CN100384824C - 乙酰基2-羟基-1,3-二氨基烷烃 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化学式(I)的化合物，其中可变的Z、X、R15、R2、R3、Rc在本文中定义。本文中公开的化合物是β-分泌酶的抑制剂，因此可用于治疗阿尔茨海默氏症和哺乳动物中以中β肽沉淀为特征的其他疾病。

Description

乙酰基2-羟基-1，3-二氨基烷烃
技术领域
本发明涉及乙酰基2-羟基-1，3-二氨基烷烃和可用于治疗阿尔茨海默氏症和相关疾病的化合物。更具体地，本发明涉及可以抑制β-分泌酶的化合物，β-分泌酶是一种使淀粉样前体蛋白裂解生成淀粉样β肽(Aβ)的酶，是阿尔茨海默氏症患者脑中发现的淀粉样蛋白斑的主要成分。
背景技术
阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease，AD)是一种主要与衰老有关的大脑进行性退化疾病。AD临床表现的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着病情深化，运动、感觉和语言能力也受到影响，直至产生多种认知功能的全面损伤。这些认知力的丧失是逐渐产生的，但通常会在4至12年内造成严重损害并最终导致死亡。
阿尔茨海默氏症的特征在于大脑中有两种主要的病理观察结果：神经纤维缠结和β淀粉样蛋白(或神经炎)斑，它们主要含有被称作Aβ的肽片段的聚集体。除了神经纤维缠结，AD患者的大脑和脑血管中还出现了特有的β-淀粉样蛋白沉积(在大脑中为β淀粉样蛋白斑，在脑血管中为β淀粉样血管病)。神经纤维缠结不仅出现阿尔茨海默氏症中，还出现在其它痴呆诱发的疾病中。在尸体解剖时，大量的这类病变通常是在人脑中对记忆和认知很重要的区域内发现的。
在未患临床AD的大多数老年人脑中发现了少量的这些病变，而且其解剖分布较为有限。淀粉样蛋白生成(Amyloidogenic)斑和血管性淀粉样血管病变也是Trisomy21(唐氏综合征)、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)和其它神经变性(neurogenerative)疾病的患者大脑的特征。β淀粉样蛋白是AD的定义性特征，现在被认为是该疾病发展过程中的致病前体或病因。Aβ在负责认知活动的大脑区域内的沉积是AD发展中的主要原因。β淀粉样蛋白斑主要由淀粉样β肽(Aβ，有时也称作βA4)构成。Aβ肽是由淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产生的，并含有39-42个氨基酸。一些被称作分泌酶的蛋白酶参与APP的变化过程。
APP通过β分泌酶在Aβ肽的氨基末端产生的裂解和通过一种或多种γ分泌酶在羧基末端产生的裂解构成了β-淀粉样蛋白生成途径，即Aβ的形成途径。在α分泌酶作用下的APP裂解产生α-sAPP，一种不会导致β淀粉样蛋白斑形成的APP分泌形态。这种替代途径阻止了Aβ肽的形成。在例如美国专利5,441,870号、5,721,130号和5,942,400号中可以找到对APP的蛋白酶解处理片段的描述。
一种天冬氨酰蛋白酶已经被确认为是在APP的β分泌酶裂解位点加工的酶。已经用过多种不同的术语来公开表述β分泌酶，包括BACE、Asp和Memapsin。例如见Sinha等人，1999，Nature(自然)402：537-554(第501页)和公开的PCT申请WO00/17369。
数条证据表明，β淀粉样蛋白肽(Aβ)在大脑中的逐渐沉积在AD发病机理中发挥着根本作用，并且先于认知症状数年或数十年产生。参看，例如，Selkoe，1991，Neuron(神经元)6：487。已经证实：从在培养基中的神经元细胞释放出Aβ，而且正常个体和AD患者的脑脊液(CSF)中都存在Aβ。参看，例如，Seubert等人，1992，Nature(自然)359：325-327。
已经有人提出，Aβ肽的聚集是由β分泌酶对APP的作用产生的，因此，抑制这种酶的活性是治疗AD所希望的。在体内，APP在β分泌酶裂解位点的变化被认为是Aβ生成过程的限速步骤，因此是AD治疗中的治疗目标。参看，例如，Sabbagh，M.等人，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
BACE1(β位APP裂解酶1)被敲除的小鼠没有产生Aβ，而且表现出正常的表现型。与过度表达APP的转基因小鼠杂交时，其后代的大脑提取物中Aβ的含量比对照动物的少(Luo等人，2001 Nature Neuroscience 4：231-232)。该证据进一步支持了下述主张，即抑制β分泌酶的活性和减少大脑中的Aβ提供了一种治疗AD和其它β淀粉样疾病的方法。
目前，没有中止、预防或逆转阿尔茨海默氏症的深化的有效治疗方法。因此，迫切希望能够减缓阿尔茨海默氏症的深化和/或一开始时就阻止它的制剂。
治疗和预防以β淀粉样蛋白沉积或斑为特征的疾病(例如AD)希望下述化合物：β分泌酶的有效抑制剂，它可以抑制以β分泌酶介导的APP裂解；它可以有效抑制A β的产生和/或能有效降低β淀粉样蛋白沉积或斑。
发明内容
本发明包括下示化学式(1)的化合物、含这些化合物的药学组合物和在治疗阿尔茨海默氏症中使用这些化合物或组合物的方法，更具体地，包括可以抑制β-分泌酶的化合物，所述β-分泌酶是一种使淀粉样前体蛋白裂解生成淀粉样Aβ肽的酶，所述淀粉样前体蛋白是阿尔茨海默氏症患者脑中发现的淀粉样蛋白斑的主要成分。
在广义方面，本发明提供了化学式I的化合物
Figure C0382498800131
及其药学上可接受的盐，其中
Z是氢，或
Z是(C3-C7环烷基)0-1(C1-C6烷基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6链烯基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6炔基)-或(C3-C7环烷基)-，其中所述各个基团任选被1、2或3个Rz基团取代，其中所述(C3-C7环烷基)0-1(C1-C6烷基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6链烯基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6炔基)-或(C3-C7环烷基)-中1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；
Rz在每种情况下都独立地为卤素(在一种情况中为F或Cl)、-OH、-SH、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
R100和R101在每种情况下都独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
X是-(C＝O)-或-(SO2)-；
R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基、杂芳基和杂环烷基的基团取代的C1-C10烷基，
其中各个芳基任选被1、2或3个R50基团取代；各个杂芳基任选被1或2个R50基团取代；各个杂环烷基任选被1或2个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；其中
烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基任选被1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、-NR5R6、CN、C1-C4卤烷氧基、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代；
其中
R5和R6独立地为H或C1-C6烷基或
R5和R6和它们相连的氮形成一个5或6元杂环烷基环；
R7和R8独立地选自H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基。
R2和R3独立地选自H；F；任选被-F、-OH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基或-NR5R6取代的-C1-C6烷基；-(CH2)0-2-R17；-(CH2)0-2-R18；-C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中链烯基和炔基任选被1或2个独立地为-F、-OH、-C≡N、-CF3或C1-C3烷氧基的基团取代；-(CH2)0-2-C3-C7环烷基，其任选被1或2个独立地为-F、-OH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的基团取代；
R17在每种情况下都是芳基(优选选自苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基和1，2，3，4-四氢化萘基(tetralinyl))，其中所述芳基任选被一个或两个独立地为-C1-C3烷基；-C1-C4烷氧基；CF3；-C2-C6链烯基或-C2-C6炔基(各自任选被一个选自F、OH、C1-C3烷氧基的取代基取代)；卤素；OH；-C≡N；-C3-C7环烷基；-CO-(C1-C4烷基)或SO2-(C1-C4烷基)的基团取代；
R18是杂芳基(优选选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、pryidazinyl、吡嗪基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基或噻二唑基)，其中所述杂芳基任选被一个或两个独立地为-C1-C6烷基的基团取代，该-C1-C6烷基任选被一个选自OH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代；
R15选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基，它们均是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和NH2和-R26-R27的基团取代；其中
R26选自一个键、-C(O)-、-SO2-、-CO2-、-C(O)NR5和-NR5C(O)-，
R27选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷基、杂环烷基和杂芳基，其中上述各基团均是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤烷基、羟烷基、-NR5R6或-C(O)R5R6的基团取代或
R2、R3和它们相连的碳形成一个C3-C7碳环，其中1、2或3个碳原子任选被独立地选自-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-NR7-的基团取代；
RC选自-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基任选被1、2或3个独立地选自-R205和-CO2-(C1-C4烷基)；-(CR245R250)0-4-芳基；-(CR245R250)0-4-杂芳基；-(CR245R250)0-4-杂环烷基；-(CR245R250)0-4-芳基-杂芳基；-(CR245R250)0-4-芳基-杂环烷基；-(CR245R250)0-4-芳基-芳基；-(CR245R250)0-4-杂芳基-芳基；-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂环烷基；-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂芳基；-CHR245-CHR250-芳基；-(CR245R250)0-4-杂环烷基-杂芳基；-(CR245R250)0-4-杂环烷基-杂环烷基；-(CR245R250)0-4-杂环烷基-芳基；稠合到1或2个芳基(优选苯基)、杂芳基(优选吡啶基、咪唑基、噻吩基、噻唑基或嘧啶基)或杂环烷基(优选哌啶基或哌嗪基)的5、6、7、8、9或10个碳原子上的单环或双环的基团取代；
其中单环或双环的1、2或3个碳任选被-NH-、-N(CO)0-1R215-、-N(CO)0-1R220-、-O-或-S(＝O)0-2-取代，而且其中该单环或双环任选被1、2或3个独立地为-R205、-R245、-R250或＝O的基团取代；
而且-C2-C6链烯基任选被1、2或3个R205基团取代；
其中直接或间接与-(CR245R250)0-4基团相连的各个芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个R200基团取代；
其中直接或间接与-(CR245R250)0-4基团相连的各个杂环烷基任选被1、2、3或4个R210基团取代；
R200在每种情况下都独立地选自任选被1、2或3个R205基团取代的-C1-C6烷基；-OH；-NO2；-卤素；-C≡N；-(CH2)0-4-CO-NR220R225；-(CH2)0-4-CO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C8链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C8炔基)；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基；-(CH2)0-4-(CO)0-1-芳基(优选为苯基)；-(CH2)0-4-(CO)0-1-杂芳基(优选为吡啶基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或吡嗪基)；-(CH2)0-4-(CO)0-1-杂环烷基(优选为咪唑啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基)；-(CH2)0-4-CO2-R215；-(CH2)0-4-SO2-NR220R225；-(CH2)0-4-S(O)0-2-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-S(O)0-2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO2R215;-(CH2)0-4-N(-H或R215)-SO2-R220；-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2；-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220；-(CH2)0-4-NR220R225；-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-(R215)；-(CH2)0-4-S-(R215)；-(CH2)0-4-O-(任选被1、2、3或5个-F取代的C1-C6烷基)；任选被1或2个R205基团取代的-C2-C6链烯基；任选被1或2个R205基团取代的-C2-C6炔基；一定(adamantly)和-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；
R200中包括的各个芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立地为下列基团的基团取代：-R205、-R210或任选被1、2或3个独立地为R205或R210的基团取代的-C1-C6烷基；
R200中包括的各个杂环烷基任选被1、2或3个独立地为R210的基团取代；
R205在每种情况下都独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6卤烷氧基、-(CH2)0-3(C3-C7环烷基)、-卤素、-(CH2)0-6-OH、-O-苯基、OH、SH、-(CH2)0-6-C≡N、-(CH2)0-6-C(＝O)NR235R240、-CF3、-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和-NR235R240；
R210在每种情况下都独立地选自：任选被1、2或3个R205基团取代的-C1-C6烷基；任选被1、2或3个R205基团取代的-C2-C6链烯基；C1-C6烷酰基；-SO2-(C1-C6烷基)；任选被1、2或3个R205基团取代的-C2-C6炔基；-卤素；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤烷氧基；-NR220R225；-OH；-C≡N；任选被1、2或3个R205基团取代的-C3-C7环烷基；-CO-(C1-C4烷基)；-SO2-NR235R240；-CO-NR235R240；-SO2-(C1-C4烷基)和＝O；
R215在每种情况下都独立地选自-C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(芳基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂芳基)和-(CH2)0-2-(杂环烷基)；其中R215中包括的芳基任选被1、2或3个独立地为-R205或-R210的基团取代；其中R215中包括的杂环烷基和杂芳基任选被1、2和3个R210取代；
R220和R225在每种情况下都独立地为H、-C1-C6烷基、-CHO、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基；-氨基C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、任选被多达三个卤素取代的C1-C6烷酰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-卤代C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-芳基(优选为苯基)、-杂芳基和-杂环烷基；其中R220和R225中包括的芳基、杂芳基和杂环烷基任选被1、2或3个R270基团取代，
R270在每种情况下都独立地为-R205、任选被1、2或3个R205基团取代的-C1-C6烷基；任选被1、2或3个R205基团取代的-C2-C6链烯基；任选被1、2或3个R205基团取代的-C2-C6炔基；-苯基；-卤素；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤烷氧基；-NR235R240；-OH；-C≡N；任选被1、2或3个R205基团取代的-C3-C7环烷基；-CO-(C1-C4烷基)；-SO2-NR235R240；-CO-NR235R240；-SO2-(C1-C4烷基)和＝O；
R235和R240在每种情况下都独立地为-H、-C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、-SO2-(C1-C6烷基)或-苯基；
R245和R250在每种情况下都独立地选自H、-(CH2)0-4-CO2C1-C4烷基、-(CH2)0-4-C(＝O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基、-C1-C4羟烷基、-C1-C4烷氧基、-C1-C4卤烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)0-4芳基、-(CH2)0-4杂芳基和-(CH2)0-4杂环烷基，或
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含3、4、5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中1、2或3个碳原子任选被1、2或3个独立地为-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NR220-或-NR220R220-(其中两个R220都是烷基)的基团取代；其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH-C(O)C1-C5烷基、-NH-SO2-(C1-C6烷基)或卤素的基团取代；
其中R245和R250中包含的芳基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-6烷基、CN或OH的基团取代。
本发明还提供了治疗或预防下列疾病的方法：阿尔茨海默氏症、轻度认知损伤唐氏综合征、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病变、其它退行性痴呆症、兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症或扩散雷维小体(Lewy body)型阿尔茨海默氏症，该方法包括对需要这类治疗的患者施用治疗有效量的化学式I的化合物或盐。
优选地，该患者是人类。
更优选地，该疾病是阿尔茨海默氏症。
更优选地，该疾病是痴呆症。
本发明还提供了含化学式I的化合物或盐，和至少一种药学可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供了符合化学式I的化合物或盐用于药物制造的用途。
本发明还提供了化学式I的化合物或盐治疗或预防阿尔茨海默氏症、轻度认知损伤唐氏综合征、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病变、其它退行性痴呆症、兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症或扩散雷维小体(Lewy body)型阿尔茨海默氏症的用途。
本发明还提供了抑制β分泌酶介导的淀粉样前体蛋白(APP)裂解的化合物、药物组合物、试剂盒和方法。更具体地，本发明的化合物、组合物和方法能有效地抑制Aβ肽的产生并治疗或预防任何与病理形态的Aβ肽有关的人类或动物(veterinary)疾病或症状。
本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)患者、帮助预防或延缓AD发作、治疗轻度认知损伤(MCI)患者、并预防或延缓AD在一些患者身上发作，这些患者如果不这样治疗就会从MCI发展到AD、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、治疗β淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，例如单次和复发性脑叶出血、治疗其它退行性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、治疗与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症和扩散雷维小体型AD，并治疗伴随帕金森病的额颞叶性痴呆症(FTDP)。
本发明的化合物具有β-分泌酶抑制活性。本发明的化合物的抑制活性很容易证明，例如，使用本文所述或该领域内已知的一种或多种分析方法。
特定化学式的取代基如果没有专门针对该化学式进行定义，它们被理解为具有与该特定化学式参照的先化学式相关的定义。
本发明还提供了本发明的化合物的制备方法和那些方法中使用的中间体。
本发明还提供了使用化学式I的化合物和药学上可接受的盐制造具有下列用途的药物：用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)的患者或预防个体产生该疾病；预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻度认知损伤(MCI)患者；预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果；治疗其它退行性痴呆症；治疗与帕金森病、进行性核上性麻痹或皮层基底退化相关的痴呆症；治疗扩散雷维小体(Lewy body)型AD和治疗伴随帕金森病的额颞叶性痴呆症(FTDP)。
具体实施方式
如上所述，本发明提供了化学式I的化合物。按照化学式I和下列其他适用化学式的化合物，当Z是(C3-C7环烷基)0-1(C1-C6烷基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6链烯基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6炔基)-或(C3-C7环烷基)-时，所述(C3-C7环烷基)0-1(C1-C6烷基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6链烯基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6炔基)-或(C3-C7环烷基)-基团中的1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代。该任选取代可以是α至X，例如本发明预期的αβ-二酮基化合物。这种羰基取代进一步预期的化合物，例如其中亚甲基在环烷基的环状部分被取代(以形成环酮部分)和/或其中亚甲基在这些基团的烷基、链烯基或炔基部分被取代。
化学式I的优选化合物包括下述化合物：其中Z是(C3-C7环烷基)0-1(C1-C6烷基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6链烯基)-、(C3-C7环烷基)0-1(C2-C6炔基)-或(C3-C7环烷基)-，其中所述各个基团任选被1、2或3个Rz基团取代；
RZ在每种情况下独立地为卤素、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基。
在另一优选实施方式中，本发明包括化学式I的化合物：其中Z的定义如上，且X是-(C＝O)-。在另一具体实施方式中，X是-(C＝O)-，且Z是H。在另一优选实施方式中，X是-(C＝O)-，且Z是C1-C4烷基，更优选C1-C3烷基，进一步优选甲基。
化学式I的优选化合物进一步包括下述化合物：其中R1是任选被1或2个独立地选自卤素、-OH、＝O、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基和芳基(其中所述芳基(优选苯基)任选被1或2个R50基团取代)取代的C1-C10烷基；
R50选自卤素、OH、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；其中烷基、烷氧基和环烷基任选被1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、-NR5R6、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5和R6独立地为H或C1-C6烷基或
R5和R6和它们相连的氮形成一个5或6元杂环烷基环和
R7和R8独立地选自-H；-任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基和-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
化学式I的优选化合物还包括下述化合物：其中
R1是-CH2-苯基，其中苯基环任选被1或2个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和羟基的基团取代。更优选地，R1是苄基、3-氟苄基或3，5-二氟苄基。
化学式I的优选化合物包括R2和R3独立地为-H或-C1-C6烷基的化合物。
化学式I的同样优选的化合物包括R15为H的化合物。
在另一方面，本发明提供了化学式II的化合物：
P15
及其药学上可接受的盐，其中
Z是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基-、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基，其中所述各个基团任选被1或2个Rz基团取代，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基-、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基中的1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；
RZ在每种情况下都独立地为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
X是-C(＝O)-；
R1是任选被1或2个独立地选自卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基的基团取代的C1-C10烷基，
其中芳基任选被1或2个R50基团取代；
R50是卤素、OH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R7和R8选自H；任选被1、2或3个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基；
RC选自-(CR245R250)0-4-芳基；-(CR245R250)0-4-杂芳基；-(CR245R250)0-4-杂环烷基；其中与-(CR245R250)0-4-基团相连的芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个R200基团取代；其中与-(CR245R250)0-4-基团相连的杂环烷基任选被1、2、3或4个R210基团取代；且
R245、R250、R200和R210的定义如上。
在另一方面，本发明提供了下述化合物，其中RC是-(CR245R250)0-4-杂环烷基(优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧代-四氢喹啉基、2-氧代-二氢-1H-吲哚基或咪唑啉基)；其中与-(CR245R250)0-4-基团相连的杂环烷基任选被1、2、3或4个R210基团取代。
在化学式II的更优选实施方式中，Z是-C1-C6烷基；
R1是任选被1或2个芳基取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代；
每个R50独立地为卤素、OH、CN、-NR7R8或C1-C6烷基，
R7和R8独立地为-H；任选被1或2个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；且
RC是-(CR245R250)0-4-芳基或-(CR245R250)0-4-杂芳基(优选地，该杂芳基是吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基，更优选为吡啶基)；其中芳基和杂芳基任选被1或2个R200基团取代，其中R200的定义如上。
化学式II的进一步优选的化合物包括下述化合物，其中
R1是被一个芳基取代的C1-C10烷基，其中芳基(优选苯基或萘基，更优选为苯基)任选被1或2个R50基团取代；
RC是-(CR245R250)1-4-芳基或-(CR245R250)1-4-杂芳基，
R245和R250独立地选自H、-(CH2)0-4-CO2C1-C4烷基、-(CH2)0-4CO2H、-C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)OH，或
R245和R250和它们相连的碳形成一个含3、4、5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中1或2个碳原子任选被-O-、-S-、-SO2-或-NR220-的基团取代，其中R220的定义如上；且
其中与-(CR245R250)0-4-基团相连的芳基和杂芳基任选被1或2个R200基团取代。
在化学式II的化合物的另一优选实施方式中，
R1是被一个芳基(优选苯基或萘基)取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代；
R50独立地为卤素、OH或C1-C6烷基；
RC是-(CR245R250)-芳基或-(CR245R250)-杂芳基，其中与-(CR245R250)1-4-基团相连的芳基和杂芳基任选被1或2个选自-Cl、-Br、-I、-C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)OH、-CN、-C＝CH、-C＝C-CH2-OH、-CF3、任选被一个-C(＝O)H基团取代的-噻吩基、任选被1或2个C1-C3烷基取代的-苯基、-(C1-C3烷基)OH基团或-CO(C1-C3烷基)基团、任选被C1-C4烷基取代的-异噁唑基或-(C1-C2烷基)噁唑基(其中噁唑环任选被-C1-C2烷基取代)的取代基取代；
R245和R250在每种情况下都独立地选自-H、-C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)CO2H、-(C1-C3烷基)CO2(C1-C3烷基)或-(C1-C3烷基)OH，或
R245和R250和它们相连的碳形成一个含3、4、5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中1或2个碳原子任选被-O-、-S-、-SO2-或-NR220-的基团取代，且
R220的定义如上。
在另一方面，本发明提供了化学式III的化合物
Figure C0382498800211
及其药学上可接受的盐；其中
Z、X、R1、R2、R3和R15的定义如上；
X1是CH2、CHR200、C(R200)2或-(C＝O)-；
X2和X3独立地为CH2、CHR200、C(R200)2、O、C＝O、S、SO2、NH或NR7；
X4是一个键、CH2、CHR200、C(R200)2O、C＝O、S、SO2、NH或NR7；条件是当X1是-(C＝O)-，X2是CH2、CHR200、C(R200)2、O、NH或NR7，而且当X2相连的X3基团是CH2、CHR200、C(R200)2或SO2(当X2是NH或NR7且X4是CH2、CHR200、C(R200)2或一个键时)，或
-X2-X3-是-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NR7或-NR7(C＝O)-，条件是X1不是-(C＝O)-，且条件是X4是CH2、CHR200、C(R200)2或一个键或
-X3-X4-是-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NR7-或-NR7(C＝O)-，条件是X2是CH2、CHR200、C(R200)2或
-X2-X3-X4-是-(C＝O)NH-SO2-或-SO2-NH(C＝O)-、-(C＝O)NR7-SO2-或-SO2-NR7(C＝O)-，条件是X1不是-(C＝O)-和
X5、X6、X7和X8是CH或CR200，其中X5、X6、X7和X8中的1或2任选被N取代，而且其中R200和R7的定义如上。
在化学式III的化合物的优选实施方式中，本发明进一步提供了化学式IV的化合物：
Figure C0382498800221
其中
Z是氢、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基，其中各个基团任选被1或2个Rz基团取代，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基中的1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；
RZ在每种情况下都独立地为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
X是-C(＝O)-；
R1是任选被1或2个独立地选自卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基(任选被1或2个R50基团取代)、杂芳基或杂环烷基的基团取代的C1-C10烷基，
R50是卤素、OH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；且
R7和R8选自H；任选被1、2或3个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基。
在化学式IV的其它优选化合物中，
Z是-C1-C6烷基；
R1是任选被1或2个芳基(优选为苯基或萘基)取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代，
R50独立地为卤素、OH、CN、-NR7R8或C1-C6烷基，R7和R8独立地为H；任选被1或2个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；且
X1、X2或X3是CH2或CHR200，其中X2或X3之一任选被O、C＝O、SO2、NH、NR7取代，
X4是一个键；且
X5、X6、X7和X8是CH或CR200，其中X5、X6、X7和X8之一任选被N取代，且
R200的定义如上。
在对于化学式VI的化合物的本发明的又一优选方面，R1是被一个芳基取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代；
X1、X2和X3是CH2、CHR200或C(R200)2，其中X2或X3之一任选被O、NH、NR7取代，且其中X4一个键；且
X5、X6、X7和X8是CH或CR200，其中X5、X6、X7和X8之一任选被N取代，其中R50、R200和R7的定义如上。
在化学式IV的化合物的更优选实施方式中，
R1是被一个芳基(优选为苯基或萘基，更优选为苯基)取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代，
R50独立地为卤素、OH或C1-C6烷基；
X1、X2和X3是CH2或CHR200，其中X2或X3之一任选被O、NH或NR7取代；
X4是一个键；
X5、X6、X7和X8是CH或CR200，其中X5、X6、X7和X8之一任选被N取代，且
R200是-C1-C4烷基、-卤素；-O-C1-3烷基；-吡咯基或-(CH2)1-3-N(R7)2，其中R7的定义如上。
在另一方面，本发明提供化学式V的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中
Z是氢、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基，其中所述各个基团任选被1或2个Rz基团取代，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基中的1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；
RZ在每种情况下都独立地为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
X是-C(＝O)-；
R1是任选被1或2个独立地选自卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基(任选被1或2个R50基团取代)、杂芳基或杂环烷基的基团取代的C1-C10烷基，
R50是卤素、OH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
R7和R8选自H；任选被1、2或3个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基。
X1-X8独立地为CH或CR200，其中X1-X8中的1、2、3或4个任选被N取代(更优选地，1、2或3被N取代)；
其中R200的定义如上。
在化学式V的化合物的另一优选实施方式中，
Z是-C1-C6烷基；
R1是任选被1或2个芳基取代的C1-C10烷基，其中各个芳基任选被1或2个R50基团取代，
R50独立地为卤素、OH、CN、-NR7R8或C1-C6烷基，
R7和R8独立地为H；任选被1或2个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；且
X1-X8是CH或CR200，其中X1-X8中一或两个任选被N取代，且R50和R200的定义如上。
在化学式V的化合物的另一优选实施方式中，
R1是被一个芳基取代的C1-C10烷基，其中芳基(优选为苯基)任选被1或2个R50基团取代，
R50独立地选自卤素、OH或C1-C6烷基，
X1-X8是CH或CR200，其中X1-X8之一任选被N取代。
在化学式V的化合物的另一优选实施方式中，
R200是-C1-C5烷基、-C2-C5链烯基、-C3-C6环烷基、卤素、-CF3、-O-C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、吡咯基或-(CH2)1-3-N(R7)2。
在另一方面，本发明提供了化学式VI的化合物
Figure C0382498800241
及其药学上可接受的盐，其中
Z是氢、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基，其中所述各个基团任选被1或2个Rz基团取代，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基中的1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；
RZ在每种情况下都独立地为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
X是-C(＝O)-；
R1是任选被1或2个独立地选自卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基的基团取代的C1-C10烷基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1或2个R50基团取代，其中杂环烷基任选进一步被＝O取代；
R50是卤素、OH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R7和R8选自H；任选被1、2或3个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基；
