-C6 alquilo Ca~C6, hidroxi alquilo Ca-C6, halo alquilo Ca-C6, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1, 2, 3, 6 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Cx-C3, hidroxi, alcoxi ??-C6, y NH2í y -R2S-R27; en donde R2S se selecciona de un enlace, -C(0)-, -S02-, -C02-,. -C(0) RS-, y -NR5C(0)-, R27 se selecciona de alquilo Cx-Cs, alcoxi ¾-06/ aril alquilo Ca-C6, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es substituido o no substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, - NRSRS, ó -C(0)NR5R6; o ¾/ ¾ y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo C3-C7, en donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por grupos que son independientemente seleccionados de -O-, - S-, -S02-, -C(O)-, Rc se selecciona de - (CH2) 0-3~cicloalquilo (C3-C8) en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R205; y -C02~ (alquilo C3.-C4) ; - (CR24SR250) 0-4-arilo; - (CR24SR2So) 0-4-heteroarilo; - (CR245R-25o) 0-4-heterocicloalquilo; (CR245R25o) 0-4-aril-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-aril-heterocicloalquilo; (CR245R25o) o-4-a-3ril-arilo; - (CR245R25o) 0-4-heteroaril-arilo; (CR24SR25o) 0-4-h.eteroaril-heterocicloalquilo; - (CR245R25o) 0-4-heteroaril-heteroarilo; -CHR245-CHR250-arilo ; - (CR245R25o) 0-4-heterocicloalquilo-heteroarilo; - (CR245R25o) o-4~ heterocicloalquilo-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo-arilo ; un anillo monocíclico o biciclico de 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 carbonos fusionados a 1 ó 2 grupos arilo (preferiblemente fenilo) , heteroarilo (preferiblemente piridilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, o pirimidilo) , o eterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 ó 3 carbonos del anillo monocíclico o biciclico son opcionalmente reemplazados con -NH- , -N(CO)0- i¾i5-/ -N'(CO) 0-i¾2o- / -O-, o -S(=0)0-2-/ y en donde el anillo monocíclico o bic-íclico es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -R205/ -R245, -R250 ó =0; y -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; en donde cada grupo arilo o heteroarilo enlazado directamente o indirectamente al grupo - (CR245R25o) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R2oo; en donde cada heterocicloalquilo e.nlazado directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 R2i0; R200 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -alquilo Ci-Cg opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20s; -OH; -N02;. -halógeno; -C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R22S; - (C¾) 0-4-CO- (alquilo Ci-C8) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C8) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C8) ; - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (C¾) 0-4~ (CO) o-i-a ilo (preferiblemente fenilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0-1-heteroarilo (preferiblemente piridilo, pirimidilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, o pirazinilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0.?-heterocicloalquilo (preferiblemente imidazolidinilo, piperazinilo , pirrolidinilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo) ; - (CH2) 0-4-CO2R2i5 ; - (CH2) o-4-S02-NR220R225 ; - (C¾) ?-4-S (0) 0-2- (alquilo .Ci-Ca) ; - (CH2) 0-4-S (O) 0_2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0-4-N(H o R215) -C02R215 ; - (CH2) 0_4-N (H o R21S) -S02- R220; - (CH2) 0-4-N(H o R215) -CO-N (R215) 2 ; - (C¾) 0_4-N ( -H o R215) -CO- R220 ; - (CH2) 0-4-NR220R225 , - (C¾) 0.4-O-CO- (alquilo Ci-C6) ; ~(CH2)0-4-O- (R215) ; - (CH2) 0-4-S- (R215) - (CH2) ?-4-?- (alquilo Cx-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 5 -F) ; -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 6 2 grupos R20s; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R205; adamantli, y - (CH2) 0-4-cicloalquilo C3~C7; cada grupo arilo y heteroarilo incluido dentro de R20o es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R2o5 ó -R2io o -alquilo Ci-C3 substituido con 1, 2, 6 3 grupos que son independientemente R205 ó R2i0; cada grupo heterocicloalquilo incluido dentro de R20o es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R2i0; R205 cada qué se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Cx-Cs, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-Cs, aloalcoxi Cx~C6, - (CH2) 0-3 (cicloalquilo C3-C7) , -halógeno, - (CH2) 0-6-OH, -O-fenilo, OH, SH, - (CH2) 0_6-C=N, - (CH2) 0-6-C (=0) NR235R24o, -CF3, -alcoxi Ci-C6, alcoxicarbonilo Ci-C3, y - R235R24o ; R210 cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205 ; -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; alcanoilo Ci~C6; -S02- (alquilo ¾- Cs) ; -alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205 ; . -halógeno; -alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-C6; NR220R225; - OH ; -C=N ; ¦ -cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -C0- (alquilo C1-C4) ; -S02 -NR23sR24o; - CO -NR23sR24o; - SO2 - (alquilo QL - CJ ; y =0; R215 cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C6, - (CH2) o-2~ (arilo) , -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6/ -cicloalquilo C3-C7, -(CH2)0-2- (heteroarilo) , y - (C¾) o-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo incluido dentro de R215 es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R205 ó - R210 ; en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de R215 son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 R2io; R220 y ¾25 cada que se presentan son independientemente H , -alquilo Ci-C6, - CHO , hidroxi alquilo Ci-C6, alcoxicarbonilo Ci-C3, -amino alquilo Ci-C6, -S02~alquilo Ci-C6, alcanoilo Cx-C6 opcionalmente substituido con hasta tres halógenos, - C(0) NH2 , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , C ( O ) N (alquilo ¾-C6 ) (alquilo Cx-C6) , -halo alquilo C -C6, - ( CH2 ) 0-2- (cicloalquilo C3-C7) , -(alquilo Ci-C6) -0- (alquilo Ca-C3) , -alquenilo C2-C6/ -alquinilo C2-C6, -aril (preferiblemente fenilo) , -heteroarilo, o -heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluidos dentro de R220 y R22s es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos 270 R27o cada que se presenta es independientemente -R2os/ - alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -alquenilo C2-C3 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20s; -alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -fenilo -halógeno; -alcoxi Cx-Ce; haloalcoxi Cx-Cg; -NR235R240 ; -OH; -C=N; -cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -C0- (alquilo C1-C4) ; -SO2- R235 240 ; -CO-NR235R24o ; -S02- (alquilo ¾-c4) ; Y =0; R235 y 2 0 cada que se presentan son independientemente -H, -alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C3, -S02- (alquilo Cx-C6) , ó -fenilo ; " ¾45 y R250 cada que se presentan son independientemente seleccionados de H, - (CH2) 0-4C02alquilo Cx-C4, - (CH2) 0-4C (=0) alquilo Cx-C4, -alquilo Cx-C4, hidroxialquilo Cx-C4, alcoxi Cx-C4, haloalcoxi Cx-C , - (CH2) 0- -cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2~C5í alquinilo C2-C5, - (CH2) 0-4 arilo, - (CH2) 0-4 heteroarilo, y - (CH2) 0-4 heterocicloalquilo, o ¾45 y R250 se toman junto con .el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 3 , 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde 1, 2, 6 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(O) -, ~NR22o-, o NR220R220- en donde ambos grupos R220 son alquilo; y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo Cx-C4, alcoxi Cx-C^, hidroxil, NH2, NH(alquilo Ci~Cs) , N(alquilo Cx-Cs) (alquilo Cx- Cs) , -NH-C (O) alquilo Cx-Cs, -NH-S02- (alquilo Cx-C6) , o halógeno; en donde los « grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos 'dentro de R24S y R25o son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo Ci_s, CN o OH. En un aspecto amplio adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula M y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,, en • donde Q es -SR40o ó -NHR500, en donde R40o es hidrógeno, alquilo Cx-Ce, - (C¾) ?-2-arilo, o (CH2) 0-.2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo C - Cs, alquilo Ci-C6, amino, mono alquilamino (C!-C6) , ó di alquilamino {C -Ce) ; R50o es hidrógeno, alquilo Ci-C6, -C02-alquilo Cx-Ce, o - C0-0- (CH2) n-fenilo donde n es 0, 1 ó 2 y fenilo es t opcionalmente substituido con alquilo C^- 5l o R5o0 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo 0 heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, CN, -CO- (alquilo Ca-C4) , -NR7R8, -S (O) 0-2- (alquilo Q1.-C4) , alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalguilo C3~C8; Z es hidrógeno, o Z es (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo QL-CS) -, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0- 1 (alquinilo C2-C6) - o (cicloalquilo C3-C7)-, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo Ci-C3)-, -(cicloalquilo C3-C7) 0-1 (alquenilo C2-Ce)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-x (alquinilo C2-C3) - o (cicloalquilo C3-C7) - son opcionalmente reemplazados con - (C=0) - ; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno (en un aspecto, F o Cl) , -OH, -SH, -CN, -CF3, -0CF3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o -NR100R101; ¾.oo Y ¾oi cada que se presentan son independientemente H, alquilo C^-Cs, fenilo, CO (alquilo Ca-Cg) o S02alquilo Ci-C6 X es - (C=0) - o - (S02) - ; R1 es alquilo CX- LO opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -0CF3, cicloalquilo -C3.7/ -alcoxi C1-C4, amino, mono- o dialquilamino, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos R50; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; y cada grupo heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 se selecciona de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo C1-C4) , -NR7R8, -S (0) 0-2- (alquilo Ci~C4) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Cs, alcoxi x-Ce y cicloalquilo ¾~Cs ; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, halógeno, OH, -NR5R6, CN, haloalcoxi C1-C4, NR7R8, y alcoxi ¾-04; en donde R5 y Rs son independientemente H o alquilo Ci~C6; o R.5 y R-6 y el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R7 y R8 son independientemente seleccionados de H; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, y halógeno; cicloalquilo C3-C3; -(alquilo C1-C ) -O- (alquilo Ci~C ) ; alquenilo C2-C ; y alquiñilo C2-C ; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; F; -alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con -F, -OH, -C=N, -CF3, alcoxi ¾-¾, o -NR5RS; - (CH2) 0-2-R17; - (CH2) 0-2- 18 ; -alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C6, en donde los grupos alquenilo y alquinilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3 o alcoxi Ci-C3; - (CH2) ?-2-cicloalquilo C3-C7, el cual es opcionalmente substituido con 1 6 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3 y ~NR5Re; R17 cada que se presenta es un grupo arilo (preferiblemente se selecciona de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo y tetralinilo) en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con uno o dos grupos que son independientemente alquilo C1-C3; alcoxi -C1-C4 CF3; -alquenilo C2-C3 o -alquinilo C2-C3 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de F, OH, alcoxi Cx-C3; halógeno; OH; -C=N;' -cicloalquilo C3-C7; -C0- (alquilo Cx-C4) ; o -S02- (alquilo Ci-C4) ; R18 es un grupo heteroarilo ' (preferiblemente se selecciona de piridinilo, pirimidinilo , quinolinilo, indolilo, priidazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, ) en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o dos grupos que son independientemente -alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH, C=N, CF3, alcoxi C3.-C3, y -NR5RS; R15 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-C3, alcoxi C -Ce, alcoxi C!-C6 alquilo Ci-C6, hidroxi alquilo Cx-Cs, halo alquilo Ci-C6, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo x-C5t hidroxi, alcoxi Cx-C6, y H2, y -R2S-R27; en donde R2S se selecciona de un enlace, -C(O)-, -S02-, -C02-, -C(0)NR5-, y -NR5C(0) -, R27 se selecciona de alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6/ aril alquilo Cx-Ce, heterocicloalquilo , y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es substituido o no substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -NR5RS, ó -C(0)NR5R6; o ¾ ¾ y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo C3-C7/ en donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por grupos que son independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S02-, -C(0)~, ó -NR7- ; Rc se selecciona de - (CH2) 0-3-cicloalquilo (C3-C8) en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R205 ; Y -C02~ (alquilo C1-C4) ; - (CR245R250) O-4-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo ; - ( CR2 5R2S0 ) ?-4-heterocicloalquilo; (C 245R2S0) 0-4-aril-heteroarilo; - (CR245R25o) 0-4-aril-heterocicloalquilo; (CR245R250) ?-4-aril-arilo; - (CR245R250) ?-4-heteroaril-arilo; (CR245R250) 0-4-heteroaril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril- éteroarilo; -CHR24s-CHR25o-arilo; - (CR245R250) o-4-heterocicloalquilo- eteroarilo; - (CR24sR25o ) 0-4-heterociclpalquilo-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4 -heterocicloalquilo-arilo; un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 carbonos fusionados a 1 o 2 grupos arilo (preferiblemente fenilo) , heteroarilo (preferiblemente piridilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, o pirimidilo) , o heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 ó 3 carbonos del anillo monocíclico o biciclico son opcionalmente reemplazados con -NH- , -N(CO)0-1R215-, - (CO) 0-1R220- -O-, o -S (=0) 0-2 - / Y en donde el anillo monocíclico o bicíclico es opcionalmente substituido con 1, 2 6 3 grupos que son independientemente -R2os/ - 2 5/ -R250 o =0; y -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20s; en donde cada grupo arilo o heteroarilo enlazado directamente o indirectamente al grupo - ( CR245R250 ) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R200 ; en donde cada heterocicloalquilo enlazado directamente o indirectamente al grupo - ( CR245R250 ) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2 , 3, ó 4 R2io; R200 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -OH; -N02; -halógeno; -C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R225; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo Ci-C8) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C8) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C8) ; - (CH2) 0_4-CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0-i-arilo (preferiblemente fenilo) ; - (CH2) o-4- (CO) 0-i~heteroarilo (preferiblemente piridilo, pirimidilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, o pirazinilo) ; - (CH2) 0-4~ (CO) 0-i~ heterocicloalquilo (preferiblemente imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o tetrahidropiranilo) ; - (CH2) o-4-C02R2i5 ; - (CH2) 0-4-SO2-NR220R22s ; - (CH2) 0-4-S (O) 0-2 - (alquilo Ci-C8) ; - (CH2) 0-4-S (0) „_2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) o-4-N(H o R21S) -C02R215 ; - (CH2) 0_4-N (H o R215) -S02-R220 ; - (C¾) o-4-N(H o R215) -CO-N(R215 ) 2 ; - (CH2)0-4-N(H o R215) -C0-R220 ; - (CH2) o-4-NR22oR225; - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo ; -(CH2)0-4- 0- (R215) ; - (CH2) 0-4-S- (R2is) ; - (CH2) 0-4-O- (alquilo d-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 5 -F) ; -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R205 ; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R20s adamantli, y - (CH2) ?-4-cicloalquilo C3-C7; cada grupo arilo y heteroarilo incluido dentro de R2oo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R2os -R210 o -alquilo Ci-C6 substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R20s ó R2io; cada grupo heterocicloalquilo incluido dentro de R20o es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R2io; R2os cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C6, -alquenilo C2-C5, -alquinilo C2-Cs, haloalcoxi Cx-C6, - (CH2) 0-3 (cicloalquilo C3-C7) , -halógeno, - (CHS) 0-6-OH, -O-fenilo, OH, SH, - (C¾) 0-S-C=N, - (CH2) 0_6-C (=0) MR235R24o, -CF3, -alcoxi C-¡_-C6, alcoxicarbonilo Ci~C&, y -NR235R24o; R210 cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos 205; -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; alcanoilo Ci-C6; -S02- (alquilo Ci-C6) ; -alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -halógeno; -alcoxi Ci-G6; haloalcoxi Ci-C6; NR220R225 ; -OH; -C=N; -cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20s; -CO- (alquilo 0?-04) ; -S02-NR235R24o; -CO-NR235R24o ; -S02- (alquilo C!-C ) ; Y =0; R2is cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C3, - (¾) 0-2- (arilo) , -alquenilo C2-C3, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C7/ - (CH2) 6-2- (heteroarilo) , y - (CH ) 0-2 - (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo incluido dentro de R21S es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R205 ó -R210 ; en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de R215 son opcionalmente substituidos con 1, 2., ó 3 R210 ; R220 y R225 cada que se presentan son independientemente H, -alquilo Ci-C6, -CHO, hidroxi alquilo Ci-C6, alcoxicarbonilo Ca-C6, -amino alquilo Cx-C€l -S02-alquilo Cx-C6/ alcanoilo Ci-C3 opcionalmente substituido con hasta tres halógenos, ~C(0)N¾, -C (0) NH (alquilo ¾-(¼) , -C (O) N (alquilo Ci-C6) (alquilo Cx-C6) , -halo alquilo Ci-C6, -(CH2)0-2- (cicloalquilo C3-C7)-, -(alquilo C -Ce) -O- (alquilo C1-C3) , alquenilo C2-C6/ -alquinilo C2-C6, -arilo (preferiblemente fenilo) , -heteroarilo, o -heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluidos dentro de R220 y R225 es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R27o, R270 cada que se presenta es independientemente -R20s, -alquilo Ci-C3 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205 ; alquenilo C2-C5 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205 ; -alquinilo C2-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -fenilo; -halógeno; -alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-G6; -NR235R240; -OH; -C=N; -cicloalguilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -C0- (alquilo QL - C* ) ; - SO2-NR235R240 ; -CO-NR235R240 ; -S02- (alquilo d-C4) ; y =0; R235 y R240 cada que se presentan son independientemente -H, -alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, -S02- (alquilo Cj-Cs) , o -fenilo; ¾ 5 y ¾5o cada que se presentan son independientemente seleccionados de H, - (CH2) o-4C02alquilo Ci-C4, - (CH2) 0-4C (=0) alquilo Ci-C^, -alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C , alcoxi -Ci-C / -Haloalcoxi C3.-C4, - (CH2) 0-4-Cicloalquilo C3-C7, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - (CH2) o-4' arilo, - (CH2) 0-4heteroarilo, y -'(CH2) o-4heterocicloalquilo , o R245 y R250 se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 3 , 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(0)-, - R22o-, ó' -N 220R220 - en donde ambos grupos R22o son alquilo; y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo Cx-C4í alcoxi Cx-C4, hidroxil, NH2/ NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Cx-C6) (alquilo C -C6) , -NH-C (O) alquilo C1-C5, -NH-S02- (alquilo Ci-C6) , o halógeno; en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos dentro de 245 y R250 son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo 0-6, CN o OH. La invención también proporciona, métodos para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognonitivo moderado, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía beta-amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de la fórmula I o M, a un paciente que necesita del mismo. Preferiblemente, el paciente es un humano. Más preferiblemente, la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. Más preferiblemente, la enfermedad es demencia. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de fórmula I y M, y al menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente f rmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de conformidad con la fórmula I y M, para la manufactura de un medicamento . La invención también proporciona, el uso de un compuesto o sal de fórmula I y M, para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa. La invención también proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, kits y métodos para inhibir el desdoblamiento mediado por la beta secretasa de la proteína del precursor amiloide (???) . Más particularmente, los compuestos, composiciones y métodos de la invención, son efectivos para inhibir la producción del péptido beta A, y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condición humana o veterinaria, asociada con una forma patológica del péptido A beta. Los' compuestos, composiciones y métodos de la invención, son útiles para el tratamiento de humanos que tienen enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o (AD) en aquellos pacientes en quienes progresarían de otra manera desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía beta-amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer (AD) del tipo cuerpo Lewy difusa, y para el tratamiento de demencias frontotemporales con parkinsionismo (FTDP) . Los compuestos de la invención, poseen actividad inhibidora de la beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos empleados en los métodos de la invención, se demuestran fácilmente por ejemplo, usando uno o más de los ensayos aquí descritos o conocidos en la técnica. A menos que los substituyentes de una fórmula en particular se definan expresamente para esa fórmula, se entiende que llevan las definiciones establecidas en conjunto con la fórmula precedente a la cual la fórmula en particular hace referencia. La invención también proporciona métodos de preparación de los compuestos de la invención y los intermediarios usados en esos métodos . La invención también proporciona el uso de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I ó M parala manufactura de- un medicamento para su uso en: tratar a un sujeto que tiene, o evitar que un sujeto desarrolle la enfermedad de Alzheimer (AD) ; prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognitivo moderado (MCI) , prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar sujetos con hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, tratar otras demencias degenerativas, tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, o degeneración basal cortical, tratar AD del tipo cuerpo Lewy difusa, y para tratar demencias frontotemporales con parkinsionismo (FTDP) .
Descripción Detallada de la Invención Como se define arriba, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I . De conformidad con los compuestos de la fórmula I y otras fórmulas aplicadas a continuación, cuando Z es (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo C -Cs) - , (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) o-i (alquinilo C2-C6) - ó (cicloalquilo C3-C7)-, 1 ó 2 grupos de metileno dentro de los grupos (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo C -C6) - , (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) o-i (alquinilo C2-C6) - ó (cicloalquilo C3-C7) son opcionalmente reemplazados con - (C=0) - . Esta substitución opcionalmente puede ser alfa hasta X, por ejemplo, los compuestos a, ß-diceto se contemplan por la invención. Además tales compuestos contemplan la substitución de carbonilo, por ejemplo, en la cual un grupo metileno se reemplaza en la porción cíclica del grupo cicloalquilo (para formar una porción cetona cíclica) y/o en la cual un grupo metileno se reemplaza en la porción alquilo, alquenilo o alquinilo de los grupos . Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde Z es (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo Ci-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C ) 0_ ! (alquinilo C2-C6) - ó (cicloalquilo C3-C7)-, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos ¾; RZ cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, R-ioo y Rioi son independientemente H, alquilo Ci-C6, fenilo, CO (alquilo Cx-C6) o S02alquilo Ci-C6. En otra modalidad preferida, la invención abarca los compuestos de la fórmula I en donde Z es como se define arriba y X es - (C=0) - . En una modalidad alternativa, X es - (C=0)-, y Z es H. En otra modalidad preferida, X es -(C=0)-, y Z es alquilo Ci-C4, más preferiblemente alquilo C1-C3, aun más preferiblemente metilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I además incluyen aquellos en donde ¾ es alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CF3, -0CF3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C4, amino y arilo, en donde el grupo arilo (preferiblemente fenilo) es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50 ; R5 0 se selecciona de halógeno, OH, -CO- (alquilo C1-C4) , -NR7R8 , alquilo Ci~Cs, alcoxi Ci-C3 y cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ca-C4, halógeno, OH, -NR5R6 , NR7R8 , y alcoxi QL - C^- R5 y R6 son independientemente H o alquilo Ci-C6; o ¾ y Rs Y el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y R7 y R8 son independientemente seleccionados de -H; alquilo C3.-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, y halógeno; cicloalquilo C3~CS; y - (alquilo C1-C4) -O- (alquilo 0?-04) . Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen aquellos en donde Ri es -CH2~fenilo donde el anillo de fenilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2 y hidroxi . Más preferiblemente, Rx es bencilo, 3-fluorobencilo ó 3 , 5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente -H o -alquilo Cx-Cg. Igualmente los compuestos preferidos de . la fórmula I incluyen aquellos en donde Ri5 es H. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula II : {11} y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Z es hidrógeno, -alquilo Ci-C3, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3 o -cicloalquilo C3-C7, donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos de metileno dentro de los grupos -alquilo Ci-C6, -alquenilo C2-C3, -alquinilo C2-C6 ó -cicloalquilo C3-C7 son opcionalmente reemplazados con - (C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi ¦C3-C7 ó - NR100Rioi; Rioo y K-ioi son independientemente H, alquilo Ci-C6/ fenilo, CO (alquilo Ci-C6) ó S02alquilo Ci-C6; X es ~C (=0) Ri es alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -cicloalquilo C3-C7, alcoxi x-Ci, amino, mono-dialquilamino, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; R50 es halógeno, OH, CN, -CO- (alquilo Ci-C4) , -NR7R8/ alquilo Cx-C6r alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C3, alcoxi Ci-C3, y cicloalquilo C3-C8; R7 y R8 se seleccionan de H; -alquilo Ci-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y halógeno; cicloalquilo C3-C6; -(alquilo Ci-C4) -O- (alquilo Cx- C4) ; alquenilo C2~C4; y alquinilo C2~C4; Rc se selecciona de - (CR245R2S0) 0-4-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo ; donde los grupos arilo y heteroarilo se enlazan al grupo - (CR245R25o) 0-4-son opcionalmente substituido con 1, 2, 3' ó 4 grupos R2oo; donde el grupo heterocicloalquilo se enlaza al grupo (CR245R250) o-4~ es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R2io; Y R245/ R250 R200, y R210 se definen como arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos en donde Rc es - (CR245R25o) o-4-heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo, piperaziniló, pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidroquinolinilo , 2-oxo-dihidro-lH-indolilo, o imidazolidinilo) ; donde el grupo heterocicloalquilo se enlaza al grupo - (CR245R25o) o-4- es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 , ó 4 grupos R2io ¦ En una modalidad preferida adicional para los compuestos de la fórmula II, Z es -alquilo Ci-C6; Ri es alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo, el cual es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, cada R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o alquilo Ci-C6í R7 y R8 son independientemente -H; -alquilo Ci-C4 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; o cicloalquilo C3-C6; Y Rc es - (CR245R250) ?- -arilo ó - (CR245R250) ?-4-heteroarilo (preferiblemente el heteroarilo es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, más preferiblemente piridilo) , donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R200/ donde R20o es como se define arriba . Todavía compuestos más- preferidos de la fórmula II, incluyen aquellos en donde i es alquilo Cx-Ci0 substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftilo, todavía más preferiblemente fenilo) es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; Rc es - (CR245R250) 1-4-arilo o - (CR245R25o) a-4-heteroarilo, R245 y R250 son independientemente seleccionados de H, - (CH2) 0-4C02alquilo Ci-C4, - (C¾) 0-4CO2H, -alquilo Ci-C4, -(alquilo Ci-C4)0H, o ¾ 5/ ¾5o y el carbono al cual se enlazan forman un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1 ó 2 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por -O-, -S-, -S02-, o -NR220 - , donde R22o es como se define arriba ; y ¦ en donde los grupos arilo y heteroarilo se enlazan a los grupos - ( CR245R250 ) 1-4- son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R2oo · En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula II, Rx es alquilo C1-C10 substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftilo) , que es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, o alquilo Cx-C5; Rc es - (CR245R250) -arilo o - (CR245R250) -heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo se enlazan a los grupos - (CR245R250) 1-4- son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de -Cl, -Br, -I, -alquilo C1-C3, -(alquilo Ci-C3)OH, -CN, -C=CH, -C=C-CH2-OH, -CF3, -tienilo opcionalmente substituido con un grupo -C(=0)H, -fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C3, grupo -(alquilo Ca-C3)0H o grupo -CO (alquilo C1-C3) , isoxazolilo opcionalmente substituido con un grupo alquilo C1- C3 , o -(alquilo Cx-C2) oxazolilo donde el anillo oxazol es opcionalmente substituido con grupo -alquilo Ci-C2; R245 y R250 cada que se presentan son independientemente -H, -alquilo C1- C3 , -(alquilo Cx-C3 ) C02H, -(alquilo Cx-C3) C02 (alquilo C3.-C3) , o' - (alquilo d-C3)OH, o R2 5 y ¾5o se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, dónde 1 ó 2 átomos de carbono se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -S02-, o -NR22o~, y R22o es como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula III : (111} y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde Z, X, Ri, R2, R3 y 15 son como se definen arriba; Xi es CH2, CHR200 , C(R200) 2, o - (C=0) - ; X2; y X3 son independientemente CH2, CHR200 , C(R20o)2, O, C=0, S, S02, H, o NR7; X4 es un enlace, CH2, CHR200 , C( 20o)20, C=0, S, S02, NH, o NR7 ; con la condición de que cuando ?? es -(C=0)-, X2 es CH2, CHR20o/ C(R20o)2, O, NH o NR7 y el grupo X3 enlazado a X2 es CH2, CHR200 , C(R20o)2, o S02 cuando X2 es NH o NR7 y X4 es CH2, CHR200 , o C(R20o)2 o un enlace; o -X2-X3- es -(C=0)0-, -0(C=0)-, -(C=0)NH-, - H (C=0) - , - (C=0)NR7~, o -NR7(C=0)-, con la condición de que Xi no es - (C=0) - y con la condición de que X4 es CH2, CHR2oo/ C(R2oo)2 o un enlace; o -X3-X4- es -(C=0)0-, -0(C=0)-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, - (C=0)NR7-, o -NR7(C=0)-, con la condición de que X2 es CH2, CHR200, o C(R20o)2; o -X2-X3-X4- es - (C=0)NH-S02- o -S02-NH (C=0) - , -(C=0)NR7-S02- o -S02-NR7 (C=0) - , con la condición de que Xx no es - (C=0) -; y X5, X6/ X y Xs son CH o CR20o, donde 1 ó 2 de X5, Xe, X7 y X8 se reemplaza opcionalmente con N, y donde R20o y 7 son como se definen arriba. Como se nota arriba, la invención también abarca compuestos de la fórmula M (U) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula M incluyen aquellos en donde Z es (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo Ci-C3)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i(alquinilo C2-C6) - o (cicloalquilo C3-C7) -, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, alcoxi Ci-Cg, cicloalguilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, o —NRiooR-ioi ? Rioo y K-ioi son independientemente H, alquilo Ci-C6/ fenilo, CO (alquilo Ci~Cs) o S02alquilo C -C5. Los compuestos preferidos de la fórmula M incluyen aquellos en donde Q es -NH2. Los compuestos preferidos de la fórmula M incluyen aquellos en donde Q es -SH. En otra modalidad preferida, la invención abarca compuestos . de la fórmula M en donde Z es como se define arriba y X es - (C=0) - . En una modalidad alternativa, X es. - (C=0)-, y Z es H. En otra modalidad preferida, X es -(C=0)-, y Z es alquilo C2.-C4, más preferiblemente alquilo Ci-C3, aún más preferiblemente metilo. Los compuestos preferidos de la fórmula M además incluyen aquellos en donde Rx es alquilo Ci-Cio opcionalmente substituido con l o 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, CF3 , -OCF3, - cicloalquilo C3_7, -alcoxi C1-C4, amino y arilo, en donde el grupo arilo (preferiblemente fenilo) es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; Rso es seleccionado de halógeno, OH, -C0- (alquilo C3.-C4) , -NR7R8, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, -NR5 6 , NR7R8, y alcoxi C1-C4; R5 y R6 son independientemente H o alquilo Cx-Cs; o R5 y R-6 y el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y R7 y Ra son independientemente seleccionados de -H; -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno ; -cicloalquilo C3-C6; y - (alquilo C1-C4) -0- (alquilo C1-C4) . Los compuestos preferidos de la fórmula M también incluyen aquellos en donde Rx es -CH2-fenilo donde el anillo fenilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Cx-C2, alcoxi Cx-C2 e hidroxi . Más preferiblemente, Rx es bencilo, 3-fluorobencilo o 3 , 5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula M incluyen aquellos en donde R2 y R3 son ' independientemente -H o -alquilo C1-C5. Los compuestos igualmente preferidos de la fórmula M incluyen aquellos en donde R1S es H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula N: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q es -SR40o o -NHR50c en donde R 0o es hidrógeno, alquilo Ci-C6, - (CH2) 0-2-arilo , o (CH2) 0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Cx-Cs, alquilo Ci-C6/ amino, mono alquilamino (Ci-C3) , o di alquilamino (Ci~Cs) ; R50o es hidrógeno, alquilo C - 6, -C02-alquilo Cx-C3, o -CO-O- (CH2) n-fenilo donde n es 0 , 1 ó 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, o RSOo es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo , en donde arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo C1-C4) , -NR7R8/ -S (O) 0_2- (alquilo Ca-C4) , alquilo C -Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo ¾ - C8 ; Z es hidrógeno, -alquilo Ci-Cg, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -cicloalquilo C3-C7, donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -alquilo Cx- C5, -alguenilo C2-CS, -alquinilo C2-C6 o -cicloalquilo C3-C7 se reemplazan opcionalmente con -(C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, alcoxi Ci-C6/ cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o NRiooR-ioi/ R-ido y R-ioi son independientemente H, alquilo CIT-C6, fenilo, CO (alquilo Ci-C6) o S02.alquilo Ci-C6; X es -C (=0) - ; Ri es alquilo Ci-Gio opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -cicloalquilo C3-C7/ -alcoxi Qi,-C , amino, mono-di alquilamino, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo , en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; R50 es halógeno, OH, CN, -CO- (alquilo Cx-C4) , -NR7R8, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, y cicloalquilo C3-C8; R7 y R8 son seleccionados de H; -alquilo Cx-C opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y halógeno; -cicloalquilo C3-C3; - (alquilo C3.-C4) -0- (alquilo Ci-C4) ; -alquenilo C2-C4; y -alquinilo C2-C4; Rc es seleccionado de - (CR245R25o) o- -arilo; - (CR245R250) 0_4-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo; donde los grupos arilo y heteroarilo se enlazan al grupo - (CR24sR2So) 0-4-es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R20o; donde el grupo heterocicloalquilo' se enlaza al grupo ( CR245 250 ) 0-4- es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos R210 ; Y ¾45, ¾5o, R2oo, Y ¾io so como se definen arriba . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos en donde Rc es - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidroquinolinilo , 2-oxo-dihidro-lH-indolilo, o imidazolidinilo) ; donde el grupo heterocicloalquilo se enlazado al grupo - (CR24SR25o) 0-4- es opcionalmente substituido-con 1, 2, 3, ó 4 grupos R2io · Los compuestos preferidos de la fórmula N incluyen aquellos en donde Q es -NH2 o ~SH. En una- modalidad adicional preferida para compuestos de la fórmula N, Z es -alquilo Ci-Ce; Rx es alquilo C -C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo, que son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R50, cada Rso es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o alquilo Cx-Cs, R7 y Rs son independientemente -H; -alquilo ? -Ci opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemen e seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; o -cicloalquilo C3-C6; y Rc es - ( CR245R250 ) 0-4-arilo o - ( CR245R250 ) 0-4-heteroarilo (preferiblemente el heteroarilo es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, más preferiblemente piridilo) , donde los grupos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R200 , donde R20o es como se define arriba. Todavía los compuestos más preferidos de la fórmula N, incluyen aquellos en donde Ra es alquilo Cx-Cio substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftiio, todavía más preferiblemente fenilo) es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; Rc es - (CR245R250) 1-4-arilo o - ( CR245R250 ) 1-4-heteroarilo, R245 y R250 son independientemente seleccionados de H, - (CH2) 0-4C02alquilo Ci~C4, - (CH2) 0-4CO2H, -alquilo C1-C4, -(alquilo Cx-C4)0H, o ¾45/ ¾so y el carbono al cual se enlazan forman un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1 ó 2 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente 'por -0-, -S-, -S02-, o -NR220 - / donde R22o es como se define arriba; y en donde los grupos arilo y heteroarilo se enlazan a los grupos - (CR45R25o) 1-4- son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R2oo · En otra" modalidad preferida de los compuestos de la fórmula N, Rx es alquilo C^-Cio substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftiio) , que es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, o alquilo Ci-C6; Rc es - ( CR245R250 ) -arilo o - (CR245R25o) -heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo se enlazan a los grupos - (CR245R250) 1 -4 - son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substi tuyentes seleccionados de -Cl, -Br, -I, alquilo C1-C3, - (alquilo Ci-C3)OH, -CN, -C=CH, -C=C~CH2-OH, -CF3/ -tienilo opcionalmente substituido con un grupo -C(=0)H, -fenilo opcionalmente substituido . con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C3, grupo -(alquilo Ci-C3)OH o grupo -CO (alquilo C1-C3) , isoxazolilo opcionalmente substituido con un grupo alquilo Ci-C4/ o - (alquilo Ci- C2 ) oxazolilo donde el anillo oxazol es opcionalmente substituido con grupo -alquilo Cx-C2; R245 y 2S 0 cada que se presentan son independientemente -H, -alquilo Ci-C3, -(alquilo Cx-C3)C02H, - (alquilo C1- C3 ) C02 (alquilo Cx~C3) , o - (alquilo C1~C3)OH/ o R245 y ¾5o se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 3, .4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1 6 2 átomos de carbono se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -S02-, o -NR22o-, y R220 es como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 0: ÍO) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde Q es -SR40o o -NHR500 , en donde R40o es hidrógeno, alquilo Cx-Ce, - (CH2) 0-2-a ilo, o - (CH2) 0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo . Ci-C6, alquilo Ci-CS/ amino, mono alquilamino (Ci-C6) , o di alquilamino (Ca-C6) ; R500 es hidrógeno, alquilo -C02-alquilo Ci-C6, o -C0-0- (CH2) n-fenilo donde n es 0, 1 ó 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo QL-CS, O R50O es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, , OH, SH, CN, -CO- (alquilo C1-C4) , -NR7R8 , -S (O) 0_2- (alquilo C1-C4) , alquilo CX-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; Z, X, RX, R2, R3 y R15 son como se definen arriba; X es CH2, CHR200, C (R20o)2, o - (C=0)-; y ¾ son independientemente CH2 , CHR20o, C (R20o)2, 0, C=0, S, S02 , H, o NR7; X4 es un enlace, CH2, CHR20o, C( 2oo)20, C=0, S, S02/ NH, o NR7; con la condición de que cuando ?? es -(C=0)-, X2 es CH2, CHR200 , C(R20o)2, O, NH o NR7 y el grupo X3 enlazado a X2 es CH2, CHR200 , C(R200) 2 , o S02 cuando ¾ es NH o NR7 y X4 es CH2/ CHR200/ o C(R20o)2 o un enlace; o -X2-X3- es -(C=0)0- , -0(C=0)-, -(C=0)NH-, -NH(OO)-, - (C=0)NR7-, o -NR7(C=0)-, con la condición de que ?? no es - (C=0) - y con la condición de que X4 es CH2, CHR20o/- o C(R2oo)2 o un enlace; o -X3-X4- es -(C=0)0-, -0(G=0)-, -(C=0)NH-, -NH(C=0)-, - (C=0)NR7-, o -NR7(C=0)-, con la condición de que X2 es C¾, CHR200 , o C(R200) 2 ; o -X2-X3-X4-- es - (C=0)NH-S02- o -S02-NH (C=0) - , - (C=0)NR7-S02- o -S02-NR7 (C=0) - , con la condición de que Xi no es -(C=0)-; y X5, XS/ X7 y X8 son CH o CR20o · Donde 1 ó 2 de X5í Xe, X7 y Xa se reemplazan opcionalmente con N, y donde R20o y R7 son como se definen arriba . En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula O, la invención además proporciona compuestos de la fórmula P : CP) en donde Q es -SR400 o - HR50o/ en donde R400 es hidrógeno, alquilo Cx-C6, - (CH2) 0-2-arilo, o - (CH2) 0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Cx-C6/ alquilo Ci-C6, amino, mono alquilamino (Ci-Cg) , o di alquilamino (Ci-C3) ; RSOo es hidrógeno, alquilo <¾.-0e, -C02-alquilo Ci-C6, o -CO-0- (CH2) n-fenilo donde n es 0, 1 ó 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo x- 5, o R500 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, SH, CN, -CO- (alquilo d-C4) , -NR7R8 , -S (0) 0-2- (alquilo C1-C4) , alquilo Ci-Cg, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; Z es hidrógeno, -alquilo Cx-Ce, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -cicloalquilo C3-C7, donde cada uno es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, y en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -alquilo Ci~C6, alquenilo C2-C3, -alquinilo C2-C3 o -cicloalquilo C3-C7 se reemplazan opcionalmente con -(C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CP3, alcoxi Ca-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o R100 101 / R-ioo y R-ioi son independientemente H, alquilo Ci-C6, fenilo, CO (alquilo Cx-Cg) o S02alquilo Ci~C6; X es -C (=0) - ; Rx es alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3/ -OCF3/ -cicloalquilo C3-C7, -alcoxi CX-CA, amino, mono-di alquilamino, arilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, heteroarilo o heterocicloalquilo ; R50 es halógeno, OH, CN, -CO- (alquilo C1-C4) , -NR7R8, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 o cicloalquilo C3-C8; y R7 y R8 son seleccionados de H; -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y halógeno; -cicloalquilo C3-C6; -(alquilo C1-C4) -0- (alquilo Ca-C4) ; -alquenilo C2-C4; y -alquinilo C2-C4. En otros compuestos preferidos de la fórmula P, Q es -NH2 o -SH; Z es -alquilo x-Cs; 2 es alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo (preferiblemente fenilo o naftilo) , que son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o alquilo QL-C3, R7 y R8 son independientemente H; -alquilo- C1-C4 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, y halógeno; o -cicloalquilo C3-C3; y Xx, ?2 ó ?3 son CH2 o CHR200, donde uno de X2 o X3 se reemplaza opcionalmente con O, C=0, S02, NH, NR7, X4 es un enlace; y X5, X6, X7 y Xs son CH o CR20o/ donde uno de X5, X6, X7 ó X8 se reemplaza opcionalmente con N, y 200 es como -se define arriba. Todavía en otro aspecto preferido de la invención para compuestos de la fórmula P, Rx es alquilo C1-C10 substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; ¾./ 2 y X3 son C¾, CHR20o/ o C(R20o)2/ donde uno de X2 o X3 se reemplaza opcionalmente con O, NH o NR7, y donde X es un enlace; y X5) ?e> X7 y Xs son CH o CR20o o donde uno de X5í X6, X7 o X8 se reemplaza opcionalmente con N, donde R50, R20o y R7 son como se definen arriba. En una modalidad preferida adicional del compuesto de la fórmula P, R es alquilo Ci-C10 substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo) , donde el grupo arilo es opcionalmente .substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, o alquilo Cx-C6; ¾./ ¾ ¾ son GH2 o CHR200, donde uno de X2 o X3 se reemplaza opcionalmente con 0, NH o NR7; X4 es un enlace; X5, Xs, X7 y X8 son CH o CR20o, donde uno de X5, X6, X? y Xs se reemplaza opcionalmente con M; y R20o es -alquilo Ci_4, ' -halógeno; -O-alquilo · Ci_3; pirrolilo o - (CH2) 1-3- (R7) 2 , donde R7 es como se define arriba . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de R: y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es -SR40o o -NHR50o/ en donde R40o es hidrógeno, alquilo x-C3, - (C¾) o_2-arilo, o (CH2) 0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquilo Cx~C6, amino, mono alquilamino (C!-C6) , o di alquilamino (€ -06) ; R500 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, -C02-alquilo Ci-C6, o -CO-O- (CH2) n-fenilo donde n es 0, 1 ó 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo Cx-Cs, o R50o es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, SH, CN, -CO- (alquilo C1-C4) , -NR7R8, -S (O) 0_2- (alquilo C1-C4) , alquilo alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3~C8; Z es hidrógeno, -alquilo Ci-C3, -alquenilo C2-C5, alquinilo C2~C6 o -cicloalquilo C3-C7 donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -alquilo Ci-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo G2-C6 o -cicloalquilo C3-C7 se reemplazan opcionalmente con -(C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o RiooRxoi R100 Y" R-ioi son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo, CO (alquilo Ci-C6) o S02alquilo C -C6; X es -C(=0) -; Ri es alquilo 0?-¾? opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -OCF3, -cicloalquilo C3-C7, -alcoxi C1-C4, amino, mono-di alquilamino, arilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50/ heteroarilo o heterocicloalquilo; R50 es halógeno, OH, CN, -CO- (alquilo C1-C4) , -NR7R8, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; R7 y R8 son seleccionados de H; -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y halógeno; cicloalquilo -C3-C6; -(alquilo C1-C4) -0- (alquilo 0?-04) ; -alquenilo C2-C4; y -alquinilo C2-C4; Xi-X8 son independientemente CE o CR2oo/ donde 1, 2, 3 o 4 de XI -X8 se reemplazan opcionalmente con N (más preferiblemente, 1, 2, ó 3 se reemplazan con N) ; donde R2oo es como se define arriba. En otra modalidad preferida para compuestos de la fórmula V, Q es -NH2 o -SH; Z es -alquilo Ci-Ce; Ri es alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o alquilo Ci-C6, R7 y R8 son independientemente H; -alquilo 0?-04 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, ~N¾, y halógeno; o -cicloalquilo C3-C6; y Xi-X8 ,son CH o CR20o/ donde uno o dos de ??-?8 se reemplaza opcionalmente con N, y Rso y R200 son como se definen arriba . En otra modalidad preferida para compuestos de la fórmula R, Rx es alquilo Ci-C10 substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo (preferiblemente fenilo) es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, R50 es independientemente seleccionado de halógeno, OH, o alquilo Xi-X8 son CH o CR2OOÍ donde uno de Xi-X8 se reemplaza opcionalmente con N. En otra modalidad preferida para compuestos de la fórmula R, R2oo es -alquilo Ci-C5, -alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6, halógeno, -CF3, -O-alquilo Ci-C3, -(alquilo C1-C3) -0- (alquilo C1-C3) , pirrolilo, o - (CH2) X-3-N (R7) 2. En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula S : y una sal- farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde Q es -SR400 o - HR500, en donde R 00 es hidrógeno, alquilo Ci-C3, - (CH2) 0-2-arilo, o (CH2) 0-2-cicloalquilo, · donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Cx-C6, alquilo Ci-C3, amino, mono _ alquilamino (Ci-C6) , o di alquilamino (Ci-C6) ; 500 es hidrógeno, alquilo Ci-C3, -C02-alquilo Ci_-Ce, o -C0-0- (CH2) n-fenilo donde n es 0 , 1 ó 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6/ o R50o es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo C1-C4) , ~NR7R8, -S (O) 0-2~ (alquilo C1-C4) , alquilo Cx-Ce, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi Ci~Ce y cicloalquilo C3-Cs; Z es hidrógeno, -alquilo Ci-C6, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -cicloalquilo C3-C7, donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -alquilo Cx-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6 o -cicloalquilo C3-C7 se reemplazan opcionalmente con -(C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o NR100R101 ; R100 Y R-ioi son independientemente H, alquilo Ci-C6, fenilo, .CO (alquilo Cx-C6) o S02alquilo Ci-C3; X es -C (=0) Ri es alquilo 0?-010 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -cicloalquilo C3-C7, -alcoxi C1-C4, amino, mono-di alquilamino, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde los grupos arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R50, en donde el grupo heterocicloalquilo es opcionalmente además substituido con =0; R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (alquilo Ci-C4) , -NR7R8, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3~C8; R7 y R8 son seleccionados de H; -alquilo Ci-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y halógeno; -cicloalquilo C3-C6; -(alquilo C1-C4) -O- (alquilo Ci'-C4) ; -alquenilo C2-C4; y -alquinilo C2-C ; R4 es H o -alquilo Ci-C4; R5 es -alquilo C1-C4; X1-X4 son independientemente CH o CR2oo/ donde 1 ó 2 de Xx-X4 se reemplazan opcionalmente con N; y donde R200 es como se define arriba. En una modalidad preferida para compuestos de la fórmula S, Z es -alquilo Cx-C3; Ri es alquilo Ci~Ci0 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 6 2 grupos R50, cada Rso es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o alquilo Ci-C6, R7 y R8 son independientemente H; -alquilo Ci~C4 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; o -cicloalquilo C3-Ce; y ??-?4 son CH o CR2oo/ donde uno o dos de ??-?4 se reemplazan opcxonalmente con N, R200 es como se define arriba.
En una modalidad además preferida para compuestos de la. fórmula S, Ri es alquilo C1-C10 substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo) , donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 , grupos R50, R50 es independientemente seleccionado de halógeno, OH, o alquilo L-C6 ; X1-X4 son GH o CR200/ donde uno de Xx-X4 se reemplazan opcionalmente con N, y donde RSo y R200 son como se definen arriba . Todavía en otra modalidad preferida para compuestos de la fórmula S, R2oo es -alquilo Cx-C5, -alquenilo C1-C5, cicloalquilo C3-C3, halógeno, -CF3, -O-alquilo Cx-C3, -(alquilo C1-C3) -0- (alquilo C1-C3) , pirrolilo, o - (CH2) 1-3-N (R7) 2 · En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula T: · m y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q, Z, X, Rx, R2 y R3 son como se definen arriba; m es O o un entero de 1-6; Y es H, CN, OH, alcoxi Ci~C6/ C02H, C02 2i5, NH2, arilo o heteroarilo; y X1-X5 son independientemente CH o CR20o/ donde 1, ó 2 de X1-X5 se reemplazan opcionalmente con N, y R20o es como se define arriba . En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula T, R2 , R3 y R15 son H; Z es hidrógeno, -alquilo Cx-Ce, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -cicloalquilo C3-C7, donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos -alquilo d-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6 o -cicloalquilo C3-C7 se reemplazan opcionalmente con -(C=0)-; Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, -CF3, alcoxi C±-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o R100R101 R100 y R101 son independientemente H, alquilo Ci-Cg, fenilo, CO (alquilo Cx-Cg) o S02alquilo Ci-C6; X es -C (=0) - ; Ri es alquilo C1- C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CN, -CF3, -0CF3, -cicloalquilo C3-C7, -alcoxi C -C1r amino, mono-di alquilamino, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde los , grupos arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos R50, y en donde el grupo heterocicloalquilo es opcionalmente además substituido con =0; R50 es halógeno, OH, CN, -C0- (alquilo Ca-C4) , -NR7R8/ alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, alcoxi Cx-C6 o cicloalquilo C3-C8; R7 y R8 son independientemente H; -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de -OH, -N¾ y halógeno; -cicloalquilo C3-C5; -(alquilo Cx-Ca) -0- (alquilo Cx-C ) ; -alquenilo C2-C4; o -alquinilo C2-C4; Y es como se define arriba; ??-Xs son independientemente CH o CR200, donde 1 6 2 de r Xx-X5 se reemplazan opcionalmente con N; y R2oo es como se define arriba . Todavía en otra modalidad preferida para compuestos de la fórmula T, ¦ Q es -NH2 o -SH; Z es -alquilo Cx-Cg; Rx es alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos arilo, donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50, Rso es independientemente halógeno, OH, CN, -NR7R8 o alquilo Cx-C6, R7 y Rs son independientemente -H; -alquilo 0 -C4 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; o -cicloalquilo C3-C6; Xi-Xs son CH o CR20o/ donde uno o dos de X1-X5 se reemplazan opcionalmente con N. Más preferiblemente para compuestos de la fórmula T, Rx es alquilo C1-C10 substituido con un grupo arilo, donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50/ donde R50 es independientemente seleccionado de halógeno, OH, o alquilo Ci-C6; en donde X1-X5 son CH o CR200, donde uno de ??-?5 se reemplazan opcionalmente con N, donde R50 y R200 son como se definen arriba. Todavía en otra modalidad preferida para compuestos de la fórmula T, R200 es -alquilo Ci-C3, -alquenilo Ci-C5/ -cicloalquilo C3-Cs, halógeno, -CF3, -0-alquilo C1-C3, -(alquilo C1-C3) -0- (alquilo C1-C3) , pirrolilo, o - (C¾) 1-3-N (R7) 2 , donde R7 es como se define arriba. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula N, esto es, compuestos de la fórmula N-a, en donde Q es -NH2 o -SH; Ri es alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CF3, -OCF3, -cicloalquilo C3-7, -alcoxi Ci-C4, amino y arilo, en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; en donde R50 es seleccionado de halógeno, OH, -CO- (alquilo Ci-C4) , -NR7Ra, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; y R7 y R8 son independientemente -H; '-alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -cicloalquilo C3-C6; o -(alquilo Ci-C4) -O- (alquilo Ci-C4) . Los compuestos preferidos de la fórmula N~a, incluyen aquellos de la fórmula N~b, esto es, compuestos en donde Rc es (CR245 25o) i-arilo, donde el arilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R200 ; y R2 5 es H y R2so es H o alquilo ¾-05; o R245 y R250 son independientemente alquilo C1-C3 (preferiblemente ambos son metilo) ; o CR2 s 25o representa un grupo cicloalquilo C3-C7. Los compuestos preferidos de la fórmula N-b, incluyen aquellos de la fórmula N-c, esto es, compuestos en donde el (CR245 25o) 1-arilo es (CR245R25o) ?-fenilo donde el fenilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2oo · Los compuestos preferidos de la fórmula N-c, incluyen aquellos de la fórmula N-d, esto es, compuestos en donde el fenilo en ( CR245 250 ) i-fenilo es substituido con 1-3 independientemente seleccionado de grupos R200 / o 1 ó 2 independientemente seleccionado de grupos R2oo y 1 grupo heteroarilo opcionalmente substituido con 1 grupo R20o o 1 grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 grupo R200 · Otros compuestos preferidos incluyen aquellos en donde el fenilo es substituido con un grupo heterocicloalquilo, que es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2oo y/o =0. Los compuestos preferidos de la fórmula N-d, incluyen aquellos de la fórmula N-e, esto es, compuestos en donde R245 es hidrógeno y R250 es alquilo Ci-C3. Los compuestos preferidos de la fórmula N-d, incluyen aquellos de la fórmula N-f, esto es, compuestos en donde R245 y 25o son ambos hidrógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula N-f, incluyen aquellos de la fórmula N-g, esto es, compuestos en donde el fenilo en (CR2 5R25í)) i-fenilo es substituido con 1 grupo R20o/ y 1 grupo heteroarilo opcionalmente substituido con 1 grupo R20o o •1 grupo R200 , y 1 grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 grupo R20o; o 1 grupo R2oo, Y 1 heterocicloalquilo, que es opcionalmente substituido con un R20o o =0. Los compuestos preferidos de la fórmula N-g, incluyen aquellos de la fórmula N-h, esto es, compuestos en donde R20o es alquilo ??-Cg, alquenilo C2-C6/ alcoxi Ci~C6 hidroxialquilo (Ci-C5) , alcoxi Ci-Cgalquilo (Cx-Cs) , heterocicloalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, ciano, o -NR220R22s, donde R220 y ¾25 son independientemente hidrógeno o alquilo.
Los compuestos preferidos de la fórmulas N-g y N-h, incluyen aquellos de la fórmula N-i, esto es, compuestos en donde Rx es bencilo donde la porción fenilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci - C2 , alcoxi Cx - C2 , -O-alilo, e hidroxi .
Los compuestos preferidos de la fórmula N-i, incluyen aquellos de la fórmula N-j r esto es, compuestos en donde Z es hidrógeno o alquilo Cx- C3 : Los compuestos preferidos de la fórmula N-i, incluyen aquellos de la fórmula N-k, esto es, compuestos erí donde el fenilo en (CR245R250) i-fenilo es substituido con 1 grupo R2oo / y 1 grupo heteroarilo, en donde el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene 0 ó 1-3 átomos de nitrógeno y 0 ó 1 átomos de oxígeno con la condición de que el anillo contiene al menos un átomo de nitrógeno u oxigeno, y donde el anillo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo Cx - C6 , alcoxi Cx~ Cs , hidroxialquilo ( Cx- C6 ) , hidroxi, halógeno, cia.no, nitro, trifluorometilo, amino, mono alquilamino ( Cx - C6 ) , o di alquilamino ( Cx- C6 ) . Otros compuestos preferidos incluyen aquellos de la fórmula N-i, esto es, compuestos de la fórmula N-K-l, en donde el fenilo en (CR245R250) ?-fenilo es substituido con 1 grupo R.2OOÍ Y 1 grupo heterocicloalquilo, que es piperazinilo, piperidinyl o pirrolidinilo y donde el anillo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo Ci-C6, álcoxi Ci-C6/ hidroxialquilo (Ci-C6) , hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -S02- (alquilo C!-C4) , -alcanoilo Ci-C6, amino, mono alquilamino (Ci-C3) , o di alquilamino (Ci-C6) · Los compuestos preferidos de la fórmula N-k incluyen, aquellos de la fórmula N-l, esto es, compuestos en donde el heteroarilo es piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tiazolilo, o oxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxialquilo (C1-C5) , hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, mono alquilamino (Cx-Cg) , o di alquilamino (Ci-C6) . Los compuestos preferidos de la fórmula N-l ' incluyen aquellos de la ' fórmula N-m, esto es, compuestos en donde R2oo es, alquilo Cx~C6, o alquenilo C2-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula N-d incluyen aquellos de la fórmula ' N-n, esto es, compuestos en donde CR245R250 representa un grupo cicloalquilo C3-C7. Los compuestos preferidos de la fórmula N-n incluyen aquellos de la fórmula N-o, esto es, compuestos en donde CR24sR25o representa un grupo cicloalquilo C5-C7.
Los compuestos preferidos de la fórmula N-n, incluyen aquellos de la fórmula N-p, esto es, compuestos en donde CR2 5 250 representa un grupo cicloalquilo C3-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula N-p incluyen aquellos de la fórmula N-q, esto es, compuestos en donde C 245 250 representa un cicloalquilo C6. Los compuestos preferidos de la fórmula N-q incluyen aquellos de la fórmula N-r, esto es, compuestos en donde el fenilo en (CR245R250) i_fenilo es substituido con 1 grupo R20o; o 1 grupo R2o0 y un grupo heteroarilo opcionalmente substituido con un grupo R20o o 1 grupo R20o Y u grupo fenilo opcionalmente substituido con un grupo R20o · Los compuestos preferidos de la fórmula N-r incluyen aquellos de la fórmula N-s, esto es, compuestos en donde el fenilo en (CR245R250) i_fenilo es substituido con 1 grupo R200 · Los compuestos preferidos de la fórmula N-s, incluyen aquellos de la fórmula N-t, esto es, compuestos en donde R20o es alquilo Cx-Cg, alquenilo C2-CS, alcoxi QL-CS, hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi Cx-C6 alquilo (Ci-C6) , halógeno, hidroxi, ciano, o -NR220 22S / donde ¾2o Y ¾2s son independientemente hidrógeno o alquilo. · Los compuestos preferidos de la fórmula N-t, incluyen aquellos de la fórmula N-u, esto es, compuestos en donde ¾ es bencilo donde la porción fenilo del grupo bencilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi Cx-C2, -0-alilo, e hidroxi . Los compuestos preferidos de la fórmula N-u, incluyen aquellos de la fórmula N-v, ésto es, compuestos en donde Z es H o alquilo Ci~C3. Los compuestos preferidos de la fórmula N-v, incluyen aquellos de la fórmula N-w, esto es, compuestos en donde R200 es alquilo Ci~C6 o alquenilo C2-Ce. Los compuestos preferidos de la fórmula N-w, incluyen aquellos de la fórmula. N-x, esto es, compuestos en donde Z es alquilo CX~C2 y Ra es bencilo, 3 -fluorobencilo o 3, 5-difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula N-m, incluyen aquellos de la fórmula N-y, esto es, compuestos en donde Z es alquilo Ci-C2 opcionalmente substituido con un halógeno (que es preferiblemente F o Cl) y ¾. es bencilo, 3 -fluorobencilo o 3,5- difluorobencilo . Los compuestos preferidos de la fórmula N-w, incluyen aquellos de la fórmula N-z, esto es, compuestos en donde R2oo es alquilo C3-C5. Los compuestos preferidos de la fórmula N-m, incluyen aquellos de la fórmula N-aa, esto es, compuestos en donde R20o es alquilo C3-C5.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula N-bb, esto es, compuestos de las fórmulas N hasta N-aa, en donde R2 es H, metilo, o hidroximetilo y R3 es H. Otros compuestos preferidos de la fórmula N incluyen aquellos de la fórmula N-cc, en donde Rc es un anillo monocíclico o biciclico de 5, 6, 7 8, 9, ó 10 carbonos fusionado a 1 grupo arilo (preferiblemente fenilo) , grupo heteroarilo (preferiblemente piridilo, imidazolilo, tienilo, o pirimidilo) , o grupo heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 ó 3 carbonos del anillo monociclico o biciclico se reemplazan opcionalmente con -NH- , -N (CO) 0-1R215- / -N(CO) o-i¾2o- / -O-, o -S (=0) 0-2-/ y en donde el anillo monociclico o biciclico es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -R2os/ -¾ 5, -R250 o =0. Más preferiblemente, Rc es como se define arriba y Rx es alquilo L-CIO substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenilo) , donde el grupo - arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50. Más preferiblemente, Z es también -CH2-halógeno o -CH3. Otros compuestos preferidos de la fórmula N incluyen aquellos de la fórmula N-dd, en donde Rc es -CHR2 5-CHR25o-fenilo; en donde el fenilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R200 ; y ¾4s y ¾5o se toman junto con el carbono al cual se enlazan para, formar un monociclo o biciclo de 5 , 6, 7 u 8 átomos de carbono, donde 1, o 2 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1 ó 2 grupos que son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(0)-, o -NR220-, y e donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4/ alcoxi Ci-C4, hidroxilo, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo C1-C6) (alquilo Cx-C6) , -NH-C (0) alquilo C^-Cs, - H-S02- (alquilo Cx-Cs) , o halógeno; y Rx es alquilo C1-C10 substituido con un grupo arilo (preferiblemente fenil ) , donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50. Más preferiblemente, Z es también -CH2~halógeno o -CH3. Los compuestos preferidos de la fórmula N-cc incluyen aquellos de la fórmula N-dd, esto es, compuestos de la fórmula N-cc, en donde ¾ 5 ¾5o se toman junto con los carbonos al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, hidroxilo, NH2, NH (alquilo Cx-C6) , N (alquilo d-C3) (alquilo ¾.-<¾), -NH-C(0)alquilo Ci-C5/ -NH-S02- (alquilo Ci-C6) , o halógeno.
Los compuestos preferidos de la fórmula N-dd incluyen aquellos de la fórmula N-ee, esto es compuestos de la fórmula N-dd, en donde R245 y R250 se toman junto con los carbonos al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 5, ó 6, átomos de carbono, y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi Cx-G4, hidroxilo, NH2, NH(alquilo Ci-C3) , N(alquilo (alquilo Ca-C5) , - H- C(0)alquilo Cx-Cs, -NH-S02- (alquilo Ci - C6 ) , o halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula N incluyen aquellos de la fórmula N-ff, esto es compuestos de la fórmula N en donde Rc es - ( CR245R250 ) -heteroarilo (grupos heteroarilo preferidos incluye tienilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, oxazolilo, y tiazolilo) , en donde el grupo heteroarilo se enlazan al grupo - (CR245R250) 1-4- es opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de -Cl, -Br, -I, -alquilo Cx-C6, -(alquilo C!-C3 ) OH , -CN, -C=CH, -C=C-CH2-OH, -CF3, o' -fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C3, grupo -(alquilo Ci - C3 ) OH o grupo -C0 (alquilo Cx - C3 ) , en donde R2 5 y ¾5o cada que se presentan son independientemente -H, -alquilo Ci-C3/ -(alquilo Ci-C3)C02H, o -(alquilo Ci-C3)OH, (en un aspecto R24s es H; en otro aspecto, R2 5 y R25o son H; en otro aspecto, R245 y R250 ambos son metilo) o R-2 5 Y ¾5o se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 3 , 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono (preferiblemente 6 átomos de carbono) , donde 1 ó 2 átomos de carbono se reemplaza opcionalmente por -O-, -C(O)-, -S-, -S02-, o -NR220-/ y R220 es como se define arriba . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula U: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q es -SR.400 o -NHR500, en donde R400 es hidrógeno, alquilo Cx-C6, - (CH2) ?-2-arilo, o - (CH ) 0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo C -C6, alquilo Cx-Ce, "amino, mono alquilamino (Ci-C6) , o di alquilamino (Cx-C6) ; R500 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, -C02-alquilo Ci~C6, o -C0-0-(CH2)n-fenilo donde n es 0, 1 ó 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo Ci-Cs, o RSOo es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo o heterocicloálquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, SH, CN, -CO- (alquilo Ci-C4) , -NR7R8, -S (0) 0-2 ~ (alquilo Ci-C4) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; ¾ s y ¾5o se toman junto con. el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 3 , 4, 5, 6, 7, ó 8 átomos de carbono, donde 1, 2, ó 3 grupos CH2 se reemplazan opcionalmente por 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -O-, -S-, -S02-, -C(0)-, o -NR220- y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi C3.-C4, =0, hidroxilo y halógeno; Z, R2, R50/ 200, y ¾2o son como se definen en la fórmula M. Los compuestos preferidos de la fórmula U incluyen compuestos de la fórmula U-a, esto es, compuestos de la fórmula U, en donde al menos uno de los grupos R50 es un halógeno, y en donde Q es -NH2 o -SH. Los compuestos preferidos de la fórmula U-a, incluyenc ompuestos de la fórmula U-b, esto es, compuestos en donde Z es -CH2-halógeno (preferiblemente el halógeno es F o Cl) o CH3. Los compuestos preferidos de la fórmula U-b incluyen compuestos de la fórmula U-c, esto es, compuestos de la fórmula U-b, en donde ai menos un grupo R50 es halógeno. Más preferiblemente, el otro grupo R50 es H, OH o -O-alilo. En otro aspecto, ambos grupos R50 son halógeno y más preferiblemente, F o Cl. Todavía más preferiblemente, ambos grupos R50 son F. Todavía más preferiblemente, los grupos R50 son "meta" relacionada uno con el otro, esto es, 1-3 uno del otro. Los compuestos preferidos de la fórmula U, U-a, U-b y U- c incluyen compuestos de la fórmula U-d, en donde R245 y R2so se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo de 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono (preferiblemente 4, 5, ó 6 átomos de carbono, más preferiblemente, 5 ó 6 átomos de carbono) , en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi C3.-C4, hidroxilo, =0, y halógeno. Má's preferiblemente, el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos. Todavía más preferiblemente, si el anillo es substituido, uno de los grupos es =0. Los compuestos preferidos de la fórmula U, U-a, U-b y U-c incluyen compuestos de la fórmula U-e, en donde R-2 5 y R250 se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un biciclo de 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono, donde 1, átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionados de -0-, -S-, -S02-, -C(0)-, y -NR220-; y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, hidroxilo y halógeno. Preferiblemente el biciclo es biciclo [3.1.0] hexilo, 6-aza-biciclo [3.1.0] hexano en donde el nitrógeno es opcionalmente substituido con - C(0)CH3 o CH3, octa idro-ciclopenta [c] pirrolilo, 5-oxo- octahidro-pentalenilo, o 5-hidroxi-octahidro-pentalenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo C3.-C4, alcoxi C1-C4, hidroxilo y halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmulas U-c, U-d y U-e incluyen compuestos en donde un R200 es imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, tienilo, furanilo, bencilo, piperidinonilo, o piridilo, en donde cada uno es opcionalmente substituido con halógeno, o alquilo C1-C . También preferidos son compuestos en donde un segundo R2oo es un alquilo Ci-C6 (preferiblemente alquilo C2-C¿, más preferiblemente tert-butilo, neopentilo o isopropilo) . Los compuestos preferidos de la fórmula U, U-a, U-b y U-c, e incluyen compuestos de la fórmula U-f, esto es, compuestos en donde R2 5 y ¾5o se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo de 3 , 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono, donde al menos 1, pero hasta 3 átomos de carbono se reemplazan por grupos que son independientemente -0-, -S-, -S02-, -C(0)-, o - R22o- (en un aspecto, preferiblemente 7O-) ; y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C , hidroxilo y halógeno. Preferiblemente el monociclo es tetrahidropiranilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinonilo, piperidinilo, 2-oxo (1, 3) oxazinonilo, o cíclohexanonilo . Preferiblemente, R22o es H, -alquilo Cx-C5, -CHO, hidroxialquilo C -C6í alcoxicarbonilo Ci-C6, -aminoalquilo Ci-C6, -S02-alquilo Cx-C6, alcanoilo C -C5 opcionalmente substituido con hasta 3 halógenos, -C(0)NH2, -C (0) H (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo ¾-C6) (alquilo Ci-C3) , -haloalquilo Ci-C6/ o - (CH2) 0_2- (cicloalquilo C3-C7) . Más preferiblemente, R220 es H, -alquilo Ci-C6, alcoxicarbonilo Ci-C6, -S02-alquilo Cx-Cg, -C(0)CF3, -C(0) H2, -C (O) NH (alquilo Ci-C6) , o -C (0) N (alquilo Ci-C6) (alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmulas U-d y U-e incluyen compuestos de la fórmula U-g, esto es, compuestos en donde al menos un R20o es un alquilo Ci-C3. Más preferiblemente, R20o es alquilo C2-C6. Todavía más preferiblemente es alquilo C3-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula U-a hasta U-g incluyen compuestos de la fórmula U-h, esto es, compuestos en donde Rc es de la fórmula: Más preferiblemente, Rc es de la fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmulas U hasta U-h, en donde R2 es H. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las fórmulas U hasta U-h, en donde R2 es un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula W: en donde A es -CH2-CRio0Rioi-, -CH2-S-, -C¾-S(0) -, -CH2-S(0)2-, -CH2-NR100-, -CH2-C(0) -, -CH2-0-, ~0-CR100Rioi- , -SO2-NR100, o -G(0) -0-; R100 y R-ioi son independientemente H, alquilo Ci-C6, fenilo, CO (alquilo ¾-06) o S02alquilo ^-Ce; V es CH, CR50, o N; R30o es H o alquilo Ci-C (preferiblemente el alquilo es metilo) ; y Q, Z, R50 y R2oo son como se 'definen en la fórmula M. Los compuestos preferidos de la fórmula W incluyen compuestos dé la fórmula W-a, esto es, compuestos de la fórmula W, en donde al menos uno de los grupos R50 es un halógeno en donde Q es -NH2 o -SH. En otro aspecto, el otro grupo R50 es H, OH, o -O-alilo. Los compuestos preferidos de la fórmula W-a, incluyen compuestos de la fórmula W-b, esto es, compuestos en donde Z es -CH2-halógeno (donde el halógeno es preferiblemente F o Cl) o C¾ . Los compuestos preferidos de la fórmula W-b incluyen compuestos de la fórmula W-c, esto es, compuestos de la fórmula W-b, en donde ambos grupos R50 son halógeno y más preferiblemente, F o Cl . Todavía más preferiblemente, ambos grupos R50 ' son F. Otros compuestos preferidos, al menos un R50 es OH o -O-bencilo. Más preferiblemente, un segundo R50 está presente y es un halógeno (preferiblemente F o Cl . ) Los compuestos preferidos de la fórmula W, W-a, W-b, y W-c, incluyen aquellos de la fórmula W-d, esto es, compuestos en donde al menos un R20o es alquilo Ci-C6. En otro aspecto, R200 es alquilo C3-C6, preferiblemente neopentilo, tert-butilo o isopropilo. En otro aspecto, R2oo es un alquilo C1-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula W-d incluyen aquellos en donde A es -CH2-0- o -CH2-CH2-- También se prefieren los compuestos en donde A es -C( 0) -0- , también se prefieren los compuestos en donde A es - CH2-NR10o~ · También se prefieren los compuestos en donde A es -C¾-S-, -CH2-S(0) - , o -CH2-S (O) 2- . Los compuestos preferidos de la fórmula W incluyen compuestos en donde un R20o es un alquilo Ci-C6 , preferiblemente alquilo C2-C6/ más preferiblemente alquilo C3-C5. También se prefieren los compuestos en donde un segundo R20o está presente y es imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, tienilo, furanilo, bencilo, o piridilo, en donde cada grupo cíclico es opcionalmente substituido con -R2os / halógeno, y/o alquilo Cx-C4. En otro aspecto, que son substituidos con halógeno, y/o alquilo C1-C4. También se prefieren los compuestos en donde un - segundo R20o es un alquilo C±-C6. También se prefieren los compuestos en donde Rioo y Rioi son independientemente H o alquilo Q.x-C5. En otro aspecto, los compuestos preferidos de la fórmula W-d incluyen aquellos en donde R30o es metilo. En otro aspecto, cuando R30o es metilo, A es -CH2-0- o -CH2-CH2- . En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula Y-I : y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde Q es -SR40o o -NHR50o, en donde R40o es hidrógeno, alquilo Ci-C6, - (CH2) 0-2-arilo, o (CH2) 0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci- C6, alquilo 0?-€6, amino, mono alquilamino (Ci-C6) , o di alquilamino (Ci-C3) ; R5oo es hidrógeno, alquilo Ci-C6/ -C02-alquilo Ci-C3, o -C0-0- (CH2) n-fenilo donde n es 0, l o 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo Ci-C6, o R50o ' es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, SH, CN, -CO- (alquilo C1-C4) , -NR7R8, -S (O) 0-2- (alquilo ¾.-0 ) , alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-C5, alquinilo C2-Ce/ alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo ¾_C8; el anillo A es un grupo heteroarilo, seleccionados de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rc y/o Ra, en donde Rc y Rd cada que se presenta son independientemente alquilo C -C6 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Ci~C3, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ci-C3/ y -NR5R6; o OH; N02; halógeno; C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR21R22 en donde ¦ ¾i Y" ¾2 son los mismos o diferentes y son seleccionados de H; -alquilo Ci-C3 opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH' y -NH2; -alquilo Ci-C3 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; -cicloalquilo C3-C7; - (alquilo Cx-C2) - (cicloalquilo C3-C7) ; - (alquilo Ci-C6) -0- (alquilo Ci-C3) ; -alquenilo C2-C3; -alquinilo C2-C3; -alquilo Ci-C6 cadena con un enlace doble y un enlace triple; R17; y R18; o - (CH2) 0-4-CO- (alquilo C -C12) j - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C12) ; - (CH2) 0-4~CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2)o_4-CO-R17; - (C¾) 0_4-CO-R18 ; - (CH2) 0-4-CO-R19 ; o - (CH2) o_4-CO- ii en donde Riv cada que se presenta es un grupo arilo seleccionado de .fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo, en donde los grupos arilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Cx-C3, F, Cl, Br, I, OH, SH, y -NR5R6, C=N, CF3, y alcoxi Ci-C3; o alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi C1-C3, y - NR5R.6 ; o halógeno; -alcoxi C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 F; - 21R22 ; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi C1-C3 , y -NR5R6; o -C0- (alquilo C1-C4) ; - SO2- R5R6; -CO-NR5R6; o -S02- (alquilo C1-C4) ; Ri8 cada que se presenta es un grupo heteroarilo seleccionados de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiramlo, coumarimlo , isocoumarmilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, di idroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido pirimidinilo , N-óxido piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinil, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolil, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinil , N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolil, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo , N-óxido de benzimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo , y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, en donde el grupo heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 subs ituyentes seleccionados de alquilo Ci-C3, F, Cl, Br, I, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Cx-Ca, y -NR5R6 ; o alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3 , y -NR5R.6 ; o halógeno; -alcoxi C1-C6 opcxonalmente substituido con 1, 2, ó 3 -F; -NR21R22 ; -OH; -C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3f alcoxi C1 -C3 , y - R5R6; -C0- (alquilo C1-C4) ; -S02- R5R6; -C0-NR5R6; o - SO2- (alquilo C1-C4) ; Ri9 cada que se presenta es independientemente morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo , S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, o S-óxido de homotiomorfolinilo; en donde el grupo R19 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo C1-C3 , F, Cl, Br, I, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi C1-C3, y -NR5R6; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en donde cada uno es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de F, Cl, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Cx-C3 , y -NR5R5 ; halógeno; alcoxi Ci- C6 ; alcoxi ¾-06 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 F; OH; C=N; ' -NR21R22 ; cicloalquilo C3- C7 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de F, Cl , OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ca-C3, y -NR5R6; -C0- (alquilo C^-C^) ; -S02-NR5Rs; -C0-NR5R6, - SO2 - (alquilo C1-C4}; o =0; RX1 es seleccionado de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente- alquilo Ci- C6 , alcoxi Ci-C6, y halógeno; o Rc y Rd cada que se presenta son independientemente - (CH2)0-4-C02R2o; - (CH2) 0-4-S02-NR21R22 ; - (CH2) 0-4-SO- (alquilo ¾-C8) ; - (CH2) o-4-S02- (alquilo C1- C12 ) , - (CH2) 0-4-SO2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2)0-4-N(H o R20) -CO-O-R20 ; - (CH2) 0-4-N (H o R20) -C0-N (R20 ) 2 ; - (CH2)o-4-N-CS-N(R2o ) 2 ; - (CH2) ?-4-? (-H o R20) -C0-R21 ; - (CH2) 0-4-NR21R22 ; - (CH2) 0-4-R11 ; - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo Cx-C6) ; -(C¾)o-4-0-P(0) - (OR5)2; - (CH2)0-4-O-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O- (R20)2; - (CH2) 0_4-O- (R20) -C02H; -(C¾)0.4-S-(R20 ) ; - (CH2) 0-4-O- (alquilo 0?-06 opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos) ; cicloalquilo C3-C7; - (CH2) 0-4-N (-H o R20) -SO2-R21; o - (CH2) 0-4-cicloalquilo C3-C7; en donde R20 es seleccionado de alquilo Ca-C3, - (CH2) 0-2- (R17) , alquenilo C2-CS/ alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, y -(CH2)0-2- (Ríe) ; o R-c y ¾ cada que se presenta son independientemente alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con alquilo C1-C3, F, Cl , Br, I, OH, SH, C=N, CF3/ alcoxi C1-C3, o -NR5RS7 o el anillo A es un hidrocarburo aromático seleccionado de fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo, dihidronaftilo o 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo, en donde cada hidrocarburo aromático es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rc y/o Rd que cada uno se presenta puede ser igual o diferente y son: alquilo Ci-C6/ opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Ci-C3/ halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ci~C3, y -NR5Re; o -OH; -N02; halógeno; -C02H; -C=N; - (C¾) o-4-CO-NR21R22 ; -(CH2)o_4-CO- (alquilo Cx-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C13) , -(CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-C7) , - (CH2) 0-4-CO-R17; - (C¾) 0-4-CO-R18; - (CH2) 0-4-CO-R19; - (C¾) 0.4-CO-Rn; (CH2) o-4-C02R20; - (CH2) 0-4-SO2- R21R22 ; - (CH2) 0-4-SO- (alquilo Ci-Ce) ; - (C¾) 0-4-SO2- (alquilo Ci-C12) , - (CH2) 0-4-SO2-(cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0-4-N (H o R20) -CO2R20; - (CH2) 0-4-N (H o R20) -CO-N(R20)2; - (CH2)o-4-N-CS-N(R20)2; - (C¾) 0-*-N (-H o R20) -CO-R2i; - (CH2) o-4-NR21R22; - (CH2) 0-4-R11 ; - (C¾) 0_4-0~CO- (alquilo ¾- C6) ; - (CH2)0-4-O-P(O)- (OR5)2; - (CH2) 0.4-O-CO-N (R20) 2 ; - (CH2) 0_4-0- CS-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O- (R20)2; - (CH2) 0-4-O- (R20) -C02H; · - (C¾) 0.4-S- ( 20) ; - (CH2) 0-4-O- (alquilo x~C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 -F) ; cicloalquilo C3-C7; - (CH2) 0-4-N ( -H o R20) -S02-R2i; - (CH2) 0-4-cicloalquilo C3-C7; o alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C3 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con alquilo C1-C3, F, Cl, Br, I, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi C;L-C3, o -NR5R6; Ra y Rb son independientemente seleccionados de alquilo C1-C3, F, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi 0?-06, =0, y -NR5RS; o Ra y b y el carbono al cual se enlazan forman un Espirocilo C3-C7 que es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Cx-C4, halógeno, CF3 , o CN; R es un alquilo L-QLO opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -alcoxi Ci-G4, amino, mono- o di alquilamino, -N(R)C(0)R', 0C(=0) -amino y -0C (=0) -mono- o di alquilamino; o Rx es un alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, 0CF3, alcoxi C1-C4, amino, y mono- o di alquilamino; o i es arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril alquilo Ci-C5, heteroaril alquilo Ci-C6, o heterocicloalquil alquilo Cx-Cs, en donde cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 6 5 grupos R50; Cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos Rso; Cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; Ri es G-L-A-E-W- , en donde W es un enlace, está ausente, -S-, -S(0)-, -S02-, -0-, -NH- o -N(alquilo ¾-?4) ; E es un enlace, está ausente, o alquileno Ci-C3; A está ausente, alquilo, arilo o cicloalquilo donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 6 3 grupos R100; heteroarilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R100; o heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos 2oo/ en donde R100 cada que se presenta es independientemente seleccionado de N02, C=N, alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, -N (R) CO (R' ) R, -C02-R25, - H-C02-R25, -O- (alquilo C2-C6) -C02H, -NRR' , -SR, CH20H, -C(0)-alquilo (Cx-C6) , C(0)NRR' , -S02NRR' , C02H, CF3, halógeno, alcoxi C1-C3, -OCF3, -NH2, OH, CN, halógeno, y - (C¾)0-2-O-(CH2)0-2-OH; en donde R25 es seleccionado de alquilo Ci-C6, - (C¾) 0-2~ cicloalquilo, - (CH2) 0-2-arilo, donde el arilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquilo Cx- C6, amino, mono alquilamino (Ci-C3) , o di alquilamino (Ci-C6) , e hidrógeno, y R y R' cada que se presenta son independientemente hidrógeno, alquilo Cx-Cg, - (CH2) 0-2-arilo, o -(CH2)0- - cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo (½.-C6/ alquilo ^- e, amino, mono alquilamino {Cx-Ce) , o di alquilamino (Ci-C6) ; R20o cada que se presenta es independientemente seleccionado de =0, alquilo x-C3, CF3, F, Cl , Br, I, alcoxi Cx-Cs, OCF3, N¾, OH, y C=N; con la condición de que L es un enlace o está ausente cuando G está ausente, o L es -C(0)-, -S(0)-, -S02-, -0-, -C (Rlxo) (Ril2) 0- , -OC(R110) (R112) -, -N(Ruo)-, -CON(R110)-, -N(R110)CO-, -C (R110) (R' ) -C(OH)Riao-, -SO2NR110-, -N(Ruo)S02-/ -N (R110) CON (R112) - , ( iio) CSN(Ri12) -, -0C02-, -NC02- , o -0C0N (RX10) - , en donde R110 y R112 son independientemente hidrógeno, alquilo 0?-04, hidroxialquilo Ci-C4/ alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4; y G está ausente o alquilo ??-??? opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de - C02H, -C02 (alquilo Cx-C4) , alcoxi Ci-C6, -OH, -NRR' , haloalquilo Ci-C3, - (alquilo Cx-C1Q) -O- (alquilo C1-C3) , alquenilo C2-Ci0, -alquinilo C2-Ci0, -alquilo C4-Ci0 cadena con un enlace doble y un enlace triple, arilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 Rioo/ heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 Rioor Y alquilo Ci-Ce; o G es - (CH2) ?-3-cicloalquilo (C3-C7) donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de -C02H, -C02- (alquilo ¾-C ) , alcoxi Ci-C6, OH, -NH2, -haloalquilo Ci-C6, -(alquilo Ci-C10) -O- (alquilo Ci-C3) , -alquenilo C2-Ci0 con 1 6 2 enlaces dobles, alquinilo C2-C10 con 1 ó 2 enlaces triples, -alquilo C4-C10 cadena con un enlace doble y un enlace triple, arilo opcionalmente substituido con Rio0, heteroarilo opcionalmente substituido con Ri00, mono (alquilo Ci-C6)amino, di (alquilo Cx-C6)amino, y alquilo Cx-C6, o G es - (CH2) ?-4-arilo, - (CH2) 0-4-heteroarilo, o -(CH2)0-4^ heterociclo, en donde el arilo, heteroaril- (CH2) 0_4-heterociclo, los grupos son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 Rioo, en donde el grupo heterociclo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2oo; o G es -C(Rio) (Ri2) -CO-NH-R14 en donde R10 y Ri2 son los mismos o diferentes y son seleccionados de H, -alquilo Ci-C6, - (alquilo X-C ) -arilo, donde el arilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rioo ; .-(alquilo C3.-C4) -heteroarilo donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R3.00 ; -(alquilo C1-C4) -heterociclo, donde el heterociclo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R200 ; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos 100 ; heterociclo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R2 oo ; - (CH2) 1-4-OH, - (CH2) 1-4 -Y- (CH2) 1-4-arilo donde el arilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R3.00 ; - (CH2) 1-4-Y- (CH2) 1-4-heteroarilo donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 6.3 grupos R3.00 ; -arilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rioc heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 / y -heterociclo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20o , en donde Y es -0-, -S-, -NH- , o -NH (alquilo Ci -Cs) ; y R14 es H, -alquilo . C -C6l -arilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 / -heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 / heterociclo opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos 200 / - (alquilo C1-C4) -arilo, donde el arilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 ; -(alquilo 0?-04) -heteroarilo donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R100 ; -(alquilo C1-C4) -heterociclo, donde el heterociclo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R200 , o - (C¾) 0-2-O- (CH2 ) i_2-0H; 2 y R3 son independientemente seleccionados de -H, alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Ci-C3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y -NR5RS ; - (CH2) 0_4-R17; - (CH2) 0- -R18 ; alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C3, en donde cada uno es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, -SH, - C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y -NR5R6; - (CH2) 0-4-cicloalquilo C3-C7, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi ¾-C3 , y - RsRg ; en donde R5 y Rs cada que se presenta son independientemente H o alquilo Ci-C6; o ¾ y Rs y el nitrógeno al cual se enlazan, cada que se presentan forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o ¾/ ¾ Y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de tres hasta' siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S0 o -NR- ; R15 cada que se presenta es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, alcoxi Cx-C6 alquilo Cx-C6, hidroxi alquilo - Ci~C6, halo alquilo alcanoilo Cx-C6, cada uno de ' los cuales no es substituido o substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ¾, y - ¾6-¾7; y -R2S-R27/ en donde R26 es seleccionado de un enlace, -C(O)-, -S02-, -C02-, -C(0)NR5-, y -NRsC(O)-, R27 es seleccionado de alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-CS/ aril alquilo . Ci-C6, heterocicloalqüilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los de arriba no es substituido o substituido con 1, 2, 3, 4, 6 5 grupos que son independientemente alquilo <¾.-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, NR5R6, -C(0)NRsR6; Z es seleccionado de H; alcoxi Ci-C6; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente OH, halógeno, alcoxi C1-C4, CF3/ 0CF3, N02, CN, y NR5R6 arilo; heteroarilo; arilalquilo ; y heteroarilalquilo ; y en donde cada grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C3.-C4, halógeno, haloalquilo, y alcoxi C1-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-I incluyen aquellos en donde Q es -NH2 o -SH; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes que son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C4, halógeno, -CF3, y alcoxi C3.-C4; y alquenilo C2- C6 o alquinilo C2-C6 en donde cada uno es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y -NR5R6; o ¾ ¾ y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 2 hasta 7 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionados de -O-, -S-, -S02-, o -NR7-; en donde R7 es seleccionado de H, -alquilo x-C8 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3. grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; cicloalquilo C3-C8; -(alquilo Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C8) ; - (alquilo Ci-C6) -0-'(alquilo CÍ-CJ) ; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; naftilo; heteroarilo; heterocicloalquilo . Los compuestos igualmente preferidos de la fórmula Y-I incluyen aquellos en donde Q es -NH2 o -SH; R15 cada que se presenta es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo ¾-04, alcoxi Ci~C , alcanoilo Cx-C^, cada uno de los cuales no es substituido o substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, y NH2; 'y -R26-R27; e donde R26 es seleccionado de un enlace, -C(0)-, -S02-, -C02- , -C(0)NR5-, y -NR5C(0)-; y R27 es seleccionado de alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, y bencilo, en donde cada uno de los arriba no es substituido o substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4/ halógeno, halo alquilo Ci-C4/ hidroxialquilo, -C(0)NR5RS, o -NR5R6. Otros compuestos igualmente preferidos de la fórmula Y-I incluyen aquellos en donde Q es -NH2 o -SH; Rx es un alquilo Ci-Cio opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -alcoxi Ci-C , amino, mono- o di alquilamino, -N(R)C(0)R', -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o di alquilamino; o Rx es alquenilo C2-Ce o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3 , OCF3 , alcoxi Cj-C4, amino, y mono- o di alquilamino; o ' Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril alquilo Cx-C6, heteroaril alquilo ??-Cg, o heterocicloalquil alquilo Cx-Cs; en donde cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que' se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; y R50 cada que se presenta es independientemente seleccionado de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo C3.-C4) , - CO2- (alquilo C1-C4) , -S02-NR5Rs, -NR7R8, -C0-NR5Re, -CO-NR7R8, - S02- (alquilo C1-C4) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, .alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo, NR7R8, y alcoxi C1-C4. Todavía otros compuestos igualmente preferidos de la fórmula Y-I incluyen aquellos de la fórmula Y-I-I, esto es, compuestos de la fórmula Y-I en donde Rc y Rd son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Ci~C3, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi C1-C3, y -NR5RS; hidroxi ; nitro; halógeno; -C02H; ciano; y - (CH2) 0-4-CO-NR21R22; en donde 21 y R22 independientemente representan hidrógeno, alquilo Cx-C5, hidroxil alquilo (Ci-C6) , amino alquilo (Ci-C6) , haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, -(alquilo Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquilo Ci-C6) -O- (alquilo C1-C3) , alguenilo C2-C3, -alquinilo C2-C3, -alquilo Ci-C3 cadena con un enlace doble y un enlace triple, fenilo, naftilo, heteroarilo ; o Rc y a son independientemente seleccionados de (CH2) 0-4-CO- (alquilo Ca-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) ; (CH2) ?-4-CO-alquinilo (C2-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo C3_- C7) ; - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo ; - (CH2) 0_4-CO-heterocicloalquilo ; -(CH2)0-4-CO2R20; en donde R20 es seleccionado de alquilo Ci-C6, - (CH2) 0-2- (fenilo) , - (CH2) 0-2- (naftilo) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) , o Rc y Rd son independientemente seleccionados de - (CH2) 0_ -S02-NR21R22; - (CH2) 0.4-SO- (alquilo Ci-C8) ; - (CH2) 0-4-S02- (alquilo Ci-C12) ; - (CH2) 0-4-SO2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0.4-N (H o R20) -CO2R20; - (CH2) 0-4-N(H o R20) -CO-N (R20) 2 ; - (CH2) 0-4-N-CS-N (R20) 2 ; - (CH2)o-4-N(-H o R20)-CO~R2i, - (CH2) 0-4-NR21R22 ; - (C¾) 0_4-heterocicloalquilo; - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo Ca-C6) ; - (CH2) 0-4-O-P(0)-(OR5)2; - (C¾) o_4-0-CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2 ; (CH2) 0-4-O- (R20) ; - (CH2) 0-4-O- (R20) -C02H; - (CH2) 0-4-S- (R20) ; (CH2) ?-4-O-halo alquilo (Ci-C6) ; - (CH2) 0-4-0-alquilo (Ci-C6) ; cicloalquilo C3-C8; y - (CH2) 0-4-N(-H o R20) -S02-R2i; o Rc ¾ son independientemente alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C5/ cada uno de los cuales es ' opcionalmente substituido con alquilo Ci-C4/ halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, -alcoxi Ca-C4, o NR5R6; en donde cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; ¦cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionado, de halógeno, OH, SH, CN,. -C0- (alquilo C3.-C4) , -C02- (alquilo Cx-C4) , -S02-NR5R6, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8f -S02- (alquilo C1-C4) , alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C^- e, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ca-Ce, fenilo, NR7R8, y alcoxi Cx~Cs. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-I-I incluyen aquellos de la fórmula Y-II: Los compuestos preferidos de la fórmula Y-II incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes que son independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, halógeno, -CF3, y alcoxi Ci-C4; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-Ce, en donde cada uno es opcionalmente substituido con 1, '2 ó 3 substituyentes seleccionados de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi ¾-¾, y -NR5R6; R5 y R6 cada que se presenta son independientemente H o alquilo Ci~C6; o R-5 Y ¾ Y el nitrógeno al cual . se enlazan, cada que se presenta forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; o R2, R3 y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02~, o -NR7-; en donde R7 es seleccionado de H; -alquilo Cx-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, y halógeno; -cicloalquilo C3-C3; · - (alquilo C1-C4) -0- (alquilo C1-C4) ; -alquenilo C2-C4; y alquinilo C2-C4. Aún más preferidos son los compuestos de la fórmula Y-II incluyen aquellos en donde R15 cada que se presenta es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-C4, alcanoilo Ca-C3, bencilo opcionalmente substituido con OCH3, - C(0)-butil terciario, y -C02-bencilo . Todavía aún más preferidos son los compuestos de la fórmula Y-II incluyen aquellos en donde Ra es un alquilo Ca-Co opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, - OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -alcoxi Ca-C4, amino, mono- o di alquilamino, -N(R)C(0)R', OC (=0) -aminoOC (=0) -mono- y di alquilamino; o Ra es alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C3, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, 0CF3, alcoxi Ga-G4, amino, y mono- o di alquilamino; o Ra es arilo, heteroarilo, heterociclilo,. aril alquilo Cx-C6, heteroaril alquilo Ca-C6, o heterocicloalquil alquilo Ca-C6; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que- son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionado de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo Ca~C4) , -C02- (alquilo Ca-C4) , ~S02-NR5Rs, -NR7R8, -C0~NR5RSí -C0-NR7R8í - S02- (alquilo Cx-C4) , alquilo C -C6r alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo Ci-C4, halógeno, OH, ' SH, -NR5 s, CN, haloalquilo Cx-C4, haloalcoxi Cx-C4, fenilo, NR7R8, y alcoxi Ci-C4. Todavía los compuestos más preferidos de la fórmula Y- II incluyen aquellos de la fórmula Y-II-I, esto es, el compuesto de la fórmula Y-II en donde Rso cada que se presenta es independientemente seleccionado de halógeno, OH, SH, -NR7R8, -S02- (alquilo Ci-C ) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi Ci-Cs, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo Ci~C4, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi Ci-C / fenilo, NR7R8, y alcoxi Ca-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-II-I incluyen aquellos de la fórmula Y-III: Los compuestos más preferidos de la fórmula Y-III incluyen aquellos de la fórmula Y-III-I, esto es, compuestos de la fórmula Y-III en donde Rx es fenilo, fenil alquilo Q¡.- C6, naftilo, o naftil alquilo Ci-C3, en donde el grupo fenilo o naftilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50 · Todavía los compuestos más preferidos de la fórmula Y-III-I incluyen aquellos de la fórmula Y-III-2, esto es, el compuesto de la fórmula Y-III-I en donde R2, R3 y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionados de -0-, -S-, -S02-, o ~NR7-; en donde R7 es H, -alquilo Ci-C8 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente, seleccionados de -OH, - H2, y halógeno; -alquenilo C2-C4; o -alquinilo C2-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-III-2 incluyen aquellos de la fórmula Y-III-3, esto es, compuestos de la fórmula Y-III-2 en donde R.2 / ¾ y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono. Los compuestos' igualmente · preferidos de la fórmula Y-III-2 incluyen aquellos de la fórmula Y-III-4, esto es, compuestos de la fórmula Y-III-2 compuestos en donde R2, R3 y el carbono al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 hasta 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, y -NR7-; en donde R7 es H, -alquilo Ci-C8 opcxonalmente substituido con ' 1 , 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -alquenilo C2-C4; o -alquiñilo C2-C4. Otros compuestos igualmente' preferidos de la fórmula Y- III-I incluyen aquellos compuestos de la fórmula Y-III-5, esto es, compuestos de la fórmula Y-III-1 en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; alquilo Ci-C3 opcional-mente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes que son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C , halógeno, -CF3, y alcoxi Ci-C4; alquenilo C2-C6; y alquinilo C2-C3. Los compuestos más preferidos de las fórmulas Y-III-3, Y-III-4, e Y-III-5 incluyen aquellos de la fórmula Y-III-6, esto es, el compuesto de las fórmulas Y-III-3, Y-III-4, e Y-III-5' en donde Ra y Rb son independientemente seleccionados de alquilo Cx-C6r alcoxi C!-C6, halógeno, CN, OH, hidroxialquilo, haloalquilo ??-06, haloalcoxi Ci~C6/ y -alquilo Ci-C6-NR5R6; o Ra y R se enlazan al al mismo carbono y forman un espirocilo C3-C7; y 15 cada que se presenta es independientemente H o alquilo C1-C4.
Los compuestos preferidos de la fórmula Y-III-6 incluyen aquellos de la fórmula Y-III-6a, esto es, compuestos de la fórmula Y-III-6 en donde Re Y &d son independientemente seleccionados de alquilo Ci~C6 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes. seleccionados de alquilo C1 -C3 , halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ci-C3, y -NRsR6; ; hidroxi; halógeno; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en donde el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente substituido con alquilo C1-C4, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, alcoxi C1-C4, o R5R6. Otros compuestos preferidos dé la fórmula Y-III-6 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (C¾) 0-4-CO-NR21R22 , - (CH2) 0-4- SO2-NR21R22 ; - (CH2) 0-4-SO- (alquilo Ci-C8) ; - (CH2 ) 0-4-SO2- (alquilo C1-C12 ) ; - (CH2) 0-4- SO2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0-4-N (H o R20)-CO-O-R20 ; - (CH2) o-4-N(H o R20)-CO-N(R2o) 2 ; - (CH2 ) 0-4~N-CS-N (R20) 2 ; - · (CH2) 0-4-N (-H o R2o)-CO-R2i; o - (CH2 ) 0-4-NR21R22 ; en donde R21 y R22 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxil alquilo (Ci-C6) , amino alquilo (Ci-Ce) , haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, -(alquilo Ci-C2)- (cicloalquilo C3-C7) , -(alquilo C1-C6) -O- (alquilo C1-C3) , alquenilo C2 -C6 , -alquinilo C2-C6, fenilo, naftilo, o heteroarilo ; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada eteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y-III- 6 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-CO- (alquilo C;L-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) ; (CH2) 0-4-CO-alquinilo (C2-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (C¾) 0-4~CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo; (CH2) o_4~CO-heterocicloalquilo-; (CH2) 0-4-CO2R20; donde R20 es seleccionado de alquilo Ci-C6, - (CH2) 0-2- (fenilo) , - (CH2) 0-2- (naftilo) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3~C7, y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) ; cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Aún todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y-III -6 incluyen aquellos en donde Rc -y Rd son - (CH2) 0_4-O-CO- (alquilo Ci-C3) ; ~(CH2)0_4-O-P(0) - (0RS)2; - (C¾) 0-4-O-CO-N (R20) 2; - (CH2) 0.4~O-CS-N (R20) 2 ; (CH2)o-4-0- (R20) ; - (CH2) 0_4-O- (R20) -C02H; - (CH2) 0-4-S- (R20) ; (CH2) ?-4-O-halo alquilo (Cx-Ce) ; - (CH2) 0.4-O-alquilo (Cx-C6) ; cicloalquilo C3-C8; o - (CH2) 0-4- (-H o R20) -S02-R21; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; . R50 cada que se presenta es independientemente seleccionado de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquiló C1-C4) , -C02- (alquilo C1-C4) , -S02- NR5R6 , -NR7R8, -C0-NRsR6/ -CO-NR7R8, -S02- (alquilo C1-C4) , alquilo Ci-CS/ alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Cx-Ce, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-Ce, fenilo, NR7R8, y alcoxi Ci-C6. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-III incluyen aquellos de la fórmula Y-III-7, esto es, el compuesto de la fórmula Y-III en donde Ri es un alquilo Cx-C10 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0 , -SH, -CN, -CP3, -alcoxi C2-C4, amino, mono- o di alquilamino, -N(R)C(0)R', OC(=0)-amino y -OC (=0) -mono- o di alquilamino; o Rx es alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C3, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, 0CF3, alcoxi C1-C4, amino, y mono- o di alquilamino. Los compuestos más preferidos de la fórmula Y-III-7 incluyen aquellos compuestos de la fórmula Y-III-8, esto es, compíleseos de la fórmula Y-III -7 en donde R2, R3 y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionados de -O-, -S-, -S02-, o -NR7- ; en donde R7 es seleccionado de H o -alquilo Cx-C4 opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionados de -OH, - ¾, y halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula Y-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula ?-???-9, esto es, compuestos de la fórmula Y-III-8 en donde R2, R3 y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-III-8 incluyen aqu'ellos compuestos de la fórmula Y-I I-10, esto es, compuestos de la fórmula Y-III-8 en donde ¾/ R-3/ Y el carbono al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 hasta 5 átomos de carbono y un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, y -NR7- ; en donde R7 es seleccionado de H o -alquilo Cx-C opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionados de -OH, - H2, y halógeno . Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y-III-8 incluyen aquellos compuestos de la fórmula Y-III-11, esto es, compuestos de la fórmula Y- III -8 en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, ó 2 substituyentes que son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C , halógeno, -CF3, y alcoxi Cx-C4; alquenilo C2-C6; y alquinilo C2-G6. Los compuestos más preferidos de la fórmulas Y-III-9, Y- 111-10, e Y-III-11 incluyen aquellos de la fórmula Y-III-12, esto es, compound de la fórmulas Y-III-9, Y-III-10, e Y-III-11 en donde Ra y R son independientemente seleccionados de alquilo Cx~C3, F, OH, C=N, CF3, alcoxi Ci-C6, y -NR5R6; y Ris cada que se presenta es independientemente H o alquilo Ci-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y- III -12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son independientemente seleccionados de alquilo Cx~Ce opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Ci~C3, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi C3.-C3, y - R5R6 hidroxi ; halógeno; alquenilo C2-C6 y alquiñilo C2-C6; en. donde el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente substituido con alquilo' C1-C4, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, alcoxi C1-C4, o NR5R6. Otros ¦ compuestos preferidos de la fórmula Y-III-12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd, son - (C¾) 0'-4-CO-NR2iR22 , - (CH2) 0-4-SO2- R2iR22 ; - (C¾) 0-4-SO- (alquilo Ci-C8) ; - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo Cx-C12) ; - (CH2) 0-4-SO2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0.trN (H o R20) -CO-0-R2o,¦ - (C¾) 0-4-N (H o R20) -CO-N(R20)2; - (CH2) 0-4-N-CS-N (R20) 2 ; - (C¾) 0_4-N(-H o R20) -CO-R21 o - (CH2) o-4~NR21R22; en donde R21 y ¾2 independientemente representan hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxil alquilo (Ci-C6) , amino alquilo (Cx-Cs) , haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, - (alquilo 0?-0 ) - (cicloalquilo ¾-C7) , - (alquilo Ci-C6) -O- (alquilo C1-C3) , -alquenilo C2-C3, -alquinilo C2-Ce, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo eterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 6 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía otros compuestos preferidos de la. fórmula Y-III- 12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (C¾) 0_4-C0- (alquilo Ci-C12) ; - (C¾) 0-4-CO- (alquenilo C2-Ca2) ; (CH2) 0-4-CO-alquinilo (C2-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (C¾) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0.4-CO-naftilo; - (CH2) ?-4-CO-heteroarilo; · (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; (CH2) 0-4-CO2R20; donde R20 es seleccionado de alquilo Ci-C6, - (CH2) 0.2- (fenilo) , (CH2) 0-2- (naftilo) , alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-G7í - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) y -(CH2)0-2- (heteroarilo) ; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y--III-12 incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (CH2) b-4-0-C0- (alquilo Ca-C6) ; -(CH2) 0-4-O-P(0) - (OR5)2; - (CH2) 0-4-0-CO-N (R20) 2 ; - (CH2) 0.4-O-CS-N (R20) 2; (C¾) 0-4-O- (R20) ; - (C¾) 0-4-O- (R2Q) -C02H; - (C¾) 0-4~S- (R20) ; (C¾) ?-4-O-halo alquilo «¾-C6) ; - (CH2) 0.4-O-alquilo (¾-¾); cicloalquilo C3-C8; o - (CH2) 0-4- (-H o R20) -S02-R2i; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50 ; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es " independientemente seleccionado de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo Ci-C4) , -C02- (alquilo Ci-C ) , -S02- NR5R6 , -NR7R8, -CO-NR5R6í -CO-NR7R8, -S02- (alquilo Ci-C ) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, alcoxi Cx-C6, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, SH, -NR5R6, CN, haloalquilo Cx-Cg, haloálcoxi Cx-C6, fenilo, NR7R8, y alcoxi Cx-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-III-6a incluyen aquellos de la fórmula Y-IV Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IV incluyen aquellos en donde R2 y 3 son independientemente H o alquilo C1-C4. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IV incluyen aquellos de la fórmula Y-IV-I, esto es, compuestos de la fórmula Y-IV en donde a y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; y Ri es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R50; y R15 cada que se presenta es independientemente H o alquilo C1-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IV-I ' incluyen aquellos de la fórmula Y-IV-2, esto es, compuestos de la fórmula Y-IV-I en donde Rx es un dihalofenilo; y R2 y R3 son independientemente H o alquilo C3.-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula Y-V en donde hal cada que se presenta es independientemente seleccionado de F, Cl , Br , e I . Los compuestos más preferidos de la fórmula Y-V incluyen aquellos compuestos en donde Rc es un grupo alquilo Ci-C3. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula Y-VI en donde " hal cada que se presenta es independientemente seleccionado de F, Cl , Br, e I. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-VI incluyen aquellos compuestos en donde Rc es un grupo alquilo Ci~C3. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula Y-VI en donde ¾ es H. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IV-2 incluyen compuestos de la fórmula Y-VIII Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-I-I incluyen aquellos compuestos de la fórmula Y-IX, esto es, compuestos de la fórmula Y-I-I en donde es un grupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX incluyen compuestos de la fórmula Y-IX-I, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX en donde R2 y R.3 son independientemente seleccionados de H; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes que son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C , halógeno, -CF3, y alcoxi Ca-C4; alquenilo' C2-C6 o alquinilo C2-C6 en donde cada uno es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de -F, -Cl, - OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C3, y -NR5R6; o ·¾ ¾ Y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionados de -O-, -S-, -S02-, o -NR7- ; en donde R7 es seleccionado de H; -alquilo Ci-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -cicloalquilo C3-C8; - (alquilo Ci-C ) -O- (alquilo Ci-C4) ; -alquenilo C2-C4; y alquinilo C2~C . Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-I incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-2, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-1, en donde R15 cada que se presenta es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Cx-d, alcanoilo Cx-C6, bencilo opcionalmente substituido con OCH3, -C (O) -butilo terciario, y -C02-bencilo . Los compuestos preferidos ' de la fórmula Y-IX-2 incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-3, esto es, compuestos de .la fórmula Y-IX-2, en donde Ri es un alquilo Ci-Cio opcionalmente substituido con 1, 2, ó. 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -alcoxi Cx-C4, amino, mono- o di alquilamino, -N(R)C(0)R', OC(=0)-amino OC(=0)-mono- y di alquilamino; o Rx es alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C3, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, OCF3 , alcoxi C1-C4, amino, y mono- o di alquilamino; o Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril alquilo Ci-C6, heteroarilo alquilo Ci-C6, o heterocicloalquilo alquilo Ci-C3 ; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionado de halógeno, OH., SH, CN, -C0- (alquilo C1-C4) , -C02- (alquilo C1-C4) , -S02-NR5Rs, -NR7R8 , -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -S02- (alquilo C3.-C4) , alquilo Ci-Cg, alquenilo C2-C6í alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-Cg, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo grupos son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo 0?-04, halógeno , OH , SH, -NR5R.6, CN, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci-C í fenilo , R7 8 y alcoxi C1-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-3 incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-4 , esto es, los compuestos de la fórmula Y- IX-3, en donde Rso cada que se presenta es independientemente seleccionado de halógeno, OH, SH, -NR7R8, -S02- (alquilo Ci~C4) , alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo grupos son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, OH, SH, -NRSR6, CN, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C2-C4, fenilo , NR7R8/ y alcoxi C3.-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-4 incluyen aquellos de la fórmula Y-IX- 5, esto es, compuestos de la fórmula Y-X-4, de la fórmula en donde es seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirazol, isoxazol, y pirrolilo. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-??-5 incluyen compuestos de la fórmula Y-IX-6, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-5 en donde en donde, Ri es fenil alquilo Ci-C6 o naftil alquilo Ci-C6, en donde el grupo fenilo o naftilo es opcionalmente substituido con 1, 2 , 3 , 4 , ó 5 grupos R50 - Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-6 incluyen · compuestos de la fórmula Y-IX-7, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-6 en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionados de -O-, -S-, -S02-, .o -NR7-; en donde R7 es H, -alquilo Ci-C8 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2/ y halógeno; -alquenilo C2-C ; o -alquinilo C2-C . Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-7 incluyen compuestos de la fórmula Y-IX-8, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-7 en donde R-2/ R3 y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de .la fórmula Y-IX-7 incluyen compuestos de la fórmula Y-IX-9, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-7 en donde ¾ ¦ R3 y el carbono al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 hasta 5 átomos de carbono y un grupo seleccionados de -0-, -S-, -S02-, y -NR7- ; en donde R7 es H, -alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -N¾, y halógeno; -alquenilo C2-C ; o -alquinilo C2-C4. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-6 incluyen compuestos de la fórmula Y-IX-10, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-6 en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 substituyente que es seleccionado de halógeno, - CF3, y alcoxi Ci-C ; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C ; y -C02- (alquilo Cx-C4) ; ¦ en donde R5 y R6 cada que se presenta son independientemente H o alquilo Ci-C6; o ¾ y ¾ y el nitrógeno al cual se enlazan, cada que se presenta forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros .
Los compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-8, A-IX-9, o A-IX-10 incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-11, esto es, compuestos de la fórmulas A-IX-8, A-IX-9, o A-IX-10 en donde Ra Y ¾ son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C3, halógeno, CN, OH, hidroxialquilo, haloalquilo Ci~C6, haloalcoxi Ci-C6, y -alquilo Ci-C3-NR5RS ; o a Y" b se enlazan al mismo carbono y forman un espirocilo C3-C7; y 15 cada que se presenta es independientemente H o alquilo Ci-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-11 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6- opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo Ci-C3, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ci-C3, y -NR5R5; hidroxi; halógeno; alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C6, en donde el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente substituido con alquilo C!-C4, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, alcoxi C1-C4, o R5RS. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-11 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-CO-NR21R22 , - (C¾) 0-4-S02-NR21R22 ; -(C¾)o-4-SO- (alquilo CÍ-CB) ; - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo C^dz) ; -(CH2) 0-4-SO2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0.4-N (H o R20) -CO-O-R20; - (CH2) 0-4-N(H o R20) -CO-N(R20)2; r (CH2) 0.4-N-CS-N (R20) 2 ; -(CH2)0-4- N(-H o R20) -CO-R21; o - (CH2) 0-4-NR21R22; en donde R21 y R22 independientemente representan hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxil alquilo (Cx-Ce) , amino alquilo (Ci-Cg) , haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, - (alquilo Ci~C2) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquilo Cx~C6) -O- (alquilo C1-C3) , -alquenilo C2-CS/ -alquinilo C2-C6, fenilo, naftilo, o heteroarilo; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula ?-??-11 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-CO- (alquilo C1-C12) ; - (C¾) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) ; (CH2) 0_4-CO-alquinilo (C2-C12) ; - (C¾) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4~CO-naftilo; - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo; (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; (CH2) 0_4 -CO2R20 ; donde R20 es seleccionado de alquilo Ci-C3, - (CH2) 0-2- (fenilo) , -(CH2) 0-2- (naftilo) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, - (CH2) 0. - (heterocicloalquilo) y -(CH2)0-2-(heteroarilo) ; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos Rso; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Aún todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX- 11 incluyen aquellos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-0-CO- (alquilo Ci-C6) ; - (CH2) 0_4-0-P(0)-(OR5)2; - (C¾) 0-4-0~CO-N(R2o)2; - (CH2) 0-4-O-CS-N (R20) 2 ; (CH2) ?-4-q- (R20) ; - (C¾) o-4-0- (R20) -C02H; - (CH2) o-4-S- (R20) ; (CH2) 0-4-O-halo alquilo (Cx-Ce) ; - (CH2) 0_4-O-alquilo (Cx-Ce) ; cicloalquilo C3-C8; o - (CH2) 0-4-N ( -H o R20) -S02-R2i; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente Rso o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionado -de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo Cx-C4) , -C02- (alquilo Ci-C4) , -S02-NRsRs, -NR7R8, -CO-NR5R6, -CO-NR7R8, -S02- (alquilo Ci-C4) , alquilo C -C&, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C3, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substi'tuyentes independientemente seleccionado de alquilo Ci-C4, halógeno, OH, SH, -NR5RS, CN, ' haloalquilo Cx-C6/ haloalcoxi Ci-C3, fenilo, NR7R8, y alcoxi Ci-C6. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-5 incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-12, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-5, en donde Ri es un alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, - OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -alcoxi Ci-C4, amino, mono- o di alquilamino, -N (R) C (0) R' , OC (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o di alquilamino; o Rx es alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C5, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, 0CF3, alcoxi Cx-d, amino, y mono- o · di alquilamino. Los compuestos preferidos de ' la fórmula Y-IX-12, incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-13, esto es, compuestos ' de la fórmula Y-IX-12 en donde ¾/ ¾ y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionados de -0-, -S-, -S02-, o -NR7-; en donde R7 es seleccionado de H o -alquilo C3.-C4 opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionados de -OH, - ¾, y halógeno.
Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-14, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-13 en donde R2 ¾ y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo de 3 hasta 6 átomos de carbono . Otros compuestos preferidos de la fórmula. Y-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula Y-IX- 15, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-13 en donde R2/ ¾ Y el carbono al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo que contiene 2 ' hasta 5 átomos de carbono y un grupo seleccionados de -O-, -S-, -S02-, y -NR7-; en donde . ' R7 es seleccionado de H y -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionado de -OH, -NH2, y halógeno . Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-13, incluyen aquellos de la fórmula Y-IX-16, esto es, compuestos de la fórmula Y-IX-13 en donde R2 y 3 son independientemente seleccionados de H; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 substituyente que es seleccionado de halógeno, -CF3, y alcoxi Ci-C ; álquenilo C2-C4; y alquinilo C2-C4; en donde R5 y R6 cada que se presentan son independientemente -H o alquilo Cx~C6; o ¾ Y R6 y el nitrógeno al cual se enlazan, cada que se presentan forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros . Los compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-14, A-IX-15, A-IX-16 incluyen compuestos de la fórmula Y-IX-17, esto es, compuestos de la fórmulas A- IX-14, A-IX-15, A-IX-16 en donde Ra y ¾> son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C3, F, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ci-C3, y ~NR5Re; y RX5 cada que se presenta es independientemente H o alquilo C1-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y R¿L son independientemente seleccionados de alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo C1-C3, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi C1-C3, y -NR5RS; hidroxi; halógeno; alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C6, en donde el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente substituido con . alquilo Ci-C4/ halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, alcoxi C1-C4, o NR5R6. Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0_4-CO- R2i 22, - (CH2) 0-4-SO2-NR21R22 ; -(CH2) 0-4-SO- (alquilo Ci-C¿) ; - (CH2) 0-4-S02- (alquilo Ci-C12) ; (CH2) o-4-S02- (cicloalquilo C3-C7) ; - (C¾) 0-4~N (H o R20) -CO2R20 ; - (CH2)o-4-N(H o R20) -CO-N(R20)2; - (CH2) 0.4-N-CS-N (R20) 2 ; - (CH2) 0_4-N (-H o R20) -CO-R21; o - (CH2) o_4-NR2iR22; en donde ¾i y ¾2 independientemente represent hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxil alquilo (Ci-C6) , amino alquilo { x-C6) , haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, - (alquilo Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C7) , - (alquilo Ci-C6) -0- (alquilo C1-C3) , -alquenilo C2-C3, - alquinilo C2-G6, fenilo, naftilo, o heteroarilo; . cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo .cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos Rso; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente R50 o =0. Todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Ra son - (CH2) 0.4-CO- (alquilo Cx-Cxa) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C12) ; (CH2) 0-4-CO-alquinilo (C2~C12) ; - (C¾) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (C¾) 0-4-CO-fenilo; - (CH2) 0-4-CO-naftilo; - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo.; (CH2) o-4~CO-heterocicloalquilo; (CH2) 0-4-CO2R20; donde R20 es seleccionado de alquilo Ci-C3, - (CH2) 0-2- (fenilo) , -(CH2) 0-2- (naftilo) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, - (CH2) 0-2~ (heterocicloalquilo) y -(CH2)0-2-(heteroarilo) ; cada grupo arilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3,. 4, ó 5 grupos Rso; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente Rso o =0. Aún todavía otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX- 17, incluyen aquellos compuestos en donde Rc y Rd son - (CH2) 0-4-O~CO- (alquilo Ci-C3) ; - (CH2) 0-4-?-P(0)-(OR5)2; - (CH2)o_4-0-CO-N(R20)2; - (CH2) ?-4-O-CS-N (R20) 2 ; (CH2) 0-4-O- (Rao) ; " (CH2) 0-4-O- (R20) -C02H; - (C¾) «,-4-S- (Rao) ; (CH2) o-4~0-halo alquilo (Ci-C6) ; - (CH2) 0_4-O-alquilo (Ci-C6) ; cicloalquilo C3-C8; o - (CH2) o-4-N ( -H o R20) -S02-R2X; en donde cada grupo arilo y cada grupo heteroarilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; cada grupo heterocicloalquilo cada que se presenta es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 6 5 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 cada que se presenta es independientemente seleccionado de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo C3.-C4) , -C02- (alquilo C1-C4) , -S02-NR5Rs, -NR7R8, -CO- R5R6, -CO-NR7R8, -S02- (alquilo C3.-C4) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi ??-Cs, o cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alqüenilo, alquinil alcoxi, o cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado alquiló Ci ~ C4 , halógeno, OH, SH, -NRSR6 , CN, haloalquilo Ci-C haloalcoxi Ci- Cs , fenilo, NR7R8 , y alcoxi Ci- C6 . Otros compuestos preferidos de la fórmula Y-IX-incluyen aquellos de la fórmula Y-X Los compuestos preferidos de la fórmula Y-X incluyen compuestos de la fórmula Y-X-I, esto es, compuestos de la fórmula Y-X en donde Ri es fenil alquilo C! - C6 o naftil alquilo Ci- C5 , en donde el grupo fenilo o naftilo es opcionalmente substituido · con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R50; y R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-X-I incluyen compuestos de la fórmula Y-X-2, esto es, compuestos de la fórmula Y-X-I en donde Ra Y" son independientemente H o alquilo -C4; o Ra Y ¾ se enlazan al mismo carbono y forman un cabociclo Ri es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 •grupos R50; y R15 cada que se presenta es independientemente H o alquilo Ci-C4. Los compuestos preferidos de la fórmula Y-X-2 incluyen compuestos de la fórmula Y-X-3, esto es, compuestos de la fórmula Y-X-2 en donde Rx es un dihalofenilo . Los compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-5, ?-? y A-X-3 incluyen compuestos de la fórmula Y-X-4, esto es, compuestos de la fórmulas A-IX-5, A-X y A-X-3 tienen la siguiente estructura, en donde . en donde J cada que se presenta es independientemente eleccionado de N o CRC, en donde Rc cada que se presenta es independientemente eleccionado de alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido on 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente eleccionado de alquilo Ci-C3, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ci-Ce, cicloalguilo C3-C8, y NR5R6; hidroxi; halógeno; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, en donde el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente substituido con alquilo Ci~C4/ halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3 , alcoxi C1-C4, o NR5R6 ; con la condición de que al menos 2 Js son CRC. Otros compuestos preferidos de la fórmulas A-IX-5, A-X y A-X-3 incluyen compuestos de la fórmula Y-X-5, esto es, compuestos de la fórmulas A-IX-5, A-X y A-X-3 tiene la siguiente estructura, hal en donde representa un enlace sencillo o doble, con la condición de que solamente uno de los enlaces punteados es un enlace doble; J es seleccionado de N, S, O, y CRC, en donde Rc cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo C1-C3, halógeno, OH, SH, C=N, CF3, alcoxi Ci-C3, cicloalquilo C3-C8, y NR5R6; hidroxi; halógeno; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-Ce, en donde el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente substituido con alquilo Ci-C4, halógeno, hidroxi, SH, ciano, CF3, alcoxi Ci-C4/ o NR5R6; con la condición de que al menos una J es CRC . Otros compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades A-l hasta A-X-5, en donde Z es un alquilo €±-05, opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH, halógeno, alcoxi Ci- C4, CF3, OCF3, N02, CN, y NRsRe. Más preferiblemente, Z es un alquilo C1-C4. Otra modalidad preferida, Z es fenilo, bencilo, imidazolilo, o -imidazolilo 0?-0 - . Todavía otros compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de acuerdo a cualquiera de las modalidades A-l hasta A-X-5, en donde R5 y R6 cada que se presenta son independientemente H o alquilo C1-C4. Preferiblemente, Z es un alquilo C1-C4. Todavía otros compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de conformidad a cualquiera de las modalidades A-I hasta A-X-5, en donde R5 y Rs cada que se presentan son independientemente H o alquilo C1-C4. Preferiblemente, Z es alquilo C1-C4. En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar los compuestos de la fórmula (I) y (M) .
En otro aspecto, la invención proporciona los intermediarios que son útiles en la preparación de los compuestos de interés . La invención también proporciona métodos para tratar a un paciente que tiene, o en prevenir a un paciente que adquiera, una enfermedad o condición selecciona de la enfermedad del Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer (AD) , para tratar a pacientes con el deterioro cognitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer (AD) en aquellos pacientes en quienes progresarían de otra manera desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía beta-amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, . demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer (AD) del tipo cuerpo Lewy difusa, y aquien necesite de tal tratamiento el cual incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o M y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método de tratamiento puede ayudar a prevenir o retardar el inicio de la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse donde la enfermedad es deterioro cognitivo moderado. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse donde la enfermedad es Síndrome de Down. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse donde la enfermedad es hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse donde la enfermedad es angiopatia amiloide cerebral. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse donde la enfermedad es demencia degenerativa. En una modalidad, este método de tratamiento puede usarse donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer (AD) del tipo cuerpo Lewy difusa. En una modalidad, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente. En una modalidad, este método de tratamiento puede prevenir que una enfermedad se desarrolle. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para administración oral desde alrededor de 0.1 mg/día hasta alrededor de 1,000 mg/día; para administración parenteral, sublingual, intransal, intratecal desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mg/dia; para administración en depósitos e implantes desde alrededor de 0.5 mg/dia hasta alrededor de 50 mg/día; para administración tópica desde alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 200 mg/día; para administración rectal desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 500 mg. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades- terapéuticamente efectivas: para i administración oral desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día; y para administración parenteral desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diariamente. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas para administración oral desde alrededor de 5 mg/día hasta alrededor- de 50 mg/día. La invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales incluyen un compuesto de la fórmula I o M y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención también incluye el uso de un compuesto de la fórmula I o M o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene, o en prevenir a un paciente que adquiera, una enfermedad o condición selecciona de la enfermedad del Alzheimer, para ' ayudar a prevenir o retrasar el' ataque de la enfermedad de Alzheimer (AD) , para tratar a pacientes con el deterioro cognitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer (AD) en aquellos pacientes en quienes progresarían de otra manera desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatia amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer (AD) del tipo cuerpo Lewy difusa, y aquien necesite de tal tratamiento. En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede emplearse donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede ayudar a prevenir o retardar el inico de la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede emplearse donde la enfermedad es deterioro cognitivo moderado.
En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede emplearse donde la enfermedad es síndrome de Down.
En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede emplearse donde la enfermedad es hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede emplearse donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral . En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede emplearse donde la enfermedad es demencia degenerativa. En una modalidad, el uso de un compuesto de la fórmula I o M puede emplearse donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa. En una modalidad, este uso de un compuesto emplea una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada de las sales de los siguientes ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhidrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metansulfónico, CH3- (CH2) n-COOH donde n es 0 hasta 4, HOOC- (CH2) n-COOH donde n es como se define arriba, HOOC-CH=CH-COOH, y fenil-COOH. La invención también incluye métodos para inhibir la actividad de la beta-secretasa, para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, a un sitio entre Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de aminoácido APP-695, o a un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo; para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A beta) en una célula; para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por los depósitos beta-amiloides en el cerebro. Estos métodos cada uno incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o M y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La invención también incluye un método para inhibir la actividad de la beta-secretasa, que incluye la exposición de la beta-secretasa a una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula I o M, y sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad enzimática a una concentración de menos de 50- micromolar. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad enzimática a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad enzimática a una concentración de 1 micromolar o menos . En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad enzimática a una concentración de 10 nanomolar o menos.
En una modalidad, este método incluye exponer la beta- secretasa al compuesto in vitro. En una modalidad, este método incluye exponer la beta- secretasa al compuesto en una célula. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula en un animal . En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un humano. La invención también incluye un método para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, a un sitio entre Met596 y Asp597, numerado por el Isotipo de aminoácido APP-695; o a un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo, incluyendo exponer la mezcla de reacción a una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula I . o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un sitio' de desdoblamiento: entre Met652 y Asp653, numerado por el isotipo APP-751; entre Met 671 y Asp 672, ' numerado por el isotipo APP-770; entre Leu596 y Asp597 de la mutación sueca APP-695; entre Leu652 y Asp653 de la mutación sueca APP-751; o entre Leu671 y Asp672 de la mutación sueca APP-770. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción in vitro.
En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula. En una modalidad, .este método expone la mezcla de reacción en una célula animal . En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula humana. La invención también incluye un método para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A beta) en una célula, que incluye administrar a la célula una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula I o M, y una salfarmacéuticamenté aceptable del mismo. En una modalidad, este método incluye su administración a un animal . En una modalidad, este método incluye su administración a un humano . La invención también incluye un método para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal, incluyendo su administración al animal de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad,- este método incluye su administración a un humano . La invención también incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por los depósitos beta-amiloides en el cerebro incluyendo su administración a un paciente de una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad enzim tica a una concentración de menos de 50 micromolar. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad enzimática a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad enzimática a una concentración de 1 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe el 50% de la actividad enzimática a una concentración de 10 nanomolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 1000 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 15 hasta alrededor de 1500 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 1 hasta alrededor de 100 mg/día.
En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg/día. En una modalidad, este método puede usarse donde la enfermedad es Enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método puede usarse donde la enfermedad es Deterioro cognitivo moderado, Síndrome de Down, o Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Holandés . La invención también incluye una composición incluyendo beta-secretasa en complejo con el compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también incluye un método para producir un complejo beta-secretasa incluyendo, exponer la beta-secretase al compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla de reacción bajo condiciones apropiadas para la producción del complejo. En una modalidad, este método emplea exponer in vitro . En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción que es una célula. La invención también incluye un kit componente incluyendo partes componentes capaces de ensamblarse, en las cuales al menos una parte componente incluye el compuesto de la fórmula I o M dentro del contenedor.
En una modalidad, este kit componente incluye un compuesto liofilizado, y al menos una parte de componente adicional que incluye un diluyente. La invención también incluye un kit contenedor que incluye una ¦ pluralidad de contenedores, cada contenedor incluyendo una o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En una modalidad, este kit contenedor incluye cada' contenedor adaptado para administración oral e incluye una tableta, gel , o cápsula. En una modalidad, este kit contenedor incluye cada contenedor adaptado para administración parenteral e incluye un producto de depósito, jeringa, ampolleta, o vial. En una modalidad, este kit contenedor incluye cada contener adaptado para administración tópica e incluye un parche, almohadilla médica, ungüente, o crema. La invención también incluye un kit de agente incluyendo el compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos seleccionados de un antioxidante, un anti-inflamatorio, un inhibidor gamma secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de acetil cloniesterasa, una estatina, un péptido beta A, y un anticuerpo -beta anti-A.
La invención también incluye una composición incluyendo el compuesto de la fórmul I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador comestible o diluyente inerte . En una modalidad, esta composición incluye un portador que es un aceite . La invención también incluye una composición incluyendo: el compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un aglutinante, excipiente, agente desintegrante, lubricante, o alutinante . La invención también incluye una composición incluyendo el compuesto de la fórmula I o M, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; dispuesta en una crema, ungüento o parche . La invención proporciona compuestos de la fórmula I o M, y las otras fórmulas contenidas en la presente, que son útiles en el tratamiento prevención de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención pueden prepararse por alguien experto en la técnica con base sólo en el conocimiento de la estructura química del compuesto. La química para la preparación de los compuestos de esta invención se conoce por aquellos expertos en la técnica. De hecho, hay más de un proceso para preparar los compuestos de la invención. Los ejemplos específicos de los métodos de preparación pueden encontrarse en la técnica. Para ejempos, ver J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906; J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353; J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531; J. Med. Chem. 1993, 35, 320-330; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155; Brugat, N. et al . Tetrahedron: Asym. 2002, 13, 569-578 y Branalt, J. et al . J. Org. Chem. 1996, 61, 3604-3610; y referencias citadas en la presente. Ver también. Patentes E.U.A. Nos. 6,150,530, 5,892,052, 5,696,270, y 5,362,912, que se incorporan en la presente para referencias, y referencias citadas en la presente. Algunos ejemplos de muchos procesos variados que pueden usarse para preparar los compuestos de la invención se establecen a continuación.
Esquema de Reacción I H O Abertura de epóxido Ri donde X, y Z son como se define arriba o abajo. El Esquema de Reacción I ilustra la preparación de compuestos en donde Rc es un 2, 2 -dióxido isotiocromano usando un ácido benzoico opcionalmente substituido como el material de partida. Alguien de habilidad en la técnica reconocerá que los haluros de bencilo opcionalmente substituidos o alcoholes de bencilo también pueden usarse como materiales de partida.
En el Esquema de Reacción I, el ácido benzoico se reduce a un alcohol bencílico, que se convierte entonces en un haluro de bencilo. Alternativamente, el alcohol bencílico puede modificarse para incluir un grupo de partida tal como, por ejemplo, un tosilato, brosilato, nosilato, triflato o mesilato. El compuesto de bencilo se hace entonces reaccionar con un sulfuro para generar el tioéter. El éster carboxílico se hidrolizó entonces para formar el ácido carboxílico, que se somete entonces a condiciones de reacción de anulación para formar el sistema de anillo bicíclico deseado. La anulación puede llevarse a cabo usando un ácido Lewis, ácido polifosfórico, o P205. Otros reactivos apropiados que efectúan la ciclización se conocen en el arte. El sulfuro bicíclico resultante se oxida para formar la sulfona. El grupo ceto se convierte en una amina directamente por medio de aminación reductiva o indirectamente a través de la generación de una oxima, que se reduce entonces para formar la amina. Los catalizadores de metal de transición e hidrógeno u otros agentes reductores, tales como NaBH4, LiAlH o NaCNBH3, pueden usarse para efectuar la reducción. La amina resultante se usa para abrir el epóxido para formar el producto acoplado resultante . El producto acoplado se desprotege entonces para formar la amina libre, qué se acila o sulfonila para generar el producto final deseado. En el Esquema de Reacción I, el uso de un grupo protegido por Boc se ilustra, pero alguien de habilidad en la técnica apreciará que otros grupos protectores, tales como CBz, bencilo u otros también pueden usarse .
Esquema de Reacción II El Esquema de Reacción II ilustra la introducción de un grupo 15 no de hidrógeno en el átomo de nitrógeno de la posición 3 en la porción 1,3-diaminopropano de la molécula. El nitrógeno libre se hace reaccionar con un electrófilo, un aldehido o cetona y un agente de reducción, un cloruro ácido, un anhídrido ácido o un ácido con un agente de acoplamiento, tal como DCC (diciclohexil carbodiimida) , DIC (1,3 diisopropil carbodiimida) , EDCI clorohidrato de (l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida) , BBC hexafluorofosfato de (1-benzotriazol-l-iloxi-bis (pirrolidino) uronio) , BDMP (hexacloroanitimonato de 5- (lH-benzotrlazol-l-iloxi) -3 , 4-dihidro-l-metil 2H-pirrolio) , BOMI (hexacloroantimonato de benzotriazol-l-iloxi-N,N-dimetilmetaniminio) , H7ATU (hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1 , 3 , 3-tetrametiluronio) , HAPyU = hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3-bis (tetrametileno) uronio, HBTU que es hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametiluronio, TAPipU que es etrafluoroborato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1, 3, 3-bis (pentametileno) uronio, AOP (hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -tris (dimetilamino) fosfonio) , BDP (benzotriazol-l-il dietil fosfato) , BOP (hexafluorofosfato de 1-benzotriazolioxitris (dimetilamino) fosfonio) , PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azobenzotriazolioxitris (pirrolidino) fosfonio) , PyBOP (hexafluorofosfato de 1-benzotriazolioxitris (pirrolidino) fosfonio) , TDBTU (tetrafluoroborato de 2- (3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3-il) -1, 1,3,3 -tetrametiluronio) , TNTU (tetrafluoroborato de 2- (5- norborneno-2 , 3- dicarboximido) -1, 1,3,3-tetrametiluronio) , TPTU (tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l (2H) -piridil-1, 1, 3, 3- tetrametiluronio) , TSTU (tetrafluoroborato de 2-succinimido- 1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio) , BEMT (tetrafluoroborato de 2-bromo-3-etil-4-metil tiazolio) , B0P-C1 (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosfinico) , BroP (hexafluorofosfato de bromotris (dimetilamino) fosfonio) , BTFFH (hexafluorofosfato de bis (tetrametilenfluoroformamidinio) ) , ClP (hexafluorofosfato de 2-cloro-l, 3-dimetilimidazolidinio) , DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi) -1, 2 , 3-benzotriazin-4 (3H) -ona) , Dpp-Cl (cloruro difenilfosfínico) , EEDQ (2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina) , FDPP (pentafluorofenil difenilfosfinato) , HOTT (hexafluorofosfato de S- (l-óxido-2-piridinil) -1, 1, 3 , 3-tetrametiltiouronio) , PyBroP (hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfonio) , PyCloP (hexafluorofosfato de clorotris (pirrolidino) fosfonio) , TFFH (hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio) , y TOTT (tetrafluoroborato de S- (l-óxido-2-piridinil) -1, 1, 3 , 3-tetrametiltiouronio) para generar el producto monosubstituido, que puede entonces desprotegerse y acoplarse al grupo "X-Z" . A la inversa, el producto monosubstituido puede desprotegerse, y el nitrógeno libre hacerse reaccionar con un electrófilo, un aldehido o cetona y un agente de reducción, un cloruro ácido, un anhídrido ácido o un ácido con un agente de acoplamiento, tal como aquellos previamente ejemplificados para generar el producto disubstituido, que se acopla entonces al grupo "X-Z .
Esquema de Reacción III El Esquema de Reacción III ilustra la introducción de una amina terciaria (R no es hidrógeno) o una amina secundaria (R es hidrógeno) en el andamiaje de 2,2-dióxido de isotiocromano. Primero, la sulfo-cetona se alquila usando, por ejemplo, un reactivo Grignard u otro agente alquilante, para generar el alcohol terciario, que se convierte entonces en un grupo de partida. Alguien de habilidad en la técnica apreciará que muchos grupos de partida posibles pueden usarse. Los ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a triflato, mesilato, paratoluen sulfonato, nosilato, y brosilato. El grupo de partida se desplaza entonces usando una azida, tal como DPPA o NaN3\ Las azidas substituidas pueden usarse en lugar de la azida no substituida. Alternativamente, los compuestos deseados pueden generarse a partid del alcohol directamente sin convertir primero el alcohol en un grupo de partida. Tales transformaciones pueden ralizarse rápidamente usando condiciones de SNi' convencionales de conformidad con los procedimientos dispoibiles en la literatura. La azida resultante se reduce entonces para generar la amina deseada. Muchos agentes de reducción que efectúan la transformación deseada, se conocen. Los ejemplos incluyen H2 y Pd', ¾ y Pt, NaBH4, y NaCNBH3. Los agentes de reducción más fuertes, tales como LiAlH4 y DIBAL pueden usarse, pero la sulfona también puede reducirse. Si la sulfona se reduce, puede reoxidarse usando métodos conocidos en el arte, tales como MCPBA.
Esquema de Reacción IV Como se muestra en el Esquema de Reacción IV, los espirociclos pueden generarse al alquilar un compuesto en la presencia de una base fuerte. Los ejemplos de bases fuertes incluyen, LDA, KHMDS, y butil litio terciario. Alguien de habilidad en la técnica apreciará que muchas otras bases son lo suficientemente fuertes para desprotonar el material de • partida y efectuar la transformación deseada. El agente alquilante dictamina el. tamaño del espirociclo que se forma. El dibromo etano, diyodoetano, o bromo yodoetano generan un compuesto espirociclopropilo, en donde n es 1. Sin embargo, las cadenas de alquilo largas generan compuestos espiz~ocicloalkilo más largos. Por ejemplo, un 1 , 5-dihalopentano genera un compuesto de espirociclohexilo, en donde n es 4. No obstante que los compuestos dihalo se ilustran, alguien de habilidad en la técnica apreciará que otros grupos de partida, tales como, por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato, brosilato, y nosilato pueden usarse. Los grupos de partida pueden, pero no necesitan, ser idénticos.