R4是H或-C1-C4烷基；
R5是-C1-C4烷基；
X1-X4独立地为CH或CR200，其中X1-X4中的1或2个任选被N取代；
其中R200的定义如上。
在化学式VI的化合物的一个优选实施方式中，
Z是-C1-C6烷基；
R1是任选被1或2个芳基取代的C1-C10烷基，其中各个芳基任选被1或2个R50基团取代，
各个R50独立地为卤素、OH、CN、-NR7R8或C1-C6烷基，
R7和R8独立地为H；任选被1或2个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；且
X1-X4是CH或CR200，其中X1-X4中一或两个任选被N取代，R200的定义如上。
在化学式VI的化合物的更优选实施方式中，
R1是被一个芳基(优选为苯基)取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代，
R50独立地选自卤素、OH或C1-C6烷基，
X1-X4是CH或CR200，其中X1-X4之一任选被N取代，且其中R50和R200的定义如上。
在化学式VI的化合物的又一优选实施方式中，
R200是-C1-C5烷基、-C1-C5链烯基、-C3-C6环烷基、卤素、-CF3、-O-C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、吡咯基或-(CH2)1-3-N(R7)2。
在另一方面，本发明提供了化学式VII的化合物；
Figure C0382498800251
及其药学上可接受的盐，其中
Z、X、R1、R2和R3的定义如上；
m是0或1-6的整数；
Y是H、CN、OH、C1-C6烷氧基、CO2H、CO2R215、NH2、芳基或杂芳基；且
X1-X5独立地为CH或CR200，其中X1-X5中1或2个任选被N取代，且
R200的定义如上。
在化学式VII的化合物的一个优选实施方式中，R2、R3和R15是H；
Z是氢、-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基，其中所述各个基团任选被1或2个Rz基团取代，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基或-C3-C7环烷基中的1或2个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；
RZ在每种情况下都独立地为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
X是-C(＝O)-；
R1是任选被1或2个独立地选自卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、芳基、杂芳基或杂环烷基的基团取代的C1-C10烷基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基任选被1或2个R50基团取代，而且其中杂环烷基进一步任选被＝O取代；
R50是卤素、OH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
R7和R8独立地为H；任选被1、2或3个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基；
Y的定义如上；
X1-X5独立地为CH或CR200，其中X1-X5中的1或2个任选被N取代；且
R200的定义如上。
在化学式VII的化合物的另一优选实施方式中，
Z是-C1-C6烷基；
R1是任选被1或2个芳基取代的C1-C10烷基，其中各个芳基任选被1或2个R50基团取代，
R50独立地为卤素、OH、CN、-NR7R8或C1-C6烷基，R7和R8独立地为-H；任选被1或2个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；
X1-X5是CH或CR200，其中X1-X5中一或两个任选被N取代。
对于化学式VII的化合物，更优选地，
R1是被一个芳基取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代，其中R50独立地选自卤素、OH或C1-C6烷基，
其中X1-X5是CH或CR200，其中X1-X5之一任选被N取代，且其中R50和R200的定义如上。
在化学式VII的化合物的另一优选实施方式中，
R200是-C1-C5烷基、-C1-C5链烯基、-C3-C6环烷基、卤素、-CF3、-O-C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、吡咯基或-(CH2)1-3-N(R7)2，其中R7的定义如上。
在另一方面，本发明提供了化学式II的化合物，即化学式II-a的化合物，其中
R1是任选被1或2个独立地选自卤素、-OH、＝O、-CF3、-OCF3、-C3-C7环烷基、-C1-C4烷氧基、氨基和芳基的基团取代的C1-C10烷基，其中芳基任选被1或2个R50基团取代；
其中
R50选自卤素、OH、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；且
R7和R8独立地为-H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
化学式II-a的优选化合物包括化学式II-b的那些化合物，即下述化合物，其中
RC是-(CR245R250)1-芳基，其中该芳基任选被1、2或3个R200基团取代；且
R245是H且R250是H或C1-C6烷基或
R245和R250独立地为C1-C3烷基(优选都是甲基)或
CR245R250代表一个C3-C7环烷基。
化学式II-b的优选化合物包括化学式II-c的化合物，即下述化合物，其中
-(CR245R250)1-芳基是-(CR245R250)1-苯基，其中苯基任选被1、2或3个R200基团取代。
化学式II-c的优选化合物包括化学式II-d的化合物，即下述化合物，其中-(CR245R250)1-苯基中的苯基被下述基团取代：1-3个独立地选自R200的基团或
1或2个独立地选自R200的基团，和
任选被1个R200基团取代的1个杂芳基或任选被1个R200基团取代的1个苯基。
其它优选化合物包括下述化合物，其中苯基被一个杂环烷基取代，该杂环烷基任选被1或2个R200基团和/或＝O取代。
化学式II-d的优选化合物包括化学式II-e的化合物，即其中R245为氢且R250为C1-C3烷基的化合物。
化学式II-d的优选化合物包括化学式II-f的化合物，即其中R245和R250都是氢的化合物。
化学式II-f的优选化合物包括化学式II-g的化合物，即下述化合物，其中-(CR245R250)1-苯基中的苯基被下列基团取代：1个R200基团和任选被1个R200基团取代的1个杂芳基或
1个R200和任选被1个R200基团取代的1个苯基或
1个R200基团和任选被一个R200或＝O取代的1个杂环烷基。
化学式II-g的优选化合物包括化学式II-h的化合物，即下述化合物，其中
R200是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、氰基或-NR220R225，其中R220和R225独立地为氢或烷基。
化学式II-g和II-h的优选化合物包括化学式II-i的化合物，即下述化合物，其中
R1是苄基，其中苯基部分任选被1或2个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-O-烯丙基和羟基的基团取代。
化学式II-i的优选化合物包括化学式II-j的化合物，即其中Z是氢或C1-C3烷基的化合物。
化学式II-i的优选化合物包括化学式II-k的化合物，即下述化合物，其中
(CR245R250)1-苯基中的苯基被1个R200基团和1个杂芳基取代，其中
该杂芳基是含有0或1-3个氮原子和0或1个氧原子的5-6元杂芳环，条件是该环含有至少一个氮或氧原子，而且其中该环任选被一或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
其它优选化合物包括化学式II-i的化合物，即化学式II-K-1的化合物，其中
(CR245R250)1-苯基中的苯基被1个R200基团和1个杂环烷基取代，该杂环烷基是哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，而且其中该环任选被一或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、-SO2-(C1-C4烷基)、-C1-C6烷酰基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
化学式II-k的优选化合物包括化学式II-1的化合物，即下述化合物，其中
杂芳基是吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，它们各自任选被一个或两个独立地C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基的基团取代。
化学式II-1的优选化合物包括化学式II-m的化合物，即其中R200是C1-C6烷基或C2-C6链烯基的化合物。
化学式II-d的优选化合物包括化学式II-n的化合物，即其中CR245R250表示C3-C7环烷基的化合物。
化学式II-n的优选化合物包括化学式II-o的化合物，即其中CR245R250表示C5-C7环烷基的化合物。
化学式II-n的优选化合物包括化学式II-p的化合物，即其中CR245R250表示C3-C6环烷基的化合物。
化学式II-p的优选化合物包括化学式II-q的化合物，即其中CR245R250表示C6环烷基的化合物。
化学式II-q的优选化合物包括化学式II-r的化合物，即下述化合物，其中(CR245R250)1-苯基中的苯基被下述基团取代：
1个R200基团或
1个R200基团和任选被一个R200基团取代的一个杂芳基或
1个R200和任选被一个R200基团取代的一个苯基。
化学式II-r的优选化合物包括化学式II-s的化合物，即(CR245R250)1-苯基中的苯基被1个R200基团取代的化合物。
化学式II-s的优选化合物包括化学式II-t的化合物，即下述化合物，其中
R200是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、卤素、羟基、氰基或-NR220R225，其中R220和R225独立地为氢或烷基。
化学式II-t的优选化合物包括化学式II-u的化合物，即下述化合物，其中
R1是苄基，其中该苄基的苯基部分任选被1或2个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-O-烯丙基和羟基的基团取代。
化学式II-u的优选化合物包括化学式II-v的化合物，即其中Z是氢或C1-C3烷基的化合物。
化学式II-v的优选化合物包括化学式II-w的化合物，即其中R200是C1-C6烷基或C2-C6链烯基的化合物。
化学式II-w的优选化合物包括化学式II-x的化合物，即下述化合物，其中
Z是C1-C2烷基且
R1是苄基、3-氟苄基或3，5-二氟苄基。
化学式II-m的优选化合物包括化学式II-y的化合物，即下述化合物，其中
Z是任选被一个卤素(优选为F或Cl)取代的C1-C2烷基且R1是苄基、3-氟苄基或3，5-二氟苄基。
化学式II-w的优选化合物包括化学式II-z的化合物，即其中R200是C3-C5烷基的化合物。
化学式II-m的优选化合物包括化学式II-aa的化合物，即其中R200是C3-C5烷基的化合物。
在另一方面，本发明提供了化学式II-bb的化合物，即化学式II至II-aa的化合物，其中
R2是H、甲基或羟甲基，且R3是H。
化学式II的其它优选化合物包括化学式II-cc的化合物，其中Rc是稠合到1个芳基(优选苯基)、杂芳基(优选吡啶基、咪唑基、噻吩基或嘧啶基)或杂环烷基(优选哌啶基或哌嗪基)的5、6、7、8、9或10个碳上的单环或双环；
其中该单环或双环的1、2或3个碳任选被-NH-、-N(CO)0-1R215-、-N(CO)0-1R220-、-O-或-S(＝O)0-2-取代，而且其中该单环或双环任选被1、2或3个独立地为-R205、-R245、-R250或＝O的基团取代。更优选地，Rc的定义如上且R1是任选被一个芳基(优选苯基)取代的C1-C10烷基，其中该芳基任选被1或2个R50基团取代。更优选地，Z也是-CH2-卤素或-CH3。
化学式II的其它优选化合物包括化学式II-dd的化合物，其中RC-是-CHR245-CHR250-苯基；其中苯基任选被1、2、3或4个R200基团取代；且
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中1或2个碳原子任选被1或2个独立地为-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或-NR220-的基团取代，且其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH-C(O)C1-C5烷基、-NH-SO2-(C1-C6烷基)或卤素的基团取代；且
R1是被一个芳基(优选苯基)取代的C1-C10烷基，其中该芳基任选被1或2个R50基团取代。更优选地，Z也是-CH2-卤素或-CH3。
化学式II-cc的优选化合物包括化学式II-dd的化合物，即下述化学式II-cc的化合物，其中
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH-C(O)C1-C5烷基、-NH-SO2-(C1-C6烷基)或卤素的基团取代。
化学式II-dd的优选化合物包括化学式II-ee的化合物，即下述化学式II-dd的化合物，其中
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含5或6个碳原子的单环或双环，其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH-C(O)C1-C5烷基、-NH-SO2-(C1-C6烷基)或卤素的基团取代。
化学式II的优选化合物包括化学式II-ff的化合物，即下述化学式II的化合物，其中
RC是-(CR245R250)-杂芳基(优选的杂芳基是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噁唑基和噻唑基)；其中与-(CR245R250)1-4-基团相连的杂芳基任选被1或2个选自-Cl、-Br、-I、-C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)OH、-CN、-C＝CH、-C＝C-CH2-OH、-CF3或任选被1或2个C1-C3烷基取代的-苯基、-(C1-C3烷基)OH基团或-CO(C1-C3烷基)基团的取代基取代，其中
R245和R250在每种情况下都独立地为-H、-C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)CO2H或-(C1-C3烷基)OH(在一个方面中，R245是H；在另一方面，R245和R250是H；在另一方面，R245和R250都是甲基)或
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含3、4、5、6、7或8个碳原子(优选6个碳原子)的单环或双环，其中1或2个碳原子任选被-O-、-C(O)-、-S-、-SO2-或-NR220-取代，且R220的定义如上。
在另一方面，本发明提供了化学式VIII的化合物：
Figure C0382498800311
及其药学上可接受的盐，其中
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含3、4、5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中1、2或3个CH2基团任选被1、2或3个独立地为-O-、-S-、-SO2-C(O)-或-NR220-的基团取代，其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、＝O、羟基和卤素的基团取代；
Z、R2、R50、R200和R220的定义与化学式I中相同。
化学式VIII的优选化合物包括化学式VIII-a的化合物，即其中至少一个R50基团是卤素的化学式VIII的化合物。
化学式VIII-a的优选化合物包括化学式VIII-b的化合物，即其中Z是-CH2-卤素(卤素优选是F或Cl)或CH3的化合物。
VIII-b的优选化合物包括化学式VIII-c的化合物，即其中至少一个R50基团是卤素的化学式VIII-b的化合物。更优选地，另一个R50基团是H、OH或-O-烯丙基。
在优选方面，两个R50基团都是卤素，更优选地，是F或Cl。进一步优选地，两个R50基团都是F。进一步优选地，R50基团是互相呈“间位”，即互相1-3。
化学式VIII、VIII-a、VIII-b和VIII-c的优选化合物包括化学式VIII-d的化合物，其中
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含3、4、5、6或7个碳原子(优选4、5或6个碳原子，更优选5或6个碳原子)的单环，其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、＝O和卤素的基团取代。更优选地，该环任选被1、2或3个基团取代。进一步优选地，如果该环被取代，这些基团之一是＝O。
化学式VIII、VIII-a、VIII-b和VIII-c的优选化合物包括化学式VIII-e的化合物，其中
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含5、6、7或8个碳原子的双环，其中1个碳原子任选被选自-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-和-NR220-的基团取代，而且其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素的基团取代。该双环优选为二环[3.1.0]己基、6-氮杂-二环[3.1.0]己烷，其中氮任选被-C(O)CH3或CH3、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、5-氧代-八氢-并环戊二烯基或5-羟基-八氢-并环戊二烯基取代，它们各个任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素的基团取代。
化学式VIII-c、VIII-d和VIII-e的优选化合物包括下述化合物，其中一个R200是咪唑基、噻唑基、噁唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、苄基、哌啶子基或吡啶基，其中各个基团任选被卤素或C1-C4烷基取代。同样优选的是下述化合物，其中第二个R200是C1-C6烷基(优选C2-C6烷基，更优选四丁基、新戊基或异丙基)。
化学式VIII、VIII-a、VIII-b和VIII-c的优选化合物包括化学式VIII-f的化合物，及下述化合物，其中
R245和R250和它们相连的碳一起形成一个含3、4、5、6或7个碳原子的单环，其中至少1个多达3个碳原子被独立地为-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-和-NR220-(在一个方面优选为-O-)的基团取代，而且其中该环任选被1、2、3、4、5或6个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素的基团取代。优选地，该单环是四氢吡喃基、2-氧代-四氢嘧啶酮基、哌啶基、2-氧代(1，3)-噁嗪酮基或环己酮基。优选地，R220是H、-C1-C6烷基、-CHO、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-氨基C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、任选被多达三个卤素取代的C1-C6烷酰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-卤代C1-C6烷基或-(CH2)0-2-(C3-C7环烷基)。更优选地，R220是H、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2-C1-C6烷基、-C(O)CF3、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
化学式VIII-d和VIII-e的优选化合物包括化学式VIII-g的化合物，即其中至少一个R200是C1-C6烷基的化合物。更优选地，R200是C2-C6烷基。进一步优选地，它是C3-C6烷基。
化学式VIIIa-VIIIg的优选化合物包括化学式VIII-h的化合物，即其中Rc的化学式如下的化合物：
Figure C0382498800321
更优选地，Rc的化学式如下：
Figure C0382498800331
在另一方面，本发明提供了化学式VIII-VIII-h的化合物，其中R2是H。
在另一方面，本发明提供了化学式VIII-VIII-h的化合物，其中R2是C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基。
在另一方面，本发明提供了化学式IX的化合物：
Figure C0382498800332
其中
A是-CH2-CR100R101-、-CH2-S-、-CH2-S(O)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-NR100-、-CH2-C(O)-、-CH2-O-、-O-CR100R101-、-SO2-NR100或-C(O)-O-；
R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
V是CH、CR50或N；
R300是H或C1-C4烷基(烷基优选为甲基)；且Z、R50和R200的定义与化学式I相同。
化学式IX的优选化合物包括化学式IX-a的化合物，即其中至少一个R50基团是卤素的化学式IX的化合物。另一方面，另一个R50基团是H、OH或-O-烯丙基。化学式IX-a的优选化合物包括化学式IX-b的化合物，即其中Z是-CH2-卤素(其中该卤素优选为F或Cl)或CH3的化合物。化学式IX-b的优选化合物包括化学式IX-c的化合物，即其中两个R50基团都是卤素且更优选都是F或Cl的化学式Ix-b。此化合物进一步优选的，两个R50基团都是F。在其它优选化合物中，至少一个R50是OH或-O-苄基。更优选地，存在第二个R50而且是卤素(优选F或Cl)。
化学式IX、IX-a、IX-b和IX-c的优选化合物包括化学式IX-d的化合物，即至少一个R200是C1-C6烷基的化合物。在一个方面，R200是C3-C6烷基，优选新戊基、叔丁基或异丙基。在另一方面，R200是C1-C4烷基。
化学式IX-d的优选化合物包括其中A是-CH2-O-或-CH2-CH2-的化合物。同样优选的是其中A是-C(O)-O-的化合物。同样优选的是其中A是-CH2-NR100-的化合物。同样优选的是其中A是-CH2-S-、-CH2-S(O)-或-CH2-S(O)2-的化合物。
化学式IX的优选化合物包括其中一个R200是C1-C6烷基，优选C2-C6烷基，更优选C3-C5烷基的化合物。
同样优选的是下述化合物，其中存在第二R200，而且是咪唑基、噻唑基、噁唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、苄基或吡啶基，其中各个环状基团任选被-R205、卤素和/或C1-C4烷基取代。在另一方面，它们被卤素和/或C1-C4烷基取代。同样优选的是其中第二R200是C1-C6烷基的化合物。同样优选的是其中R100和R101独立地为H或C1-C6烷基的化合物。
在另一方面，化学式IX-d的优选化合物包括其中R300是甲基的化合物。在另一方面，当R300是甲基时，A是-CH2-O-或-CH2-CH2-。
在一个方面，本发明提供了化学式A-I的化合物：
Figure C0382498800341
及其药学上可接受的盐，其中
A环是杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，其中所述杂芳基任选被一、二、三或四个Rc和/或Rd基团取代，其中
Rc和Rd在每种情况下都独立地为
任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；或
OH；NO2；卤素；CO2H；C≡N；-(CH2)0-4-CO-NR21R22，其中
R21和R22相同或不同，而且选自H；任选被一个选自OH和-NH2的取代基的-C1-C6烷基；任选被一至三个独立地为-F、-Cl、-Br或-I的基团取代的-C1-C6烷基；-C3-C7环烷基；-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)；-C2-C6链烯基；-C2-C6炔基；含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链；R17；R18或
-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-CO-R17；-(CH2)0-4-CO-R18；-(CH2)0-4-CO-R19；-(CH2)0-4-CO-R11，其中
R17在每种情况下均是选自苯基、1-萘基、2-萘基和2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基或1，2，3，4-四氢化萘基的芳基，其中所述芳基任选被一、二、三或四个独立地为下列基团的基团取代：
任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH和-NR5R6、C≡N、CF3和C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基或
C2-C6链烯基或-C2-C6炔基，各自任选被一、二或三个选自F、Cl、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代或
卤素；任选被一、二或三个F取代的-C1-C6烷氧基；-NR21R22；C≡N；C3-C7环烷基，其任选被一、二或三个选自F、Cl、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代或
-CO-(C1-C4烷基)；-SO2-NR5R6；-CO-NR5R6或-SO2-(C1-C4烷基)；
R18在每种情况下都是杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢氮杂茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并二唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹琳基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹琳基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物和苯并噻喃基S，S-二氧化物，其中所述杂芳基任选被一、二、三或四个独立地选自下列基团的基团取代：
任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基或
C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、-NR5R6的取代基取代或
卤素；任选被一、二或三个-F取代的-C1-C6烷氧基；-NR21R22；-OH；-C≡N；任选被一、二或三个独立地选自F、Cl、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C3-C7环烷基；-CO-(C1-C4烷基)；-SO2-NR5R6；-CO-NR5R6或-SO2-(C1-C4烷基)；
R19在每种情况下都独立地为吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物或高硫代吗啉基S-氧化物，其中所述R19基团任选被一、二、三或四个独立地为下列基团的基团取代：
任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基或
C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被一、二或三个选自F、Cl、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代或
卤素；C1-C6烷氧基；任选被一、二或三个F取代的C1-C6烷氧基；OH；C≡N；-NR21R22；任选被一、二或三个独立地选自F、Cl、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C3-C7环烷基；-CO-(C1-C4烷基)；-SO2-NR5R6；-CO-NR5R6；-SO2-(C1-C4烷基)或＝O；
R11选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高吗啉基S-氧化物、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、吡咯啉基和吡咯烷基，其中每个基团任选被一、二、三或四个独立地为C1-C6烷基、C1-C6完烷氧基和卤素的基团取代；
或者
Rc和R6在每种情况下都独立地为-(CH2)0-4-CO2-R20；-(CH2)0-4-SO2-NR21R22；-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-O-R20；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-N(-H或R20)-CO-R21；-(CH2)0-4-NR21R22；-(CH2)0-4-R11；-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2；-(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)；-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H；-(CH2)0-4-S-(R20)；-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个卤素取代的C1-C6烷基)-SO2-R21；C3-C7环烷基；-(CH2)0-4-N-(-H或R20)-SO2-R21；或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；其中
R20选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(R17)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和-(CH2)0-2-(R18)；
或者
Rc和Rd在每种情况下都独立地为C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们各自任选被C1-C3烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基或-NR5R6取代；
或者
A环是选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、二氢萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基的芳烃，其中每个芳烃任选被一、二、三或四个Rc和/或Rd基团取代，Rc和/或Rd在每种情况下的可以相同或不同，而且是：
任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；
-OH；NO2；卤素；-CO2H；-C≡N；-(CH2)0-4-CO-NR21R22；-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-CO-R17；-(CH2)0-4-CO-R18；-(CH2)0-4-CO-R19；-(CH2)0-4-CO-R11；-(CH2)0-4-CO2-R20；-(CH2)0-4-SO2-NR21R22；-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO2-R20；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-N(-H或R20)-CO-R21；-(CH2)0-4-NR21R22；-(CH2)0-4-R11；-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2；-(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H；-(CH2)0-4-S-(R20)；-(CH2)0-4-O-(任选被一、二、三、四或五个-F取代的C1-C6烷基)；C3-C7环烷基；-(CH2)0-4-N(-H或R20)-SO2-R21；-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；
或者
C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被C1-C3烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基或-NR5R6取代；
Ra和Rb独立地选自C1-C3烷基、F、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C6烷氧基、＝O和-NR5R6或
Ra和Rb和它们相连的碳形成一个C3-C7螺环，其任选被1或2个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3或CN的基团取代；
R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单-或二烷基氨基取代的C1-C10烷基或
R1是C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们各自任选被1、2或3个独立地选自卤素、OH、SH、C≡N、CF3、OCF3、C1-C4烷氧基、氨基和单-或二烷基氨基的基团取代或
R1是芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或杂环烷基C1-C6烷基，其中
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选独立地被1、2、3、4或5个R50或＝O取代；
R1是G-L-A-E-W-，其中
W是一个键、不存在、-S-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-NH-或-N(C1-C4烷基)；
E是一个键、不存在或C1-C3亚烷基；
A不存在、是烷基、芳基或环烷基，其中各个芳基或环烷基任选被一、二或三个R100基团取代；任选被1或2个R100基团取代的杂芳基或任选被1或2个R200基团取代的杂环烷基，其中
R100在每种情况下都独立地选自NO2、C≡N、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-N(R)CO(R’)R、-CO2-R25、-NH-CO2-R25、-O-(C2-C6烷基)-CO2H、-NRR’、-SR、CH2OH、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-NRR’、-SO2NRR’、CO2H、CF3、卤素、C1-C3烷氧基、-OCF3、-NH2、OH、CN、卤素和-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-OH；
其中
R25选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-环烷基、-(CH2)0-2-芳基，其中芳基任选被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基和氢取代，且
R和R’在每种情况下都独立地为氢、C1-C6烷基、-(CH2)0-2-芳基、-(CH2)0-2-环烷基，其中各个芳基或环烷基任选被卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代；
R200在每种情况下都独立地选自＝O、C1-C3烷基、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C3烷氧基、OCF3、NH2、OH和C≡N；
条件是当G不存在时，L是一个键或不存在，
或
L是-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-CON(R110)-、-N(R110)CO-、-C(R110)(R’)-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)CON(R112)-、-N(R110)CSN(R112)-、-OCO2-、-NCO2-或-OCON(R110)-，其中
R110和R112独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
且
G不存在或是任选被1、2或3个基团取代的C1-C10烷基，这些取代基独立地选自：-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基、-OH、-NRR’、-C1-C6卤烷基、-(C1-C10烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C10链烯基、-C2-C10炔基、含有一个双键和一个三键的-C4-C10烷基链、任选被1、2或3个R100取代的芳基、任选被1、2或3个R100取代的杂芳基和C1-C6烷基或
G是-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基，其中环烷基任选被一、二或三个取代基取代，这些取代基独立地选自：-CO2H、-CO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基、OH、-NH2、-C1-C6卤烷基、-(C1-C10烷基)-O-(C1-C3烷基)、含有1或2个双键的-C2-C10链烯基、含有1或2个三键的-C2-C10炔基、含有一个双键和一个三键的-C4-C10烷基链、任选被R100取代的芳基、任选被R100取代的杂芳基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和C1-C6烷基；
或者
G是-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基或-(CH2)0-4-杂环，其中芳基、杂芳基、-(CH2)0-4-杂环基团任选被1、2或3个R100取代，其中杂环基团任选被1或2个R200基团取代或
G是-C(R10)(R12)-CO-NH-R14，其中
R10和R12相同或不同，而且选自H、-C1-C6烷基、-(C1-C4烷基)-芳基，其中芳基任选被1、2或3个R100基团取代；-(C1-C4烷基)-杂芳基，其中杂芳基任选被1、2或3个R100基团取代；-(C1-C4烷基)-杂环，其中杂环任选被1或2个R200基团取代；任选被1、2或3个R100基团取代的杂芳基；任选被1或2个R200基团取代的杂环；-(CH2)1-4-OH、-(CH2)1-4-Y-(CH2)1-4-芳基，其中芳基任选被1、2或3个R100基团取代；-(CH2)1-4-Y-(CH2)1-4-杂芳基，其中杂芳基任选被1、2或3个R100基团取代；任选被1、2或3个R100基团取代的-芳基、任选被1、2或3个R100基团取代的杂芳基和任选被1、2或3个R200基团取代的杂环，其中
Y是-O-、-S-、-NH-或-NH(C1-C6烷基)；且
R14是H、-C1-C6烷基、任选被1、2或3个R100基团取代的-芳基、任选被1、2或3个R100基团取代的杂芳基和任选被1或2个R200基团取代的杂环、-(C1-C4烷基)-芳基，其中芳基任选被1、2或3个R100基团取代；-(C1-C4烷基)-杂芳基，其中杂芳基任选被1、2或3个R100基团取代；-(C1-C4烷基)-杂环，其中杂环任选被1或2个R200基团取代或-(CH2)0-2-O-(CH2)1-2-OH；
R2和R3独立地选自-H、任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；-(CH2)0-4-R17；-(CH2)0-4-R18；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中各自任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代；任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；其中
R5和R6在每种情况下都独立地为H或C1-C6烷基或
在每种情况下，R5和R6和它们相连的氮形成一个5或6元杂环烷基环或
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至七个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；