Esquema de Reacción V: Preparación de derivados de Fluoreno El Esquema de Reacción V ilustra la preparación de derivados de fluoreno usando esteres salicíclicos opcionalmente substituidos como materiales de partida. Los esteres salicilicos substituidos no comercialmente disponibles pueden obtenerse por una variedad de métodos bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, halogenaciones [Rozen and Lerman (J. Org. Chem. 1993, 239 - 240)], acoplamientos Suzuki [Miyaura and Suzuki (Chem. Rev. 1995, 2457 - 2483)], acoplamiento Sonagashiri [Sonagashira (Metal-Catalyzed Cross- Goupling Reactions, 1998, Wiley-VCH publishers) ] , acoplamientos Negishi [Zhu, et al. (J. Org. Chem. 1991, 1445 -1453)], acoplamientos cruzados Stille [Littke et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 2411-2413)], acoplamientos Heck [Whitcombe et al. (Tetrahedron 2001, 7449 - 7476)], aminaciones [Wolfe et al. (J. Org. Chem. 2000, 1144 -1157)], oxigenaciones [Fu and Littke (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 4177 - 4211)] y carbonilaciones [Cai et al. (J Chem Soc, Perkin Trans 1 1997, 2273 - 2274)]. Alguien de habilidad en la técnica reconocerá que los orto halo benzoatos opcionalmente substituidos también pueden usarse como materiales de partida. Los fenoles de la fórmula general (1) se convierten rápidamente en triflatos empleando una fuente de triflato y una base en un solvente inerte. Las fuentes de triflato incluyen, pero no se limitan a, anhídrido trifluorometansulfónico, cloruro trifluorometansulfonilo y N- feníltrifluorometansulfonimida . Las bases incluyen, pero no se limitan a, trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) , aminas aromáticas (preferiblemente piridina, 4-dimetilaminopiridina o 2,6- lutidina) o hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo , éteres de dialquilo (preferiblemente éter dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N~ dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos (preferiblemente diclorometano) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de esta conversión se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los triflatos pueden tratarse con un ácido aril borónico o éster del ácido aril borónico donde X es equivalente a B(0H)2 o B(ORa) (ORb) (donde Ra y Rh son alquilo inferior, esto es, Cx-Cs, o tomados juntos Ra · y Rb son alquileno inferior, esto es, C2-C12) en la presencia de un catalizador de metal con o sin una base en un solvente inerte para dar biarilos . Los catalizadores de metal incluyen, pero no se limitan a, sales o complejos de fosfina de Cu, Pd o Ni (por ejemplo, Cu(OAc)2, Pd(PPh3) , NiCl2 (PP 3) 2) . Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahxdrofurano o 1 , 4-dioxano) , N, N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , ?,?-dialquilforamidas (preferiblemente 'dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos ' aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente dieloróme año) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol metílico o alcohol etílico) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Los ácidos borónicos o ésteres borónicos no comercialmente disponibles pueden obtenerse del correspondiente haluro de arilo opcionalmente substituido como se describe por Gao, et al. (Tetrahedron 1994, 50, 979-988). El progreso de la reacción de acoplamiento se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Alternativamente, los triflatos pueden tratarse con reactivos de organozinc como se enseña por Zhu, et al. (J. Org. Chem. 1991, 1445-1453) . Alguien experto en el arte de la síntesis orgánica apreciará que la naturaleza de los patrones de acoplamiento descritos arriba deberá invertirse y la reacción de acoplamiento conducirse de manera substancialmente igual a como se describe arriba . El éster de biarilo es hidroliza para formar el ácido carboxílico. La reacción de hidrólisis puede correrse bajo una amplia variedad de condiciones familiares para alguien experto en el arte de síntesis orgánica. La reacción de hidrólisis se corre en la presencia de una base tal como, pero no se limita a, hidróxido de litio e hidróxido de sodio. Los solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, éter de dietilo, dielorómetaño, alcoholes de alquilo (incluyendo alcohol metílico y alcohol etílico) y agua. Las reacciones pueden correrse exitosamente a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de hidrólisis se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. " El ácido carboxílico puede someterse a una reacción de ¦ ciclización, bajo · una amplia variedad de condiciones conocidas por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica, para formar el triciclo deseado. La reacción dé ciclización se lleva a cabo en la presencia de un reactivo ácido. Cualesquiera de los ácidos Bronsted incluyen, pero no se limitan a, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y ácido polifosfórico, o ácidos Lewis incluyendo, pero no se limita a, tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y tetracloruro de estaño son útiles para efectuar esta transformación. La reacción puede realizarse pura o con la adición de un co-solvente. Los co- solventes típicos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de dialguílo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N, N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N, -dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) o alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol metílico o alcohol etílico) . Las reacciones pueden correrse exitosamente a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de hidrólisis se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos . por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Alternativamente, el ácido carboxílico puede ciclizarse a través de la intermediación del correspondiente ácido activado como se enseña por Alder, et al (Justus Liebigs Ann. Chem. 1950; 230-238) Stiles and Libbey (J. Org. Chem 1957, 1243 -1245) y Ladd, et al. (J. Med. Chem. 1986 1904 -1912) . La cetona puede convertirse a la correspondiente oxima. La reacción de condensación se lleva a cabo en la presencia de una hidroxilamina (de la fórmula general R0NH2; donde R = H, Ci-C4) con o sin una base en un solvente inerte. Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina)- . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de 5 dialquilo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente dielorómetaño) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol metílico o alcohol etílico) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de condensación se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. La reducción de la correspondiente oxima a la amina deseada procede en la presencia de un agente de reducción en un solvente inerte. Los agentes de reducción apropiados incluyen, pero no se limitan a, metales de transición con o sin agentes donadores de hidrógeno e hidruro. Los metales de transición que pueden o no usarse catalíticamente con o sin la adición de hidrógeno incluyen, pero no se limitan a, Pd, Pt y Zn. Los agentes que donan hidruro, incluyen pero no se limitan a BH3, NaBH4, LiBH4 NaCNB¾ y LiAlH . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o i, 4-dioxano) , ?,?-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , ?,?-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialguilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol metílico o alcohol etílico) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de condensación se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Alguien experto en la técnica apreciará, alternativamente al procedimiento indirecto descrito arriba, que la cetona puede convertirse directamente a la correspondiente amina directamente por medio de una aminación reductiva como se enseña por Dei et al. (Bioorg. Med. Chem. 2001, 2673-2682) . Las aminas resultantes de la fórmula general (2) pueden tratarse con un epóxido protegido de la fórmula general (3) , incluyendo, pero no se limita a, epóxidos protegidos por Boc, con o sin catalizador en un solvente inerte. Los catalizadores incluyen, pero no se limitan a, sales o complejos de Yb, Sn, Ti, B y Cu. Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol isopropilico o alcohol tert-butílico) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción de acoplamiento se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los productos acoplados resultantes de la fórmula general (4) pueden desprotegerse para proporcionar la amina por el tratamiento con aditivos ácidos en solventes inertes. Los aditivos ácidos incluyen, pero no se limitan a, TFA, HC1, HBr, AcOH y ácido tricloroacético . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , haloalcanos (preferiblemente diclorometano) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol isopropilico o alcohol tert- butílico) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de la reacción de desprotección se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. La amina resultante pueden tratarse con un ácido para dar el producto final de la fórmula general (5) . La transformación puede efectuarse utilizando un ácido (o fuente equivalente) y un reactivo de acoplamiento con o sin una base y en un solvente inerte. Los agentes de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, DCC, EDC, HBTU, HATU, CDI, y PyBOP . Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , N,N-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente dielorómetaño) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol metílico o alcohol etílico) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de la reacción de condensación se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica. Alternativamente, la amina resultante puede tratarse con un agente acilante activado para dar el producto final de la fórmula general (5) . La transformación puede efectuarse utilizando un agente acilante activo y con o sin una base y en un solvente inerte. Los agentes acilantes activos incluyen, pero no se limitan a, haluros de acilo, imidazoles de acilo, anhídridos de acilo (simétricos y asimétricos) y,, oximas de acilo. Las bases incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, hidruros de metal alcalino (preferiblemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferiblemente etóxido de sodio o metóxido de sodio) , trialquil aminas (preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no se limitan a, acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferiblemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , ?,?-' dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida) , ?,?-dialquilforamidas (preferiblemente dimetilformamida) , dialguilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) , haloalcanos (preferiblemente dielorómetaño) , alcoholes de alquilo (preferiblemente alcohol metílico o alcohol etílico) , o agua. Las temperaturas de reacción preferidas están en el rango desde 0°C hasta temperatura ambiente. El progreso de la reacción de condensación se monitorea por métodos cromatográficos y espectroscópicos estándar conocidos por alguien experto en la técnica de la síntesis orgánica.
Esquema de Reacción VI Esquema de Reacción VI Como se describe arriba y abajo, un aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (11) como se muestra arriba. Estos compuestos pueden hacerse por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica a partir de compuestos de partida que también son conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química del proceso es además bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Un proceso apropiado para la preparación de los compuestos de la fórmula (11) se establece en el Esquema de Reacción VI arriba. El Esquema de Reacción VI ilustra la preparación de los compuestos deseados usando el 6-yodo-croman-4-ol fácilmente obtenible (6) como el material de partida (ver Synthesis, 1997, 23-25) . Alguien experto en la técnica reconocerá que hay varios métodos para la conversión de la funcionalidad del alcohol a los compuestos amino deseados de la fórmula (7) . En el Esquema de Reacción VI el alcohol (6) se activa primero con cloruro de metan sulfonilo y el mesilato resultante se desplaza con sodio azida NaN3. Los métodos alternaticos para la conversión de un alcohol a una azida son bien conocidos por alguien experto en la técnica. La azida resultante se reduce posteriormente usando trimetilfosfina en una mezcla de THF y agua. Alguien experto en la técnica reconocerá que hay varios métodos para la reducción de una azida a la correspondiente amina. Por ejemplo, ver Larock, R.C. en Comprehensive Organic Transformations , Wiley-VCH Publishers, 1999. esta reducción de la azida produce una mezcla de enantiómeros de la amina (7) . Esta mezcla enantiómerica puede separarse por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como recristalización a baja temperatura de una sal quiral o por CLAR preparativa quiral, más preferiblemente por CLAR, empleando columnas quirales comercialmente disponibles . La amina resultante (7) se usa para abrir el epóxido (8) para proporcionar el carbamato (6-yodo~3 , 4-dihidro-2H- chromen-4-il) amino propilo protegido (9) . Las condiciones de reacción apropiadas para abrir el epóxido (8) incluyen correr la reacción en un amplio rango de solventes comunes e inertes. Los solventes de alcohol Ci-C6 se prefieren y el alcohol isopropílico es el más preferido. Las reacciones pueden correrse a temperaturas en el rango desde 20~25°C hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. El rango de temperatura preferido para conducir la reacción es entre 50 °C y la temperatura de reflujo del alcohol empleado.
El yodo- cromen protegido (9) se desprotege a la correspondiente amina por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica para remover los grupos amina protectores. Los medios apropiados para la remoción del grupo protector amina depende de la naturaleza del grupo protector. Aquellos expertos en la técnica, conociendo la naturaleza de un grupo protector específico, conocen que reactivo es preferible para su remoción. Por ejemplo, se prefiere remover el grupo protector preferido, BOC, al disolver el yodo-croman protegido en una mezcla ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1) . Cuando se completa, los solventes se remueven bajo presión reducida para dar la correspondiente amina (como la sal correspondiente, esto es, sal del ácido trifluoroacético) que se usa sin purificación adicional. Sin embargo, si se desea, la amina puede purificarse además por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por ejemplo recristalización. Además, si la forma no de sal se desea, también puede obtenerse por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por ejemplo, preparar la amina base libre por medio del tratamiento de la sal con condiciones básicas suaves. Las condiciones de desprotección BOC adicionales y condiciones de desprotección para otros grupos protectores pueden encontrarse en T. W. Green and P. G. M. Wuts en Protecting Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley and Sons, 1999. La amina se hace entonces reaccionar con una amida apropiadamente susbtituida que forma el agente Z- (CO) -Y para producir las amidas acopladas (10) por medios de acilación de nitrógeno conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las condiciones de acilación de nitrógeno para la reacción de la amina con una amida que forma el agente Z- (CO) -Y se conocen por aquellos expertos en la técnica y pueden encontrarse en .C. Larock en Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, 1989, p. 981, 979, y 972. Y comprende -OH (ácido carboxilico) o haluro (haluro de acilo) , preferiblemente cloro, imidazol (acil imidazol) , o un grupo apropiado para producir un anhídrido mezclado. El yodo-cromen acilado (10) se acopla con un R200M organometálico apropiadamente funcionalizado para proporcionar compuestos de la fórmula (11) usando condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica. Alguien experto en la técnica reconocerá que hay varios métodos para acoplar - varios grupos alquilo y arilo para un yoduro aromático. Para ejemplos, ver L. S. Hegedus Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, University Science, 1999.
Esquema de Reacción VII El Esquema de Reacción VII establece cuatro rutas alternativas para 4 -aminocromanos , que son útiles para preparar compuestos de la fórmula (11) . Las aminas de la fórmula (16) pueden prepararse al acoplar el organometálico apropiadamente funcionalizado al 6-yodo-croman-4-ol (12) o al yodo-amino croman apropiadamente protegido de la fórmula (14) . La elaboración adicional de los productos acoplados usando métodos conocidos para alguien de habilidad en la técnica, proporciona por último las aminas deseadas de la fórmula (16) . La química a partir de este punto hacia adelante las generalizaciones descritas en el Esquema de Reacción VIII para convertir el compuesto 9 hasta 10.
Esquema de Reacción VIII El Esquema de Reacción VIII ilustra otra preparación general de aminas de la fórmula (9) que siguiendo las generalizaciones resumidas en los esquemas de Reacción VI y VII resultará en compuestos de la fórmula (10) . A partir de este punto en adelante, la química es esencialmente el mismo como se describe para los Esquemas de Reacción VI and VII.
Esquema de Reacción IX El Esquema de Reacción IX ilustra la síntesis de varios 5H-tiopiranopirimidinonas a partir de una variedad de materiales de partida. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, J. Heterocycl . Chem. , 21(5), 1437-40; 1984. Alguien de habilidad ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxono, se genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente, esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente a partir del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo pirimidilo puede además substituirse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, el anillo piridilo puede alquilarse, halogenarse, acilarse, y/o nitrarse . Ver Organic Transformations by Richard C. LaRock. Todas las referencias se incorporan en la presente para referencia en su totalidad, para todos los propósitos .
Esquema de Reacción X 75% 79% El Esquema de Reacción X ilustra la' síntesis de varios IH-tiopiranopiridinonas . Las condiciones de reacción apropiadas se describen en-, por ejemplo, J. C em. Soc, Perkin Trans. 1, (7), 1501-5 ;' 1984. Alguien de habilidad ordinaria apreciará que tratando con el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) o oxono , genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente , esto es, generar y aislar el sulfóxido y, luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente a partir- del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo piridilo puede además substituirse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, a modo de ilustración, el anillo piridilo puede alquilarse, halogenarse, acilarse, y/o nitrarse. Ver Organic Transformat ions por Richard C. LaRock .
Esquema de Reacción XI 72% < etapa 1) 66% 66% 72% 66% NOTA: 1) inicialmente agitado con calentamiento y luego fotoquímica El Esquema de Reacción XI ilustra la síntesis de varias tienotiopiranonas a partir de una variedad de materiales de partida. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, (18), 2639-2644; 1999. Alguien de habilidad ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) o oxono, genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente, esto es, generar y aislar el sulfóxido y •luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente a partir del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud.
También se entenderá que el anillo tieno puede además substituirse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, a modo de ilustración, el - anillo tieno puede alquilarse, halogenarse, acilarse, y/o nitrarse. Ver por ejemplo, Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XII Me El Esquema de Reacción XII ilustra un método para introducir funcionalidad en el anillo que contiene azufre. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, Patente E.U.A. No. 4734431. Alguien de habilidad ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxono, genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente, esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente a partir del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud.
También se entenderá que el anillo pirazol puede "además substituirse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, a modo de ilustración, el anillo pirazol puede alquilarse, halogenarse, y/o acilarse . Ver por ejemplo, Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XIII Me El Esquema de Reacción. XIII ilustra la preparación de isoxazol y pira'zol que contiene sistemas del anillo biciclico. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, J. Heterocycl . Chem. , 21(5), 1437- 40; 1984. Alguien de habilidad en la técnica reconocerá que varios reactivos puede usarse para introducir funcionalidad en los sistemas de anillo anteriores. Por ejemplo, las hidrazinas substituidas están comercialmente disponibles y puedne usarse para preparar pirazoles substituidos . Adicionalmente , las reacciones estándar tales como alquilaciones y halogenaciones se conocen en la técnica. Alguien de habilidad ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxono, genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente, esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente a partir del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el pirazol o el anillo isoxazol puede además substituirse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, a modo de ilustración, los anillos pirazol e isoxazol pueden alquilarse, halogenarse, y/o acilarse. Ver por ejemplo, Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XIV 5X% El Esquema de Reacción XIV ilustra la formación de un sistema de anillo biciclico que contiene furano. Las condiciones de reacción apropiadas se describen en, por ejemplo, J. Heterocycl . Chem. , 13(2), 365-7; 1976. Alguien de habilidad ordinaria apreciará que tratando el sulfuro con un agente oxidante, tal como ácido paraclorobenzoico (MCPBA) u oxono, genera el sulfóxido o la sulfona. La oxidación del sulfuro puede darse secuencialmente, esto es, generar y aislar el sulfóxido y luego oxidarlo a la sulfona, o la sulfona puede generarse directamente a partir del sulfuro. Las manipulaciones adicionales de la cetona se describen en la solicitud. También se entenderá que el anillo furilo puede además substituirse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, a modo de ilustración, el anillo furilo puede alquilarse, halogenarse, y/o acilarse. Ver por ejemplo, Organic Transformations por Richard C. LaRock.
Esquema de Reacción XV Los compuestos de la invención que comprenden porciones tetrahidroquinolina pueden hacerse por métodos conocidos en la técnica. El siguiente Esquema de Reacción VX también puede ser útil para la síntesis del compuesto de tetrahidroquinilina .
Descripción del Esquema de Reacción sintético general La anilina TQ-1 se alquila con un haluro TQ-2B o acrilato TQ-2A para dar TQ-3. El TQ-3 se trata luego con un ácido fuerte o con un ácido Lewis a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 140 °C, preferiblemente con pentóxido de fosforo y ácido metansulfónico a 130°C,- para dar cetona TQ-4. El nitrógeno de TQ-4 luego se protege ya sea con un grupo protector, cualquiera de los cuales se enlista en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, 3rd edition, 1999, Wiley-Interscience, o se substituye con un grupo alquilo, un grupo acilo, o un grupo sulfonilo, usando métodos bien conocidos por aquellos informados en la técnica, usando R-Z, para dar cetona protegida TQ-5. Una preparación alternativa de TQ-5 inicia con TQ-4 donde R' es hidrógeno. La halogenación con reactivos de halogenación tal como N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, dibromatina, y similares dando TQ-4a donde R' es preferiblemente bromo o yodo. El tratamiento de TQ-4a bajo condiciones de acoplamiento cruzado tal como aquellos descritos por Negishi (Tet. Lett . 1983, 3823), Huo (Org. Lett. 2003, 423) y se revisó por Knochel (Tetrahedron 1998, 8275) proporcionando TQ-4b donde R' es alquilo. El tratamiento adicional de TQ-4b con R-Z como se describió anteriormente dando TQ-5. La cetona protegida TQ-5 se convierte luego a amina TQ-7 por diversos métodos, la elección de que puede depender en la naturaleza del grupo R. En el primer método, TQ-5 se trata con una amina de hidroxilo en la presencia de una base y una cantidad catalítica de ácido en solventes tal como metanol, etanol, butanol, y similares, a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para dar oxima TQ-6. La TQ-6 se reduce entonces a amina TQ-7 usando un catalizador apropiado, preferiblemente paladio, en solventes tal como metanol, etanol, o acetato de etilo, bajo un manto de hidrógeno a presiones extendidas desde atmosférica hasta 100 libras por pulgada al cuadrado (7.03 kg/cm2) . Alternativamente, la cetona protegida TQ-5 se reduce a alcohol TQ-8 usando agentes de reducción conocidos por aquellos bien informados en la técnica, preferiblemente y dependiendo en la naturaleza del grupo R usando borohidruro de sodio en metanol o etanol a temperaturas en el rango desde 0 hasta 100 °C. El alcohol TQ-8 se convierte luego a éster de sulfonato TQ-9 con reactivos tal como cloruro de metansulfonsulfonilo o cloruro de toluensulfonilo usando métodos conocidos por aquellos bien informados en la técnica. El desplazamiento del éster de sulfonato con azida usando, por ejemplo, azida de sodio en solventes tal como diclorometano y DMF a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 120°C, da azida TQ-10. La azida TQ-10 se reduce entonces a amina T-7 usando, por ejemplo, trimetilfosfina en solventes tal como THF y similares a temperatures entre 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente . Otros métodos de la reducción del grupo azida son conocidos; la elección de agente de reducción dependerá en la naturaleza de los grupos R y R' y se conocerán por aquellos bien informados en la técnica y pueden encontrarse en referencias tal comó Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms , and Structure, 5th ed., 2001, Wiley- Interscience . La amina TQ-7 se agita entonces en la presencia de epoxido TQ-11 en preferiblemente, pero no se limita a, solventes alcohólicos tal como alcohol etanol, isopropropilo, tert-butilo, o n-butilo, a temperaturas en el rango desde 50°C a la temperatura de reflujo del solvente, para dar amina Boc TQ-12. La. amina Boc TQ-12 se trata luego con ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético en solventes no reactivos tal como diclorometano o con HC1 seco en solventes tal como éteres de dialquilo o solventes alcohólicos a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 80 °C para dar, después de lavar con base, triamina TQ-13. La triamina TQ-13 se acila por medios bien conocidos por aquellos informados en la técnica, por ejemplo condensación con un ácido carboxílico usando agentes de acoplamiento tal como EDC, DCC, HATU, o HBTU y similares. Los métodos preferidos son acilación con imidazol de acilo o acetilación con N,N-diacetilmetoxiamina para dar TQ-14..
ESQUEMA DE REACCION XVI El Esquema de Reacción XVI ilustra un ejemplo de la preparación de compuestos de la fórmula M, en donde Q es - R500 de los compuestos 2-hidroxi de la fórmula I. Como se ilustra en el Esquema de Reacción, el hidroxi del compuesto de partida protegido amina se oxidiza en la presencia de un agente oxidante apropiado, tal como PCC, a la cetona. El grupo protector amina se remueve luego, y la cetona se convierte a la amina por aminacion reductiva.
ESQUEMA DE REACCION XVII El Esquema de Reacción XVII, ilustra un ejemplo de la preparación de los compuestos de la fórmula M en donde Q es -SR400 · El oxirano protegido boc se trata con tiourea para formar el tiirano. Una amina apropiada se usa para abrir el tiirano para formar el producto acoplado resultante . El producto acoplado se desprotege entonces para formar la amina libre, que es acilada (o sulfonilada) para generar el producto final deseado. Los compuestos donde R40o en -SR40o es alquilo o bencilo pueden prepararse del producto abierto Boc por alquilación usando base (por ejemplo, K2C03) y 40o-I- La síntesis de los tiiranos y anillo abierto usando nucleófilos suaves se ejemplifica en Brugat, N. et al. Tetrahedron: Asym., 2002, 13, 569-578 y Branalt, J. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3604-3610.
Procedimientos Experimentales Ejemplo 1: Preparación de 7-Bromo-l-tetralona 42% 51 % 7-bromo-l-tetralona se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en Cornelius, L. A.M. ; Combs, D. W. Synthetic Communications 1994, 24, 2777-2788. Los isómeros anteriores se separaron usando cromatografía instantánea de gel de sílice (Biotage Flash 75, solvente de elución 20/1 hexanos : MTBE) para producir 5-bromo-l-tetralona (11.59 g, 51%) y 7-bromo-l-tetralona (9.45 g, 42%) . Los compuestos de tetralin-l-ol se pueden preparar como se muestra en el Ejemplo 2 abajo. Más específicamente, (R) -7-etiltetralin-l-ol se preparó en tres etapas iniciando desdé 7-etil-l-tetralona . La primera etapa abarca una reducción asimétrica de la cetona usando borano y auxiliar quiral de oxazaboralidina Corey. Esta reducción produce una mezcla 97:3 de (probablemente) enantiómeros R/S. Una conversión Sn2 tipo Mitsunobu a la azida y reducción LiAlH4 a la amina que produce material 98:2 S/R.
Ejemplo 2: Preparación de (R) -7-Etiltetralin-l-ol Ver generalmente: Jones, T. K. ; Mohán, J. J. ; Xavier, L. C; Blacklock, T. J. ; Mathre, D. J. ; Sohar, P . ; Turner-Jones , E . . ; Reamer, R. A.; Roberts, F. E . ; Grabowski, E.J.J.J. Org. Chem. 1991, 56, 763-769. Más particularmente, 7-etil-l-tetralona (2.29 g, 13.1 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo 100 mL y se disolvió en THF anhidro (40 mL) . Las tamices moleculares 4Á activados se agregaron y la mezcla se añejó durante 2 horas antes de transferir por medio de cánula a un matraz de fondo redondo de tres cuellos 250 mi equipado con un embudo de goteo, termómetro, y una entrada de nitrógeno. La solución se enfrió a -25°C y (S) -tetrahidro-1-metil-3 , 3 -difenil-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] [1 , 3 , 2] oxazaborolo 1M en tolueno (1.3 mL, 1.3 mmol) se agregó. La fuente del oxazoborolo fue Aldrich, cat . no. 45,770-1, " (S) -2 -metil-CBS-oxazaborolidina" . El uso del auxiliar S podrá producir alcoholes R. De conformidad con las referencias anteriores, el uso de catalizador de oxazaborolidina 5 mol% daría resultados comparables.
El embudo de goteo se cargó con una solución de borano-metilsulfuro (0.70 g, 0.87 mL, 9.3 mmol) en THF anhidro (15 mL, secado sobre tamices 4A) . La solución de borano se agregó gota a gota durante 20 min manteniendo la temperatura, de reacción menos de -20°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a -15 hasta -20°C con lo cual análisis CCD indicó el consumo de la cetona. La reacción se apagó por la adición cuidadosa de metanol (15 mL) a -20°C y se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (Biotage Flash 65, solvente de elución 6/1 hexanos : acetato de etilo) para producir (R) -7-etiltetralin-l-ol (1.82 g, 79%). CLAR quiral analítica indicó una mezcla 96.6/3..4 de enantiómeros (columna Chirocel OD-H, elución isocrática 2:98 IPA/hexano, 0.9 mL/min, TR 15.2 min (enantiómero menor), 17.5 min (enantiómero mayor) .
Ejemplo 3: Preparación de clorohidrato de (S) -7-Etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina 51% 98:2 S/ Ver generalmente: Rover, S . ; Adam, G.; Cesura, A. M. ; Galley, G.; Jenck, F . ; Monsma Jr., F . J. ; Wichmann, J.; Dautzenberg, F. M. J. Med. Chem. 2000, 43, 1329-1338. Los autores reportan en la presente un rendimiento de alguna manera disminuido debido a la formación parcial de una eliminación por medio de dihidronaftaleno de la porción de hidroxilo. Más específicamente, una solución de (R) -7- etiltetralin-l-ol (1.77 g, 10.1 mmol) e"n tolueno (25 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con difenilfosforilazida (DPPA, 3.3 g, 2.7 mL, 12 mmol). Una solución de 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU, 1.8 g, 1.8 mL, 12 mmol) en tolueno (8 mL) se agregó durante 20 min y la mezcla se permitió agitar a 0°C durante 2 horas y temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (eluyendo 6:1 hexanos/acetato de etilo) hasta remover los precipitados y los volátiles se removieron in vacuo para dar un residuo aceitoso de la azida S cruda. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin caracterización ¦ adicional . La azida se disolvió en THF seco (20 mL) y se agregó gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla espesa de hidruro de aluminio litio (0.459 g, 12 mmol) en THF seco (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó por adición sucesiva de agua (0.45 mL) , NaOH acuoso 15% (0.45 mL) y agua (1.4 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite (eluyendo éter de dietilo) . Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo (40 mL) y se trató con HC1 4N en dioxano (3 mL) . El precipitado resultante se filtró (acetato de etilo lavado) , se colectó y se secó al vacío para dar clorohidrato de (S) -7-etil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-l-naftilamina como un sólido blanco (1.09 g, 51%). CLAR quiral analítica indicó una mezcla 96:4 de enantiómeros (Columna Daicel Crownpak (-), elución isocrática metanol 10% en agua (TFA 0.1%), 0.8 mL/min, tiempo de retención 56.2 min (enantiómero menor), 78.2 min (enantiómero mayor) . El esquema de reacción VIII anterior describe formación de un tetralinol, preparado en tres etapas iniciando desde 7-bromo- 1-tetralona . La primera etapa abarca una reducción asimétrica de la cetona usando borano y auxiliar quiral de oxazaboralidina Corey. Esta reducción produce una mezcla 98:2 de (probablemente) enantiómeros R/S. Una conversión Sn2 tipo Mitsunobu a la azida y reducción LiAlH4 a la amina produce material 96:4 S/R.
Ejemplo 4: Preparación de (R) -7-Bromotetralin-l-ol La reducción se realiza usando el procedimiento general descrito en el ejemplo 2. CLAR quiral analítica del producto indicó una mezcla 98:2 de enantiómeros (columna Chirocel 0D- H, elución isocrática 2:98 IPA/hexano, 0.9 mL/min, tiempo de retención 18.4 min (enantiómero menor), 19.5 min (enantiómero mayor) . La RMN de protones fue consistente con lo previamente reportado para el racemato : Saito, M. ; Kayama, Y.; Watanabe, T.; Fukushima, H . ; Hará, T.J. Med. Chem. 1980, 23, 1364-1372.
Ejemplo 5: Preparación de clorohidrato de (S) -7-Bromo- I, 2,3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina m-Asm El compuesto anterior se prepara esencialmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El compuesto final se obtiene como un sólido blanco. CLAR quiral analítica indicó una mezcla 96:4 de enantiómeros (columna Daicel Crownpak (-) , elución isocrática metanol 10% en agua (0.1% TFA) , 0.8 mL/min, tiempo de retención 39.4 min (enantiómero menor), 57.6 min (enantiómero mayor) .
Ejemplo 6: Preparación de Aminas Precursoras Substituidas Las aminas precursoras se pueden generalmente preparar como se muestra arriba. Los ejemplos específicos se describen abaj o .
Ejemplo 7: Preparación de 3-Etilbenzaldehido del 3-bromobenzaldehido El 3-Bromobenzaldehido (Aldrich, 1.17 mL, 10.0 mmol) se disolvió en THF (20 mL) a temperatura ambiente. A esto se le agregó complejo PdCl2 (dppf) ·??2012 (Aldrich, 82 mg, 0.10 mmol) , fosfato de potasio 2 M (acuoso, 10 mL, 20 mmol) , y trietilborano (Aldrich, solución 1.0 M en hexanos, 10 mL, 10 mmol) . Esto se calentó a reflujo durante 4 h, con lo cual la mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua.. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) , y se concentró bajo presión reducida . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (elución- 20% EtOAc/hexanos) para dar un aceite claro, incoloro que se usó sin purificación adicional: espectro de masa (GI) 135.1.
Ejemplo 8: Preparación de alcohol de 3-Etil-a-propilbencilo del 3-etilbenzaldehido A una solución de 3-etilbenzaldehido (641 mg, 4.78 mmol) en THF (15 mL) se enfrió a 0°C se le agregó una solución de cloruro de propilmagnesio (Aldrich, 2.0 M en éter de dietilo, 7.0 mL, 14.0 mmol) gota a gota con agitación. Una vez completada ¦ la adición, La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó luego por adición de agua (1 mL) , luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea ( f = 0.71 en 30% EtOAc/hexanos) para' dar un aceite incoloro como producto (804 mg, 94%) : espectro de masa (CI) 161.1 (M-OH) .
Ejemplo 9: Preparación de azida de 3 -Etil-a-propilbencilo del alcohol 3 -etil-a-propilbencilo El alcohol de 3-Etil-a-propilbencilo (803 mg, 4.51 mmol) se disolvió en THF (10 mL) , y se enfrió a 0°C. Trifenilfosfina (Aldrich, 1.416 g, 5.40 mmol), azodicarboxilato de dietilo (Aldrich, 0.85 mL, 5.40 mmol), y difenil fosforil azida (1.16 mL, 5.38 mmol) se agregó sucesivamente por jeringas. Esto se agitó a 0°C durante 1 ¾ hora', ' luego a temperatura ambiente durante 2 h, con lo cual la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (elución EtOAc/hexanos) para dar un aceite claro, incoloro como producto: ¾ RM (300 MHz) d 7.35-7.25 (m, 1H) , 7.20-7.05 (m, 2H) , 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.95-1.60 (m, 2H) , 1.52-1.25 (m, 2H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 10: Preparación de amina dé 3-Etil-a-propilbencilo de la azida de 3 -etil-a-propilbencilo Azida de 3 -Etil-a-propilbencilo (724 mg, 3.57 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó a una suspensión de hidruro de aluminio litio (280 mg, 7.38 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. Esto se agitó a 0°C durante 30 min, luego a temperatura ambiente durante 1 h, con lo cual la reacción se apagó usando agua (0.2 mL) , NaOH acuoso 15% (0.2 mL) , y agua (0.6 mL) en la sucesión. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró luego a través de tierra diatomácea (elución CH2C12) , y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Este material se, usó en reacciones posteriores sin purificación adicional: ¾ RMN (300 MHz) d 7.35-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.04 (m, 2H) , 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.72-1.57 (m, 2H) , 1.50-1.20 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; espectro de masa (CI) 161.1 (M-NH2) .
Ejemplo 11: Preparación de 1- (3~Etil-fenil) -ciclohexanol del l-bromo-3-etilbenceno Molduras de magnesio (1.35g, 55.53mmol) se activaron por medio de agitación vigorosa durante la noche bajo entrada de N2 (g) . Algunos cristales de yodo se agregaron al matraz, que luego se secó a la flama bajo vacío. El THF anhidro (3 mL) se agregó al matraz de reacción seguido por l-bromo-3-etilbenceno (Avocado, 2.0mL, 14.59 mmol) . La reacción se inició después de calentar brevemente con una pistola de calor. A esto se agregó el resto de l-bromo-3 -etilbenceno (1.7 mL, 12.43 mmol) en una solución THF (15 mL) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h. Una ciclohexanona (2.2 mL, 21.22 mmol) en solución THF (8 mL) se 'agregó una vez al matraz que se enfrió a 0°C. Después de 3.5 h la mezcla de reacción se apagó con H20 sobre un baño de hielo y se dividió entre Et20 y H20. La capa orgánica se removió y acidificó con HC1 1N. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (CHC13 100%) para dar el alcohol deseado (4.152 g, 96%) : espectro de masa (CI) 187.1 (M-1G) .
Ejemplo 12: Preparación de 1- (1-Azido-ciclohexil) -3-etil-benceno del 1- (3 -Etil-fenil) -ciclohexanol 1- (3-Etil-fenil) -ciclohexanol (4.02g, 19.68mmol) en cloroformo anhidro (45mL) se enfrió a 0°C bajo entrada N2 (g) . La azida de sodio (3.97 g, 61.07 mmol) se agregó seguido por adición gota a gota de ácido trifluoroacético (7.8 mL, 101.25 mmol) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h y se permitió agitar a temperatura ambiente o/n. Esto se dividió luego entre H20 y Et20. La capa acuosa se removió y la mezcla se lavó con H20 seguido por H4OH 1.0N. La capa orgánica se' separó, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional (3.30 g, 73%): espectro de masa (CI) 187.1 (M-42) .
Ejemplo 13: Preparación de 1- (3-Etil-fenil) -ciclohexilamina del 1- (1-azido-ciclohexil) -3-etil-benceno El compuesto anterior se prepara esencialmente ' de conformidad con el procedimiento descrito en EL Ejemplo 10. El compuesto final se usa sin purificación adicional : espectro de masa (CI) 187.1 ( -16) .
Ejemplo 14: Preparación de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil } acetamida .
Etapa 1: A 3.0 g (16.6 mmol) de 5-etil-2-hidroxibenzoato de metilo en 100 mL de CH2C12 a 0°C se agregó 5.8 mL (41.5 mmol, 2.5 eq. ) de Et3N. A esta solución agitada se agregó gota a gota 3.6 mL (21.6 mmol, 1.3 eq.) de Tf20. Siguiendo la adición completa 0.2 g (cat.) de 4-dimetilamino piridina se agregó y la mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente. Después de 4 h agitando a esta temperatura la reacción .se juzgó completa, y se apagó por la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL) . Las ' capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna para producir el 5-etil-2- {[ (trifluorpmetil) sulfonil] oxi}benzoato de metilo deseado. ¾ M (400 MHz, CDC13) : d = 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Etapa 2: A 1.5 g (4.8 mmol) del producto de la Etapa 1 en 12.5 mL de tolueno a temperatura ambiente se le agregó 0.28 g (0.24 mmol, 0.05 eq.) de Pd(PPh3)4. Después de agitar durante 5 min, 1.1 g (5.7 mmol, 1.2 eq. ) de ácido 4- fluorofenilborónico en 5.5 mL de EtOH seguido por 11.5 mL de Na2C03 acuoso 2 M se agregaron. Después de calentar a 90 °C durante 12 h la reacción se juzgó completa, se enfrió y diluyó con Et20 (100 mL) y agua' (50 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et20 (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna para producir el 4-etil-4' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-carboxilato metilo deseado. CiSH1502F+ H+ require 258 encontrado 258.
Etapa 3: A 1.1 g (4.3 mmol) del producto de la Etapa 2 en 50 mL de 2:2:1 THF: agua: MeOH se agregó 0.9 g (21 mmol) de LiOH. La mezcla se calentó a 55°C durante 5 h punto en el cual la reacción se juzgó completa. Una vez enfriados los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se hizo en porciones entre HCl acuoso 10% (50 mL) y EtOAc (200 mli) . Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo resultante, ácido 4-etil-4 ' -fluoro-1, 1' -bifenil-2-carboxílico, fue suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. Cx5Hi3F;i02 +- H+ require 244, encontrado 244.
Etapa : A 0.25 g (1 mmol) del producto de la Etapa 3 se le agregó 1 mL de H2S0 y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 20 min después de que el tiempo de la reacción se juzgó completo. Durante el calentamiento, la mezcla t se vació en agua con hielo (100 mL) y se extrajo dos veces con Et20 (200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante, 2-etil-7-fluoro-9H~fluoren-9-ona, fue suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. C15HuFiOi + H+ require 226, encontrado 226.
Etapa 5: A 0.8 g (3.6 mmol) del producto de la Etapa 4 se le agregó 10 mL de EtOH y 3.2 mL de piridina. A esta solución agitada se agregó 1.0 g (14.6 mmol, 4 eq.) de N¾0H HC1 y la mezcla se calentó a 65 °C durante 6 h después de que el tiempo de la reacción se juzgó completo. Durante el calentamiento, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se hizo en porciones entre HC1 acuoso 10% (50 mL) y EtOAc (250 mL) . Las capas resultantes se separaron y las capas orgánicas se lavaron dos veces más con HC1 acuoso 10% (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró bajo presión reducida-. El residuo resultante, oxima (9Z) -2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-ona, fue suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. Ci5Hi2FiOiNi + H+ require 242, encontrado 242.
Etapa 6: A 0.8 g (3.3 mmol) del producto de la Etapa 5 se le agregó 3 mL de AcOH, 0.1 mL de agua y 0.7 g (9.9 mmol, 3 eq.) de Zn. La mezcla 'resultante se agitó vigorosamente durante 20 min después de que el tiempo de la reacción se juzgó completo. Después de la filtración hasta remover los sólidos los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre EtOAc (200 mL) y KOH acuoso 10% (100 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó una vez mas con KOH acuoso 10% (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante 2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-amina fue suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. C15Hi4FiN1 + H+ reguire 227, encontrado 211 (-NH3) Etapa 7: A 0.45 g (2.0 mmol) del producto de la Etapa 6 se le agregó 6 mL de alcohol de isopropilo y 0.55 g (1.8 mmol, 0.9 eq.) del Ejemplo 134. La mezcla se calentó a 65 °C durante 12 h después de que el tiempo de la reacción se juzgó completo. Durante el calentamiento, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de ' columna para producir the (1S, 2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-7-fluoro-9H~ fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo deseado. C3oH33F3N203 + H+ require 527, encontrado 527.
Etapas 8 y 9: A 0.1 g (0.19 mmol) del producto de la Etapa 7 se le agregó 3 mL de C¾C12 y 0.5 mL (exceso) de TFA. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente después de que el tiempo de la reacción se juzgó completo. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (2 mL) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. Después de secar bajo alto vacío durante 1 h, el residuo se disolvió en 5 mL de C¾C12 y 0.061 mL (0.4 mmol, 2.2 eq.) de Et3N seguido por 0.02 g (0.2 mmol, 1.05 eq.) de acetil-imidazol se agregaron. Después de agitar durante 12 h a temperatura ambiente la reacción se juzgó completa y se vació en una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mL) . Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna para producir la N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (2-etil-7-fluoro~9H-fluoren-9-il) amino] -2-hidroxipropil-}acetamida deseada. C27H27F3N2O2 + H+ require 469, encontrado 469.
Ejemplo 15: Preparación de N- ( (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil-3, 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil ) acetamida Etapa 1 Preparación de 6-Yodo-croman-4-ilamina A una solución CH2C12 (80 mi) de 6-yodo-4 -cromanol (10.0 g, 36 mmol) y diisopropiletil amina (19 mi, 108 mmol) , a 0°C, se le agregó el MsCl (4.2 mi, 54 mmol) . Después de agitar durante 1.5 h el solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se disolvió en 150 mi de DMF seguido por la adición de Na N3 (3.5 g, 54 mmol) . La reacción se calentó a 70 °C durante 6.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de 900 mi de HC1 1 N y extracción con Et20 (4 x 200 mi) . Las capas Et20 combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para producir 9.5 g de la azida como aceite amarillo. EM (ESI+ ) para C9H8IN30 m/z 300.97 (M+H)+. La azida cruda (5.0 g, 16.6 mmol) se disolvió en THF (50 mi) y se trató con PPh3 (5.2 g, 20.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. seguido por la adición de 4 mi de H2O . La mezcla se calentó luego a 60°C durante la noche. Después del enfriamiento la mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se trató con HCl 1 N. La capa acuosa se lavó con CH2C12 y luego se ajustó a un pH = 12 con peletizados de NaOH. La capa acuosa básica se extrajo con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se trataron con carbono activado. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para producir 6-yodo-croman-4-ilamina 3.6 g (79%) como un aceite claro que se solidificó durante el reposo. EM (ESI+) durante C9Hi0INO m/z 275.98 (M+H)+.
Etapa 2 Preparación de (1S, 2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato de tert-butilo Una solución del alcohol ' de isopropilo (25 mi) del Ejemplo 134 (2.2 g, 7.2 mmol) y 6-yodo-croman-4-ilamina (3.0 g, 10.9 mmol) se agitó a 75°C durante 0 h. El ??? se removió in vacuo y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (200 mi) . La capa orgánica se lavó con HC1 1 N (4 x 50 mi) , seguido por NaHC03 (2 x 50 mi) , y salmuera (1 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir 3.5 g (85%) del compuesto del título como una mezcla de diaestereómeros como un sólido blanco opaco. EM (ESI+) durante C24H29F2IN204 m/z 574.8 (M+H) + .
Etapa 3 Preparación de N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil } acetamida El (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato de tert-butilo (3.0 g, 5.2 mmol) se disolvió en 30 mL de 25% TFA/CH2C12 y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH2C12 50 mL y se lavó con NaHC03 (2 x 30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 50 mL) y se secó sobre Na2SC>4. El solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se disolvió en 52 mL de CH2C12 - La mezcla se enfrió a 0°C seguido por la adición de Et3N (1. mL, 11.9 mmol) e imidazol de acetilo (0.68 g, 6.2 mmol) . La mezcla se entibió espontáneamente durante la noche. El CH2C12 se removió in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se' lavó con HC1 IN (2 x 30 mL) , NaHC03 (1 x 30 mL) , salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró, in vacuo para producir 2.5 g (92%) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero. EM (ESI+) durante C21H23F2IN203 m/z 517.0 (M+H)+.
Etapa 4 Preparación N~ ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (4S) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida La N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-374-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propiljacetamida (1.0 g, 1.9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.078 g, 0.1 mmol) se disolvió en 20 mL de THF desgasificado. A la mezcla se le agregó 10 mL de K3P04 2.0 M seguido por la adición de Et3B (3.8 mL, 3.8 mmol, 1.0 M en THF) por medio de jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2.5 h la reacción se determinó completa y se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (3 30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir sólido café. Los diaestereómeros del compuesto del titulo se separaron por CLAR guiral preparativa (Chiralpak AD, 20% IPA/80% heptano, 0.1% DEA). EM (ESI+) para C23H25F2N2O3 m/z 419 (M+H)+.
Ejemplo 16: Preparación de Intermediarios Representativos de Croman A 0.9 g (4 mmol) de sulfona cetona en 40 mi de THF se agrega 2.5 mi (5 mmol, 1.25 eq.) de 2 M de diisopropilamina de litio (LDA) en heptano/THF/etilbenceno a -60 °C. La mezcla se agita durante alrededor de 15 minutos, y luego 1.24 mi (20 mmol, 5 eq.) de yoduro de metilo se agrega. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -60°C, y luego el baño frío se remueve. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua, se lava con HC1 0.5N, solución de bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 0.68 g del producto deseado como un aceite, que se solidificó durante el reposo. CCD (30% EtOAc/Hexano, f = O.39) . Espectro de masa, m/e = 239.1.
Ejemplo 17: N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 , 4-dihidro- 2H-cromen-4 -ilamino) -2 -hidroxipropil] acetamida.
Etapa Uno: Croman-4 -ol. A una solución MeOH (250 mi) de 4-cromanono (16.6 g, 11 mmol) , a 0°C, se agregó NaBH4 (5.5 g, 145 mmol) en porciones de 1 g durante un periodo de 30 minutos. Después de completar la adición la mezcla se agitó durante 1 hora con calentamiento espontáneo. La reacción se apagó con la adición lenta de NH4C1 acuoso (100 mi) . El MeOH se removió in vacuo y •el residuo se extrajo con Et20 (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se trataron con carbono activado. Después de la filtración el Et2Ü se removió in vacuo para producir 15.8 g de croman-4-ol como un aceite claro. EMAR (ESI+) calculado para C9H10O2 m/z 150.0681 (M+H) + . encontrado 150.0679.
Etapa Dos: 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina .
A una solución CH2C12 (80 mi) de croman-4-ol (3.1 g, 20.6 mmol) y DIEA (8 mi, 42 mmol) , a 0°C, se le agregó el MsCl (2.1 mi, 27 mmol) por medio de jeringa. Después de completar la adición el baño frío se removió y continuó la agitación a temperatura ambiente. Después de 15 h el CH2C12 se removió in vacuo y el residuo se disolvió en 80 mi de DMF seguido por la adición de NaN3 (1.8 g, 27 mmol) . La mezcla se calentó a 75 °C (baño de aceite) durante 5 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et20 (400 mi) y se lavó con HC1 1 N (2 x 100 mi) ; NaHC03 (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para producir la azida como un aceite amarillo. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27-7.21 (m, 2H) , 6.97-6.87 (m, 2H) , 4.61 (appt, J = 3.84 Hz, 1H) , 4.31-4.19 (m, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) . EM (ESI-) para . C9H10N3O m/z 173.0 (M-H) " . La azida cruda se disolvió en 60 mi de THF seguido por la adición de PPh3 (6.5 g, 25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se trató con 8 mi de H20 y se calentó a 60 °C (baño de aceite) durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se trató con HC1 1 N. La mezcla 'acuosa se extrajo con CH2C12 luego el pH se ajustó a 12 con NaOH y se volvió a extraer con CH2Cl2. Las segundas capas CH2C12 se combinaron; se secaron sobre Na2S0 y se concentraron in vacuo para producir 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina como un aceite ligeramente amarillo. EMAR (ESI+) calculado para CgHuNO m/z 150.0919 (M+H)+. encontrado 150.0920.
Etapa Tres: (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 , 4-dihidro-2H-cromen-4 -ilamino) -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo.
Una solución ??? (15 mi) del Ejemplo 134 (0.54 g, 1.8 mmol) y 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina (0.40 g, 2.6 mmol) se calentó a 60 °C (baño de aceite) con agitación durante la noche. El IPA se removió in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HC1 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para producir 0.75 g del producto deseado como una mezcla de epimeros . EMAR (ESI+) calculado para C24H3o 204F2 m/z 449.2252 (M+H)+. encontrado 449.2258.
Etapa Cuatro: N- [( 1S , 2R) - 1 -( 3 , 5 - difluorobencil )- 3 - (3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino) -2-hidroxipropil ] acetamida. El compuesto anterior, que se obtiene como un vidrio claro, se prepara esencialmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3. La CLAR de fase inversa preparativa proporcionó dos fracciones : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 6.85 (dd, J = 6.85, 0.93 Hz, 1H) , 6.79-6.67 (m, 3H) , 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1H) , 4.35-4.23 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.91-2.75 (m, 3H) , 2.15-2.08 (m, 1H) , 2.04-1.99 (m, 1H) , 1.94 (s, 3H) . EM (ESI + ) para C2iH24F2 203 m/z 391.3 (M+H)+. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 6.86 (dd, J = 8.29, 1.04 Hz, 1H) , 6.79-6.67 (m, 3H) , 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1H) , 4.36-4.24 (m, 2H) , 4.17 (m, 1H) , 3.87 (appt, J = 4.04 Hz, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.03 (dd, J = 14.31, 4.56 Hz, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 2.88-2.79 (m, 2H) , 2.16-2.00 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H) . EM (ESI + ) para C21H24F2 203 m/z 391.3 (M+H) +.
Ejemplo 18: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (4S) -6- etil-3 , 4-di idro-2H-cromen-4-il] amlno} -2- hidroxipropil) acetamida : Etapa Uno: 6 -yodocroman-4 -ol A una solución de croraan-4-ol (19.6g, 131 mmol) en CH2C12 (500 mL) , a temperatura ambiente, se le agregó H20 (29.1 g, 137 mmol) y I2 (34.8g, 137 mmol) bajo N2. Después de agitar durante 48 h. la mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se tapón se lavó con EtOAc/Hexanos 30%. El filtrado se lavó con Na2S203 15% y la capa orgánica se secó sobre Na2C03; se filtró y concentró in vacuo, proporcionando 6-yodocroman-4 -ol como un sólido blanco opaco (32.44 g, 90% de rendimiento crudo) . La recristalización se llevó a cabo al disolver el producto en diclorometano caliente (250 mL) y agregando lentamente éter de petróleo (250 mL) . Rendimiento total 25.9 g, 72% de rendimiento. Anal. Calculado para C9H9IO2; C, 39.16, H, 3.29; encontrado C, 39.26, H, 3.27.
Etapa Dos: 6-yodo-croman-4-ilamina .
El compuesto anterior se prepara esencialmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, etapa 2. El compuesto anterior se obtiene como un aceite claro que se solidificó durante el reposo. EMAR (ESI+) calculado para C9H10INO m/z 275.9887 (M+H)+. Encontrado 275.9893.
Etapa Tres: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (6-yodo-3 , -dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato .de tert-butilo El compuesto anterior se prepara esencialmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 2; esto se obtiene como una mezcla de diaestereómeros , que se usa sin purificación. EM (ESI+) durante C24H29F2 IN2O m/z 574.8 ( +H)+.
Etapa Cuatro: N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxí-3- [ (6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil } acetamida El compuesto del título se obtiene del propilcarbamato, esencialmente de conformidad con los- métodos descritos en la presente, como un sólido amarillo ligero. EM (ESI+) para C21H23F2IN2O3 m/z 517.0 (M+H) + . CLAR preparativa quiral (20% IPA/Heptano, 0.1% DEA) proporciona los dos diaestereómeros. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4~il] amino}propil) acetamida ¾ RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 7.73 (d, J = 9.12 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.50, 2.28 Hz, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.89 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 8.50 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 6.01 Hz, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.01 (dd, J = 13.89, 3.32 Hz, 1H) , 2.61 (m, 2H) , 1-90 (m, 2H) , 1.71 (s, 3H) . N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4R) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida ¾ RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.75 (d, J = 9.33 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 2.07.HZ, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 5.80 Hz, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.95· (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.98 (dd, J = 13.99, 2.80 Hz, 1H) , 2.73 (m, 1 H ), 2.63-2.57 (m, 1H) , 1.87 (m, 2H) , 1.70 (s, 3H) .
Etapa Cinco: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propil } acetamida (1.0 g, 1.9 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.078 g, 0.1 mmol) se disolvió en 20 mL de THF desgasificado. A la mezcla se le- agregó 10 mL de 3P04 2.0 M seguido por la adición de Et3B (3.8 mL, 3.8 mmol, 1.0 M en THF) por medio de jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2.5 h la reacción se determinó completa y se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (3 30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir sólido café. Los diaestereómeros de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (4S) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida se separaron por' CLAR quiral preparativa (Chiralpak AD, 20% IPA/80% heptano, 0.1% DEA) . EM (BSI+) para C23H26F2N203 m/z 419 (M+H)+. A un MTBE (20 mi), CH2C12 (5 mi), solución MeOH (0.5 mi) de N- ( (1S 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida (0.2 g, 0.5 mmol) se le agregó HCl 1N en Et20 (0.38 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido blanco final se aisló al remover el solvente y trituración con Et20. EMAR (ESI+) calculado para C23H28F2N203 m/z 419.2146 (M+H)+. encontrado 419.2166.
Ejemplo 19: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino }propil) acetamida .
Etapa Uno: (4R) -6-yodocroman- compuesto anterior se prepara esencialmente conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, etapa 1. La separación CLAR quiral se lleva a cabo en esta etapa. EMAR (El) calculado para C9H9I02 275.9649, encontrado 275.9646. (4S) -6-yodocroman-4-ol [a] 20D = +13 (20 mg, MeOH) (4R) -6-yodocroman-4-ol [a] 20D = -13 (20 mg, MeOH) .
Etapa Dos: (4S) -6-yodocroman- -amina A una solución de (4R) -6-yodocroman-4-ol (6.85 g, 24.81 mmol) y tolueno (100 mL) bajo nitrógeno a 0°C se le agregó azida de difenilfosforilo (6.42 mL, 29.76 mmol) . A esta mezcla se le agregó una solución enfriada de DBU (4.45 mL, 29.76 mmol) como una solución de tolueno (25 mL) por medio de jeringa. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de azida se filtró a través de gel de sílice usando 6:1 hexanos: EtOAc como eluyente. El filtrado se concentró in vacuo, luego se disolvió en THF anhidro (100 mL) a lo cual se agregó 1.0 M Me3P en THF (29.76 mL, 29.76 mmol) . Después de Ih, H20 desionizada (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo nitrógeno. El concentrado in vacuo, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 10%, salmuera, luego las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar (4S) -6-yodocroman-4-amina como un sólido blanco. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.70 (s, 2H) , 1.86 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 5 Hz, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) . EM (ESI+) para C9H10INO m/z 258.8 (M+H)+.
Etapa Tres: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4~ il] amino}propilcarbamato de tert-butilo. El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna usando MeOH/DCM 3% como eluyente. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido incoloro (6.89 g, 79%). EMAR (ESI); calculado para C24H29 204IF2+H1 575.1220, encontrado 575.1194; Rotación Especifica (25 C D) = 30 (c = 1.04) MeOH.
Etapa Cuatro: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4S) ~6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. El compuesto del título se prepara usando procedimientos descritos en la presente, y se aisla como un sólido amarillo. ¾ RM (400 Hz, CDC13) d 1.93 (s, 3H) , 1.97 (m, 1H) , 2.08 (m, IR), 2.80 (m, 3H) , 3.09 (dd, J = 4, 14 Hz, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 5.61 (m, 1H) , 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.44 (dd, J = 2 , 9 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) .
Etapa Cinco: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- {,[ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida. A una solución del producto de la etapa 4, (0.300 g, 0.58 mmol) y THF anhidro (2.3 ttiL) se le agregó Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.03 mmol) bajo nitrógeno con agitación. A esta solución se le agregó bromuro de isobutilzinc (9.2 mL de una solución THF 0.5M, 4.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se apagó con metanol, luego se agregó Resina Dowex 50WX2-400 (usando un exceso, 4.6- meq/g) . Se filtró a través de una frita, la resina se lavó con metanol . El material alquilado se liberó de la resina usando N¾/MeOH 7N. El filtrado se concentró in vacuo y luego se purificó por medio de CLAR preparativa para producir un sólido incoloro completamente caracterizado como la sal HC1. A una solución MeOH (10 mi) de - ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida (2.0 g, 4.5 mmol), a 0°C, se agregó 3 equiv. de HC1 como una solución en MeOH. Resultados en 1.97 g de clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6-isobutil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida como un polvo blanco después de trituración con CH2C12. EMAR (ESI+) calculado para C25H32F2N2O3 m/z 447.2459 (M+H)+. Encontrado 447.2440. Anal calculado para C25H32F2N203»HC1; C, 62.17; H, 6.89; N, 5.80; encontrado C, 62.68; H, 7.05; N, 5.75.
Ejemplos 20-50: Procedimientos Generales para acoplamiento Negishi a Crómanos 6 Substituidos : A una solución del producto del Ejemplo 19, etapa 4 (0.300 g, 0.58 mmol) y THF anhidro (2.3 mL) se le agregó Pd(dppf)Cl2 (0.024 g, 0.03 mmol) bajo nitrógeno con agitación. ? esta solución se le agregó el reactivo de bromuro de zinc (9.2 mL de una solución THF 0.5M, 4.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche . Se apagó con metanol , luego se agregó Resina Dowex 50WX2-400 (usando un exceso, 4.6 meq/g) . Se filtró a través de una frita, la resina se lavó con metanol hasta remover impurezas . El producto se liberó de la resina usando H3/MeOH 7N. El filtrado se concentró in vacuo y luego se purificó por medio de CLAR preparativa. El producto final fue un sólido incoloro.
Ejemplo 51: N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4S) -6- (lH-pirrol-3-il) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- amino}propil ) acetamida A una solución de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4S) -6~yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida (0.300 g, 0.58 mmol) y THF anhidro (5 mL) se le agregó Pd(dppf)Cl2 (0.030 g, 0.03 mmol) y K3P04 (2.9 mL, 5.80 mmol). A esta mezcla se le agregó ácido borónico (0.310 g, 1.16 mmol) (J. Org. Chem. 1992, 57, 1653) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °G durante la noche hajo nitrógeno con agitación. La reacción se apagó con agua desionizada y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, luego se secaron con MgS04, se filtraron, y concentraron in vacuo. El compuesto protegido TIPS (0.100 g, 0.16 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y luego solución 0.1M de TBAF en THF (0.32 mL, 0.32 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se concentró in vacuo. Se disolvió en acetato de etilo, se filtró a través de tapón de gel de sílice, luego se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un aceite ámbar (130 mg) , que se purifica por CLAR preparativa de fase inversa. EMAR (ESI) calculado para C25H27N303F2 + Hl 456.2099, encontrado 456.2092.
Ejemplo 52: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3-{ [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida .
Etapa Uno: 6-neopentilcroman-4-ol . A una solución de 6-yodocroman-4-ol (1.0 g, 3.6 mmol) en 18 mi de THF, a 0°C, se le agregó el Pd(dppf) C12*CH2C12 (0.15 g, 0.18 mmol), seguido por bromuro de neopentilmagnesio (10.8 mi, 10.8 mmol, 1.0 M en Et20) . El baño frío se mantuvo durante 10 min., luego se removió y continuó la agitación durante la noche. La mezcla se apagó con NH4C1 (30 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para producir un aceite café. El aceite crudo se absorbió sobre gel de sílice seguido por cromatografía instantánea (biotage 40S) EtOAc/heptanos 10% para producir 0.36 g (46%) de 6-neopentilcroman-4-ol como un sólido blanco. Rf = 0.11. EMAR (ESI+) calculado para C14H20O2 m/z 220.1463 (M+H)+; encontrado 220.1460.
Etapa Dos: 6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina.
El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 19, Etapa 2. Primero, la azida se preparó. ¾ R N (400 MHz, CDC13) d 6.94 (dd, J = 8.40, 2.18 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.29 Hz, 1H) , 4.50 (appt, J = 3.73 Hz, 1H) , 4.15 (m, 2H) , 2.36 (s, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 0.83 (s, 9H) . Segundo, la azida se redujo para proporcionar la amina como un aceite ligeramente coloreado (1.6 g) . La amina se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EMAR (ESI+) calculado para C14H21NO m/z 219.1623 (M+H) + . encontrado 219.1628.
Etapa Tres: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi~3- [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato de tert-butilo. El compuesto anterior se prepara esencialmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 17, etapa 3; esto se obtiene como un sólido blanco opaco. La cromatografía instantánea (MeOH/CHC3 3%, 1 mi de NH4OH por litro) proporciona el producto deseado como una mezcla de epímeros. EMAR (ESI+) calculado para C29H40N2O4F2 m/z 519.3034 (M+H)+. encontrado 519.3040.
Etapa Cuatro: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen~4-il] amino }propil) acetamida .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad con el método del Ejemplo 15, etapa 3, que resultó en una mezcla de epímeros . Los epímeros se separaron luego usando CLAR preparativa quiral (10% IPA/heptanos , 0.1% DEA) columna AD : N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [(4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida. ¾ RM (400 MHz, CDCl3) d 7.01 (d, J = 1.87 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 1H) , 6.79-6.67 (m, 4H) , 5.69 (d, J = 8.50 Hz, 1H) , 4.32-4.15 (m, 3H) , 3.85 (bs , 1H) , 3.60 (bs, 1H) , 3.02 (m, 1H) 2.88 (m, 2H) , 2.76 (dd, J = 12.13, 6.74 Hz, 1H) , 2.46 (s, 2H) , 2.15-2.08 (m, 1H) , 2.04-1.98 (m, 1H) , 1.94 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) . EMAR (ESI+) calculado para C2SH34F2 203 m/z 461. 2615 (M+H)+. encontrado 461.2621. N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4R) -6-neopentil-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida. ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.04 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J = 8.29, 1.87 Hz, 1H) , 6.77-6.67 (m, 4H) , 5.69 (d, J = 8.91 Hz, 1H) , 4.31-4.16 (m, 3H) , 3.86 (bs, 1H) , 3.57 (bs, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 2.44 (s, 2H) , 2.18-2.00 (m, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) . EMAR (ESI+) calculado para C26H34F2N203 m/z 461.2615 (M+H) + . encontrado 461.2630. Anal. Calculado para C2SH34F2 203 ; C, 67.81; H, 7.44; N, 6.08. encontrado C, 67.65; H, 7.51; N, 6.05.
Ejemplo 52 A: Síntesis Quiral de Amina Etapa Uno: (4R) - 6-neopentilcroman (4R) -6-yodocroman-4-ol se convierte en (4R) -6-neopentilcroman-4-ol esencialmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 52, etapa 1. El producto se obtiene como un sólido blanco. Anal. Calculado para CiH2o02; C, 76.33; H, 9.15. encontrado C, 76.31; H, 9.06. [a] D = 22.3, c = 1..14 (CH2C12) .
Etapa Dos:- (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina. (4R) -6-neopentilcroman-4-ol se convierte en (4S) neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen~4-ilamina esencialmente conformidad con el procedimiento del Ejemplo 19, etapa 2.
Ejemplo 52 B: Síntesis Quiral Alternativa de amina Etapa B-l El Neopentil zinc se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett . 1983, 24, 3823- 3824.
Etapa B-2 (4S) -6 -yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen- arbamato de tert-butilo . sal (S)-mandélica A una suspensión de sal (S) -mandélica de amina (4:55 g, 10.6 mmol) en agua (50 mL) se agregó hidróxido de sodio (21 mL, 2 N, 42 mmol) seguido por dicarbonato de di-tert-butilo (2.58 g, 11.7 mmol) y cloroformo (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con cloruro de metileno (100 mi) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1:1 hexanos/éter de etilo. El sólido blanco resultante se colectó por filtración y se lavó con hexanos para proporcionar (4S) 6-yodo-3 , -dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de tert-butil (3.30 g, 83%) : ¾ RM (300 MHz, CDCl3) d 7.55 (d, J = 1.8 Hz 1H) , 7.42 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 8.6 Hz 1H) , 4.78 (m, 2H) , 4.28-4.20 (m, 1H) , 4.18-4.10 (m, 1H) 2.19-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.96 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) .
Etapa B-3 Acoplamiento de reactivo neopentilo zinc al (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de tert- A una suspensión del reactivo reactivo neopentil zinc 0.3 M en THF ( 60 mi, 15 mmol) se le agregó el (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H~cromen-4-ilcarbamato de tert- butilo (1.8 g, 5.0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.25 mmol) como, sólidos en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 48 horas (se monitoreó el progreso por CL/EM y CLAR) . La mezcla se apagó con NH4C1 acuoso (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en MeOH (25 mi) y se trató con resina de intercambio de ion DOWEX® 50WX2-400. La mezcla se calentó a 50°C durante seis horas y luego la resina se colectó por filtración. La resina se lavó sucesivamente con MeOH y CH2Cl2 estos lavados se desecharon. La resina se trató luego con NH3/MeOH 7 N para eluir la amina libre de la resina. Las elusiones se concentraron in vacuo para producir un aceite café ligero (0.63 g, 57%) de ( 4S )- 6 -neopentil -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina . Este material fue consistente con preparaciones previas y se usó como se obtuvo por la apertura posterior del di-fluoroPhe epóxido. La S) - 6 -neopentil - 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina se caracterizó previamente como la sal mono*HCl. ¾ RMN (300 MHz , DMSO-d6) 6) ; 7.25 (s, 1H) , 7.02 (m, 1H, ) , 6.76 (m, 1H) , 4.47 (bs , 1H) , 4.21 (m, 2H) , 2.38 (s, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 0.87 (s, 9H) . EMAR (ESI+) calculado para C14H21NiOi 220.1701; encontrado m/z 220.1698 (M+H)+. Anal. Calculado para C14H2iNO*HCl : C, 65.74; H, 8.67; N, 5.48. encontrado: C, 65.62; H, 8.53; N, 5.42. [a]23D = 15.6, c = 1.17 en CH3OH.
Ejemplo 52 -C: Acoplamiento de amina quiral con epóxido. Preparación de (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3~ { [ (4S) - 6-neopentil -3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato de tert-butilo.
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 15, etapa 2; esto se obtuvo como una espuma blanca. Rf = 0.25 (en MeOH 3% en CHC13 con 1 mi de H4OH por litro) . EMAR (ESI+) calculado para C29H4oN204F2 m/z 519.3034 (M+H)+. encontrado 519.3057.
Ejemplo 52 -D: Preparación alternativa de (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato de tert-butilo.
A cloruro de neopentilo zinc (preparado como se describió previamente) (51 mi, 11 mmol, 0.2 M en THF) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4S) -6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-4 -il] amino}propilcarbamato de tert-butilo (1.3 g, 2.2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.1 mmol) como sólidos . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se calentó a 50 °C durante 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se apagó con 20 mi de H4C1 acuoso y se extrajo con EtOAc (3x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para producir un aceite café . El residuo se disolvió en CH2C12 y se absorbió sobre 6 g de gel de sílice. La cromatografía instantánea (3-5% MeOH/CHCl3 con 20 gotas de NH4OH/L, Biotage 40M) proporciona el producto deseado, que es idéntico al material preparado por los métodos descritos previamente .
Ejemplo 52 -E: Preparación alternativa de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2~hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. El compuesto anterior se prepara esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 15, etapa 3. Primero, el grupo Boc se remueve para proporcionar la amina cruda como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.00 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 8.29, 2.28 Hz, 1H) , 6.78-6.68 (m, 4H) , 4.26 (m, 2H) , 3,82 (appt, J = 4.15 Hz, 1H) , 3.57 (ddd, J = 8.60, 5.29, 3.52 Hz, 1H) , 3.13 (ddd, J = 9.89, 5.55, 3.73 Hz, 1H) , 3.07 (dd, J = 11.82, 3.52 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 13.58, 3.42 Hz, 1H) , 2.83 (dd, J = 11.71, 8.60 Hz, 1H) , 2.53 (dd, J = 13.58, 9.85 ??, 1?),· 2.44 (s, 2H) , 2.14-1.99 (m, 2H) , 0.91 (s, 9H) . Segundo, la amina cruda se aciló. El material acilado crudo se- purificó por cromatografía instantánea (3.5% MeOH/CHC3 con 1 mi de NH40H por litro) , Biotage 40L, produciendo el producto deseado como un polvo blanco. Este material fue espectroscópicamente idéntico a la N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- idroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida preparada por métodos anteriores .
Ejemplo 52 -F: Preparación alternativa de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida.
El compuesto anterior se prepara esencialmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 19, etapa 5. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 y se absorbió sobre 6g de gel de sílice. La cromatografía instantánea (3-5% MeOH/CHCl3 con 20 gotas de H40H/L, Biotage 40M) proporciona dos fracciones. Una fracción proporcionó 650 mg del producto deseado que fue 93% puro por CLAR analítica. La segunda fracción (430 mg) fue una mezcla 60:40 del producto deseado y el compuesto deshalogenado . La primera fracción se volvió a someter a CLAR de fase inversa preparativa (TFA 1% en agua/TFA 0.6% en CH3CN) para producir 500 mg (38%) de un polvo blanco después de la neutralización. Este material fue espectroscópicamente idéntico a la N- ( (1S , 2R) -1- (3,5-difluorobencil) ~2-hidroxi-3- { [ ('4S) -6-neopentil~3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida preparada por métodos anteriores.
Ejemplo 52-G: Preparación de la sal HC1 de N- ( (1S , 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. La base libre (del Ej . 52-F, 0.5 g, 1.08 mmol) se disolvió en MeOH (10 mi) y se trató con HCl/Et20 (2.5 mi, 1.0 M) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. luego el solvente se removió in vacuo para producir un vidrio claro. El vidrio se trituró con Et20 para producir 536 mg de un sólido blanco que se secó in vacuo a 40 °C durante 48 horas. Anal Calculado para C26H3 F2N203*HCl«H20 0.5, C, 61.71; H, 7.17; N, 5.54. encontrado C, 61.69; H, 7.31; N, 5.64. EMAR (ESI+) calculado para CssI^NsC^Fs m/z 461.2615 (M+H)+. encontrado 461.2627.
Ejemplo 53: N- ( (1S, 2R) -1- (3-fluorobencil) -2-hidroxi-3- {[ (4S) - 6-neopentil-3 ,.4~dihidro-2H-cromen-4~ il] amino}propil) acetamida.
Etapa Uno: (1S, 2R) -1- (3-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propilcarbamato de tert-butilo.
El producto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo se purificó luego por cromatografía instantánea (MeOH/CHCl3 3%) . EMAR (ESI+) calculado para C29H41 2O4F m/z 501.3128 (M+H) + . encontrado 501.3150.
Etapa dos: N- ( (1S , 2R) -1- (3 -fluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 15, etapa 3. El producto crudo se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparatoria de fase inversa. EMAR (ESI+) calculado para C2sH35N203F m/z 443.2710 (M+H)+. encontrado 443.2710.
Ejemplo 54: N- ( (1S , 2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida .
Etapa Uno: (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil- -dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato de tert-butilo.
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo resultante se purificó por CLAR preparativa (TFA 1% en agua/TFA 0.6% en C¾CN) . EMAR (ESI+) calculado para C29H42 2O4 m/z 483.3222 (M+H)+. encontrado 483.3219.
Etapa Dos: N- ( (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] aminojpropil) acetamida.
El compuesto anterior se prepara esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo resultante se disolvió en MeOH (5 mL) y se purificó por CLAR preparatoria de fase - inversa que dio un polvo blanco. EMAR (ESI+) calculado para C26H35 2O3 m/z 425.2804 (M+H) + . encontrado 425.2801.
Ejemplo 55: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 { [ (4S) -6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] mino}propil) acetamida.
Etapa Uno: 6- isopropil-2 , 3 -dihidro-4H-cromen- -ona . Una solución CH2C12 (350 mi) solución de benceno de 1-isopropil-4-metoxi (25 g, 166 mmol) y cloruro de 3-cloro- propionilo (21 mi, 216 mmol) , a temperatura ambiente, se trató con A1C13 (33 g, 249 mmol) en porciones de 1-2 g durante un periodo de 1 h. La agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h tiempo en el cual la mezcla se vació sobre hielo molido seguido por la adición de 30 mi de HC1 concentrado. La mezcla se diluyó con 300 mi de CH2C12 y se lavó cuidadosamente (evitar la emulsión) con NaOH 2 N. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo un aceite amarillo pálido. La cromatografía instantánea (10% EtOAc/He taños) proporciona 6-isopropil-2 , 3 -dihidro-4H-cromen-4-ona (7.5 g, 24%). Rf = 0.3. EMAR (ESI+) calculado para Ci2H1402 m/z 191.1072 ( +H) + . Encontrado 191.1071.
Etapa Dos: 6-isopropilcroman-4-ol . El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 1; esto se obtuvo como un sólido blanco. EMAR (ESI+) calculado para Ci2Hie02 m/z 192.1150 (M+H)+. Encontrado 192.1152.
Etapa Tres: 6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilamina .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17 , etapa 2. Primero la azida se preparó como un aceite amarillo (7.53 g, 86% de rendimiento crudo. EMAR calculado para Ci2H15N30 + Hl 217.1215, encontrado 217.1218. Segundo, la azida se redujo con Me3P 1.0 M en THF (42.00 mL, 41.59 mmol) . La amina resultante se obtuvo como un aceite amarillo (3.5 g, 53% de rendimiento crudo) . EMAR calculado para Cx2Hi7 O + Hl 192.1388, encontrado 192.1384. La amina racémica cruda se purificó y resolvió usando CLAR preparativa quiral (EtOH/heptanos 5%, DEA. 0.1%) usando una columna Chiralpak AD. Se obtuvo 1.5 g de (+) - (4R) -6-isopropil-croman-4-ilamina tiempo de retención 15.5 min.
[ ]D = 4.2 (c = 2.0 en MeOH) y 1.5 g de (-) - [4S) -6-iscpropil- croman-4-ilamin tiempo de retención 18.3 min. [o¿]D = -3.9 (c = 2.0 en MeOH) . ¾ RMN como la sal HCl (300 MHz, CD3OD) d 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H) , 2.15 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.89 (m, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 4.55 (t, J = 6 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 3 Hz, 1H) .
Etapa Cuatro: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilcarbamato de tert-butilo. El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El material crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación. ¾' RMM (crudo-DMSO-de) d 7.75 (d, J = 9 Hz, 1?) , 7.14 (br s, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.3 (br s, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.02 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H) , 2.78 (sept, J = 7 Hz, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.57 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H) , 1.59 (s, 9H) , 1.14 (d, J = 7 Hz, 6H) . EMBR (m/z) M+H: 490.3.
Etapa Cinco: N- ( (1S, 2R) (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- { [ (4S) -6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) acetamida . El producto de la etapa 4 se convirtió en el compuesto anterior esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 15, etapa 3. Primero, la amina libre se obtuvo como una espuma/sólido vidrioso. ¾ RM (crudo-CDCl3) d 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.14 (br s, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.4 (br s, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.02 (dd, J = ll, 3 Hz, 1H) , 2.78 (sept, J = 7 Hz, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.57 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H) , 1.11 (d, J = 7 Hz, 6H) . EMBR (m/z) M+H:390.2 Segundo, la amina se aciló para proporcionar la acetamida como un aceite, que se purificó por CLAR preparativa. EMAR (ESI+) calculado para C24H30F2 2O3 m/z 433.2303 (M+H)+. Encontrado 433.2307. El mismo procedimiento usando (+) - (4R) -6~isopropil-croman-4-ilamina resulta en el epimero N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxí-3- { [ (4R) -6-isopropil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}propil) acetamida. ¾ RMN (DMSO-ds) d 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4.2 (dt, J = 10, 3.4 Hz, 1H) , 4.1 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.64 (br s, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.0 (dd, J = 14, 3 Hz, 1H) , 2.78 (sept, J = 8 Hz, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.6 (m, 2H) , 1.86 (m, 3H) , 1.7 (s, 3H) , 1.16 (d, J = 7 Hz, 6H) . EMAR (ESI+) calculado para C2 H30F2N2O3 m/z 433.2303 (M+H) +. Encontrado 433.2301.
Ejemplo 56: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2~hidroxi-3- { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) -2- hidroxi-2-metilpropanamida . (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [ (4S) -6-yodo-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol (1 equiv) se combinó con ácido 2-metilacético, (1.25 equiv), EDG (1.5 equiv) y HOBt (1.5 equiv) en DMF/DCM (1:1, 10 mL) . La mezcla de reacción se trató con Et3N y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La CLAR determinó que la amina había sido consumida por este tiempo, y la mezcla de reacción se vació sobre EtOAc y se lavó con HCl 1M, luego los orgánicos se secaron sobre MgS0 y se concentraron para dar un aceite que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. EMAR (ESI+) calculado para C23H27F2IN2O4 m/z 561.1063 (M+H)+. Encontrado 561.1047.
Ejemplo 57: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3~ { [ (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) -1- hidroxiciclopropancarboxamida . · El compuesto anterior se prepara usando la metodología básica descrita en el Ejemplo 56. EMAR (ESI+) calculado para C23H25F2lN204 m/z 559.0907 (M+H) +'. Encontrado 559.0903.
Ejemplo 58: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxi-3 - { [ (4S) -6-yodo-3 , 4~dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propil) metansulfonamida .
El (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [ (4S) -6-yodo- 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol (1 equiv) se disolvió en DCM con TEA (2 equiv) luego se enfrió a 0°C y se trató con MsCl (1.25equiv) mientras se agita. La mezcla de reacción se removió del baño frío, se llevó a temperatura ambiente, luego se apagó con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1M (2x10 mL) . Los orgánicos se secaron y se concentraron y se procesaron por cromatografía1 sobre gel de sílice. ¾ RMN (CD30D) d 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 6.77 (m, 1H) , 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.23-4.39 (m, 2H) , 4.25 (br m, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.87 (td, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H) , 3.29 (dd, J =» 3.5, 13.9 Hz, 1H) , 3.11 (S, 3H) , 3.05 (dd, J = 3.2, 12.7 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J = 7.9, 12.6 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J = 11.0, 13.9 Hz, 1H) , 2.14 (br m, 2H) . EM (ESI+) calculado para C2oH23F2l 204S m/z 553.38 (M+H)+. Encontrado 553.4.
Ejemplo 59: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propilformamida .
La amina Boc protegida (1 equiv) se disolvió en 10:1 DCM: TFA (a 0.1M) durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 1N. La capa acuosa se removió y los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL) luego se secaron sobre MgS04 y se concentraron a una espuma/sólido vidrioso. E BR (m/z) M+H: 418.5. Esto se disolvió en C¾C12 (a 0.1M), se enfrió a 0°C y se trató con imidizol de formilo (1.25 eguiv) . La reacción se removió del baño frío, luego se agitó durante 2 h a temperatura ambiente cuando se da por CLAR, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en MeOH (1.5 mL) y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (columna de 2 pulgadas (5.08 mm) ) para dar una película que se raspó hasta un polvo blanco. ¾ RMN (DMSO-ds) d 8.46 (br s, 1H) , 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.14 (br s, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5.0 (br s, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 3.08 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H) , 2.77 (s, 2H) , 2.57 (dd, J = A, 10 Hz, 1H) , 1.69 (s, 3H) , 1.04 (s, 9H) . EM (ESI+) para C25H32F2N203 m/z 446.54 (M+H)÷. Encontrado 446.3.
Ejemplo 60: N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -[ (4-metil-6-neopentil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il ) amino] ropil } acetamida .
Etapa Uno: 6-yodo-2 , 3-dihidro-4H-cromen-4-ona A una suspensión CH2C12 (300 mi) de 6-yodo-4~cromanol (15 g, 54.3 mmol) y 30 g de gel de sílice, a temperatura ambiente, se le agregó PCC (15.2 g, 70.6 mmol) como un sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 tiempo en el cual CGD (20% EtOAc/hexanos) indicó reacción completa. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice y el filtrado se concentró in. vacuo para producir 14.9 g (95%) de 6-yodo-2 , 3 -dihidro-4H-cromen-4-ona como un sólido blanco consistente con el reporte de la literatura (Síntesis 1997, 23-25) . EMAR (ESI+) calculado para C9H7IO2 m/z 273.9492; encontrado 273.9500.
Etapa Dos: 6-yodo-4-metilcroman-4-ol El CeCl3 (4.9 g, 19.8 mmol) se secó in vacuo a 140 °C durante 3 h y se hizo solución espesa con THF seco (100 mi) durante 1 hora. La suspensión blanca se enfrió a -78°C seguido por la adición de MeLi»LiBr (14.2 mi, 21.4 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 30 min seguido por la adición de una solución THF (20 mi) de 6-yodo-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona gota a gota por medio de jeringa. Después de 30 min CCD (15% EtOAc/hexanos) indicó la reacción completa. La mezcla se trató con H4C1 (acuoso) 30 mi y se diluyó con agua 150 mi. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El Na2S04 se removió por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para producir 6-yodo-4-metilcroman-4-ol como un sólido blanco opaco 4.7 g (95%). EMAR (ESI+) calculado para C10HnIO2 m/z 289.9806 (M+H)+. Encontrado 289.9803.
Etapa Tres: 6~yodo-4-metilcroman~4~amina A una mezcla de 6-yodo-4-metilcroman-4-ol (1.0 g, 3.4 mmol) y NaN3 (0.7 g, 10.3 mmol) en CHC13 (15 mi), a 0°C, se le agregó TFA (1.3 mi, 17.2 mmol) como una solución en 10 mi de CHC13 gota a gota por medio de embudo de adición. La adición se llevó a cabo durante 2 h y continuó la agitación durante 2 horas adicionales a 0°C. La mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La mezcla se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para producir 4-azido-6-yodo-4-metilcroman como un aceite amarillo. ¾ RMN (400 MHz , CDCI3) d 7.65 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.71, 2.07 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.71 Hz, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.68 (s, 3H) . EM (ESI+) para C10H10IN3O m/z 273.0 (M+H) + pérdida · de azida. La azida cruda se disolvió en THF (15 mi) seguido por la adición de trimetilfosfina (4 mi, 1.0 M en THF) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos 3 mi de agua se agregó y continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se completo como se indicó por CL/E . El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con agua (75 mi) y se extrajo con C¾C12 (3 x 50 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacou para producir 6-yodo-4-metilcroman-4-amina (0.900 g, 91%) como un aceite amarillo. Este material se usó en la siguiente etapa sin- purificación. ¾ (400 MHz , CDC13) d 7.77 (d, J = 2.07 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.60, 2.18 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 8.50 Hz, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H) . E (ESI+) para Ci0Hi2INO m/z 273.2 (M+H) + pérdida de NH3.
Etapa Cuatro: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] propilcarbamato de tert-butilo. El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del ejemplo 17, etapa 3. El material crudo resultante se disolvió en CH2C12, se absorbió sobre 7.8 g de ¦ gel de sílice, y se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/Heptanos 50% (Columna Biotage ' 40 M) como' el eluyente . Las tres fracciones se obtuvieron. La fracción final se recuperó amina. Se obtuvo 0.500 g de cada uno de los siguientes rendimientos totales de diaestereomeros del 83% de epóxido. Diastereómero A: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.67 (bs, 1H) , 7.42 (dd, J = 8.50, 2.07 Hz, 1H) , 6.71 (m, 3H) , 6.59 (d, J = 8.50 Hz, ??) , 4.52 (d, J = 9.12 Hz, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.81 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.26 (m, 1H) , 1.84 (m. 1H) , 1.40 (m, 2H) , 1.35 (m, 12H) . EMAR (ESI+) para C2SH31 2O4F2I + 1H calculado para 589.1376 m/z encontrado 589.1397 (M+H)+. Diastereómero B: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.65 (d, J=2.07 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=8.50 Hz, 1H) , 6.71 (m, 3H) , 6.67 (d, J=8.71 Hz, 1H) , 4.54 (bs, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 1.60 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.39 (s, 3H) . EM&R (ESI+) para C25H31N2O4F2I + 1H calculado para m/z 589.1376; encontrado 589.1375 (M+H)+.
Etapa Cinco: N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il ) amino] ropil } acetamida . A una solución de C¾C12 (5 mi) de (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] ropilcarbamato de tert-butilo (Diastereómero B) . (0.47 g, 0.79 mmol) , a temperatura ambiente, se le agregó 25 mi de TFA/CH2C12 20%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en CH2C12 (75 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir una espuma blanca. El residuo se disolvió en CH2C12 (5 mi) y se enfrió hasta 0°C seguido por la adición de Et3N (0.24 mi, 1.7 mmol) e imidazol de acetilo (0.10 g, 0.90 mmol). La mezcla luego se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (25 mi) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para producir una espuma blanca (0.35 g, 84%) después de cromatografía instantánea 5% MeOH/CHCl3 (Biotage 4OS) . Rf = 0.29. EMAR (ESI+) calculado para C22H25N203IF2 + 1H calculado m/z 531.0958; encontrado 531.0958 (M+H) + . El mismo procedimiento con el diastereómero A proporciona 0.28 g (70%) del epímero. ¾ RM (400 MHz, DMSO-de) d 7.75 (d, J=2.28 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J=8.71, 2.28 Hz, 1H) , 6.79 (m, 3H) , 6.57 (d, J=8.50 Hz, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.11 (dd, J=14.1, 3.73 Hz, 1H) , 2.62 (dd, J=14.1, 10.4 Hz, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.45 (dd, J=11.9, 3.63 Hz, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.74 (m, 1H) , 1.47 (s, 3H) . Anal. Calculado para C22H25F2I 3O3 C, 49.82; H, 4.75; N, 5.28. Encontrado G, 49.87; H, 4.94; N, 5.05.
Etapa Seis: N- { (13, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (4-metil-6-neopentil-3 , 4~dihidro-2H-cromen-4-il ) amino] propil } acetamida .
A un vial cerrado con suero de 20 mi que contiene N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-yodo-4-metil- 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il) amino] ropil } acetamida (0.20 g, 0.37 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.015 g, .018 mmol) bajo nitrógeno se agregó 3.7 mi de un cloruro de neopentil zinc 0.5N (1.85 mmol) preparado como se describió previamente. La mezcla se agitó en un agitador orbital durante 12 h tiempo en el cual CL/EM indicó solamente una traza del compuesto deseado. 5 eq. Adicionales del reactivo de zinc y otro 5% mol de catalizador se agregó y la mezcla de reacción se entibió hasta 40 °C. Después de 6 h la CL/EM indicó el consumo completo de SM. La mezcla de reacción se apagó con H4C1 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir un sólido café claro (150 mg) después de cromatografía instantánea (4% MeOH/CHCl3 Biotage 40S) . Este material se sometió a una columna preparativa de fase inversa final (1% de TFA en ¾O/0.6% TFA en CH3CN) para producir 50 mg de un sólido amarillo ligero. Este material se disolvió en 4 mi de CH2C12 y se trató con 0.5 g de gel de sílice funcionalizado con 3-mercaptopropilo y se agitó a temperatura ambiente por 30 mín. La mezcla se filtró a través de Celite® para remover la resina y el filtrado se concentró in vacuo para producir un polvo blanco (44 mg, 20%) . XH RM (400 MHz, DMS0-d6) d 7.08 (d, J=2.07 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J=8.29, 2.07 Hz, 1H) , 6.78 (m, 3H) , 6066 (d, J=8.29 Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.06 (dd, J=13.99, 3.63 Hz, 1H) , 2.56 (m, 2H) , 2.45 (bs, 2H) , 2.37 (dd, J=11.82, 7.67 Hz, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.81 (s, 3H) , 1.78 (m, 1H) ; 1.49 (s, 3H) , 0.91 (S, 9H) . EM (ESI+) para C27H36N2O3F2 m/z 415.2112 (M+H)+; encontrado, 475.2774. El mismo procedimiento proporciona 0.049 g (28%) del epímero XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) ' d 7.17 (d, J=2.07 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J=8.29, 2.07 Hz, 1H) , 6.77 (m, 3H) , 6.66 (d, J=8.29 Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 3.06 (dd, J=14.10, 3.52 Hz, 1H) , 2.53 (m, 3H) , 2.43 (s, 2H) , 2.27 (m, 1H) , 1.78 (m, 4H) , 1.49 (s, 3H) , 0.90 (s, 9H) . EM (ESI+) calculado para C27H36N203F2 m/z 475.2772 (M+H)'+; encontrado, 475.2788.
Ejemplo 60 A: Una síntesis alternativa de 4-metil-neopentilcroman-4-ol Etapa 1: 6-neopentilcroman-4-ol .
A un- matraz de fondo redondo secado a la flama que contiene 6-yodo-croman-4-ol (3.0 g, 10.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.44 g, 0.54 mmol) se agregó 6 mi de THF anhidro y la mezcla se enfrió hasta 0°C. La mezcla se trató con cloruro de neopentil zinc (preparado como se describió previamente) (50 mi, 30 mmol, 0.6 M en THF) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 19 h. seguido por 5 h a 50 °C (baño de aceite) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con H4C1 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo hasta 1.9 g (79%) de un sólido blanco después de la cromatografía instantánea (10% EtOAc/heptanos, Biotage 40M) Rf = 0.11. EMAR (ESI+) calculado para Ci4H2o02 m/z 220.1463 (M+H)+; encontrado 220.1460.
Etapa 2: 6-neopentil-2 , 3 -dihidro-4H~cromen-4-on . El alcohol se oxidó a la cetona esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 60, etapa 1; la cetona se obtuvo como un aceite claro. Este material se llevó hacia adelante sin purificación adicional. EMAR (ESI+) calculado para Ci4H1802 m/z 219.1385 (M+H)+; encontrado 219.1393.
Etapa 3: 4-metil-6-neopentilcroman-4-ol .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 60, etapa 2; el producto se obtuvo como un aceite claro, el cual se usó sin purificación adicional. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.23 (d, J=2.07 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=8.29, 2.26 Hz, 1H) , 6.73 (d, J=8.29 Hz, 1H) 4.25 (m, 2H) , 2.44 (s, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 1.64 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) . EM (ESI+) calculado para 015?.22 2 m/z 234.2 (M+H)+; encontrado 217.3 pérdida de agua.
Ejemplo 61: N- ( (1S, 2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] aminojpropil) acetamida.
Etapa dioxaborolan-2 tert-butilo.
A una mezcla de (4S) -6-yodo-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato tert-butilo (3.30 g, 8.8 mmol) y bis (pinacolato) diboro (2.51 g, 9.7 mmol) en sulfóxido de metilo (30 mL) se agregó acetato de potasio (2.60 g, 26.4 mmol) seguido por complejo de [1,1' -bis (difenilfosfino) ferrocenoldicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (410 mg, 0.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 80°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter etílico (100 mL) y se lavó con agua y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y concentró bajo presión 'reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-20% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (3.25 g, -98%): ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.72 (s, 1H) , 7.62 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H) , 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 4.79 (m, 2H) , 4.31-4.24 (m, 1H) , 4.21-4.15 (m, 1H) , 2.14-2.11 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.34 (s, 6H) , 1.33 (s, 6H) .
Etapa Dos : (4S) -6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de tert-butilo A una solución de (4S) -6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il ) -3 , -dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de tert.-butilo (1.09 g, 2.90 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó hidróxido de sodio (6 mL, 1N, 6 mmol) seguido por peróxido de hidrógeno (10 mL, 30%) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se apagó con sulfito ácido de sodio (5 g en 10 mL de agua) . La . mezcla se ajustó a pfí 4 con hidróxido de sodio 2N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 raL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 10-25% acetato de etilo/hexanos) proporcionó (650 mg, 85%) del producto deseado. ¾ RMN (300 Hz, CDC13) d 7.89 (s, 1H) , 6.75 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.72-6.63 (m, 1H) , 5.03 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 4.77-4.75 (m, 1H) , 4.16-4.08 (m, 2H) , 2.30 (s, 1H) , 2.16-2.13 (m, 1H) , 2.05-1.99 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) .
Etapa Tres: (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de tert-butilo A una solución del alcohol, de la etapa dos, (325 mg, 1.22 mraol) en acetona (10 mL) se le agregó carbonato de cesio (800 mg, 2.45 mmol) seguido por 2 -bromopropano (360 mg, 2.93 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de sodio . saturado , se secó (sulfato de sodio), filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (4S) - 6-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de tert-butilo (340 mg, 90%) : ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 6.80 (d, J=2.1 Hz, 1H) ,' 6.77-6.62 (m, 2H) , 4.81 (m, 2H) , 4.45-4.35 (m, 1H) , 4.23-4.16 (m, 1H) , 4.14-4.06 (m, 1H) , 2.22-2.14 (m, 1H) , 2.05-1.95' (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa Cuatro: (4S) ~6-isopropoxicroman~4-amina . A una solución de (4S) -6-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato tert-butilo (340 mg, 1.11 mraol) en metanol (2 mL) se agregó ácido clorhídrico (2 mL, 4N en 1,4-dioxano, 8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mL) . Los extractos combiandos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio), filtraron, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (4S) - 6 -isopropoxicroman-4 -amina (240 mg, 99% de rendimiento crudo) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 6.96 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.90-6.86 (m, 1H) , 6.80 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 4.55-4.46 (m, 2H) , 4.24-4.17 (m; 2H) , 2.40-2.31 (m, 1H) , 2.18-2.08 (m, 1H) , 1.28 (d, J=6.0 Hz, 6H) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa Cinco: (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- il] amino}propilcarbamato de tert-butilo.
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. La cromatografía instantánea del producto crudo (gel de sílice, 20-50% acetato de etilo/hexanos) resultó en 95 mg de amina y el producto deseado (330.mg, 93%) : ¾ R (300 MHz, CDC13) d 6.84 (s, 1H) , 6.79-6.73 (m, 4H) , 6.70-6.63 (m, 1H) , 4.52 (d, J=9.4 Hz, 1H) , 4.45-4.37 (m, 1H) , 4.25-4.13 (m, 2H) , 3.77-3.69 (m, 2H) , 3.45-3.39 (m, 1H) , 3.09-3.03 (m, 1H) , 2.83-2.75 (m, 3H) , 2.05-2.01 (m, 1H) , 1.95-1.87 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.30 (d, J=6.1 Hz, 6H) .
Etapa Seis: Clorohidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol . A una solución del producto de la etapa 6 (330 mg, 0.65 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agregó ácido clorhídrico (2 mL, 4N en 1,4-dioxano, 8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter etílico. El sólido blanco resultante se colectó por filtración y se lavó con éter etílico para proporcionar clorohidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-il] amino}butan-2-ol (302 mg, 97%) : ESI EM m/z 407 [C22H28F2N2O3 + H]+. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa Siete: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-isopropoxi-3 , 4~dihidro-2H-cromen-4-il] amino}propil) acetamida. A una solución del producto de la etapa 7 (302. mg, 0.63 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó trietilamina (322 mg, 3.15 mmol) seguido por 1-acetilimidazol (71 mg, 0.63 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, y se secó (sulfato de sodio) , filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno proporcionó el producto deseado (190 mg, 67%) como un sólido blanco: ESI ' EM m/z 449 [C24H30F2N2O4 + H]+; CLAR (Método A) 98.7% (AUC) , tR = 8.69 min.
Anal. Calculado para C24H3oF2 204 : C, 64.27; H, 6.74; N, 6.24. Encontrado: C, 64.11; H, 6.65; N, 6.17.
Ejemplo 62: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 3- { [ (4S) -6-hidroxi-3 , 4-di idro-2H-cromen-4- il] aminojpropil) acetamida'.
Etapa Uno: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) -6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-' il] amino}propilcarbamato de tert-butilo. Una mezcla de (4S) -4-aminocroman-6-ol (165 mg, 1.0 ramol) y Ejemplo 134 (300 mg, 1.0 mmol) en 2-propanol (5 mL) se agitó a 60°C por 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno) recuperó 54 mg de amina de partida y proporcionó el producto deseado (200 mg, 64%) : XH RMN (300 MHz , CDC13) d 7.26-6.63 ,(m, 6H) , 4.55 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 4.21-4.14 (m, 2H) , 3.73-3.71 (m, 2H) , 3.47-3.44 (m, 1H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.84-2.75 (m, 3H) , 2.10-2.02 (m, 1H) , 1.94-1.90 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) .
Etapa Dos: Clorohidrato de (4S) -4- { [ (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} croman-6-ol . El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 61, etapa 7. ESI EM m/z 365 [C19H22F2N2O3 + H] + . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa Tres: N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 3- { [ (4S) -6-hidroxi~3 , 4-dihidro-2H-cromen-4- amino}propil) acetamida A una solución del producto de la etapa 2 (200 mg, 0.43 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se le agregó trietilamina (217 mg, 2.15 mmol) seguido por 1- acetilimidazol (95 mg, 0.86 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (6 mL) y agua (3 mL) y se trató con carbonato de ¦ potasio (300 mg, 2.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, y se secaron (sulfato de sodio), filtraron, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno proporcionó el producto deseado (85 mg, 49%) como una espuma blanca. ESI EM m/z 407 [C2iH24F2 204 +H]+; CLAR (Método B) 98.0% (AUC) , tR=7.01 mi . Anal. Calculado para C21H24 F2 2O4 · 0.25 H20: C, 61.38; H, 6.01; N, 6.82. Encontrado: C, 61.60; H, 5.68; N, 6.59.
Esquema de reacción para preparación de compuestos de isocromen-4-ilo Ejemplo 63: N- [ (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - (3 , 4-dihidro- lH-isocromen-4-ilamino) -2-hidroxipropil] acetamida.
Etapa Uno: Ácido 2- [ (carboximetoxi) metil] benzoico . Una mezcla de éster de etilo del ácido (2-cianó-benciloxi) -acético (J. Org. Chem. 1985, 50, 2128) (30 g, 13S mmol) y KOH (38 g, 680 mmol) en 1:1 EtOH/H20 (270 mi) se calentó a 90°C (baño de aceite) por 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató con HCl concentrado hasta que el pH = 1 y se extrajo con CH2C12 - Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron in vacuo para producir un aceite color naranja. El aceite se disolvió en Na2C03 acuoso, se trató con carbono activado, se filtró y el pH se ajustó a 1 con HCl concentrado. El sólido resultante se colectó por filtración y se secó para producir 8.2 g de ácido 2- G (carboximetoxi) metil] benzoico como un sólido color canela. ¾ RMN (400 Hz, DMS0-d6) d 12.9 (bs, 1H) , 7.8? (dd, J=7.77, 1.14 Hz, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 4.15 (m, 2H) .
Etapa Dos: lH-isocromen- (3H) -ona .
Una mezcla del producto de la etapa uno (8.2 g, 39.0 mmol) , KOAc (16.5 g, 167.8 mmol) y Ac20 (117 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se vació sobre hielo. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se disolvió en 40 mi de EtOH seguido por la adición de 15 mi de NaOH 2 N. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2h luego el EtOH se removió in vacuo. La capa acuosa resultante se extrajo con Et20 (3 x 75 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo para producir 2.7 g de lH-isocromen-4 (3H) -ona como un aceite amarillo ligero después de la cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hexanos) Rf = 0.25. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.05 (d, J= 7.88 Hz, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.43 (appt, J=7.36 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=7.67 Hz, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 4.39 (s, 2 H ) . Anal calculado para C9H802; C, 72.96; H, 5.44/ encontrado C, 72.50; H, 5.29. EM (ESI+) para C9H802 m/z 148.8 (M+H)+.
Preparación Alternativa de lH-isocromen-4 (3H) -ona Etapa 1 A: 1- [ (aliloxi) metil] -2-yodobenceno .
A una solución THF (200 mi) de alcohol, de 2-yodo-bencilo (25 g, 107 ramol) , a temperatura ambiente, se le agregó el NaH (5.12 g, 128 mmol) en porciones pequeñas. Después de completar la adición del NaH, el bromuro de alilo (11.1 mi, 128 mmol) se agregó por medio de jeringa. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla homogénea blanca resultante se apagó con H20 (100 mi) y se diluyó con 300 mi de Et20 seguido por lavado con H20 (2 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para producir 31 g de 1-[ (aliloxi ) metil] -2 -yodobenceno como un aceite amarillo tenue. EMAR (ESI+) calculado para Ci0HnIO m/z 273.9857 (M+H)+. Encontrado 273.9855.
Etapa 2. A: lH-isocromen-4 (3H) -ona.
El 1- [ (aliloxi) metil] - 2 -yodobenceno (23 g, 83.9 mmol) se disolvió en 100 mi de CH3CN y 58 mi de Et3N. La solución se desgasificó al vacio (3 ciclos) seguido por la adición de Pd(OAc)2 (0.9 g, 4.2 mmol) y PPh3 (2.2 g, 8.4 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C hasta que CLAR indicó la reacción completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et20 (200 mi) . La mezcla se lavó con HCl 1N (2 x 50 mi) ; NaHC03 (2 x 50 mi) ; salmuera (1 x 50 mi) ; se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para producir -met ilen- 3 , -dihidro- lH-isocromeno (Heterociclos 1994, 39, 497) como un aceite. EMAR (ESI + ) calculado para Ci0H10O m/z 146.0732 (M+H)+. Encontrado 146.0728. El aceite crudo se disolvió en 1:1 CH30H/CH2C12 (500 mi) y 5 mi de piridina se agregó. La mezcla se enfrió a -78°C y el ozono se burbujeó a través de la mezcla por 1 h, tiempo en el cual CCD indicó la reacción completa. La mezcla se purgó con N2 a -78°C y se trató con Me2S, luego se permitió a entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 3h. La reacción se diluyó luego con CH2C12 y se lavó' con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir 5.1 g de 1H- i socromen- 4 ( 3H) -ona como un aceite amarillo ligero después de la cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hexanos) Rf = 0.25. XH RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.05 (d, J=7.88 Hz, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.43 (appt, J=7.36 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=7.67 Hz, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 4.39 (s, 2 H . Anal calculado para C9H802 ; C, 72.96 ; H, 5.44; encontrado C, 72.50; H, 5.29. EM (ESI + ) para C9H802 m/z 148.8 (M+H)+.
Etapa Tres: 3 , 4 -dihidro- 1H- isocroraen-4 -ol . El alcohol se preparó de la cetona esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 1; esto se obtuvo como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 7.48 (m, 1H) , 7.31 (1, 2H) , 7.04 (m, 1H), 4.84 (d, J=15 Hz, 1H) , 4.72 (d, J=15 Hz, 1H) , 4.58 (appt, J=2.38 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J=12.02 , 2.70 Hz, 1H) , 3.91 (dd, J=12.02, 2.70 Hz, 1H) , 2.24 (bs, 1H) . Anal calculado para C9Hi0O2; C, 71.98; H, 6.71; encontrado C, 71.80; H, 6.94.
Etapa Cuatro: 3 , 4 - dihidrq- 1H- isocromen- 4 - amina .
El compuesto anterior se preparó del alcohol, esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 19, etapa 2. Primero, el alcohol se convierte a la azida, que se obtiene como un aceite amarillo. RMN (300 MHz, CDC13) d 7.41-7.09 (m, 4H) , 4.90 (d, J=15.26 Hz, 1H) , 4.75 (d, J=15.26 Hz, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 3.98 (dd, J=12.43, 3.39 Hz, 1H) . La azida cruda se redujo luego usando PMe3 , produciendo la amina. 1?. RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.42 (m, 1H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , 7.01 (m, 1H) , 4.85 (d, J=15 Hz, 1H) , 4.75 (d, J=15 Hz, 1H) , 4.00-3.86 (m, 3H) , 1.80 (bs, 2H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 138.4, 134.6, 128.6, 127.5, 127.4, 124.5, 72.75, 68.61, 48.23. EM (ESI+) para C9HuNO m/z 133.2 (M+H) + (pérdida de NH2) .
Etapa cinco: (1S , 2R) -1- (3 , 5-dif luorobencil) -3- (3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-ilamino) -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo.
El producto acoplado se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3; la mezcla resultante de epímeros se obtuvo como un sólido blanco opaco y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . EMAR (ESI+) calculado para C24 H3oF2N204 m/z 449.2252 (M+H) + . encontrado 449.2244.
Etapa seis: N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 , 4-dihidro- lH-isocromen-4-ilamino) -2-hidroxipropil] acetamida. El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 15, etapa 3; la acetamida se obtuvo como una espuma blanca. CLAR de fase inversa de escala pequeña de la mezcla de resultados epímeros en separación parcial . ¾ RMN (400 MHz , CDCl3) d 7.35 (m, 1 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.04 (m, 1 H) , 6.77 (m, 2 H) , 6.68 (m, 1 H) , 5.90 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) , 4.83 (d, J = 15.13 Hz , 1 H) , 4.73 (d, J = 15.13 Hz, 1 H) , 4.18 (m, 2 ?) , 3.85 (dd, J = 11.82, 2.90 Hz, 1 H) , 3.70 (m, 1 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.00-2.84 (m, 3 H) , 2..71 (dd, J = 12.34, 7.15 Hz , 1 H) , 1.93 (s , 3 H) . EM (ESI +) para C21H24F2 203 m/z 391. 5 (M+H) + .
Ejemplo 64: N-{(1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [6-isopropoxi-l , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il ) mino] propil } acetamida .
Etapa uno : sopropoxi-1, l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH isocromeno .
El éter se preparó del alcohol esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 61, etapa 3; el éter se obtuvo como un aceite amarillo pálido: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.54-4.46 (m, 1H) , 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.49 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .
Etapa dos: 4-bromo-6-isopropoxi-l , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromeno Una solución del producto de la etapa 1 (0.22 g, 1.0 mmol) , W-bromosuccinimida (0.19 g, 1.05 mmol) , y AIBN (catalítico) en tetracloruro de carbono (3 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min, y luego se agita a 65°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua, se diluye con cloruro de metileno (150 mL) y se lavó con agua (2 * 50 mL) , cloruro de sodio saturado (50 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 10:1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el bromuro (1.02 g, 53%) como un aceite amarillo pálido: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 4.54-4.48 (m, 1H) , 4.19 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H) , 1.59 (S, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .
Etapa tres: (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (6-isopropoxi-1 , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propilcarbamato de tert-butilo. solución. de 4-bromo- 6-isopropoxi-1, l-dimetil-3, 4-dihidro-lH-isocromeno (0.61 g, 2.04 mmol) , carbonato de cesio (1.33 g, 4.08 mmol), y (1S , 2R) -3-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo (0.64 g, 2.04 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mL) se agitó a 60 °C, bajo nitrógeno, durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con 5% cloruro de litio (3 x 40 mL) , agua (2 30 mL) , cloruro de sodio saturado (30 mL) , se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) para proporcionar el producto deseado (0.51 g, 47%) como una espuma amarilla pálida: ESI EM m/z 535 [C29H40F2N2O5 + H]+.
Etapa cuatro: clorohidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (6-isopropoxi-1, l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] butan-2-ol .
La amina libre se preparó de la Boc-amina esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 61, etapa 7; la amina se obtuvo como un sólido amarillo: ESI EM m/z 435 [C24H32F2 2O3 + H]+.
Etapa cinco: N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi~3 - [ (6-isopropoxi-l , l-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propil }acetamida , La acetamida se preparó de la amina libre esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 61, etapa 7. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) para proporcionar la acetamida como una espuma blanca: ¾ RMN (300 Hz, CDCl3) d 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82-6.74 (m, 4H) , 6.69-6.63 (m, 1H) , 5.81-5.78 (m, 1H) , 4.56-4.52 (m, 1H) , 4.21-4.17 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 3.50-3.48 (m, 2H) , 3.00-2.85 (m, 3H) , 2.71-2.64 (m, 1H) , 1.88 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; ESI EM m/z 477 [C2sH3 F2N204 + H]+; CLAR (método A) > 99% mezcla de diaestereómeros (AUC) , tR = 6.12 y 6.77 min .
Ejemplo 65: N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4- il) amino] propil }acetamida Etapa uno: ácido 5-Bromo-2-carboximetoximetil~benzoico Monohidrato hidróxido de litio (11.80 g, 281.6 mmol se agregó a temperatura ambiente durante varios minutos a una solución de 5-bromoftalido (20.0 g, 93.88 mmol) en solución de tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (570 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y azeotropicamente se seca con benceno para dar ácido 5-Bromo-2-hidroximetil-benzoico como un sólido blanco. El material se usó sin purificación adicional: ¾ RMN (300 Hz, CDC13 + CD3OD) d 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 3.99 (s, 2H) ; ESI EM (modo negativo) m/z 229 [C8H7Br03 - H] " . Hidruro de sodio (15.0 g, 375 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) se agregó en pequeñas porciones durante el curso de 0.5 h a temperatura ambiente a una solución de ácido 5-Bromo-2-hidroximetil-benzoico en tetrahidrofurano (235 mL) que contiene ácido bromoacético (14.35 g, 103.2 mmol) y yoduro de sodio (1.41 g, 9.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a. reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua y luego se extrajo con éter de dietilo. La fase acuosa se acidificó con 10% de ácido clorhídrico hasta pH 3-4 y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron para producir ácido -Bromo-2-carboximetoximetil-benzoico como un sólido blanco. El material se usó sin purificación adicional: ¾ RMN (300 Hz, CD30D) d 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) ; ESI EM (modo negativo) m/z 287 [CioH9BrOs - H] ~ .
Etapa dos: 6-Bromo-isocroman-4-ona Una solución de ácido de bromo-2-carboximetoximetil-benzoico en anhídrido acético (350 mL) que contiene acetato de potasio (170 g) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo combinada luego se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se. filtra, y se concentró para producir un semi-sólido rojo. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (85:15 hexanos/acetato de etilo) da el acetato de enol (7.59 g, 29% para 3 etapas) como un jarabe dorado: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.37 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) . La resina de intercambio de anión Dowex 500A OH no activada (1 g) se agregó en una porción a una solución del acetato de acetato de enol (5.95 g, 22.11 mmol) en metanol ( 50 mL ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se filtró por gravedad y la resina se lavó con metanol fresco. El filtrado combinado luego se concentró bajo presión reducida para producir 6-Bromo-isocroman-4-ona (4.32 g, 86%) como un aceite amarillo, el cual se solidifica al estar en reposo: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1?)·, 7.56 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) .
Etapa tres: 6-Bromo-isocroman-4-ol Una solución de borohidruro de sodio (300 mg, 7.93 mmol) se disolvió en una cantidad mínima de agua fría en hielo se agregó gota a gota a 0°C hasta una solución de 6-Bromo- isocroman-4-ona (1.49 g, 6.56 mmol) en etanol absoluto (27.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir 6-Bromo-isocroman-4-ol (1.44 g, 95%) como un sólido blanco: ¾ MN (300 MHz, CDC13) d 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.63 (ABq, J = 15.3 Hz, 2H) , 4.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H) , 3.83 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H) , 2.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H) .
Etapa cuatro: éster de tert-butilo del ácido (6-Bromo-isocroman-4-il) -carbámi.co Difenifosforil azida (2.11 mL, 9.8 mmol) se agregó a 0°C a una solución de 6-Bromo-isocroman~4-ol (1.87 g, 8.16 mmol) en tolueno (17 mL) . A esto se agregó gota a gota durante 0.5 h una mezcla de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1.46 mi, 9.8 mmol) en tolueno (5.0 mi) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se pasó a través de un tapón de sílice y el tapón se enjuagó con 6:1 hexanos/acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la azida como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.46-7.33 (ra, 3H) , 4.76 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H) , 4.22-4.16 (m, 3H) , 3.93 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H) . Una solución de hidruro de aluminio litio (391 mg, 9.79 mmol) en una cantidad mínima de tetrahidrofurano (2.0 mL) se agregó gota a gota a 0°C a una solución de la azida en tetrahidrofurano (30 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua (0.5 mL) , 15% de hidróxido de sodio (1.2 mi), agua (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante luego se pasó a través de un tapón de sílice y el tapón se enjuagó con éter. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite que se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo al cual se agregó cloruro de hidrógeno (3.0 mi, 4 N en 1,4-dioxano, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació se filtró para proporcionar la sal de amina deseada (1.54 g, 72 % para 2 etapas) como un sólido blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.54-7.44 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 4.80 (ABg, J = 15.5 Hz, 2H) , 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 3.87 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H) , 3.66 (s, 3 H) ; ESI EM m/z 228 [C9H10BrNO + H]+. Dicarbonato de di-tert-butilo (1.40 g, S.40 mmol) se agregó en porciones a una solución de amina (1.54 g, 5.82 mmol) en acetonitrilo (25 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (4.0 mL, 23.28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se' concentró bajo presión reducida para proporcionar un jarabe amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (80:20 hexanos/acetato de etilo) proporciona el producto deseado (1.05 g, 55%) como un sólido blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.41-7.23 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 5.10-5.07 (m, 1H) , 4.69 (ABq, J = 15.5 Hz, 2H) , 4.04-4.00 (m, 1H) , 3.89-3.81 (m, 1H) , 1.45 (s, 9 H) .
Etapa cinco: clorohidrato de 6- (2 , 2-Dimetil-propil) -isocroman- -ilamina H-CI THF, reflujo Bromuro de neo-pentilmagnesio (10 mL, 9.1 mmol, 1.0 M en éter) se agregó gota a gota a una solución de cloruro de zinc (18.2 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano, 9.1 mmol) durante 0.5 h y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una 0.5 h adicionales . Complejo de [1,1'- Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (250 mg, 0.30 mmol) se agregó a la mezcla de reacción seguido por éster de tert-butilo del .ácido (6-Bromo-isocroman-4-il) -carbámico (1.00. g, 3.04 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó con agua, cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (83:17 hexanos/acetato de etilo) proporciona la amina protegida deseada (303 mg, 31%) como un sólido blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.30-7.23 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.09-5.06 (m, 1H) , 4.79-4.65 (m, 3H) , 4.13-3.85 (m, 2H) , 2.45 (s, 2H) , 1.46 (s, 9 H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 320 [C19ñ29N03 + H]+. Una solución de amina protegida (303 mg, 0.95 mmol) en cloruro de hidrógeno (20 L, 4 N en 1,4-dioxano, 80 mmol) se agitó a temperatura' ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar clorohidrato de 6- (2, 2-Dimetil-propil) -isocroman-4-ilamina (210 mg, cuantitativo) como un sólido blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.75 (ABq, J = 15.0 Hz, 2H) , 3.96-3.80 (m, 3H) , 2.44 (s, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 220 [C14H2iNO + H]+.
Etapa seis: (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6- neopentil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4-il) amino] propilcarbamato de tert-butilo. El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre sílice (94:6 cloroformo/metanol) para producir el producto deseado como una espuma blanca: ESI EM m/z 519 [C29H4oF2N204 + H] + .
Etapa siete: N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (6-neopentil-3 , 4-dihidro-lH-isocromen-4- il ) amino] propil }acetamida .
La acetamida se preparó de la amina protegida por Boc esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 61, etapas 7 y 8. Primero, la amina protegida por Boc se desprotegió para proporcionar la amina libre como un sólido blanco. Segundo, la amina libre se acilidó para formar la acetamida, como una mezcla de epímeros . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.24-7.16 (m, 2H) , 7.01-6.98 (m, 1H) , 6.76-6.66 (m, 4H) , 5.83 (ABq, J = 15.0 Hz, 2H) , 4.10-4.05 (m, 2H) , 3.83-3.79 (m, 1H) , 3.55-3.51 (m, 2H) , 2.93-2.72 (m, 3H) , 2.69-2.65 (m, 1H) , 2.45 (s, 2H) , 1.8'9 (m, 4H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 461 [C26H34F2N203 + H]+; CLAR (1-99, 220) 68.1% epimero mayor (AUC) , tR = 10.89 min y 31.8% epimero menor (AUC) , tR = 11.19 min.
Ejemplo 66: N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1S) -2- (hidroximetil) -7-neopentil-l , 2 ,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il] aminojpropil) acetamida.
Etapa uno: éster de metilo del ácido 7- (2 , 2-Dimetil-propil) l-hidroxi-3 , 4-dihidro-naftalen-2-carboxílico .
A una solución de tetralona (2.16 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó hidruro de sodio (60%, 1.49 g, 37.1 mmol) seguido por carbonato de dimetilo (2.73g, 30 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se apagó con ácido acético (3.6 mL) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con éter etílico (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se-extrajo con éter etílico (2 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-20% acetato de etilo/hexanos) proporciona el producto deseado (2.50 g, 91%): ¾ RMN (300 Hz, CDC13) d 12.48 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.17-7.08 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.84-2.79 (m, 2H) , 2.62-2.57 (m, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 0.94 (s, 9H) .
Etapa dos: 2- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -3 , 4~dihidro-2H-naftalen-l-ona . A una solución enfriada con hielo de éster de metilo del ácido 7- (2 , 2-Dimetil-propil) -l-hidroxi-3 , 4-dihidro-naftalen-2-carboxílico (2.49 g, 9.07 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó hidruro de aluminio litio (1M en tetrahidrofurano, 9 mL, 9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y luego se apagó con cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La emulsión resultante se filtró a través de tierra diatomácea. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-20% acetato de etilo/hexanos) proporciona hidroximetil de tetralona (1.55 g, 70%): XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.85-3.75 (m, 1H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 3.08-2.90 (m, 2H) , 2.75-2.60 (m, 1H) , 2.52 (s, 2H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) . A una solución de hidroximetil tetralona (1.50 g, 6.09 mmol) en ?,?-dimetil formamida (6 mL) se agregó imidazol (500 mg, 7.25 mmol) seguido por cloruro.de tert-butildimetilsililo (1.03 g, 6.64 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con 1:1 hexanos/acetato de etilo (100 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1M, agua, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, y se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (2.20 g, 99% de rendimiento crudo): ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.16-4.08 (m, 2H) , 3.90-3.84 (m, 1H) , 3.01-2.95 (m, 2H) , 2.68-2.60 (m, 1H) , 2.51 (s, 2H) , 2.42-2.33 (m, 1H) , 2.03-1.95 (m, 1H) , 0.89 (s, 9H) , 0.87 (s, 9H) , 0.07 (s, 3H) , 0.06 (s, 3H) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa tres: 2- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ol . ? una solución enfriada a -30°C de 2- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (2.20 g, 6.09 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó (S) - 2-metil-Cbs-oxazaborolidina (1M en tolueno, 0.61 mL, 0.61 mmol) y una solución de completo de sulfuro de metil borano (2M en tetrahidrofurano, 2.15 mL, 4.3 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a -20 hasta -5°C durante 5 h. La mezcla de reacción se apagó con metanol (8.3 mL) a -5°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. Cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% acetato de etilo/hexanos) se recuperó 790 mg de cetona y proporciona 2- (tert-Butil-dimetil- silaniloximetil) -7- (2 , 2-dimetil-propil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- naftalen-1-ol quiral (980 mg, 70%) : ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.14 (s, 1H) , 7.03-6.96 (m, 2H) , 4.84 (d, J' = 2.5 Hz, 1H) , 3.92-3.82 (m, 2H) , 3.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 2.92-2.67 (m, 2H) , 2.46 (s, 2H) , 2.04-1.86 (m, 2H) , 1.75-1.63 (m, 1H) , 0.91 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 0.10 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) .
Etapa cuatro: [1-Araino- 7- (2 , 2-dimetil-propil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-il] -metanol . El alcohol se convirtió en una amina esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 65, etapa 4. Sin embargo, la amina resultante no se protegió, como en el Ejemplo 65, etapa 4. Primero el alcohol se convirtió a la azida, que se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% acetato de etilo/hexanos) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.15 (s, 1H) , 7.03-6.97 (m, 2H) , 4.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 3.75 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H) , 2.81-2.67 (m, 2H) , 2.48 (s, 2H) , 2.07-1.98 (m, 2H) , 1.80-1.67 (m, 1H) , 0.91 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) , 0.08 (s, 3H) , 0.07 (s, 3H) . Segundo, la azida se redujo a la amina. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.06 (s, 1H) , 7.01-6.92 (m, 2H) , 3.83-3.70 (m, 3H) , 2.92-2.72 (m, 3H) , 2.47 (s, 2H) , 1.85-1.69 (m, 2H) , 1.48-1.33 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) .
Etapa cinco: (1S , 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -2 -hidroxi-3 -{ [ (1S) -2- (hidroximetil) -7-neopentil-l , 2 ,3,4- tetrahidronaftalen- 1 -il ] amino }propilcarbamato de tert .butilo .
El acoplamiento se llevó a cabo esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1-10% metanol/cloruro de metileno) . : XH R N (300 MHz , CDC13) d 7.01-6.91 (m, 3H) , 6.76-6.60 (m, 5H) , 4.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.34-4.30 (m, 1H) , 4.07-3.89 (m, 2H) , 3.83-3.61 (m, 4H) , 3.53-3.47 (m, 2H) , 2.95-2.86 (m, 2H) , 2.80-2.63 (m, 3H) , 2.59-2.57 (m, 2H) , 2.45 (s, 2H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 1.81-1.77 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H ).
Etapa seis: N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (1S) -2- (hidroximetil) -7-neopentil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen- 1-il] amino }propil) acetamida .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 15, etapa 3. Primero la amina protegida por Boc se desprotegió. ESI EM m/z 447 [C26H3SF2 2O2 + H]+. Segundo, la amina se acetiló. Luego -el residuo se disolvió en metanol (6 mL) y agua (3 mL) y se trató con carbonato de potasio (300 mg, 2.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, y se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno proporciona el producto deseado (80 mg, 44%) como una espuma blanca: IR (ATR) 3265, 3072, 2948, 2864, 1626, 1595, 1550, 1459, 1364, 1315, 1115, 1071, 984, 842 cm"1; ¾ RMN (300 MHz, CD30D) d 7.15 (s, 1H) , 7.07-7.00 (m, 2H) , 6.83-6.72 (m, 3H) , 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.06-3.99 (m, 1H) , 3.74-3.64 (m, 2H) , 3.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.34 (s, 2H) , 3.13-3.07 (m, 1H) , 2.94-2.59 (m, 5H) , 2.49 (s, 2H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , 2.04-1.98 (m, 1H) , 1.81 (s, 3H) , 1.64-1.57 (m, 1H) , 0.91 (s, 9H) ; ESI EM m/z 489 [ C28H38F2 2O3 + H]+; CLAR (Método C) 98.2% (AUC) , tR = 9.41 min. Anal. Calculado para C21H24F2M2O4 · ¾0: C, 66.38; H, 7.96; N, 5.53. encontrado: C, 66.18; H, 7.80; N, 5.45.
Ejemplo 67: ácido 5- [ ( (1S, 2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (1S) -7-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2 - hidroxipropil) amino] -5-oxopentanoico . A una solución de 3-amino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (7- etil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -butan-2-ol (0.240 g, 0.64 mmol), trietilamina (0.268 mL, 1.92 mmol) , y cloroformo (3 mL) se agregó anhídrido glutárico (0.073 g, 0.64 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 60 °C. La reacción se lavó con HCl 1N, 10% NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró in vacuo para dar el ácido 5- [ ( (1S, 2R) -i- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l, 2 , 3 ,4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2-hidroxipropil) amino] -5-oxopentanoico (100. mg) . Se purifició por medio de CLAR preparativa. ¾ RMN (400 MHz, CD30D) d 1.26 (t, J = 8 Hz, 3 H) , 1.73 (m, 2 H) , 1.89 (m, 1 H) , 2.01 (m, 1 H) , 2.17 (m, 6 H) , 2.68 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 2.93 (d, J = 6 Hz, 1 H) , 3.02 (m, 1 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.88 (m, 1 H) , 4.09 (m, 1 H) , 4.57 (m, 1 H) , 6.79 (m, 1 H) , 6.88 (m, 3 H) , 6.93 (d, J = 6 Hz, 1 H) , 7.20 (m, 2 H) , 7.31 (s, 1 H) ; OAMS : ES+ 488.9 ES- 486.9 Ejemplo 68: ácido 4- [( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1 -il] amino}-2-hidroxipropil) amino] -4-oxobutanoico . El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 67. El- producto crudo se purificó por medio de CLAR preparativa. ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.27 (t, J = 8 Hz, 3 H) , 1.88 (m, 1 H) , 2.04 (m, 1 H) , 2.25 (m, 3 H) , 2.48 (m, 2 H) , 2.70 (m, 4 H) , 2.81 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 3.12 (dd, J = 8, 13 Hz, 1 H) , 3.32 (m, 2 H) , 3.87 (m, 1 H) , 4.04 (m, 1 H) , 4.51 (s, 1 H) , 6.80 (m, 1 H) , 6.86 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 7.18 (dd, J = 8, 19 Hz, 2 H) , 7.32 (s, 1 H) ; OAMS : ES+ 474.9, ES- 472.9.
EJEMPLO 69: Preparación clorohidrato 1- (3-isopropilfenil) ciclohexanamina 3.
Etapa 1. Preparación de 1- (3-isopropilfenil) ciclohexanol 1. A 1.2 g (50 mmol) de molduras de magnesio en 15 mL de THF seco se agrega un cristal pequeño de yodo seguido por 40 pL de dibromoetano . Esta mezcla se coloca en un baño de agua a 50°C y 3 -isopropilbromobenceno (5.0 g, 25 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano seco (THF) se agrega gota a gota durante 20 min, mientra que la temperatura del baño se eleva hasta 70 °C. La mezcla se agita y se pone a reflujo durante 40 min adicionales. La solución se enfria en un baño de hielo-agua y ciclohexanona (2.0 mL, 19 mmol) en 10 mL de THF seco se agrega gota a gota durante 15 min. El baño de hielo se remueve y la mezcla se deja para calentar a temperatura ambiente durante lh. La solución se decanta en NH4C1 acuoso saturado, y se combina con un lavado de éter de las molduras residuales de magnesio. La fase orgánica se lavó dos veces more con NH4C1 acuoso, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice, se eluye con 10% de acetato de etilo en heptano, proporciona 2.7 g (12 mmol, 60%) del compuesto 1 como un aceite: ¾ RM (CDC13) d 7.39 (m, 1 H) , 7.3 (m, 2 H) , 7.12 (m, 1 H) , 2.92 (m, 1 H) , 1.84-1.54 (m, 10 H) , 1.26 (d, J = 1 Hz, 6 H) .
Etapa 2. Preparación de 1- (3-isopropilfenil) ciclohexilazida (2) . A 3.20 g (14.7 mmol) del compuesto 1 en 60 mL de CH2C12 bajo nitrógeno se agrega 2.10 g (32.3 mmol) de azida de sodio. La suspensión agitada se enfrió a -5°C y una solución de ácido trifluoroacético (9.0 mL, 120 mmol) en 35 mL de diclorometano se agrega gota a gota durante 1 h. La suspensión resultante se agita a 0°C durante una hora adicional. A la mezcla fría, vigorosamente se agitó, se agrega, gota a gota, 10 mL de agua, seguido por adición gota a gota de una mezcla de 10 mL de agua y 10 mL de hidróxido de amonio concentrado. Después de 30 min la mezcla se vació en un embudo de separación que contiene 350 mL de una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo, y 100 mL de agua. La fase orgánica se lava con una porción adicional de agua, seguido sucesivamente por KH2P04 1N, agua, y salmuera. Luego se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 3.6 g (14.7 mmol , 100%) de 2 como un aceite amarillo pálido: XH RMN (CDC13) d 7.3 (m, · 2 H) , 7.25 (m, 1 H) , 7.16 (m, 1 H) , 2.92 (m, 1 H) , 2.01 (m, 2 H) , 1.83 (m, 2 H) , 1.73-1.64 (m, 5 H) , 1.3 (m, 1 H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato de 1- (3-isopropilfenil) ciclohexanamina 3. A 1- (3 -isopropilfenil) ciclohexilazida 2 (2.7 g, 11 mmol) en 200 mL de etanol se agrega 20 mL de ácido acético glacial y 0.54 g de 10% paladio en carbono. La mezcla se evac a y se coloca bajo 16 psi (1.1248 kg/cm2) de hidrógeno, con agitación, durante 2.5 h. La mezcla de reacción se filtra, el catalizador se lava con etanol, y los solventes se removieron in vacuo. El ácido acético residual se remueve por eliminación del residuo con tolueno. La sal de acetato se disolvió en acetato de etilo y NaOH 1 N se agrega. La fase orgánica se lava con más NaOH 1 N y luego con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró.. El residuo se disolvió en éter y HC1 etéreo (HC1 concentrado en éter que se ha' almacenado sobre MgS04) se agrega para proporcionar un sólido blanco. Esto se filtra, se lava con éter, se colecta como una solución en diclorometano , y se concentró para proporcionar 2.1 g (8.3 mmol , 75%) de clorohidrato 3 como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13) d 8.42 (br s, 3 H) , 7.43 (m, 2 H) , 7.25 (m, 1 H) , 7.15 (m, 1 H) , 2.92 (hept, J = 1 Hz , 1 H) , 2.26 (m, 2 H) , 2.00 (m, 2 H) , 1.69 (m, 2 H) , 1.45-1.3 (m, 4 H) , 1.24 (d, J = 1 Hz, 6 H) ; IR (reflectancia difusa) 2944, 2864, 2766, 2707, 2490, 2447, 2411, 2368, 2052, 1599,. 1522, 1455, 1357, 796, 704 cm -1. EM (El) m/z (intensidad reí) 217 (M+,26), 200 (13), 175 (18), 174 (99), 157 (15), 146 (23) , 132 (56) , 131 (11) , 130 (16) , 129 (18) . EMAR (ESI) calculado para C15H23N + ¾ 218.1909, encontrado 218.1910. Anal. Calculado para C15H23N-HC1 : C, 70.98; H, 9.53; N, 5.52; Cl, 13.97. encontrado : C, 70.98; H, 9.38; N, 5.49.
EJEMPLO 70: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2~hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 7 Esquema de reacción 2 Etapa 1. Preparación de (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propilcarbamato de tert-b tilo (5) . El compuesto 3 (2.1 g, 8.3 mmol) se agita con NaOH 1 N acuoso y acetato de etilo. Las capas se separan y la fase orgánica se lava secuencialmente con NaOH acuoso y luego con NaHC03 1N. La capa orgánica luego se seca sobre Na2S0 , se filtra, y se concentró para proporcionar un rendimiento cuantitativo (1.8 g) de la amina libre como un aceite. Ejemplo 134 (4, 1.5 g, 5.0 mmol) se combina con la amina libre en 35 mL de alcohol isopropilo, y la mezcla se calienta a reflujo durante 5.5 h, bajo nitrógeno. La mezcla se enfría y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disolvió en 250 mL de éter etílico, que se lava 4 veces con 30 mL porciones de HCl acuoso al 10% para remover mucho del exceso de la amina 3. El fase éter luego se lava dos veces con NaHC03 1N, una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El concentrado se cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 4% hasta 6% metanol (que contiene 2% de NHOH.) en CH2C12 para proporcionar 1.98 g (3.8 mmol, 77%) de 5 como un aceite viscoso: 1H RMN (CDC13) d 7.28-7.21 (m, 3 H) , 7.09 (m, 1 H) , 6.69 (m, 2 ?) , 6.62 (m, 1 H) , 4.68 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 3.74 (m, 1 H) , 3.47 (m, 1 H) , 2.93-2.86 (m, 2 H) , 2.67 (dd, J = 8, 14 Hz, 1 H) , 2.32 (m, 2 H) , 1.88 (m, 4 H) , 1.63-1.52 (m, 5 H) , 1.36 (s +m, 10 H) , 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM. (CI) m/z 517.4 (MH+) .
Etapa 2. Preparación de clorohidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3,5-difluorofenil) -l-{ [1- (3-isppropilfenil) ciclohexil] amino}butan-2-ol 6 A 1.98 g (3.8 mmol) del compuesto 5 en 15 mL de CH2C12 se agrega 6.5 mL de ácido trifluoroacético . La mezcla se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y luego se concentró. El residuo resultante se toma en acetato de etilo y se lavó dos veces con 10% Na2C03 y una vez con NaHC03 1N. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra para proporcionar 1.6 g (cuant) de- un aceite amarillo pálido (base libre de 6) , que se lleva a cabo generalmente en la siguiente etapa sin caracterización. El aceite amarillo puede disolverse en éter y se trató con HC1 etéreo para preciptado (dicloro idrato 6 como un sólido blanco después de trituración con éter: 1H RMN (CDC13 +CD3OD caída) d 7.55 (s, 1 H) , 7.45-7.15 (m, 3 H) , 6.85 (m, 2 H) , 6.75 (m, 1 H) , 4.4 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) , 3.82 (m, 1 H) , 2.97 (m, 2 H) , 2.81 (dd, J = 8, 14 Hz, 1 H) , 2.65 (m, 2 H) , 2.5 (obscurecido por agua) 2.26 (m, 1 H) , 2.13 (m, 2 H) , 1.79- (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.25 (m, 3 H) , 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 417.3 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 7 La base libre del compuesto 6 (1.6 g, 3.8 mmol) se disolvió en 20 mL de CH2C12 bajo nitrógeno, y 0.87 g (7.9 mmol) de acetil imidazol se agrega con agitación. Después de 15 min., 30 mL de metanol se agrega, seguido por 15 mL de 1N NaOH para saponificación del éster que se forma a lo largo con la amida. El CH2C12 se remueve in vacuo, y la mezcla se neutralizó con KH2P04 1N. El producto se extrae en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, con NaHC03 1N, y con salmuera. La solución se seca sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un aceite, el cual se se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 5%-7% metanol (que contiene 1% de NH4OH) en CH2C12. Las fracciones que contienen producto se agrupan, se concentran, se disuelven en un volumen pequeño de etanol, y se acidifica con HC1 0.6 N en éter seco. La concentración de esta maezcla de solvente proporciona un material tipo gel . Esto puede disolverse en etanol y acetato de etilo, y se concentró hasta 1.65 g (3.3 mmol, 87%) de un sólido completamente blanco. Este sólido se tritura con acetato de etilo para remover un licor madre amarillo pálido, partiendo de clorohidrato 7 como un sólido blanco: ¾ RM (CDC13 + CD30D caída) d 7.44 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.29 (m, 1 H) , 6.70 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.0-2.94 (m, 2 H) , 2.64 (m, 4 H) , 2.36 (m, 1 H) , 2.09 (m, 2 H) , 1.84 (s, 3 H) , 1.79 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 1 Hz, 6 H) IR (reflectancia difusa) 3343, 3254, 2958, 2937, 2866, 2497, 2442, 2377, 1660, 1628, 1598, 1553, 1460, 1116, cm -1. EM (El) m/z (intensidad reí) 458 (M+, 7), 415 (20), 230 (35), 202 (18), 201 (99), 200 (26), 159 (35), 157 (32), 133 (41), 129 (28), 117 (17). EMAR (ESI) calculado para C27H36 202F + ¾ 459.2823, encontrado 459.2837. Anal. Calculado para C27H36F2N202-HC1 : C, 65.51; H, 7.53; N, 5.66; Cl , 7.16; F, 7.68. encontrado: C, 65.1?; H, 7.70; N, 5.67. encontrado; Cl, 7.08.
EJEMPLO 71: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3- (hexiloxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3- isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida 12 Esquema de reacción 3 1) NaOH 5.5 h í) TFA 2>Ac-fm 3> NaOH 4> HC! Etapa 1. Preparación de (1S, 2R) -1- (3- (benciloxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropilcarbamato de tert-butilo (9).
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 70, la base libre del compuesto 3 (3.9 mmol) se hace reaccionar con el compuesto 8 (0.80 g, 2 mmol) en 20 mL de alcohol de isopropilo a reflujo durante la noche. Después de trabajar y procesar por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 4% metanol (que contiene 2% de NH4OH) en CH2C12, el compuesto 9 se obtiene como un jarabe incoloro (0.92 g, 1.5 mmol, 74%): EM (CI) m/z 605.5 (MH+) .
Etapa 2. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3- (benciloxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida (10) . Siguiendo esencialmente los procedimientos de las Etapas 2 y 3 del Ejemplo 70, el compuesto 9 (0.92 g, 1.5 mmol) se convierte a clorohidrato 10, que es un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13 + CD30D caída) d 7.46-7.25 (m, 9 H) , 6.26 (s, 1 H) , 6.53-6.47 (m, 2 H) , 5.00 (s, 2 H) , 4.01 (m, 1 H) , 3.88 (m, 1 H) , 2,98-2,8-9 (m, 2 H) , 2.68-2.62 (m, 4 H) , 2.3 (m, 1H, obscurecido por agua), 2.14 (m, 2 H) , 1.88 (s, 3 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.26 (d, J = 1 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 547.5 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3-hidroxi-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida 11.
A una solución del compuesto 10 (0.70 g, 1.2 mmol) en 70 mL de etanol en un matraz Parr se agrega 0.33 g de 10% de paladio en carbono. La mezcla se coloca bajo 20 psi (1.406 kg/cm2) de hidrógeno y se agita durante 21 h. La mezcla se filtró y el catalizador se lava con etanol. La concentración in vacuo proporciona un aceite incoloro, que se trata con HCl etéreo para dar un rendimiento cuantitativo de clorohidrato 11 como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13 +CD30D caída) d 7.44 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 6.59 (s, 1 H) , 6.40 (m, 1 H) , 6.31 (m, 1 H) , 4.0 (m, 1 H) , 3.79 (m, 1 H) , 2.95 (m, 2 H) , 2.63 (m, 4 H) , 2.44 (m, 1 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.90 (s, 3 H) , 1.79 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 457.4 (MH+) .
Etapa 4. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S, 2 ) -1- (3- (hexiloxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 12 A 0.40 mmol de clorohidrato 11 en 3 mL de acetona se agrega 0.29 mL (2.1 mmol) de 1-bromohexano. La mezcla se calentó a reflujo, y 0.6 mL de · una solución de t-butóxido de potasio 1M en THF (0.6 mmol) se agrega. Después de 1.2 h la mezcla se enfría y H2P04 1 y acetato de etilo se agregan. La fase orgánica se lava dos veces con NaHC03 1N y una vez con salmuera, se secó sobre Ma2S04, y se concentra. Se se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 7%-9% de metanol (que contiene 1% de H4OH) en CH2C12, proporciona un aceite incoloro. El tratamiento con HC1 etéreo produce 147 mg (0.25 mmol, 64%) de clorohidrato 12 como un sólido blanco: ¾ R N (CDC13 +CD3OD caída) d 7.45 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.27 (m, 1 ?) , 6.50 (s, 1 H) , 6.43 (m, 2 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.88 (m + t, J = 6.5 Hz, 3 H) , 2.93 (m, 2 H)., 2.63 (m, 4 H) , 2.38 (m, 1 H) , 2.09 (m, 2 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.75 (m, 4 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.43-1.32 (m, 10 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) , 0.90 (t, J = 1 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 541.5 (MH+) .
EJEMPLO 72: Preparación de (1S) -2- [4- (benciloxi) -3 fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo 17 Esquema de reacción 4 Etapa . 1. Preparación de l-Benciloxi-2-fluoro-4- bromobenceno 13. A una suspensión agitada de K2C03 pulverizado (49 g, 350 ramol) en 250 mL de acetona se agrega 6.5 mL (11.3 g, 59 mmol) de 2-fluoro-4-bromofenol y 7 mL (10 g, 59 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla se puso a reflujo bajo nitrógeno 5 h. Se enfria y se filtra, se lava el 2C03 residual con acetona, la eliminación del solvente deja 17 g de un sólido completamente blanco. Este se tritura dos veces con hexanos, se redisolvió en 250 mL de CH2C12/ y se lavó sucesivamente con 10% de Na2C03/ agua, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se trató con carbón vegetal decolorado. La filtración y evaporación proporciona l-benciloxi~2-fluoro-4-bromobenceno 13 (13.7g, 49 mmol, 83%) como un aceite incoloro que se cristaliza hasta un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.43-7.33 (m, 5 H) , 7.24 (dd, J = 2.3, 10 Hz, 1 H) , 7.14 (dt, J = 2, 8.7 Hz, 1 H) , 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) , 5.12 (s, 2 H) .