R15在每种情况下都独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷酰基，它们各自是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、NH2和-R26-R27的基团取代和
-R26-R27；其中
R26选自一个键、-C(O)-、-SO2-、-CO2-、-C(O)NR5和-NR5C(O)-，
R27选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷基、杂环烷基和杂芳基，其中上述各基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤烷基、羟烷基、-NR5R6或-C(O)R5R6的基团取代；
Z选自H；C1-C6烷氧基；任选被1、2或3个独立地为OH、卤素、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、CN和NR5R6取代的C1-C6烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基和杂芳基烷基；其中每个芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选被1或2个独立地为C1-C4烷基、卤素、卤烷基和C1-C4烷氧基的基团取代。
化学式A-I的优选化合物包括下述化合物，其中
R2和R3独立地选自H；任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中各自任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代或
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至七个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；其中
R7选自H、任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2、苯基和卤素的基团取代的-C1-C8烷基；C3-C8环烷基；-(C1-C2烷基)-(C3-C8环烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C4烷基)；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；苯基、萘基、杂芳基；杂环烷基。
化学式A-I的同样优选的化合物包括下述化合物，其中
R15在每种情况下都独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基，它们各自是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自卤素、烷基、羟基、C1-C4烷氧基和NH2和-R26-R27的基团取代；其中
R26选自一个键、-C(O)-、-SO2-、-CO2-、-C(O)NR5和-NR5C(O)-；且
R27选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苄基，其中上述各基团是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤C1-C4烷基、羟烷基、-C(O)R5R6或-NR5R6的基团取代。
化学式A-I的其它同样优选的化合物包括下述化合物，其中
R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单-或二烷基氨基取代的C1-C10烷基或
R1是C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被1、2或3个独立地选自卤素、OH、SH、C≡N、CF3、OCF3、C1-C4烷氧基、氨基和单-或二烷基氨基的基团取代或
R1是芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或杂环烷基C1-C6烷基，其中
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立为R50或＝O取代；且
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代；
化学式A-I的其它同样优选的化合物包括化学式A-I-1的化合物，即下述化学式A-I的化合物，其中
Rc和Rd独立地选自任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；羟基；硝基；卤素；-CO2H；氰基和-(CH2)0-4-CO-NR21R22，其中
R21和R22独立地表示氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、苯基、萘基、杂芳基或
Rc和Rd独立地选自-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-CO-苯基；-(CH2)0-4-CO-萘基；-(CH2)0-4-CO-杂芳基；-(CH2)0-4-CO-杂环烷基；-(CH2)0-4-CO2R20；其中
R20选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(苯基)、-(CH2)0-2-(萘基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和-(CH2)0-2-(杂芳基)或
Rc和Rd独立地选自-(CH2)0-4-SO2-NR21R22；-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO2-R20；-(CH2)0-4-N(H  或R20)-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-N(-H  或R20)-CO-R21；-(CH2)0-4-NR21R22；-(CH2)0-4杂环烷基；-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2；-(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)；-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H；-(CH2)0-4-S-(R20)；-(CH2)0-4-O-卤代(C1-C6)烷基；-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基；C3-C8环烷基和-(CH2)0-4-N(-H或R20)-SO2-R21或
Rc和Rd独立地选自C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被C1-C4烷基、卤素、羟基、SH、氰基、CF3、C1-C4烷氧基或-NR5R6取代；
其中
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；其中
烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C6烷氧基的取代基取代；
化学式A-I-1的优选化合物包括化学式A-II的化合物：
Figure C0382498800421
化学式A-II的优选化合物包括下述化合物，其中
R2和R3独立地选自H；任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中各自任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代；
R5和R6在每种情况下都独立地为H或C1-C6烷基或
在每种情况下，R5和R6和它们相连的氮形成一个5或6元杂环烷基环；
或者
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；其中
R7选自H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C6环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基。
化学式A-II的更优选化合物包括下述化合物，其中
R15在每种情况下都独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、任选被OCH3取代的苄基、-C(O)-叔丁基和-CO2-苄基。
化学式A-II的更优选化合物包括下述化合物，其中
R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’、-OC(＝O)-氨基和OC(＝O)-单-或二烷基氨基取代的C1-C10烷基或
R1是C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被1、2或3个独立地选自卤素、OH、SH、C≡N、CF3、OCF3、C1-C4烷氧基、氨基和单-或二烷基氨基的基团取代或
R1是芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或杂环烷基C1-C6烷基；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代。
化学式A-II的进一步优选化合物包括化学式A-II-1的化合物，即下述化学式A-II的化合物，其中
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代。
化学式A-II-1的优选化合物包括化学式A-III的化合物：
P55
化学式A-III的进一步优选化合物包括化学式A-III-1的化合物，即下述化学式A-III的化合物，其中
R1是苯基、苯基C1-C6烷基、萘基或萘基C1-C6烷基，其中苯基或萘基任选被1、2、3、4或5个R50基团取代。
化学式A-III-1的更进一步优选化合物包括化学式A-III-2的化合物，即下述化学式A-III-1的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；其中
R7是H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C8烷基；-C2-C4链烯基或-C2-C4炔基。
化学式A-III-2的优选化合物包括化学式A-III-3的化合物，即下述化学式A-III-2的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环。
化学式A-III-2的同样优选的化合物包括化学式A-III-4的化合物，即下述化学式A-III-2的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含2至5个碳原子和一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团的杂环烷基；其中
R7是H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C8烷基；-C2-C4链烯基或-C2-C4炔基。
化学式A-III-1的其它同样优选的化合物包括化学式A-III-5的化合物，即下述化学式A-III-1的化合物，其中
R2和R3独立地选自H；任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基和C2-C6炔基。
化学式A-III-3、A-III-4和A-III-5的更优选的化合物包括化学式A-III-6的化合物，即下述化学式A-III-3、A-III-4和A-III-5的化合物，其中
Ra和Rb独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基和-C1-C6烷基-NR5R6或
Ra和Rb连接到同一个碳上，形成一个C3-C7螺环；且
R15在每种情况下独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-III-6的优选化合物包括化学式A-III-6a的化合物，即下述化学式A-III-6的化合物，其中
Rc和Rd独立地选自任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；羟基；卤素；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中
所述链烯基或炔基任选被C1-C4烷基、卤素、羟基、SH、氰基、CF3、C1-C4烷氧基或-NR5R6取代。
化学式A-III-6的其它优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-NR21R22、-(CH2)0-4-SO2-NR21R22；-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-O-R20；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-N(-H或R20)-CO-R21或-(CH2)0-4-NR21R22；其中
R21和R22独立地表示氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、苯基、萘基或杂芳基；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-III-6的进一步优选的化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)炔基；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-CO-苯基；-(CH2)0-4-CO-萘基；-(CH2)0-4-CO-杂芳基；-(CH2)0-4-CO-杂环烷基；-(CH2)0-4-CO2R20；其中
R20选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(苯基)、-(CH2)0-2-(萘基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和-(CH2)0-2-(杂芳基)；
各个芳基和各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-III-6的更进一步优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2；-(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)；-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H；-(CH2)0-4-S-(R20)；-(CH2)0-4-O-卤代(C1-C6)烷基；-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基；C3-C8环烷基或-(CH2)0-4-N(-H或R20)-SO2-R21；其中
各个芳基和各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C6烷氧基的取代基取代。
化学式A-III的其它优选化合物包括化学式A-III-7的化合物，即下述化学式A-III的化合物，其中
R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单-或二烷基氨基取代的C1-C10烷基或
R1是C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被1、2或3个独立地选自卤素、OH、SH、C≡N、CF3、OCF3、C1-C4烷氧基、氨基和单-或二烷基氨基的基团取代。
化学式A-III-7的更优选的化合物包括化学式A-III-8的化合物，即下述化学式A-III-7的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；其中
R7选自H或任选被1个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基。
化学式A-III-8的优选化合物包括化学式A-III-9的化合物，即下述化学式A-III-8的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环。
化学式A-III-8的其它优选化合物包括化学式A-III-10的化合物，即下述化学式A-III-8的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含2至5个碳原子和一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团的杂环烷基；其中
R7选自H或任选被1个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基。
化学式A-III-8的其它优选化合物包括化学式A-III-11的化合物，即下述化学式A-III-8的化合物，其中
R2和R3独立地选自H；任选被1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基和C2-C6炔基。
化学式A-III-9、A-III-10和A-III-11的更优选化合物包括化学式A-III-12的化合物，即下述化学式A-III-9、A-III-10和A-III-11的化合物，其中
Ra和Rb独立地选自C1-C3烷基、F、OH、C≡N、CF3、C1-C6烷氧基和-NR5R6；且
R15在每种情况下独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-III-12的优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd独立地选自任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；羟基；卤素；
C2-C6链烯基和C2-C6炔基；其中
链烯基或炔基任选被C1-C4烷基、卤素、羟基、SH、氰基、CF3、C1-C4烷氧基或-NR5R6取代。
化学式A-III-12的其它优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-NR21R22、-(CH2)0-4-SO2-NR21R22；-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-O-R20；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-N(-H或R20)-CO-R21或-(CH2)0-4-NR21R22；其中
R21和R22独立地表示氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、苯基、萘基或杂芳基；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-III-12的更进一步优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)炔基；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-CO-苯基；-(CH2)0-4-CO-萘基；-(CH2)0-4-CO-杂芳基；-(CH2)0-4-CO-杂环烷基；-(CH2)0-4-CO2R20；其中
R20选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(苯基)、-(CH2)0-2-(萘基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂环烷基)和-(CH2)0-2-(杂芳基)；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-III-12的更进一步优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2；-(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)；-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H；-(CH2)0-4-S-(R20)；-(CH2)0-4-O-卤代(C1-C6)烷基；-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基；C3-C8环烷基或-(CH2)0-4-N(-H或R20)-SO2-R21；其中
各个芳基和各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C6烷氧基的取代基取代。
化学式A-III-6a的优选化合物包括化学式A-IV的化合物
化学式A-IV的优选化合物包括其中的R2和R3独立地为H或C1-C4烷基的化合物。
化学式A-IV的其它优选化合物包括化学式A-IV-1的化合物，即下述化学式A-IV的化合物，其中
Ra和Rb独立地为H或C1-C3烷基；且
R1是苯基，任选被1、2或3个R50基团取代；且
R15在每种情况下都独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-IV-1的优选化合物包括化学式A-IV-2的化合物，即下述化学式A-IV-1的化合物，其中
R1是二卤苯基；且
R2和R3独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-IV-2的优选化合物包括化学式A-V的化合物
Figure C0382498800481
其中卤素在每种情况下都独立地选自F、Cl、Br和I。
化学式A-V的更优选化合物包括其中的Rc是C1-C4烷基的化合物。
化学式A-IV-2的其它优选化合物包括化学式A-VI的化合物
Figure C0382498800482
其中卤素在每种情况下都独立地选自F、Cl、Br和I。
化学式A-VI的更优选化合物包括其中的Rc是C1-C4烷基的化合物。
化学式A-IV-2的其它优选化合物包括化学式A-VII的化合物
Figure C0382498800483
其中Rb是H。
化学式A-IV-2的更进一步优选化合物包括化学式A-VIII的化合物
Figure C0382498800491
化学式A-I-1的其它优选化合物包括化学式A-IX的化合物，即下述化学式A-I-1的化合物，其中
是5或6元杂芳基。
化学式A-IX的优选化合物包括化学式A-IX-1的化合物，即下述化学式A-IX的化合物，其中
R2和R3独立地选自H；任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中各自任选被一、二或三个选自-F、-Cl、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代或
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；其中
R7选自H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；-C3-C8环烷基；-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；-C2-C4链烯基和-C2-C4炔基。
化学式A-IX-1的优选化合物包括化学式A-IX-2的化合物，即下述化学式A-IX-1的化合物，其中
R15在每种情况下都独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、任选被OCH3取代的苄基、-C(O)-叔丁基和-CO2-苄基。
化学式A-IX-2的优选化合物包括化学式A-IX-3的化合物，即下述化学式A-IX-2的化合物，其中
R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单-或二烷基氨基取代的C1-C10烷基或
R1是C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被1、2或3个独立地选自卤素、OH、SH、C≡N、CF3、OCF3、C1-C4烷氧基、氨基和单-或二烷基氨基的基团取代或
R1是芳基、杂芳基、杂环基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基或杂环烷基C1-C6烷基；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代。
化学式A-IX-3的优选化合物包括化学式A-IX-4的化合物，即下述化学式A-IX-3的化合物，其中
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C4烷氧基的取代基取代。
化学式A-IX-4的优选化合物包括化学式A-IX-5的化合物，即具有下示化学式的化学式A-X-4的化合物：
Figure C0382498800501
其中选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基和吡咯基。
化学式A-IX-5的优选化合物包括化学式A-IX-6的化合物，基下述化学式A-IX-5的化合物，其中
R1是苯基C1-C6烷基或萘基C1-C6烷基，其中苯基或萘基任选被1、2、3、4或5个R50基团取代。
化学式A-IX-6的优选化合物包括化学式A-IX-7的化合物，即下述化学式A-IX-6的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；其中
R7是H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C8烷基；-C2-C4链烯基或-C2-C4炔基。
化学式A-IX-7的优选化合物包括化学式A-IX-8的化合物，即下述化学式A-IX-7的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环。
化学式A-IX-7的其它优选化合物包括化学式A-IX-9的化合物，即下述化学式A-IX-7的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含2至5个碳原子和一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团的杂环烷基；其中
R7是H；任选被1、2或3个独立地选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C6烷基；-C2-C4链烯基或-C2-C4炔基。
化学式A-IX-6的其它优选化合物包括化学式A-IX-10的化合物，即下述化学式A-IX-6的化合物，其中
R2和R3独立地选自H；任选被1个选自卤素、-CF3和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基；C2-C4链烯基；C2-C4炔基和-CO2-(C1-C4烷基)；其中
R5和R6在每种情况下都独立地为H或C1-C6烷基或
R5和R6和它们相连的氮在每种情况下都形成一个5或6元杂环烷基环。
化学式A-IX-8、A-IX-9和A-IX-10的优选化合物包括化学式A-IX-11的化合物，即下述化学式A-IX-8、A-IX-9和A-IX-10的化合物，其中
Ra和Rb独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、羟烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基和-C1-C6烷基-NR5R6或
Ra和Rb连接到同一个碳上并形成一个C3-C7螺环；且
R15在每种情况下都独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-IX-11的优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd独立地选自任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；羟基；卤素；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中
所述链烯基或炔基任选被C1-C4烷基、卤素、羟基、SH、氰基、CF3、C1-C4烷氧基或-NR5R6取代。
化学式A-IX-11的其它优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-NR21R22、-(CH2)0-4-SO2-NR21R22；-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-O-R20；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-N(-H或R20)-CO-R21或-(CH2)0-4-NR21R22；其中
R21和R22独立地表示氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、苯基、萘基或杂芳基；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-IX-11的更进一步优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)；(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)炔基；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-CO-苯基；-(CH2)0-4-CO-萘基；-(CH2)0-4-CO-杂芳基；-(CH2)0-4-CO-杂环烷基；-(CH2)0-4-CO2R20；其中
R20选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(苯基)、-(CH2)0-2-(萘基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂环烷基)和-(CH2)0-2-(杂芳基)；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-IX-11的更进一步优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2；-(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)；-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H；-(CH2)0-4-S-(R20)；-(CH2)0-4-O-卤代(C1-C6)烷基；-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基；C3-C8环烷基或-(CH2)0-4-N(-H或R20)-SO2-R21；其中
各个芳基和各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C6烷氧基的取代基取代。
化学式A-IX-5的其它优选化合物包括化学式A-IX-12的化合物，即下述化学式A-IX-5的化合物，其中
R1是任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-CN、-CF3、-C1-C4烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单-或二烷基氨基取代的C1-C10烷基或
R1是C2-C6链烯基或C2-C6炔基，各自任选被1、2或3个独立地选自卤素、OH、SH、C≡N、CF3、OCF3、C1-C4烷氧基、氨基和单-或二烷基氨基的基团取代。
化学式A-IX-12的优选化合物包括化学式A-IX-13的化合物，即下述化学式A-IX-12的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-或-NR7-的基团取代；其中
R7选自H或任选被1个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基。
化学式A-IX-13的优选化合物包括化学式A-IX-14的化合物，即下述化学式A-IX-13的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含三至六个碳原子的碳环。
化学式A-IX-13的其它优选化合物包括化学式A-IX-15的化合物，即下述化学式A-IX-13的化合物，其中
R2、R3和它们相连的碳形成一个含2至5个碳原子和一个选自-O-、-S-、-SO2-和-NR7-的基团的杂环烷基；其中
R7选自H和任选被1个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基。
化学式A-IX-13的其它优选化合物包括化学式A-IX-16的化合物，即下述化学式A-IX-13的化合物，其中
R2和R3独立地选自H；任选被1个选自卤素、-CF3和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基；C2-C4链烯基和C2-C4炔基；其中
R5和R6在每种情况下都独立地为H或C1-C6烷基或
R5和R6和它们相连的氮在每种情况下都形成一个5或6元杂环烷基环。
化学式A-IX-14、A-IX-15和A-IX-16的优选化合物包括化学式A-IX-17的化合物，即下述化学式A-IX-14、A-IX-15和A-IX-16的化合物，其中
Ra和Rb独立地选自C1-C3烷基、F、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C6烷氧基和-NR5R6；且
R15在每种情况下独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-IX-17的优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd独立地选自任选被一、二或三个选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C3烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；羟基；卤素；
C2-C6链烯基和C2-C6炔基；其中
所述链烯基或炔基任选被C1-C4烷基、卤素、羟基、SH、氰基、CF3、C1-C4烷氧基或-NR5R6取代。
化学式A-IX-17的其它优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-NR21R22、-(CH2)0-4-SO2-NR21R22；-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-O-R20；-(CH2)0-4-N(H或R20)-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-N-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-N(-H或R20)-CO-R21或-(CH2)0-4-NR21R22；其中
R21和R22独立地表示氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、苯基、萘基或杂芳基；
各个芳基和各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-IX-17的更进一步优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)；-(CH2)0-4-CO-(C2-C12)炔基；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-CO-苯基；-(CH2)0-4-CO-萘基；-(CH2)0-4-CO-杂芳基；-(CH2)0-4-CO-杂环烷基；-(CH2)0-4-CO2R20；其中
R20选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(苯基)、-(CH2)0-2-(萘基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂环烷基)和-(CH2)0-2-(杂芳基)；
各个芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
化学式A-IX-17的更进一步优选化合物包括下述化合物，其中
Rc和Rd是-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR5)2；-(CH2)0-4-O-CO-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-CS-N(R20)2；-(CH2)0-4-O-(R20)；-(CH2)0-4-O-(R20)-CO2H；-(CH2)0-4-S-(R20)；-(CH2)0-4-O-卤代(C1-C6)烷基；-(CH2)0-4-O-(C1-C6)烷基；C3-C8环烷基或-(CH2)0-4-N(-H或R20)-SO2-R21；其中
各个芳基和各个杂芳基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；
各个杂环烷基在每种情况下都任选被1、2、3、4或5个独立地为R50或＝O的基团取代；
R50在每种情况下都独立地选自卤素、OH、SH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-CO2-(C1-C4烷基)、-SO2-NR5R6、-NR7R8、-CO-NR5R6、-CO-NR7R8、-SO2-(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基；
其中烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、OH、SH、-NR5R6、CN、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、苯基、NR7R8和C1-C6烷氧基的取代基取代。
化学式A-IX-4的其它优选化合物包括化学式A-X的化合物
Figure C0382498800551
化学式A-X的优选化合物包括化学式A-X-1的化合物，即下述化学式A-X的化合物，其中
R1是苯基C1-C6烷基或萘基C1-C6烷基，其中苯基或萘基任选被1、2、3、4或5个R50基团取代；且
R2、R3独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-X-1的优选化合物包括化学式A-X-2的化合物，即下述化学式A-X-1的化合物，其中
Ra和Rb独立地为H或C1-C4烷基或
Ra和Rb与同一个碳相连，形成一个C3-C6碳环；
R1是苯基，任选被1、2或3个R50基团取代；且
R15在每种情况下都独立地为H或C1-C4烷基。
化学式A-X-2的优选化合物包括化学式A-X-3的化合物，即其中的R1是二卤苯基的化学式A-X-2的化合物。
化学式A-IX-5、A-X和A-X-3的优选化合物包括化学式A-X-4的化合物，即具有下列结构的化学式A-IX-5、A-X和A-X-3的化合物，
Figure C0382498800552
其中
J在每种情况下都独立地选自N或CRc，其中
Rc在每种情况下都独立地选自任选被1、2或3个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；羟基；卤素；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中
所述链烯基或炔基任选被C1-C4烷基、卤素、羟基、SH、氰基、CF3、C1-C4烷氧基或NR5R6取代；
条件是至少两个Js是CRc。
化学式A-IX-5、A-X和A-X-3的其它优选化合物包括化学式A-X-5的化合物，即具有下列结构的化学式A-IX-5、A-X和A-X-3的化合物，
Figure C0382498800561
其中
---表示一个单键或双键，条件是虚线键中只有一个是双键；
J选自N、S、O和CRc，其中
Rc在每种情况下都独立地选自任选被1、2或3个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、SH、C≡N、CF3、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和NR5R6的取代基取代的C1-C6烷基；羟基；卤素；C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中
所述链烯基或炔基任选被C1-C4烷基、卤素、羟基、SH、氰基、CF3、C1-C4烷氧基或NR5R6取代；
条件是至少一个Js是CRc。
其它优选的化合物包括具体实施方式A-I至A-X-5的任何一项对应的化合物，其中
Z是任选被1或2个独立地为OH、卤素、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、CN和NR5R6的基团取代。更优选地，Z是C1-C4烷基。另一优选实施方式中，Z是苯基、苄基、咪唑基或-C1-C4-咪唑基。
更进一步优选的化合物包括具体实施方式A-I至A-X-5的任何一项对应的化合物，其中R5和R6在每种情况下都独立地为H或C1-C4烷基。优选地，Z是C1-C4烷基。
在另一方面，本发明提供了化学式(I)的化合物的制备方法
及其药学上可接受的盐，其中Z、X、R1、R2、R3、R15和Rc的定义如上。
在另一方面，本发明提供了可用于制备目的化合物的中间体。