Etapa 2. Preparación de (1S) -2- (4- (benciloxi) -3-fluorofenil) -1- [ (4S) -2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4-il] etilcarbamato de tert-butilo (15) . Una solución de l-benciloxi-2-fluoro-4-bromobenceno 13 (7.0 g, 25 mmol) en 20 mL de THF seco se agrega gota a gota durante 20 min hasta 1.22 g (50 mmol) de molduras de magnesio en 10 mL de THF a reflujo bajo nitrógeno y la mezcla se pusa reflujo durante unos 25 min adicionales para formar el reactivo Grignard. La solución Grignard se enfría y se agregó por cánula a una suspensión de complejo CuBr-dimetilsulfuro (0.52 g, 2.5 mmol) en 15 mL de THF seco' a -25°C. La suspensión café se agita a -25 °C durante 20 min, y luego una solución de (2R) -2- [ (4S) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] aziridin-l~carboxilato de tert-butilo 14 (3.4 g, 14 mmol) en 15 mL de THF se agrega gota a gota durante 5 min. La mezcla se dejo gradualmente calentar a temperatura ambiente durante 3 h. · Se agregaron H4C1 acuoso saturado y éter etílico, y la fase orgánica se lava con 2 porciones más de NH4C1 saturado y una vez con salmuera. La solución se seca sobre Na2S04 y se trató con carbono decolorado . La filtración y concentración da un sólido amarillo, que se tritura dos veces con éter/heptano para proporcionar 5.4 g (12 mmol, 86%) del compuesto -15 como un sólido color crema: EM (CI) m/z 468.3 (MNa+) , 446.3 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de (1S, 2S) -1- [4- (benciloxi) -3-fluorobencil] -2 , 3-dihidroxipropilcarbamato de tert-butilo 16 A una solución del compuesto crudo 15 (combinando sólido y licor madre) (máximo 14 mmol) en 90 mL de metanol se agrega 12 g de Dowex 50WX2-400 que se ha extensivamente lavado con agua, metanol, y CH2C12, y se seca con aire. La mezcla se caliente hasta 50°C y se agitó durante 2 h. Se filtra, se lava primero con metanol y una mezcla 1:1 de metanol y CH2C12. el recipiente luego se cambia y el producto se eluye de la resina con 1:1 metanol : CH2C12 que contiene 10% de H40H. El filtrado se concentra para proporcionar 2.7 g de un sólido blanco. Este sólido se disolvió en 60 mL de THF seco bajo nitrógeno, se enfrió a 0°C, y 2.0 g (9.2 mmol) de di-tert-butildicarbonato se agrega. El baño de hielo se remueve y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró y se se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 49:49:2 hasta 58:38:4 acetato de etilo:-heptano: metanol, proporciona 3.0 g (7.4 mmol, 53%, 2 etapas) del compuesto 16 como un sólido blanco: 2H RMM (CDC13) d 7.45-7.30 (m, 5 H) , 7.01-6.88 (m, 3 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.52 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.78 (m, 1 H) , 3.62 (m, 2 H) , 3.32 (m, 2 H) , 3.02 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H) , 2.82 (m, 2 H) , 1.39 (s, 9 H) ; EM (CI) m/z 428.2 (M a+) , 406.3 (MH+) .
Etapa 4. Preparación de (1S) -2- [4- (benciloxi) -3-fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo (17) Ortoacetato de trimetilo (0.94 mL, 7.4 mmol) se agrega a una suspensión del compuesto 16 (2.9 g, 7.2 mmol) en 30 mL de CH2C12 agitado bajo nitrógeno. P-toluensulfonato de piridinio (18 mg, 0.07 mmol) se agrega y la solución amarilla pálido resultante se agita durante 30 min y luego se concentró a un sólido blanco. Este sólido se disolvió en 30 mL de CH2C12, trietilamina (0.10 mL, 0.72 mmol) se agrega, y la mezcla, bajo nitrógeno, se enfría en un baño de hielo. El bromuro de acetilo recientemente destilado (0.55 mL, 7.4 mmol) se agrega gota a gota durante 3-4 min con agitación. Después de 1 h, el baño de hielo se remueve y NaHC03 acuoso 1N y CH2C12 se agregaron. La fase acuosa se extrae con CH2C12 adicional y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentró hasta un sólido blanco. Este sólido se suspende en 25 mL de metanol y 6 mL de THF, y se enfría en un baño de hielo, bajo nitrógeno. Se pulveriza OH (0.60 g, 11 mmol) en 6 mL de metanol se agregan todos una vez. Después de 15 min el baño de hielo se remueve y la mezcla se dejan a temperatura ambiente durante 70 mini La mezcla se concentra y se toma en acetato de etilo y KH2P04 acuoso 1N. La fase orgánica se lava con NaHC03 1N y luego con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentra. Se se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 20% acetato de etilo y 5% hasta 10% CH2C12 en heptano proporciona 2.0 g (5.2 mmol, 72%) del compuesto 17 como un sólido blanco: ¾ RM (CDC13) d 7.45-7.30 (m, 5 H) , 6.99-6.86 (m, 3 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.43 (br, 1 H) , 3.63 (br, 1 H) , 2.90 (m, 2 H) , 2.79 (m, 2 H) , 2.74 (m, 1 H) , 1.39 (s, 9 H) ; EM (CI) m/z 410.3 (MNa+) , 388.3 (MH+) .
EJEMPLO 73: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3- fluoro~4-hidroxibencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3- isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 20 Esquema de reacción 5 1} on 2} Aoim 3} NaOH 4} HC! Etapa 1. Preparación de (beniloxi) bencil) -2-hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propilcarbamato de tert-butilo (18) La base libre (270 mg, 1.24 mmol) de clorohidrato de 1- (3 -isopropilfenil) ciclohexanamina 3 se obtiene como un aceite incoloro por neutralización de la sal con NaOH 1N, extracción en acetato de etilo, se seca sobre Na2S0 / y se concentra. Este se disolvió en 10 mL de CH2C12, y se agrega el compuesto 17 (280 mg, 0.73 mmol) y 1.25 g de gel de sílice. El solvente se remueve in vacuo y los reactivos en sílice se dejan reposar a temperatura ambiente durante 3 días . La mezcla del producto se eluye del sílice con 10% metanol en CH2C12, se concentró, y se se procesó por cromatografía en gel de sílice, se eluye con 4% metanol (que contiene 2% de H4OH) en CH2C12, para proporcionar el compuesto 18 (238 mg, 0.39 mmol, 54%) como un aceite incoloro: ¾ RMN (CDC13) d' 7.43-7.26 (m, 8 H) , 7.12 (m, 1 H) , 6.94-6.84 (m, 3 H) , 5.09 (s, 2 H) , 4.64 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.80 (br, 1 H) , 3.31 (br, 1 H) , 2.92-2.83 (m, 2 H) , 2.7 (m, 1 H) , 2.37 (m, 2 H) , 2.0-1.95 (m, 4 H) , 1.67-1.50'' (m, 5 H) , 1.35 (s +m, 10 H) , 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) .
Etapa 2. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3-fluoro-4- (benciloxi) bencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida (19) . Siguiendo esencialmente los procedimientos de Etapas 2 y 3 del Ejemplo 70, el compuesto 18, (0.238 g, 0.39 mmol) como se prepara en la etapa 1, arriba, se desprotege con ácido trifluoroacético y se hace reacciona con un exceso de acetil imidazol . Esto es seguido por hidrólisis alcalina para proporcionar7j después se trabajó y · se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 7%-10 % metanol (que contiene 1% de NH40H) en CH2C12, y la conversión ¦a la sal HC1, 0.19 g (0.32 mmol, 75%) clorohidrato 19 como un sólido blanco: EM (CI) m/z 547.5 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3- fluoro-4-hidroxibencil) -2-hidroxi-3~ { [1- (3- isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 20 Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 71, Etapa 3, el producto de la etapa 2, del compuesto 19, (0.19 g, 0.32 mmol) se desprotege bajo 20 psi (1.406 kg/cm2) de ¾ en presencia de 54 mg de paladio en carbono al 10% en 3.5 h, se proporcionar, después de filtración, concentración y tratamiento con HC1 etéreo, 20 (0.16 g, 0.32 mmol, cuant . ) como un sólido blanco crema: ¾ RM (CDC13 + CD3OD caída) d 7.43-7.27 (m, 4 H) , 6.86-6.77 (m, 3 H) , 3.95 (br, 1 H) , 3.8 (br, 1 H) , 2.93 (m, 2 H) , 2.6 (m, 4 H) , 2.4 (m, 1 H)_ , 2.06 (m, 2 H) , 1.85 (s, 3 H) , 1.8 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 1 Hz, 6 H) ; IR (reflectancia difusa) 3251, 3113, 3087, 3061, 3053, 3028, 2956, 2941, 2865, 2810, 1645, 1596, 1520, 1446, 1294 cm -1. EM (CI) m/z (intensidad reí) 457 (MH+, 99), 459 (5), 458 (25), 457 (99), 439 (3), 257 (7), 218 (5), 202 (3), 201 (9), 96 (4), 77 (3). EMAR (ESI) calculado para C2-7H37 203F+H! 457.2866, encontrado 457.2855. Anal. Calculado para C7H37FN203. HC1.1.5 ¾0 : C, 62.35; H, 7.95; N, 5.39; encontrado: C, 62.63; H, 7.76; N, 5.47.
EJEMPLO 74: Preparación de acetato de 8- (3 -isopropilfenil) - 1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano- 8 -amina 23.
Esquema de reacción 6 Etapa 1. Preparación de 8- (3 -isopropilfenil) -1 , 4-dioxa- espiro [4.5] decano- 8 -alcohol (21) Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en EJEMPLO 72, Etapa 2, el reactivo Grignard formado de 3- bromoisopropilbenceno (25 mmol) se hace reaccionar con 1,4- ciclohexanodiona, monoetilen cetal (3.9 g, 25 mmol) para proporcionar, después de cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 20% hasta 30% de acetato de etilo en heptano, alcohol 21 (5.6 g, 20 mmol, 80%) como un aceite incoloro que se cristaliza hasta un sólido blanco en enfriamiento: XH RMN (CDC13) d 7.39 (s, 1 H) , 7.33 (m, 1 H) , 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.0 (m, 4 H) , 2.91 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.15 (m, 4 H) , 1.82 (br d, J = 11.5 ' Hz, 2 H) , 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2 H) , 1.25 (d, J = 1 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 259.2 (M-OH) .
Etapa 2. Preparación de 8- (3-isopropilfenil) -1, 4-dioxa-•espiro [4.5] decano-8-azida (22) Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en EJEMPLO 69, Etapa 2, alcohol 21 (5.5 g, 20 mmol) se convierte a la azida 22. El material crudo resultante se purifica por cromatografía de gel de sílice, se eluye con 3% de acetona en heptano. La concentración de las fracciones que contienen producto proporciona 2.2 g (7.3 mmol, 36%) del compuesto 22 como un aceite incoloro.- ¾ MN (CDC13) d 7.33-7.26 (m, 3 H) , 7.17 (m, 1 H) , 3.98 (m, 4 H) , 2.92 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.2-2.12 (m, 2 H) , 2.07-1.95 (m, 4 H) , 1.72 (m, 2 H) , 1.26 (d, J = 7 Hz, 6 H) .
Etapa 3. Preparación de acetato de 8- (3 -isopropilfenil) -1, -dioxa-espiro [4.5] decano- 8-amina 23. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en EJEMPLO 69, Etapa 3, 2.2 g (7.3 mmol) del compuesto 22 en 200 mL de etanol se reduce bajo 16 psi (1.1248 kg/cm2) de hidrógeno en presencia de 0.7 g de paladio en carbono al 10% durante 4.5 h. La filtración y eliminación de los solventes con un tolueno azeotropo proporciona un sólido blanco que es triturado con pentano para producir 2.14 g (6.4 mmol, 87%) del compuesto 23 como un sólido blanco: 1H RM (CDC13) d 7.37- 7.33 (m, 2 H) , 7.30-7.26 (m, 1 H) , 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 5.91 (br, 3 H) , 3.96 (m, 4 H) , 2.90 (hept . , J = 7 Hz, 1 H) , 2.32 (m, 2 H) , 2.03 (s, 3 H) , 2.0-1.85 (m, 4 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.25 (d, J = 1 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 259.2 (M- H2) .
EJEMPLO 75: Preparación de N~ ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexan-4-ona] amino}propil) acetamida 26 Esquema de reacción 7 Etapa 1. Preparación de (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- {8- (3-isopropilfenil) -1 , 4-dioxa-espiro [4.5] decano-8-amino}propilcarbamato de tert-butilo (24) Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 70, el compuesto 23 (3.2 mmol) se neutraliza y se reacciona con Ejemplo 134 (4, 0.6 g, 2.0 mmol) en isopropanol a reflujo (15 mL) durante 15.5 h. La mezcla de reacción se concentra y se se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 4% metanol (que contiene 2% de NH40H) en CH2C12 para separar el producto crudo del exceso de 8- (3-isopropilfenil) -1, 4-dioxa-espiro [ .5] decano-8 -amina. El producto crudo luego se volvió a procesar por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 10% hasta 20% acetona en CH2C12 para proporcionar 0.600 g (1.04 mmol, 52%) del compuesto 24 como un aceite incoloro: XH MM (CDC13) d 7.27-7.20 (m, 3 H) , 7.09 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 6.69 (m, 2 H) , 6.63 (m, 1 H) , 4.64 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.95 (m, 4 H) , 3.72 (m, 1 H) , 3.28 (m, 1 H) , 2.88 (m, 2 H) , 2.69 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.32 (m, 2 H) , 2.15 (m, 2 H) , 1.99-1.86 (m, 4 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.35 (s, 9 H) , 1.24 (d, J = 1 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 575.4 (MH+) Etapa 2. Preparación de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- {8- (3-isopropilfenil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano- 8-amino}propil) acetamida (25) » Siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el EJEMPLO 70, Etapas 2 y 3, el compuesto 24 (0.600 g, 1.04 mmol) se desprotege, acetila, y saponifica para proporcionar, después de la cromatografía en gel de sílice, se eluye con 32.5% acetona y 2.5% metanol en CH2C12, acetamida 25 (335 mg, 0.65 mmol, 62%) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.31-7.26 (m, 3 H) , 7.15 (m, 1 H) , 6.69-6.61 (m, 3 H) , 5.9 (br, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.95 (m, 4 H) , 3.48 (m, 1 H) , 2.92-2.83 (m, 2 H) , 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.45-2.25 (m, 4 H) , 2.10 (m, 2 H) , 1.88 (s+m, 5 H) , 1.62 (m, 2 H) , 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 517.4 (MH+) .
Etapa 3. Preparación de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -isopropilfenil) ciclohexan-4-ona] amino}propil) acetamida 26 A la acetamida 25 (255 mg, 0.49 mmol) en 5 mL de etanol y 5 mL de agua se agrega 6 mL de ácido trifluoroacético, y la mezcla se puso a reflujo durante 2 horas bajo nitrógeno. Se concentra y se toma en 10% de Na2C03 acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces más con 10% de Na2C03 y luego con salmuera. Se seca sobre Na2S04, y se' concentró a un aceite incoloro. La evaporación in vacuo de éter etílico proporciona el compuesto 26 (140 mg, 0.30 mmol, 60 %) como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.35-7.18 (m, 4 H) , 6.71-6.64 (m, 3 H) , 5.65 (br, 1 H), 4.12 (m, 1 H) , 3.43 (m, 1 H) , 2.95-2.90 (m, 2 H) , 2.75 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.64 (m, 2 H) , 2.4-2.25 (m, 8 H) , 1.87 (s, 3 H) , 1.25 (d, J = 1 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 473.4 (MH+) .El espectro CL-EM en solvente de metanol muestra una señal pequeña a 505.4 (MH+CH3OH) debido a la formación hemicetal. -IR (reflectancia difusa) 3311, 2958, 1710, 1.646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 cm"l. EM (EI)m/z (intensidad rel) 472 (M+, 6), 472 (6), 417 (5), 416 (33), 415 (99), 398 (8), 397 (30), 327 (11), 244 (9), 215 (13), 214 (6).
EMAR (ESI) calculado para C27H34 2O3F2+H1 473.2615, encontrado 473.2627. Anal. Calculado para C2-7H3 F2N2O3+ 0.5 H20: C, 67.34; H, 7.33; N, 5.82; encontrado (av) : C, 67.89; H, 7.32; N, 5.86.
EJEMPLO 76: Preparación de N- [ (1S, 2R) -3-{ [1- (3-bromofenil) -1-metiletil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida 32 Esquema de reacción 8 Etapa 1. Preparación de 2- (3-bromofenil) -2 -propanol 27 A 75 mmol de bromuro de metilmagnesio en 25 mL de éter agitado a 6°C se agrega, gota a gota durante 10 min, una solución de metil-3-bromobenzoato (4.3 g, 20 mmol) en 25 mL de THF seco. La mezcla luego se deja calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 h, luego se enfrió a 0°C y se apagó por la adición gota a gota de 10% HCl acuoso. La mezcla acidificada se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 1N y con salmuera. La solución se seca sobre Na2S04, se concentra, y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 15% de acetato de etilo en heptano, para proporcionar 4.00 g (18.6 mmol, 93%) de 2- (3-bromofenil) -2-propanol 27 como un aceite amarillo pálido: XH MN (CDC13) d 7.65 (t, J = 2 Hz, 1 H) , 7.39 (m, 2 H) , 7.20 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 1.78: (br s, 1 H) , 1.57 (s, 6 H) .
Etapa 2. Preparación de 2- (3-bromofenil) -2-propilazida (28).
El compuesto anterior se preparó por esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 12. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice', se eluye con heptano, y por ello proporciona el compuesto 28 como un aceite incoloro = ¾ RMN (CDC13) d 7.58 (t, J = 2 Hz, 1 H) , 7.74-7.36 (m, 2 H) , 7.24 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 1.62 (s, 6 H) .
Etapa 3. Preparación de 2- (3-bromofenil) -2 -propilamina 29. El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 10. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 6% metanol (que contiene 1% de NH40H) en CH2C12 para proporcionar el compuesto 29 (7 mmol, 50%) como un aceite ámbar pálido RMN (CDCl3) d 7.67 (t, J = 2 Hz, 1 H) , 7.43 (m, 1 H) , 7.35 (m, 1 H) , 7.20 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 1.68 (br s, 2 H) , 1.48 (s, 6 H) .
Etapa 4. Preparación de clorohidrato de 2- (3-bromofenil) -2-propilamina A 2- (3-bromofenil) -2 -propilamina 29 en éter se agrega HC1 etéreo. La eliminación del solvente proporciona un sólido marrón, que se disolvió en un volumen pequeño de etanol y se diluyó con acetato de etilo. Los cristales marrón que se formaron se filtran para proporcionar clorohidrato de 2- (3-bromofenil) -2-propilamina : XH RMN (CDC13 + CD3OD caída) d 7.65 (n m, 1 H) , 7.51 (app t, 2 H) , 7.32 (m, 1 H) , 1.77 (s, 6 H) ; EM (CI) m/z 214.0 (MH+) Etapa 5. Preparación de (1S, 2R) -3- { [1- (3 -bromofenil) -1-metiletilj amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de tert -butilo 30 El compuesto anterior se preparó esencialmente de acuerdo con el método del ejemplo 17, etapa 3. La purificación del material curdo sobre gel de sílice, se eluye con 4% hasta 6% de metanol (que contiene 1% de H0H) en CH2C12 proporciona 365 mg (0.71 mmol, 69%) del compuesto 30 como un aceite incoloro: ¾ RMN (CDC13) d 7.52 (m, 1 H) , 7.35 (m, 2 H) , 7.19 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 6.73 (m, 2 H) , 6.64 (m, 1 H) , 4.54 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 3.73 (m, 1 H) , 3.29 (m, 1 H) , 2.99 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H) , 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1 H) , 2.46-2.35 (m, 2 H) , 1.45 (s, 6 H) , 1.37 (s, 9 H) ; EM (CI) m/z 514.2 (MH+) .
Etapa 6. Preparación de clórohidrato de acetato de (lR,2S)-2- (acetilamino) -1- ( { [1- (3 -bromofenil) -1-metiletil] amino}metil) -3- (3 , 5-difluorofenil) propilo 31 A 365 mg (0.71 mmol) de (1S , 2R) -3 - { [1- (3 -bromofenil) -1-metiletil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo 30 en 2 mL de CH2C12 se agrega 1 mL de ácido trifluoroacético , y la mezcla se agita durante 30 min. Se concentra in vacuo, se diluye con acetato de etilo, y se lavó con 10% de Na2C03 y luego salmuera. La solución se seca sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un aceite incoloro. Esto se disolvió en 3 mL de C¾C12 y 172 mg (1.56 mmol) de acetil imidazol se agrega. Después de 2.5 h la mezcla se concentra y se toma en acetato de etilo y KH2P04 1N. La fase orgánica se lava con H2P04 1N, con salmuera, se secó sobre Na2S04í se concentra, y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 4% metanol (que contiene 1% de NH0H) en CH2C12 proporciona un sólido pegajoso. Esto se disolvió en éter y se trató con HCl etéreo. La concentración proporciona 260 mg (0.49 mmol , 68%) del compuesto 31 como un sólido blanco: 2H RMN (CDC13 + CD30D caída) d -7.79 (n m, 1 H) , 7.59 (m, 2 H) , . 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 6.69-6.62 (m, 3 H) , 5.15 (m, 1 H) , 4.17 (m, 1 H) , 3.07 (d, J = 12.5 Hz, 1 H) , 2.87-2.75 (m, 2 H) , 2.61 (dd, J = 7, 13.5 Hz, 1 H) , 2.21 (s, 3 H) , 1.95 (s, 3 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.84 (s, 3 H) ; IR (reflectancia difusa) 2985, 2958, 2940, 2755, 2738, 2730, 1749, 1645, 1628, 1596, 1569, 1463, 1372, 1227, 1118 cm -1. EM (CI) m/z (intensidad reí) 497 (MH+, 86), 500 (15), 499 (99), 497 (86), 419 (28), 283 (18), 231 (22), 136 (17) , 77 (46) , 60 (13) , 58 (18) . EMAR (ESI) calculado para CaaHa-z aOaFaBr+Hi 497.1252, encontrado 497.1248. Anal. Calculado para C23H27BrF2N203 + HCl + 0.5¾0 : C, 50.89; H, 5.38; N, 5.16; encontrado: C, 50.95; H, 5.37; N, 5.05.
Etapa 7. Preparación de ?G- [ (1S, 2R) -3- { [1- (3-bromofenil) -1-metiletil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida 32 A una solución de 107 mg (0.21 mmol) de .clorohidrato 31 en 10 mL de metanol se agrega 1 mL de NaOH 1N. La mezcla se agita durante 45 min a temperatura ambiente, luego se apagó con KH2P04 1N y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un sólido vidrioso. Esto se disolvió en metanol y se trató con HCl etéreo para proporcionar 70 mg (0.14 mmol, 68%) del compuesto 32 como un sólido blanco: ¾ RMN (CDCI3 + CD3OD calda) d 7.69 (s, 1 H) , 7.56 (m, 2 H) , 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.63 (m, 1 H) , 3.98 (m, 2 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.8 (m, 1 H) , 2.68 (m, 1 H) , 2.39 (m, 1 H) , 1.92 (s, 3 H) , 1.83 (s, 6 H) '; IR (reflectancia difusa) 3311, 3283, 3257, 3249, 3058, 3007, 2757, 1655, 1646, 1628, 1596, 1551, 1459, 1116, 697 cm"1. EM (CI) m/z (intensidad reí) 457 (15), 455 (MH+, 97), 458 (17), 457 (99), 456 (15), 455 {91), 377 (5), 259 (9), 216 (6), 214 (6), 96 (27), 69 (5). EM7AR (ESI) calculado para C2iH25 202F2Br+H1 455.1146, encontrado 455.1145. Anal. Calculado para C2iH25BrF2 202. HC1+ H20: C, 49.47; H, 5.54; N, 5.49; encontrado: C, 49.45; H, 5.50; N, 5.54.
EJEMPLO 77: Preparación de clorohidrato N- ( (1S , 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida 39 Esquema de reacción 9 33 34 TFA GH2OÉ2 Etapa 1. Preparación de metil-3-etilbenzoato 33. El compuesto 33 se preparó esencialmente de acuerdo con el método del Ejemplo 7. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel- de sílice se eluye con 2% hasta 3% de acetato de etilo en hexanos , para proporcionar 6.1 g (37 mmol, 93%) de metil-3 -etilbenzoato 33 como un aceite incoloro: ¾ RM (CDG13) d 7.89-7.84 (m, 2 H) , 7.40-7.33 (m, 2 H) , 3.91 (s, 3 H) , 2.70 (q, J = 7.6 Hz , 2 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 2. Preparación de 2 - (3 -etilfenil) -2 -propanol 34.
Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 76, Etapa 1, metil-3 -etilbenzoato 33 (6.0 g, 37 mmol) se convierte hasta 2- (3 -etilfenil) -2-propanol 34 (6 g, cuantitativo) que se obtiene como un aceite amarillo pálido, suficientemente puro sin cromatografía: ¾ RMN (CDC13) d 7.34 (m, 1 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.09 (m, 1 H) , 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) ', 1.75 (s, 1 H) , 1.59 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 3. Preparación de 2- (3-etilfenil) -2-propilazida 35 Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 69, Etapa 2 , pero solamente se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, alcohol 34 (6.0 g, 37 mmol) se convierte hast azida 35 (6.6 g, 35 mmol, 94%) que se obtiene como un aceite amarillo pálido, y es suficientemente puro sin cromatografía: ¾ RMN (CDC13) d 7.25 (m, 3 H) , 7.12 (m, 1 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.64 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 4. Preparación de 2- (3-etilfenil) -2-propilamina 36. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en EJEMPLO 76, Etapa 3, la azida 35 (6.6 g, 35 mmol) se convierte a amina 36 (3.2 g, 20 mmol, 56%) que se obtiene como un aceite amarillo pálido después de la cromatografía: XH RMN (CDCI3) d 7.35-7.24 (m, 3 H) , 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.55 (s, 2 H) , 1.49 (s, 6 H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 5. Preparación de clorohidrato de 2- (3-etilfenil) -2-propilamina A la amina 36 en éter se agrega HCl etéreo. La eliminación del licor madre proporciona, clorohidrato de 2- (3-etilfenil) -2 -propilamina como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 8.93 (s, 3 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.36 (m, 1 H) , 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.81 (s, 6 H) , 1.22 (t, J = 7.6 Hz , 3 H) ; EM (CI) m/z 147.0 (MH-NH2) Etapa 6. Preparación de (1S , 2R) -3 - { [1- (3 -etilfenil) -1-metiletil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo 37. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en EJEMPLO 76, Etapa 5, excepto que t-butanol se usa en lugar de isopropanol, 2-amina 36 (3.0 g, 18.4 mmol) se hace reaccionar con el Ejemplo 134 (4, 3.0 g, 10 mmol) para proporcionar, después de la cromatografía, la amina protegida 37 (3.8 g, 8.2 mmol, 82%) como un aceite incoloro: ¾ RMN (CDC13) d 7.27 (m, 3 H) , 7.09 (m, 1 H) , 6.74 (m, 2 H) , 6.65 (m, 1 H) , 4.69 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 3.76 (m, 1 H) , 3.32 (m, 1 H) , 2.97 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H) , 2.72 (m, 1 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.45 (m, 2 H) , 1.49 (s, 6 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) .
Etapa 7. Preparación de clorohidrato de (21^, 3S) -3 -amino-4- (3,5-difluorofenil) -l-{ [1- (3 -etilfenil) -1-metiletil] atnino}butan-2-ol 38. Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en EJEMPLO 76, Etapa 6, amina protegida 37 (3.5 g, 7.6 mmol) se desprotege con TFA para proporcionar un rendimiento cuantitativo de un aceite ligeramente amarillo: ¾ RMN (CDC13) d 7.25 (m, 3 H) , 7.08 (m, 1 ?) , 6.72-6.6 (m, 3 H) , 3.39 (m, 1 H) , 3.02 (m, 1 H) , 2.82 (dd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.59 (dd, J = 3.6, 11.8 Hz, 1 H) , 2.45-2.37 (m, 2 H) , 1,48 (s, 6 H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) . El tratamiento con HC1 etéreo proporciona clorohidrato. 38 (86%) como un sólido blanco: EM (CI) m/z 363.3 (MH+) .
Etapa 8. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S , 2 ) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida 39 Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito para el EJEMPLO 76, Etapa 6, el clorohidrato 38 (1.1 mmol) se convierte a acetamida 39, que, seguido por cromatografía en gel de sílice, se eluye con 8% hasta 10% metanol (que contiene 1% de H4OH) en CH2C12/ se obtiene como un aceite incoloro: XH RMN (CDC13) d 7.28-7.20 (m, 3 H) , 7.07 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.69-6.61 (m, 3 H) , 6.28 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 3.40 (m, 1 H) , 2.83 (dd, J = 5.2, 14.3 Hz, 1 H) , 2.73 (dd, J = 8.4, 14.2 Hz, 1 H) , 2.65 (g, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.44 (dd, J = 4, 12 Hz, 1 H) , 2.34 (dd, J = 5.3, 12 Hz, 1 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.47 (s, 3 H) , 1.46 (s, 3 H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) . El tratamiento con HC1 etéreo y la concentración proporciona el clorohidrato 39 (0.22 g, 0.49 mmol, 45%), que se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN, (CDC13 + CD3OD caída) d 7.37 (m, 3 H) , 7.24 (m, 1 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 3.98 (m, 2 H) , 3.0 ( dd , J = 4, 14.7 Hz, 1 H) , 2.78-2.65 (m + q, J = 7.6 Hz, 4 H) , 2.46 (m, 1 H) , 1.91 (s, 3 H) , 1.84 (s, 3 H) , 1.83 (s, 3 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; IR • (relfectancia difusa) 3250, 3229, 3053, 2967, 2933, 2876, 2786, 2764, 1645, 1628, 1595, 1550, 1459, 1377, 1116 era1. EM (CI) m/z (intensidad relativa) 405 (MH+, 99), 407 (6), 406 (41), 405 (99), 387 (7), 259 (23), 176 (8), 164 (18), 148 (7), 147 (19), 77 (15) . EMAR (ESI) calculado para C23H30N2O2F2+H1 405.2353 , encontrado 405.2369. Anal. Calculado para C23H3oF2N202 - HC1+ 0.5¾O: C, 61.39; H, 7.17; N, 6.23; encontrado : C, 61.27; H, 7.07; N, 6.20 .
EJEMPLO 78: Preparación de clorohidrato de (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3- isopropilfenil) ciclohexil] amino}propilformamida 41 Esquema de reacción 10 Etapa 1. Preparación de formil imidazol 40. A una solución de ácido fórmico (0.76 mL, 20 mmol, 96%) en CH2C12 agitado bajo nitrógeno se agrega, en porciones durante 10 min, 3.6 g (22 mmol) de carbonildiimidazol , y la mezcla se dejó agitar durante la noche. El MgS04 anhidro se agrega, y después de varias horas la mezcla se filtró y se concentró in vacuo (nota: formil imidazol es volátil y esta operación deberán ser cuidadosamente monitoreada para recuperación máxima) para proporcionar 0.7 g de cristales iridescentes . El espectro de RMN muestra la presencia de formil imidazol 40: ¾ RMN (CDC13) d 9.15 (s, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) . Los cristales también contienen imidazol (d 7.71 (s, 1H) , 7.13 (s, 2H) ) y la intensidad del pico relativo y los pesos moleculares relativos se usan para determinar el peso % de formil imidazol en el producto.
Etapa 2. Preparación de clorohidrato de (1S, 2R)--1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3- isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropilformamida 41 A una solución de amina 6 (209 mg, 0.43 mmol) en 4 mL de CH2C12 bajo nitrógeno se agrega 125 µ?? (0.9 mmol) de trietilamina . A esta mezcla se agrega 75 mg del sólido de la Etapa 1, que se determina por RM para contener 6-3% en peso de formil imidazol (47 mg, 0.49 mmol) y la solución se agita durante 20 min. Metanol (5 mL se agrega, seguido por 2 mL de NaOH 1N. La mezcla se concentra in vacuo y se diluyó con K¾P04 1N y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con NaHC03 1N y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La concentración y cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 5% hasta 7.5% de. metanol (que contiene 1% de NH4OH) en CH2C12 proporciona un aceite incoloro. Se agregan el éter y HCl etéreo, y el precipitado de tipo gel se concentra in vacuo de etanol y luego acetato de etilo para proporcionar 176 mg (0.37 mmol, 85%) de clorohidrato 41 como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13 + CD3OD caída) d 7.86 (s, 1 H) , 7.39-7.28 (m, 4 H) , 6.67 (m, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) , 3..79 (m, 1 H) , 3.08 (dd, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 2.7-2.5 (m, 4 H) , 2.37 (dd, 1 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.6 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.25 (dd, J = 1, 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 445.3 (MH+) .
EJEMPLO 79: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3~ isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil ) -2 -fluoroacetamida 43 Esquema de reacción 11 Etapa 1. Preparación de fluoroacetil imidazole 42. A una mezcla espesa de 1.2 g (12 mmol) de fluoroacetato de sodio en 25 mL de CH2C12 se agrega, con agitación en el matraz, 1 mL (12 mmol) de HCl concentrado (nota: esta operación debrá llevarse a cabo en un domo eficiente; ácido fluoroacético es altamente tóxico ! ) . Alrededor de 1 cucharadita cafetera de MgS04 anhidro se agrega al matraz, y los contenidos se filtran, se enjuaga el papel filtro con 15 mL de C¾C12. El filtrado combinado y lavado se coloca bajo nitrógeno, y 1.3 g (8 mmol) de carbonildiimidazol se agrega en porciones a la mezcla agitada durante 20 min. El análisis RMN de una alícuota se remueve 40 min después de que se índica de que la reacción está casi completa. Después de l una cucharadita cafetera de MgS04 se agrega, y la mezcla se dejó agitar durante la noche. Se filtró y se concentró hasta remover más del CH2C12, partiendo de 1.6 g de un aceite amarillo pálido. El espectro RMN indica la presencia de CH2C12, ácido fluoroacético, imidazol, y fluoroacetil imidazole 42: ¾ RMN (CDC13) d 8.26 (s, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 5.40 (d, J = 47 Hz, 2 H) . La integración revela que el aceite es 28% en peso de fluoroacetil imidazol 42 (0.45 g, 3.5 mmol, 44%) . El aceite se diluye con CHC12 para hacer una solución que es 0.2 M en 42.
Etapa 2. Preparación de clorohidrato de N~ ( (1S, 2R).-1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) -2-fluoroacetamida 43 A la amina 6 (0.64 mmol) se agrega NaOH 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con más de NaOH 1N, salmuera, y luego se seca sobre Na2S04 y se concentró hasta 265 mg de un aceite incoloro. Esta base libre se disolvió en 3 mL de C¾C12 bajo nitrógeno y se agrega 3.2 mL (0.64 mmol) de una solución de fluoroacetil imidazol 42 0.2 M en CH2C12. La mezcla se agita durante 5 min, y luegose agregan KH2P0 1N y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con KH2P04 1N, NaHC03 1N, y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 5 % metanol (que contiene 2% de H0H) en CH2C12 proporciona un aceite incoloro. Se agregan éter y HC1 etéreo, y los solventes se remueven in vacuo para producir 256 mg (0.50 mmol, 78%) de clorohidrato 43 como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 9.85 (m, 1 H) , 8.0 (m, I R), 7.51 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.27 (m, 1 H) , 6.80 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.68 (m, 2 H) , 6.63 (m, 1 H) , 4.63 (d, J = 47 Hz, 2 H) , 4.16 (m, 1 H) , 4.10 (m, 1 H) , 2.98-2.93 (m, 2 H) , 2.77-2.64 (m, 4 H) , 2.35-2.2 (m, 3 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.44-1.25 (m, 3 H) , 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 477.4 (MH+) .
EJEMPLO 80: Preparación de clorohidrato N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -etilfenil) -1-metiletil] amino}-2-hidroxipropil) -2 , 2-difluoroacetamida 44 Esquema de reacción 12 44 Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 56, el compuesto 38 se convierte en clorohidrato 44, que se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 9.9 (m, 1 H) , 8.1 (m, 1 H) , 7.35 (m, 4 H) , 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.66-6.58 (m, 3 H) , 5.95 (t, J = 54 Hz, 1 H) , 4.6 (v br, 1 H) , 4.37 (m, 1 H) , 4.10 (m, 1 H) , 2.89 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H) , 2.80-2.66 (m + q, J = 7.6 Hz, 4 H) , 2.34 (m, 1 H) , 1.87 (s, 6 ?)' , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 441.3 (MH+) .
EJEMPLO 81: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxi-3~ { [1- (3- isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil ) etantioamida 46 Esquema de reacción 13 Etapa 1. Preparación de- tioacetil-N-ftalimida 45 La Tioacetamida (1.9 g, 25 mmol) se suspende en 40 mL de CH2C12 y se enfría en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se agrega lentamente ftaloildicloruro (3.6 mL, 25 mmol) sobre 10 min por medio de jeringa mientras la mezcla se agita. La mezcla se vuelve una solución transitoriamente anaranjada clara, eventualmente deposita un precipitado. Después de agitar durante 40 h, la mezcla se concentra in vacuo (en el domo!) . El sólido coral aceitoso se tritura con hexanos . Dentro de minutos las gotas del licor madre de hexanos se agregan a un precipitado, que se filtró completamente para proporcionar 0.2 g de un sólido coral ligero: ¾ RMN (CDC13) d 7.99 (m, 2 H) , 7.86 (m, 2 H) , 3.08 (s, 3 H) . Los sólidos residuales restantes después de la trituración con hexanos se trituran además con éter y luego, con CH2C12. Los licores madre combinados se concentran hasta alrededor de 3 g de un sólido rojo aceitoso, que se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 10% hasta 20% acetato de etilo en heptano. Las fracciones rojas que contiene un producto (se concentran hasta un sólido coral, 0.77 g) con la misma retención de CCD ( f = 0.32, 20% acetato de etilo en heptano) como un sólido coral que tiene el precipitado de hexanos. La recuperación total es de 0.97 g, 4.7 mmol, 19%.
Etapa 2. Preparación de clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] minojpropil) etantioamida 46. A 164 mg (0.39mmol) de la base libre del compuesto 6 en 3 mL de aproximadamente 0°C CH2C12 bajo nitrógeno, se agrega tioacetil-N-ftalimida sólido 45 (80 mg, 0.39 mmol). La mezcla se agita durante 20 min, y luego 3 mL de metanol y 3 mL de NaOH 1N se agregaron. La mezcla se toma en acetato de etilo y se lavó dos veces con NaOH 1N, una vez con agua, y una vez con salmuera. Se seca sobre Na2S04, se concentra, y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con 4% metanol (que contiene 2% de H4OH) en CH2C12. las fracciones que contienen producto se concentran hasta un aceite incoloro, que se disolvió en éter y se trató con HC1 etéreo. La concentración proporciona 97 mg (0.19 mmol, 49%) de clorohidrato 46 como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13 + CD30D caída) d 7.42-7.37 (m, 2 H) , 7.29 (m, 2 H) , 6.73 (m, 2 H) , 6.62 (m, 2 H) , 4.67 (m, 1 H) , 4.10 (m, 1 H) , 3.11 (dd, J = 5, 14 Hz, 1 H) , 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.83 (m, 1 H) , 2.65-2.4 (m, 4 H, obscurecido por solvente), 2.38 (s, 3 H) , 2.07 (m/ 2 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.44-1.35 (m, 3 H) , 1.28 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 475.3 (MH+) .
EJEMPLO 82: Preparación de clorohidrato. de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino}-2-hidroxipropil) etantioamida 4-7 Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito para el EJEMPLO 81, el compuesto 38 (220 mg, 0.5 mmol) se convierte al compuesto del título 47, que se obtiene como un sólido blanco (79 mg, 0.17 mmol, 34%) : EM (CI) m/z 421.3 (MH+) .
EJEMPLO 83: Preparacion.de clorohidrato de N~ ( (1S , 2R) -1- (3 difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen il] amino} -2 -hidroxipropil) etantioamida 48 Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el EJEMPLO 81, diclorohidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5- difluorofenil) -l-{ [ (1S) -7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1- il] amino}butan-2 -ol (0.71 mmol) se convierte al compuesto del titulo 48 (158 mg, 0.34 mmol, 47%), que se obtiene como un sólido blanco: 2H RMN (CDC13) d 9.5 (br s, 1 H) , 9.1 (d, 1 H) , 7.95 (br , 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.15-7.07 (m, 2 H) , 6.73 (m, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 4.77 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.34 (m, 1 H), 3.0 (d, J = 7 Hz, 2 H) , 2.97 (m, 1 H) , 2.73 (m, 3 H) , 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.53 (s, 3 H) , 2.15 (m, 1 H) , 2.02 (m, 1 H) , 1.87 (m, 1 H) , 1.79 (m, 1 H) , 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; IR (reflectancia difusa) 3194, 3029, 2964, 2932, 2872, 1627, 1597, 1459, 1439, 1420, 1384, 1153, 1119, 982, 847 cm"1. EM (CI) m/z (intensidad reí) 433 (MH+, 24), 221 (36), 184 (51), 176 (27), 174 (49), 172 (99), 159 (49), 156 (27), 77 (31), 60 (27), 58 (52). EMAR (ESI) calculado para C24H30N2OSF2+H1 433.2125, encontrado 433.2114. Anal . Calculado para C24H3oF2N2OS-HCl+ H20: C, 59.19; H, 6.83; N, 5.75; Cl, 7.28; S, 6.58; encontrado: C, 59.84; H, 6.70; N, 5.88; Cl , 6.91; S, 6.40.
EJEMPLO 84: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 difluorobencil) -3- { [ (1S) -7-etil-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen il] amino} -2-hidroxipropil) -2 , 2 -difluoroacetamida 49 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el diclorohidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [ (1S) -7-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il] amino}butan-2-ol (0.33 mmol) se convierte al compuesto 49 (88 mg, 0.18 mmol, 54%), que se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 7.36 (s, 1 H) , 7.12 (m, 2 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.64 (m, 1 H) , 5.81 (t, J = 54 Hz, 1 H) , 4.46 (m, 1 H) , 4.18 (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.12 (m, 2 H) , 2.77 (m, 4 H) , 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.2 (m, 1 H) , 2.05 (m, 1 ?) , 1.96 (m, 1 H) , 1.86 (m, 1 H) , 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 453.5 (MH+) .
EJEMPLO 85: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1~ (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il] amino} -2 -hidroxipropil) -2-fluoroacetamida 50 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el diclorohidrato de ( 2R, 3S) -3 -amino-4 ~ ( 3 , 5 -difluorofenil) -l-{ [(lS)-7-etil -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] amino } butan- 2 -ol (0.0.71 mmol) se convierte al compuesto 50 (248 mg, 0.53 mmol, 74%), que se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 9.85 (br, 1 H) , 8.41 (br, 1 H) , 7.45 (s, 1 H) , 7.09 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 6.68 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 4.70 (dq, J - 50, 11 Hz, 2 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.29 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 3.1-3.0 (m, 2 H) , 2.83-2.69 (m, 4 H) , 2.59 (q, J = 7.5 Hz , 2 H) , 2.21 (m, 1 H) , 2.02 (m, 2 H) , 1.78 (m, 1 H) , 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 435.3 (MH+) .
EJEMPLO 86: Preparación de (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (1S) -7-etil-l, 2 , 3 , -tetrahidronaftalen-l-il] amino}-2-hidroxipropilformamida 51 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, pero sin hacer la sal HC1, el diclorohidrato de (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) [ (1S) -7-etil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen~l-il] amino}butan-2 -ol (0.0.31 mmol) se convierte al compuesto 51 (70 mg, 0.17 mmol, 56%), que se obtiene como un sólido blanco. ½ RM (CDC13) d 8.11 (s, 1 H) , 7.-16 (s, 1 H) , 7.03 (s, 2 H) , 6.76 (m, 2 H) , 6.67 (m, 1 H) , 5.83 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 4.25 (m, 1 H) , 3.74 (m, 1 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.03 (dd, J = 4.8, 14.4 Hz, 1 H) , 2.90-2.69 (m, 5 H) , 2.61 (q, J- = 7.6 Hz, 2 H) , 1.85 (m, 3 H) , 1.76 (m, 1 H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) EM (CI) m/z 403.3 (MH+) . Un rastro de RMN doblete ( J = 11.8 Hz) aparece a d 7.73, tentativamente atribuido a una forma ciclizada intramolecular del producto en la solución de deuterocloroformo .
EJEMPLO 87: Preparación del clorohidrato de N~ ( (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino}-2-hidroxipropil) -2 -fluoroacetamida 52 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el compuesto 38 (150 mg, 0.34 mmol) se convierte al compuesto 52 (80 mg, 50%) , que se obtiene como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 9.95 (br, 1 H) , 8.37 (br m, 1 H) , 7.39-7.34 (m, 3 H) , 7.23 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6.67 (m, 2 H) , 6.60 (m, 1 H) , 4.68 (dq, J = 47, 14 Hz, 2 H) , 4.27 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 2.97 (dd, 1 H) , 2.80 (m, 2 H) , 2.70 ( q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.38 (m, 1 H) , 1.88 (s, 3 H) , 1.87 (s, 3 H) , 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 423.3 (MH+) .
EJEMPLO 88: Preparación del clorohidrato de (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropilformamida 53 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el compuesto 38 (0.60 mmol) se convierte al compuesto 53 (130 mg, 50%) , que se obtiene como un sólido blanco: ¾ R (CDC13+ CD3OD caída) d 7.95 (s, 1 H) , 7.39-7.31 (m, 3 H) , 7.24 (d, J = 7 H2, 1 H) , 6.71 (m, 2 H) , 6.62 (m, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.07 (dd, 1 H) , 2.80 (m, 1 H) , 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.6 (m, oscurecido, 1 H) , 2.47 (m, 1 H) , 1.83 (s, 3 H) , 1.82 (s, 3 H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (Cl) m/z 391.3 (MH+).El espectro de RMN de la base libre en deuterocloroformo puro muestra un doblete pequeño (J = 11.6 Hz) a d 7.58 que es tentativamente atribuido a una forma ciclizada intramolecular del producto.
EJEMPLO 89: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -2-hidroxi-1- (4 -hidroxibencil ) -3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino }propil) acetamida 54 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el (1S) -2- (4-hidroxifenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert -butilo (0.78 mmol) se convierte al compuesto 54 (70 mg, 0.15 mmol, 19%, 3 etapas), que se obtiene como un sólido blanco: ½ RM (CDC13+ CD3OD caída) d 7.49 (s, 1 H) , 7.39 (d, J = 4.6 Hz, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 6.91 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 3.97 (ra, 1 H) , 3.90 (m, 1 H) , 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.83 (dd, 1 H) , 2.62 (m, 4 H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.13 (m, 2 H) , 1.89 (s, 3 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 439.3 (MH+) .
EJEMPLO 90: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- [3-(aliloxi) -5-fluorobencil] -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] aminojpropil) acetamida 55 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el (1S) -2- [3- (aliloxi) -5-fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo (0.61 mmol) se convierte al compuesto 55 (0.31 mmol, 51%, 3 etapas), que se obtiene como un sólido blanco: ½ RMN (CDC13+ CD30D caída) d 7.42-7.27 (m, 4 H) , 6.54 (m, 1 H) , 6.48 (m, 1 H) , 6.45 (m, 1 H) , 6.05-5.98 (m, 1 H) , 5.39 (m, 1 H) , 5.28 (m, 1 H) , 4.48 •(m, 2 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.77 (m, 1 H) , 2.96 (m, 2 H) , 2.60 (m, 4 H) , 2.4 (m, oscurecido, 1 H) , 2.1 (m, 2 H) , 1,81 (s+m, 5 H) , 1.6 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 497.4 (MH+) .
EJEMPLO 91: Preparación del clorohidrato de N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino} -1- (tien-2- -ilmetil) propil] acetamida 56 se Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el ' (1S) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] -2-tien-2-iletilcarbamato de tert-butilo (0.92 mmol) se convierte al compuesto 56 (0.51 mmol, 55%, 3 etapas), que se obtiene como un sólido blanco: ¾ RMN (CDC13) d 9.8 (br, 1 H) , 8.03 (br, 1 H) , 7.47 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.26 (m, 1 H) , 7.21 (m, 1 H) , 7.0 (br, 1 H) , 6.95 (m, 1 H) , 6.90 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) , 3.9 (v br, 1 H) , 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) ,· 2.86 (m, 2 H) , 2.7-2.55 (m, 3 H) , 2.24 (m, 3 H) , 2.00 (s, 3 H) , 1.8-1.7 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.28 (dd, J = 1.7, 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 429.3 (MH+) .
EJEMPLO 92: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-1- (3-hidroxibencil) -3-{ [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 57 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el (1S) -2- [3- (benciloxi) fenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo (1.0 mmol) se convierte al compuesto 57 (0.28 mmol, 28%, 4 etapas), obtenido como un sólido tipo vidrio incoloro que puede pulverizarse en un polvo -beige: ¾ RM (CDC13+ CD30D caída) d 7.43 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 6.78 (s, 1 H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.03 (m, 1 H) , 3.75 (m, 1 H) , 2.97 (m, 2 H) , 2.65 (m, 4 H) , 2.43 (m, 1 H) , 2.12-2 (m, 2 H) , 1.85 (s, 3 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 439.3 (MH+) .
EJEMPLO 93: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 -fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 58 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el (1S) -2- (3-fluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert -butilo (0.82 mmol) se convierte al compuesto 58 (0.37 mmol, 45%, 3 etapas), que se obtiene como un sólido blanco: ¾ MN (CDC13+ CD30D caída) d 7.45 (s, 1 H) , 7.4-7.35 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.93 (m, 1 H) , 6.88 (m, 2 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 2.96 (m, 2 H) , 2.7-2.6 (m, 4 H) , 2.39 (m, 1 H) , 2.11 (m, 2 H) , 1.88 (s, 3 H), 1.79 (m, 2 H) , 1.59 (m, 1 H) , 1.45-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 441.5 (MH+) .
EJEMPLO 94: Preparación del clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3-(heptiloxi) -5-fluorobencil) - -hidroxi -3 - { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 59 .
Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el clorohidrato 11 (0.4 mmol) se hace reaccionar con 1-bromoheptano para proporcionar el compuesto del título 59 (0.14 mmol, 34%) como un vidrio, que puede pulverizarse a un sólido blanco opaco: ¾ RM (CDC13+ CD3OD caída) d 7.49 (s, 1 H) , 7.37 (m, 2 H) , 7.27 (m, 1 H) , 6.51 (s, 1 H) , 6.45 (s, 1 H) , 6.43 (s, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2 H) , 2.96 (hept, J = 1 Hz, 1 H) , 2.84 (m, 1 H) , 2.6 (3H oscurecido por solvente), 2.36 (m, 1 H) , 2.16 (m, 2 H) , 2.01 (s, 3 H) , 1.85-1.75 (m, 4 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.5-1.26 (m, 16 H) , 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3 H) ,· EM (CI) m/z 555.5 (MH+) .
EJEMPLO 95: Preparación de clorohidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3- (2 - (2-metoxietoxi) etoxi) -5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isopropilfenil) ciclohexil] amino}propil) acetamida 60 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el compuesto 11 (0.4 mmol) se hace reaccionar con l-bromo-2 - (2-metoxietoxi) etano para proporcionar el compuesto del titulo 60 (0.21 mmol, 52%) como un sólido blanco higroscópico: ¾ R N (CDC13) d 9.4 (br, 1 H) , 8.5 (br, 1 H) , 8.32 (br, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.38 (m, 2 H) , 7.26 (m, 1 H) , 6.56 (s, 1 H) , 6.47 (m, 2 H) , 4.34 (v br, agua H) , 4.1 (m, 4 H) , 3.83 (m, 2 H) , 3.70 (m, 2 H) , 3.58 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 2.96 (hept, J = 7 Hz, 1 H) , 2.8-2.6 (m, 5 H) , 2.4-2.2 (m, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.6 (ra, 1 H) , 1.5-1.3 (m, 3 H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6 H) ; EM (CI) m/z 559.5 ( H+) .
EJEMPLO 96: Preparación de N- ( (1S, 2R) -1- [3- (aliloxi) -5-fluorobencil] -3- { [ (4R) ~6-etil-2 , 2-dióxido-3 , -dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida 61 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, (1S) -2- [3- (aliloxi) -5-fluorofenil] -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo (0.37 mmol) y 2,2-dióxido de (4R) -6-etil-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-amina (0.78 mmol) se hacen reaccionar en conjunto, y el producto se convierte además, usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, (excepto que la sal HCl no se forma) al compuesto del título 61 (0.16 mmol, 43%), que se obtiene como, un sólido blanco: ¾ RM (CDC13) d 7.22-7.19 (m,- 2 H) , 7.13. (m, 1- H) , 6.57 (m, 1 H) , 6.51 (m, 2 H) , 6.06-5.99 (m, 1 H) , 5.75 (br, 1 H) , 5.41 (d, J = 17 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J = 12 Hz, 1 H) , 4.67 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 4.50 (m, 2 H) , 4.26 (m, 1 H) , 4.17 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 4.1 (m, 1 H) , 3.66 (m,. 2 H) , 3.48 (m, 1 H) , 3.36 (dd, 1 H) , 2.90 (m, 2 H) , 2.78 (m, 2 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 1.91 (s, 3 H) , 1.25 (t,"J = 7.6 Hz, 3 H) ; EM (CI) m/z 505.4 (MH+) .
EJEMPLO 97: Preparación de N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida 62 Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos , el (1S) -2-ciclohexil-l- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo (0.91 mmol) y 2,2-dióxido de (4R) -6-etil-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-amina (1.15 mmol) se acoplan. El producto resultante se recupera por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 3% (que contiene 1 % NH4OH) en CH2C12. Este material se convierte entonces al compuesto 62, que se obtiene como un sólido blanco: EM (CI) m/z 437.3 (MH+) .
EJEMPLO 98: Preparación de ' (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) { [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropilformamida 63. es Usando métodos análogos a aquellos previamente descritos, el (1S) -2-ciclohexil-l- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo (0.91 mmol) y 2, 2 -dióxido de (4R) -6-etil-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-amina (1.15 mmol) se acoplan. El producto resultante (0.63 mmol, 69%) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 3% (que contiene 1 % NHOH) en CH2C12. El material acoplado purificado se convierte entonces al compuesto del título 63 (que se obtiene como un sólido blanco) , usando métodos análogos a aquellos descritos en la presente: EM (CI) m/z 423.3 (MH+) .
Ejemplo 99: Preparación de N- [ (1S , 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- ( (15) -7-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -2-hidroxi-propil] -metanosulfonamida (64) 64 Una muestra de 30 mg de la amina de partida en 1 mL de diclorometano se trató con 33 uL de trietilamina . Una solución de 6 uL de cloruro de metansulfonilo en 0.5 mL de diclorometano se agregó y la solución se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el producto se aisló por CLAR de fase inversa. La espectroscopia de masa dio m/z = 453.2. El Compuesto 65 y 66 se sintetizaron en una manera análoga, substituyendo cloruro de metansulfonilo con reactivos apropiados .
EJEMPLO 100: A. Preparación de l-tert-Butyl-3-yodo-benceno a partir de 3- (te -Butil) anilina La 3- (tert-Butil) anilina (Oakwood, 6.0 g, 40.21mmol) se agregó lentamente a una solución fria de HC1 12 N (24.5 mL) mientras se agita sobre un baño de hielo/acetona en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un termómetro. Una solución 2.9M de nitrato de sodio (16 mL) se agregó por medio de un embudo de adición al matraz de reacción a una relación de manera que se mantiene la temperatura debajo de 2°C. La solución se agitó durante 30 minutos antes de agregarse al matraz de reacción que contiene una solución 4.2M de yoduro de potasio (100 mL) . La mezcla de reacción se permitió agitar durante la noche mientras se entibia hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo entonces con una solución hexano/éter (1:1) seguido por lavado con H20 (2X) , ácido cítrico 0.2N (2X) y NaCl saturado. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (100% Hexano) para dar el intermediario yodo deseado (8.33g, 80%) : 2H RM (CDC13, 300 MHz) d 1.34 (s, 9H) , 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H) .
B. Preparación de 1- (3-tert-Butil-fenil) -ciclohexanol a partir de 1-tert-Butil-3 -yodo-benceno El 1-tert-Butil-3-yodo-benceno (8.19g, 31.49mmol) en THF anhidro (35mL) se enfrió hasta -78°C. Una solución de tert-butil litio 1.7M se agregó y la mezcla de reacción se permitió mientras agitar bajo entrada de N2 (g) durante 2 h. Una solución de ciclohexanone en THF anhidro (5mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. antes de transferir a un- baño a 0°C durante 1 hora y se entibia hasta temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se apagó con ¾0 y se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se secó (NaS0) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (100% CHC13) para dar al alcohol deseado (4.73g, 65%): espectro de masa (CI) 215.2 (M-OH) .
C. Preparación de 1- (1-Azido-ciclohexil) 3 -tert-butil-benceno a partir de 1- (3-tert-Butil-fenil) -ciclohexanol \ El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 12. El producto de reacción crudo se purificó por cromatografía instantánea (100% hexano) para dar la azida deseada. Espectro de masa (CI) 215.2 (M-N3) .
D. Preparación de 1- (3 -tert-Butil-fenil) -ciclohexilamina from 1- (1-Azido-ciclohexil) 3-tert-butil-benceno A una solución de 1- (1-Azido-ciclohexil) -3-tert-butilbenceno disuelto en etanol (5raL) se agregó ácido acético (0.5mL) y paladio en carbono al 10% (0.10g, 0.94mmol) . La mezcla de reacción se colocó en el hidrogenador a 19 psi (1.33 kg/cm2) por 3.5 horas y luego se filtra a través de Celite y se enjuaga con etanol. El filtrado se colectó y se concentró bajo presión reducida. Esto se divide entonces entre EtOAc y NaOH 1N. La capa acuosa se removió y la mezcla se lavó con H20. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional: espectro de masa (CI) 215.2 (M-NH2) .
E. Preparación de (1S, 2R) -N- [3 - [1- (3 - tert-Butil-fenil) ciclohexilamino] -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-propil] acetamida (79) El producto de la etapa D se transforma en el producto anterior usando métodos que son análogos a otros descritos en la solicitud. Espectro de masa: (CI) 473.2 (M+H) .
P. Preparación de 1- (3 -Etinilfenil) ciclohexilamina a partir (3 -Bromo-fenil) -ciclohexilamina Cui La 1- (3-Bromo-fenil) -ciclohexilamina (Pharmacia, 1.04 g, 4.09 mmol) se hizo en base libre y luego se disuelve en trietilamina (20 mL, 143mol) antes de la adición de diclororbis (trifenilfosfina) aladio (II) (0.119 g, 0.170 mmol) y yoduro de cobre (0.040 g, 0.211 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo en cuyo punto el trimetilsililacetileno (0.85 mL, 6.01 mmol) se agregó por medio de una jeringa. Después de poner a reflujo durante 3h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente antes de dividir entre EtOAc y NaHC03 saturado (ac) . La fase acuosa se colectó y se extrajo con EtOAc (3X) . Las fases orgánicas se colectaron y lavaron entonces con NaCl saturado (ac) , se separaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional. El intermediario de trimetilsililo se disolvió en metanol (5mL) y KOH 1 N (6 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 5.5 h. La mezcla de reacción se dividió entonces entre EtOAc y NaHC03 saturado (ac) . La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0) , y se concentró ba o presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (5%MeOH, 94.5% CHC12, 0.5% N¾OH) para dar la amina deseada (0.35g, 31%; espectro de masa (CI) 183.1 (M-16) .
G. Preparación de (1S, 2R) -N-{l- (3, 5-Di.fluorobencil) -3- [1- (3- (etinilfenil) ciclohexilamino] -2-hidroxi-propil}acetamida (80) (SO) El producto de la etapa F se transforma en el producto anterior usando métodos que son análogos a otros descritos en la solicitud. Análisis de espectrometría de masa: (CI) 441.2 (M+H) ·.
H. Preparación de (1S, 2R) -N- (1- (3, 5-Difluorobencil) -3- {l- [3- (2 , 2-dimetilpropil) fenil] ciclohexilamino} -2 -hidroxipropil) acetamida (81) (81) El producto deseado se prepara usando métodos que son análogos a otros descritos en la solicitud. Espectrometría de masa (CI)" 487.2 ( +H) , 509 (M+Na) .
EJEMPLO 101: A. La síntesis de los siguientes inhibidores se realizó usando esencialmente las mismas condiciones de acoplamiento descritas arriba en el Ejemplo 56, excepto con la variación de materiales de aprtida de ácido carboxilico como se describe abajo.
MH+ Comp. No. 445.2 {1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (82) [1- (3-etil-fenil) - ciclopropilamino] -2-hidroxi- propil } -amida del ácido (1S, 2R) pentanoico 473.3 {l-(3,5-difluoro-bencil)-3- (83) [1- (3-etil-fenil) - ciclopropilamino] -2-hidroxi- propil} -amida del ácido (1S, 2R) heptanoico MH+ Comp. 485.3 (lS,2R)2-Ciclohexil-N-{l- (84) (3, 5-difluoro-bencil) -3- [1- (3-etil-fenil) - ciclopropilamino] -2- hidroxi-propil } -acetamida 519.2 (1S, 2R) 2- (2-Butoxi- (85) etoxi) -N-{1- (3,5- difluoro-bencil) -3- [1- (3- etil-fenil) - ciclopropilamino] -2- hidroxi-propil } -acetamida 473.2 {1- (3, 5-difluoro-bencil) - (86) 3- [1- (3-etil-fenil) - ciclopropilamino] -2- hidroxi-propil } -amida del ácido (1S, 2R) 5-oxo- hexanoico 488.2 (lS,2R)N-{l-(3,5- (87) Difluoro-bencil) -3- [1- (3- etil-fenil) - ciclopropilamino] -2- hidroxi-propil } - ' , W - dimetil-succinamida B. La reparación de derivados de bencilamina disubstituidos se realizó generalmente como sigue: M+ Com . No. 421.2 (1S,2R)N~ [3- ( 5-tert-Butil-2- (88) hidroxi-bencilamino) -1- (3,5- difluoro-bencil) -2-hidroxi- propil] -acetamida 506.9 (lS,2R)N~[3-(2,5-Dibromo- (89) bencilamino) -1- (3,5- difluoro-bencil) -2-hidroxi- propil] -acetamida Ejemplo 101A Preparación de [(1S,2R) N- [3- [3-Bromo-5- (2 ,2-dimetil-propil) -bencilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida] (90) A la dibromobencilamina (1S,2 ) N- [3 - (2 , 5-Dibromo-bencilamino) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida (0.504 g, 1.0 mM, 1 eg) se agregó solución 0.5 M THF de yoduro de neopentilzinc (20 mL, 10 eq) y 0.082 g, (0.1 mM, 0.1 eq) de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano (Pd(dppf)Cl2 C¾C12) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de HC1 (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron . El compuesto (90) se purificó por CLAR, proporcionando 0.055 g (11%). ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60-9.00 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.9 Hz , 2H) , 4.16 (bs, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.81 (m, 1H) , 2.57· (m, 1H) , 2.47 (s, 2H) , 1.69 (s, 3H) , 0.87 (s, 9H) ; 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 170.0, 164.4, 164.2, 161.1, 160.9, 144.2, 142.9, 134.2, 133.9, 131.8, 131.0, 121.6, 112.9, 112.6, 102.2, 69.3, 53.5, 50.1, 49.1, 35.4, 32.1, 29.6, 23.0; MH+ (CI) : 497.2.
Ejemplo 10IB El compuesto 3_ [(1S,2R) N- {l- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [3- (2 , 2-dimetilpropil) -5-etil-bencilamino] -2 -hidroxipropil } -acetamida] se preparó por hacer reaccionar el ejemplo 101A (compuesto 2^) con BEt3, un catalizador de paladio y fosfato de potasio. MH+ (CI) : 447.2.
Ejemplo 101C Preparación de [(1S,2R) N-{l- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [1- (3 -prop- 1-inil-fenil ) -ciclopropilamino] -propil} -acetamida] _5 A una solución de (1S,2 ) N- [3- [1- (3-Bromo-fenil) -ciclopropilamino] -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida 4 (0.227 g, 0.5 mM) en Et3N (2 mL) y DMF (0.5 mL) se agregó PdCl2 (PPh3) 2 · La mezcla de reacción se enfrió a -30°C y el gas de propeno se burbujeó aldedor de 1 minuto. Un tubo de reacción se selló y la mezcla se agitó durante 2 min. Antes Cul (O.OOlg) se agregó. Después de agitarse durante 10 minutos adicionales en un tubo sellado a temperatura ambiente, el color de la mezcla de reacción se cambió desde amarillo a café oscuro. La reacción se calentó a 50 °C durante 48 hrs, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el solvente se agotó. Se purificó por CLAR; proporcionando 0.030g (15%); MH+ (CI) : 413.2.
EJEMPLO 102 A. Preparación de N- (1S, 2R) - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) hidroxi-3- [ (1S) - (7-isobutil-l , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilamino) ] -propil] -acetamida ZnBr El acetato de paladio (II) (0.2 equiv, 0.07 mmol, 15.8 mg) y .2- (di-t-butilfosfino) bifenilo (0.1 equiv, 0.035 mmol, 10.5 mg) se disolvieron en THF (2 mL) y se desoxigenó con una purga en la subsuperficie N2 (g) durante 5 minutos. El bromuro (1 equiv, 0.352 mmol,. 200 mg) luego se agregó a esta solución como un sólido, seguido por bromuro de isobutilo de zinc (solución 0.5 M en THF, 3 equiv, 1.1 mmol, 2.1 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera N2 (g) . Después de 12 horas, la reacción se dividió entre EtOAc y H20, y se extrajo 3x en EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna en Si02 con 30 —> 50% EtOAc en hexanos da el producto protegido Boc deseado puro. (148' mg, 77 % de rendimiento) MH-Na+ (CI) = 567.2. La remoción del grupo Boc se llevó a cabo al disolver el compuesto anterior en HC1 4N en dioxano (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera N2 (g) . La mezcla turbia blanca resultante se concentró para dar el producto final. (100 mg, 85% de rendimiento) 1HRMN (CD3OD) : d 7.3 (s, 1H) , 7.15 (s, 2H) , 6.9 (m, 2H) , 6.8 (m, 1H) , 4.6 (t, 1H) , 4.05 (m, 1H),'3.9 (m, 1H) , 3.2 (m, 2H) , 3.0 (m, 1H, 2.8 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 2.5 (d, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.0 (m, 1H) , 1.85 (s, 3H) , 1.85, m, 1H) , 0.9 (m, 6H) . M+H+ (CI) = 445.2 B. Preparación de N- (1S , 2 ) - {l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3 - [ (1S) - 7- (2 , 2-dimetilpropil) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino] - 2-hidroxipropil } -acet mida El neopentilo de zinc se preparó de conformidad al procedimiento en Tetrahedron Letters, 1983, volumen 24, página 3823-3824. A la amina de bromotetralina (1 eguiv, 8 mmol, 1.71 g) se agregó la suspensión de cloruro de neopentilzinc crudo (3 equiv, 24 mmol, 48 mL) , seguido por Pd(dppf)Cl2 CH2C12 (0.05 equiv, 0.4 mmol, 330 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 (g) durante la noche. La suspensión rápidamente se volvió amarilla, y eventualmente se volvió morada durante la noche. Después de 12 h, la reacción se apagó con H4C1 (ac) y se extrajo 3x con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna en Si02 con 2 -» 10% MeOH en CH2C12 dio la amina de tetralina de neopentilo deseada. (1.5 g, 86% de rendimiento) XHRM (CDC13) : d 7.15 (s, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 2.8 (ra, 2H) , 2.4 (s, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.7 (m, 2?)·, 1.6 (amplio s, 2H) , 1.0 (s, 9H) ; M-N¾+ (CI) = 201.2. El compuesto final se sintetizó por medio de la abertura del epóxido, desprotección del grupo protector, y acetilación como se describe previamente: M+H+ (CI) = 459.2.
C. Preparación de N- (1S, 2R) - {l- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [1- (3-isopropenil-fenil) -ciclopropilammo] -propil}-acetamida El acetato de potasio (5 equiv, 8.8 mmol, 0.864 g) , (dppf) PdCl2 CH2C12 (0.04 equiv, 0.0704 mmol, 57.5 mg) , y reactivo de diboro (1.15 equiv, 2.03 mmol, 0.515g), seguido por el bromuro (1 equiv, 1 g, 1.76 mmol) y DMF (7 mL) se agregaron a un matraz. La mezcla se desoxigenó por medio de una purga de subsuperficie N2 (g) , y se agitó a 80°C bajo N2 (g) durante la noche. Tan pronto como comienza el calentamiento, la reacción se volvió café. Después de 18 h, la reacción se dividió entre EtOAc y H20, y se extraj o 3x con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y se filtraron antes del removido del solvente bajo vacío. Una columna Si02 rápida con 20—50% EtOAc en hexanos dio el éster borónico puro. (0.75 g, 69% de rendimiento) ^RM (CD3OD) : d 7.6 (t, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 7.8 (dd, 2H) , 6.6 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.5 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 1.8 (s, 3H) , 1.4 (s, 9H) , 1.2 (m, 12 H), 1.2 (m, 4 H) . MH-Na+ (CI) = 623.2. El éster de boro (1 equiv, 0.167 mmol, 100 mg) seguido por Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 equiv, 0.017 mmol, 11.7 mg) ,' 2-bromopropeno (1.2 equiv, 0.2 mmol, 24.2 mg, 17.8 uL) , 2M Na2C03 (ac) (1.5 equiv, 0.25 mmol, 0.125 mL) , y finalmente 7:3:2 DME :H20 :EtOH (0.7 L) se colocaron en un vial de reacción equipado con una barra de agitación. El vial se selló y la reacción se preagitó durante 15 s antes de procesarse en microondas a 160°C durante 7 minutos a Nivel de Absorción Normal y con Tiempo de espera fijado. (Un reactor de microondas de química personal se usó . ) La reacción se dividió entre EtOAc y H20, y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0, y se filtraron antes del removido del solvente bajo vacío. Purificación por medio de una corrida de columna Si02 con 10-35% EtOAc en hexanos dio el compuesto de estireno protegido Boc puro. (45.9 mg, 53% de rendimiento) M+Na+ (CI) = 537.2.
El grupo Boc removido se llevó a cabo por tratar el compuesto protegido de arriba con 1:4 TFA:GH2C12 a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas a 0°C, y luego se concentró para dar el producto deseado. La purificación CLAR dio el producto deseado puro (7 mg, 36% de rendimiento) : M+H* (CI) = 415.2.
D. Preparación de N- (1S, 2R) - { 1- (3 , 5-Difluorobencil) -2- hidroxi-3- [1- (3-isopropilfenil) -ciclopropilamino] -propil}- acetamida La amina Boc (1 eguiv, 0.1 mmol, 55.4 mg) se disolvió en EtOAc antes de la adición de 5% Catalizador de DeGussa Pd-C (una cantidad sin medir) . El aire se evacuó del frasco antes de que un globo de N2 (g) se aplicara. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, en cuyo punto CLAR-EM determinó que la reacción se completó. La filtración a través de tierra diatomacea seguido por el removido del solvente por vacio resulto en el material reducido crudo transparante . (56.7 mg, cuantitativo) M+H+ (CI) = 517.3. La remoción del grupo Boc se llevó a cabo al disolver el compuesto anterior en 50:50 TFA:CH2C12 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera N2 (g) . La solución resultante se concentró para dar el producto final. (41.6 mg, cuantitativo): 1H RMN (CD3OD) d 7.4 (s, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 6.7 (m, 2H) , 6.6 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 2.9 (m, 4H) , 2.7 (m, 1H) , 1.8 (s, 3H) , 1.2 (d, 6 H) , 1.2 (m, 4H) . M+H+ (CI) = 417.2.
EJEMPLO 103 Etapa 1: La conversión del compuesto 1 al compuesto 2 se realizó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 1. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto 2 como un sólido: CCD (10% EtOAc/Hexano) Rf = 0.48; MH+ (CI) 295.0 (79Br) .
Etapa 2 : La transferencia mediada por paladio del grupo de etilo en el bromuro de arilo se describe previamente para dar el compuesto 3: Proporcionando: 84%; MH+ (CI) 245.2.
Etapa 3 : La formación de la oxima se realizó como se describe previamente para dar el compuesto 4. Proporcionando: 97%; MH+ (CI) 260.2.
Etapa 4 : La reducción de la oxima a la amina se llevó a cabo como se describe previamente para dar el compuesto 5: proporcionando: 91%; MH+ (CI)_229.2.
Etapa 5 : La abertura del epóxido se realizó como se describe previamente: proporcionando: 79%; MH+ (CI) 545.3.
Etapa 6 : La desprotección de Boc y acetilación se realizó como s describe previamente. La mezcla diastereomética resultante s purificó por CLAR de fase inversa para dar ambos isómeros de N- (1S,2R) -{1- (3,5-Difluorobencil) -3- [7- (2,2- dimetilpropil) -5-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino] - 2 -hidroxipropil } acetamida . Isómero 1: MH+ (CI) 487.3. Isómero 2: MH+ (CI) 487.3.
EJEMPLO 104: Síntesis de derivados de bencilamina 3,5 disubstituidos A. 3 , 5-di-tert-butilbenzonitrilo a partir de 3,5-di-tert butilbromobenceno El nitrilo se introduce esencialmente de conformidad con el procedimiento detallado en Dudley, D. A. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4063-4070. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Rf = 0.68 en 10% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado como un sólido blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.64 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 1.33 (s, 18H) ; espectro de masa (CI) : 175.1.
B. 3 , 5 -di- tert-butilbencilamina A el 3 , 5-di-tert -butilbenzonitrilo (863 mg, 4.02 mmol) en THF seco (10 mL) a 0°C se agregó hidruro de aluminio litio (304 mg, 8.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante 2 h, durante lo cual la reacción se apagó (0.2 mL agua, seguido por 0.2 mL 15% solución de hidróxido de potasio y 0.6 mL agua) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se filtra a través de tierra diatomácea (elución CH2C12) . El filtrado luego se concentró y se usó en la siguiente reacción sin purificación ¦ adicional : ¾ RMM (300 MHz, CDC13) d 7.33 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 1.33 (s, 18H) ; espectro de masa (CI) : 203.2 (M~NH2) . La amina libre se elaboró además, usando métodos análogos a aquellos descritos en la presente, para formar el producto final.
C. N- [ (1S,2R) -3- (3 , 5-Di-tert-butil-bencilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida El compuesto anterior se preparó usando métodos análogos a .aquellos previamente descritos. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.36 (s, 1H) , -7.16 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 6.61 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.22-4.10 (m, 1H) , 4.03 (br s , 1H) , 3.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.72-3.60 (in, 1H) , 2.90-2.65 (m, 4H) , 1.85 (s, 3H) , 1.32 (s, 18H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 170.5, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 151.0, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 137.3, 122.6, 121.5, 111.9 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.8 (t,.J = 25.3 Hz, 1C) , 70.1, 54.2, 53.6, 50.7, 36.1, 34.7, 31.4, 23.2; MH+ (CI): 461.3.
D. N- [ (1S, 2R) -3- (3 , 5-Dibromobencilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a aquellos previamente descritos . La dibromo bencilamina requerida se preparó por el tratamiento del aldehido comercialmente disponible con una fuente de nitrógeno y un agente reductor. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H) , 6.68 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.20 - 4.05 (m, 1H) , 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.51 (q, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H) , 2.82 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1H) , 2.67 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 1.93 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 170.4, 163.0 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 143.9, 141.7 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 132.8, 129.8, 123.0, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 102.2 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.7, 52.9, 52.8, 50.5, 36.1, 23.3; MH+ (CI) : 505.0 (79Br X 2) .
EJEMPLO 105: Síntesis de derivados de piridina El nitrilo se introduce esencialmente de conformidad al método de Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97. El producto crudo se filtró a través de sílice (elución CH2C12) para dar el producto como un sólido cristalino blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H) ; MH+ (CI) : 139.0 (35C1) .
A. 2-Ciano-4-isopropilpiridina La 2 -Ciano-4-isopropilpiridina se sintetizó de conformidad al método de Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97: MH+ (CI) : 147.1.
B. 2-Ciano-4-tert~but±lpiridina La 2-Ciano-4-tert-butilpiridina se sintetizó de conformidad al método de Ornstein, P. L. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97: ¾ RM (300 MHz , CDCl3) d 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H) , 1.33 (s, 9H) ; MH+ (GI) : 161.1. 2-Ciano-6-neopentilpiridina La 2-Ciano-6-neopentilpiridina se sintetizó a partir de 2-neopentilpiridina de conformidad al método de Ornstein, P. L. et al.J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97: Rf = 0.62 en 20% EtOAc/hexanos; MH+ (CI) : 175.1.
D. 2 -Neopentilpiridina a partir de 2 -bromopiridina Una solución de cloruro de neopentilzinc se preparó de conformidad al método de Negishi, E.-I. et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3823-3824. La 2 -Bromopiridina (Aldrich, 0.48 mL, 5.0 mmol) y [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano (1:1) (Aldrich, 200 mg, 0.25 mmol) se agregaron a la suspensión de cloruro de neopentilzinc. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h, durante lo cual solución de cloruro de amonio saturada (25 mL) se agregó. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de. metileno, y se lavó con 1 N HC1. La capa acuosa se separó, se basificó con 10 N MaOH (ac) , y se extrajo con CH2C12 - La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 2 -neopentilpiridina como un aceite: Rf = 0.33 en 5% MeOH/CH2Cl2.
E. 2 -ciano-4 -neopentilpiridina Esta transformación se realizó de conformidad al método de Dai', C. and Fu, G. J. Am. Chem. Soc . 2001, 123, 2719-2724. El residuo crudo se purificó por filtración a través de un tapón pequeño de sílice (20% éter/hexanos elution) para dar la 2-ciano-4-neopentilpiridina : Rf = 0.25 en 20% Et20/hexanos ; MH+ (CI) : 175.1.
F. 4 -ciano-2 -neopentilpiridina El método para la síntesis de 2-ciano-4-neopentilpiridina se usó para convertir 2-cloro-4-cianopiridina (Oakwood) en 4-ciano-2 -neopentilpiridina: Rf = 0.47 en 10% EtOAc/hexanos ; ¾ RMM (300 MHz , CDC13) d 8.73 (dd, J = 4.9 , 0.7 Hz, 1H) , 7.55-7.40 (m, 2H) , 2.75 (s, 2H) , 0.96 (s, 9H).; MH+ (CI) : 175.1 .
G. 2 -Cicloalquilamino-4-neopentilpiridina A una solución de 2-ciano-4-neopentilpiridina (380 mg, 2.2 mmol) 'en THF seco (6 mL) a temperatura ambiente se agregó isopropóxido de titanio (IV) (0.7 mL, 2.4 mmol) y bromuro de etilmagnesio (1.0 M en THF, 4.3 mL, 4.3 mmol) en en sucesión con agitación vigorosa. Después de 30 min, 1 mL de agua se agregó. La mezcla de reacción apagada se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se filtró a través de tierra diatomácea (10% de elución iPrOH/CHCl3) . El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (Rf = 0.26 en 10% MeOH/CH2Cl2 ) para dar 166 mg del producto deseado como un aceite: MH+ (CI) : -205.1.
H. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -3-{ [4- (2,2- dimetilpropil) iridin-2-ilmetil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida El compuesto anterior se preparó a partir de 2-ciano - 4 -neopentilpiridina por métodos análogos a aquellos descritos en la presente. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.03-6.92 (m, 2H) , 6.72 (app d, J = 6.3 Hz , 2H) , 6.63 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.72-3.62 (m, 1H) , 2.94 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H) , 2.88-2.70 (m, 3H) , 2.48 (s, 2H) , 1.87 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d 170.3, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz , 2C) , 157.7, 149.8, 148.3, 142.3 (t, J = 9.1 Hz , 1C) , 124.62, 124.56, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 2C) , 101.8 (t, J = 25.1 Hz , 1C) , 71.0, 54.1, 52.9, 51.5, 49.5, 35.7, 31.7, 29.3, 23.1; MH+ (CI) : 420.2.
I. N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -3-{l- [4- (2,2- dimetilpropil) piridin-2-il] ciclopropilamino} -2- hidroxipropil) acetamida El compuesto anterior se preparó por acoplar- 2- Cicloalquilamino-4-neopentilpiridina y el ejemplo 134 por métodos análogos a aquellos descritos en la presente. El producto acoplado se elaboró además para proporcionar el compuesto anterior. ¾ RM (300 MHz, CDCl3) d 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.73 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.22-4.07 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.50 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H) , 2.90-2.70 (m, 3H) , 2.46 (s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.16 (d, J = 2.4 Hz, 4H) , 0.90 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 170.0, 163.3 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 162.2, 149.4, 147.5, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 123.2, 120.9, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.4 Hz, 2C) , 101.9 (t, J = 25.1 Hz, 1C) , 71.1, 63.6, 53.4, 52.6, 49.7, 49.4, 42.7, 35.8, 31.7, 29.3, 23.2, 19.0, 18.5; MH+ (CI) : 446.2.
J. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-Difluorobencil) -3- { [2- (2,2-dimetilpropil) iridin-4-ilmetil] -amino} -2- idroxipropil) acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad a los métodos descritos previamente. ¾ RMN (300 MHz , CDCI3) d 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , -3.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.62 (q, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.42 (br s, 2H) , 2.93 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.78 (dd, J = 14.2, 8.9 Hz, 1H) , 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 0.94 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d 170.4, 162.7 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 160.2, 148.7, 148.0, 142.0 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 123.9, 120.3, 111.8 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C), 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.5, 53.4, 52.6, 51.7, 50.8, 36.0, 31.9, 29.5, 23.1; MH+ (CI) : 420.2.
K. ?-{ (1S,2R) -1- (3,5-Difluorobencil) -2-hidroxi~3- [ (4- isopropilpiridin-2-ilmetil) -amino] propil }acetamida compuesto anterior se preparó esencialmente conformidad a los métodos descritos previamente. ¾ RM (300 MHz , CDC13) d 8.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.61 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 4.77 (br s, 2H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.80-3.70 (m, 1H) , 3.05-2.70 (m, ??) , 1.86 (s, 3H) , 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 170.4, 152.7 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 158.8, 157.4, 148.9, 142.4 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 120.9, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.7 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.8, 54.0, 53.2, 51.6, 35.7, 33.5, 22.9; MH+ (CI) : 392.2.
L. N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [1- (4-isopropilpiridin-2-il) -ciclopropilamino] propil }acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente conformidad a los métodos descritos previamente. MH+ (CI) : 418.
M. •N- [ (1S, 2R) -3- t (4-tert-Butilpiridin-2-ilmetil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad a los métodos descritos previamente. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.19 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.65 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 4.26 (br s, 2H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.77-3.67 (m, 1H) , 3.05-2.70 (m, 4H) 1.88 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d 170.3, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 161.2, 157.9, 148.8, 142.4 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 119.6, 119.5, 112.1 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.8 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.9, 54.3, 53.1, 51.7, 35.8, 34.7, 30.4, 28.7, 23.1; MH+ (CI) : 406.2.
N. N- [ (1S,2 ) -3- [1- (4-tert-Butilpiridin-2-il) ciclopropilamino] -1- (3, 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad a los métodos descritos previamente. ½ RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 6.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.22-4.08 (m, 1H) , 3.75 (br s, 2H) , 3.50 (td, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H) , 2.90-2.70 (m, 3H) , 1.89 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) , 1.25-1.10 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) d 170.0, 162.9 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 162.5, 160.8, 148.2, 142.1 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 118.2, 115.6, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.9, 52.6, 49.4, 43.1, 35.9, 34.8, 30.5, 23.2, 18.8, 18.7; MH+ (CI): 432.2.
O. N- ( (1S,2R) -I- (3, 5-Difluorobencil) -3-{ [6- (2,2-dimetilpropil) iridin-2-ilmetil] -amino}-2-hidroxipropil) acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad a los métodos descritos previamente. ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H) , 6.64 (tt, J = 9.0, 2.2 ??,.??), 6.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.92 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 3.70-3.55 (m, 1H) , 3.25 (br s, 1H) , 2.93 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.88-2.70 (m, 3H) , 2.68 (s, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 0.95 (s, 9H) ; 13C RM (75 MHz, CDC13) d 170.0, 162.8 (dd, J = 248.2, 13.0 Hz, 2C) , 159.8, 157.6, 142.2 (t, J = 9.1 Hz, 1C) , 136.3, 123.3, 119.6, 112.0 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 2C) , 101.9 (t, J = 25.3 Hz, 1C) , 70.8, 54.2, 52.8, 51.6, 51.5, 35.7, 32.0, 29.5, 23.2; MH+ (CI) : 420.2.
EJEMPLO 106 Etapa 1. La abertura del epóxido con l-(3-bromofenil) ciclopropil amina.
El N-BOC-I- (3-bromofenil) aminociclopropano (15.60 g, 50.2 mmol) se trató con 4N HC1 en dioxano (50 mL) y se agitó durante 2 h. Los volátiles se evaporaron in vacuo y el residuo se tomó en NaOH 1N (250 mL) . La mezcla se extrajo con dietil éter (2 X 200 mL) . Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (sulfato de sodio) , luego se filtraron y se evaporaron in vacuo para proporcionar la base libre de amina. La base libre de amina' se disolvió en 2-propanol (250 mL) y el epóxido (15. Og, 50.2 mmol) se agregó. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 22 h y se permitió mantener a temperatura ambiente días 3 d. El análisis por CLAR indicó que el producto deseado predominó, y que algo de la ciclopropilamina de partida ' queda sin reaccionar. El epóxido de partida se consumió. Los volátiles se removieron in vacuo ¦y el residuo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice (eluyo 2:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el producto final (13.68 g, 53%) . CL-EM: [M+H] = 511, 513, T.r. =2.31 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% CH3C /agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Etapa 2. Preparación de S,R 1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [1- (3-Bromofenil) ciclopropilamino) ] -2-Hidroxipropil Amina.
La amina protegido Boc (13.5 g, 26.7 mmol) se trató con 4N HC1 en dioxano (30 mL) . Se agregó metanol (15 mL) y la mezcla se volvió homogénea antes de depositar un precipitado. La mezcla se agitó durante 3 h antes los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se tomó en 1N NaOH (150 mL) y la mezcla se extrajo con dietil éter (3 X 100 mL) . Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y se evaporaron in vacuo para dar la amina deseada (6.5g), la cual se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3. Preparación de N- [3- [1- (3-Bromo-fenil) -ciclopropilamino] -1- (3,5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida El producto anterior se preparó esencialmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 56, usando ácido acético como el ácido. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (11.75g, 97%) . El análisis CL-EM indicó una pureza de 94%. CL-EM: [M+H] = 453, 455, T.r. = 1.86 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% CH3CM/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 minutos, relación de flujo 1.5 mL/min.
EJEMPLO 107 La brominación se realizó esencialmente de conformidad con el procedimiento de Cornelius, L.A.M. Combs, D.W., Synthetic Communications 1994, 24, 2777-2788) . El producto se separó usando cromatografía instantánea de gel de sílice (Biotage Flash 75, 10:1 hexanos :MTBE) para producir el producto purificado (7.4 g, 75%). El análisis CL-EM indicó la presencia de ün producto de dibromo co-eluido con el producto deseado. Este material se tomó en la siguiente etapa y se separó.
B. (R) -7-Etil-5-bromotetralin~l-ol El producto anterior se preparo esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 2. El producto resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (Biotage Flash 65, 10/1 hexanos/acetato de etilo) para producir (R) -7-etil-5-bromotetralin-l-ol (4.0 g , 53 %) .
C. Clorohidrato de (S) -7-Etil—5-bromo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina .
El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 3. Primero la azida se preparó. ' Segundo, la azida se redujo con hidruro de aluminio litio para proporcionar el producto como un sólido blanco. CL-EM: [M-NH2] = 237, 239, T.r. = 6.34 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 5-20% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 3.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Ejemplo 108 Etapa 1. La abertura del epóxido con (S) -7-bromo-l- aminotetralina . El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto acoplado se cristalizó a partir de alcohol isopropílico . El análisis CL-EM indicó alrededor de 99% de pureza. CL- EM: [M+H] = 527, T.r. = 2.34 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min .
Etapa 2. Desprotección del grupo Boc . El compuesto anterior se preparó esencialmente usando el método del Ejemplo 106, etapa 2. El material resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3. Acilación de la amina de terminal N El compuesto anterior se preparó esencialmente usando el método del Ejemplo 106, etapa 3. El análisis CL-EM indicó una pureza de 99%. CL-EM: [M+H] = 467, 469, T.r. = 1.94 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Etapa 4. Agregar el grupo Boc El compuesto de partida (7.80g, 16.7 mmol) se disolvió en dielorómetaño (150 mL) . El Di-tert-butildicarbonato (3.82g, 17.5 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla luego se concentró in vacuo y el residuo se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (eluyendo IL 2:1 hexanos/acetato de etilo, 0.5L 5% MeOH/diclorometano) para dar el producto deseado (8.52g, 90%) . El análisis CL-EM indicó una pureza de 99%. CL-EM: [M+Na] = 589, 591, T.r. = 5.12 min, Phenomenex Luna C18 (30cm X 4.6 mm) , 20-70% CH3CN/agua/0.1% ácido trifluoroacético en 2.33 min, relación de flujo 1.5 mL/min.
Ejemplo 109 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2-hidroxipropil } acetamida A.l. N- (4-Etilfenil) -beta-alaninato de etilo A una solución de 4-etil anilina (10.0 g) en ácido acético (25 mL) se agregó .acrilato de etilo (10.8 g) . La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. El acrilato de etilo adicional (1.0 mL) se agregó, y la mezcla se volvió a calentar a 80°C durante 1 hora. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante dos días . Se agregó hidróxido de sodio (8N) hasta que el pH llegue a 9. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua y los orgánicos combinados se lavaron una vez con hidróxido de sodio 1N, una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La mezcla se procesó por cromatografía usando un 20% acetato de etilo en solución de solvente de heptano. Una mezcla del producto de mono y diéster (19.5 g) se obtuvo (mezcla 1:1). EM (ESI+) para C13H19N02 m/z 221.99 (M+H) + .
A. 2 , 6-Etil-2 3-dihidroquinolin-4 (1H) -ona Una solución de pentóxido de fosforo (19.53 g) en ácido metan sulfónico (200 mL) se calentó a 130°C. La mezcla se agitó a 130°C durante una hora hasta que todo el pentóxido de fosforo se disolvió. La mezcla se permitió enfriar durante 15 minutos y N- (4-etilfenil) -beta-alaninato de etilo (19.53 g de una mezcla de mono y di-éster) se agregó. La mezcla se calentó a 130°C durante una hora y se permitió enfriarse lentamente durante la noche. La mezcla luego se enfrió en un baño de hielo y hidróxido de sodio ION se agregó hasta que el pH alcanzo 9.5. El acetato de etilo se agregó a la mezcla para ayudar a disolver los sólidos. Los sólidos oscuros de goma restantes se disolvieron en metanol y se agregó al acetato de etilo-una mezcla de hidróxido de sodio acuoso. Los sólidos semi-cristalinos se precipitaron y se removieron por filtración a través de Celite. El filtrado se lavó con agua, seguido por hidróxido de sodio 1N y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice usando 0.25% hidróxido de amonio en diclorometano dio fracciones mezcladas. Las fracciones mezcladas se combinaron y se re-cromatografiaron usando 30% de acetato de etilo en heptano. El material resultante se llevó a un grado mayor por la formación de la sal de clorohidrato usando 2N HCl en éter. La sal se colectó por filtración y se lavó con heptano y se secó en un horno bajo vacío a 50 °C durante la noche. La sal se dividió entonces entre diclorometano y hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se extrajo dos veces con diclorometano, se lavó con hidróxido de sodio 1N, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se conqentró para dar 3.83 g del compuesto del título. EM (ESI+) por CuH13NO m/z 175.96 (MH-H) + .
A.3. 6-etil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato de bencilo A una solución de 6-etil-2 , 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -ona (1.25 g) en THF (15 mL) se agregó bicarbonato de sodio (0.84 g) . Agua (5 mL) seguido por cloroformiado de bencilo (1.58 g) se agregaron a la mezcla, y esto se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no se completó como se determina por CCD, de manera que 0.60 g adicional de NaHC03 se agregó a la mezcla y esto se agitó a temperatura ambiente durante dos horas adicionales . La mezcla luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando 25% acetato de etilo en solución de solvente de heptano dio 1.84 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C19Hi9N03 m/z 310.03 (M+H) + .
A.4. 6~etil-4- idroxi-3 , 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato de bencilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 17, etapa 1. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un 2% eOH en una solución de solvente de diclorometano con 0.5% hidróxido de amonio. XHRM (CDC13) d 1.22 (t, J = 8 Hz, 3 H) , 1.89 (s, 1 H) , 2.04 (m, 2 H) , 2.61 (q, J = 8 Hz, 2 H) , 3.66 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 4.74 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 5.25 (dd, J = 12, 20 Hz, 2 H) , 7.09 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) , 7.21 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.6 (d, J = 8 Hz, 1 H) .
A.5. 4-amino-6-etil-3,4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato de bencilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 17, etapa 2. Primero, el alcohol se convirtió a la azide. 1H RMN (CDC13) d 1.23 (t, J = 8 Hz, 3 H) , 2.09 (m, 2 H) , 2.62 (q, J = 8 Hz, 2 H) , 3.67 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.58 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 5.24 (m, 2 H) , 7.09 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7.13 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H) . Segundo la azida se redujo usando PMe3. EM (ESI+) para CigH22 202 m/z 311.05 (M+H)+.
A.6. 4-{ [ (2R,3S) -3- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -A- (3,5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino} -3 , 4 -dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 17, etapa 3. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 2% MeOH en diclorometano con 0.25% H0H como el sistema del solvente. EM (ESI+) para Cs^oF^Os m/z 610.51 (M+H) + .
A.7. 4-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3,5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}- 6-etil-3,4-dihidroquinolina-l(2H) -carboxilato de bencilo A una solución del procedimiento de la etapa A.6 (0.76 g) en MeOH (10 mL) se agregó 2N HCl en Et20 (1.6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y 1.0 mL adicional de 2N HCl en Et20 se agregaron. La mezcla se agitó durante cuatro horas más. La reacción todavía no se completa, de manera que 3. OmL adicional de HCl en Et20 se agregaron. La mezcla se agitó durante dos horas y luego se despojó del solvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo se lavó dos veces con 1N NaOH, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Una columna de gel de sílice se corrió por purificación usando 4% MeOH en diclorometano con 0.25% NH4OH como la solución del solvente y dio 0.44 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C29H33F2 303 m/z 510.36 (M+H) + .
A.8. 4-{ [ (2R 3S) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}-6-etil-3,4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato 5 A una solución del producto de la etapa A.7 (0.43 g) en diclorometano (15 mL) se agregó N,N-diacetil-0- metil idroxilamina (0.11 g) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Un 0.10 g adicional de N,N-diacetil-0- metilhidroxilamina se agregó luego y la mezcla se agitó durante 6 horas. Otros 0.10 g de ?,?-diacetil-O-metilhidroxilamina se agregaron y la mezcla se agitó durante la noche y luego se dividió entre diclorometano y 1N HCl y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Una columna de gel de sílice se corrió por purificación usando 4% MeOH en diclorometano con 0.25% NH4OH como la solución del solvente y dio 0.35 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C31H3.4F2N3O4 m/z 552.32 (M+H) +.
A.9. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l,2,3,4-tetrahidroqTiinolin-4-il)amino] -2-hidroxipropil}acetamida El nitrógeno se burbujeó a través de una solución del producto de la etapa A.8 (0.35 g) , EtOH (25 mL) , y ácido acético (0.75 mL) paladio en carbono al 10% (0.29 g) se agregó a la mezcla y esto se agitó en un aparato de hidrogenacion bajo 52 psi (3.6556 kg/cm2) de hidrógeno durante 1.25 h. El catalizador se filtró apagado usando Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo, hidróxido de sodio acuoso (pH 10) , y salmuera, y luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Una columna de gel de sílice se corrió usando 6% MeOH en diclorometano con 0.25% NHOH como la solución del solvente y dio 0.04 g del compuesto del título. EM (ESI+) para C23H29F2N3O2 m/z 418.31 (M+H)+.
A.10. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil-1,2,3 , 4- tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2 -hidroxipropil}acetamida A.11. N- (4-etilfenil) -beta-alaninato de etilo A una solución de 4-etil anilina (lO.OOg) en ácido acético (20raL) se agregó acrilato de etilo (8.26) . La mezcla se calentó a 70° durante 3.5 horas. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua, y se extrajo tres veces. Los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La mezcla se tomó en la siguiente etapa. EM (ESI+) para Ci3Hi9 02 m/z 223.1 (M+H)+.
A.12. 6-etil-2, 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -ona Una solución de pentóxido de fosforo (11.14g) en ácido metan sulfónico (114mL) se calentó a 130°. La mezcla se agitó a 130 °C durante una hora hasta que todo el pentóxido de fosforo se disolvió. La mezcla se permitió enfriar durante 15 minutos, y N- (4-etilfenil) -beta-alaninato de etilo (11.14g de una mezcla mono y di-éster) se agregó. La mezcla se calentó a 130° durante 1.5 horas, y la mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y 50% hidróxido de sodio se agregó hasta que el pH alcanzo 8. Los sólidos oscuros gomosos se disolvieron en MeOH, y se agregó a la mezcla. Los sólidos comienzan a romperse, de manera que se filtran completamente con celite. Los líquidos se combinaron, y se dividieron entre diclorometano y agua, y los orgánicos se extrajeron tres veces con diclorometano . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El producto se procesó por cromatografía usando 30% acetato de etilo en solución de solvente de heptano. 4-. lOg del producto del título se recuperaron. (28% de rendimiento a través de las primeras dos etapas) EM (ESI+) para ¾??a3?0 m/z 176.00 (MH-H) + .
A.13. 6-etil-l-metil-2 , 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -ona A una solución de 6-etil-2 , 3-dihidroquinolin-4 (1H) -ona (l.OOg) en THF (25mL) se agregó trietilamina (0.64g) seguido por yodometano (0.89g) . La mezcla se pusó a reflujo a 70°C durante la noche. El solvente se despojó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. Los orgánicos se extrajeron tres veces, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía se usó para purificar el compuesto del título usando 40% acetato de etilo en solución del solvente de heptano. 0.32g del producto del título se recuperaron. (30% de rendimiento) . EM (ESI+) para C12H15NO m/z 190.10 (M+H) + .
A.14. Oxima de (4E) -6-etil-l-metil-2 , 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -oaa A una solución de 6-etil-l-metil-2 , 3-dihidroquinolin-4(lH)-ona (0.32g) en etanol (25mL) se agregaron piridina (0.53g) y clorohidrato de hidroxilamina (0.59g). La mezcla se calentó a 90 °C durante dos horas con un condesador de flujo adjunto. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se despojó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y diclorometano y los orgánicos se extrajeron tres veces. Los orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. 0.34g del producto del título se recuperaron. (98% de rendimiento) . EM (ESI+) para Cí2H.leN20 m/z 205.02 (M+H)+.
A.15. 6-etil-l-metil-l, 2., 3 , 4- tetrahidroquinolin-4 -amina La oxima de (4E, Z) -6-etil-l-metil-2 , 3-dihidroquinolin-4 (1H) -ona (0.34g), etanol (20mL) , y ácido acético (0.27g) se combinaron en un matraz de hidrogenación y desgasificaron con nitrógeno. 5% Paladio en carbono se agregaron cuidadosamente a la mezcla (0.04g) y la mezcla se desgasificó durante varios minutos más . La mezcla se coloca en el aparato de hidrogenación, y se pone bajo 50 psi (3.515 kg/cm2) de hidrógeno. La mezcla se agitó durante cinco horas y 1/2, y se tomó completamente de la máquina, pero no se completó por CCD. La mezcla nuevamente se desgasificó, y 0.10g adicional de 5% paladio en carbono se agregaron a la mezcla. La mezcla se colocó de nuevo en el aparato de hidrogenación, y se agitó durante la noche. El paladio en carbono se filtró completamente usando celite, y los líquidos se concentraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano, y los orgánicos se extrajeron tres veces . Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. 0.26g del compuesto del título se recuperaron. (82% de rendimiento) .
A.16. (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil- 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 15, etapa 2. EM (ESI +) para C27H37F2N3O3 m/z 490.59 (M+H) + .
A.17. (2R, 3S) -3 -amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (6-etil-l-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] butan-2-ol A una solución de (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluoróbencil) -3 - [ (6-etil-l-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo (0.412g) en eOH (5mL) se agregó 2N HCl en Et20 ' (2.ImL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos. La mezcla se despojó del solvente bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso, y el orgánico se extrajo tres veces, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. Una columna de gel de sílice se corrió por purificación usando 5% MeOH en diclorometano como la solución del solvente. 0.255g del producto del título se recuperaron. (78% de rendimiento) .EM (ESI+ ) para C22H29F2N3O m/z 390.18 (M+H) + . ¦ A.18. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencíl) -3- [ (6-etil-l-metil- l/2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) amino] -2-hidroxipropil}acetamida difluorofenil ) -1- [ (6-etil-l-metil- 1 , 2,3,4- 0 tetrahidroquinolin-4-il) amino] butan-2-ol (0.218g) en diclorometano (15mL) se agregó 1-acetilimidazol (0.062g). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre diclorometano y salmuera, y el orgánico se extrajo tres veces, se secó 5 con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. Una columna de gel de sílice se corrió por purificación usando 3% MeOH en diclorometano con 0.5% NH4OH como la solución del solvente. CLAR todavía mostró pequeñas cantidades de material de partida presente, la mezcla se 0 lavó una vez con 1N HCl, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. 0.115g del producto del título se recuperaron. (48% de rendimiento) . EM (ESI+) para C24H31F2 3O2 m/z 432.18 (M+H)+.
A.19. N- ((lS,2R)-l- 3 , 5 -difluorobencil) -3 -{ [ (4S) etil- 1-metil- 1 ,2,3,4- tetrahidroquinolin- 4 - il] amino} -2 hidroxipropil) acetamida y N- ( (1S, 2R) -1- (3 dif luorobencil) -3-{ [(4R) - 6 - e til - 1 -me til - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-4-il] amino}-2-hidroxipropil) acetamida La cromatografía de gel de sílice de aproximadamente 0.1 g de N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-l-metil-1,2,3 , -tetrahidroquinolin-4~il) amino] -2-hidroxipropil} acetamida usando metanol/diclorometano (8/92) con 0.1 % hidróxido de amonio dio 0.032 g de la N- ( (1S , R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3-{ [ (4S) -6-etil-l-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahídroquinolin-4-il] amino} -2-hidroxipropil acetamida [Rf (MeOH/CH2Cl2/NH4OH) = 0.40; EM (ESI+) para C24H3iF2N302 m/z 432.2 (M+H) +] . La re-cromatografí de las fracciones mezcladas dio 0.011 g de una mezcla 9:1 del isómero 4R [Rf (MeOH/CH2Cl2/NH4OH) = 0.35; EM (ESI+) durante C24H3iF2N302 m/z 4.32.2 (M+H)+] y el isómero 4S.
B. N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -h.idroxi-3 - [ (6-neopen il- 1,2,3,4- tetrahidroquinolin- -il) amino] propil}acetamida B.l. N-fenil-beta-alaninato de etilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 109, etapa A.l. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 15% acetato de etilo en heptano con 0.25% del solvente TFA. La mezcla purificada comprende los productos mono y di-éster (1:1) los cuales se usaron en la siguiente etapa. EM (ESI+) para CnH15N02 m/z 193.99 (M+H)+.
B.2. 2, 3-dihidroquinolin-4 (1H) -ona El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 109, etapa A.2. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 20-30% acetato de etilo en gradiente de heptano. EM (ESI+) para C9H9NO m/z 147.96 (M+H)+.
B.3. 6-bromo-2, 3 -dihidroquinolin-4 (1H) -ona A una solución de 2 , 3-dihidroguinolin-4 (1H) -ona (2.94 g) en diclorometano (25 mL) se agregó N-bromosuccinimida (3.63 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El concentrado se procesó por cromatografía en gel de sílice usando 35% acetato de etilo en solución del solvente de heptano y dio 4.14 g del compuesto del título. EM (ESI-) para C9H8BrNO m/z 225.77 (M-H) " .
B.4. 6-bromo-4-oxo-3 , 4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato bencilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 109, etapa A.3. ¾ R N (CDC13) d 2.78 (t, J = 7 Hz, 2 H) , 4.22 (t, J = 6 Hz, 2 H) , 5.28 (s, 2 H) , 7.40 (m, 5 H) , 7.58 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) , 7.75 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 8.10 (d, J = 2 Hz , 1 H) .
B .5. 6-neopentil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinolina-1 (2H) carboxilato de bencilo El 6-bromo-4-oxo-3 , 4 -dihidroquinolina- 1 (2H) -carboxilato de bencilo (3.10 g) y el aducto de diclorometano dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0.35 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo. La mezcla se pone b jo alto vacío y se purgó con nitrógeno. Una solución 0.5M de bromo (neopentil ) zinc (55 mL) se preparó usando el procedimiento de Negishi et al. Tet Lett . 1983, 24, 3823-3824, se agregó a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La reacción no se completó, de manera que 10 mL adicional de la solución de bromo (neopentil ) zinc se agregó y la mezcla se agitó durante un día adicional. La mezcla se dividió entonces entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice usando 20% acetato de etilo en solución de solvente de heptano dio 2.17g del compuesto del título. EM (ESI+ ) para C22H25NO3 m/z 353.17 (M+H) +.
B.6. 4-hidroxi-6-neopentil-3, 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato de bencilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 17, etapa 2. El producto crudo se purificó ¾ RMN (CDC13) d 0.90 (s, 9 H) , 1.80 (s, 1 H) , 2.06 (m, 2 H) , 2.45 (s, 2 H) , 3.68 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.75 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 5.24 (dd, J = 12, 17 Hz, 2 H) , 7.02 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J = 2 Hz, 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H) .
B.7. 4-amino-6-neopentil-3, 4-dihidroquinolina-l (2H) -carboxilato de bencilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 17, etapa 2. Primero la azida se preparó y se procesó por cromatografía en gel de sílice usando 15% acetato de etilo en heptano. 1H MN (CDC13) d .091 (s, 9 H) , 2.09 (m, 2 H) , 2.46 (s, 2 H) , 3.66 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) , 4.58 (t, J = 4 Hz, 1 H) , 4.24 (dd, J = 12, 15 Hz, 2 H) , 7.03 (d , J = 2 Hz, 1 H) , 7.0 6 (dd , J = 2 , 9 H z , 1 H) , 7.35 (m, 5 H) , 7.8 6 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; Segundo, la azida se reduce usando PMe3. La amina resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 2.5% metanol en diclorometano con 0.5% hidróxido de amonio. EM (ESI+ ) para C22H28N2O2 m/z 353.19 (M+H) +.
B.8. 4-{[(2R,3S) -3~amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino}-6-neopentil-3, -dihidroquinolina-l (2H) - carboxilato de bencilo A una solución de 4-amino-6-neopentil-3 , 4- dihidroguinolina-1 (2H) -carboxilato de bencilo (1.31g) en isopropanol (25 mL) se agregó el ejemplo 134 (0.75 g) y la mezcla se calentó a 90°C durante 45 minutos. La temperatura se redujo a 60°C y la mezcla se permitió agitar durante la noche. 0.36 g adicionales del Ejemplo 134 se agregaron a la mezcla y esto se calentó a 80°C durante cinco horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. Una columna de gel de sílice se corre para intentar separa los diasteomeros usando un gradiente de 2-4% MeOH en diclorometano con 0.25% H4OH como el sistema del solvente. La primera fracción contiene una mezcla -70:30 de los dos diastereomeros y la segunda fracción fue una mezcla 50:50 de los diastereomeros . Los grupos Boc se removieron por disolver cada una de las fracciones en una cantidad mínima de diclorometano y se agregó 15 mL de 2N HC1 en éter para cada una de las dos mezclas. Las mezclas se agitaron durante dos horas y se concentraron bajo presión reducida. Las mezclas luego se dividieron entre hidroxido de sodio 1N' y acetato de etilo, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para dar 0.23 g de la mezcla del compuesto del título 70:30 y 0.30 g de la mezcla 50:50. ?? (ESI+) para C32H39F2 303 m/z 552.32 (M+H) + para la mezcla 70:30 y m/z 552.27 (M+H) + para la mezcla 50:50. Cada una de estas mezclas se llevó a cabo separadamente al producto final; los siguientes procedimientos se ilustran para la mezcla 70:30 solamente.
B.9. 4-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -6 -neopentil-3 , 4-dih.idroquinolina-l (2H) -carboxilato de bencilo A una solución de 4- { [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -6-neopentil-3 , 4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato de bencilo (0.226 g) en diclorometano (5 mL) se agregó " N,N-diacetil-0-metilhidroxilamina (0.064 g) . La mezcla se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente . El solvente luego se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre 1N HC1 y acetato de etilo, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 0.243 g del compuesto del título. (99% de rendimiento) . EM (ESI+) para C34H41F2 3O4 m/z 594.31 (M+H)+.
B.10. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-neopentil-1, 2,3, 4- tetrahidroquinolin-4-il) amino] ropil}acetamida A una solución de 4- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -6-neopentil-3 , 4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato de bencilo (0.242 g) en EtOH (30 mL) se agregó 1N HC1 (1.0 mL) y paladio en carbono al 10% (0.030 g) . La mezcla se desgasificó con N2 durante cinco minutos . La mezcla se . colocó en un aparato de hidrogenación bajo 47 psi (3.3041 kg/cm2) de ¾ y se agitó durante 4.5 horas. El paladio se filtró completamente usando Celite y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió " entonces entre agua y acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. Una columna de gel de sílice usando 4% MeOH en diclorometano con 0.25% NHOH como la solución del solvente dio 0.095 g del compuesto del titulo. EM (ESI+) para C2GH35F2 3O2 m/z 460.27 (M+H) + .
Ejemplo 111 Las reacciones se monitorearon y la pureza se evaluó por porta objetos CCD en gel de sílice GF, 250 µ obtenidos de Analtech, Inc., Newark, DE. La presión baja preparativa cromatografía (instantánea) se llevó a cabo en gel de sílice 60 (mallas 230-400 ASTM) a partir de EM Science, Gibbsto n, NJ. El espectro RM de protones se colectó en un espectrómetro Bruker Avance 400. Los transportadores químicos (d) son en ppm, que contiene acoplamiento (J) son en Hz . Las absorbencias IR mayores que 1200 crrf1 se reportaron. Todos los reactivos se obtuvieron a partir de fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional . A menos de que se indique de otra manera, todos los solventes usados en la reacción se corrieron bajo una atmósfera inerte de nitrógeno en un recipiente de vidrio sobre secado. La cromatografía instantánea preparativa se realizó en gel de sílice 60 (230- 240 mesh) a partir de EM Science. El análisis CLA se llevó a cabo en un sistema HP1100 (Agilent) con la siguiente una línea 1.0 mL/min de 0.05% TFA acuoso (A) y 0.05% TFA en acetonitrilo (B) : 0% B: 5 min: 60% B, 15 min: 90% B, 2 min: 0% B. Todos los solventes para cromatografía fueron grado CLAR. Donde no son comercialmente disponibles, materiales de partida e intermediarios, se incluyen compuestos nuevos y conocidos, se prepararon por métodos sintéticos conocidos en el arte. HATU, el cual se establece por N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -l-H-l , 2, 3 -triazolo [4 , 5-b] irindin-l-ilmetileno] -N-metilmetanaminio, se trae de PE Biosystems . - Todas las sales de clorohidrato se formaron por la adición de ácido clorhídrico etéreo a una solución etéreo de amina, seguido por concentración hasta secarse. -bromo-2 -hidroxibenzamida A una solución agitada de ácido 5-Bromosalicíclico (30 g, 135.5 mmol) en alcohol n-butílico (60 mL) se agregó H2S04 (95.6%, 289 µ??, 5.42 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 mi conectado por un condensador de refluj o/trampa Dean-Stark que se llena con 12 mi de alcohol n-butílico. Después se calentó a reflujo durante 2 días, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un aceite amarillo pálido. La mezcla se agregó 50 mL MeOH, seguido por ¾ en MeOH (7 N, 116 mL) . La reacción se · agitó a temperatura ambiente durante otros 2 días, se monitoreó por CLAR. Después de que la reacción se completó, esto se concentró para dar un sólido blanco. El sólido crudo se lavó con una cantidad pequeña de EtOAc y hexano para proporcionar 24 g del producto como un sólido cristalino blanco (82% de rendimiento) . ¾ RMN (CDC13) d 12.15 (s, 1 H) , 7.54 (m, 2 H) , 6.97 (d, J = 12 Hz, 1 H) , 6.00 (amplio, 2 H) .
B. 2-hidroxi-5-isobutilbenzamida A una solución agitada de bromobenzamida (8.64 g, 40 mmol) en THF (100 mL) bajo argón se agregó [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (1.96 g, 2.4 mmol) seguido por 1-BuZnBr (0.5 M, 200 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días . La reacción se apagó con 1N HCl , y luego se concentró . El crudo resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5-10% acetato de etilo: hexano) para proporcionar 4.63 g del producto de isobutilbenzamida como un sólido blanco opaco (60% de rendimiento). ¾ RM (CDC13) d 12.02 ' (s, 1 H) , 7.24 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.12 (s, 1 H) , 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 2.44 (d, J Hz, 2 H) , 1..83 (m, 1 H) , 0.93 (d, J = 8 Hz,. 6 H) .
C. Trifluorometansulfonato de 2-ciano-4-isobutilfenilo.
A 0°C, a una solución agitada de hidroxi-isobutilbenzamida (3.72 g, 19.3 mmol) en piridina (15 mL) bajo argón se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (10.2 mi, 57.8 mmol) . La mezcla de reacción eventualmente se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con 1N HCl (x2) , agua, (xl) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró', y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5% acetato de etilo: hexano) para proporcionar 2.66 g del producto deseado como un aceite claro (50% de rendimiento). ¾ RMN (CDC13) d 7.56 (s, 1 H) , 7.50 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 2.57 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.92 (in, 1 H) , 0.97 (d, J = 4 Hz, 6 H) .
D. 4-isobutil-l, 1' -bifenil-2-carbonitrilo A una solución agitada del compuesto ciano (610 mg, 1.88 mmol) , carbonato de sodio acuoso (2.0 M, 3.76 mmol) en DME (6 mL) se agregó tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (109 mg, 0.094 mmol) seguido por ácido fenilbóronico (280 mg, 2.26 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (3% acetato de etilo: hexano) para proporcionar 450 mg del producto como un sólido blanco (90% de rendimiento). ¾ RMN (CDC13) d 7.60 (m, 3 H) , 7.54 (m, 2 H) , 7.48 (m, 3 H) , 2.60 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.96 (m, 1 H) , 1.00 (d, J = 6 Hz, 6 H) .
E. (4-isobutil-l, 1' -bifenil-2-il)metilamina El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 10. 1H RM (CDC13) d 7.47 (m, 2 H) , 7.44 (m, 3 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.14 (m, 1 H) , 3.84 (s, 2 H) , 2.58 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.93 (m, 1 H) , 1.47 (s, 2 H) , 1.00 (d, J = 4 Hz, 6 H) ; ESI-EM [M+H+]+ = 240.22.
F. (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (4-isobutil-1, 1' -bifenil-2-il) metil] amino}propilcarbamato de tert-butilo A una solución agitada de bifenil amina (400 mg, 1.67 mmol) en i-propanol (10 mL) se agregó el ejemplo 134 (nombre generado usando ACD Namepro versión 5.09) (336 mg, 1.12 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y se purificó por cromatografía de columna instantánea (2-5% MeOH: CH2C12) para proporcionar 510 mg del producto como un sólido blanco opaco (57% de rendimiento) . R N (CDC13) d 7.45 (m, 2 H) , 7.38 (m, 3 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.21 (m, 1 H) , 7.16 (m, 1 H) , 6.76 (m, 2 H) , 6.70 (m, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 3.76 (m, 3 H) , 3.34 (m, 1 H) , 2.90 (m, 1 H) , 2.78 (m, 2 H) , 2.64 (m, 2 H) , 2.55 (m, 3 H) , 1.93 (m, 1 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.00 (d, 6 H) ; ESI-EM [M+H+] + = 539.22.
G. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3-{ [(4-isobutil-1 , 1 ' -bifenil-2-il) metil] amino}propil) acetamida Etapa 1 : A · una solución agitada del material de partida (377 mg, 0.7 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó HC1 en 1,4-dioxano (4.0 M, 2 mL) . Después se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco opaco, el cual se usó sin purificación adicional .
Etapa 2 : A una solución agitada de amina de la etapa 1 en CH2C12 (8 mL) se agregó DIPEA (304 L, 1.75 mmol) , y luego 1-acetilimidazol (86 mg, 0.77 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó por la adición de 50% hidróxido de amonio, y se diluyó con CH2C12. La capa orgánica se lavó con se lavó con 1N HCl (x2), bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2 ) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (3-5% MeOH : CH2C12) para proporcionar 240 mg del producto como un sólido blanco opaco (71% de rendimiento, dos etapas). ¾ RMN (CDC13) d 9.63 (b, 1 H) , 8.48 (b, 1 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.46 (m, 3 H) , 7.28 (m, 4 H) , 6.74 (m, 2 H) , 6.67 (m, 1 H) , 4.24 (m, 1 H) , 4.17 (m, 1 H) , 4.05 (m, 2 H) , 2.80 (m, 4 H) , 2.57 (m, 3 H) , 1.97 (m, 4 H) , 0.97 (d, 6 H) ; ESI-EM [M+H+] + = 481.35. -bromo-2 - (1H- imidazol-1- il) benzonitril'o A una solución agitada de 5 -Bromo-2-fluorobenzonitrilo (2.5 g, 12.2 raraol) en DMSO (50 mL) se agregó K2C03 (3.337 g, 24.4 mmol), y luego lH-imidazol (996 mg, 14.64 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche, y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAC (x2) . La capa orgánica se lavó con lavado con agua (xl) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2.97 g del imidazolilbenzonitrilo como un sólido blanco opaco (98% de rendimiento) . ?? RMN (CDC13) d 7.97 (m, 2 H) , 7.90 (m, 1 H) , 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) .
I. 2- (IH-imidazol-l-il) -5-isobutilbenzonitrilo El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 111, etapa B, pero la mezcla de reacción solamente se agitó durante la noche. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (50-100% acetato de etilo: hexano) para proporcionar el producto como un aceite café oscuro. XH RMN (CDCI3) d 7.89 (s, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.40 (m, 2 H) , 7.28 (m, 1 H) , 2.60 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 1.93 (m, 1 H) , 0.97 (d, 6 H) ; ESI-EM [M+H+] + = 226.03.
J. (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [2- (1H-imidazol-l-il) -5-isobutilbencil] amino} de tert-butilo Etapa 1 : A 0°G, a una solución agitada de BH3 (1.5 M en THF, 4.9 mL) se agregó el producto imidazolilo de (I) (722 mg, 3.2 mmol) en THF anhidro (8 mL) . La reacción eventualmente se calentó a temperatura ambiente, y luego se puso a reflujo durante la noche, y luego se puso a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se apagó con 5N HC1 acuoso. La reacción se vació en CH2C12 (10 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional.
Etapa 2: A una solución agitada de amina de la etapa 1 en i-propanol (14 mL) se agregó (lS)-2-(3,5- difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etiicarbamato (509 mg, 1.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y se purificó por cromatografía de columna instantánea (5-20% MeOH: CH2C12) para proporcionar 537 mg del producto como un sólido blanco opaco (.55% de rendimiento, ' dos etapas) . ESI-EM [M+H+]+ = 529.35.
K. N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (1H- imidazol-l-il) -5-isobutilbencil] aminolpropil) acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 111, etapa G. La acetamida cruda se purificó por cromatografía de columna instantánea (5-20% MeOH: CH2CI2) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco opaco (60% de rendimiento, dos etapas) ESI-EM [M+H+]+ = 471.33.
L. N- ( (1S72R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [5-isobutil-2- (lH-l,2,4-triazol-l-il)bencil] amino}propil) acetamida El compuesto anterior se sintetizó usando los procedimientos esencialmente similares al Ejemplo 111, etapas J y K. ESI-EM [M+H+] + = 472.0. . 2-yodo-5-isobutilbenzamida 1. ¿BuZflBr, Ptf(típpíJ€¾, THF» ta. 3. UOH, THF¿WteGH#½Q, ta. 1 HM4QK EOG, HOii, OtPEA, ta. 20% (rendimiento en cuatro etmtpm) Etapa 1-: A una solución agitada de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (5.77 g, 25 mmol) en THF (20 mL) bajo argón se agregó [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (2.04 g, 2.5 mmol) seguido por 1-BuZnBr (0.5 M, 200 TOL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con 1N HCl , y luego se concentró. El crudo resultante se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional.
Etapa 2 : A temperatura ambiente la amina de la etapa 1 se trató con 5% ¾S04 (3.2 mL) , y la reacción se calentó a 60°C durante 5-10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a hasta enfriado con hielo y luego se agregó gota a gota NaN02 (1.87 g, 27 mmol) en ¾0 (10 mL) .Después de que la adición se completó, la reacción se agitó a una temperatura enfriada en hielo durante 15-20 minutos, y luego KI (4.94 g, 29.7 mmol) en ¾0 (20 mL) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El siguiente día, la reacción se extrajo con EtOAC (x3) . La capa orgánica se lavó con lavado con salmuera (xl) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5-10% MeOH: C¾C12) para proporcionar 2 g del producto yodado.
Etapa 3 : A una solución agitada de producto yodado de la etapa 2 (6.6 g, 20.9 mmol) en un solvente mezclado de MeOH (30 mL) , THP (30 mL) , y agua (30 niL) se agregó LiOH»H20 (4.4 mg, 104.5 mmol) a temperatura ambiente. Después se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con 1N HCl, se diluyó con CH2C12, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (xl) , agua (x2) , y salmuera (x2) , se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se' usó para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa 4 : Se realizó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 56. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (10-50% EtOAC: CH2C12) para proporcionar 900 mg del producto como un sólido blanco opaco (20% de rendimiento, cuatro etapas). ¾ RMST (CDC13) d 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 6.95 (d, J = Q Hz, H) , 5.80 (b, 2 H) , 2.47 (d, J = 6 ??, 2 H) , 1.87 (m, 1 H) , 0.93 (2, H) .
N. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [(2-yodo-5-isobutilbencil) amino] ropil}acetamida Etapa 1 : A 0°C, a una solución agitada de BH3 (1.5 M en THF, 9.3 mL) se agregó (1.838 g, 6.1 ramol) en THF anhidro (16 mL) . La reacción eventualmente se calentó a temperatura ambiente, y luego se puso a reflujo durante la noche, y luego se puso a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se apagó con HC1 5N acuoso. La reacción se vació en CH2C12 (10 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2 ) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional.
Etapa 2 : Se realizó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 15, etapa 2. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional .
Etapa 3 : A una solución agitada de la forma cruda etapa 2 en MeOH (10 rtiL) se agregó HC1 en 1,4-dioxano (4.0 M, 5.6 mL) . Después se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco opaco. El crudo se re-disolvió en CH2C12, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera ( l),' sé secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida sin purificación adicional .
Etapa 4 : A una solución agitada de amina de la etapa 3 en CH2C12 (60 mL) se agregó DIPEA (3.88 mL, 22.3 mmol) , y luego 1-acetilimidazol (516 mg, 4.46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se apagó por la adición de 50% hidróxido. de amonio, y se diluyó con CH2C12. La capa orgánica se lavó con lavado con 1N HC1 (x2) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera (xl) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (3-5% MeOH: C¾C12) para proporcionar 1 mg del producto como un sólido blanco opaco (30% de rendimiento, cuatro etapas) . ¾ RMN (CDCI3) d 7.76 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 6.76 (m, 4 H) , 5.97 (d, J = 3 Hz, 1 H) , 4.20 (m, 1 H) , 3.84 (m, 2 H) , 3.63 (m, 1 H) , 2.81 (m, 4 H) , 2.46 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 1.88 (m, 4 H) , 0.92 (d, 6 H) .
O. N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (3 ' -fluoro-4-isobutil-1/ 1' -bifexiil~2-il)metil] amino}-2-hidroxipropil) acetamida una solución agitada del producto de la etapa (N) (97 mg, 0.183 mmol), carbonato de sodio acuoso (2.0 M, 0.403 mmol) en DME (1 mL) se agregó tetraguis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (21 mg, 0.0183 mmol) seguido por ácido 3 -fluoro-fenilbóronico (64 mg, 0.458 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se ' diluyó con CH2C12, y se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (3-10% MeOH: CH2C12) para proporcionar 36 mg del producto como un sólido blanco (37% de rendimiento). ESI-EM [M+H+] + = 499.32.
Ejemplo 112 Ver Albright, J.D., J. Heterocycl . Chem. , 2000, 37, 41-6 para una referencia general en preparar compuesto de piridil tetralina.
DCWT A ETAPA 1 A 5.5 g de la 3 -amino-2-ciclohexan-l-ona (49.5 mmol) y 5 g de 2-etil acroleina (59.4 mmole, 1.2 eg.) se agregó 6 mi de ácido acético y 25 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. La reacción se monitoreó por CCD para mostrar la formación de una nueva mancha con Rf = 0.73 (50% MeOH/DCM + 20% EtOH/Hexano . ) El solvente se removió y el residuo se tomó en tolueno, el cual se removió nuevamente. El residuo se extrajo con DCM (2x) , se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar 9.38 g del aceite marrón oscuro crudo. Este aceite crudo se extrajo con hexanos calientes (2x de 125 mi) . Los extractos se concentraron y se secaron in vacuo para dar un sólido color marrón ligero. (4.13 g, 23.6 mmole, 48%). MH+ (ESI) = 176.1. ETAPA 2 La oxima se formó usando los procedimiento descritos en cualquier lugar en la solicitud, proporcionando: 90%; MH+ (ESI) = 191.1. ETAPA 3 La reducción de la oxima se realizó esencialmente de conformidad a los procedimientos descritos en cualquier lugar en la solicitud, proporcionando: 88%; MH+ (ESI) = 177.1. ETAPA 4 La sal de clorohidrato de amina se hizo en base libre por la división entre 1N NaOH y EtOAc . La solución de base libre luego se concentró y se usó en la reacción de abertura del epóxido como se describe previamente: proporcionando: 56%; MH+ (ESI) = 476.2. ETAPA 5 La desprotección de Boc y acetilacion se realizó como se describe previamente. La CLA de fase inversa fue efectiva en la resolución de dos diastereomeros : N- (1S,2R) - [1- (3,5-Difluorobencil) -3- ( (5S) -3-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-ilamino) -2 -hidroxipropil] -acetamida: MH+ (ESI) = 418.2.
N- (1S,2R) - [1- (3,5-Difluorobencil) -3- ( (5R) -3-etil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolln-5-ilamino) -2-hidroxipropil] -acetamida: MH+ (ESI) = 418.2.
Ejemplo 113: A. Síntesis de Amina quiral 2b El compuesto (1) , el cual es fácilmente disponible, se protegió y luego experimento el acoplaminto mediante paladio con cloruro de neo-pentilzinc (generado in situ) para dar tetralina 2a substituida con neo-pentilo. La desprotección subsecuente proporcionó la amina 2b como esta sal de clorohidrato, la cual se utilizo en la construcción de los objetivos adicionales (infra) . 4N HCf B. Síntesis de Tetralona 4 1 hor© 00% La 7-Bromotetralona (3) se protegió como este dioxolano y luego experimento el acomplamiento mediante paladio con cloruro de neo-pentilzinc (generado in situ) para proporcionar, después de la preparación acidica, tetralona 4 substituida con neo-pentilo.
Síntesis del compuesto 7 de Tetralxna El acoplamiento de la tetralin amina enantiomericamente pura de la amina 2b con (lS)-2-(3,5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato seguido por Boc-desprotección y acilación mediada por HBTU proporcionó el compuesto final (7) , cómo predominantemente un diastereoisómero .
D. Síntesis de T azoles 18 y 20 cuantKatlvo 13 13 14 La condensación Claisen del formiato de etilo y cloroacetato de etilo dio éster 11. El tratamiento de la isovaleramida (12) con pentasulfuro de fosforo proporcionó 3-metil-tiobutiramida (13) . La ciclización del 11 y 13 proporcionó 5-carboetoxi-2-iso-butiltiazol (14) .
La reducción del éster 14 seguido por el tratamiento del alcohol resultante con cloruro de tionilo seguido por la substitución nucleofilico con cianuro de potasio dio el bencil nitrilo 15. La ciclopropanación del 15 seguido por hidrólisis proporcionó la amida 16. la reconfiguración de Hoffman del 16 proporcionó la amina 17. La N-alquilación del 17 seguido por desprotección y M-acilación proporcionó el (18) .
El acoplamiento de paladio del bromuro 44 con neo-pentil zinc generado in situ dio el alcohol 45) . La conversión del alcohol 45 a la amina 46 se llevó a cabo en dos etapas. La abertura del epóxido, desprotección, y acetilación resulto en el (47) .
E . Síntesis de Cromano 32 La síntesis del aminocroma.no (29) se ilustra en el esquema de reacción II. En el esquema de reacción II, el fenol H140 experimento la adición Michael con acrilonitrilo para dar el nitrilo H141. Subsecuentemente la hidrólisis del ácido dio el ácido carboxílico H142, el cual se convirtió al cloruro del ácido y se ciclizó intramoleculármente para dar la cromonona H143. La brominación alfa de la cetona H143 dio el bromuro H144, el cual se redujo borohidruro de sodio para dar alcohol bromhídrico H145. usando las condiciones de reacción Ritters, el H145 se transformó al amino alcohol racémico 29. Más específicos ' los procedimientos experimentales siguen el esquema de reacción.
Esquema de reacción II Etapa 1: Una mezcla de 4-etilfenol (H140, 26,69 g, 0.218 mol), acrilonitrilo (50 mL, 0.754 mol, 3.5 equiv) , y tritón B (40% en peso en metanol, 5 mL, 0.011 mol, 0.05 equiv) se agitó a 84 °C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter (300 mL) y el precipitado café se removió por filtración por succión. La solución de éter se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2M (2 x 100 mL) , ácido clorhídrido 1M (100 mL) y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente 10:1, y 6:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el nitrilo H141 (30.17 g, 79%) como un sólido blanco: XH RM (300 MHz, CDC13) d 7.17-7.08 (m, 2H) , 6.87-6.79 (m, 2H) , 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 176 [CnH13NO + H] + . Etapa 2: El Nitrilo H141 (30.17 g, 0.172 mol) se agitó con solución de ácido clorhídrico concentrado (100 mL, 1.20 mol, 7 equiv) a reflujo durante la noche. El precipitado blanco se formó como el procedimiento de reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se colectó por filtración por succión. La torta filtro se lavó varias veces con agua fría y se secó en un horno al vacío a 50°C durante 14 h. El ácido carboxílico H142 se obtuvo como un sólido blanco (31.79g, 95%) : ½ RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.13-7.08 (m, 2H) , 6.88-6.80 (m, 2H) , 4.20' (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.58 (q, J = 7.6 Hz , 2H) , 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 193 [CnHi403 - H] . Etapa 3: El ácido carboxílico H142 (0.800 g, 4.12 ramol) se agitó con cloruro de tionilo (6 mL, 82.4 ramol, 20 equiv) a reflujo durante 2 h. El exceso de cloruro de tionilo se removió bajo presión reducida. El cloruro ácido así obtenido se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. El cloruro de aluminio (1.10 g, 8.24 mmol , 2 equiv) se agregó en una porción a una solución de cloruro ácido como arriba en cloruro de metileno seco (50 mL) y la mezcla café resultante se agitó a reflujo durante 14 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vació en hielo molido en una cubeta, seguido por la adición de ácido clorhídrico 6M (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 40 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de magnesio) , y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente 10:1, y 6:1 hexanos/acetato de etilo) dio la cromonona H143 (574 mg, 79%) como un aceite incoloro: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.60 (q, J = 1.6 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 1.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 111 [C11H12O2+H] + . Etapa 4: El perbromuro de hidrobromuro de pirxdinio (743 mg, 2.32 mmol) se agregó a una solución de cromonona H143 (372 mg, 2.11 mmol) en cloruro de metileno seco (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua (15 mL) a la mezcla y las capas se separaron. La capa acuosa además se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente 20:1, y 10:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la bromo cetona H144 (450 mg, 84%) como un aceite ligeramente amarillo: XH RMN (300 MHz , CDC13) d 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.68-4.52 (m, 3H) , 2.62 (q, J == 1.6 Hz, 2H) , 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 255 [C11C11Br02+H] + . Etapa 5: El borohidruro de sodio (99 mg, 2.61 mmol, equiv) se agregó a una solución de bromo cetona H144 (444 mg, 1.74 mmol) en etanol absoluto (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con la adición de ácido clorhídrido 1M (4 mL) y más del etanol se removió por evaporación rotatoria. El residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa además se extrajo con cloruro de metileno. Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron bajo presión reducida. El alcohol bromhídrico H145 se obtuvo como un sólido blanco (443 mg, 99%) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.58-4.49 (m, 1H) , 4.35-4.26 (m, 2H) , 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 1.6 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Etapa 6: El alcohol bromhídrico de la etapa 5 H145 (443 mg, 1.72 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 mL) y se concentró ácido sulfúrico (0.19 mL, 3.47 mmol) se agregó por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 5 h y luego se puso a reflujo durante 12 h. El agua (10 mL) se agregó y más del acetonitrilo se removió bajo presión reducida, al residuo se agregó ácido clorhídrico 6M (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se colocó en un baño de hielo. A esta se agregó hidróxido de sodio 6 M hasta pH 12, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, gradiente 20:1, 10:1 y 1:1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó el alcohol amino (29, 233 mg, 70%) como un sólido blanco: ¾ MN (300 MHz, CDC13) d 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 4.00-3.91 (m, 2H) , 3.88-3.75 (m, 1H) , 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.60 (br s, 3H) 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 194 [C11H15 O2H-H] +; CLAR (método E) 96.7% (AUC) , = 9.4 min.
Esquema de reacción Il-a El acoplamiento subsecuente del aminocromano racemico 29 con el ejemplo 134, seguido por Desprotección Boc y Acilación mediada por HBTU proporcionó el (32) , como una mezcla de diastereoisómeros (Esquema de reacción II-a) . Un procedimiento posible para preparar el compuesto 32 se describe a continuación.
Síntesis del compuesto (32) Etapa 1 :¦ A una solución del 29 (1.00 g, 5.18 mmol) en 2-propanol (60 mL) se agregó el ejemplo 134 (1.40 g, 4.71 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 17 y luego a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión- educida . El residuo se dividió entre cloruro de metileno (20 mL) y agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (10. mL) , la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5N (10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y cloruro de sodio (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) para proporcionar el alcohol del amino 30 (1.30 9f 51%) como un sólido blanco : ¾ RMW (300 MHz , CDC13) d 7. 42-7.38 (m, 1H) , 7.20 -6.96 (m, 1H) , 6.78 -6.62 (m, 5H) , 4. 64- .58 (m, 1H) , 4.56 -4.20 (m, 1H) , 4.18 -4.08 (m, 2H) , 3. 90-3.48 (m, 4H) , 3.16 -2.70 (m, 5H) , 2.64 -2.50 (m, 2H) , 1. 50-1.30 (s, 9H) , 1.23 -1.18 (m, 3H) ; ESI EM m/z 493 [C2eH34F2 205 + H] .
Etapa 2: A una solución de alcohol de amino 30 (0.47 g, 0.95 mmol) en dioxano (20 mL) a temperatura ambiente se agregó cloruro de hidrógeno (4.77 mL, solución 4M en dioxano, 19.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión ' reducida y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar la amina 31 (0.38 g, 85%) como un sólido blanco: XH RMN (300 MHz , CD30D) d 7.40 (s, 1H) , 7.19-7.17 (m, 1H) , 7.05-6.83 (m, 5H) , 4.71-4.69 (m, 1H) , 4.44-4.40 (m, 2H) , 4.19-4.08 (m, 3H) , 3.78 (br s, 1H) , 3.78-3.52 (m, 1H) , 3.49-3.47 (m, 1H) , 3.34-3.30 (m, 1H) , 3.12-3.01 (m 2H) , 2.98-2.63 (m, 4H) , 1.30-1.17 (m, 3H) ; ESI EM m/z 393 [C21H2SF2N203 + H] . Etapa 3: A una suspensión de acetato de sodio (0.67 g, 0.82 mmol), diisopropiletilamina (0.71 mL, 4.09 mmol) y HBTU (0.31 g, 0.82 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó una solución adicional de amina 31 (0.38 g, 0.82 mmol), diisopropiletilamina (0.71 mL, 4.09 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) y la mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (5 mL) . La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5N (10 mL) y cloruro de sodio saturado (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por CLAR preparativa (Método G) proporcionó , ALB 15297 (32, 55 mg, 4%) como una espuma blanca: IR (ATR) 3254, 2966, 1657, 1627, 1596 era"1; 1H RMN (300 MHz, CD30D) d 7.34-7.28 (m, 1H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 6.88-6.75 (m, 5H) , 4.56-4.54 (m, 1H) , 4.39-4.34 (m, 1H) , 4.16-4.04 (m, 3H) , 3.90-3.85 (m, 1H) , 3.77-3.62 (m, 1H) , 3.54-3.10 (m, 5H) , 2.71-2.57 (m, 3H) , 1.85-1.82 (m, 3H) , 1.28-1.16 (m, 3H) ; ESI EM m/z 435 [C23H28F2 204+ H] ; CLAR (Método F) 94.1 (AUC) , tR = 11.1, 11.5 min (3 :2 mezcla de diaestereoisómeros ) .
F. Síntesis del acétate 158 La adición del metil Grignard al éster 155 seguido por acoplamiento con ácido 2-metilpropil borónico dio el alcohol 156. La conversión del alcohol a la azida y la reducción proporcionó la amina 157. La abertura del epóxido, removido del grupo protector, acetalización, y formación de la sal del ácido clorhídrico dio el (158) .