本发明还提供了下述方法：用于治疗患有选自阿尔茨海默氏症的疾病或症状的患者或预防患者患上这些疾病；用于帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；用于治疗轻度认知损伤(MCI)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；用于治疗唐氏综合征；用于治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；用于治疗淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；用于治疗其它退行性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症或扩散雷维小体(Lewy body)型阿尔茨海默氏症和用于治疗需要这类治疗的患者，它包括施用治疗有效量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可用于该疾病是阿尔茨海默氏症的情况。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可以帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可用于该疾病是轻度认知损伤症的情况。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可用于该疾病是唐氏综合征的情况。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可用于该疾病是伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血的情况。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可用于该疾病是淀粉样脑血管病变的情况。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可用于该疾病是退行性痴呆症的情况。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可用于该疾病是扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症的情况。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可治疗一种已有疾病。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可预防一种疾病的产生。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可使用的治疗有效量是：口服为大约0.1毫克/天至大约1,000毫克/天；非肠道、舌下、鼻内、鞘内给药的剂量为大约0.5至大约100毫克/天；Depo给药和植入的剂量为大约0.5毫克/天至大约50毫克/天；局部给药为大约0.5毫克/天至大约200毫克/天；直肠给药的剂量为大约0.5毫克至大约500毫克。
在一个具体实施方式中，该治疗方法可使用的治疗有效量是：口服为大约1毫克/天至大约100毫克/天；非肠道给药为每天大约5至大约50毫克。
在一个具体实施方式中，该治疗方法口服的治疗有效量是使用大约5毫克/天至大约50毫克/天。
本发明还包括含有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明还包括使用化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐制造具有下述用途的药物：用于治疗选自阿尔茨海默氏症的疾病或症状的患者或预防患者产生这些疾病；帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻度认知损伤(MCI)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退行性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症、扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症；并用于治疗需要这类治疗的患者。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可用于该疾病是阿尔茨海默氏症的情况。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可以帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可用于该疾病是轻度认知损伤症的情况。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可用于该疾病是唐氏综合征的情况。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可用于该疾病是伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血的情况。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可用于该疾病是淀粉样脑血管病变的情况。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可用于该疾病是退行性痴呆症的情况。
在一个具体实施方式中，化学式(I)的化合物的这种用途可用于该疾病是扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症的情况。
在一个具体实施方式中，化合物的这种用途使用了药学上可接受的盐，它们选自下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸、n为0至4的CH3-(CH2)n-COOH、n如上所述的HOOC-(CH2)n-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH和苯基-COOH。
本发明还包括抑制β-分泌酶活性的方法、抑制反应混合物中淀粉样前体蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695氨基酸同型(isotype)的编号)之间的位点或在其同工型或突变体的相应位点的裂解的方法；抑制细胞内产生淀粉样β肽(A β)的方法；抑制动物体内产生β淀粉斑的方法；以及治疗或预防以大脑中的β-淀粉样沉积为特征的疾病的方法。这些方法各自包括施用治疗有效量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还包括一种抑制β-分泌酶活性的方法，包括使所述β-分泌酶接触抑制有效量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度低于50微摩尔时能抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度为10微摩尔或更低时能抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度为1微摩尔或更低时能抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度为10纳摩尔或更低时能抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法包括使所述β-分泌酶在体外与所述化合物接触。
在一个具体实施方式中，此方法包括使所述β-分泌酶在细胞中与所述化合物接触。
在一个具体实施方式中，此方法包括使所述β-分泌酶在动物体内的细胞中与所述化合物接触。
在一个具体实施方式中，此方法包括使所述β-分泌酶在人体内与所述化合物接触。
本发明还包括抑制反应混合物中淀粉样前体蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695氨基酸同型的编号)之间的位点或在其同工型或突变体的相应位点裂解的方法，其包括使所述反应混合物接触抑制有效量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，此方法采用的裂解位点为：对APP-751同工型而言，在编号为Met652和Asp653之间；对APP-770同型而言，在编号为Met671和Asp672之间；在APP-695瑞典突变体的Leu596和Asp597之间；在APP-751瑞典突变体的Leu652和Asp653之间或在APP-770瑞典突变体的Leu671和Asp672之间。
在一个具体实施方式中，此方法中所述反应混合物置于体外。
在一个具体实施方式中，此方法中对所述反应混合物置于细胞中。
在一个具体实施方式中，此方法中所述反应混合物置于动物细胞中。
在一个具体实施方式中，此方法中对所述反应混合物置于人体细胞中。
本发明还包括一种抑制细胞内产生淀粉样β肽(Aβ)的方法，包括对所述细胞施用抑制有效量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，此方法包括施用到动物身上。
在一个具体实施方式中，此方法包括施用到人身上。
本发明还包括一种抑制动物体内产生β淀粉斑的方法，包括对所述动物施用抑制有效量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，此方法包括施用到人身上。
本发明还包括一种治疗或预防以大脑中的β-淀粉样沉积为特征的疾病的方法，包括对患者施用治疗有效量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度低于50微摩尔时能抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度为10微摩尔或更低时能抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度为1微摩尔或更低时能抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法采用了一种在浓度为10毫微摩尔或更低时能够抑制50％这种酶活性的化合物。
在一个具体实施方式中，此方法使用的化合物的治疗量为大约0.1至大约1000毫克/天的范围内。
在一个具体实施方式中，此方法使用的化合物的治疗量为大约15至大约1500毫克/天的范围内。
在一个具体实施方式中，此方法使用的化合物的治疗量为大约1至大约100毫克/天的范围内。
在一个具体实施方式中，此方法使用的化合物的治疗量为大约5至大约50毫克/天的范围内。
在一个具体实施方式中，此方法可用于所述疾病是阿尔茨海默氏症的情况。
在一个具体实施方式中，此方法可用于所述疾病是轻度认知损伤症、唐氏综合征或伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血的情况。
本发明还包括一种组合物，其含有与化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐络合的β分泌酶。
本发明还包括一种制造β分泌酶络合物的方法，包括在适合制造所述络合物的条件下，在反应混合物中使β分泌酶与化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐接触。
在一个具体实施方式中，此方法在体外进行。
在一个具体实施方式中，此方法使用的反应混合物是细胞。
本发明还包括一种组合试剂盒，包括能够组合使用的组成部分，其中至少一个组成部分包括封装在一个容器中的化学式I的化合物。
在一个具体实施方式中，此组合试剂盒包括冻干的化合物，而且至少还有一个组成部分包括稀释剂。
本发明还包括一种包括多个容器的容器试剂盒，每个容器都含有一个或多个单位剂量的化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，此容器试剂盒包括每个适合口服的容器，并包括药片、凝胶或胶囊。
在一个具体实施方式中，此容器试剂盒包括每个适合非肠道给药的容器并包括储存(depot)产品、注射器、安瓿或管形瓶。
在一个具体实施方式中，此容器试剂盒包括每个适合局部给药的容器并包括胶布、药贴(medipad)、软膏或乳膏。
本发明还包括一种制剂试剂盒，包括化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和一种或多种选自抗氧化剂、消炎药、γ分泌酶抑制剂、神经营养性制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、斯达丁(statin)、Aβ肽和抗Aβ抗体的治疗制剂。
本发明还包括一种组合物，其含有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和一种惰性稀释剂或可食用载体。
在一个具体实施方式中，此组合物所含的载体是油。
本发明还包括一种组合物，其含有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和一种粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或gildant。
本发明还包括一种组合物，其含有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐；置于乳膏、软膏和胶布中。
本发明提供了可用于治疗和预防阿尔茨海默氏症的化学式(I)和本文所含的其它化学式的化合物。本领域技术人员仅基于化合物的化学结构的知识就可以制备本发明的化合物。本领域技术人员了解本发明的化合物的制备化学。实际上，有一种以上的方法来制备本发明的化合物。在本领域中可以找到制备方法的具体例子。例如，参看J.Org.Chem.1998，63，4898-4906；J.Org.Chem.1997，62，9348-9353；J.Org.Chem.1996，61，5528-5531；J.Med.Chem.1993，36，320-330；J.Am.Chem.Soc.1999，121，1145-1155和其中引用的参考文献。同样参看美国专利6,150,530号、5,892,052号、5,696,270号和5,362,912号(它们和其中引用的参考文献在此引入作为参考)。
反应方案I中阐述了可用于制备本发明的化合物的多种方法中的一个的例子。
反应方案I
Figure C0382498800611
其中R1、X和Z的定义如上或如下。
反应方案I阐明了使用任选取代的苯甲酸作原物质制备其中的Rc为异硫苯并噻喃二氢2，2-二氧化物的化合物。本领域技术人员会认识到还可以使用任选取代的苄基卤或苄醇作原物质。
在反应方案I中，将苯甲酸还原成苄醇，其随后转化成苄基卤。或者，可以将苄醇改性成含有一个离去基团，例如甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐(brosylate)、nosylate、三氟甲基磺酸盐(triflate)或甲磺酸盐。然后使苄基化合物与硫化物反应产生硫醚。然后将羧酸酯水解生成羧酸，其随后在环反应条件下生成所需的二环体系。可以使用路易斯酸、多磷酸或P2O5进行成环。可以实现环化的其它合适试剂是本领域已知的。
将制成的二环硫化物氧化生成砜。直接通过还原氨基化将酮基转化成胺，或间接通过生成肟再将其还原生成胺。可以使用过渡金属催化剂和氢或其它还原剂，例如NaBH4、LiAlH4或NaCNBH3实现该还原。
使用制成的胺打开环氧化物形成制成的偶联产物。然后将偶联产物脱保护以形成游离胺，将其酰化或磺酰化以生成所需的最终产物。在反应方案I中，阐明了Boc保护基的用途，但是本领域技术人员会认识到还可以使用其它保护基，例如CBz、苄基或其它。
反应方案II
Figure C0382498800621
反应方案II阐明了在该分子的1，3-二氨基丙烷部分的3-位氮原子上引入非氢的R15基团。使游离氮与亲电子试剂、醛或酮反应并使还原剂、酰基氯、酸酐或酸与偶联剂，例如DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(1，3-二异丙基碳二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、BBC(1-苯并三唑-1-基氧基-二(吡咯烷基)脲六氟磷酸盐)、BDMP(5-(1H-苯并三唑-1-基氧基)-3，4-二氢-1-甲基2H-吡咯六氯锑酸盐)、BOMI(苯并三唑-1-基氧基-N，N-二甲基methaniminium六氟锑酸盐)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)、HAPyU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)、TAPipU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(亚戊基)脲四氟硼酸盐)、AOP(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、BDP(磷酸苯并三唑-1-基二乙酯)、BOP(1-苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、PyAOP(7-苯并三唑基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、PyBOP(1-苯并三唑基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐、TDBTU(2-(3，4-二氢-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)、TNTU(2-(5-降冰片烯-2，3-二碳二亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)TPTU(2-(2-氧-1(2H)-吡啶-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)、TSTU(2-琥珀酰亚胺-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)、BEMT(2-溴-3-乙基-4-甲基噻唑鎓四氟硼酸盐)、BOP-Cl(二(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酸氯)、BroP(溴三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、BTFFH(二(四亚甲基氟formamidinium六氟磷酸盐)、ClP(2-氯-1，3-二甲基imidazolidinium六氟磷酸盐)、DEPBT(3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)、Dpp-Cl(二苯基次膦酸氯)、EEDQ(2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉)、FDPP(五氟苯基二苯基亚膦酸盐)、HOTT(S-(1-环氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基thiouronium六氟磷酸盐)、PyBroP(溴三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、PyCloP(氯三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、TFFH(四甲基氟formamidinium六氟磷酸盐)和TOTT(S-(1-环氧-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基thiouronium四氟硼酸盐)反应生成单基取代产物，随后将其脱保护并偶联到“X-Z”基团上。相反，可以将单基取代的产物脱保护，并使游离氮与亲电子试剂、醛或酮反应并使还原剂、酰基氯、酸酐或酸与偶联剂(例如上文例举的那些)反应，生成双取代产物，然后使其偶联到“X-Z”基团上。
反应方案III
反应方案III阐明了在异硫苯并噻喃二氢2，2-二氧化物骨架上引入一个叔胺(R不是氢)或仲胺(R是氢)。首先，使用例如格氏试剂或其它烷基化剂将磺基-酮烷基化生成叔醇，然后将其转化成离去基团。本领域技术人员会认识到可以使用许多可行的离去基团。具体例子包括但不限于三氟甲基磺酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、nosylate和对溴苯磺酸盐。然后使用DPPA或NaN3之类的叠氮化物置换离去基团。可以使用取代的叠氮化物替换未取代的叠氮化物。或者，可以不首先将醇转化成离去基团，由醇直接生成所需的化合物。这些转化可以容易地使用传统的SN1条件按照文献中提供的步骤实现。
然后将得到的叠氮化物还原生成所需的胺。可以实现所需转化的许多还原剂是已知的。例子包括H2和Pd、H2和Pt、NaBH4和NaCHBH3。可以使用更强的还原剂，例如LiAlH4和DIBAL，但也会使砜还原。如果砜被还原了，可以使用MCPBA之类的本领域已知的方法再氧化。
反应方案IV
Figure C0382498800641
如反应方案IV所示，可以在存在强碱的条件下将一种化合物烷基化以形成螺环。强碱的例子包括LDA、KHMDS和叔丁基锂。本领域技术人员会认识到许多其它碱的强度足以使原物质脱质子化并实现所需的转化。
烷基化剂控制着形成的螺环的大小。二溴乙烷、二碘乙烷或溴碘乙烷会生成螺环丙基化合物，其中n是1。无论如何，越长的烷基链会生成越大的螺环烷基化合物。例如，1，5-二卤戊烷生成螺环己基化合物，其中n是4。尽管举例说明了二卤化合物，本领域技术人员会认识到也可以使用其它离去基团，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、对溴苯磺酸盐和nosylate。离去基团可以但无需相同。
反应方案V：芴衍生物的制备
反应方案V阐明了使用任选取代的水杨酸酯作原物质制备芴衍生物。可以通过有机合成领域的技术人员公知的各种方法获得非市售的取代水杨酸酯。这些方法包括，但不限于卤化法[Rozen and Lerman(J.Org.Chem.1993，239-240)]、Suzuki偶联法[Miyaura and Suzuki(Chem.Rev.1995，2457-2483)]、Sonagashiri偶联法[Sonagashira(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，1998，Wiley-VCHpublishers)]、Negishi偶联法[Zhu等人(J.Org.Chem.1991，1445-1453)]、Stille交叉偶联法[Littke等人(Angew.Chem.Int.Ed.1999，2411-2413)]、Heck偶联法[Whitcombe等人(Tetrahedron 2001，7449-7476)]、氨基化作用[Wolfe等人(J.Org.Chem.2000，1144-1157)]、氧合作用[Fu and Littke(Angew.Chem.Int.Ed.2002，4177-4211)]和羰基化作用[Cai等(J Chem Soc，Perkin Trans 11997，2273-2274)]。本领域技术人员会认识到可以使用任选取代的正卤化苯甲酸盐作原物质。
在惰性溶剂中使用三氟甲基磺酸化源和碱容易地将通式(1)的苯酚转化成三氟甲基磺酸盐。三氟甲基磺酸化源包括，但不限于三氟甲烷磺酸酐、三氟甲烷磺酰氯和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺。碱包括，但不限于三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)、芳香胺(优选吡啶、4-二甲基氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶)或碱金属氢化物(优选氢化钠)。惰性溶剂可以包括，但不限于乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)或卤烷烃(优选二氯甲烷)。优选反应温度为0℃至室温。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该转化进程。
可以在惰性溶剂中在存在金属催化剂，且存在或不存在碱的情况下用芳基硼酸或芳基硼酸酯(其中X相当于B(OH)2或B(ORa)(ORb)，其中Ra和Rb是低碳烷基，即C1-C6，或Ra和Rb一起是低碳亚烷基，即C2-C12)处理三氟甲基磺酸盐以得到birayls。金属催化剂包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAC)2、Pd(PPh3)4、NiCl2(PPh3)2)。碱包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选乙醇钠或甲醇钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选甲醇或乙醇)或水。优选反应温度为室温至所用溶剂的沸点。非市售硼酸或硼酸酯可以如Gao等人(Tetrahedron 1994，50，979-988)教导，由相应的任选取代的芳基卤获得。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该偶联反应的进程。
或者，可以如Zhu等人(J.Org.Chem.1991，1445-1453))教导，用有机锌试剂处理三氟甲基磺酸盐。
有机合成领域的技术人员会认识到上述偶联试剂(partners)的性质可以颠倒并以与上述基本相同的方式进行偶联反应。
将联芳基酯水解生成羧酸。该水解反应可以在有机合成领域技术人员熟悉的多种条件下进行。水解反应在碱存在的情况下进行，碱例如但不限于氢氧化锂和氢氧化钠。典型的溶剂包括，但不限于，四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、烷基醇(例如甲醇和乙醇)和水。反应可以在室温至所用溶剂沸点的温度下顺利地进行。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该转化进程。
可以使羧酸在有机合成领域技术人员已知的多种条件下进行环化反应，以形成所需的三环。该环化反应在存在酸性试剂的情况下进行。无论是布朗斯台德酸，包括但不限于硫酸、盐酸、甲磺酸和多磷酸，还是路易斯酸，包括但不限于三氯化铝、四氯化钛和四氯化锡，都可用于实现该转化。该反应可以就这样进行或再加入一种助溶剂。典型的助溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选甲醇或乙醇)。这些反应可以在室温至所用溶剂沸点的温度下进行。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该水解反应的进程。
或者，可以如Alder等(Justus Liebigs Ann.Chem.1950；230-238)、Stiles和Libbey(J.Org.Chem.1957，1243-1245)和Ladd等人(J.Med.Chem.19861904-1912))教导，通过相应活性酸的中间性使羧酸环化。
可以将酮转化成相应的肟。在惰性溶剂中，在存在羟胺(通式为RONH2；其中R是H、C1-C4)且存在或不存在碱的情况下进行该缩合反应。碱包括，但不限于碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选乙醇钠或甲醇钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选甲醇或乙醇)或水。优选反应温度为室温至所用溶剂的沸点。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该缩合反应的进程。
在惰性溶剂中，在存在还原剂的情况下将相应的肟还原成所需的胺。合适的还原剂包括，但不限于，含或不含氢和氢化物给予剂的过渡金属。在加入或不加入氢的情况下可以或不可以催化使用的过渡金属包括，但不限于Pd、Pt和Zn。氢化物给予剂包括但不限于BH3、NaBH4、LiBH4、NaCNBH3和LiAlH4。惰性溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选甲醇或乙醇)或水。优选反应温度为0℃至所用溶剂的沸点。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该缩合反应的进程。
本领域技术人员会认识到，除了上述间接步骤，酮也可以直接通过Dei等人(Bioorg.Med.Chem.2001，2673-2682)教导的还原氨基化法直接转化成相应的胺。
可以在惰性溶剂中，在有或没有催化剂的情况下，用通式(3)的被护的环氧化物(包括但不限于Boc保护的环氧化物)处理通式(2)的制成的胺。催化剂包括，但不限于，Yb、Sn、Ti、B和Cn的盐或络合物。惰性溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选异丙醇或叔丁醇)。优选反应温度为室温至所用溶剂的沸点。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该偶联反应的进程。
可以通过在惰性溶剂中用酸性添加剂处理来将通式(4)的制成的偶联产物脱保护以产生胺。酸性添加剂包括，但不限于，TFA、HCl、HBr、AcOH和三氯乙酸。惰性溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选异丙醇或叔丁醇)或水。优选反应温度为0℃到室温。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该脱保护反应的进程。
用酸处理制成的胺，得到通式(5)的最终产物。可以在有或没有碱的情况下并在惰性溶剂中使用酸(或等效的物源)和偶联剂实现这种转化。偶联剂包括，但不限于，DCC、EDC、HBTU、HATU、CDI和PyBOP。碱包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选乙醇钠或甲醇钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选甲醇或乙醇)或水。优选反应温度为0℃至室温。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该缩合反应的进程。
或者，用活性酰化剂处理制成的胺，得到通式(5)的最终产物。可以使用活化酰化剂并在有或没有碱的情况下和在惰性溶剂中实现这种转化。活性酰化剂包括，但不限于，酰基卤、酰基咪唑、酰基酐(对称的和非对称的)和酰基肟。碱包括，但不限于碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选乙醇钠或甲醇钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括，但不限于，乙腈、二烷基醚(优选二乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳烃(优选苯或甲苯)、卤烷烃(优选二氯甲烷)、烷基醇(优选甲醇或乙醇)或水。优选反应温度为0℃至室温。通过有机合成领域技术人员已知的标准色谱法和分光镜法监控该缩合反应的进程。
反应方案VI
Figure C0382498800681
如上和如下所述，本发明的一个方面提供了如上所示的化学式(11)的化合物。这些化合物可以通过本领域技术人员已知的方法由本领域技术人员同样已知的原料化合物制得。该工艺化学也是本领域技术人员公知的。在上示反应方案VI中阐述了化学式(11)的化合物的合适的制备过程。
反应方案VI阐明了使用可简单获得的6-碘-苯并二氢吡喃-烷醇(6)作原物质制备所需的化合物(参看Synthesis，1997，23-25)。本领域技术人员会认识到有许多方法将醇官能度转化成所需的化学式(7)的氨基化合物。在反应方案VI中，首先用甲磺酰氯使醇(6)活化并用叠氮化钠NaN3置换制成的甲磺酸盐。其它将醇转化成叠氮化物的方法是本领域技术人员公知的。随后使用在THF和水的混合物中的三甲基膦还原制成的叠氮化物。本领域技术人员会认识到有许多方法将叠氮化物还原成相应的胺。例如，参看Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，Wiley-VCH Publishers，1999。该叠氮化物的这种还原产生了胺的对映体(7)的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如手性盐的低温再结晶或通过手性制备HPLC，更优选通过HPLC，采用市售的手性柱，将这种对映混合物分离。
使用制成的胺(7)打开环氧化物(8)，得到被护(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基丙基氨基甲酸酯(9)。打开环氧化物(8)的适宜的反应条件包括在各种常用和惰性溶剂中进行反应。优选C1-C6醇溶剂，最优选是异丙基醇。该反应能够在20-25℃至所用醇的回流温度之间进行。进行该反应的优选温度范围是在50℃至所用醇的回流温度之间。
通过本领域技术人员已知的去除胺保护基的方法将被护碘-苯并吡喃(9)脱保护成相应的胺。去除胺保护基的适宜方法取决于保护基的性质。本领域技术人员，只要知道特定保护基的性质，就知道哪种溶剂是优选用于其去除的。例如，优选通过在三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)混合物中溶解被护碘-苯并二氢吡喃来去除优选的保护基BOC。完成时，减压去除溶剂，得到相应的胺(以相应的盐，即三氟乙酸盐)，其不经进一步提纯即可使用。然而，如果需要，可以通过本领域技术人员公知的方法，例如再结晶法将该胺进一步提纯。此外，如果需要非盐形式，也可以通过本领域技术人员已知的方法获得，例如通过用弱碱条件处理该盐制备无碱胺。其它BOC脱保护条件和其它保护基的脱保护条件可以在1999，T.W.Green和P.G.M.Wuts的Protecting Groups in Organic Chemistry，第三版，John Wiley and Sons中找到。
然后通过本领域技术人员已知的氮酰化方法使胺与适当取代的酰胺形成制剂Z-(CO)-Y反应，制得偶联酰胺(10)。胺与酰胺形成剂Z-(CO)-Y的反应用的氮酰化条件是本领域技术人员已知的，而且可以在R.C.Larock的ComprehensiveOrganic Transformations，Wiley-VCH Publishers，1989，第981、979和972页中找到。Y包括-OH(羧酸)或卤化物(酰基卤)，优选氯、咪唑(酰基咪唑)或制造混合酸酐的合适基团。
使用本领域技术人员已知的条件将该酰化碘-苯并吡喃(10)与适当官能化的有机金属R200M偶联，得到化学式(11)的化合物。本领域技术人员会认识到有许多方法将各种烷基和芳基偶联得到芳族碘化物。例如，参看L.S.HegedusTransition Metals，the Synthesis of Complex Organic Molecules，University Science，1999。
反应方案VII
Figure C0382498800701
反应方案VII阐述了4-氨基苯并二氢吡喃的另一种反应路线，其可用于制备化学式(11)的化合物。可以通过将适当官能化的有机金属偶联到6-碘-苯并二氢吡喃-4-酮(12)或偶联到化学式(14)的适当保护的碘-氨基苯并二氢吡喃上，从而制备化学式(16)的胺。使用本领域技术人员已知的方法对偶联产物的进一步加工，最终产生所需的化学式(16)的胺。从这点开始的化学工艺遵循将化合物9转化成10的反应方案VIII中所述的一般原理。
反应方案VIII
Figure C0382498800702
反应方案VIII阐明了化学式(9)的胺的另一种通用制备，它在遵循反应方案VI和VII中概述的一般原理时，产生化学式(10)的化合物。从这点开始，化学工艺与反应方案VI和VII所述的基本相同。
反应方案IX
反应方案IX阐明了由各种原物质合成各种5H-噻喃并嘧啶酮。在例如J.Heterocycl.Chem.，21(5)，1437-40；1984中描述了适宜的反应条件。
本领域普通技术人员会认识到，用对氯苯甲酸(MCPBA)或过硫酸氢钾制剂之类的氧化剂处理硫化物，产生亚砜或砜。硫化物的氧化可以依序进行，即产生并分离亚砜然后将其氧化成砜，或可以直接由硫化物生成砜。在本申请中描述了酮的进一步加工。
同样要理解的是，嘧啶基环可以通过本领域已知的方法进一步取代。例如，可以将吡啶基环烷基化、卤化、酰化和/或硝化。参看Richard C.LaRock的OrganicTransformations。所有参考文献在此完整并入作为参考。
反应方案X
Figure C0382498800721
反应方案X阐明了各种1H-噻喃并吡啶酮的合成。在例如J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，(7)，1501-5；1984中描述了适宜的反应条件。
本领域普通技术人员会认识到，用对氯苯甲酸(MCPBA)或过硫酸氢钾制剂之类的氧化剂处理硫化物，产生亚砜或砜。硫化物的氧化可以依序进行，即产生并分离亚砜然后将其氧化成砜，或可以直接由硫化物生成砜。在本申请中描述了酮的进一步加工。
同样要理解的是，吡啶基环可以通过本领域已知的方法进一步取代。例如，举例说明，可以将吡啶基环烷基化、卤化、酰化和/或硝化。参看Richard C.LaRock的Organic Transformations。
反应方案XI
Figure C0382498800731
Figure C0382498800741
注释：1)最初加热搅拌，然后进行光化学。
反应方案XI阐明了由各种原物质合成各种噻吩并噻喃酮。在例如Journal of theChemical Society，Perkin Transaction 1：Organic and Bio-Organic Chemistry，(18)，2639-2644；1999中描述了适宜的反应条件。
本领域普通技术人员会认识到，用对氯苯甲酸(MCPBA)或过硫酸氢钾制剂之类的氧化剂处理硫化物，产生亚砜或砜。硫化物的氧化可以依序进行，即产生并分离亚砜然后将其氧化成砜，或可以直接由硫化物生成砜。在本申请中描述了酮的进一步加工。
同样要理解的是，噻吩并环可以通过本领域已知的方法进一步取代。例如，举例说明，可以将噻吩并环烷基化、卤化、酰化和/或硝化。参看Richard C.LaRock的Organic Transformations。
反应方案XII
Figure C0382498800742
反应方案XII阐明了在含硫的环中加入官能度的方法。在美国专利4734431号中描述了适宜的反应条件。
本领域普通技术人员会认识到，用对氯苯甲酸(MCPBA)或过硫酸氢钾制剂之类的氧化剂处理硫化物，产生亚砜或砜。硫化物的氧化可以依序进行，即产生并分离亚砜然后将其氧化成砜，或可以直接由硫化物生成砜。在本申请中描述了酮的进一步加工。
同样要理解的是，吡唑环可以通过本领域已知的方法进一步取代。例如，举例说明，可以将吡唑环烷基化、卤化和/或酰化。参看Richard C.LaRock的OrganicTransformations。
反应方案XIII
Figure C0382498800751
反应方案XIII阐明了含异噁唑和吡唑的二环系统的制备。在例如J.Heterocycl.Chem.，21(5)，1437-40；1984中描述了适宜的反应条件。本领域技术人员会认识到，可以使用各种试剂在上述环系统中导入官能度。例如，取代肼是市售的而且可用于制备取代吡唑。此外，烷基化和卤化之类的标准反应是本领域已知的。
本领域普通技术人员会认识到，用对氯苯甲酸(MCPBA)或过硫酸氢钾制剂之类的氧化剂处理硫化物，产生亚砜或砜。硫化物的氧化可以依序进行，即产生并分离亚砜然后将其氧化成砜，或可以直接由硫化物生成砜。在本申请中描述了酮的进一步加工。
同样要理解的是，吡唑或异噁唑环可以通过本领域已知的方法进一步取代。例如，举例说明，可以将吡唑或异噁唑环烷基化、卤化和/或酰化。参看Richard C.LaRock的Organic Transformations。
反应方案XIV
反应方案XIV阐明了含呋喃的二环系统的形成。在例如J.Heterocycl.Chem.，13(2)，365-7；1976中描述了适宜的反应条件。
本领域普通技术人员会认识到，用对氯苯甲酸(MCPBA)或过硫酸氢钾制剂之类的氧化剂处理硫化物，产生亚砜或砜。硫化物的氧化可以依序进行，即产生并分离亚砜然后将其氧化成砜，或可以直接由硫化物生成砜。在本申请中描述了酮的进一步加工。
同样要理解的是，呋喃基环可以通过本领域已知的方法进一步取代。例如，举例说明，可以将呋喃基环烷基化、卤化和/或酰化。参看Richard C.LaRock的Organic Transformations。
反应方案XV
可以通过本领域已知的方法制备包含四氢喹啉部分的本发明的化合物。下列一般反应方案也可用于四氢quiniline化合物的合成。
一般合成反应方案的描述
将苯胺TQ-1用卤化物TQ-2B或丙烯酸酯TQ-2A烷基化，生成TQ-3。然后在0℃至140℃下用强酸或路易斯酸处理TQ-3，优选在130℃用五氧化二磷和甲磺酸处理，得到酮TQ-4。然后将TQ-4的氮用保护基保护(许多保护基列在ProtectiveGroups，Organic Synthesis，Greene and Wuts，第三版，1999，Wiley-Interscience中)，或者使用本领域技术人员公知的方法使用R-Z，被烷基、酰基或磺酰基取代，得到被护酮TQ-5。TQ-5的另一种制备以其中的R’为氢的TQ-4为原料。卤化试剂(例如N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、dibromatin和类似试剂)的卤化得到TQ-4a，其中R’优选为溴或碘。TQ-4a在交叉偶联条件下(如Negishi(Tet.Lett.1983，3823)、Huo(Org.Lett.2003，423)描述和Knochel(Tetrahedron 1998，8275)综述的那些交叉偶联条件)的处理产生了TQ-4b，其中R’是烷基。如上所述用R-Z对TQ-4b的进一步处理得到TQ-5。