Método CLAR generales Método A: Columna Phenomenex Luna C18(2), 150 x 4.6 mm, 5µ A: 0.05% TFA en 95:5 H20/CH3CN; B: 0.05% TFA en 5:95 H20/CH3CN Gradiente: 10-90% B durante 15 min flujo 1.0 mL/min Detección: 254 nm Método B: Columna Phenomenex Luna C18(2), 150 x 4.6 mm, 5µ A: 0.05% TFA en 95:5 H20/CH3CN; B: 0.05% TFA en 5:95 H20/CH3CN Gradiente: 30-100% B durante 15 min; flujo 1.0 mL/min Detección: 254 nm Método C: Columna Phenomenex Synergi Max-RP, 150 x 4.6 mm, 4µ A: H20; B: CH3CN Gradiente: 30-100% B durante 15 min; flujo 1.0 mL/min Detección: 220 nm Método D: Columna Phenomenex Luna C18(2), 150 x 4.6 mm, 4µ A: 95:5 ¾0/CH3CN; B: 5:95 H20/CH3CN Gradiente: 40-100% B durante 15 min; flujo 1.0 mL/min Detección: 254 nm Método E: Columna Phenomenex Luna C18 (2), 150 x 4.6 mm, 4µ A: 95 :5 ¾0/CH3CN; B: 5:95 H20/C¾CN Gradiente: 1-99% B durante 15 min; flujo 1.0 mL/min Detección: 254 nm Método F: Columna Phenomenex Luna C18 (2), 150 x 4.6 mm, 5µ ? : 0.05 % TFA en 95:5 H20/CH3CN; B: 0.05% TFA en 5:95 H20/CH3CN Gradiente: 10-90% B durante 15 min; flujo 1.0 mL/min Detección: 225 nm EJEMPLO 114 A. Síntesis del bromuro de Neo-Pentilmagnesio Un matraz . de tres cuellos de fondo redondo equipado con un embudo de adición, condensador de- agua y barra de agitación magnética se cargó con molduras de magnesio (10.0 g, 413.8 mmol) , yoduro (100 mg) , y fragmentos de vidrio y luego se calentó vigorosamente bajo vacio con agitación durante 20 min. El matraz de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego- se cargó con argón y las molduras de magnesio se agitaron durante 0.5 h adicionales. El matraz luego se cargó con dietil éter (65 mL) y el embudo de adición se cargó con una solución de bromuro de neo-pentilo (20.0 g, 132.4 mmol) en dietil éter (100 mL) . El bromuro de neo-pentilo puro (2.5 g, 16.55 mmol) se agregó directamente a la mezcla de reacción y la solución se calentó suavemente con una goma caliente para iniciar la reacción. Una vez iniciada la reacción, los contenidos del embudo de adición se agregaron gota a gota durante el curso de 1 h para mantener un reflujo suave. Otr alícuota del bromuro de neo-pentilo puro (2.5 g, 16.55 mmol) luego se agregó a la mezcla de reacción en una porción seguida por adición gota a gota de 1 , 2-dibromoetano (14.3 mL, 165.5 mmol) durante el curso de 1 h. El gas de etano se barrió del matraz de reacción por una corriente permanente de nitrógeno. La mezcla · de reacción luego se calentó a reflujo durante 24 h y se enfrió a temperatura ambiente para producir una solución negra. El sólido suspendido se permitió colocar y la solución de arriba del residuo sólido fue bromuro de neo-pentilmagnesio (ca. 1.0 M en éter, 165.5 mmol), el cual se usó en las reacciones de acoplamiento subsecuentes.
B. Síntesis de la amina 2b Etapa 1: Di-tert-butil dicarbonato (5.45 g, 25.0 mmol) se agregó en una porción a temperatura ambiente a una solución del compuesto (1) (5.05 g, 19.23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10.0 mL, 57.7 mmol) en acetonitrilo (32 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Las fases se separaron' y la fase orgánica se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir la amina protegida deseada (7.38 g, cuantitativo) como un sólido ceroso, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: ¾ R N (300 MHz, CDG13) d 7.47 (s, 1H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.77 (ra, 2H) , 2.72-2.66 (m, 2H) , 2.04-2.00 (m, 1H) , 1.83-1.72 (m, 3H) , 1.44 (s, 9H) . Etapa 2 : Una solución del bromuro de neo-pentilmagnesio preparado como arriba (115.4 mL) se agregó gota a gota a temperatura ambiente a una solución de cloruro de zinc (115.4 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano, 57.7 mmol) durante 40 min. Siguiendo la adición Grignard, la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h para producir una suspensión heterogénea blanca. El complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (1.60 g, 1.92 mmol) se agregó en una porción seguido por adición gota a gota durante 20 minutos de una solución de la amina protegida preparada en la etapa 1 (7.38 g, 19.23 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) para producir una mezcla de reacción amarilla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h luego se calentó a reflujo durante 2 horas para producir una solución café. La mezcla de reacción se. enfrió a temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con 10% ácido clorhídrico (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y las fases separadas. La fase orgánica luego se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un semisólido café. La purificación por cromatografía de Columna instantánea (sílice, 19:1 ' hexanos/acetato de etilo) proporcionó la amina protegida 2a (3.0 g, 49%) como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.08 (s, 1H) , 6.98-6.90 (m, 2H) , 4.82-4.75 (m, 2H) , 2.76- 2.69 (m, 2H) , 2.43 (s, 2H) , 2.04-1.97 (m, 1H) , 1.84-1.80 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 0.88 (m, 9H) ; ESI E m/z 318 [C20H31NO2 + H] + . Etapa 3: A una solución de amina 2a (3.00 g, 9.45 mmol) en 1,4- dioxano (25 mL) se agregó a temperatura ambiente una solución de ácido clorhídrico (23.5 mL, 4 N en 1,4-dioxano, 94.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche para producir un precipitado blanco. La filtración al vació proporcionó la amina 2b (2.15 g, 91%) como un sólido blanco: ¾ RMN (300 MHz, CDC13 + CD30D) d 7.21 (s, 1H) , 7.08-7.02 (m, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 3.01-2.76 (m, 5H) , 2.48 (s, 2H) , 2.19-2.12 (m, 2H) , 1.96-1.87 (m, 2H) , 0.90 (m, 9H) ; ESI EM m/z 201 [C15H20] .
C. Síntesis de Tetralona 4 Etapa 1: Una solución de tetralona 3 (5.0 g, 22.21" mmol) en benceno (100 mL) que contiene etilen glicol (5.0 mL, 88.8 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (420 mg, 2.22 mmol) se calentó a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir el dioxolano deseado (5.97 g, 99%) como un aceite dorado: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.23-4.07 (m, 4H) , 2.73-2.72 (m, 2H) , 2.04-1.94 (m, 4H) . Etapa 2 : Una solución del bromuro de neo-pentilmagnesio se preparó como arriba (60 mL) se agregó gota a gota a temperatura ambiente durante 20 minutos a una solución de cloruro de zinc (60 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano, 30.0 mmol} . Siguiendo la adición Grignard, la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h para producir una suspensión heterogénea blanca. El complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (816 mg, 1.0 mmol) se agregó en una porción seguido por adición gota a gota de una solución de dioxolano preparado en la etapa 1 (2.69 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir una mezcla de reacción amarilla, la cual luego se calentó a reflujo durante 1 hora para producir una solución café. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó cuidadosamente con 10% ácido clorhídrico (100 mL) y la mezcla de reacción" se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y las fases separadas. La fase orgánica luego se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite negro. La purificación por cromatografía de Columna instantánea (sílice, 19:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto (4) (2.17 g, 99%) como un aceite amarillo: IR (ATR) 3359, 2957, 1762, 1686, 1521, 1236, 1126, 1076, 1053, 1028 cm"1; ¾ RM (300 MHz, CDC13) d 7.79 (s, 1H) , 7.26-7.22- (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 2.96-2.92 (m, 2H) , 2.67-2.62 (m, 2H) , 2.50 (s, 2H) , 2.17-2.08 (m, 2H) , 0.89 (s, 9H) ; ESI EM m/z 217 [C15H20O + H]+; CLAR: (Método D) >99% (AUC) , tR = 13.30 min.
D. Síntesis de Compuesto (7) Etapa 1: A una solución de 2b (0.22 g, 1.03 mmol) en 2-propanol (10 mL) se agregó el ejemplo 134 (0.31 g, 1.03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión · reducida. El residuo resultante se dividió entre cloruro de metileno (20 mL) y agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (10 mL) , la fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5N (10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y cloruro de sodio (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) para proporcionar alcohol de amino 5 (0.32 g, 60%) el cual se llevó a cabo sin caracterización adicional: ESI EM m/z 517 [C3oH42F2 203 + H] . Etapa 2: A una solución de alcohol de amino 5 (0.32 g, 0.61 mmol) en dioxano (5 mL) a temperatura ambiente se agregó cloruro de hidrógeno (1.50 mL, solución 4M en dioxano,. 6.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se trituró con dietil éter para proporcionar amina 6 (0.25 g, 85%) como un sólido blanco, el cual se llevó a cabo sin purificación adicional o caracterización: ESI EM m/z 417 [C25H36Cl2F2N20 + H] . Etapa 3 : A una suspensión de fluoroacetato de sodio (0.04 g, 0.82 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.23 mL, 1.41 mmol) y HBTU (0.17 g, 0.47 mmol) en cloruro de metileho (2 mL) se agregó una solución de amina 6 (0.23 g, 0.47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.15 mL, 0.94 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) y la mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (5 mL) .
La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5N (10 mL) y cloruro de sodio saturado (10 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por CLA preparativa (Método B) proporcionó el compuesto (7) (106 mg, 47%) como un sólido blanco: IR (ATR) 3324, 2957, 1659, 1594 cm"1; ¾ RMM (300 MHz, CDC13) d 7.29 (s, 1H) , 7.12-6.95 (m, 2H) , 6.82-6.55 (m, 4H) , 4.93-4.83 (m, 1H) , 4.81-4.67 (m, 1H) , 4.27-4.18 (m, 1H) , 3.75-3.74 (m, 1H) , 3.57-3.52 (m, 1H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.94-2.67 (m, 5H) , 2.48 (s, 2H) , 1.98-1.75 (m, .4H) , 1.60-1.40 (br s, 2H) , 0.93 (s, 9H) ; ESI EM m/z 476 [C27H35F3 2O2 + H] ; CLAR (Método C) >99% (AUC) , tR = 8.60 min.
E. Síntesis de 5-Carboetoxi-2 -iso-butiltiazol (14) Etapa 1: Una solución de formiato de etilo (38 mL, 470 ramol) y cloroacetato de etilo (44 mL, 416 mmol) en dietil éter (200 mL) se agregó a una solución enfriada en hielo de etoxido de potasio (33.5 g, 400 mmol) en 1:2 alcohol etílico/dietil éter (300 mL) . La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con dietil éter y se disolvió en agua (200 mL) . La solución se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a un pH 4 con ácido clorhídrico cocnentrado . La solución se extrajo · con dietil éter y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar formilcloroacetato (11, 24.2 g, 40%) como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz , CDCl3) d 4.99-4.19 (m, 2H) , 4.08 (s, 1H) , 3.64-3.57 (m, 1H) , 1.35-1.18 (m, 3H) . Etapa 2: El pentasulfuro de fosforo (3.8 g, 10.9 mmol) se agregó en porciones a una solución de isovaleramida (12, 10 g, 99 mmol) en dietil éter (400 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar isovalerotioamida (13, 11.60 g, cuantitativo) como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 9.34 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 2.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.17-2.12 (m, 1H) , 0.86 (d, J = 8.4 Hz, 6H) . Etapa 3: Una solución de 13 (11.60 g, 98.97 mmol) y 11 (9.98 g, 66.31 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 mL) se calentó a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó agua fria (100 mL) . La mezcla de reacción se ajustó a un pH 8 por adición lenta de bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de Columna instantánea (sílice, 90:10 hexanos/acetato de etilo) dio 5-carboetoxi-2-iso-butiltiazol (14, 4.53 g, 32%) como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.06 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
P. Síntesis del Compuesto (18) Etapa 1 : A una' solución enfriada en hielo de hidruro de aluminio litio (18.7 mL, 1.0 M en tetrahidrofurano, 18.7 mmol) se le agregó una solución de 14 (2.0 g, 9.37 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 h y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó por adición secuencial de agua (1 mL) , 15% hidróxido de sodio (1 mL) y agua (1 mL) . -La mezcla _ resultante se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar al alcohol deseado (1.43 g, 89%) como un aceite amarillo ligero: ¾ RMN (300 MHz , CDC13) d 7.48 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 2-H) , 2.71 (s, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6 Hz) . Etapa 2 : A una solución enfriada en hielo del alcohol preparado en la etapa 1 (1.3 g, 7.6 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó cloruro de tionilo (5.53 mL, 76 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y evaporó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó por bicarbonato de sodio saturado y luego se dividió entre agua y cloruro de metileno . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, trietilamina se agregó, y la solución resultante se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el cloruro deseado (1.15 g, 80%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz , CDC13) d 7.59 (s, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.85· (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 0.99 (d, J = d.7 Hz, 6H) . Etapa 3 : A una solución del cloruro preparado en la etapa 2 (1.15 g, 6.1 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agregó cianuro de potasio (475 mg, 7.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite negro. La purificación por cromatografía de Columna instantánea (sílice, 66:34 hexanos/acetato de etilo) dio nitrilo 15 (363 mg, 33%) como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.57 (s, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . Etapa 4: A una mezcla de 15 (367 mg, 2.04 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (2.5 mL, 30.5 mmol), y cloruro benciltrietilamonio (14 mg, 0.06 mmol) a 50°C se agregó una solución de hidróxido de sodio 50% (3.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite negro. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 66:34 hexanos/acetato de etilo) dio el ciclopropilbencilnitrilo deseado (260 mg, 62%) como un aceite amarillo ligero: ¾ RM (300 MHz, CDC13) d 7.54 (s, 1H) , 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . Etapa 5 : A una solución del nitrilo preparado en etapa 4 (250 mg, 1.21 mmol) en 1:1 acetona/agua (2 mL) se agregó carbonato de potasio (17 mg, 0.12 mmol) 'y peróxido ácido de urea (456 mg,' 4.85 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La acetona se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La amida deseada 16 (270 mg, cuantitativo) se colectó por filtración. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional. Etapa 6 : A una solución enfriada en hielo de hidróxido de sodio (228 mg, 5.7 mmol) en agua (2.5 mL) se le agregó bromo (94 ]ÍL, 1.84 mmol) gota a gota. Después se agitó por 5 min a 0°C, amida 16 (336 mg, 1.5 mmol) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 min y luego se calentó a 75°C por 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) dio amina 17 (288 mg, 98%) como un sólido amarillo ligero: ¾ MN (300 MHz, CDC13) d 7.35 (s, 1H) , 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.13 (m, 1H) , 1.06-0.97 (m, 8H) . Etapa 7: Una solución de amina 17 (150 mg, 0.76 mmol) y el Ejemplo 134 (206 mg, 0.68 mmol) en 2-propanol (5 L) se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de Columna instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) dio la amina alquilada N (108 mg, 32%) como un sólido amarillo: ESI EM m/z 496 [C25H35F2 3O3S + H]+. Etapa 8: Cloruro de hidrógeno (2.0 mL, 4 N en 1,4-dioxano, 8 mmol) se agregó a temperatura ambiente a una solución de la amina preparada en la etapa 7 (108 mg, 0.22 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h y luego se concentró bajo presión reducida para dar 19 (103 mg, cuantitativo) como un sólido amarillo: ESI EM m/z 396 [C2oH27F2N3OS + H]+.
Etapa 9: A una solución enfriada en hielo de 19 (103 mg, 0.22: mmol) y trietilamina (129 pL, 0.92 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agregó 1-acetilimidazol (24 mg, 0.22 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) dio compuesto (18) (51 mg, 54%) como un sólido blanco opaco: IR (ATR) 3330, 2960, 1647, 1595, 1529, 1458, 1112, 980 cm"1; ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 7.34 (s, 1H) , 6.74-6.63 (m, 3H) , 5.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.08-4.10 (m, 1H) , 3.43-3.41 (m, 1H) , 2.98-2.96 (m, 1H) , 2.98-2.70 (m, 5H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.89 (s, 3H) , 1.06-0.96 (m,. 10H) ; ESI EM m/z 438 [C22H29F2N302S + H] +; CLAR (Método E) 98.1% (AUC) , tR -11.45 min. Anal. Calculado para C22H29F2 302S : C, 60.39; H, 6.68; N, 9.60. Encontrado: C, 60.10; H, 6.73; N, 9.57.
G. Síntesis del Compuesto (47) Etapa 1 : A una solución agitada de bromuro de neo-pentil zinc (20.93' mL, 0.5 M en éter de dietilo, 10.47 mmol), preparado como se describe previamente, se agregó cloruro de zinc (20.93 mL, 0.5 M en éter de dietilo, 10.47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora luego Pd(dppf)Cl2 (285 mg, 0.349 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min luego bromuro 44 (750 mg, 3.49 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 5:1 hexanos/acetato de etilo) dio alcohol 45 (590 mg, 74%) como un aceite amarillo: 1H RM (300 MHz, CDC13) d 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.25 (obs m, 2H) , 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.51 (s, 2H) , 1.58 (s, 6H) , 0.90 (s, 9H) . Etapa 2 : A una solución enfriada en hielo de alcohol 45 (590 mg, 2.60 mmol) y azida de sodio (338 mg, 5.20 mmol) en cloruro de metileno (12 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2.37 g, 20.80 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con agua (3 mL) seguido por 1:1 agua/hidróxido de amonio concentrado (6 mL) y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 9:1 hexanos/acetato de etilo) dio una azida (420 mg, 70%) como un aceite amarillo: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) ? 7.27 (obs m, 2H) , 7.21-6.98 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 1.63 (s, 6H) , 0.91 (s, 9H) .
Etapa 3: Una mezcla de azida de la etapa 2 (420 mg, 1.82 mmol) y 10% Pd/C se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 h a 45 psi (3.1635 kg/cm2) . La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida para dar amina 46 (340 mg, 91%) como un aceite amarillo. Esta amina se usó sin cualquier purificación o caracterización adicional. Etapa 4: Una mezcla de amina 46 (340 mg, 1.66 mmol) y el Ejemplo 134 (496 mg, 1.66 mmol) se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de Columna instantánea (sílice, 97:3:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) dio una amina (350 mg, 42%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.24-7.11 (m, 4H) , 6.85-6.79 (m, 3H) , 4.52 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.48 (m, 3H) , 1.82 (m, 1H) , 1.53 (S, 5H) , 1.36 (s, 9H) , 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 9H) . . Etapa 5 : A una solución agitada de la amina de la etapa 4 (350 mg, 0.694 mmol) en dioxano (3 mL) se le agregó ácido clorhídrico (0.69 mL, 4 N en dioxano, 2.78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h y luego se concentró bajo presión reducida para dar la sal de clorohidrato (370 mg, cuantitativo) , que se usó sin cualquier purificación o caracterización adicional.
Etapa 6 : A una mezcla agitada de la sal de ¦ la etapa 5 (150 mg, 0.32 ramol) y trietilamina (144 mg, 1.43 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se le agregó 1-acetilimidazol (35 mg, 0.32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 9.5:1:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) dio un sólido blanco. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) y ácido clorhídrico (1 mL, 1 N en éter de dietilo, 1 mmol) se agregó. La solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar ALB 16810 (47, 80 mg, 52%) como un sólido blanco: IR (ATR) 3253, 2953, 1725, 1622 era"1; ¾ R N (300 MHz, DMSO-ds) d 9.35 (br s, 1H) , 9.01 (br s, 1H) , 7.92 (d, J - 7.4 Hz, 1H) , 7.39-7.29 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.01-6.97 (m, 1H) , 6.91-6.84 (m, 2H) , 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.82-3.67 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.49 (d, J .= 7.2 Hz, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 1.74 (s, 6H) , 1.61 (s, 3H) , 0.86 (s, 9H) ; ESI EM m/z 447 [ 26B.26^^2 2 + H]+; CLAR (Método B) >99% (AUC) , tR = 8.92 min.
H. Síntesis del Compuesto (158) "Etapa 1: A una solución agitada, enfriada en hielo de éster 155 (4.64 g, 21. 57 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le agregó solución de bromuro de metilmagnesio (25.16 mL, 3.0 M en éter de dietilo, 75.48 mmol) . La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se apagó por la adición de cloruro de amonio saturado y se diluyó con éter de dietilo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La puriticación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 6:1 hexanos/acetato de etilo) dio un alcohol (3.72 g, 90%) como un aceite claro: ¾ R (300 MHz , CDC13) d 7.67 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 1.57 (s, 6H) . Etapa 2: Una mezcla del alcohol de la etapa 1 (1.68 g, 7.82 mmol), ácido 2 -metilpropilborónico (1.19 g, 11.73 mmol), y carbonato de sodio (13.69 mL, 2 M ac, 27.38 mmol) se desgasificaron con nitrógeno por 20 min. El tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (450 mg, 0.391 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 4:1 hexanos/acetato de etilo) dio alcohol 156 (1.11 g, 74%) como un aceite claro: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.28-7.24 (m, 3H) , 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.58 (s, 6H) , 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H) .
Etapa 3 : A una solución agitada, enfriada en hielo de alcohol 156 (360 mg, 1.87 mol) y azida de sodio (244 mg, 3.75 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (1,71 g,- 14.96 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) gota a gota durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con agua (2 mL) e, hidróxido de amonio concentrado/agua 1:1 (4 mL) después de 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, la capa orgánica se secó (sulfato.de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, hexanos) dio una azida (340 mg, 84%) como un aceite claro: ¾ RMN (300 MHz , CDC13) d 7.28-7.24 (m, 4H) , 2.50' (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.63 (s, 6H) , 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . Etapa 4: Una mezcla de la azida de la etapa 3 (340 mg, 1.57 mmol) y Pd/C 10% se agitó bajo una atmósfera de hidrogeno durante 2 horas a 50 psi (3.515 kg/cm2) . La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida para dar amina 157 (300 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.28-7.24 (m, 4H) , 2.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.84 (m, 1H) , 1.58 (s, 6H) , 0.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . Etapa 5: Una mezcla de amina 157 (150 mg, 0.79 mmol) y Ejemplo 134 (215 mg/# 0.79 mmol) en 2-propanol (5 mL). se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se dividió entre cloruro de metileno y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (8:1 cloruro de metileno/metanol) dio un alcohol (144 mg; 37%) como una espuma blanca: ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.27-7.11 (m, 4H) , 6.89-6.77 (m, 3H) , 4.55 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.36 (ra, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.48 (m, 3H) , 1.82 (m, 1H) , 1.53 (s, 5H) , 1.36 (s, 9H) , 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 6: Una mezcla del alcohol de la etapa 5 (144 mg, 0.29 mmol) y ácido clorhídrico (2.20 mL, solución 4 N en dioxano, 8.81 mmol) en dioxano (1 mL) se- agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar una sal de diclorohidrato (136 mg, cuantitativo)- como una espuma blanca: ¾ RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.91 (br s, 1H) , 9.36 (br s, 1H) , 8.-.11 (br s, 4H) , 7.54-6.98 (m, 7H) , 6.28 (m, 1H) , 4.12 (br s, 1H) , 3.10-2.74 (m, 4H) , 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.91 (m, 1H) , 1.72 .(s, 6H) , 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 6H) . Etapa 7: A una mezcla agitada de la sal de la etapa 6 (136 mg, 0.29 mmol) y trietilamina (135 mg, 1.33 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó 1-acetilimidazol (33 mg, 0.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna instantánea (sílice, 9.5:1:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) dio un sólido blanco. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) y ácido clorhídrico (1 mL, 1 N en dietil éter, 1 mmol) se agregó. La solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar compuesto (158) (85 mg, 61%) como un sólido blanco: ¾ R (300 MHz, DMSO-d6) d 9.45 (br s, 1H) , 9.03 (br s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.41-7.35 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.01-6.97 (m, 1H) , .6.91-6.84 (m, 2H) , 5.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.82-3.67 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 1.74 (s, 6H) , 1.61 ' (s, 3H) , 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; ESI EM m/z 433 [ C25H34 F2 2O2 + H]+; CLAR (Método ?) >99% (AUC) , tR = 10.45 min.
Ejemplo 115: La invención además comprendé compuestos de indol y fluoreno, tales como los compuestos contenidos en las Tablas YY y ZZ.
Ejemplo Compuesto No. YY1 N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (2-etil-7- fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2- mercaptopropil } acetamida E emplo Compuesto No. YY2 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-amino-3- [ (2- isobu.til~9H-fluoren-9-il ) amino] propil }acetamida YY3 N- [ (1S, 2R) -3- [ (2-bromo-9-metil-9H-fluoren-9- il) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2- mercaptopropil] acetamida YY4 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (1- etilpropil) -9H-fluoren-9-il] amino}-2- mercaptopropil) acetamida YY5 N- [ (1S, 2R) -3- [ (2-ciclopentil-9H-fluoren-9- il) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2- aminopropil] acetamida YY6 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-9- ,metil-9H-fluoren-9-il) amino] -2- aminopropil } acetamida YY7 N- [ (1S, 2R) -3- [ (2-ciclohexil-9H-fluoren-9- il) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2- aminopropil] acetamida YY8 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (dimetilamino) -9H-fluoren-9-il] amino } -2- mercaptopropil) acetamida Ejemplo Compuesto No. YY9 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-etil-6- fluoro-9H-fluoren-9-il) amino] -2- aminopropil } acetamida YY10 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-amino-3-{ [2- (metoximetil) -9H-fluoren-9- il] amino Jpropil) acetamida YY11 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2-etil-5- (trifluorometil) -9H-fluoren-9-il] amino}-2- mercaptopropil) acetamida Ejemplo Compuesto No. ZZ1 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (5-bromo-2, 3-dihidro-lH-indol-7- il)metil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2- aminopropil] acetamida ZZ2 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (5-bromo-l-etil-2, 3-dihidro-lH- indol-7-il)metil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2- aminopropil] acetamida ZZ3 N-[ (lSf 2R)-3-{ [ (l,5-dietil-2,3-dihidro-lH-indol-7- il)metil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2- mercaptopropil] acetamida Ejemplo Compuesto No. ZZ4 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (l-bencil-5-isobutil-2, 3-dihidro- lH-indol-7-il) metil] amino}-!- (3, 5-difluorobencil) - 2-aminopropil] acetamida ZZ5 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-mercapto-3- { [ (5-isobutil-2, 3-dihidro-lH-indol-7- il)metil] amino }propil) acetamida ZZ6 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-mercapto-3- { [ ( 5-isobutil-l-propil-2 , 3-dihidro-lH-indol-7- il) metil] amino }propil) acetamida ZZ7 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (l-butil-5-isobutil~2, 3-dihidro-lH- indol-7-il)metil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2- aminopropil] acetamida ZZ8 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-amino-3-{ [ (5- isobutil-l-isopropil-2 , 3~dihidro-lH-indol-7- il) metil] amino }propil) acetamida ZZ9 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (l-alil-5-isobutil-2, 3-dihidro-lH- indol-7-il) metil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2- aminopropil] acetamida ZZ10 N- [ (1S, 2R) -3-{ [ (l-bencil-5-isobutil-lH-indol-7- il) metil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2- mercaptopropil] acetamida Ejemplos 116-118: El Esquema de Reacción general abajo se puede usar para sintetizar los compuestos divulgados y descritos en los Ejemplos 116-118 y no se limita al alcance de la invención.
EJEMPLO 116. Síntesis de N- [ (1S, 2R) -3- ( (1S) -5-Butil-7-etil-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-propil] -acetamida A. Preparación de éster de tert-butilo del ácido [(lS,2R)-3- ( (1S) -5-Bromo~7-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -1- (3,5-difluoro-bencil) -2-hidroxipropil] -carbáraico 3 Una solución de N-BOC-epóxido 1 (869 mg, 2.91 mmol) y el 1-amino- tetrahidronaftaleno 2 bromo substituido (783 mg, 2.91 mmol) .en 10 mL isopropanol, se calienta a 80°C por 6 horas. Después de completar la reacción, la mezcla se enfría y el producto 3 cristaliza de la solución cruda, y se colecta por filtración. Los cristales se lavaron con etanol frió. Después, se aplica al vacio para remover rastros de volátiles, la reacción proporcionó alrededor de 995 mg de 3 ( [M+H] + = 552.8) .
B. Preparación de (3S , 2R) -3 -Amino-1- ( (1S) -5-bromo-7-etil-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino) -4- (3 , 5-difluoro-fenil) -butan-2-ol 4 El compuesto 3 (995 mg) se disuelve en 10 mL de CH2C12 anhidro seguido por la adición de 10 mL de ácido trifluoroacético (anhidro) . La solución reposa durante 90 min. luego los volátiles se remueven con una corriente de nitrógeno. El compuesto se desala por extracción entre acetato de etilo, 10 mL, y bicarbonato de sodio saturado acuoso, 20 mL . La fase de acetato de etilo se lava una segunda vez con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se seca luego con MgS04 (anhidro)', se filtró, y evaporó de los volátiles proporcionando 865 rag de 4 ( [M+H] + = 452.8) .
C. Preparación de N- [ (1S, 2R) -3- ( (1S) -5~Bromo-7-etil-l, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 2 -^ hidroxipropil] -acetamida 5 A una solución de diamina 4 (350 mg, 0.77 mmol) en CH2C12 anhidro 5 mL, se agrega HOBt (125 mg, 0.93 mmol), N-metil-morfolina (0.17 mL, 1.55 mmol), y ácido acético glacial (46.4 mg, 0.773) . Esta solución se enfría a 0°C por medio de un baño de hielo y luego clorohidrato de (1- [3- (Dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida EDC-HCl sólido, 163 mg, 0.85 mmol) y una barra agitadora se agregó. La reacción se agitó a 0°C por 12 horas. Después de entibiar a temperatura ambiente, el solvente se remueve con una corriente de N2, y el residuo se lava entre acetato de etilo y aqueous bicarbonato de sodio saturado. La fase de acetato de etilo se seca con MgS04 (anhidro) , se filtra, luego se remueve el solvente por evaporación rotatoria y alto vacio para producir 295 mg del compuesto 5 ( [M+H] + = 494.8).
D. Preparación de éster de tert-butilo del ácido [(3S,2R)-3-Acetilamino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] - ( (1S) -5-bromo-7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il) -carbámico 6 A una solución de amina 5 (295 mg, 0.6 mmol) en THF anhidro 5 mL se agrega ?,?' -diisopro iletilamina (0.35 mL, 1.2 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (145 mg, 0.66 mmol). La solución se agitó durante la noche seguido por remoción de solvente con corriente de nitrógeno. El producto se aisla al lavar primero el residuo entre acetato de etilo (10 mL) y bisulfato de sodio 1N (20 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó entonces nuevamente bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mL) . La capa de acetato de etilo se secó con MgS04 (anhidro) , se filtró luego se removió del solvente por evaporación rotatoria y alto vacío para producir 354.4 mg de 6 ( [M+H]+ = 594.5) .
E. Preparación de éster de tert-butilo del ácido [{lS,2R)-3-Acetilamino-2 - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (3,5-difluorofenil) -butil] - ( (1S) -5-bromo-7-etil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico 7 A una solución de cloruro de t-butildimetilsililo (105 mg, 0.66 mmol) e imidazol (102 mg, 1.5 mmol) en dimetilformamida anhidro (3 mL) se agrega 6 (354 mg, 0.6 mmol) y la solución se permitió agitar a temperatura ambiente por 16 hrs . El DMF se remueve por medio de evaporación rotatoria.' El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo y se lava nuevamente bisulfato de sodio 1N y luego- bicarbonato de sodio saturado acuoso. La fase de acetato de etilo se seca con MgS04 sólido, se filtró, y evaporó de volátiles por medio de evaporación rotatoria y alto vacío. El producto 7 dio M+H = 731.2, y se usó en acoplamientos catalizados por paladio sin purificación adicional.
F. Preparación de áster de tert-butilo del ácido [(lS,2R)-3-acetilamino-2- (tert-butildimetilsilaniloxi) -4- (3,5-difluorofenil) -butil] - ( (1S) -5-butil-7-etil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -carbámico 8a Los siguientes procesos se realizan en una caja de guantes llenada con nitrógeno. A una solución de 7 (73 mg, 0.1 mmol) en 0.1 mL de THF anhidro se agrega una solución de Pd(0Ac)2 (2.25 mg, 0.01 mmol) y ' 2-(di-t-butilfosfino) bifenil (5.9 mg, 0.01 mmol) en 0.1 mL de THF anhidro. La reacción se inicia por adición de bromuro de butilzinc (0.5M en THF, 0.5 mL, 0.25 mmol) . La reacción se agitó durante 16 hrs , después de que el solvente se remueve con una corriente de nitrógeno, y el residuo se vuelve a disolver en metanol (1 mL) para purificación por CLAR de fase inversa. El producto butilado 8a ( [M+H] + = 709.1) se obtiene como un aceite después de la evaporación del solvente (evaporación rotatoria y alto vacío) .
G. Preparación de N- [ (1S , 2R) -3- ( (1S) -5-Butil-7-etil-l , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -acetamida 9a A una solución de 8a en 1 mL de CH2C12 se agrega 1 mL de ácido trifluoroacético anhidro. Después de 1 hr, los volátiles se remueven co una corriente de N2 seguido por alto vacio para producir 9a ( [M+H] + = 472.8) .
EJEMPLO 117. Procedimiento general para la preparación de los compuestos 9 Los compuestos 8 se prepararon de los compuestos 7 de conformidad con los procedimientos para la preparación 8a (G anterior) , excepto que el bromuro de butilzinc usado en la preparación de 8a se remplazó con otros reactivos zinc como se notó en Tabla 117.A. Los grupos protectores se removieron de los compuestos intermediarios 8 como' se describió por la preparación de 9a del 8a.
EJEMPLO 118. · El Esquema de Reacción general 118 representa una ruta sintética que se puede usar para sintetizar el Compuesto 15.
Esquema de reacción 118 A. Preparación de éster de tert-butilo del ácido [ (1S, 2R) -3- (3 , -Dibromobencilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] carbámico 12 El 3 , 4-dibromobenzaldehido comercialmente disponible (250 mg, 0.95 mmol) y N-BOC-diamina 10 (250 mg, 0.79 mmol) , se disolvieron juntos en 10 mL de ácido acético 10% en THF . Después la solución se permitió mantener a temperatura ambiente durante 30 min., 1.7 g (-3.8. mmol) de MP- cianoborohidruro (un trietilamonio metilpoliestireno cianoborohidruro maeroporoso, Argonaut Corporation) se agrega. La suspensión se agita durante 3 h. usando un agitador orbital (J-Kem) , después de que la suspensión se filtró, y el solvente se remueve por evaporación rotatoria. El residuo se disuelve en metanol y se divide dentro de 10 alícuotas por fraccionamiento por .CLAR de fase inversa. Las fracciones que contiene compuesto puro 12 se combinaron y se destiló de los volátiles por evaporación rotatoria y/o aplicación de vacio. Espectroscopia de masa del producto final 12 dio [M+H]+ = 564.7.
B. Preparación de (3S , 2R) -3 -Amino-1- (3 , 4-dibromo-bencilamino).-4~ (3 , 5-difluorofenil) -butan-2-ol 13 El compuesto 13 se preparó del compuesto 12. usando el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 4 de 3. Análisis espectral de masa dio m/z = 464.8.
C. '.Preparación de N- [ (1S, 2R) -3- (3 , 4-Dibromobencilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-propil] -acetamida 14 El compuesto 14 se preparó del compuesto 13 usando el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 5 del 4. Análisis espectral de masa dio m/z = 506.8 D. Preparación de N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- (3 , 4-dipropilbencilamino) -2 -hidroxipropil] -acetamida 15 La preparación de 15 de 14 se realizó usando el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 8a del .7 excepto que el bromuro de propilzinc se usa en vez del bromuro de butilzinc. El análisis espectral de masa del producto 13 dio [M+H] + = 432.9).
EJEMPLO 119 Los compuestos de la invención que comprenden porciones ciclohexilo se pueden sintetizar de conformidad con el siguiente Esquema de reacción 119.
A. N- (1S,2R) - (1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- {l- [3- (4-metil-tiofen-2-il) -fenil] -ciclohexilamino} -propil) -acetamida El acetato de paladio (Pd(OAc)2) (0.82 mgs , 10 mol. % peso) y Bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano (2.16 mgs, 20 mol. % peso) se agregó al recipiente de reacción (Recipiente 1) . La N- (1S,2R) - [3- [1- ( 3 -Bromo- fenil ) -ciclohexilamino] -1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -2-hidroxi- propil] -acetamida (0.09075 mM) se colocó en un recipiente de reacción separada (Recipiente 2) y se disolvió en 200 mL DME . El 4-Metiltiofen-2 -borónico y Fluoruro de potasio ( F) (3 eq. , 6.33 mgs) se agregaron a un recipiente de reacción separado y se disolvieron en 200 µ]_? DME (Recipiente 3) . Los solventes- en los recipientes 2 y 3 se agregaron al recipiente 1 bajó nitrógeno. El recipiente 1 se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción luego se concentró por vacío . El material crudo se purificó por CLAR preparativa. La fracciones del producto se colectaron y se concentraron por. vacío. EM (ESI+) para C29H34F2N202S m/z 513.0 (M+H) + .
Ejemplo 120. A. Etapa 1. 5 -Bromo-2 -yodobenzamida Al ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (20g, 61.2 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano y dimetilformamida (200 mL) se agregó HATU (25g, 65.8 mmol), y la solución se agitó 2 min. El exceso de cloruro de amonio (20 g) se agregó, y la mezcla heterogénea se agitó lh. El hidróxido de amonio (20 mL) se agregó causando un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó co agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida resultando en la formulación de un precipitado blanco. El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del titulo (14.4 g) .ESI EM m/z 327.0 [M + H]+.
Etapa 2. (4-Bromo-l, 1' -bifenil-2-il)metilamina A una solución agitada de 5 -bromo-2 -yodobenzamida (14.1 g, 43.3 mmol), ácido fenilborónico (5.3 g, 43.3 mmol) , y carbonato de potasio (24.4 g, 176.8 mmol) en dimetilformamida (se purgó con nitrógeno, 100 mL) , se agregó paladio(O) tetraquis (trifenilfosfina) (2.6 g, 2.2 mmol) . La reacción se puso a reflujo durante la noche bajo N2. La solución café se enfrió y se filtró a través de Celite. La solución se diluyó en acetato de etilo y agua, y luego se dividió. La capa orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida hasta un tarro. La cromatografía (sílice, 50% acetato de etilo/hexano) dio un sólido color marrón (2.4 g) . La bifenil amida se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) , y BH3-THF (1N, 20 mL, 20 mmol) se agregó lentamente. La reacción se puso a reflujo durante la noche bajo N2. La reacción se enfrió a 0°C y se apagó con acetato de etilo resultando en evolución del gas. Después de que la evolución del gas ceso, los orgánicos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del titulo como un semi-sólido gris (2.4 g) . ESI EM m/z 262.0/264.0 [M + H] +.
Etapa 3. N- [(1S/2R) -3 - { [ ( -Bromo- 1, 1' -foifenil-2 - iDmetil] amino}-l- (3, 5-difluorobencil) -2- hidroxipropil] acetamida A una solución de (4 -bromo- 1 , 1 ' -bifenil -2 -il) metilamina (2.4 g, 9.2 mmol) en isopropanol (50 mL) se agregó el ejemplo 134 (1.8 g, 6.1 mmol), y la reacción se puso a reflujo 2 h. La solución se concentró, y el residuo se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo (3.3 g) se redisolvió en metanol, y ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 mL) se agregó . La reacción se agitó 30 min, luego se concentró hasta una espuma color marrón (3.1 g) . La sal se disolvió en diclorometano (25 mL) y diisopropiletilamina (4 mL, 23 mmol), luego acetilimidazol (636 mg, 5.8 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los orgánicos se lavaron con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La-purificación por cromatografía instantánea (sílice, 10% metanol/diclorometano) proporcionó el compuesto del título (550 mg) . ESI EM m/z 504.3 [M + H] + . Una pequeña cantidad del producto se disolvió en éter, se precipitó con exceso 1M HC1 en éter, y se concentró para proporcionar la sal de mono-HCl.
B. Etapa 1. Clorohidrato de N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4-Acetil-l, 1' -bifenil-2 -il)metil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida A la N- [ (1S,2R) -3- { [ (4 -bromo- 1 , 1 ' -blfenil-2- il) metil] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -2-hidroxipropil] acetamida (120 mg, 0.24 mmol) en tolueno (1 mL) se agregó tributil (1-etoxivinil) estaño (100 µ?a, 0.28 mmol) y dicloruro de bis - trifenil fosfina paladio(II) (10 mg, 0.012 mmol), y la reacción se calentó a 100°C 3 h bajo N2. La solución se enfrió a temperatura ambiente, ácido clorhídrico 1N (1 mL) se agregó, y la mezcla se agitó 20 min. La mezcla se dividió, y los .orgánicos se lavaron con fluoruro de potasio saturado (ac.) . La mezcla de reacción se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de Columna instantánea (gel de sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporcionó un aceite. El residuo se disolvió en éter, se precipitó con exceso de HC1 1N en éter, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (11 mg) . ESI EM m/z 467.28 [M + H]+.
C. N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4-sec-Butil-l,!' -bifenil-2-il)metil] amino}-l- (3/ 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida A la N- [ (1S,2R) -3-{ [ (4-bromo-l , 1 ' -bifenil-2 -il) metil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida (150 mg, 0.3 mmol) en THF (2 mL) se agregó fosfato de potasio 2M (0.65 mmol), tri-sec butilborano (1M en THF, 330 µ?,, 0.33 mmol), y cloruro de bis-trifenilfosfina paladio(II) (3 mg, 0.003 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 2 días. Se agregó tri-sec butilborana (1M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol), luego dicloruro de bis-trifenilfosfina paladio(II) (10 mg, 0.012 mmol), y la reacción se puso a reflujo 16 h. La solución se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (7% metanol/diclorometano) da el compuesto del título. EM (ESI) [M+H+] = 481.34.
D. Etapa 1. 4 -Neopentil- 1, 1' -bifenil-2 -carboxamida A 5-bromo-2-yode-benzoato de metilo (4.41 g, 13 mmol) , ácido fenilbóronico (1.6 g, 13 mmol), carbonato de potasio (3.6 g, 26 mmol), y carbonato de cesio(4.2 g, 13 mmol) en DMF (50 mL, se burbujea con nitrógeno) se agregó paladio (O) tetraquis (trifenilfosfina) (751 mg, 0.65 mmol). La reacción se puso a reflujo 16 h, se enfrió y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (5% acetato de etilo/hexano) para producir 4-bromo-l, 1' -bifenil-2-carboxilato de metilo (1.3 g) . A 4-bromo-l, 1' -bifenil-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1.72 mmol) y Pd (dppf) Cl2-CH2C12 (70 mg, 0.086 mmol) en THF (5 mL) se agregó cloruro de neopentil magnesio 1M (5 mL, 5 mmol) lentamente a temperatura ambiente . La reacción se agitó durante la noche y luego se apagó con agua. La reacción se diluyó en acetato de etilo, y el sólido café resultante se filtró por completo. La capa orgánica se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (1% acetato de etilo/hexano) para producir un sólido amarillo (200 mg) .El sólido se volvió a disolver en 2:1:1 THF/metanol/agua (8 mL) y monohidrato de hidróxido de litio (60 mg, 1.4 mmol) se agregó. La reacción se agitó 6 días, y la solución se concentró para secado. (Además 1.7 g de 4-bromo-l, 1' -bifenil-2-carboxilato se usó para preparar un combinado total de 1.8 g del residuo de hidrólisis) . Los lotes agrupados se volvieron a disolver en DMF (10 mL) , y diisopropiletilamina (3.7 mL, 21 mmol), HATU (4 g, 10.2 mmol), y cloruro de amonio (5 g) se agregaron. La reacción se agitó 1 h. Hidróxido. de. amonio se agregó causando un precipitado blanco. El líquido se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta un aceite negro. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (60% acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del título como un sólido marrón (210 mg) . ESI EM m/z 268 [M+H]+.
Etapa 2. (4 -Neopentil-1 , 1 ' -bifenil-2 -il) metilamina A borano-THF (1M, 1.7 mL, 1.7 mmol) se agregó 4- neopentil-1, 1' -blfenil-2-carboxamida (200 mg, 0.75 mmol), y la reacción se agitó a reflujo 16 h. La solución se enfrió y se apaga con HCl 1N. La solución se basificó con bicarbonato de sodio saturado, y el producto se extrajo en acetato de etilo. El orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un aceite (200 mg) . ESI EM m/z 254.22 [M + H]+.
Etapa 3. clorohidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2- idroxi-3- { [ (4 -neopentil-1 , 1' -bifenil-2-il) metil] aminojpropil) acetamida A la solución de (4-Neopentil-1, 1' -bifenil-2-il) metilamina (200 mg, 0.8 mmol) en isopropanol (5 mL) se agregó el Ejemplo 134 (120 mg, 0.4 mmol), y la reacción se puso a reflujo 2 h. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de ' sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y ácido clorhídrico 4N en diox.ano (5 mL) se agregó. La reacción se agitó 30 min, luego se concentró hasta una espuma blanca (100 mg) . La sal se disolvió en diclorometano (2 mL) y diisopropiletilamina (100 L, 0.5 mmol) , luego acetilimidazol (30 mg, 0.3 mmol) se agregó. La reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente. El orgánicos se lavaron con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 8% metanol/diclorometano) proporciona el compuesto del título (60 mg) en la forma cruda. El material se purificó por RP-CLAR preparativa para dar el compuesto deseado. El producto se disolvió en éter, se precipita con exceso de HCl 1N en éter, y se concentró para proporcionar la sal de mono-HCl (6 mg) . ESI EM m/z 495 [M + H]+.
E. Etapa 1. 2 -Fluoro-5 -isobutil-benzonitrilo A 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (2.3 g, 11.7 mmol) en THF (5 mL) se agregó bromuro de isobutilzinc 0.5 M (70 mL, 35 mmol), luego Pd(dppf)Cl2 (955 mg, 1.17 mmol), y la reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente bajo N2. La reacción se apagó con exceso de ácido clorhídrico acuoso (1N) . se agregó acetato de etilo, y la solución se dividió. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado. La cromatografía instantánea (sílice, 4% acetato de etilo/ hexano) proporcionando un aceite incoloro (1.3 g) .
Etapa 2 A (producto de la etapa 1) (230 mg, 1.3 mmol) en THF (2 mL) se agregó borano-THF (1M, 3 mL, 3 mmol) lentamente a 0°C. La reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La solución se enfrió y se apagó con HC1 1N. La solución se basificó con bicarbonato de sodio saturado, y el producto se extrajo en acetato de etilo. El orgánicos se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró in vacuo para dar un aceite. El residuo se disolvió en isopropanol (2 mL) , el Ejemplo 134 (120 mg, 0.4 mmol) se agregó, y la reacción se puso a reflujo 3 h. Ácido clorhídrico 4N en dioxano (5 mL) se agregó, y la reacción se agitó 1.5 h, luego se concentró hasta una espuma blanca. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y diisopropiletilamina (678 pL, 3.9 mmol), luego acetilimidazol (66 mg, 0.6 mmol) se agregó. La reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. El acetilimidazol adicional (30 mg, 0.3 mmol) se agregó. El orgánicos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 8% metanol/diclorometano) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (89 mg) . ESI EM m/z 423 [M + H]+.
F. N- [(1S,2R) -1- (3,5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({2- [(2- idroxietil) amino] -5-isobutilbencil}amino)propil] acetamida El 2-Fluoro-5-isobutil-benzonitrilo (533 g, 3 mmol) en etanolamina (5 mL) se calentó a 100°C 2 h en un tubo sellado. La reacción se diluyó en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado. La solución se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró hasta un aceite. El residuo se volvió a disolver en THF (3 mL) , y esta solución se agregó a borano-THF (9 mL) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente 16 h. La solución se vació en hielo, y acetato de etilo se agregó. El orgánico se dividió, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró hasta un - aceite (220 mg) . El residuo se disolvió en isopropanol (5 mL) , se agregó 2- fluoro-5-isobutil-benzonitrilo (160 mg, 0.5 mmol) , y la reacción se puso a reflujo 2 h. La reacción se enfrió y se concentró. La cromatografía instantánea (sílice, 8% metanol/diclorometano) proporcionando un aceite (108 mg) . El residuo se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano (5 mL) , y la reacción se agitó 1 h, luego se concentró hasta un sólido blanco. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y diisopropiletilamina (108 pL, 0.6 mmol), luego acetilimidazol (44 mg, 0.4 mmol) se agregó. La reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. Los orgánicos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 8% metanol/diclorometano) proporciona el compuesto del título como un aceite (18 mg) . ESI EM m/z 464.34 [M + H] + .
EJEMPLO 122. Síntesis de N- (1S, 2R) - {l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- [3- (2 , 2-dimetil-propil) -bencilamino] -2-hidroxi-propil }-acetamida La sal de 3-Bromo-bencilamina HC1 (0.75 g) se disolvió en 10 mL 15% IPA en C¾C12. 7 gotas de Hidroxido de sodio ION (NaOH) se agregó y se agitó durante 3 minutos. A la mezcla de reacción, 5 mL de dH20 se agregó y se agitó durante 5 minutos. La capa IPA/CH2C12 se extrajo. La capa acuosa se enjuagó con 10 mL 15% IPA en CH2C12. Todas las capas orgánicas se agregaron juntas y se concentraron bajo, vacío. EM (ESI+) para C7H8BrN m/z 186.3 (M+H) + B . (1S72R) -3 -Amino-1- (3 -bromobencilamino) -4- (3,5· difluorofenil) butan-2-ol Ester de tert-butilo del ácido (1S , 2R) - [2- (3 , 5- Difluoro-fenil) - 1 -oxiranil-etil] -carbámico (0.32 g, 1.075 mM) se agregó a un tubo sellado junto con 3-Bromo-bencilamina (0.2 g, 1.075 mM) . 2 mL de IPA se agregó al tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó y se calienta a 8°°C durante 2 horas. Una vez la reacción se completó, la mezcla de reacción se concentró completamente por vacío. El producto luego se disolvió en 750 µ??? de 4N HC1 en dioxano. La reacción reposa durante 1 hora. La reacción luego se concentró completamente por vacio. EM (ESI+) para Ci7H19BrF2N20 m/z 387.1 (M+H) + C. N- (1S,2R) - [3- (3 -bromobencilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida El (1S, 2R) -3-Amino-l- (3 -bromo-bencilamino) -4- (3, 5-difluoro-fenil) -butan-2-ol (0.348 g, 0.9040 mM) se disolvió en 9 mL de CH2C12. N-Metilmorfolina (NMM) (0.4114 g, 4.0679 mM) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agitó durante 15 minutos. El ácido acético (0.057 g, 0.9944 mM) se agregó lentamente a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 minutos. HOBt (0.134 g, 0.9944 mM) luego se agregó, luego EDC (0.190 g, 0.9944 mM) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Una vez completa la reacción, el solvente se toma completamente por vacío. El material crudo se purificó en una Columna de Sílice usando 10% Metanol en CH2C12. EM (ESI+) para CigH2iBrF2 202 m/z 427.2 ( +H)+ D. ester de tert-butilo del ácido (1S, 2R) - [3 -Acetilamino-4- (3, 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] - (3 -bromobencil) -carbámico La N- (ls, 2r) - [3- (3 -bromo-bencilamino) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-propil] -acetamida (0.10 g, 0.234 mm) se disolvió en ch2cl2 (2.3 mi, 0.1 m) . La reacción se enfría hasta 0°c. se agregó di-tert-butil dicarbonato (boc2o) (0.051 g, 0.234 mm) lentamente a la reacción. La reacción se permite para agitar a temperatura ambiente durante la noche . La reacción se concentró completamente por vacío. EM (esi+) para c2h29brf2n2o4 m/z 529.1 (m+h) + E. N- (ls,2r) --{1- (3 , 5 -difluoro-bencil) -3- [3- (2 , 2 -dimetil-propil) -bencilamino] -2-hidroxi-propil}-acetamida El l-yodo-2 , 2-dimetil-propano (1.5 eg. , 0.0579 g, 0.2926 mM) y metal de zinc (1.6 eq. , 0.0204 g, 0.3122 mM) se agregó a un horno se secó el tubo sellado (con septo de hule para el superior. Se agregó 2 mL THF al tubo sellado. La reacción se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno. l-Metil-2-pirrolidinona (se secaron con Molecular Tamices) (0.43 mL) se agregó a la mezcla de reacción. Bis (Tri- t-butilfosfina) paladio [0] (0.15 eq. , 0.0149 g, 0.02926 mM) y éster de tert-butilo del ácido N- (1S, 2R) - [3-Acetilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil ) -2-hidroxi-butil] - (3-bromo-bencil) -carbámico (0.1029 g, 0.1951 mM) se agregó a la mezcla de reacción. La tapa de rosca se agregó al tubo sellado. La reacción se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se transfiere a un embudo separador. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL acetato de etilo. La capa orgánica se lava una vez con 7 mL dH20 y una vez con 7 mL Salmuera. La capa orgánica se secó con Sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo vacío. El producto luego se disolvió en 500 µL 4N HC1 y reposa durante 1 hora. La reacción se concentró completamente por vacío y se purificó por CLAR prep. EM (ESI+) para C24H32F2 2O2 m/z 419.2 (M+H) + Ejemplo 123: Síntesis general para ' N- (1S,2R) - [1- (3,5- Difluoro-bencil) ~2-hidroxi-3- {lS) - (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -propil] -acetamida Ejemplo 124: Síntesis general para N- (1S , 2R) - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- ( (1S) -7-furan-3-il-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilamino) -2 -hidroxi -propil] -acetamida El 3-Bromofurano (4.85 mgs, 0.033 mM) y Tetraquis (trifenil-fosfina) paladio [0] (3.81 mgs, 10 mol. p%) se disolvió en 300 µ?_ 1 , 2 -Dimetoxietano (glyme) (DME) .99 µL 2M Na2C03 en dH20 se agregó a la mezcla de reacción. Ester de tert-butilo del ácido N- (1S, 2R) - [3-Acetilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -2 -hidroxi-butil] - [7- (4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il) - (1S) -1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-1- il] -carbámico (20.28 mgs, 0.033 mM) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a 90 °G durante la noche. La mezcla de reacción se concentró completamente bajo vacío luego se disuelve en 1.5 mL metanol . La mezcla de reacción se purificó por CLAR prep . El producto aislado se concentró completamente por vacío. El producto se disolvió en 500 µL 4N HC1 en dioxano y reposa a temperatura ambiente durante- 30 minutos. La mezcla de reacción luego se concentró completamente por vacío. EM (ESI+) para C26H28F2N2O3 m/z 455.2 (MH-H) + Ejemplo 125: Síntesis de N- (1S, 2R) - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) 2-hidroxi-3- (3-isopropenil-bencilamino) -propil] -acetamida N- (1S, 2R) - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (3 -isopropil-bencilamino) -propil] -acetamida A. , (1S, 2R) -3-Amino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3-isopropenil-bencilamino) -bután-2-ol Ester de tert-butilo del ácido (1S, 2R) - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3 -isopropenil-bencilamino) -propil] - carbámico se disolvió en 6 mL de CH2C12 con 600 µ?. TFA. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. 15 mL de 15% IPA en Cloroformo se agregó a la mezcla de reacción se lavó con 10 mL de Bicarbonato de sodio saturado (NaHC03 sat) en dH20. El NaHC03 saturado en capa de dH20 se enjuagó con 15% IPA en Cloroformo. Todas las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Carbonato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. EM (ESI+) para C20H24F2N2O m/z 347.4 (MH-H) + B. N- (1S,2R) - [1- (3,5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-isopropenil-bencilamino) -propil] -acetamida El compuesto anterior se preparó esencialmente de conformidad al método del Ejemplo 56. El material crudo se purificó en Gel de sílice usando 5% Metanol en CH2C12 - EM (ESI+) para C22H2SF2N202 m/z 389.5 (M+H) + C. N- (1S,2R) - [1- (3,5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-isopropil-bencilamino) -propil] -acetamida El producto de. la etapa B "(0.036 g) se disolvió en 2 mL Metanol. 5% Pd/C (0.004 g) se agregó al vial. La reacción se hidrogenó a 50 psi (3.515 kg/cm2) durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. EM (ESI+) para C22H28 2N2O2 m/z 391.4 (M+H) + Ejemplo 126 N- (1S,2R) - (l-.(3, 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 -{ 1- [3- (4-metil-tiofen-2-il) -fenil] -ciclopropilamino} -propil) -acetamida Acetato de paladio (Pd(0Ac)2) (0.82 mgs, 10 mol. % en peso; y Bifenil-2-il-di-tert-butil-fosfano (2.16 mgs, 20 mol. % en peso se agregó al recipiente de reacción (Recipiente 1) . Ester de tert-butilo del ácido N- (1S, 2R) - [3 -Acetilamino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-hidroxi-butil] - [1- (3 -bromo-fenil) -ciclopropil] -carbámico (13.88 mgs, 0.09075 mM) se colocó en un recipiente de reacción separado (Recipiente 2) y se disolvió en 200 mL DME . Ácido 4-Metiltiofeno-2 -borónico y fluoruro de potasio (KF) (3 eq. , 6.33 mgs) se agregaron a un recipiente de reacción separado y se disolvió en 200 µ].. DME (Recipiente 3) . Los solventes en los Recipientes 2 y 3 se agregaron al Recipiente 1 bajo nitrógeno. El recipiente 1 se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción luego se concentró completamente por vacío. El material crudo se purificó por CLAR prep. Las fracciones del producto se recolectaron y se concentraron completamente por vacío. El producto luego se disolvió en 500 µ??? 4N HCl en dioxano. Se permitió mantener durante 30 minutos a temperatura' ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró completamente por vacío. EM (ESI+) para C26H28F2N2O2S m/z 471.2 (M+H) + Ejemplo 133 El 3-Bromobencilnitrilo se obtuvo de Kimera. El polvo de KOH se obtuvo de Oxechem. Otros reactivos son de Aldrich.
Etapa 1; 1- (3-bromofenil) ciclohexanocarbonitrilo A un matraz de fondo redondo de de 3 cuellos de 5 L equipado con entrada de N2, prueba de temperatura, embudo de adición, y agitador mecánico se agregó 3-bromobencilnitrilo (297 g, 1.51 mol, 1.0 eq) y THF (2.75 L) . La solución transparente se enfrió hasta 0-5 °C por medio del baño de hielo. El KOtBu (374 g, 3.33 mol, 2.2.eq) se pesó dentro de una caja de guantes en un matraz de fondo redondo de 200 mL y se agrega' a la solución transparente fría en disparos. El primer disparo (71.1 g) se agregó durante 30 segundos y una exotermia inmediata de 9° C se observó junto con el cambio de color de la solución transparente hasta anaranjada/café. Después de espera durante 15 min para la solución se enfría de nuevo hasta 5.1° C, el segundo disparo (96.0 g) se agregó y una exotermia de 6.5° C se observó. Después de otros 15 min, el tercer disparo (100.4 g) se agregó y una exotermia de 5o C se observó. Después de otros 15 min, el cuarto y final disparo (106.5 g) se agregó y una exotermia de 3.8°C se observó. La solución anaranj ada/café se agitó en un baño de hielo durante 30 min durante lo cual la solución se espesa. Cuidadosamente se agrega 1 , 5-dibromopentano (365.5 g, 1.56 mol, 1.05 eq). hasta una mezcla anaranj ada/café a una relación para mantener la temperatura de reacción <15° C. La reacción se cambia de solución hasta mezcla espesa café y la exotermia continuará para elevar durante la adición. La adición toma ca 2 horas. El embudo de adición se enjuagó con THF (250 mL) y se agrega a la mezcla espesa café. El baño de hielo luego se removió y la mezcla espesa se calienta por si mismo hasta temperatura ambiente mientras mantiene la agitación media. La muestra de la mezcla espesa como se pule después de 1 hora de agitación. GC indica que se completó con solamente exceso de 1,5- dibromopentano y producto. La mezcla espesa café ligero luego se filtró durante una almohadilla de celite para remover las sales. La torta se enjuagó con THF (ca 2 L) hasta que sea transparente. Hielo (ca 1 L en volumen) luego se agregó al filtrado borgoña y se agitó a TA durante la noche. La mezcla luego se concentró para remover THF y la mezcla café bifásica resultante se extrajo con EtOAc y solución NaCl saturada. Las capas orgánicas anaranjadas se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y se enjuagaron con EtOAc. El filtrado anaranjado luego se concentró para secado para dar un aceite rojo. EtOAc (100 mL) se agregó para redisolver el aceite. Mientras se agita a velocidad media, heptano (2 L) se agregó durante 1-2 min hasta las barras aceitosas borgoña hasta el fondo y lados del matraz. La solución amarilla luego se decanta cuidadosamente por completo de la barra aceitosa y se concentró para secado para dar un aceite anaranjado ligero (379.7 g, 95% de rendimiento) . GC de aceite anaranjado ligero indica exceso de 1 , 5-dibromopentano (2.8% en área), producto (95.3% en área), y otros 7 picos tienen menos de 0.5% en área (total = 1.9% en área).
Condiciones GC: 15m DB5 0.25 x 0.25 micron; temperatura inicial = 75° C, Tiempo inicial = 5 min, relación = 15°C/min, Temperatura final = 275° C, Tiempo final = 2 min, Temp. Inj . = 275° C, Temp. Det. = 250° C; 1,5- dibromopentano TR = 6.35 min, Prod. TR = 13.47 min. ¾ KMN (400 MHz, CDC13) d 7.62 (s, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.26 (t, 1H) , 2.14 (d, 2H) , 1.74-1.88 (m, 6H) , 1.26-1.29 (m, 2H) . 13C RMN (100.6 MHz, CDCl3) d 143.63, 130.98, 130.40, 128.73, 124.41, 122.94, 122.07, 44.14, 37.23, 24.82, 23.46 .
Etapa 2: 1- (3 -bromofenil) ciclohexanocarboxamida Con agitador de domo, una mezcla del producto crudo de la etapa 1, anterior, (380 g, 1207 mmol) , polvo de OH (720 g) y t-BuOH (2.5 L) se calentó a reflujo durante la noche. Ver Hall, J. H. ; Gisler, M. A simple method for converting nitriles to amides. Hidrolysis with potassium hydroxide in tert-butil alcohol. J. Org. Chem. 1976, 41, 3769-3770. Sí se considera que se completa por análisis GC, se enfrió con agua en hielo (se enfría lentamente para evitar choque en el vidrio) , se apaga con agua en hielo (1500 mL) . La mezcla apagada se extrajo entonces con MTBE (3.5 L + 1.5 L) . Las capas. MTBE se concentraron hasta un sólido amarillo, 390 g.
Condiciones GC; 15m DB5 0.25 * 0.25 micron; Temperatura inicial = 75° C, Tiempo inicial = 5 min, relación = 15° C/min, Temperatura final = 275° C, Tiempo final = 2 min, Temp. Inj . = 275° C, Temp. Det . = 250° C; Producto TR = 15.3 min.
Etapa 3: clorohidrato de 1- (3 -bromofenil) ciclohexanamina, El producto de la etapa 2, anterior (189 g, 603 mmol) se suspendió en t-BuOH caliente (1140 mL) a ~35°C, NaOH 3N (570 mL, 2.8 equiv) se agregó. La reacción se enfría hasta 30°C. Se agregó NaOCl (380 mL, 13.6 % en peso, 1.4 equiv.) se agregó en una porción. La mezcla de reacción se enfrió hasta 26°G, y entonces comenzó a entibiarse. El hielo se agregó directamente a la mezcla para controlar la temperatura <35°C. Un total de 300 g de hielo se usó. La generación caliente de detuvo después de 15 min. Todos los sólidos se disolvieron a tal punto. La capa orgánica ensayada a 30 min, GC indica que se completó. La mezcla se extrajo con 1100 mL de MTBE . La capa orgánica se combinó con la capa orgánica de una corrida paralela de la misma escala, y se filtró para remover algo de ppt blanco (posiblemente producto lateral de urea) . Las capas acuosas se extrajeron con 300 mL de MTBE. Las capas MTBE combinadas (ca. 5 L) se trataron con 150 mL de HCl concentrado (1.8 mol), se agitó durante 4h, se enfría hasta 0°C y se filtró. El sólido blanco se secó a 50°C para dar la primera cosecha 180 g (52%) de material. El filtrado se trató con NaOH y NaHS03 hasta pH> 12. La capa orgánica se concentró hasta un aceite. Este aceite se disolvió en 1 L de MTBE y se trata con 75 mL de HCl concentrado, se enfrió, se filtró y se secó para dar 140 g (40%) del producto deseado. Anal. Calculado para C12H16BrN- HC1: C, 49.59; H, 5.90; N, 4.82; Br, 27.49; Cl , 12.20; encontrado: G, 50.34; H, 6.23; N, 4.70; EMAR calculado para Ci2Hi6B N + 253.0467, encontrado 253.0470.
Condiciones GC: 15m DB5 0.25 * 0.25 micron; Temperatura inicial = 75°C, Tiempo inicial = 5 min, relación = 15°C/min, Temperatura final = 275°C, Tiempo final = 2 min, Temp. Inj . = 275°C, Temp. Det . = 250°C; Product TR = 12.9 min.
Etapa 4: tert-butil- (1S, 2R) -3 - { [1- (3 - Bromofenil) ciclohexil] amino}-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato, El producto de la etapa 3, anterior (90 g, 310 mmol, 1.5 eg) se convirtió en una base libre en 1000 mL de MTBE/400 mL de NaOH 2N. La capa MTBE se separó, se lavó con salmuera. Las capas acuosas de nuevo se extrajo con 400 mL de MTBE. La capa MTBE combinada se concentró (teóricamente 78.3 g) para proporcionar la base libre. 61.7 g el epóxido (206 mmol, 1 eq. , FW 299.3) y la base libre anterior se suspendieron en 320 mi t-BuOH (tibio) . Un manto y termo/sonda se usaó para calentar la mezcla agitada a 80°C a 5°C/hora elevando durante la noche. La mezcla se concentró en rotovap con condensador a 20 °C. El aceite resultante se disolvió en MTBE (IL) , se lavó con HC1 1N (200ml, luego 100 mL x 5) (que contiene e.l producto de la etapa 3, el primero se lava, se separa rápidamente para evitar que se rompa) . La capa acuosa secuencialmente· se vuelve a extraer con MTBE (200 mL) . La capa MTBE se agitó con NaOH 1N (500 mL) durante 30 min, luego se separa. La capa MTBE se lavó con salmuera y luego se concentró para secado. Se recristaliza en MTBE/Heptano (150/900 mL) . Se filtró a 0°C y se lavó con heptano (150 mL x 2) , se secó a 45°C, 95.3 g (83.5%) . Los lavados de HCl (suspensión) se hicieron base con 50% de NaOH (ca. 50 g) , se extrajo con MTBE (400 mL + 200 mL) . La capa MTBE se trató con HCl concentrado (15 mL) . La suspensión resultante se enfrió y se filtró para dar la amina de partida resultante, el producto de la etapa 3, anterior, 31.3 g (52%) . Condiciones CLAR: Luna C18 (2) , 3 micron, min, 80:20 0.1% TFA en MeOH/0.1% TFA en agua; 10 min, Producto, TR= 2.0 min.
Ejemplo 134 (1S) -2- (3,5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de tert-butilo Etapa 1: éster de metilo del ácido (2S) -2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -3- (3 , 5-difluorofenil) propanoico A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1-L equipado con un agitador magnético, con entrada de nitrógeno y el termoacoplados se agrega ácido (2S) -2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] -3- (3 , 5-difluorofenil) propanoico (I, 40 g, 0.133 moles, 1 equivalente) seguido por THF (240 mL) . El monohidrato de hidróxido de litio (5.6 g, 0.133 moles, 1 equivalente) se agrega en una porción sencilla y se permite agitar durante 30 min en cuyo tiempo, los contenidos se enfrían hasta 0o. Una vez se enfría, se agrega dimetil sulfato (12.6 mL, 0.133 moles, 1 equivalente) gota a gota por medio de una jeringa y luego se agitó durante 30 min. La mezcla luego se calienta hasta alrededor de 50° y se monitoreó (por CLAR) hasta que 90% de la conversión se ha alcanzado. A tal tiempo, la mezcla se enfría hasta debajo de 20° (forma sólida) . La mezcla luego se vacía en bicarbonato de sodio (200 mL) , se agitó durante 15 min luego se extrajo con éter de t-butil metilo (200 mL) . Las' fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter de t-butil metilo (2 x 200 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (400 mL) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido. Este material luego se recristalizó de hexanos para dar el compuesto del título, RMN (DMSO-dg) d 7.51, 7.15-7.25, 4.43, 3.81, 3.00-3.26 y 1.49; CMR (DMSO-ds) d 172.43, 163.74, 161.20, 155.67, 142.58, 112.70, 120.23, 78.69, 54.71, 52.24, 39.25 y 28.37. 2 : (1S) -3-cloro-l- (3 , 5-difluorobencil) lcarbamato de tert-butilo (III) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 L equipado con un agitador magnético, la entrada de nitrógeno, termoacoplador y embudo adicional se agrega éster de metilo del ácido (2S) -2- [ (tert-butoxicarbonil ) amino] -3 - (3 , 5-difluorofenil) ropanoico (II , Etapa 1, 10.0 g, 0.0317 moles, 1 equivalente) seguido por THF (175 mL) luego se enfría hasta -78°. Una vez la mezcla se enfría, yodoclorometano (9.25 mL, 0.127 moles, 4 equivalentes) se agrega en una porción por medio de una jeringa. El embudo adicional se carga con LDA (79 mL, 0.158 moles, 5 equivalentes, 2.0 M en heptano/THF) y se agrega subsecuentemente gota a gota a la mezcla manteniendo la. temperatura interna debajo de -70°. Una vez que la adición se completó, los contenidos se agitaron durante 15 min en cuyo tiempo se agregó ácido acético (47.2 mL, 0.824 moles, 26 equivalentes) gota a gota por medio del embudo de adición manteniendo la temperatura interna debajo de -65°. Una vez que esta adición se completó, la mezcla se- agitó durante 15 min luego se entibió hasta 0o y se vació en agua (500 mL) , solución salina (500 mL) y éster de t-butil metilo (500 mL) luego se transfiere a un embudo separador. Las fases se separan y la fase acuosa se extrajo con éter de t-butil metilo (2 x 250 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (500 mL) ·, sulfito de sodio (500 mL) y agua (500 mL) . La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido. El sólido se recristalizó de heptano/alcohol i-propilo (10/1) para dar el compuesto del título, RMN (DMS0-d6) d 7.47, 7.06-7.14, 4.78, 4.49, 3.20, 2.82 y 1.40; CMR (DMSO-de) d 200.87, 163.74, 161.20, 142.74, 112.80, 102.13, 79.04, 58.97, 47.72 , 3 .95 y 28.30.