然后通过几种方法(其选择取决于R基团的性质)将被护酮TQ-5转化成胺TQ-7。在第一种方法中，在甲醇、乙醇、丁醇之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，在存在碱和催化量的酸的情况下，用羟胺处理TQ-5，得到肟TQ-6。然后在压力为大气压至100磅/平方英寸的氢气保护下，在甲醇、乙醇或乙酸乙酯之类的溶剂中，使用合适的催化剂，优选钯将TQ-6还原成胺TQ-7。或者，使用本领域技术人员已知的还原剂，优选且取决于基团R的性质，使用在甲醇或乙醇中的硼氢化钠在0至100℃下将被护酮TQ-5还原成醇TQ-8。然后用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯使用本领域技术人员已知的方法将醇TQ-8转化成磺酸酯TQ-9。用叠氮化物，在室温至120℃的温度下使用例如在二氯甲烷和DMP之类的溶剂中的叠氮化钠置换磺酸酯，得到叠氮化物TQ-10。然后在0℃至溶剂回流温度之间的温度下使用例如在THF之类的溶剂中的三甲基膦将叠氮化物TQ-10还原成胺T-7。叠氮化物基团的其它还原方法是已知的；还原剂的选择取决于R和R’基团的性质而且是本领域技术人员已知的，而且可以在Smith和March，March’s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，和Structure，第5版，2001，Wiley-Interscience之类的参考文献中找到。然后在存在环氧化物TQ-11的情况下在优选但不限于乙醇、异丙基、叔丁基或正丁基醇之类的醇溶剂中，在50℃至溶剂回流温度的温度下搅拌胺TQ-7，得到Boc-胺TQ-12。然后在室温至80℃的温度下，用在二氯甲烷之类的非反应性溶剂中的三氟乙酸之类的强酸，或用在二烷基醚或醇溶剂之类的溶剂中的无水HCl处理Boc-胺TQ-12，从而在用碱洗涤后得到三胺TQ-13。通过本领域技术人员公知的方法，例如使用EDC、DCC、HATU或HBTU之类的偶联剂与羧酸缩合，从而将三胺TQ-13酰化。优选的方法是用酰基咪唑酰化或用N，N-二乙酰基甲氧胺乙酰化，得到TQ-14。
实施例
实施例1：7-溴-1-四氢化萘酮的制备
Figure C0382498800781
按照Cornelius，L.A.M.；Combs，D.W.Synthetic Communications 1994，24，2777-2788中描述的步骤制备7-溴-1-四氢化萘酮。使用硅胶快速色谱法(BiotageFlash 75，洗脱溶剂20/1己烷∶MTBE)分离上述异构体，产生5-溴-1-四氢化萘酮(11.59克，51％)和7-溴-1-四氢化萘酮(9.45克，42％)。
可以按照下面的实施例2所示制备四氢化萘-1-醇(tetralin-1-ol)化合物。更具体地，以7-乙基-1-四氢化萘酮为原料在三个步骤中制备(R)-7-乙基四氢化萘-1-醇。第一步包括使用硼烷和Corey’s oxazaboralidine手性助剂进行酮的不对称还原。该还原产生(可推测)R/S对映体的97∶3混合物。类似Mitsunobu的Sn2转化成叠氮化物和LiAlH4还原成胺，产生98∶2S/R物质。
实施例2：(R)-7-乙基四氢化萘-1-醇的制备
Figure C0382498800791
大致参看：Jones，T.K.；Mohan，J.J.；Xavier，L.C.；Blacklock，T.J.；Mathre，D.J.；Sohar，P.；Turner-Jones，E.T.；Reamer，R.A.；Roberts，F.E.；Grabowski，E.J.J.J.Org.Chem.1991，56，763-769。更具体地，将7-乙基-1-四氢化萘酮(2.29克，13.1毫摩尔)置于100毫升圆底烧瓶中，并溶于无水THF(40毫升)。加入活化分子筛并将混合物陈化2小时，然后通过套管转移到配有滴液漏斗、温度计和氮入口的250毫升三颈圆底烧瓶中。将溶液冷却至-25℃，并加入在甲苯(1.3毫升，1.3毫摩尔)中的1M(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-pyrollo[1，2-c][1，3，2]oxazaborole。Oxazoborole源是Aldrich，cat.No.45，770-1，“(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine”。S-助剂的使用会生成R-醇。按照前述参考文献，5mol％oxazaborolidine催化剂的使用可以得到相当的结果。
在滴液漏斗中加入硼烷-二甲硫(0.70克，0.87毫升，9.3毫摩尔)的THF(15毫升，经
Figure C0382498800793
筛干燥)溶液。经20分钟逐滴加入该硼烷溶液，使反应温度保持在-20℃以下。将该混合物在-15至-20℃搅拌1小时，此时TLC分析指示酮的消耗量。小心地在-20℃加入甲醇(15毫升)以终止反应，然后使其升温至室温并搅拌16小时。在真空中去除挥发物并通过硅胶色谱法(Biotage Flash 65，洗脱溶剂6/1己烷∶乙酸乙酯)提纯残余物，产生(R)-7-乙基四氢化萘-1-醇(1.82克，79％)。分析手性HPLC表明对映体的96.6/3.4混合物(Chirocel OD-H柱，等度洗脱2∶98IPA/己烷，0.9毫升/分钟，RT 15.2分钟(次要对映体)，17.5分钟(主要对映体))。
实施例3：(S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺盐酸盐
Figure C0382498800801
大致参看：Rover，S.；Adam.G.；Cesura，A.M.；Galley，G.；Jenck，F.；MonsmaJr.，F.J.；Wichmann，J.；Dautzenberg，F.M.J.Med.Chem.2000，43，1329-1338。它们的作者报道通过羟基部分的去除，部分形成二氢化萘，从而使产量略微降低。
更具体地，将(R)-7-乙基四氢化萘-1-醇(1.77克，10.1毫摩尔)的甲苯(25毫升)溶液在冰浴中冷却并用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，3.3克，2.7毫升，12毫摩尔)处理。经20分钟加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，1.8克，1.8毫升，12毫摩尔)的甲苯(8毫升)溶液，并将混合物在0℃搅拌2小时，并在室温下搅拌16小时。通过硅胶衬垫(洗脱6∶1己烷/乙酸乙酯)过滤该混合物以去除沉淀物并在真空中去除挥发物，得到粗制S-叠氮化物的油性残余物。该物质不经进一步表征直接用于下一步骤。
将该叠氮化物溶于无水THF(20毫升)，并在室温下逐滴加入到氢化铝锂(0.459克，12毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的淤浆中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流1小时。将该反应冷却至室温并通过逐次加入水(0.45毫升)、15％NaOH水溶液(0.45毫升)和水(1.4毫升)使反应终止。将制成的混合物搅拌1小时，然后通过C盐衬垫(洗脱二乙醚)过滤。在真空中去除挥发物，并将残余物萃取到乙酸乙酯(40毫升)中并用在二噁烷(3毫升)中的4NHCl处理。将制成的沉淀物过滤(洗涤剂乙酸乙酯)，收集并真空干燥，得到白色固体状的(S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺盐酸盐(1.09克，51％)。分析手性HPLC表明对映体的96∶4混合物(Daicel Crownpak(-)柱，等度洗脱10％甲醇的水溶液(0.1％TFA)，0.8毫升/分钟，RT56.2分钟(次要对映体)，78.2分钟(主要对映体))。
下面的反应方案VIII图示了以7-溴-1-四氢化萘酮为原料在三个步骤中制得的四氢化萘醇的形成。第一步包括使用硼烷和Corey’s oxazaboralidine手性助剂进行酮的不对称还原。该还原制成(可推测)R/S对映体的98∶2混合物。类似Mitsunobu的Sn2转化成叠氮化物和LiAlH4还原成胺，制成96∶4S/R物质。
实施例4：(R)-7-溴四氢化萘-1-醇的制备
使用实施例2中描述的一般步骤进行还原。产物的分析手性HPLC表明对映体的98∶2混合物(Chirocel OD-H柱，等度洗脱2∶98IPA/己烷，0.9毫升/分钟，RT18.4分钟(次要对映体)，19.5分钟(主要对映体))。质子NMR与前述对外消旋物的记述一致：Saito，M.；Kayama，Y.；Watanabe，T.；Fukushima，H.；Hara，T.J.Med.Chem.1980，23，1364-1372。
实施例5：(S)-7-溴-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺盐酸盐的制备
Figure C0382498800811
基本按照实施例3中描述的步骤制备上述化合物。得到白色固体状的最终化合物。分析手性HPLC表明对映体的96∶4混合物(Daicel Crownpak(-)柱，等度洗脱10％甲醇的水溶液(0.1％TFA)，0.8毫升/分钟，RT 39.4分钟(次要对映体)，57.6分钟(主要对映体))。
实施例6：前体取代胺的制备
Figure C0382498800812
通常如上所示制备前体胺。具体例子如下所述。
实施例7：由3-溴苯甲醛制备3-乙基苯甲醛
在室温下将3-溴苯甲醛(Aldrich，1.17毫升，10.0毫摩尔)溶于THF(20毫升)。向其中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2络合物(Aldrich，82毫克，0.10毫摩尔)、2M磷酸钾(水溶液，10毫升，20毫摩尔)和三乙基甲硼烷(Aldrich，在己烷中的1.0M溶液，10毫升，10毫摩尔)。将其加热至回流4小时，此时使混合物冷却至室温。使反应混合物在EtOAc和水之间分相。分离有机层，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷洗脱)提纯残余物，制得透明无色油，其不经进一步提纯即使用：质谱(CI)135.1。
实施例8：由3-乙基苯甲醛制备3-乙基-α-丙基苄醇
在冷却至0℃的3-乙基苯甲醛(641毫克，4.78毫摩尔)的THF(15毫升)溶液中逐滴加入氯化丙基镁(Aldrich，2.0M在二乙醚中，7.0毫升，14.0毫摩尔)的溶液，同时搅拌。添加完成时，使反应混合物升温至室温2小时。然后加入水(1毫升)使反应终止，然后减压浓缩。通过快速柱色谱法(在30％EtOAc/己烷中，Rf＝0.71)提纯残余物，制得无色油作为产物(804毫克，94％)：质谱(CI)161.1(M-OH)。
实施例9：由3-乙基-α-丙基苄醇制备3-乙基-α-丙基苄基叠氮
将3-乙基-α-丙基苄醇(803毫克，4.51毫摩尔)溶于THF(10毫升)，并冷却至0℃。通过注射器依次加入三苯膦(Aldrich，1.416克，5.40毫摩尔)、偶氮二羧酸二乙酯(Aldrich，0.85毫升，5.40毫摩尔)和二苯基磷酰基叠氮(1.16毫升，5.38毫摩尔)。将其在0℃搅拌1小时45分钟，然后在室温下搅拌2小时，此时将反应混合物减压浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷洗脱)提纯残余物，制得透明无色油作为产物：1H NMR(300MHz)d 7.35-7.25(m，1H)，7.20-7.05(m，2H)，4.39(t，J＝7.2Hz，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95-1.60(m，2H)，1.52-1.25(m，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例10：由3-乙基-α-丙基苄基叠氮制备3-乙基-α-丙基苄胺
在0℃将在无水THF(10毫升)中的3-乙基-α-丙基苄基叠氮(724毫克，3.57毫摩尔)加入氢化铝锂(280毫克，7.38毫摩尔)在THF(10毫升)中的悬浮液中。将其在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时，此时依次使用水(0.2毫升)、15％NaOH水溶液(0.2毫升)和水(0.6毫升)使反应终止。将其在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物经硅藻土(CH2Cl2洗脱)过滤，并将滤液减压浓缩。该物质不经进一步提纯即用于随后的反应：1H NMR(300MHz)d 7.35-7.20(m，1H)，7.20-7.04(m，2H)，3.87(t，J＝6.9Hz，1H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.72-1.57(m，2H)，1.50-1.20(m，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；mass spec(CI)161.1(M-NH2)。
实施例11：由1-溴-3-乙苯制备1-(3-乙基-苯基)-环己醇
Figure C0382498800821
通过在N2(g)入口下剧烈搅拌过夜使镁屑(1.35克，55.53毫摩尔)活化。在烧瓶中加入一些碘晶体，然后在真空下火焰烧干。在反应烧瓶中加入无水THF(3毫升)，然后加入1-溴-3-乙苯(Avocado，2.0毫升，14.59毫摩尔)。在用空气加热枪简短加热后开始反应。向其中加入1-溴-3-乙苯(1.7毫升，12.43毫摩尔)的THF溶液(15毫升)的剩余部分。将反应混合物回流2小时。烧瓶一冷却至0℃就加入环己酮(2.2毫升，21.22毫摩尔)的THF(8毫升)溶液。3.5小时后，在冰浴上用H2O使反应混合物终止反应，并在Et2O和H2O之间分相。去除有机层并用1N HCl酸化。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过快速色谱法(100％CHCl3)提纯残余物，制得所需的醇(4.152克，96％)：质谱(CI)187.1(M-16)。
实施例12：由1-(3-乙基-苯基)-环己醇制备1-(1-叠氮基-环己基)-3-乙基-苯
在N2(g)入口下将1-(3-乙基-苯基)-环己醇(4.02克，19.68毫摩尔)在无水氯仿(45毫升)中冷却至0℃。加入叠氮化钠(3.97克，61.07毫摩尔)，然后逐滴加入三氟乙酸(7.8毫升，101.25毫摩尔)。将反应混合物回流2小时，并在室温下搅拌过夜。然后将其在H2O和Et2O之间分相。去除水层，并用H2O，然后用1.0N NH4OH洗涤混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。不经进一步提纯即使用该粗制品(3.30克，73％)：质谱(CI)187.1(M-42)。
实施例13：由1-(1-叠氮基-环己基)-3-乙基-苯制备1-(3-乙基-苯基)-环己胺
Figure C0382498800831
基本按照实施例10中所述的步骤制备上述化合物。最终化合物不经进一步提纯即使用：质谱(CI)187.1(M-16)。
实施例14：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-7-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺的制备
步骤1：在0℃，3.0克(16.6毫摩尔)5-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯在100毫升CH2Cl2中，向其中加入5.8毫升(41.5毫摩尔，2.5当量)Et3N。在该搅拌溶液中逐滴加入3.6毫升(21.6毫摩尔，1.3当量)的Tf2O。在添加完成后，加入0.2克(cat.)的4-二甲基氨基吡啶，并使反应混合物升温至室温。在此温度搅拌4小时后，判断反应完全，并加入NaHCO3的饱和水溶液(100毫升)终止反应。分离制得的层，并将水层用CH2Cl2(100毫升)萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法将获得的残余物提纯，制得所需的5-乙基-2-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.94(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤2：在室温下，1.5克(4.8毫摩尔)步骤1的产物在12.5毫升甲苯中，向其中加入0.28克(0.24毫摩尔，0.05当量)Pd(PPh3)4。搅拌5分钟后，加入在5.5毫升EtOH中的1.1克(5.7毫摩尔，1.2当量)4-氟苯基硼酸，然后加入11.5毫升的2M Na2CO3水溶液。在90℃加热12小时后，判断反应完全，冷却并用Et2O(100毫升)和水(50毫升)稀释。分离制得的层，并将水层用Et2O(100毫升)萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法将获得的残余物提纯，制得所需的4-乙基-4’-氟-1，1’-二苯基-2-羧酸甲酯。C16H15O2F+H+要求258，实测值258。
步骤3：1.1克(4.2毫摩尔)步骤2的产物在50毫升2∶2∶1de THF∶水∶MeOH中，向其中加入0.9克(21毫摩尔)LiOH。将该混合物加热至55℃达5小时，此时判断反应完全。冷却后减压去除挥发物，并使残余物在10％HCl水溶液(50毫升)和EtOAc(200毫升)之间分相。分离制得的层，并将水层用Et2O(100毫升)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得的残余物，4-乙基-4’-氟-1，1’-二苯基-2-羧酸的纯度足以直接用于下一步骤。C15H13F1O2+H+要求244，实测值244。
步骤4：在0.25克(1毫摩尔)步骤3的产物中加入1毫升H2SO4，并将制成的混合物加热至110℃达20分钟，此后判断反应完全。冷却后，将混合物倒入冰水(100毫升)并用Et2O(200毫升)萃取两次。将合并的有机萃取物用NaHCO3的饱和水溶液(100毫升)洗涤两次，经MgSO4干燥，并减压浓缩。获得的残余物，2-乙基-7-氟-9H-芴-9-酮的纯度足以直接用于下一步骤。C15H11F1O1+H+要求226，实测值226。
步骤5：在0.8克(3.6毫摩尔)步骤4的产物中加入10毫升EtOH和3.2毫升吡啶。向该搅拌的溶液中加入1.0克(14.6毫摩尔，4当量)的NH2OH·HCl，并将混合物加热至65℃达6小时，此后判断反应完全。冷却后，减压去除挥发物，并使残余物在10％HCl水溶液(50毫升)和EtOAc(250毫升)之间分相。分离制得的层，并将有机层用10％HCl水溶液(50毫升)再洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得的残余物，(9Z)-2-乙基-7-氟-9H-芴-9-酮肟的纯度足以直接用于下一步骤。C15H12F1O1N1+H+要求242，实测值242。
步骤6：在0.8克(3.3毫摩尔)步骤5的产物中加入3毫升AcOH、0.1毫升水和0.7克(9.9毫摩尔，3当量)Zn。将制成的混合物剧烈搅拌20分钟，此后判断反应完全。过滤去除固体后，减压去除挥发物。将制得的残余物在EtOAc(200毫升)和10％KOH水溶液(100毫升)之间分相。分离制得的层，并将有机层用10％KOH水溶液(50毫升)再洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。获得的残余物2-乙基-7-氟-9H-芴-9-胺的纯度足以直接用于下一步骤。C15H24F1N1+H+要求227，实测值211(-NH3)。
步骤7：在0.45克(2.0毫摩尔)步骤6的产物中加入6毫升异丙醇和0.55克(1.8毫摩尔，0.9当量)的实施例134。将该混合物在65℃加热12小时，此后判断反应完全。冷却后，减压去除挥发物。通过柱色谱法将获得的残余物提纯，制得所需的(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-7-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯。C30H33F3N2O3+H+要求527，实测值527。
步骤8&9：在0.1克(0.19毫摩尔)步骤7的产物中加入3毫升CH2Cl2和0.5毫升(过量)TFA。将制成的混合物在室温下搅拌1小时，此后判断反应完全。将反应混合物用甲苯(2毫升)稀释，并减压去除挥发物。在高真空下干燥1小时后，将残余物溶于5毫升CH2Cl2和0.061毫升(0.4毫摩尔，2.2当量)的Et3N，随后加入0.02克(0.2毫摩尔，1.05当量)乙酰基-咪唑。在室温下搅拌12小时后，判断反应完全，并倒入NaHCO3的饱和水溶液(10毫升)中。分离制得的层，并将水层用EtOAc(50毫升)萃取一次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法提纯，制得所需的N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-7-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基)乙酰胺。C27H27F3N2O2+H+要求469，实测值469。
实施例15：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺的制备
Figure C0382498800851
步骤1：6-碘-苯并二氢吡喃-4-基胺的制备
在0℃，在6-碘-4-苯并二氢吡哺醇(10.0克，36毫摩尔)和二异丙基乙胺(19毫升，108毫摩尔)的CH2Cl2(80毫升)溶液中，加入MsCl(4.2毫升，54毫摩尔)。搅拌1.5小时后，在真空中去除溶剂并将获得的残余物溶于150毫升DMF，然后加入NaN3(3.5克，54毫摩尔)。将该反应加热至70℃达6.5小时，然后冷却至室温，然后加入900毫升1NHCl并用Et2O(4×200毫升)萃取。将合并的Et2O层经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，产生9.5克黄色油状叠氮化物。MS(ESI+)C9H8IN3Om/z300.97(M+H)+。将粗制叠氮化物(5.0克，16.6毫摩尔)溶于THF(50毫升)并用PPh3(5.2克，20.0毫摩尔)处理。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入4毫升H2O。然后将混合物加热至60℃过夜。冷却后，将混合物在真空中浓缩，并将获得的残余物用1N HCl处理。将水层用CH2Cl2洗涤，然后用NaOH粒调整至pH＝12。用CH2Cl2萃取该碱性水层，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并用活性炭处理。将混合物经
Figure C0382498800852
过滤并在真空中浓缩，制得透明油状的6-碘-苯并二氢毗喃-4-基胺3.6克(79％)，使其静置凝固。MS(ESI+)C9H10INOm/z275.98(M+H)+。
步骤2(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C0382498800861
将实施例134(2.2克，7.2毫摩尔)和6-碘-苯并二氢吡喃-4-基胺(3.0克，10.9毫摩尔)的异丙醇(25毫升)溶液在75℃搅拌0小时。在真空中去除IPA，并将获得的残余物溶于EtOAc(200毫升)。用1N HCl(4×50毫升)，随后用NaHCO3(2×50毫升)和盐水(1×50毫升)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，制得3.5克(85％)作为非对映体混合物的标题化合物，呈米白色固体状。MS(ESI+)C24H29F2IN2O4m/z574.8(M+H)+。
步骤3N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃4-基)氨基]丙基}乙酰胺的制备
将(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(3.0克，5.2毫摩尔)溶于30毫升25％TFA/CH2Cl2中，并在室温下搅拌30分钟。将混合物用CH2Cl2(50毫升)稀释并用NaHCO3(2×30毫升)洗涤。用盐水(1×50毫升)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂并将获得的残余物溶于52毫升CH2Cl2。将混合物冷却至0℃，然后加入Et3N(1毫升，11.9毫摩尔)和乙酰基咪唑(0.68克，6.2毫摩尔)。使混合物自然升温过夜。在真空下去除CH2Cl2，并将残余物溶于EtOAc(100毫升)并用1N HCl(2×30毫升)、NaHCO3(1×30毫升)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，制得2.5克(92％)浅黄色固体状标题化合物。MS(ESI+)for C21H23F2IN2O3m/z517.0(M+H)+。
步骤4N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺的制备
将N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺(1.0克，1.9毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.078克，0.1毫摩尔)溶于20毫升的脱气THF中。通过注射器在该混合物中加入10毫升2.0M K3PO4，然后加入Et3B(3.8毫升，3.8毫摩尔，1.0M在THF中)。在氮气氛下将反应混合物加热至65℃。2.5小时后，测定反应完全，用EtOAc(100毫升)稀释并用盐水(3×30毫升)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，制得棕色固体。通过制备手性HPLC(ChiralpakAD，20％IPA/80％庚烷，0.1％DEA)分离标题化合物的非对映体。MS(ESI+)C23H26F2N2O3 m/z 149(M+H)+。
基本按照上述反应方案和制备中描述的步骤制备下列化合物：
  实施例15A   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> m/z 432.9(M+H)<sup>+</sup>
  实施例15B   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS  (ESI+)C<sub>25</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> m/z 447.4(M+H)<sup>+</sup>
  实施例15C   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> m/z 461.3(M+H)<sup>+</sup>
  实施例15D   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-氰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> m/z 416.4(M+H)<sup>+</sup>。
  实施例15E   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1H-吡咯-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>25</sub>H<sub>27</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub> m/z 456.2(M+H)<sup>+</sup>。
  实施例15F   N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> m/z 319.3(M+H)<sup>+</sup>。
实施例16：典型的苯并二氢吡喃中间体的制备
Figure C0382498800871
0.9克(4毫摩尔)砜酮在40毫升THF中，在-60℃下向其中加入2.5毫升(5毫摩尔，1.25当量)的2M在庚烷/THF/乙苯中的锂二异丙基胺(LDA)。将混合物搅拌大约15分钟，然后加入1.24毫升(20毫摩尔，5当量)的甲基碘。将反应混合物在-60℃搅拌1小时，然后去除冷浴。搅拌过夜后，使反应混合物在EtOAc和水之间分相，用0.5N HCl、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法将提浓物提纯，得到0.68克所需的油状产物，使其静置凝固。TCL(30％EtOAc/己烷，Rf＝0.39)。质谱m/e＝239.1。
基本按照上述步骤制备下列化合物。
  实施例16A   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-21<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-丙酰胺   (MS481.1)
  实施例16B   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙酰胺   (MS533.1)
  实施例16C   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-2-甲氨基-丙酰胺   (MS524.1)
  实施例16D   {[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯   (MS596.1)
  实施例16E   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-2-苯基-乙酰胺   (MS543.1)
  实施例16F   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-3-羟基-丁酰胺   (MS511.1)
  实施例16G   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-3-羟基-丙酰胺   (MS497.1)
  实施例16H   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺   (MS525.1)
  实施例16I   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-丁酰胺   (MS509.1)
  实施例16J   2-氨基-N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-乙酰胺   (MS482.1)
  实施例16K   N-[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧-2λ<sup>6</sup>-异硫苯并二氢噻喃-4-基氨基)-2-羟基-丙基]-2-甲基氨基-乙酰胺   (MS496.1)
实施例17：N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺
Figure C0382498800891
步骤1：苯并二氢吡喃-4-醇
在0℃下，用大于30分钟在4-苯并二氢吡喃酮(16.6克，11毫摩尔)的MeOH(250毫升)溶液中以1克为一份逐份加入NaBH4(5.5克，145毫摩尔)。添加完成后，将混合物搅拌1小时，同时自然升温。缓慢加入NH4Cl的水溶液(100毫升)使反应终止。在真空下去除MeOH并用Et2O(2×100毫升)萃取残余物。经MgSO4干燥有机层，并用活性炭处理。过滤后，在真空中过滤除去Et2O后，制得15.8克透明油状的苯并二氢吡喃-4-醇。HRMS(ESI+)计算值C9H10O2 m/z 150.0681(M+H)+。实测值150.0679。
步骤2：3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺
Figure C0382498800892
在0℃下，在苯并二氢吡喃-4-醇(3.1克，20.6毫摩尔)和DIEA(8毫升，42毫摩尔)的CH2Cl2(80毫升)溶液中，通过注射器加入MsCl(2.1毫升，27毫摩尔)。添加完成后，去除冷浴，并在室温下继续搅拌。15小时后，在真空下去除CH2Cl2，并将残余物溶于80毫升DMF中，随后加入NaN3(1.8克，27毫摩尔)。将混合物加热至75℃(油浴)达5小时，然后冷却至室温。将混合物用Et2O(400毫升)稀释并用1N HCl(2×100毫升)；NaHCO3(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，制得黄色油状叠氮化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.27-7.21(m，2H)，6.97-6.87(m，2H)，4.61(appt，J＝3.84Hz，1H)，4.31-4.19(m，2H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H).MS(ESI-)for C9H10N3O m/z173.0(M-H)-。将该粗制叠氮化物溶于60毫升THF，然后加入PPh3(6.5克，25毫摩尔)并将混合物在室温下搅拌30分钟。用8毫升H2O处理混合物并加热至60℃(油浴)过夜。在真空中浓缩混合物，并用1N HCl处理获得的残余物。将该水性混合物用CH2Cl2萃取，然后用NaOH调整pH至12并再用CH2Cl2萃取。合并第二CH2Cl2层；经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，制得浅黄色油状3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺。HRMS(ESI+)计算值C9H11NOm/z150.0919(M+H)+。实测值150.0920。
步骤3：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯
将实施例134(0.54克，1.8毫摩尔)和3.4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺(0.40克，2.6毫摩尔)的IPA(15毫升)溶液在60℃(油浴)加热，同时搅拌过夜。在真空中去除IPA并将残余物溶于EtOAc并用1N HCl洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，制得0.75克所需的产物，它是差向异构体的混合物。HRMS(ESI+)计算值C24H30N2O4F2m/z 449.2252(M+H)+。实测值449.2258。
步骤4：N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺
基本按照实施例15，步骤3中描述的步骤制备上述化合物，其以透明玻璃状获得。制备反相HPLC产生两个馏分：
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.29(m，1H)，7.20(m，1H)，6.92(m，1H)，6.85(dd，J＝6.85，0.93Hz，1H)，6.79-6.67(m，3H)，5.69(d，J＝8.91Hz，1H)，4.35-4.23(m，2H)，4.15(m，1H)，3.87(m，1H)，3.58(m，1H)，3.03(m，1H)，2.91-2.75(m，3H)，2.15-2.08(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.94(s，3H).MS(ESI+)C21H24F2N2O3m/z 391.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.31(m，1H)，7.21(m，1H)，6.93(m，1H)，6.86(dd，J＝8.29，1.04Hz，1H)，6.79-6.67(m，3H)，5.69(d，J＝8.91Hz，1H)，4.36-4.24(m，2H)，4.17(m，1H)，3.87(appt，J＝4.04Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.03(dd，J＝14.31，4.56Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.88-2.79(m，2H)，2.16-2.00(m，2H)，1.92(s，3H).MS(ESI+)C21H24F2N2O3 m/z 391.3(M+H)+。
实施例18：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
步骤1：6-碘苯并二氢吡喃-4-醇
在室温下，将苯并二氢吡喃-4-醇(19.6克，131毫摩尔)的CH2Cl2(500毫升)溶液在N2下加入在I2(34.8克，137毫摩尔)中的HgO(29.7克，137毫摩尔)中。搅拌48小时后，将混合物滤过硅胶塞，并用30％EtOAc/己烷洗涤该塞。用15％Na2S2O3洗涤滤液，并经Na2CO2干燥有机层；过滤，并在真空中浓缩，制得米白色固体状6-碘苯并二氢吡喃-4-醇(32.44克，90％粗产率)。通过将产物溶于热二氯甲烷(250毫升)并缓慢加入石油醚(250毫升)进行重结晶。总产量25.9克，72％产率。C9H9IO2分析计算值；C，39.16，H，3.29；实测值C，39.26，H，3.27。
步骤2：6-碘-苯并二氢吡喃-4-基胺
基本按照实施例17，步骤2中描述的步骤制备上述化合物。上述化合物以透明油状制得，使其静置固化。HRMS(ESI+)计算值C9H10INO m/z275.9887(M+H)+。实测值275.9893。
步骤3：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
基本按照实施例15，步骤2中描述的步骤制备上述化合物；它以非对映体混合物的形式制得，不经进一步提纯即使用。MS(ESI+)C24H29F2IN2O4 m/z 574.8(M+H)+。
步骤4：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
基本按照本文所述的方法由氨基甲酸丙酯制得浅黄色固体状的标题化合物，MS(ESI+)C21H23F2IN2O3 m/z 517.0(M+H)+。手性制备HPLC(20％IPA/庚烷，0.1％DEA)产生两种非对映体。
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J＝9.12Hz，1H)，7.62(d，J＝2.07Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.50，2.28Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.89(m，2H)，6.58(d，J＝8.50Hz，1H)，4.97(d，J＝6.01Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.14(m，1H)，3.93(m，1H)，3.68(m，1H)，3.47(m，1H)，3.01(dd，J＝13.89，3.32Hz，1H)，2.61(m，2H)，1.90(m，2H)，1.71(s，3H)。
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝9.33Hz，1H)，7.64(d，J＝2.07Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.60，2.18Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.92(m，2H)，6.59(d，J＝8.50Hz，1H)，4.96(d，J＝5.80Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.15(m，1H)，3.95(m，1H)，3.68(m，1H)，3.45(m，1H)，2.98(dd，J＝13.99，2.80Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，1.87(m，2H)，1.70(s，3H)。
步骤5：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
将N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺(1.0克，1.9毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.078克，0.1毫摩尔)溶于20毫升脱气的THF中。通过注射器向该混合物中加入10毫升2.0M K3PO4，然后加入Et3B(3.8毫升，3.8毫摩尔，1.0M在THF中)。将反应混合物在氮气氛下加热至65℃。2.5小时后，确定反应完全，并用EtOAc(100毫升)稀释并用盐水(3×30毫升)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，制得棕色固体。通过制备手性HPLC(Chiralpak AD，20％IPA/80％庚烷，0.1％DEA)分离N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺的非对映体。MS(ESI+)C23H26F2N2O3 m/z 419(M+H)+。
向N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺(0.2克，0.5毫摩尔)的MTBE(20毫升)、CH2Cl2(5毫升)、MeOH(0.5毫升)溶液中加入在Et2O(0.38毫升)中的1NHCl，并在室温下搅拌该混合物。通过去除溶剂并用Et2O研制，分离出最终白色固体。HRMS(ESI+)计算值C23H28F2N2O3 m/z 419.2146(M+H)+。实测值419.2166。
实施例19：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498800921
步骤1：(4R)-6-碘苯并二氢吡喃-4-醇
基本按照实施例18，步骤1中描述的步骤制备上述化合物。在该阶段进行手性HPLC分离。HRMS(EI)计算值C9H9IO2275.9649，实测值275.9646。(4S)-6-碘苯并二氢吡喃-4-醇[α]20 D＝+13(20毫克，MeOH)(4R)-6-碘苯并二氢吡喃-4-醇[α]20 D＝-13(20毫克，MeOH)
步骤2：(4S)-6-碘-苯并二氢吡喃-4-基胺
在0℃，在氮气下，向(4R)-6-碘苯并二氢吡喃-4-醇(6.85克，24.81毫摩尔)和甲苯(100毫升)的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮(6.42毫升，29.76毫摩尔)。通过注射器在该溶液中加入冷却的DBU(4.45毫升，29.76毫摩尔)的甲苯溶液(25毫升)。使反应混合物升温至室温过夜。叠氮化物溶液经硅胶过滤，使用6∶1的己烷∶EtOAc作洗脱液。将滤液在真空中浓缩，然后溶液无水THF(100毫升)，向其中加入1.0M在THF中的Me3P(29.76毫升，29.76毫摩尔)。1小时后，加入去离子H2O(5毫升)并将反应混合物在氮气下搅拌过夜。在真空中浓缩，溶于EtOAc，用10％NaHCO3、盐水洗涤，然后将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到白色固体状(4S)-6-碘-苯并二氢吡喃-4-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(s，2H)，1.86(m，1H)，2.13(m，1H)，4.03(t，J＝5Hz，1H)，4.23(m，2H)，6.60(d，J＝9Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.64(s，1H).MS(ESI+)C9H10INO m/z 258.8(M+H)+。
步骤3：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。使用3％MeOH/DCM作洗脱液通过柱色谱法提纯粗制品。获得无色固体状的所需化合物(6.89克，79％)。HRMS(ESI+)计算值C24H29N2O4IF2+H1575.12206，实测值575.1194；比旋光(25C D)＝30(C＝1.04)MeOH。
步骤4：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
使用本文所述的步骤制备标题化合物，并以黄色固体形式离析出来。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93(s，3H)，1.97(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，3H)，3.09(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.84(m，1H)，4.13(m，1H)，4.24(m，1H)，4.31(m，1H)，5.61(m，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，6.70(m，1H)，6.77(d，J＝6Hz，2H)，7.44(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.62(s，1H)。
步骤5：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
在氮气下向步骤4的产物(0.300克，0.58毫摩尔)和无水THF(2.3毫升)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.024克，0.03毫摩尔)，同时搅拌。向该溶液中加入溴化异丁基锌(9.2毫升的0.5M THF溶液，4.6毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，然后加入Dowex 50WX2-400树脂(过量使用，4.6meq/g)。经玻璃料过滤，用甲醇洗涤树脂。使用7N NH3/MeOH从树脂中释放出烷基化物质。在真空中浓缩滤液，然后通过制备HPLC提纯，制得完全表征为HCl盐的无色固体。
在0℃下，向N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺(2.0克，4.5毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入3当量的HCl的MeOH溶液。用CH2Cl2研制后，制得1.97克白色粉末状的N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸盐。HRMS(ESI+)计算值C25H32F2N2O3 m/z447.2459(M+H)+。实测值447.2440。C25H32F2N2O3·HCl的分析计算值：C，62.17；H，6.89；N，5.80；实测值C，62.68；H，7.05；N，5.75。
实施例20-25：Negishi偶联到6-取代的苯并二氢吡喃上的通用步骤
在氮气下，在实施例19，步骤4的产物(0.300克，0.58毫摩尔)和无水THF(2.3毫升)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.024克，0.03毫摩尔)，同时搅拌。向该溶液中加入溴化锌试剂(9.2毫升的0.5M THF溶液，4.6毫摩尔)并将反应混合物搅拌过夜。用甲醇终止反应，然后加入Dowex 50WX2-400树脂(过量使用，4.6meq/g)。经玻璃料过滤，用甲醇洗涤树脂以去除杂质。使用7N NH3/MeOH从树脂中释放出产物。在真空中浓缩滤液，然后通过制备HPLC提纯，最终产物为无色固体。
  实施例20   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(2-氰基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>27</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 492.2205(M+H)<sup>+</sup>
  实施例21   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(4-氰基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>27</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 492.3219(M+H)<sup>+</sup>
  实施例22   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>25</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 447.316(M+H)<sup>+</sup>
  实施例23   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-环戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 459.3178(M+H)<sup>+</sup>
  实施   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-(1，1-   MS(ESI+)
  例24   二甲基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   C<sub>26</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 462.2516(M+H)<sup>+</sup>
  实施例25   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-环己基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 473.3156(M+H)<sup>+</sup>
  实施例26   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(3-甲基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 461.3249(M+H)<sup>+</sup>
  实施例27   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(2-氰基苄基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>29</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 506.2569(M+H)<sup>+</sup>
  实施例28   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(4-氰基苄基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>29</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 506.2145(M+H)<sup>+</sup>
  实施例29   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-[(1S，4R)-二环[2.2.0]庚-2基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 485.3293(M+H)<sup>+</sup>
  实施例30   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1-甲基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 461.3311(M+H)<sup>+</sup>
  实施例31   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1-甲基戊基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>36</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 475.3686(M+H)<sup>+</sup>
  实施例32   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-(1-乙基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 461.3334(M+H)<sup>+</sup>
  实施例33   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-(1-乙基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>36</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 475.3723(M+H)<sup>+</sup>
  实施例34   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1-丙基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>38</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z489.2886(M+H)<sup>+</sup>
  实施例35   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-(2-乙基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>36</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 475.334(M+H)<sup>+</sup>
  实施例36   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(环己基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>36</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z 487.4099(M+H)<sup>+</sup>
  实施例37   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(5-氰基-5-甲基己基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>29</sub>H<sub>37</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 514.1028(M+H)<sup>+</sup>
  实施例38   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>m/z497.2083(M+H)<sup>+</sup>
  实施例39   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z482.3209(M+H)<sup>+</sup>
  实施例40   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z482.2673(M+H)<sup>+</sup>
  实施例41   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(4-甲基吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z482.3107(M+H)<sup>+</sup>
  实施例42   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(4-氰基丁基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>31</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 472.2164(M+H)<sup>+</sup>
  实施例43   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(6-氰基己基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>35</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 500.2705
  (M+H)<sup>+</sup>
  实施例44   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(3-氰基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>28</sub>H<sub>27</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z 492.1755(M+H)<sup>+</sup>
  实施例45   (2S)-3-((4S)-4-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-2-丙酸甲酯   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub>m/z 491.3261(M+H)<sup>+</sup>
  实施例46   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>m/z485.3275(M+H)<sup>+</sup>
  实施例47   (2R)-3-((4S)-4-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-丙酸甲酯   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub>m/z 491.2724(M+H)<sup>+</sup>
  实施例48   N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({(4S)-6-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>26</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub>m/z491.2323(M+H)<sup>+</sup>
  实施例49   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>m/z498.3047(M+H)<sup>+</sup>
  实施例50   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-氰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺   MS(ESI+)C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>m/z416.4(M+H)<sup>+</sup>
实施例51：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1H-吡咯-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498800971
在N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺(0.300克，0.58毫摩尔)和无水THF(5毫升)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.030克，0.03毫摩尔)和K3PO4(2.9毫升，5.80毫摩尔)。在该混合物中加入硼酸(0.310克，1.16毫摩尔)(J.Org.Chem.1992，57，1653)，并将反应混合物在氮气下在搅拌的同时加热至65℃过夜。用去离子水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将TIPS保护的化合物(0.100克，0.16毫摩尔)溶于THF(3毫升)，然后加入TBAF在THF中的0.1M溶液(0.32毫升，0.32毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。溶于乙酸乙酯，经硅胶塞过滤，然后在真空中浓缩，得到琥珀油状的所需化合物(130毫克)，其通过反相制备HPLC提纯。HRMS(ESI+)；计算值C25H27N3O3F2+H1456.2099，实测值456.2092。
实施例52：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498800981
步骤1：6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇
在0℃，在6-碘苯并二氢吡喃-4-醇(1.0克，3.6毫摩尔)在18毫升THF中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.15克，0.18毫摩尔)，然后加入溴化新戊基镁(10.8毫升，10.8毫摩尔，1.0M在Et2O中)。将冷浴保持10分钟，然后去除并继续搅拌过夜。用NH4Cl(30毫升)使混合物终止反应并用EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，制得棕色油。该粗制油吸收到硅胶上，然后通过快速色谱法(biotage 40S)10％EtOAc/庚烷分离，制得0.36克(46％)白色固体状的6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇。Rf＝0.11。HRMS(ESI+)计算值C14H20O2 m/z 220.1463(M+H)+；实测值220.1460。
步骤2：6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺
基本按照实施例19，步骤2的步骤制备上述化合物。首先，制备叠氮化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(dd，J＝8.40，2.18Hz，1H)，6.89(d，J＝2.07Hz，1H)，6.71(d，J＝8.29Hz，1H)，4.50(appt，J＝3.73Hz，1H)，4.15(m，2H)，2.36(s，2H)，2.08(m，1H)，1.93(m，1H)，0.83(s，9H)。
其次，还原叠氮化物，得到浅色油状的胺(1.6克)。该胺不经进一步提纯即用于下一步骤。HRMS(ESI+)计算值C14H21NO m/z 219.1623(M+H)+。实测值219.1628。
步骤3：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
基本按照实施例17，步骤3中描述的步骤制备上述化合物；它以米白色固体形态制得。快速色谱法(3％MeOH/CHC3，每升含有1毫升NH4OH)产生所需的作为差向异构体混合物的所需产物。HRMS(ESI+)计算值C29H40N2O4F2 m/z519.3034(M+H)+。实测值519.3040。
步骤4：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4S)-(6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498800991
基本按照实施例15，步骤3的方法制备上述化合物，它产生差向异构体的混合物。然后使用手性制备HPLC(10％IPA/庚烷，0.1％DEA)AD柱分离差向异构体。
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝1.87Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.29，2.07Hz，1H)，6.79-6.67(m，4H)，5.69(d，J＝8.50Hz，1H)，4.32-4.15(m，3H)，3.85(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.02(m，1H)，2.88(m，2H)，2.76(dd，J＝12.13，6.74Hz，1H)，2.46(s，2H)，2.15-2.08(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.94(s，3H)，0.91(s，9H).HRMS(ESI+)计算值C26H34F2N2O3 m/z 461.2615(M+H)+.
实测值461.2621.
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝2.07Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.29，1.87Hz，1H)，6.77-6.67(m，4H)，5.69(d，J＝8.91Hz，1H)，4.31-4.16(m，3H)，3.86(bs，1H)，3.57(bs，1H)，3.00(m，2H)，2.82(m，2H)，2.44(s，2H)，2.18-2.00(m，3H)，1.90(s，3H)，0.91(s，9H).HRMS(ESI+)计算值C26H34F2N2O3 m/z 461.2615(M+H)+.实测值461.2630.计算值C26H34F2N2O3；C，67.81；H，7.44；N，6.08.实测值C，67.65；H，7.51；N，6.05。
实施例52A：胺的手性合成
步骤1：(4R)-6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇
Figure C0382498801001
基本按照实施例52，步骤1的步骤将(4R)-6-碘苯并二氢吡喃-4-醇转化成(4R)-6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇。制得的产物是白色固体。计算值C14H20O2；C，76.33；H，9.15。实测值C，76.31；H，9.06。[α]D＝22.3，c＝1.14(CH2Cl2).
步骤2：(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺
Figure C0382498801002
基本按照实施例19，步骤2的步骤将(4R)-6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇转化成(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺。
实施例52B：胺的另一种手性合成
步骤B-1
Figure C0382498801003
按照Tetrahedron Lett.1983，24，3823-3824中描述的步骤制备新戊基锌。步骤B-2(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801004
在胺(S)-扁桃酸盐(4.55克，10.6毫摩尔)在水(50毫升)中的悬浮液中，加入氢氧化钠(21毫升，2N，42毫摩尔)，随后加入二碳酸二叔丁酯(2.58克，11.7毫摩尔)和氯仿(50毫升)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(100毫升)和水(50毫升)稀释。分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。用1∶1己烷/乙醚研制残余物。过滤收集制成的白色固体，并用己烷洗涤，得到(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.30克，83％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，4.78(m，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.18-4.10(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤B-3  新戊基锌试剂偶联到(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯上
Figure C0382498801011
在0.3M新戊基锌试剂在THF(60毫升，15毫摩尔)的悬浮液中，一次性加入固体状的(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.8克，5.0毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.2克，0.25毫摩尔)。将混合物在氮气下于室温搅拌48小时(通过LC/MS和HPLC监控进程)。用NH4Cl水溶液(20毫升)使混合物终止反应，并用EtOAc(3×50毫升)萃取。经Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩。将粗制残余物溶于MeOH(25毫升)并用50WX2-400离子交换树脂处理。将混合物加热至50℃达6小时，然后过滤收集树脂。依次用MeOH和CH2Cl2洗涤树脂，弃置洗涤物。然后用7N NH3/MeOH处理树脂，从而从树脂中洗提出游离胺。将洗脱物在真空中浓缩，制得浅棕色油(0.63克，57％)的(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺。该物质与前述制备相容，而且就以制成时的形式用于接下来的二氟Phe环氧化物的开环。S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺先前表征为单HCl盐。P147
实施例52-C  手性胺与环氧化物的偶联
(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C0382498801013
基本按照实施例15，步骤2的方法制备上述化合物；它以白色泡沫形态制得。Rf＝0.25(在3％MeOH/CHC3中，每升含有1毫升NH4OH)。HRMS(ESI+)计算值C29H40N2O4F2 m/z 519.3034(M+H)+。实测值519.3057。
实施例52-D  (1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯的另一种制备
Figure C0382498801021
在氮气氛下，于室温在氯化新戊基锌(如上所述制备)(51毫升，11毫摩尔，0.2M在THF中)中加入固体状的(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(1.3克，2.2毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.09克，0.1毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加热至50℃达8小时。将反应冷却至室温，然后用NH4Cl水溶液(20毫升)使其终止反应，并用EtOAc(3×100毫升)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，制得棕色油。将残余物溶于CH2Cl2并吸收到6克硅胶上。快速色谱法(3-5％MeOH/CHCl3，每升含有20滴NH4OH，Biotage 40M)产生所需的产物，其与通过前述方法制得的物质相同。
实施例52-E：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺的另一种制备
基本按照实施例15，步骤3的方法制备上述化合物。首先去除Boc基团，得到黄色油状的粗制胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝2.07Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.29，2.28Hz，1H)，6.78-6.68(m，4H)，4.26(m，2H)，3.82(appt，J＝4.15Hz，1H)，3.57(ddd，J＝8.60，5.29，3.52Hz，1H)，3.13(ddd，J＝9.89，5.55，3.73Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.82，3.52Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.58，3.42Hz，1H)，2.83(dd，J＝11.71，8.60Hz，1H)，2.53(dd，J＝13.58，9.85Hz，1H)，2.44(s，2H)，2.14-1.99(m，2H)，0.91(s，9H)。
其次，将该粗制胺酰化。通过快速色谱法(3.5％MeOH/CHCl3，每升含有1毫升NH4OH)，Biotage 40L将粗制酰化物质提纯，得到白色粉末状的所需产物。通过波谱分析，该物质与前述方法制得的N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺相同。
实施例52-F：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺的另一种制备
Figure C0382498801031
基本按照实施例19，步骤5的步骤制备上述化合物。将制得的残余物溶于CH2Cl2，并吸收到6克硅胶上。快速色谱法(3-5％MeOH/CHCl3，每升含有20滴NH4OH，Biotage 40M)产生两种馏分。第一种馏分产生650毫克所需的产物，通过分析HPLC其纯度为93％。第二种馏分(430克)是所需产物与脱卤化合物的60∶40混合物。对第一种馏分再进行制备反相HPLC(1％TFA在水中/0.6％TFA在CH3CN中)，中和后产生500克(38％)白色粉末。通过波谱分析，该物质与前述方法制得的N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺相同。
实施例52-G：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺的HCl盐的制备
将游离碱(来自实施例52-F，0.5克，1.08毫摩尔)溶于MeOH(10毫升)并用HCl/Et2O(2.5毫升，1.0M)处理。将该溶液在室温下搅拌10分钟，然后在真空中去除溶剂，制得透明玻璃。用Et2O研制该玻璃，制得536毫克白色固体，将其在真空中以40℃干燥48小时。Anal计算值C26H34F2N2O3·HCl·0.5H2O，C，61.71；H，7.17；N，5，54。实测值C，61.69；H，7.31；N，5.64。HRMS(ESI+)计算值C26H34N2O3F2 m/z 461.2615(M+H)+。实测值461.2627。
实施例53：N-((1S，2R)-1-(3-氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801032
步骤1：(1S，2R)-1-(3-氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801041
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述产物。然后通过快速色谱法(3％MeOH/CHCl3)提纯粗制品。HRMS(ESI+)计算值C29H41N2O4F m/z 501.3128(M+H)+。实测值501.3150。
步骤2：N-((1S，2R)-1-(3-氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
基本按照实施例15，步骤3的方法制备上述化合物。将粗制品溶于MeOH并通过反相制备HPLC提纯。HRMS(ESI+)计算值C26H35N2O3F m/z 443.2710(M+H)+。实测值443.2710。
实施例54：N-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801042
步骤1：(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801043
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。通过制备HPLC(1％TFA在水中/0.6％TFA在CH3CN中)提纯制成的粗制品。HRMS(ESI+)计算值C29H42N2O4m/z 483.3222(M+H)+。实测值483.3219。
步骤2：N-((1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801051
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。将制成的粗制品溶于MeOH(5毫升)并通过反相制备HPLC提纯，制得白色粉末。HRMS(ESI+)计算值C26H36N2O3F m/z 425.2804(M+H)+。实测值425.2801。
实施例55：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801052
步骤1：6-异丙基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
在室温下用AlCl3(33克，249毫摩尔)(以1-2克为一份)处理1-异丙基-4-甲氧基苯(25克，166毫摩尔)和3-氯-丙酰氯(21毫升，216毫摩尔)的CH2Cl2(350毫升)溶液达1小时。在室温下继续搅拌24小时，此时将混合物倒入碎冰中，然后加入30毫升浓HCl。用300毫升CH2Cl2稀释混合物并小心地用2N NaOH洗涤(避免乳化)。有机层经MgSO4干燥，并在真空中浓缩成浅黄色油。快速色谱法(10％EtOAc/庚烷)产生6-异丙基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮(7.5克，24％)。Rf＝0.3。HRMS(ESI+)计算值C12H14O2 m/z 191.1072(M+H)+。实测值191.1071。
步骤2：6-异丙基苯并二氢吡喃-4-醇
基本按照实施例17，步骤1的方法制备上述化合物；其以白色固体形态制得。HRMS(ESI+)计算值C12H16O2 m/z 192.1150(M+H)+。实测值191.1152。
步骤3：6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基胺
基本按照实施例17，步骤2的方法制备上述化合物。首先制备黄色油状的叠氮化物(7.53克，86％粗产率。HRMS计算值C12H15N3O+H1217.1215，实测值217.1218。然后用1.0M Me3P在THF中(42.00毫升，41.59毫摩尔)还原叠氮化物。制成的胺是黄色油状的(3.5克，53％粗产率)。HRMS计算值C12H17NO+H1192.1388，实测值192.1384。使用Chiralpak AD柱用手性制备HPLC(5％EtOH/庚烷，0.1％DEA)提纯并解析粗制外消旋胺。获得1.5克(+)-(4R)-6-异丙基-苯并二氢吡喃-4-基胺，停留时间15.5分钟。1H NMR as the HCl salt(300MHz，CD3OD)δ1.25(d，J＝6Hz，6H)，2.15(m，1H)，2.38(m，1H)，2.89(m，1H)，4.27(m，2H)，4.55(t，J＝6Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，7.19(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.25(d，J＝3Hz，1H)。
步骤4：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。粗制物质不经提纯即用于下一反应。1H NMR(crude-DMSO-d6)δ7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.02(m，2H)，6.9(m，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，5.3(br s，2H)，4.22(m，1H)，4.12(m，1H)，3.9(m，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，1H)，3.02(dd，J＝11，3Hz，1H)，2.78(sept，J＝7Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.57(dd，J＝4，10Hz，1H)，1.59(s，9H)，1.14(d，J＝7Hz，6H).LRMS(m/z)M+H：490.3。
步骤5：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
基本按照实施例15，步骤3的方法将步骤4的产物转化成上述化合物。首先，制得玻璃态固体/泡沫状游离胺。1H NMR(crude-CDCl3)δ7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.02(m，2H)，6.9(m，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，4.4(br s，2H)，4.12(m，1H)，3.9(m，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，1H)，3.32(m，1H)，3.02(dd，J＝11，3Hz，1H)，2.78(sept，J＝7Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.57(dd，J＝4，10Hz，1H)，1.11(d，J＝7Hz，6H).LRMS(m/z)M+H：390.2
然后，将胺酰化得到油状乙酰胺，通过制备HPLC提纯。HRMS(ESI+)计算值C24H30F2N2O3m/z 433.2303(M+H)+。实测值433.2307。