Etapa 3: (1S , 2S) -3 -cloro-1- (3 , 5-difluorobencil) A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y termoacoplador, se agrega (1S) -3-cloro-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-oxopropilcarbamato de tert-butilo (III, Etapa 2, 4.4 g, 0.0132 moles, 1 equivalente) seguido por THF (20 mli) y etanol (30 mL) luego se enfría hasta -78°. Una vez la mezcla se enfria, se agrega borohidruro de sodio (2.0 g, 0.0527 moles, 4 equivalentes) como un sólido en porciones durante 30 min manteniendo la temperatura interna debajo de -70°. Una vez que esta adición se completa, los contenidos se agitaron durante 2 hr a -78° luego se calienta hasta 0o y se agitó 1 hr adicional . La mezcla se apaga por la adición de bisulfato de potasio saturado (15 mL) y agua (15 mL) . Esta mezcla espesa se agitó durante 30 min a 20-25° luego se concentró bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen. La mezcla luego se enfría hasta 0o y se agitó durante 30 min. Después de este tiempo, los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (2 x 50 mL) luego se secaron bajo presión reducida a 50° para dar el producto crudo. Una relación syn/anti de 4-9:1 se han observado. El producto deseado se recristalizó de hexanos/etanol (25/1) para dar el compuesto del título, R (DMSO-dg) d 6.89-7.16, 5.61, 3.64-3.83, 3.19, 2.69 y 1.41; CMR (DMSO-dg) d 163.67, 161.24, 155.44, 112.70, 101.55, 78.04, 72.99, 54.29, 48.24, 35.97 y 28.37.
Etapa 4: (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2- il] etilcarbamato de tert-butilo A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y termoacoplador, se agrega (1S, 2S) -3-cloro-l- (3, 5- difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de tert-butilo (IV, Etapa 3, 3.5 g, 0.010 moles, 1 equivalente) seguido por etanol absoluto (60 mL) y se enfría hasta 0o. A esta mezcla se ' agrega hidróxido de potasio (0.73 g, 0.013 moles, 1.25 ' equivalentes) disuelto en etanol absoluto (10 mL) durante 1 hr y la suspensión resultante se calienta hasta 15-20° y se agitó durante 1 hr. A este tiempo, se agrega agua (100 mL) y los contenidos de reacción se enfrían hasta -5° y se agitó durante 30 min. El sólidos se recolectaron por filtración y se lavó con agua fría (2 x 25 mL) luego se secó bajo presión reducida a 45° para dar el compuesto del título; RMN (DMSO- ds) d 7.03, 3.61, 2.68-2.98 y 1.33; CMR (DMSO-d6) d 163.72, 161.29, 155.55, 143.35, 112.65, 101.80, 78.17, 53.42, 52.71, 4 4.90, 36.98 y 28.36 .
Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de conformidad con los procedimientos establecidos en los ejemplos y los esquemas de reacción de arriba.
Ej. compues-ho FU N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6- isopropoxicroman-4-ilamino) butan-2-il) acetamida F12 N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- [isocroman- 4-ilamino) butan-2-il) acetamida; F13 N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( 6- isopropoxi-1, l-dimetilisocroman-4-ilamino) butan-2- il) acetamida; F14 N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- (1- fenilciclohexilamino) butan-2-il) acetamida; F15 N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- (1- (3- isopropilfenil) ciclohexilamino) butan-2-il) acetamida; F16 N- ( (3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) butan-2- il) etanotioamida; Ej. compuesto F49 N- ( (2S, 3R) -1- (3,5-difluorofenil) -4- (3-etil-5, 6, 7, 8- tetrahidroquinolin-5-i1amino) -3 -merca tobutan-2 - il ) acetamida ; F50 N- ( (2S,3R) -4- ( (S) -5-butil-7-etil-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-l-ilamino) -1- (3 , 5-difluorofenil) - 3 -merca tobutan-2 -i1 ) acetamida; F51 N- ( (2S,3R) -1- (3,5-difluorofenil) -4- (2- (3- · isobutilfenil) ropan-2 -ilamino) -3 -mercaptobutan-2 - il) acetamida; .
Generalmente, la protección de aminas se conduce, donde se apropiado, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos ' protectores amino se conocen por aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" , John Wiley y sons, New York, N. Y., 1981, Capítulo 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Capítulo 2. Cuando ya no se necesita el grupo protector amino, se retira por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por definición el grupo protector amino debe ser fácilmente eliminable. Se conocen por aquellos expertos en la técnica una variedad de metodologías adecuadas, ver también T. W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley y Sons, 3a. edición, 1999. Los grupos protectores amino adecuados incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formil, tritil, ftalimido, tricloro-acetil , cloroacetil, bromoacetil, iodoacetil, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2- metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4- fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3- clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4- diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3- bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4- cianobenciloxicarbonilo, 2- (4-xenil) isopropoxicarbonilo, 1, 1- difenilet-l-iloxicarbonilo, 1, 1-difenilprop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (P-toluil) prop-2-iloxi- carbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-pentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxicabonil , 2 -metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil) etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil) -etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, 1- (trimetilsililmetil) prop-1-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, .ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxil) benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, 9-fluoroenilmetil carbonato, -CH-CH=CH2 y fenil-C(=N-) -H.
Se prefiere que el grupo protector sea t-butoxicarbonil (BOC) y/o benciloxicarbonil (CBZ) , es más preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo . Alguien de experiencia en la técnica reconocerá los métodos apropiadas para introducer un grupo protector t-butoxicarbonilo ' o benciloxicarbonilo y puede adicionalmente consultar a T.W. Green and P.G.M. uts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 3a edición, 1999 para guía. Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos como t utomeros. De esta manera, la invención incluye todos los tautomeros e isómeros geométricos puros, tales como los isómeros' geométricos E y Z, como mezclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiómeros puros, diaestereómeros y/o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas . Los isómeros geométricos individuales, enantiómeros o diaestereómeros pueden prepararse o aislarse por métodos conocidos por aquellos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a cromatografía quiral; preparación de diaestereómeros, separar los diaestereómeros y convertir los diaestereómeros en enantiómeros . Los compuestos de la invención con estereoquímica designada pueden incluirse en mezclas, incluyendo mezclas racémicas, con otros enantiómeros, diaestereómeros, isómeros geométricos o tautomeros. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención se presentan típicamente en estas mezclas en un exceso diaestereomérico y/o enantiomérico de al menos 50 por ciento. Preferiblemente, los compuestos de la invención se presentan en estas mezclas en un exceso diaestereomérico y/o enantiomérico de. al menos 80 por ciento. Más preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica deseada están presentes en un exceso diaestereomérico y/o enantiomérico de al menos 90 por ciento. Aún más preferiblemente, los compuestos de la invención con estereoquímica designada están presentes en estas mezclas en exceso de 99 por ciento. Preferiblemente los compuestos de la invención tienen la configuración "S" en la posición 1. También preferidos son los compuestos que tienen la configuración "R" en la posición 2. Los compuestos más preferidos son los que tiene la configuración "1S,2R". Todos los normes de los compuestos se generaron usando ACD Namepro versión 5.09, Cehmdraw v. 6.02, Chemdraw v. 8.0.3, o se derivaron de la misma forma. La diversidad de los compuestos de la fórmula I o M son aminas, y como tales forman sales cuando se hacen reaccionar con ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables se prefieren sobre las aminas correspondientes ya sea que producen compuestos que son más solubles en agua, estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retiene la actividad del compuesto precursor y no imparte ningún efecto indeseable o nocivo en el sujeto al que se administra, y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen, sales de los siguientes ácidos: acético, aspártico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsilico, nítrico, oxálico, p-nitrometansulfónico, pamóico, pantoténico, fosfórico, monoácido fosfórico, diácido fosfórico, ftálico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teoclico y toluensulfónico. Para otras sales aceptables, ver Int. J. Pharm. , 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci. , 66 (1) , 1, (1977) . La invención proporciona compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción del A beta de APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro.
Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar humanos y animales que. padecen de ¦ una condición caracterizada por una forma patológica de péptido beta-amiloide, tal como las placas beta-amiloides, y para ayudar a prevenir o para retrasar el ataque de tal condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (deterioro cognitivo moderado) y para prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias ¦ de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo Lewy difusa. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden ser usados ya sea individualmente o en combinación, como sea mejor para el paciente. * Como se usa en la presente, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención pueden usarse en humanos con al menos un diagnóstico tentativo de la enfermedad. Los compuestos de la invención no necesariamente retrasan o disminuyen el progreso de la enfermedad por ello dando al individuo un periodo de vida más útil. El término "prevenir" significa que si los compuestos de la invención se administran a aquellos que no tienen la enfermedad, pero de quién normalmente se esperaría desarrolle la enfermedad o está en peligro de enfermarse, no desarrollarían la enfermedad. El término "prevenir" significa que los compuestos de la invención son útiles cuando se administran a un paciente que no se le ha diagnosticado como que posiblemente tenga la enfermedad al momento de la administración, pero de quién normalmente se esperaría desarrolle la enfermedad o está en peligro de enfermarse. Los compuestos de la invención reducirán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retardan el inicio de la enfermedad, o previenen que un individuo desarrolle la enfermedad por completo. Prevenir también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se cree que están predispuestos a la enfermedad debido a la edad, historial familiar, anormalidades genéticas o cromosomales , y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de APP o productos que desdoblan APP en tejidos o fluidos cerebrales. En el tratamiento o prevención de las enfermedades de arriba, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la vía de administración, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. En- el tratamiento de un paciente que muestra cualquiera de las condiciones diagnosticadas arriba, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar con la administración indefinidamente, como sea necesario. En el tratamiento a pacientes a los cuales no se ha diagnosticado la enfermedad de Alzheimer, pero que se creé tengan un riesgo sustancial para la enfermedad de Alzheimer, el médico deberá iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el paciente experimente los primeros síntomas pre- Alzheimer tales como, problemas cognoscitivos o de memoria asociados con la edad. Además, existen algunos pacientes a quienes pueden determinarse tengan el riesgo de desarrollar Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como AP0E4 u otros indicadores biológicos que son predictivos para la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aún a pesar de que el paciente no tiene síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención puede iniciarse antes que los síntomas se presenten, y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retardar el ataque o inicio del padecimiento.
Cantidades y Formas de la Dosis Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, (IV, IM, depo-IM, SQ y depo SQ) , sublingualmente , intranasalmente (inhalación) , intratecalmente , tópicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención. Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos están formulados preferiblemente dentro de preparaciones farmacéuticas tales como tabletas, cápsulas, o elíxires, para la administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la administración parenteral . Típicamente, los compuestos descritos arriba, están formulados dentro de composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica. Aproximadamente de 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención, o sal o éster farmacéuticamente aceptable está compuesto con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, saborizante, etc., en una forma de dosificación unitaria como se llama en la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal, que se obtiene una dosis adecuada en el rango. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se. refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable. Luego de mezclar o añadir los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión, o similares. Las suspensiones liposomales pueden también, ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables . Estos pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, que incluye el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto' en el vehículo o portador seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, desorden o condición tratada y que puede determinarse empíricamente . Los portadores farmacéuticos o vehículos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados aquí, incluyen cualquiera de tales portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica, adecuados para el modo particular de administración. Además, los materiales activos pueden también, mezclarse con otros materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada o que tienen otra acción. Los compuestos pueden formularse como el ingrediente farmacéuticamente activo exclusivo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos. Donde los compuestos exhiben una solubilidad insuficiente, pueden usarse los métodos de solubilización.
Tales métodos son conocidos e incluyen, pero no se limitan a, usar cosolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO) que usan tensoactivos tales como Tween®, y una disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos pueden también ser usados para formular composiciones farmacéuticas efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para suministrar una cantidad durante la administración que disminuye o mejora al menos un síntoma del padecimiento para el cual el compuesto se administra. Típicamente, las composiciones son formuladas para la .administración de una dosis simple. Los compuestos de la invención pueden prepararse con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como las formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero que' no se limitan a, sistemas de suministro microencapsulados . El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado . La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse empíricamente, probando los compuestos en sistemas modelo in vitro e in vivo conocidos, para el tratamiento del trastorno tratado.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden incluirse en recipientes de dosis simple o múltiple. Las composiciones y compuestos incluidos pueden ser proporcionados, por' ejemplo, en kits, que incluyen partes componentes que pueden ensamblarse para su uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado puede ser proporcionado como componentes separados para combinarse previo a su uso . Un kit puede incluir un compuesto inhibidor y un agente terapéutico secundario para la co-administración . El agente terapéutico secundario e inhibidor puede ser proporcionado como partes del componente por separado. Un kit puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente contiene una o más dosis del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan preferentemente al modo deseado de administración, que incluye, pero no se limita a tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenida, y similares para la administración oral; productos de depósito, jeringas previamente llenadas, ampolletas, viales, y similares para la administración parenteral; y parches, almohadillas medicadas, cremas, y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la relación de absorción, inactivación, y excreción del compuesto activo, la lista o cuadro de dosis y la cantidad administrada así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo puede ser administrado una vez, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para ser administradas en intervalos de tiempo.- Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función del padecimiento que se trata, y puede ser determinado empíricamente usando protocolos de prueba conocidos, o mediante la extrapolación de los datos probados in vivo o in vi tro. Se notará que las concentraciones y los valores de las dosis pueden variar también con la severidad de la condición que va a ser aliviada. Se entiende además que para cualquier sujeto particular, el régimen de dosis particular deberá ajustarse durante el tiempo, de acuerdo a la necesidad individual y el criterio de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración establecidos aqui, son solamente ejemplos y no pretenden limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. Si se desea la administración oral, el compuesto deberá proporcionarse en una composición que la proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede estar formulada de un revestimiento entérico que mantiene ' su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también puede ser formulada en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible y puede estar comprimido dentro de tabletas o incluido en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica, el compuesto o compuestos activos pueden estar incorporados con excipientes y usarse en la forma de tabletas, cápsulas, o pastillas. Los materiales adyuvantes y agentes de enlace farmacéuticamente compatibles pueden estar incluidos como' parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como, pero que . no se limita a, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero que no se limita a, ácido algínico y almidón de maiz; un lubricante tal como, pero que no se limita a, estearato de magnesio; un agente mej orador de flujo, tal como, pero que no se limita a, dióxido de silicio coloidal ,-un agente edulcorante tal como la sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como una pastilla de menta, salicilato de metilo, o saborizante de frutas.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales, que modifican la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden también administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, barquillo, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tinturas, colorantes y saborizantes . Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada. Las soluciones p suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradermal, subcutánea o tópica puede incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para la inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal tal como el aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, y similares, que se presentan naturalmente, o un vehículo de grasa sintético tal como el oleato de etilo, y similares, polietilen glicol, glicerina, propilen glicol, u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y parabenos de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfuro de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos, y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio y la dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden ser incluidas en ampolletas, jeringas desechables , o frascos de dosis múltiples hechas de vidrio, plástico, u otros materiales adecuados. Los amortiguadores, conservadores, a tioxidantes, y similares pueden incorporarse como se requiera. Cuando los portadores adecuados se administran intravenosamente, incluyen soluciones salinas, soluciones salinas amortiguadas con fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como la glucosa, polietilen glicol, polipropilenglicol , y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas dirigidas al tejido pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse de acúerdo a los métodos conocidos, por ejemplo, como los descritos en la patente norteamericana No. 4,522,811. Los compuestos activos pueden prepararse con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como los revestimientos o las formulaciones de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen 7 formulaciones de liberación controladas, tales como, pero que no se limitan a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, y biodegradables , polímeros biocompatibles tales como el colágeno, acetato de etileno vinílico, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliláctico, y similares. Los métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo-SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación) , intratecalmente, tópicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse entéricamente o parenteralmente. Cuando se administran oralmente, los compuestos de la invención pueden administrase en formas de dosificación usual para la administración oral, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen formas de dosificación unitaria sólidas usuales de tabletas y cápsulas, así como también, formas de dosis líquida tales como las soluciones, suspensiones, y elíxires. Cuando se usan formas de dosificación sólida, se prefiere que estas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los compuestos de la invención necesitan ser administrados solamente una o dos veces diariamente . Las formas de dosificación oral se administran al paciente 1, 2, 3, ó 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, más preferiblemente, una o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosis oral . Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosis que se use, ésta esté diseñada de manera que proteja los compuestos de la invención y el ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas llenas con esferas pequeñas cada una de las cuales revestidas para proteger de la acidez estomacal, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica . Cuando se administra oralmente, una . cantidad terapéuticamente efectiva administrada, para inhibir la actividad de la beta secretasa, para inhibir una producción de A beta, para inhibir una deposición de A beta, o para tratar o prevenir la AD que es desde alrededor de 0.1 mg/día hasta alrededor de 1,000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día. Se prefiere más que la dosis oral sea desde alrededor de 5 mg/dla hasta alrededor de 50 mg/día. Se entiende que un paciente puede ser iniciado con una dosis diaria, que puede variar con el tiempo conforme a los cambios y a la condición del paciente. Los compuestos - de la invención también pueden ser suministrados ventajosamente en una formulación de dispersión nanocristaliña. La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,145,684. Las dispersiones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del VIH y su método de uso son descritos en la patente E.U.A No. 6,045/829. Las formulaciones nanocristalinas ofrecen típicamente una mayor biodisponibilidad de compuestos fármacos. Los compuestos de la invención pueden ser administrados parenteralmente, por ejemplo, mediante IV, IM, depo-ISM, SC, o depo-SC. Cuando se administran parenteralmente, debe suministrarse una cantidad terapéuticamente efectiva desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 ' mg/día, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diariamente. Cuando se usa una formulación de depósito para inyectarse una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis deberá ser de alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día, o una dosis mensual de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 1,500 mg. En parte debido al olvido de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención pueden administrarse sublingualmente . Cuando se suministran sublingualmente, los compuestos de la invención deberán darse una o cuatro veces diariamente en las cantidades descritas de arriba para la administración de IM. Los compuestos de la invención pueden administrarse intranasalmente . Cuando se dan mediante esta ruta, las formas de dosis apropiada son, un rocío nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la cantidad descrita arriba para la administración de IM.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados intratecalmente . Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita arriba para la administración IM-. Los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que van a ser administrados, se prefiere el parche. Cuando se administra tópicamente, la dosis es desde alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 200 mg/día. Debido a que la cantidad que puede ser suministrada por un parche es limitada, pueden usarse dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención son suministrados como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden ser administrados rectalmente mediante supositorios como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra mediante supositorios, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.5 g hasta alrededor de 500 mg. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención mediante un implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita arriba para la administración de depósito. Los compuestos de la invención son usados de la misma manera, mediante la misma vía de administración, usando las mismas formas de dosificación farmacéutica, y el mismo cuadro de dosis como se describe arriba, para prevenir el padecimiento o para tratar a pacientes con MCI (deterioro cognitivo moderado) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresaría desde el MCI hasta la AD, para tratar o prevenir el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutc , para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear , demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy disfusa. Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos o metodologías usadas para tratar o prevenir las condiciones listadas arriba. Tales agentes o enfoques incluyen: inhibidores de la acetilcolina esterasa tal como tacrina ( tetrahidroaminoacridina , comercializada como COGNEX®) , clorohidrato de donepezil, (comercializada como Aricept® y rivastigmina (comercializado como Exelon®) ; inhibidores de gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de la cicloxigenasa II; anti-oxidantes tales como vitamina E y gincolidas; enfoques inmunológicos , tales como, por ejemplo, inmunización con el péptido A beta o administración de anticuerpos del péptido anti-A beta; estatinas; y agentes neutrópicos directos o indirectos tales como Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotropicos del futuro. Además, los compuestos de la fórmula I o M pueden también ser usados con inhibidores de la P-glicoproteína (P-gp) . Los inhibidores de P-gp y el uso de tales compuestos son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996), las publicaciones internacionales WO99/64001 y WOOl/10387. La cuestión importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor P-gp es tal, que éste ejerce su efecto al inhibir la P-gp para disminuir los niveles sanguíneos del cerebro de los compuestos de la fórmula (A) . Para ese fin, el inhibidor P-gp y los compuestos de la fórmula (A) , pueden ser administrados al mismo tiempo, mediante la misma vía de administración o diferente, o en diferentes tiempos. Lo importante no es el tiempo de administración, sino que tenga un nivel sanguíneo efectivo del inhibidor P-gp .
Los inhibidores de P-gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifeno, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10 , 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas , derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC- 833, GF-102,918 y otros esteroides. Se entiende que los agente adicionales encontrarán que tienen la misma función y se consideran también por ser útiles. Los inhibidores de P-gp pueden administrarse oralmente, parenteralmente, (IV, IM, IM-depo, SQ; SQ-depo) , tópicamente, sublingualmente, rectalmente, intranasalmente, intratecalmente y mediante implantes. La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 300 mg/kg/día, preferiblemente aproximadamente de 0.1 hasta aproximadamente 150 mg/kg diarios. Se entiende que mientras un paciente puede iniciarse con una dosis, esa dosis puede variar durante el tiempo conforme a · los cambios en la condición del paciente . Cuando se administra oralmente, los inhibidores de P-gp pueden administrase en formas de dosis usuales, para la administración oral como se conoce por aquellos expertos e la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitaria sólida usual de tabletas y cápsulas, así como las formas de dosificación líquida tales como las soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosificación, se prefiere que estas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los inhibidores de P-gp necesitan ser administrados solamente una o dos veces diariamente. Las formas de dosificación oral se administran al paciente una a cuatro veces al día. Se prefiere que los inhibidores de P-gp sean administrados ya sea, tres o menos veces al día, más preferiblemente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren en forma de dosis sólida, y además, se prefiere que la forma de dosis sólida sea una forma de liberación sostenida que permita una dosificación de una o dos veces al día. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de' dosis, esté diseñada de manera que proteja a los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas que se llenan con esferas pequeñas revestidas cada una de ellas revestidas para proteger al estomago de la acidez, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, los inhibidores de P-gp pueden administrarse parenteralmente . Cuando se administra parenteralmente, pueden ser administrados por IV, IM, depo-IM, SQ o depo-SQ. Los inhibidores de P-gp pueden darse sublingualmente . Cuando se dan sublingualmente, ¦ los inhibidores de P-gp deberán ser dados de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp pueden ser dados intranasalmente . Cuando se dan mediante esta vía de administración, las forma de dosis apropiadas son, un roclo nasal o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los inhibidores P-gp para la administración intranasal es la misma que para la administración IM. Los inhibidores de P-gp pueden ser dados intratecalmente . Cuando se dan mediante esta . via de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp pueden ser dados tópicamente . Cuando se dan mediante esta vía de administración, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de inhibidores P-gp necesarios que van a ser administrados, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que puede ser administrada por un parche es limitada. Por lo tanto, pueden requerirse dos. o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se suministre la cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp pueden ser administrados rectalmente mediante supositorios, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp pueden ser administrados mediante implantes, como se conoce por aquellos expertos en la . técnica . No existen novedades acerca de la vía de administración, tampoco de las formas de dosificación para administrar los inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor de P-gp particular, y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica sabría como preparar la forma de dosis apropiada para el inhibidor de P-gp. Será evidente para un experto en la técnica que la dosis -exacta y la frecuencia de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención administrados, la condición particular que se trata, la severidad de la condición que se trata, la edad, el- peso, la condición física general" del paciente en particular, los individuos pueden tomar otros medicamentos administrados por los médicos, quienes son expertos en esta técnica.
Inhibición del desdoblamiento de la APP Los compuestos de la invención inhiben el desdoblamiento de la APP entre el Met595 y el Asp596 numerados para la isoforma APP695, o un mutante de los mismos, o en un sitio correspondiente' de una isoforma diferente, tal como la APP751 o APP770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el "sitio beta secretasa" ) . Aunque no se desea ligarse a una teoría en particular, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa se piensa que inhibe la producción del péptido beta-amiloide (A beta) . La actividad inhibidora se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, por medio de los cuales, el desdoblamiento de un substrato de APP en presencia de una enzima beta-secretasa se analiza en presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones. suficientemente normales para resultar en un desdoblamiento, en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La reducción del desdoblamiento de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa comparada con un control inactivo o no tratado se correlaciona con al actividad inhibidora. Se conocen los sistemas de ensayo que pueden usarse para demostrar la eficacia de los inhibidores del compuesto de la invención. Los sistemas de ensayo representativos son descritos, por ejemplo, en las patentes E.U.A. Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como también en los ejemplos de abajo. La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de A beta pueden ser analizadas in vitro o in vivo, usando substratos de APP sintéticos y/o mutados, naturales, enzimas sintéticas y/o mutadas naturales y el compuesto de prueba. El análisis puede incluir células primarias o secundarias que expresan enzimas y APP sintéticas y/o mutadas, nativas, enzimas y APP nativas que expresan modelos animales, o pueden utilizar modelos de animales transgénicos que expresan al substrato y a la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser mediante el análisis de uno o más de los productos de desdoblamiento, por ejemplo, mediante inmunoensayos , ensayos cromogénicos o fluorométricos , CLA u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad para disminuir la cantidad del producto de desdoblamiento de al beta-secretasa en comparación con la de un control, en donde el desdoblamiento mediado por la beta- secretasa en el sistema de la reacción se observa y se mide en ausencia de los compuestos inhibidores .
Beta-Secretasa Se conocen varias formas de la enzima de la beta-secretasa, y están disponibles y útiles para ensayos de la actividad enzimática e inhibición de la actividad de la enzima. Estas incluyen formas sintéticas y recombinantes nativas de la enzima. La beta-secretasa de humano se conoce cómo la enzima de desdoblamiento APP del sitio Beta (BACE) , Asp2 y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,744,346 y las solicitudes de patente PCT publicadas W098/22597, WO00/03819, WO01/23533, y WO00/17369, asi como también en las publicaciones literarias (Hussain et al., 1999, Mol. Cell . Neurosci . 14:419-427; Vassar et al., 1999, Science 286 : 735-7'41; Yan et al., 1999, Nature 402:533- 537; Sinha et al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et al., 2000, PNAS USA 97:1456-1460). Las formas sintéticas de la enzima también se han descrito (W098/22597 y WO00/17369) . La beta-secretasa puede extraerse y purificarse a partir del tejido del cerebro humano y puede producirse en las células, por ejemplo, las células de mamíferos que expresan la enzima recombinante . Los métodos preferidos emplean compuestos que son efectivos para inhibir el 50% de la actividad enzimática de la beta-secretasa en una concentración menor a 50 micromolar, preferiblemente a una concentración de 10 micromolar o menos, más preferiblemente 1 micromolar o menos, y más preferiblemente 10 nanomolar o menos.
Substrato APP Los ensayos que demuestran la inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP pueden utilizar cualesquiera de las formas conocidas de APP, que incluye el isotipo "normal" del aminoácido 695 descrito por Kang et al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo del aminoácido 770 descrito por Kitaguchi et al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tales como la mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW) , la mutación London (V7176F) , y otros. Ver, por ejemplo, la patente E.U.A. No. 5,776,846 y también Hardy, 1992, Nature Genet. 1:3233-234, para uña revisión de las mutaciones variantes conocidas . Los substratos útiles adicionales incluyen la modificación del aminoácido dibásico, APP- descrito, por ejemplo, en la WO 00/17369, los fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa, tipo silvestre (WT) o forma mutada, por ejemplo, SW, como se -describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,942,400 y WOOO/03819. El substrato APP contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de la APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido APP completo o variante, un fragmento de APP, un APP sintético o recombinante , o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene un radical para un ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de detección y/o aislamiento. Una porción útil puede ser un epítopo antigénico para enlazar un anticuerpo, una etiqueta u otra porción de detección, un substrato de unión, y similares.
Anticuerpos Los productos característicos del desdoblamiento de APP pueden medirse mediante inmunoensayos usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y la patente E.U.A. No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A beta incluye, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St . Louis, MO) que reconoce específicamente un epítopo en los aminoácidos 1 a 16 del péptido A beta; anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A beta de humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide, el sitio entre los residuos 16 y - 17, como se describe en la patente E.U.A. No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de residuos 591 a 596 de APP y anticuerpo SW192 aumentados contra 590-596 de la mutación Sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de desdoblamiento, como se describe en la patente E.U.A. No. 5,604,102 y 5, 721, 130.
Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar el desdoblamiento de la APP en el sitio de desdoblamiento de . la beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de los ensayos, se describen, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,744,346 y 5,942,400 y se describen en los ejemplos de abajo.
Ensayos libres de células Los ensayos -ejemplares que pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en la WO00/17369, WO 00/03819, y las patentes E.U.A. Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Tales ensayos pueden realizarse en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares qué usan células que expresan a una beta-secretasa y a un substrato de APP que tiene un sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. Un substrato de APP que contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, por ejemplo, una APP o variante, un fragmento de APP, o un substrato de APP sintético o recombinante que contiene la secuencia de aminoácido: KM-DA o NL-DA, se incuba en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, una variante de polipéptido recombinante o sintético que tiene actividad beta-secretasa y efectiva para desdoblar el sitio de desdoblamiento de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de desdoblamiento de la enzima. Los substratos adecuados incluyen opcionalmente, derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del substrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos del desdoblamiento de la beta-secretasa.' Las modificaciones útiles incluyen, la inserción de un epítopo antigénico conocido para unir un anticuerpo; el enlace de una etiqueta o porción detectable, el enlace de un substrato de unión, y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vi tro libre de células incluyen, por ejemplo: un substrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, una enzima de aproximadamnete 10 a 200 picomolar, y un compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en una solución acuosa, con un pH aproximado de ' 4 a 7, a aproximadamente a 37 grados C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solamente ejemplos, y pueden variar como se requiera para los componentes del ensayo particular y/o sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes del ensayo particular deben considerar a la enzima beta-secretasa especifica usada y su pH óptimo, cualquiera "de las enzimas y/o marcadores adicionales que podrían ser usados en los ensayos, y similares. Tal optimización es rutina y no requerirá una experimentación indebida. Un ensayo útil, utiliza un péptido de fusión que tiene una proteína que une a la maltosa (MP) fusionada a los 125 aminoácidos de la terminación C de APP-SW. La porción MBP se captura en un substrato del ensayo mediante el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en presencia de los resultados de la beta-secretasa resulta en el desdoblamiento del substrato en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. El análisis de la actividad de desdoblamiento puede ser, por ejemplo, mediante el inmunoensayo de los productos de desdoblamiento. Tal inmunoensayo detecta un epítopo único expuesto al término carboxi de la proteína de fusión desdoblada, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No 5,942,400.
Ensayo Celular Numerosos ensayos basados en células pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o proceso de la APP para liberar A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima de la beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o . ausencia de un inhibidor del compuesto de la invención, puede usarse para demostrar la actividad inhibidora de la beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona aproximadamente al menos 30%, más preferiblemente al menos del 50% de inhibición -de la actividad enzimática, comparada con la de un. control no inhibido . En una modalidad, se usan las células que expresan naturalmente a la beta-secretasa. Alternativamente, las células se modifican para expresar una enzima variante sintética o beta-secretasa recombinante como se discutió arriba. El substrato de APP puede añadirse al medio de cultivo y se expresa preferiblemente en las células. Pueden usarse, las células que expresan APP naturalmente, formas mutantes o variantes de APP, o- células transformadas para expresar una isoforma de APP, fragmentos de APP, APP sintético o recombinante, APP variante o mutante, o proteínas de fusión o péptidos de APP sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de APP de la beta-secretasa, con la condición que la APP expresada se permita poner en contacto con la enzima y pueda analizarse la actividad de desdoblamiento enzimático. Las líneas celulares de humano que procesan normalmente A beta a partir de la APP, proporcionan medios' útiles para ensayar las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A beta y/u otros ¦ productos de desdoblamiento en un medio de cultivo puede medirse por ejemplo, mediante inmunoensayos , tales como, el inmunotransferencia Western o el inmunoensayo (EIA) ligado a la enzima tal como por ELISA. Las células que expresan un substrato de APP y una beta- secretasa activa pueden ser incubadas en presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática comparada con la de un control. La actividad de la beta-secretasa puede medirse mediante el análisis de uno o más productos de desdoblamiento del substrato de la APP. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa contra el substrato de APP se esperaría para disminuir la liberación de la beta-secretasa de los productos del desdoblamiento de la APP inducida por la beta-secretasa especifica, tales como la A beta. Aunque las células tanto neurales y no neurales procesan y liberan la A beta, los niveles de actividad de la beta- secretasa endógena son bajos y con frecuencia difíciles de detectar mediante EIA. Se prefiere, por lo tanto, el uso de tipos celulares conocidos que tienen actividad beta- secretasa, proceso aumentado de APP a A beta, y/o producción aumentada de A beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante Sueca de APP (APP-SW) ; con APP- K; o con APP-SW- K proporciona células que tienen actividad beta-secretasa aumentada y producen cantidades de A beta que pueden medirse fácilmente . En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de desdoblamiento, en el substrato de APP. En una exposición de células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada dentro del medio y/o la cantidad de los fragmentos CTF99 de APP en los lisados celulares se reduce en comparación con la del control . Los productos del desdoblamiento de APP pueden analizarse, por ejemplo, mediante las reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se discutió arriba. Las células preferidas para el análisis de la actividad de la beta-secretasa incluyen células neuronales de humano primarias, células neuronales de animales transgénicos primarias, eh donde el transgen es APP, y otras células tales como aquellas de una linea celular 293, estable, que expresa APP, por ejemplo, APP-SW.
Ensayos In vivo: Modelos de animales Varios modelos de animales pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o el proceso de la APP para liberar A beta, como se describe arriba. Por ejemplo, los animales transgénicos que expresan el substrato de. APP y enzima de la beta-secretasa pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Se han descrito, por ejemplo, ciertos modelos de animales transgénicos en las patentes E.U.A. Nos.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015, y 5,811,633 y en Ganes et al., 1995, Nature 373:523. Se prefieren animales que muestren características asociadas con la patofisiología de la AD. La administración de los inhibidores del compuesto de la invención para el ratón transgénico descrito aguí proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. Se prefiere también, la administración de los compuestos en un portador terapéuticamente efectivo vía una vía de administración que alcanza el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada. La inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y de la liberación de la A beta, puede analizarse en estos animales mediante la medición de los fragmentos de desdoblamiento en los fluidos corporales del animal tales como, los tejidos o el fluido cerebral. Se prefiere el análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima beta-secretasa en presencia de un compuesto inhibidor de la invención bajo condiciones suficientes, permiten el desdoblamiento mediado enzimático de APP y/o liberación de A beta del substrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y/o efectivo para reducir las cantidades liberadas de una A beta. Cuando tal administración de los compuestos inhibidores de la invención se pone en contacto con un modelo animal, por ejemplo, como se describe arriba, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en los tejidos del cerebro del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta amiloides . Cuando tal administración es para un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir el progreso de la enfermedad caracterizada por aumentar las cantidades de A beta, para disminuir el progreso de la AD en la, y/o para prevenir el ataque o desarrollo de la AD en un paciente expuesto a la enfermedad. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados aquí, tienen el mismo significado como comúnmente está entendido por un experto en la técnica al cual esta invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones referidas aquí son incorporadas por referencia para todos los propósitos.
Definiciones Las definiciones y explicaciones a continuación son para los términos como se usan a través de este documento completo, incluyendo tanto la especificación, como las reivindicaciones. Se deberá notar que, como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones anexadas, las formas en singular, "un", "uno" y "los" incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia hecha a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Se deberá notar que el término "o" se emplea generalmente en este sentido incluyendo a wy/o" a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. En donde se indican los substituyentes múlitples por colocarse a una estructura, se entenderá que los substituyentes pueden .ser iguales o diferentes. Así por ejemplo "Rm opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos Rq" , indica que Rm se substituye con 1, 2 o 3 grupos Rq en donde los grupos Rq pueden ser iguales o diferentes. APP, proteina precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido APP, incluyendo variantes, mutaciones, e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la Patente E.U.A. No. 5,766,846. Un péptido beta, amiloide beta, se define como cualquier péptido que resulta del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP, incluyendo peptidos de 39, 40, 41, 42, y 43 aminoácidos, y se extiende desde el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42, ó 43.
La beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una proteasa de aspartilo que media el desdoblamiento de APP en el extremo amino-terminal de A beta. La beta-secretasa humana se describe, por ejemplo, en WO00/17369. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o substancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico o toxicológico y al químico farmacéutico' de fabricación desde un punto de vista físico/químico referente a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad a tratarse o reducir o retrasar el comienzo de uno o más marcadores clínicos o síntomas de la enfermedad. Por "alquilo" y "alquilo Ci-C6" en la presente invención significan grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono tales como, metilo, etilo, propilo, ' isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ,tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentiló, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo. Se entenderá que en casos donde una cadena alquilo de un substituyente (por ejemplo, de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) es más corta o más larga que 6 carbonos, se indicará así en el segundo "C" como, por ejemplo, "Ci-C10" indica un máximo de 10 carbonos. Por "alcoxi" y "alcoxi Ci-C6" en la presente invención significan grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, enlazados a través de al menos un átomo divalente de oxígeno tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, . n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la presente invención significa flúor, bromo, cloro, y yodo. "Alquenilo" y "alquenilo C2-C6" significa radicales hidrocarburo rectos o ramificados que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono y desde uno hasta tres enlaces dobles e incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. "Alquinilo" y "alquinilo C2-C6" significa radicales hidrocarburo rectos o ramificados que tienen de 2 hasta 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen tres hasta doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico, o un sistema fusionado policlclico, o un sistema puenteado bi o policíclico, tal como adamantilo o biciclo [2.2.1] heptilo . Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo preferidos en la presente están no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones susbtituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo puede estar opcionalmente substituidos con alquilo Ci-C6/ alcoxi Ci-C6/ halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono alquilamino (Ci-C6) , dialquilamxno (¾-06) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Cx-C6, haloalcoxi Gi-C3, amino alquilo (Ci-C6) , mono alquilamino (Cx-C6) alquilo (Ci-C6) ó di alquilamino (Ci-C6) alquilo {Cx-C6) . Por "arilo" significa un grupo carbociclico aromático que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) , anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) , o anillos condensados múltiples en los cuales al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, naftilo) , el cual es opcionalmiente mono-, di-, o trisubstituido . Los grupos arilo preferidos de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo ó 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo[a] cicloheptenilo . Los grupos arilo en la presente están no substituidos o, · como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con ' varios grupos. Por ejemplo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente substituidos con, por ejemplo, alquilo CI-CÉ, alcoxi Ci-C3, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono alquilamino (Ci-C6) , dialquilamino (Ci-Cs) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Cx-CSl haloalcoxi Ci-C6, amino alquilo (Ci-C6) , mono alquilamino (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , dialquilamino (Ci~C6) alquilo (Ca-C6) . Por "heteroarilo" significa al- menos uno o más sistemas de anillo aromático de anillos de 5, 6, ó 7 miembros que incluye sistemas de anillo fusionado de 9-11 átomos que contiene al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o sulfuro. Los grupos heteroarilo preferidos de la presente invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, ' isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroquiholinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, quinazolinilo N-óxido, quinoxalinilo N-óxido, ftalazinilo N-óxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, tiazolilo N-óxido, indolizinilo N-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, benzimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo N-óxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiraniló S-óxido, benzotiopiranilo' S,S-dióxido, tetrahidrocarbazol, tetrahidrobetacarbolina . Los grupos heteroarilo en la presente están no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heteroarilo puede estar opcionalmente substituidos con alquilo Ci-C6, alcoxi x-Ce, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono alquilamino (Cx-C3) , dialquilamino , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, amino alquilo (Ci-C6) , mono alquilamino (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) o di alquilamino {Cx-C5) alquilo (Ci-C3) . Por "heterociclo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" significa uno o más sistemas de anillo carbociclico de anillos de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros que incluye sistemas de anillo fusionado de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno,. o azuf e. Los heterociclos preferidos de la presente invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S,S~dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinil, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo S,-S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo S-óxido, tetrahidrotienilo S,S-dióxido y homotiomorfolinilo S-óxido. Los grupos heterociclo en la presente pueden estar no substituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden estar opcionalmente substituidos con alquilo Cx~Ce, alcoxi Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono alquilamino (Ci-C6) , di alquilamino (Ci-C6) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, haloalquilo Cx-C6, haloalcoxi Ci-C6, amino alquilo (Cx-C3) , mono alquilamino (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , di alquilamino (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) o =0. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan por ello para referencia para todos los propósitos.
Las estructuras se nombran usando el software de nombramiento ame Pro IUPAC, versión 5.09, disponible de Advanced Chemical Development . Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadá. La invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se pretende que sean representativos de modalidades específicas de la invención, y no se pretenden como limitantes del alcance de la invención.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos: EDC se establece para 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida o sal de clorohidrato ; DIEA se establece para diisopropiletilamina; PyBOP se establece par-a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinfosfonio; HATU se establece para hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3 , 3-tetrametiluronio; THF se establece para tetrahidrofurano; EtBz se establece para etilbenceno; DCM se establece para diclormetano .
EJEMPLOS BIOLOGICOS Ejemplo A Ensayo de la Inhibición de la Enzima Los compuestos de la invención se analizaron para la actividad inhibidora mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa del desdoblamiento de la beta-secretasa de un substrato de APP modelo, MBP-C125SW, mediante los compuestos ensayados comparados con la de un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo pueden encontrarse, por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 5,942,400. Brevemente, el substrato es un péptido de fusión formado a partir de la proteína de unión de la maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos de APP-SW en la terminación carboxi, la mutación Sueca. La enzima de la beta-secretasa se derivó a partir del tejido del cerebro humano como se describe en Sinha et al, 1999, Nature 40:537-540) o producida recombinantemente como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) , y puede prepararse, por ejemplo, a partir de las 293 células que expresan el ADNc recombinante , como se describe en la WO00/47618. La -inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, mediante una inmunoprueba de los productos del desdoblamiento de la enzima. Un ELISA ejemplar usa un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita en placas de unión . superior de 96 pozos, bloqueadas y previamente revestidas, seguido por la incubación con un sobrenadante de la reacción de la enzima diluida, una incubación con un anticuerpo reportero ¦especifico, por ejemplo, un anticuerpo reportero anti-SW192 0 biotinilado, y una incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, el desdoblamiento de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta, resulta en la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponer a un nuevo epítopo SW-192 de anticuerpo-positivo en el término carboxi . La detección se lleva a cabo mediante una señal del substrato fluorescente en el desdoblamiento de la fosfatasa. El ELISA solo detecta el desdoblamiento seguido por la Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del substrato.
Procedimiento del Ensayo Específico: Los compuestos sé diluyeron en una serie de dilución 1:1 en una curva de concentración de seis puntos (dos pozos por concentración) en una fila de 96 placas por compuesto probado . Cada uno de los compuesto probados se prepararon en DMSO para hacer una solución de reserva de 10 milimolares. La solución de reserva se diluyó consecutivamente en DMSO para obtener una concentración del compuesto final de 200 micromolares en el punto superior de una curva de dilución de 6 puntos. Se añadieron diez microlitros (10) de cada dilución en cada uno de los dos pozos en la fila C de una placa con fondo V correspondiente, a la cual se pre-añadieron 190 microlitros de NaOAc de 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH de 4.5. La placa del compuesto diluida en NaOAc se hizo girar para precipitar en forma de pelotillas y 20 microlitros/pozos se transfirieron a una placa de fondo plano correspondiente, a la cual se añadieron 30 microlitros de una mezcla de enzima-substrato enfriada en hielo (2.5 microlitros de substrato MBP-C125SW, 0.03 microlitros de la enzima y 24.5 microlitros de TX100- al 0.09% helado por 30 microlitros). La mezcla de la reacción final del compuesto 200 micromolar en el punto de la curva más alto es en el DMSO al 5%, el NaOAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a un pH de 4.5. La reacción de la enzima se inició a 37 grados centígrados calentando las placas. Después de 90 minutos a 37 grados C, se añadieron 200 microlitros/pozos del diluyente espécimen frío, para detener la reacción y se transfirieron 20 microlitros/pozos a una placa de ELISA revestida con un anticuerpo anti-MBP correspondiente para recoger los datos, que contienen el diluyente del espécimen de 80 microlitros/pozos. Esta reacción se incubó durante toda la noche a 4 grados centígrados y la prueba ELISA se realizó al día siguiente después de una incubación de 2 horas con un anticuerpo anti-192SW, seguido por estreptavidina-AP conjugada y un substrato fluorescente . La señal se leyó en un lector de placa fluorescente. La potencia de inhibición del compuesto, relativa, se determinó calculando la concentración del compuesto que mostró una reducción del cincuenta por ciento en la señal (IC5o) detectada, en comparación con la señal de la reacción de la enzima en los pozos de control con el compuesto no añadido. En este ensayo, los compuestos preferidos de la invención exhiben un IC50 de menos de 50 micromolar.
Ejemplo B Ensayo para la Inhibición Libre de Células que Utiliza un Substrato APP Sintético Un substrato APP sintético que puede ser desdoblado mediante la beta-secretasa y que tiene biotina en la terminación N y que se hace fluorescente por la unión covalente del verde Oregon en el residuo Cys, se usó para ensayar la actividad de la beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los substratos útiles incluyen lo siguiente: Biotina-SEVNL-DAEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 1] Biotina-SEVKM-DAEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 3] Biotina- DRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [verde Oregon] K [SEC ID NO : 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incubaron en placas negras (384 pozos) de afinidad baja, pre-bloqueadas a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inició mediante la adición de un substrato 150 milimolar a un volumen final, de 30 microlitros por pozo. Las condiciones del ensayo final fueron: 0.001 a 100 micromolar del compuesto inhibidor; 0.1 molar de acetato de sodio. (pH 4.5); .substrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolár; Tween 20 al 0.001%,· y DMSO al 2%. La mezcla del ensayo se incubó durante 3 horas a 37 grados centígrados, y ' la reacción se concluyó mediante la adición de una concentración saturada de la estreptavidina inmunopura . Después de la incubación con la estreptavidina a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se midió la polarización fluorescente, usando, por ejemplo, un Acqurest LJL (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detectó por los cambios en la polarización fluorescente que se presentó cuando el substrato se desdobló mediante la enzima. La incubación en presencia o ausencia del inhibidor del compuesto demuestra la inhibición especifica del desdoblamiento enzimático de la beta-secretasa de' su substrato APP sintético. En este ensayo, los compuestos preferidos de la invención exhiben un IC50 de menos de 50 micromolar. Los compuestos más preferidos de la invención exhiben un IC50 de menos de 10 micromolar. Aun los compuestos más preferidos de la invención exhiben un IC50 de menos de 5 micromolar.
Ejemplo C Inhibición de, la beta-secretasa: Ensayo P26-P4' SW Los substratos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP se usaron para probar la actividad de la beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT WO00/47618 publicada. El substrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGL IKTEEISEvNLDAEF [SEC ID NO: 6] ¦ La P26-P1 estándar tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEC ID NO: 7]. Brevemente, los substratos sintéticos acoplados con biotina son incubados en una concentración de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibidores, se prefiere una concentración del substrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se añadieron a la mezcla de la reacción, con una concentración de DMSO final del 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO del 5%. La concentración de la enzima beta secretasa en la reacción varió, para dar las concentraciones del producto con el rango lineal del ensayo ELISA, aproximadamente de 125 a 2000 picomolar, después de la dilución . La mezcla de la reacción incluye también acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón XI00 al 0.06%, y se incubó a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras se diluyeron entonces con un amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 nanomolar, azida de sodio 7.7 millimolar, Tritón X45 al 0.05%, albúmina de suero bovino 6g/l, pH 7.4) para apagar la reacción, después se diluyó además para inmunoensayar los productos del desdoblamiento. Los productos del desdoblamiento pueden ensayarse por ELISA. Las muestras diluidas y estándares se incubaron en placas de ensayo revestidas con el anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados. Después de lavar en un amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incubaron con estreptavidina AP de acuerdo a las instrucciones de fabricación. Después de una hora de incubación a la temperatura ambiente, las muestras se lavaron en TTBS y se incubaron con una solución A del substrato fluorescente (2-amino-2-metil-1-propanol 31.2 g/litro, 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con fosfato de estreptavidina-alcalina permite la detección mediante fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de actividad beta-secretasa demuestran reducir el desdoblamiento del substrato en comparación con la de control .
Ejemplo D Ensayos que usan substratos de oligopeptidos sintéticos Los oligopeptidos sintéticos se prepararon para incorporar el sitio de desdoblamiento conocido de la beta- secretasa, y la etiquetas detectables opcionalmente, ¦ tales como las porciones cromogénicas o fluorescentes. Ejemplos de tales péptidos, asi como sus métodos de producción y detección son descritos en la Patente E.U.A. No.: 5,942,400, incorporada aquí por referencia. Los productos de desdoblamiento pueden detectarse usando cromatografía líquida de alta resolución, o métodos de detección cromogénica o fluorescente' apropiados para el péptido que va a ser detectado, de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica. ' A modo de ejemplo, un péptido tiene la secuencia (biotina) -SEVNL-DAEF [SEC ID NO:8], y el sitio de desdoblamiento se encuentran entre los residuos 5 y 6. Otro substrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSLTNIKEEISEVNL-DAEF [SEC ID NO : 9], y el sitio' de desdoblamiento se encuentra entre los residuos 26 y 27.
Estos substratos de APP sintéticos se incubaron en presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes que resultan en el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa del substrato . La comparación del desdoblamiento resulta en la presencia del inhibidor del compuesto para controlar los resultados proporciona una medición de la actividad inhibidora del compuesto .
Ejemplo E Inhibición de la actividad de la beta-secretasa-Ensayo celular Un ejemplo de ensayo para el análisis de la inhibición de la actividad de la beta-secretasa utiliza la línea celular embriónica de riñon humano HEKp293 (Acceso- ATCC No. CRL-1573) transfectada con APP751 que contiene la mutación Lys651Met52 hasta Asn651Leu652 doble que se presentan naturalmente (numerada para APP751) , llamada comúnmente la mutación Sueca y mostrada para- sobreproducir A beta (Citrón et al., 1992, Nature 360:672-674), como se describe en al Patente E.U.A. No. 5,604,102. Las células se incubaron en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta de 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, el medio acondicionado se analizó para la actividad de la beta-secretasa, por ejemplo, mediante el análisis de los fragmentos de desdoblamiento. La A beta puede analizarse mediante inmunoensayos, usando anticuerpos para la detección específica. La actividad enzimática se midió, en presencia y ausencia de los inhibidores del compuesto para demostrar la inhibición específica de la beta-• secretasa mediada por el desdoblamiento del substrato de APP .
Ejemplo F Inhibición de la beta- secretasa en los modelos animales de AD Pueden usarse varios modelos animales para examinar la inhibición de la actividad de la beta-secretasa . Ejemplos de modelos animales útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, ratón, conejillos de indias, perro, y similares. Los animales usados pueden ser del tipo salvaje, transgénico, o modelos agónicos. Además, los modelos mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tales como la APP695-SW y similares descritos aquí. Ejemplos de modelos mamíferos no humanos transgenicos se describen en las Patentes E.U.A. Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de la A beta liberada en presencia de compuestos inhibidores putativos . Como se describe en la Patente E.U.A. No. 6,191,166, a un ratón PDAPP de 4 meses de edad se le administró un compuesto formulado en el vehículo, tal como aceite de maíz. El ratón se dosificó con un compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después de este tiempo, por ejemplo, de 3 a 10 horas, los animales se sacrificaron y los cerebros se retiraron para analizarlos. Los animales transgénicos se administraron en una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de control fueron no tratados, tratados con un vehículo, o tratados con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, una dosis simple o dosis múltiple en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosis se repite diariamente durante un periodo de días. Al inicio del tiempo 0, el tejido del cerebro o fluido cerebral se obtuvo a partir de los animales seleccionados y analizados en presencia de péptidos de desdoblamiento de APP, que incluyen A beta, por ejemplo, anticuerpos específicos que usan inmunoensayos para la detección de A beta. Al final del periodo de prueba, los animales se sacrificaron y el tejido del cerebro o fluido cerebral se analizó en presencia de placas beta-amiloide y/o A beta. El tejido se analizó también para la necrosis. Se espera que los animales administrados con los inhibidores del compuesto de la invención demuestren A beta reducida en los tejidos del cerebro o fluidos del cerebro y placas beta amiloides reducidas en el tejido del cerebro, en comparación con la de los controles no tratados .
Ejemplo G Inhibición de la producción de A beta en los pacientes humanos . Los pacientes que padecen de la enfermedad de Alzheimer (AD) muestran una cantidad aumentada de A beta en el cerebro. A los pacientes con AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repitió diariamente durante la duración del periodo de prueba. Al inicio del día 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas , - por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los ¦ inhibidores del compuesto muestren un retraso o estabilidad del progreso de la enfermedad como se analizó mediante los cambios en una o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: Una A beta presente en el - CSF o el plasma; cerebro o volumen hipocampal ; depósitos A beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y registros de la función de la memoria y cognoscitiva, en comparación con los pacientes no tratados del control .
Ej emplo H Prevención de la producción de A Beta en pacientes con riesgo de adquirir AD. Los pacientes predispuestos o con riesgo de adquirir AD se identificaron ya sea mediante el reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, en presencia de la mutación Sueca, y/o monitoreando los parámetros diagnósticos. Los .pacientes identificados como predispuestos o con riesgo de desarrollar AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repitió diariamente para la duración del periodo de prueba. Al inicio del día 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los inhibidores del compuesto mostraran un retraso o estabilización en el progreso de la enfermedad analizada por los cambios en uno o más de los parámetros del padecimiento siguiente: A. beta presente en CSF o plasma; cerebro o volumen hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y registros para la función de la memoria y cognoscitiva, comparada con los pacientes no tratados del control . La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas. Sin embargo, se entenderá que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones mientras se mantenga dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula M: o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q es - SR400 ó - HR500 , caracterizado porque R400 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, - (CH2) o-2-arilo, o - (CH2) 0-2-cicloalquilo, donde cada arilo o cicloalquilo es opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi, alquilo Ci-- Ce r alquilo C1-C6 , amino, mono alquilamino (C1-C6) , ó di alquilamino (C1-C6 ) ; R500 es hidrógeno, alquilo Ci-Cs, -C02-alquilo Ci-Ce, o -CO-O- (CH2)n-fenilo donde n es 0, 1 ó 2 y fenilo es opcionalmente substituido con alquilo C1-C6, o R50o es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, OH, · SH, CN, -CO- (alquilo C1-C4) , - R7R8, -S (O) 0-2- (alquilo ¦ C1-C4) ,

Claims (15)

alquilo Ci-C6, alquenilo C2~CS, alquinilo C2-C3, alcoxi Cx-C6 y cicloalquilo C3-C8; Z es hidrógeno, o Z es (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo C!-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0_ i (alquinilo C2-C6) - o (cicloalquilo C3-C7)-, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz, en donde 1 ó 2 grupos metileno dentro de los grupos- (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo Ci-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) o-i (alquenilo C2-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquinilo 2- e) -. o (cicloalquilo C3-C7) - son opcionalmente reemplazados con - (C=0) - ; . .. Rz cada que se presenta es independientemente halógeno (en un aspecto, F o Cl) , -OH, -SH, -CN, -CF3/ -OCF3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7 o -NR100R101; Rioo y Rioi cada que se presentan son independientemente H, alquilo Ci~C6/ fenilo, CO (alquilo Ci-C6) o S02alquilo Ci-C6; X es - (C=0) - o - (S02) -; R1 es alquilo C^-Cxo opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, cicloalquilo -C3_7, -alcoxi ^-d, amino, mono- o dialquilamino, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos R50; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; y cada grupo heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1" ó 2 grupos que son independientemente R50 o =0; R50 se selecciona de halógeno, OH, SH, CN, -C0- (alquilo Ci-C4) , -NR7R8, -S (O) 0-2- (alquilo C1-C4) , alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6/ alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo Cx-Gi, halógeno, OH, -NR5RS, CN, haloalcoxi C1-C4, NR7R8, y alcoxi C1-C4; en donde R5 y R6 son independientemente H o alquilo Ci-Cg; o R5 y Re y el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R7 y R8 son independientemente seleccionados de H; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, - H2/ Y halógeno; cicloalquilo C3-C6; - (alquilo C1-C4) -O- (alquilo C1-C4) ; alquenilo C2-C4; y alquinilo C2-C4; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; F; -alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con -F, -OH, -C=N, -CF3, alcoxi C -C3# o -NR5R6; - (C¾) 0-2-R17; - (C¾) ?-2-¾ß; -alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C6, en donde los grupos alquenilo y alquinilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N, -CF3 o alcoxi
1.-C3; - (CH2) 0-2-cicloalquilo C3-C7, el cual es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -F, -OH, -C=N,- -CF3/ alcoxi C1-C3 y -NR5R6; R17 cada que se presenta es un grupo arilo (preferiblemente se selecciona de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihxdronaftilo y tetralinilo) en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con uno o dos grupos que son independientemente alquilo Ci-C3; alcoxi -C1-C4; CF3; -alquenilo C2-C3 o -alquinilo C2-C6 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con un substituyente .seleccionado de F, OH, alcoxi halógeno; OH; -C=N; -cicloalquilo C3-C7; =-C0- (alquilo Ci~C ) ; o -S02- (alquilo C -C4) ; Ría es un grupo heteroarilo (preferiblemente se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, priidazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilb,. oxadiazolilo o tiadiazolilo, ) en donde los grupos heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno o dos grupos que son independientemente -alquilo Cx-C6 opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH, C=N, CF3, alcoxi C1-C3, y -NR5RS; Ris se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci- Ce, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, hidroxi alquilo x- 6, halo alquilo Ci-Cs, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, hidroxi, alcoxi <¾.- C6, Y H2, y -R26-R27; en donde R26 se selecciona de un enlace, -C(0)-, -S02-, -C02-, - C(0)NR5-, y -NR5C(0)~, R27 se selecciona de alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, aril alquilo Ci-Ce, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es substituido o no substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4/ halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -NR5RS, ó -C(0)NR5R6; o R2, R3 y el carbono al cual se enlazan forman un carbociclo C3-C7, en donde 1, 2, ó 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por grupos que son independientemente seleccionados de -O-, -S-, -S02-, -C(0)-, Rc se selecciona de - (CH2) 0_3-cicloalquilo (C3-C8) en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -R205; y -C02- (alquilo C1-C4) ; - (CR245¾so) 0-4-arilo; - (CR2 5R25o) 0-4-heteroarilo; - (CR245R25o) 0- -heterocicloalquilo; (CR245R25o) o-4-aril-heteroarilo; - (CR245R25o) 0- -aril -heterocicloalquilo; (CR245¾so) ?-4-aril-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo; (CR245R250) 0-4-heteroaril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-heteroarilo; -CHR2 5-CHR25o-arilo;' - (CR245R250) 0-4-heterocicloalquilo-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4 -heterocicloalquilo-heterocicloalquilo; - ( CR245R2S0 ) 0-4-' heterocicloalquilo-arilo; un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 carbonos fusionados a 1 o 2 grupos arilo (preferiblemente fenilo) , heteroarilo (preferiblemente piridilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, o pirimidilo) , o heterocicloalquilo (preferiblemente piperidinilo o piperazinilo) ; en donde 1, 2 ó 3 carbonos del anillo monociclico o biciclico son opcionalmente reemplazados con - H- , -N(CO)0-1R215-/ -N (CO) 0-1R220- / -0-, o -S (=0) 0-2 - , Y en donde el anillo monociclico o bicíclico es opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -R205 , -R245 -R250 o =0; y -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; en donde cada grupo arilo o heteroarilo enlazado directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 ó 4 R20o groups; en donde cada heterocicloalquilo enlazado directamente o indirectamente al grupo - (CR245R250) 0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2 , 3, ó 4 R2io; R200 cada que se presenta es independientemente seleccionado de -alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 6 3 grupos R205; -OH; -N02; -halógeno; -C=N; - (C¾) 0-4-CO- R220R22S ; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo Cx-Ca) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-C8) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C8) ; - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0_i-arilo (preferiblemente fenilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0_i-heteroarilo (preferiblemente piridilo, pirimidilo,. furanilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, o pirazinilo) ; - (CH2) 0-4- (CO) 0-i~ heterocicloalquilo (preferiblemente imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o tetrahidropíranilo); - (CH2) 0- -CO2R2i5 ; - (CH2) 0-4-SO2-NR220R225 ; - (CH2) 0-4-S (O) 0-2 - (alquilo Ci-C8) ; - (CH2) 0-4-S (0) 0-2~ (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2 ) 0-4-N(H o R2X5) -C02R215 ; - (C¾) 0-4~N (H o R215) -S02-R220 ; - (CH2)0-4-N(H o R215) -CO-N (R215) 2 ; - (CH2) 0.4-N (H o R215) -C0-R220; - (CH2) o-4-NR220 225; - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo d-Ce) ; -(CH2)0_4-0- (R2i5) ; - (CH2) 0-4-S- (R215) ; - (C¾) 0-4-O- (alquilo ¾-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3, ó 5 -F) ; -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R20s; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R205 ; adamantli, y - (CH2) 0-4-cicloalquilo C3-C7; cada grupo arilo y heteroarilo incluido dentro de R2oo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R205 / -R210 o -alquilo x- 6 substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205 ó R2io; i cada grupo heterocicloalquilo incluido dentro de R20o es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R2io; R205 cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C6/ -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, haloalcoxi Cx-Ce, - (CH2) 0-3 (cicloalquilo C3-C7) , -halógeno, - (CH2)0-e-OH, -0-fenilo, OH, SH, - (CH2) o-s-C=N, - (C¾) 0.6-C (=0)NR235R2 o, -CF3, -alcoxi Ci-C6, alcoxicarbonilo Ci-C6, y - R235 240 2io cada que se presenta . es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; alcanoilo Ci-C6; -S02- (alquilo C -C6)"; -alquinilo C2-C3 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R20s; -halógeno; -alcoxi Cx-Ce; haloalcoxi Ci-C3; R220R225; -OH; -C=N; -cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; -C0- (alquilo Cx-C4) ; -S02-NR235¾4o; -CO-NR235R24o; -SOa- (alquilo C1-C4) ; y =0; R215 cada que se presenta es independientemente seleccionado de alquilo Ci-C3, - (CH2) 0-2- (arilo) , -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C3, -cicloalquilo C3-C7, -(CH2)0.2- (heteroarilo) , y - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo incluido dentro de R2i5 es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -R205 ó -R2io; en donde los grupos heterocicloalquilo y heteroarilo incluidos dentro de R2is son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 R2io; ¾2o y R-225 cada que se presentan son independientemente H, -alquilo Ci-C6, -CHO, · hidroxi alquilo Ci-C6, alcoxicarbonilo Ci-Ce, -amino alquilo Ci-C6, -S02-alquilo Cx-Cs, alcanoilo Ci-C6 opcionalmente substituido con hasta tres halógenos, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci-C3) , (O) N (alquilo Ci-Cs) (alquilo Ci-Ce) , -halo alquilo Ci-C6/ - (CH2)0-2- (cicloalquilo C3-C7) , - (alquilo Ci-C3) -0- (alquilo Ci-C3) , alquenilo C2-C3, -alquinilo C2-Ce, -arilo (preferiblemente fenilo) , -heteroarilo, o -heterocicloalquilo; en donde los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluidos dentro de R220 y R22s es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2 0, R270 cada que se presenta es independientemente -R2os„ -alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R205; alquenilo C2-C3 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -fenilo; ' -halógeno; -alcoxi Ci-C3; haloalcoxi Ci-C6; -NR235R24o; -OH; -C=N; -cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os; -C0-(alquilo Cx-C4) ; -SO2- R235R240 ; -CO-NR235R24o; -S02- (alquilo Cx-C4) ; =0; ¾35 y ¾ o cada que se presentan son independientemente -H, -alquilo alcanoilo C2-C6, -S02- (alquilo Ci-C6) , o -fenilo; R-2 5 y ¾5o cada que se presentan son independientemente seleccionados de H, - (C¾) 0-4C02alquilo Ci-C4/ - (CH2) 0-4C (=0) alquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi - C1-C4, Haloalcoxi C3.-C4, - (CH2) 0-4-Cicloalquilo C3-C7, -alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, - (CH2) 0-4 arilo, - (CH2) 0_4heteroarilo, y - (CH2) 0-4heterocicloalquilo, o ¾ s y ¾so se toman junto con el carbono al cual se enlazan para formar un monociclo o biciclo de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, donde. 1, 2, ó 3 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -0- , -S-, - SO2- , -C(0)-, - R220-, ó -?¾20?¾2?- en donde ambos grupos R220 son alquilo; y en donde el anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó G grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi Ca-C4, hidroxil, H2, H (alquilo , N (alquilo Ci-C6) (alquilo Cx-C6) , -NH-C (O) alquilo Ci-C3, -NH-SO2- (alquilo Ci-C6) , o halógeno; en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo incluidos dentro de R245 y R250 son opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo Ci_6, CN o OH.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es -SR40o-
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es -SH.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es -NR50o ¦
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es - H2 ¦
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquilo Ci-C6)-, (cicloalquilo C3-C7) 0-i (alquenilo C2-C3)-, (cicloalquilo C3-C7)0-i(alquinilo C2-C6) - ó (cicloalquilo C3-C7)-, en donde cada uno de los grupos es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos Rz; en donde, Rz cada que se presenta es independientemente halógeno, -OH, -CN, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, o -N ioo ioi; donde Rioo y Rioi son independientemente H, alquilo Ci-C6, fenilo, CO (alquilo Ci-C6) o S02alquilo Ci-C3.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado' porgue X es - (C=0) - .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue Z es H.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -CF3, -0CF3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C4/ amino y arilo, en donde el grupo arilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos R50; en donde R50 se selecciona de halógeno, OH, -C0- (alquilo Ci- C ) , -NR7R8, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8; en donde los grupos alquilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci'-C4, halógeno, OH, -NR5RS, NR7R8, y alcoxi Ci-C4; en donde R5 y R6 son independientemente H o alquilo Ci-Ce; o ¾ y Re Y el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocicloalguilo de 5 ó 6 miembros; y R7 y Ra son independientemente seleccionados de -H; -alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccio \nados de -OH, -NH2, y halógeno; cicloalquilo C3-C6; y - (alquilo C1-C4) -O- (alquilo C1-C4) .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es -C¾-fenilo donde el anillo de fenilo es opcionalmente substituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi C-C2 y hidroxi.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 , caracterizado porque i es bencilo, 3-fluorobencilo ó 3,5-difluorobencilo .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R15 es H.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri5 es H.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: . N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6- etilcroman-4-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -4- (3-isopropilbencilamino) -3-amino-l- [3,5- difluorofenil) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- (2-etil-7- fluoro-9H-fluoren-9-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6-etilcroman-4-ilamino) butan-2-il) acetamida N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6-isopentilcroman-4-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-4- ( (S) -6- (ciclohexilmetil) croman-4-ilamino) -1- (3, 5-difluorofenil) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( 4-metil-6-neopentilchroman-4-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6-isopropoxicroman-4-ilamino) butan-2-il) acetamida N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- [isocroman-4-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -7-etil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) butan-2-il) propionamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-4- (1- (3-tert-butilfenil) ciclohexilamino) -1- (3, 5-difluorofenil) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -7-isobutil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- (3-etil-5,6,7, 8~tetrahidroquinolin-5-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-4- ( (S) -5-butil~7-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) -1- (3, 5-difluorofenil) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -3-amino-l- (3, 5-difluorofenil) -4- (2- (3-isobutilfenil) propan-2-ilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6-etilcroman- ¦ 4-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -4- (3-isopropilbencilamino) -1- (3,5-difluorofenil) -3-mercaptobutan~2-il ) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- (2-etil-7-fluoro-9H-fluoren-9-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6-etilcroman-4-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -6-isopentilcroman-4-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -4- ( (S) -6- (ciclohexilmetil) croman-4-ilamino) -1- (3, 5-difluorofenil) -3-mercaptobutan-2-il)acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -3-mercapto-4-•(4-metil-6-neopentilcroman-4-ilaraino) butan-2- 11) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3,5-difluorofenil) -4- ( (S) -6-isopropoxicroman-4-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- (isocroman- 4-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( 6-isopropoxi-l, 1-dimetilisocroman-4-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -3-mercapto-4- (i-fenilciclohexilamino) butan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- (1- (3-isopropilfenil) ciclohexilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -7-etil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) -3-mercaptobutañ2-il) etanotioamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -7-etil- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen~l-ilamino)»-3-mercaptobut 2-il)metanosulfonamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -7-etil- 1., 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) -3-mercaptobutan- 2-il) propionamida; ( (2S, 3R) -4- (1- (3-tert-butilfenil) ciclohexilamino) , 5-difluorofenil] -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- ( (S) -7-isobutil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- (3-etil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida; N-( (2S,3R)-4-( (S)-5-butil-7-etil-l,2,3,4- * tetrahidronaftalen-l-ilamino) -1- (3 , 5-difluorofenil) -3-mercaptobutan-2-il ) acetamida; N- ( (2S, 3R) -1- (3, 5-difluorofenil) -4- (2- (3-isobutilfenil) propan-2-ilamino) -3-mercaptobutan-2-il) acetamida .
15. Un método para tratar a un sujeto que tiene, o evitar que un sujeto desarrolle la enfermedad de Alzheimer (AD) ; prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognitivo moderado (MCI) , prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar sujetos con hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, tratar otras demencias degenerativas, tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, o degeneración basal cortical, enfermedad de cuerpos de Lewy difusa tipo AD, y para tratar demencias frontotemporales con parkinsionismo (FTDP) , caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un paciente que necesite de tal tratamiento.
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