使用(+)-(4R)-6-异丙基-苯并二氢吡喃-4-基胺的相同步骤产生差向异构体N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(d，J＝9Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，4.96(d，J＝6Hz，1H)，4.2(dt，J＝10，3.4Hz，1H)，4.1(m，1H)，3.99(m，1H)，3.64(br s，1H)，3.47(m，1H)，3.0(dd，J＝14，3Hz，1H)，2.78(sept，J＝8Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.6(m，2H)，1.86(m，3H)，1.7(s，3H)，1.16(d，J＝7Hz，6H).HRMS(ESI+)计算值C24H30F2N2O3 m/z 433.2303(M+H)+.实测值433.2301。
实施例56N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丁-2-醇(1当量)与2-甲基乙酸(1.25当量)、EDC(1.5当量)和HOBt(1.5当量)在DMF/DCM(1∶1，10毫升)中混合。用Et3N处理反应混合物并在室温下搅拌6小时。HPLC测定到此时胺已经耗尽，将反应混合物倒到EtOAc上，并用1M HCl洗涤，然后将有机物经MgSO4干燥并浓缩，得到一种油，其通过反相制备HPLC提纯。HRMS(ESI+)计算值C33H27F2IN2O4 m/z 516.1063(M+H)+。实测值516.1047。
实施例57：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)-1-羟基环丙烷酰氨
Figure C0382498801072
使用实施例56中描述的基本方法制备上述化合物。HRMS(ESI+)计算值C23H25F2IN2O4 m/z 559.0907(M+H)+。实测值559.0903。
实施例58：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)甲烷磺酰胺
Figure C0382498801073
将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丁-2-醇(1当量)与TEA(2当量)溶于DCM中，然后冷却至0℃，并用MsCl(1.25当量)处理，同时搅拌。将反应混合物从冷浴中取出，置于室温下，然后用MeOH终止反应并浓缩。将残余物溶于EtOAc并用1M HCl(2×10毫升)洗涤。将有机物干燥并浓缩并经硅胶进行色谱分离。1H NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.77(m，1H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，4.23-4.39(m，2H)，4.25(brm，1H)，4.12(m，1H)，3.87(td，J＝3.1，7.8Hz，1H)，3.29(dd，J＝3.5，13.9Hz，1H)，3.11(s，3H)，3.05(dd，J＝3.2，12.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝7.9，12.6Hz，1H)，2.74(dd，J＝11.0，13.9Hz，1H)，2.14(br m，2H).MS(ESI+)计算值C20H23F2IN2O4S m/z 553.38(M+H)+.实测值553.4。
实施例59：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基甲酰胺
Figure C0382498801081
在室温下，将Boc被护胺(1当量)在10∶1DCM∶TFA(至0.1M)中溶解3小时。浓缩反应混合物并使残余物在EtOAc和1M NaOH之间分相。去除水层并将有机物用盐水(50毫升)洗涤，然后经MgSO4干燥并浓缩成玻璃态固体/泡沫。LRMS(m/z)M+H：418.5。将其溶于CH2Cl2(至0.1M)，冷却至0℃并用甲酰基咪唑(1.25当量)处理。将反应物从冷浴中取出，然后在室温下搅拌2小时。通过HPLC处理时，将反应混合物浓缩并溶于MeOH(1.5毫升)，并通过反相制备HPLC(2in.柱)提纯，得到薄膜，将其刮下成为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(brs，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.14(br s，1H)，7.02(m，2H)，6.91(m，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，5.0(br s，2H)，4.21(m，1H)，4.09(m，1H)，3.94(m，1H)，3.72(m，1H)，3.43(m，1H)，3.08(dd，J＝11，3Hz，1H)，2.77(s，2H)，2.57(dd，J＝4，10Hz，1H)，1.69(s，3H)，1.04(s，9H).MS(ESI+)C25H32F2N2O3 m/z 446.54(M+H)+.实测值446.3。
实施例60：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-甲基-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
步骤1：6-碘-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
在室温下，在6-碘-4-苯并二氢吡喃醇(15克，54.3毫摩尔)和30克硅胶的CH2Cl2(300毫升)悬浮液中加入固体状PCC(15.2克，70.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌3小时，此时TLC(20％EtOAc/己烷)表明反应完全。将反应混合物滤过硅胶塞并在真空中浓缩滤液，制成14.9克(95％)与文献记述(Synthesis 1997，23-25)一致的白色固体状的6-碘-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮。HRMS(ESI+)计算值C9H7IO2 m/z 273.9492；实测值273.9500。
步骤2：6-碘-4-甲基苯并二氢吡喃-4-醇
将CeCl3(4.9克，19.8毫摩尔)在真空中以140℃干燥3小时，然后用干燥THF(100毫升)制浆1小时。将该白色悬浮液冷却至-78℃，然后用大于15分钟加入MeLi·LiBr(14.2毫升，21.4毫摩尔)。将该混合物搅拌30分钟，然后通过注射器逐滴加入6-碘-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮的THF(20毫升)溶液。30分钟后，TLC(15％EtOAc/己烷)表明反应完全。用30毫升NH4Cl(无水)处理该混合物，并用150毫升水稀释。用EtOAc萃取该混合物，有机层经Na2SO4干燥。过滤去除Na2SO4，并在真空中浓缩滤液，制得米白色固体状的6-碘-4-甲基苯并二氢吡喃-4-醇4.7克(95％)。HRMS(ESI+)计算值C10H11IO2 m/z 289.9806(M+H)+。实测值289.9803。
步骤3：6-碘-4-甲基苯并二氢吡喃-4-胺
在0℃下，在6-碘-4-甲基苯并二氢吡喃-4-醇(1.0克，3.4毫摩尔)和NaN3(0.7克，10.3毫摩尔)在CHCl3(15毫升)中的混合物中通过附加漏斗逐滴加入TFA(1.3毫升，17.2毫摩尔)在10毫升CHCl3中的溶液。添加进行2小时以上，并在0℃再继续搅拌2小时。使该混合物升温至室温并搅拌过夜。将该混合物用30毫升水稀释并用CH2Cl2萃取。有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到黄色油状4-叠氮基-6-碘-4-甲基苯并二氢吡喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝2.07Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.71，2.07Hz，1H)，6.66(d，J＝8.71Hz，1H)，4.27(m，2H)，2.06(m，2H)，1.68(s，3H).MS(ESI+)C10H10IN3O m/z 273.0(M+H)+失去叠氮化物。在室温下将粗制叠氮化物溶于THF(15毫升)中，然后加入三甲基膦(4毫升，1.0M在THF中)。15分钟后，加入3毫升水并在室温下继续搅拌2小时，直到LC/MS指示反应完全。在真空中去除溶剂并将残余物用水(75毫升)稀释，并用CH2Cl2(3×50毫升)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到黄色油状6-碘-4-甲基苯并二氢吡喃-4-胺(0.900克，91％)。该物质不经提纯即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝2.07Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.60，2.18Hz，1H)，6.59(d，J＝8.50Hz，1H)，4.25(m，2H)，2.01(m，2H)，1.53(s，3H).MS(ESI+)C10H12INO m/z 273.2(M+H)+失去NH3。
步骤4：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
基本按照实施例17，步骤3中的方法制备上述化合物。将制成的粗制物质溶于CH2Cl2，吸收到7.8克硅胶上，并使用50％EtOAc/庚烷(Biotage 40M柱)为洗脱液通过快速色谱法提纯。获得三种馏分。最终馏分是回收的胺。由环氧化物获得下列非对映体(每种0.500克)的总体产率是83％。
非对映体A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(bs，1H)，7.42(dd，J＝8.50，2.07Hz，1H)，6.71(m，3H)，6.59(d，J＝8.50Hz，1H)，4.52(d，J＝9.12Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.21(m，1H)，3.82(m，1H)，3.42(m，1H)，3.06(m，1H)，2.81(dd，J＝14.3，8.7Hz，1H)，2.62(m，2H)，2.26(m，1H)，1.84(m，1H)，1.40(m，2H)，1.35(m，12H).HRMS(ESI+)C25H31N2O4F2I+1H计算值589.1376 m/z 实测值589.1397(M+H)+。
非对映体B：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝2.07Hz，1H)，7.44(d，J＝8.50Hz，1H)，6.71(m，3H)，6.67(d，J＝8.71Hz，1H)，4.54(bs，1H)，4.34(m，1H)，4.16(m，1H)，3.77(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(m，2H)，2.24(m，1H)，1.93(m，1H)，1.60(m，2H)，1.42(s，9H)，1.39(s，3H).HRMS(ESI+)C25H31N2O4F2I+1H计算值 m/z 589.1376；实测值589.1375(M+H)+。
步骤5：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
在室温下，在(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(非对映体B)(0.47克，0.79毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中，加入25毫升的20％TFA/CH2Cl2。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中去除溶剂并将残余物溶于CH2Cl2(75毫升)并用NaHCO3的水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到白色泡沫。将残余物溶于CH2Cl2(5毫升)并冷却至0℃，然后加入Et3N(0.24毫升，1.7毫摩尔)和乙酰基咪唑(0.10克，0.90毫摩尔)。然后使该混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(25毫升)稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，在快速色谱法5％MeOH/CHCl3(Biotage 40S)后，得到白色泡沫(0.35克，84％)。Rf＝0.29。HRMS(ESI+)计算值C22H25N2O3IF2+1H calcd m/z 531.0958；实测值531.0958(M+H)+。
相同的步骤非对映体A产生0.28克(70％)差向异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝2.28Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.71，2.28Hz，1H)，6.79(m，3H)，6.57(d，J＝8.50Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.17(m，1H)，4.08(m，1H)，3.51(m，1H)，3.11(dd，J＝14.1，3.73Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.45(dd，J＝11.9，3.63Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.79(s，3H)，1.74(m，1H)，1.47(s，3H).计算值C22H25F2IN2O3；C，49.82；H，4.75；N，5.28.实测值C，49.87；H，4.94；N，5.05。
步骤6：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-甲基-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498801111
在氮气下，在装有N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺(0.20克，0.37毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.015克，0.018毫摩尔)的20毫升橡胶封盖的瓶中加入3.7毫升如上所述制备的0.5M氯化新戊基锌(1.85毫摩尔)。将混合物在轨道摇动器上摇动12小时，此时LC/MS表明仅有痕量的所需化合物。再加入5当量的锌试剂和另一种5mol％催化剂，并使反应混合物升温至40℃。6小时后，LC/MS表明SM完全耗尽。用NH4Cl使反应混合物终止反应并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，在快速色谱法(4％MeOH/CHCl3Biotage 40S)后，得到浅棕色固体(150毫克)。对该物质进行最后的反相制备柱(1％TFA在H2O中/0.6％TFA在CH3CN中)，产生50毫克的浅黄色固体。将该物质溶于4毫升CH2Cl2中并用0.5克3-巯基丙基官能化的硅胶处理并在室温下搅拌30分钟。将该混合物滤过Celite
Figure C0382498801112
以去除树脂，并在真空中浓缩滤液，制得白色粉末(44毫克，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(d，J＝2.07Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.29，2.07Hz，1H)，6.78(m，3H)，6066(d，J＝8.29Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.12(m，1H)，4.04(m，1H)，3.54(m，1H)，3.06(dd，J＝13.99，3.63Hz，1H)，2.56(m，2H)，2.45(bs，2H)，2.37(dd，J＝11.82，7.67Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.81(s，3H)，1.78(m，1H)；1.49(s，3H)，0.91(s，9H).MS(ESI+)C27H36N2O3F2 m/z 475.2772(M+H)+；实测值，475.2774。
相同步骤产生0.049克(28％)的差向异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝2.07Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.29，2.07Hz，1H)，6.77(m，3H)，6.66(d，J＝8.29Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.11(m，2H)，3.53(m，1H)，3.06(dd，J＝14.10，3.52Hz，1H)，2.53(m，3H)，2.43(s，2H)，2.27(m，1H)，1.78(m，4H)，1.49(s，3H)，0.90(s，9H).MS(ESI+)计算值C27H36N2O3F2 m/z 475.2772(M+H)+；实测值，475.2788。
实施例60A：4-甲基-6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇的另一种合成
步骤1：6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇
Figure C0382498801121
在装有6-碘-苯并二氢吡喃-4-醇(3.0克，10.8毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.44克，0.54毫摩尔)的干燥的圆底烧瓶中加入6毫升无水THF，并将该混合物冷却至0℃。用氯化新戊基锌(如上所述制备)(50毫升，30毫摩尔，0.6M在THF中)处理该混合物，并于室温在氮气下搅拌19小时，然后在50℃(油浴)搅拌5小时。将反应冷却至室温并用NH4Cl终止反应，并用EtOAc萃取。在快速色谱法(10％EtOAc/庚烷，Biotage 40M)Rf＝0.11后，将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩成1.9克(79％)白色固体。HRMS(ESI+)C14H20O2 m/z 计算值是220.1463(M+H)+；实测值220.1460。
步骤2：6-新戊基-2，3-二氢-4H-苯并吡喃-4-酮
基本按照实施例60，步骤1的方法将醇氧化成酮；该酮以透明油形态制得。该物质不经进一步提纯即继续使用。HRMS(ESI+)C14H18O2 m/z 计算值是219.1385(M+H)+；实测值219.1393。
步骤3：4-甲基-6-新戊基苯并二氢吡喃-4-醇
基本按照实施例60，步骤2的方法制备上述化合物，该产物以透明油形态制得，其不经进一步提纯即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝2.07Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.29，2.26Hz，1H)，6.73(d，J＝8.29Hz，1H)，4.25(m，2H)，2.44(s，2H)，2.09(m，2H)，1.64(s，3H)，0.91(s，9H).MS(ESI+)计算值C15H22O2 m/z 234.2(M+H)+；实测值217.3失去水。
实施例61：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801131
步骤1：(4S)-6-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-yl)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801132
在(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.30克，8，8毫摩尔)和双(戊酰)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.51克，9.7毫摩尔)在二甲亚砜(30毫升)中的混合物中加入乙酸钾(2.60克，26.4毫摩尔)，然后加入[1，1’二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(410毫克，0.5毫摩尔)。在氩气下以80℃将反应混合物加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用乙醚(100毫升)稀释并用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)提纯，制得所需的产物(3.25克，98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.62(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.79(m，2H)，4.31-4.24(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，2.14-2.11(m，2H)，1.48(s，9H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)。
步骤2：(4S)-6-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
在(4S)-6-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.09克，2.90毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，加入氢氧化钠(6毫升，1N，6毫摩尔)，然后加入过氧化氢(10毫升，30％)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用亚硫酸氢钠(5克，在10毫升水中)终止反应。用2N氢氧化钠将混合物调整至pH 4，然后用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。快速色谱法(硅胶，10-25％乙酸乙酯/己烷)提供所需的产物(650毫克，85％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，6.75(d，J＝2.7Hz，1H)，6.72-6.63(m，1H)，5.03(d，J＝7.5Hz，1H)，4.77-4.75(m，1H)，4.16-4.08(m，2H)，2.30(s，1H)，2.16-2.13(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤3：(4S)-6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
在步骤2的醇(325毫克，1.22毫摩尔)的丙酮(10毫升)溶液中加入碳酸铯(800毫克，2.45毫摩尔)，然后加入2-溴丙烷(360毫克，2.93毫摩尔)。将反应混合物在60℃搅拌24小时。减压去除溶剂。用乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)稀释残余物。分离有机层并用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得(4S)-6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(340毫克，90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.77-6.62(m，2H)，4.81(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.14-4.06(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.48(s，9H)，1.29(d，J＝6.2Hz，6H)。该物质不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤4：(4S)-6-异丙氧基苯并二氢吡喃-4-胺
在(4S)-6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(340毫克，1.11毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的溶液中，加入盐酸(2毫升，4N在1，4-二噁烷中，8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂。用二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)稀释残余物。分离有机层并用二氯甲烷(2×50毫升)萃取水层。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得(4S)-6-异丙氧基苯并二氢吡喃-4-胺(240毫克，99％粗产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝2.7Hz，1H)，6.90-6.86(m，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.24-4.17(m，2H)，2.40-2.31(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。该物质不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤5：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801141
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。粗制品的快速色谱法(硅胶，20-50％乙酸乙酯/己烷)得到95毫克胺和所需产物(330毫克，93％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.79-6.73(m，4H)，6.70-6.63(m，1H)，4.52(d，J＝9.4Hz，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.25-4.13(m，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.83-2.75(m，3H)，2.05-2.01(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.37(s，9H)，1.30(d，J＝6.1Hz，6H)。
步骤6：(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(4S)-6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丁-2-醇盐酸盐
在步骤6的产物(330毫克，0.65毫摩尔)在1，4-二噁烷(2毫升)中的溶液中，加入盐酸(2毫升，4N在1，4-二噁烷，8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压去除溶剂。用乙醚研制残余物。过滤收集制成的白色固体，并用乙醚洗涤，得到(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苄基)-1-{[(4S)-6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(302毫克，97％)：ESI MS m/z 407[C22H28F2N2O3+H]+。该物质不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤7：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
在步骤7的产物(302毫克，0.63毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三乙胺(322毫克，3.15毫摩尔)，然后加入1-乙酰基咪唑(71毫克，0.63毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到白色固体状的所需产物(190毫克，67％)：ESI MSm/z 449[C24H30F2N2O4+H]+；HPLC(Method A)98.7％(AUC)，tR＝8.69min.计算值C24H30F2N2O4：C，64.27；H，6.74；N，6.24.实测值：C，64.11；H，6.65；N，6.17。
实施例62：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801151
步骤1：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
将(4S)-4-氨基苯并二氢吡喃-6-醇(165毫克，1.0毫摩尔)和实施例134(300毫克，1.0毫摩尔)在2-丙醇(5毫升)中的混合物在60℃搅拌16小时。减压去除溶剂。快速色谱法(硅胶，0-5％甲醇/二氯甲烷)回收54毫克原料胺并获得所需产物(200毫克，64％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-6.63(m，6H)，4.55(d，J＝9.0Hz，1H)，4.21-4.14(m，2H)，3.73-3.71(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.84-2.75(m，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤2：(4S)-4-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}苯并二氢吡喃-6-醇盐酸盐
基本按照实施例61，步骤7的方法制备上述化合物。ESI MS m/z 365[C19H22F2N2O3+H]+。该物质不经进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤3：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801161
在步骤2的产物(200毫克，0.43毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三乙胺(217毫克，2.15毫摩尔)，然后加入1-乙酰基咪唑(95毫克，0.86毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压去除溶剂。将残余物溶于甲醇(6毫升)和水(3毫升)，并用碳酸钾(300毫克，2.17毫摩尔)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂。将残余物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到白色泡沫状的所需产物(85毫克，49％)：ESI MS m/z 407[C21H24F2N2O4+H]+；HPLC(Method B)98.0％(AUC)，tR＝7.01min.计算值C21H24F2N2O4·0.25H2O：C，61.38；H，6.01；N，6.82.实测值：C，61.60；H，5.68；N，6.59。
制备异苯并吡喃-4-基化合物的反应方案
Figure C0382498801162
实施例63：N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺
Figure C0382498801171
步骤1：2-[(羧基甲氧基)甲基]苯甲酸
将(2-氰基-苄氧基)-乙酸乙酯(J.Org.Chem.1985，50，2128)(30克，136毫摩尔)和KOH(38克，680毫摩尔)在1∶1EtOH/H2O(270毫升)中的混合物加热至90℃(油浴)15小时。冷却至室温后，用浓HCl处理该混合物直至pH＝1并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层在真空中浓缩干燥，制得橙色油。将该油溶于Na2CO3水溶液，用活性炭处理，过滤并用浓HCl调整pH值至1。过滤收集制成的固体并干燥，制得8.2克棕褐色固体状的2-[(羧基甲氧基)甲基]苯甲酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(bs，1H)，7.87(dd，J＝7.77，1.14Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.59(m，1H)，7.39(m，1H)，4.90(s，2H)，4.15(m，2H)。
步骤2：1H-异苯并吡喃-4(3H)-酮
将步骤1的产物(8.2克，39.0毫摩尔)、KOAc(16.5克，167.8毫摩尔)和Ac2O(117毫升)的混合物加热至回流2小时。将该混合物冷却至室温，然后倒到冰上。将该混合物用Et2O(3×100毫升)萃取并将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将获得的残余物溶于40毫升EtOH，然后加入15毫升2N NaOH。在室温下继续搅拌2小时，然后在真空中去除EtOH。然后用Et2O(3×75毫升)萃取制成的水层，并将合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，在快速色谱法(10％EtOAc/己烷)Rf＝0.25后制得2.7克浅黄色油状1H-异苯并吡喃-4(3H)-酮。P171
1H-异苯并吡喃-4(3H)-酮的另一种制备方法
步骤1A：1-[(烯丙氧基)甲基]-2-碘苯
Figure C0382498801172
在室温下，在2-碘-苄醇(25克，107毫摩尔)的THF(200毫升)溶液中分成小份加入NaH(5.12克，128毫摩尔)。完全加入NaH后，通过注射器加入烯丙基溴(11.1毫升，128毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用H2O(100毫升)使制成的白色异质混合物终止反应并用300毫升Et2O稀释，然后用H2O(2×100毫升)和盐水(1×100毫升)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，制得31克淡黄色油状1-[(烯丙氧基)甲基]-2-碘苯。HRMS(ESI+)计算值C10H11IO m/z 273.9857(M+H)+。实测值273.9855。
步骤2A：1H-异苯并吡喃-4(3H)-酮
Figure C0382498801181
将1-[(烯丙氧基)甲基]-2-碘苯(23克，83.9毫摩尔)溶于100毫升CH3CN和58毫升Et3N。将溶液真空脱气(3次)，然后加入Pd(OAc)2(0.9克，4.2毫摩尔)和PPh3(2.2克，8.4毫摩尔)。将混合物加热至80℃直至HPLC表明反应完全。将混合物冷却至室温并用Et2O(200毫升)稀释。将该混合物用1N HCl(2×50毫升)；NaHCO3(2×50毫升)；盐水(1×50毫升)洗涤；经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，制得油状4-亚甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃(Heterocycles 1994，39，497)。HRMS(ESI+)计算值C10H10O m/z 146.0732(M+H)+。实测值146.0728。将粗制油溶于1∶1CH3OH/CH2Cl2(500毫升)并加入5毫升吡啶。将该混合物冷却至-78℃，并在混合物中鼓入臭氧1小时，此时TLC表明反应完全。在-78℃用N2吹扫该混合物并用Me2S处理，然后使其升温至室温并搅拌3小时。然后用CH2Cl2稀释反应物，并用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，在快速色谱法(10％EtOAc/己烷)Rf＝0.25后制得浅黄色油状1H-异苯并吡喃-4(3H)-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝7.88Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.43(appt，J＝7.36Hz，1H)，7.24(d，J＝7.67Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.39(s，2H.Anal计算值C9H8O2；C，72.96；H，5.44；实测值C，72.50；H，5.29.MS(ESI+)C9H8O2 m/z148.8(M+H)+。
步骤3：3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-醇
基本按照实施例17，步骤1的方法由酮制备醇；其以白色固体形态制得。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(m，1H)，7.31(m，2H)，7.04(m，1H)，4.84(d，J＝15Hz，1H)，4.72(d，J＝15Hz，1H)，4.58(appt，J＝2.38Hz，1H)，4.14(dd，J＝12.02，2.70Hz，1H)，3.91(dd，J＝12.02，2.70Hz，1H)，2.24(bs，1H).Anal计算值C9H10O2；C，71.98；H，6.71；实测值C，71.80；H，6.94。
步骤4：3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-胺
Figure C0382498801191
基本按照实施例19，步骤2的方法由醇制备上述化合物。首先，将醇转化成叠氮化物，其以黄色油状形态制得。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.09(m，4H)，4.90(d，J＝15.26Hz，1H)，4.75(d，J＝15.26Hz，1H)，4.23(m，2H)，3.98(dd，J＝12.43，3.39Hz，1H).然后该粗制叠氮化合物用PM3还原，得到胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.01(m，1H)，4.85(d，J＝15Hz，1H)，4.75(d，J＝15Hz，1H)，4.00-3.86(m，3H)，1.80(bs，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ138.4，134.6，128.6，127.5，127.4，124.5，72.75，68.61，48.23.MS(ESI+)C9H11NO m/z 133.2(M+H)+(失去NH2)。
步骤5：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯
基本按照实施例17，步骤3的方法制备偶联产物；制成的差向异构体混合物是米白色固体状，并且不经进一步提纯即用于下一步骤。HRMS(ESI+)计算值C24H30F2N2O4 m/z 449.2252(M+H)+。实测值449.2244。
步骤6：N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺
基本按照实施例15，步骤3的方法制备上述化合物；制得的乙酰胺是白色泡沫状。差向异构体的小规模反相HPLC导致部分分离。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.28(m，2H)，7.04(m，1H)，6.77(m，2H)，6.68(m，1H)，5.90(d，J＝8.50Hz，1H)，4.83(d，J＝15.13Hz，1H)，4.73(d，J＝15.13Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.85(dd，J＝11.82，2.90Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.62(m，1H)，3.00-2.84(m，3H)，2.71(dd，J＝12.34，7.15Hz，1H)，1.93(s，3H).MS(ESI+)C21H24F2N2O3m/z391.5(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(m，1H)，7.29(m，2H)，7.05(m，1H)，6.77(m，2H)，6.68(m，1H)，5.88(d，J＝8.91Hz，1H)，4.87(d，J＝15.13Hz，1H)，4.74(d，J＝15.13Hz，1H)，4.26-4.16(m，2H)，3.84(m，2H)，3.75(bs，1H)，3.57(m，2H)，3.04-2.85(m，3H)，2.76(dd，J＝12.34，6.53Hz，1H)，1.90(s，3H).MS(ESI+)C21H24F2N2O3 m/z 391.5(M+H)+.
实施例64：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498801201
步骤1：6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃
基本按照实施例61，步骤3的方法由醇制备醚；制得的醚是浅黄色油状：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.59(d，J＝2.5Hz，1H)，4.54-4.46(m，1H)，3.92(t，J＝5.5Hz，2H)，2.77(t，J＝5.5Hz，2H)，1.49(s，6H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H).
步骤2：4-溴-6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃将步骤1的产物(0.22克，1.0毫摩尔)、N-溴琥珀酰亚胺(0.19克，1.05毫摩尔)和AIBN(催化剂)在四氯化碳(3毫升)中的溶液用氮脱气10分钟，然后在65℃搅拌2.5小时。将反应混合物在冰水浴中冷却，用二氯甲烷(150毫升)稀释并用水(2×50毫升)、饱和氯化钠(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，10∶1己烷/乙酸乙酯)提纯粗制品，得到浅黄色油状溴化物(1.02克，53％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.18(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.19(dd，J＝12.8，3.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝12.8，3.0Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.47(s，3H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)。
步骤3：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801211
将4-溴-6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃(0.61克，2.04毫摩尔)、碳酸铯(1.33克，4.08毫摩尔)和(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(0.64克，2.04毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液在在氮气下60℃搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释并用5％氯化锂(3×40毫升)、水(2×30毫升)、饱和氯化钠(30毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。将粗制品通过快速色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)提纯，制得浅黄色泡沫状的所需制品(0.51克，47％)：ESI MS m/z 535[C29H40F2N2O5+H]+。
步骤4：(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丁-2-醇盐酸盐
基本按照实施例61，步骤7的方法由Boc-胺制备游离胺；制成的胺是黄色固体状：ESI MS m/z 435[C24H32F2N2O3+H]+。
步骤5：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498801212
基本按照实施例61，步骤7的方法由游离胺制备乙酰胺。通过快速色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)提纯粗制品，制得白色泡沫状乙酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82-6.74(m，4H)，6.69-6.63(m，1H)，5.81-5.78(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，3.94(d，J＝2.1Hz，2H)，3.50-3.48(m，2H)，3.00-2.85(m，3H)，2.71-2.64(m，1H)，1.88(s，3H)，1.52(s，3H)，1.45(s，3H)，1.33(d，J＝6.0Hz，6H)；ESI MS m/z 477[C26H34F2N2O4+H]+；HPLC(方法A)＞99％非对应体的混合物(AUC)，tR＝6.12和6.77min。
实施例65：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
步骤1：5-溴-2-羧酸甲氧基甲基-苯甲酸
Figure C0382498801222
在室温下用数分钟将一水合氢氧化锂(11.80克，281.6毫摩尔)加入到5-溴代2-苯并[c]呋喃酮(20.0克，93.88毫摩尔)在四氢呋喃/甲醇/水的2∶1∶1溶液(570毫升)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并用苯共沸干燥，制得白色固体状5-溴-2-羟甲基-苯甲酸。该物质不经进一步提纯即使用1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，3.99(s，2H)；ESI MS(negative mode)m/z229[C8H7BrO3-H]-.。在室温下在0.5小时内将氢化钠(15.0克，375毫摩尔，在矿物油中的60％悬浮液)分成小份加入含溴乙酸(14.35克，103.2毫摩尔)和碘化钠(1.41克，9.4毫摩尔)的5-溴-2-羟甲基-苯甲酸的四氢呋喃(235毫升)溶液中。将反应混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温并倒入水中，然后用二乙醚萃取。将水相用10％盐酸酸化至pH3-4并用乙酸乙酯萃取数次。将合成的乙酸乙酯相用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，制得白色固体状的5-溴-2-羧酸甲氧基甲基-苯甲酸。该物质不经进一步提纯即使用：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93-7.86(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，4.98(s，2H)，4.23(s，2H)；ESIMS(负极)m/z 287[C10H9BrO5-H]-。
步骤2：6-溴-异苯并二氢吡喃-4-酮
Figure C0382498801231
将含乙酸钾(170克)的溴-2-羧酸甲氧基甲基-苯甲酸的乙酸酐(350毫升)溶液回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，并使残余物在乙酸乙酯和水之间分相。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。然后将合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩，制得红色半固体。在二氧化硅上通过快速柱色谱法(85∶15己烷/乙酸乙酯)提纯，制得金色糖浆状的烯醇乙酸酯(7.59克，29％分三步)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，2.29(s，3H)。在烯醇乙酸酯(5.95克，22.11毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中一次性加入未活化的Dowex 500AOH阴离子交换树脂(1克)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物重力过滤并用新的甲醇洗涤树脂。然后将合并的滤液减压浓缩，制得黄色油状6-溴-异苯并二氢吡喃-4-酮(4.32克，86％)，使其静置凝固：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝1.7Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.36(s，2H)。
步骤3：6-溴-异苯并二氢吡喃-4-醇
将硼氢化钠(300毫克，7.93毫摩尔)溶于最少量的冰水中，将该溶液在0℃逐滴加入6-溴-异苯并二氢吡喃-4-酮(1.49克，6.56毫摩尔)的无水乙醇(27.0毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。使反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分相。分离各相并用水和饱和氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，制得白色固体状的6-溴-异苯并二氢吡喃-4-醇(1.44克，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，4.63(ABq，J＝15.3Hz，2H)，4.49(d，J＝8.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，2.60(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤4：(6-溴-异苯并二氢吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801232
将二苯基磷酰基叠氮(2.11毫升，9.8毫摩尔)在0℃加入6-溴-异苯并二氢吡喃-4-醇(1.87克，8.16毫摩尔)的甲苯(17毫升)溶液中。用大于0.5小时向其中逐滴加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.46毫升，9.8毫摩尔)在甲苯(5.0毫升)中的混合物。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物通过二氧化硅塞，并用6∶1己烷/乙酸乙酯冲洗该塞。将合并的滤液减压浓缩，制得黄色油状的叠氮化物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.33(m，3H)，4.76(ABq，J＝15.5Hz，2H)，4.22-4.16(m，3H)，3.93(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)。将氢化铝锂(391毫克，9.79毫摩尔)在最少量四氢呋喃(2.0毫升)中的溶液在0℃逐滴加入到该叠氮化物的四氢呋喃(30毫升)溶液中，并将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温并用水(0.5毫升)、15％氢氧化钠(1.2毫升)、水(0.5毫升)使其终止反应，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将制成的混合物通过二氧化硅塞，并用醚冲洗该塞。将合并的滤液减压浓缩，制得一种油，将其溶于最少量的乙酸乙酯，向其中加入氯化氢(3.0毫升，4N在1，4-二噁烷中，12毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空过滤，制得白色固体状的所需的胺盐(1.54克，72％，分两步)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.44(m，2H)，7.37(s，1H)，4.80(ABq，J＝15.5Hz，2H)，4.42(d，J＝12.8Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.87(dd，J＝12.8，2.2Hz，1H)，3.66(s，3H)；ESI MS m/z 228[C9H10BrNO+H]+。在含N，N-二异丙基乙胺(4.0毫升，23.28毫摩尔)的胺(1.54克，5.82毫摩尔)的乙腈(25毫升)溶液中逐份加入二碳酸二叔丁酯(1.40克，6.40毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并在乙酸乙酯和水之间分相。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得黄色糖浆。在二氧化硅上通过快速柱色谱法(80∶20己烷/乙酸乙酯)提纯，制得白色固体状的所需产物(1.05克，55％)：H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.23(m，2H)，7.15(s，1H)，5.10-5.07(m，1H)，4.69(ABq，J＝15.5Hz，2H)，4.04-4.00(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤5：6-(2，2-二甲基-丙基)-异苯并二氢吡喃-4-基胺盐酸化物
Figure C0382498801241
用大于0.5小时在氯化锌溶液(18.2毫升，0.5M在四氢呋喃中，9.1毫摩尔)中逐滴加入溴化新戊基镁(10毫升，9.1毫摩尔，1.0M在醚中)，并将反应混合物在室温下再搅拌0.5小时。在反应混合物中加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(250毫克，0.30毫摩尔)，然后加入(6-溴-异苯并二氢吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00克，3.04毫摩尔)，并将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却，然后减压浓缩。将残余物再溶于乙酸乙酯并用水、氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩。在二氧化硅上通过快速柱色谱法(83∶17己烷/乙酸乙酯)提纯，制得白色固体状的所需的被护胺(303毫克，31％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，1H)，7.00(d，J＝6.3Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.09-5.06(m，1H)，4.79-4.65(m，3H)，4.13-3.85(m，2H)，2.45(s，2H)，1.46(s，9H)，0.89(s，9H)；ESI MS m/z 320[C19H29NO3+H]+。将被护胺(303毫克，0.95毫摩尔)在氯化氢(20毫升，4N在1，4-二噁烷中，80毫摩尔)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，制得白色固体状的6-(2，2-二甲基-丙基)-二异苯并二氢吡喃-4-基胺盐酸化物(210毫克，定量)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，4.75(ABq，J＝15.0Hz，2H)，3.96-3.80(m，3H)，2.44(s，2H)，1.73(m，2H)，0.89(s，9H)；ESI MS m/z 220[C14H21NO+H]+。
步骤6：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。在二氧化硅上通过快速柱色谱法(94∶6氯仿/甲醇)提纯得到的粗制品，制得白色泡沫状的所需产物：ESIMS m/z 519[C29H40F2N2O4+H]+。
步骤7：N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-3，4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
基本按照实施例61，步骤7和8的方法由Boc-被护胺制备乙酰胺。首先，将Boc-被护胺脱保护，得到白色固体状的游离胺。其次，将游离胺酰化，形成作为差向异构体混合物的乙酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.16(m，2H)，7.01-6.98(m，1H)，6.76-6.66(m，4H)，5.83(ABq，J＝15.0Hz，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.83-3.79(m，1H)，3.55-3.51(m，2H)，2.93-2.72(m，3H)，2.69-2.65(m，1H)，2.45(s，2H)，1.89(m，4H)，0.89(s，9H)；ESI MS m/z 461[C26H34F2N2O3+H]+；HPLC(1-99，220)68.1％主要差向异构体(AUC)，tR＝10.89min and 31.8％次要差向异构体(AUC)，tR＝11.19min。
实施例66：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-(羟甲基)-7-新戊基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801261
步骤1：7-(2，2-二甲基-丙基)1-羟基-3，4-二氢-萘-2-羧酸甲酯
在四氢化萘酮(2.16克，10毫升)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入氢化钠(60％，1.49克，37.1毫摩尔)，然后加入碳酸二甲酯(2.73克，30毫摩尔)。将反应混合物回流加热3小时，然后使其冷却至室温，并用乙酸(3.6毫升)使其终止反应。减压去除溶剂并用乙醚(100毫升)和水(50毫升)稀释残余物。分离有机层，并用乙醚(2×50毫升)萃取水层。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)提供了所需产物(2.50克，91％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.48(s，1H)，7.60(s，1H)，7.17-7.08(m，2H)，3.85(s，3H)，2.84-2.79(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.54(s，2H)，0.94(s，9H)。
步骤2：2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在冰冷的7-(2，2-二甲基-丙基)1-羟基-3，4-二氢-萘-2-羧酸甲酯(2.49克，9.07毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入氢化铝锂(1M在四氢呋喃中，9毫升，9毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用饱和氯化铵和乙酸乙酯使其终止反应。将制成乳状液经硅藻土过滤。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和氯化钠洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)提供了羟甲基四氢化萘酮(1.55克，70％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.08-2.90(m，2H)，2.75-2.60(m，1H)，2.52(s，2H)，2.15-2.05(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，0.90(s，9H)。
在羟甲基四氢化萘酮(1.50克，6.09毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)溶液中加入咪唑(500毫克，7.25毫摩尔)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.03克，6.64毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用1∶1己烷/乙酸乙酯(100毫升)稀释。将混合物依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(2.20克，99％粗产率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.01-2.95(m，2H)，2.68-2.60(m，1H)，2.51(s，2H)，2.42-2.33(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，0.89(s，9H)，0.87(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)。该物质不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤3：2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
Figure C0382498801271
在-30℃冷却的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(2.20克，6.09毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入(S)-2-甲基-Cbs-oxazaborolidine(1M在甲苯中，0.61毫升，0.61毫摩尔)，和硼烷-二甲硫络合物(2M在四氢呋喃中，2.15毫升，4.3毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液。将反应混合物在-20至-5℃加热5小时。用甲醇(8.3毫升)在-5℃使反应混合物终止反应，然后使其升温至室温并搅拌过夜。减压去除溶剂。快速柱色谱法(硅胶，0-5％乙酸乙酯/己烷)回收了790毫克的酮，并产生了手性2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-7-(2，2-二甲基-丙基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(980毫克，70％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，7.03-6.96(m，2H)，4.84(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.04(d，J＝3.7Hz，1H)，2.92-2.67(m，2H)，2.46(s，2H)，2.04-1.86(m，2H)，1.75-1.63(m，1H)，0.91(s，9H)，0.90(s，9H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)。
步骤4：[1-氨基-7-(2，2-二甲基-丙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-甲醇
基本按照实施例65，步骤4的方法将醇转化成胺。然而，制成的胺不像实施例65，步骤4中那样受到保护。首先将醇转化成叠氮化物，其通过快速柱色谱法(硅胶，0-5％乙酸乙酯/己烷)提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，7.03-6.97(m，2H)，4.42(d，J＝2.5Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.1，5.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.1，4.8Hz，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.48(s，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.80-1.67(m，1H)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)。
然后，将该叠氮化物还原成胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，7.01-6.92(m，2H)，3.83-3.70(m，3H)，2.92-2.72(m，3H)，2.47(s，2H)，1.85-1.69(m，2H)，1.48-1.33(m，1H)，0.90(s，9H)。
步骤5：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-(羟甲基)-7-新戊基-1，23，4-四氢化萘-1-基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801281
基本按照实施例17，步骤3的方法进行偶联。通过快速色谱法(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)将制成的粗制品提纯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01-6.91(m，3H)，6.76-6.60(m，5H)，4.62(d，J＝8.9Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，4.07-3.89(m，2H)，3.83-3.61(m，4H)，3.53-3.47(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.80-2.63(m，3H)，2.59-2.57(m，2H)，2.45(s，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.36(s，9H)，0.89(s，9H)。
步骤6：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-2-(羟甲基)-7-新戊基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801282
基本按照实施例15，步骤3的方法制备上述化合物。首先将Boc-被护胺脱保护。ESI MS m/z 447[C26H36F2N2O2+H]+。
然后，将胺乙酰化。然后将残余物溶于甲醇(6毫升)和水(3毫升)，并用碳酸钾(300毫克，2.17毫摩尔)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂。用1N盐酸将残余物酸化并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，0-5％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得白色泡沫状的所需产物(80毫克，44％)：IR(ATR)3265，3072，2948，2864，1626，1595，1550，1459，1364，1315，1115，1071，984，842cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.15(s，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.83-6.72(m，3H)，4.18(d，J＝5.9Hz，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.74-3.64(m，2H)，3.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.34(s，2H)，3.13-3.07(m，1H)，2.94-2.59(m，5H)，2.49(s，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.81(s，3H)，1.64-1.57(m，1H)，0.91(s，9H)；ESI MS m/z 489[C28H38F2N2O3+H]+；HPLC(Method C)98.2％(AUC)，tR＝9.41min.计算值C21H24F2N2O4·H2O：C，66.38；H，7.96；N，5.53.实测值：C，66.18；H，7.80；N，5.45。
实施例67：5-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-5-氧代戊酸
在3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(7-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)丁-2-醇(0.240克，0.64毫摩尔)、三乙胺(0.268毫升，1.92毫摩尔)和氯仿(3毫升)的溶液中加入戊二酐(0.073克，0.64毫摩尔)，并将反应物在60℃搅拌过夜。用1N HCl、10％NaHCO3、盐水洗涤反应物，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，制得5-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-5-氧代戊酸(100毫克)。通过制备HPLC提纯。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.26(t，J＝8Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.89(m，1H)，2.01(m，1H)，2.17(m，6H)，2.68(d，J＝8Hz，2H)，2.93(d，J＝6Hz，1H)，3.02(m，1H)，3.30(m，2H)，3.88(m，1H)，4.09(m，1H)，4.57(m，1H)，6.79(m，1H)，6.88(m，3H)，6.93(d，J＝6Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.31(s，1H)；OAMS：ES+488.9ES-486.9。
实施例68：4-[((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-4-氧代丁酸
基本按照实施例67的方法制备上述化合物。通过制备HPLC将粗制品提纯。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.27(t，J＝8Hz，3H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.25(m，3H)，2.48(m，2H)，2.70(m，4H)，2.81(m，1H)，2.93(m，1H)，3.12(dd，J＝8，13Hz，1H)，3.32(m，2H)，3.87(m，1H)，4.04(m，1H)，4.51(s，1H)，6.80(m，1H)，6.86(d，J＝6Hz，2H)，7.18(dd，J＝8，19Hz，2H)，7.32(s，1H)；OAMS：ES+474.9，ES-472.9.
实施例69：1-(3-异丙基苯基)环己胺盐酸化物3的制备
Figure C0382498801291
步骤1.1-(3-异丙基苯基)环己醇1的制备
在1.2克(50毫摩尔)在15毫升无水THF中的镁屑中加入碘的小晶体，然后加入40微升二溴乙烷。将该混合物置于50℃的水浴中，并用大于20分钟逐滴加入在15毫升无水四氢呋喃(THF)中的3-异丙基溴苯(5.0克，25毫摩尔)，同时使浴温升至70℃。将混合物再搅拌并回流40分钟。在冰水浴中使溶液冷却，并用大于15分钟逐滴加入在10毫升无水THF中的环己酮(2.0毫升，19毫摩尔)。去除冰浴，用大于1小时使混合物升温至室温。将该溶液滗析到饱和NH4Cl水溶液中，并与剩余镁屑的醚洗液合并。将有机相再用NH4Cl水溶液洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱分离(用在庚烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到2.7克(12毫摩尔，60％)油状的化合物1：1H NMR(CDCl3)δ7.39(m，1H)，7.3(m，2H)，7.12(m，1H)，2.92(m，1H)，1.84-1.54(m，10H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。
步骤2.1-(3-异丙基苯基)环己基叠氮化物(2)的制备3.20克(14.7毫摩尔)化合物1在60毫升CH2Cl2中，在氮气下向其中加入2.10克(32.3毫摩尔)叠氮化钠。将搅拌的悬浮液冷却至-5℃，并用大于1小时逐滴加入三氟乙酸(9.0毫升，120毫摩尔)在35毫升二氯甲烷中的溶液。在0℃下将制成的悬浮液再搅拌1小时。向该冷却的剧烈搅拌过的混合物中逐滴加入10毫升水，然后逐滴加入10毫升水和10毫升浓氢氧化铵的混合物。30分钟后，将该混合物倒入含350毫升庚烷和乙酸乙酯的1∶1混合物和100毫升水的分液漏斗中。将有机相用另一份水洗涤，然后依次用1N KH2PO4、水和盐水洗涤。然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，制成3.6克(14.7毫摩尔，100％)浅黄色油状的2：1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，2H)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，2.92(m，1H)，2.01(m，2H)，1.83(m，2H)，1.73-1.64(m，5H)，1.3(m，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。
步骤3.1-(3-异丙基苯基)环己胺盐酸化物3的制备
向在200毫升乙醇中的1-(3-异丙基苯基)环己基叠氮化物2(2.7克，11毫摩尔)中加入20毫升冰冷的乙酸和0.54克10％披钯碳。将该混合物抽空并置于16psi的氢气下，同时摇动2.5小时。将反应混合物过滤，用乙醇洗涤催化剂，并在真空中去除溶剂。通过用甲苯捕获残余物来去除残余的乙酸。将乙酸盐溶于乙酸乙酯并加入1N NaOH。再用1N NaOH，然后用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于醚，并加入醚HCl(已经经MgSO4储存的醚中的浓HCl)，制成白色固体。将其过滤，用醚洗涤，以在二氯甲烷中的溶液的形式收集，并浓缩制成2.1克(8.3毫摩尔，75％)白色固体状盐酸化物3：1H NMR(CDCl3)δ8.42(br s，3H)，7.43(m，2H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，2.92(hept，J＝7Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.00(m，2H)，1.69(m，2H)，1.45-1.3(m，4H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)；IR(diffuse reflectance)2944，2864，2766，2707，2490，2447，2411，2368，2052，1599，1522，1455，1357，796，704cm-1.MS(EI)m/z(rel intensity)217(M+，26)，200(13)，175(18)，174(99)，157(15)，146(23)，132(56)，131(11)，130(16)，129(18).HRMS(ESI)计算值C15H23N+H1218.1909，实测值218.1910.计算值C15H23N.HCl：C，70.98；H，9.53；N，5.52；Cl，13.97.实测值：C，70.98；H，9.38；N，5.49。
实施例70：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物7的制备
Scheme2
Figure C0382498801311
步骤1.((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(5)的制备
将化合物3(2.1克，8.3毫摩尔)与1N NaOH水溶液和乙酸乙酯一起摇振。分离各层，并依次用NaOH水溶液，然后用1N NaHCO3洗涤有机相。然后将有机层经NaSO4干燥，过滤并浓缩，制成定量产物(1.8克)的油状游离胺。将实施例134(4，1.5克，5.0毫摩尔)与游离胺在35毫升异丙醇中合并，并将混合物在氮气下回流加热5.5小时。将混合物冷却并在真空中浓缩。将制成的残余物溶于250毫升乙醚，将其用30毫升每份的10％HCl水溶液洗涤四次，去除多数过量的胺3。然后将醚相用1N NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用在CH2Cl2中的4％至6％甲醇(含2％NH4OH)洗脱，由此将提浓物在硅胶上色谱分离，制得1.98克(3.8毫摩尔，77％)粘性油状的5：1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.21(m，3H)，7.09(m，1H)，6.69(m，2H)，6.62(m，1H)，4.68(d，J＝10Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.47(m，1H)，2.93-2.86(m，2H)，2.67(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.32(m，2H)，1.88(m，4H)，1.63-1.52(m，5H)，1.36(s+m，10H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI)m/z 517.4(MH+)。
步骤2.(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丁-2-醇二盐酸化物6的制备
1.98克(3.8毫摩尔)的化合物5在15毫升CH2Cl2中，向其中加入6.5毫升三氟乙酸。将该混合物在氮气氛下搅拌1小时，然后浓缩。用乙酸乙酯萃取制成的残余物，并用10％Na2CO3洗涤两次，用1N NaHCO3洗涤一次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，制成1.6克(定量)浅黄色油(游离胺6)，其通常不经过表征即用于进行下一步骤。用醚研制后，将该黄色油溶于醚并用醚HCl处理以沉淀白色固体状的二盐酸化物6：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.55(s，1H)，7.45-7.15(m，3H)，6.85(m，2H)，6.75(m，1H)，4.4(d，J＝9.5Hz，1H)，3.82(m，1H)，2.97(m，2H)，2.81(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.65(m，2H)，2.5(obscured by water)2.26(m，1H)，2.13(m，2H)，1.79(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45-1.25(m，3H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI)m/z 417.3(MH+)。
步骤3.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物7的制备
在氮气下，将化合物6的游离碱(1.6克，3.8毫摩尔)溶于20毫升CH2Cl2中，并搅拌加入0.87克(7.9毫摩尔)乙酰基咪唑。15分钟后，加入30毫升甲醇，然后加入15毫升1N NaOH以便将与酰胺一起生成的酯皂化。在真空中去除CH2Cl2，并用1N KH2PO4中和该混合物。将产物萃取到乙酸乙酯中，并用水、用1N NaHCO3和用盐水洗涤有机相。将溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成一种油，用在CH2Cl2中的5％-7％甲醇(含1％NH4OH)洗脱，在硅胶上将其色谱分离。汇集含产物的馏分，浓缩，溶于少量乙醇，并用在无水醚中的0.6N HCl酸化。将此溶剂混合物浓缩，制得凝胶状的物质。将其溶于乙醇和乙酸乙酯，并浓缩成1.65克(3.3毫摩尔，87％)米色固体。将该固体用乙酸乙酯研制以去除浅黄色母液，留下白色固体状的盐酸化物7：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.44(s，1H)，7.37(m，2H)，7.29(m，1H)，6.70(m，2H)，6.62(m，1H)，3.94(m，1H)，3.87(m，1H)，3.0-2.94(m，2H)，2.64(m，4H)，2.36(m，1H)，2.09(m，2H)，1.84(s，3H)，1.79(m，2H)，1.59(m，1H)，1.5-1.3(m，3H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)；IR(diffuse reflectance)3343，3254，2958，2937，2866，2497，2442，2377，1660，1628，1598，1553，1460，1116，cm-1.MS(EI) m/z(rel intensity)458(M+，7)，415(20)，230(35)，202(18)，201(99)，200(26)，159(35)，157(32)，133(41)，129(28)，117(17).HRMS(ESI)计算值C27H36N2O2F2+H1459.2823，实测值459.2837.计算值C27H36F2N2O2.HCl：C，65.51；H，7.53；N，5.66；Cl，7.16；F，7.68.实测值：C，65.19；H，7.70；N，5.67.实测值；Cl，7.08。
实施例71：N-((1S，2R)-1-(3-(己氧基)-5-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物12的制备
Scheme 3
步骤1.((1S，2R)-1-(3-(苄氧基)-5-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(9)的制备
基本按照实施例70的步骤1中描述的步骤，使化合物3的游离碱(3.9毫摩尔)与化合物8(0.80克，2毫摩尔)在20毫升异丙醇中回流反应过夜。经过处理并在硅胶上用在CH2Cl2中的4％甲醇(含2％NH4OH)洗脱以进行色谱分离后，制得无色糖浆状化合物9(0.92克，1.5毫摩尔，74％)：MS(CI)m/z 605.5(MH+)。
步骤2.N-((1S，2R)-1-(3-(苄氧基)-5-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物(10)的制备
基本按照实施例70的步骤2和3的步骤，将化合物9(0.92克，1.5毫摩尔)转化成白色固体状的盐酸化物10：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.46-7.25(m，9H)，6.26(s，1H)，6.53-6.47(m，2H)，5.00(s，2H)，4.01(m，1H)，3.88(m，1H)，2，98-2，89(m，2H)，2.68-2.62(m，4H)，2.3(m，1H，obscured by water)，2.14(m，2H)，1.88(s，3H)，1.78(m，2H)，1.58(m，1H)，1.5-1.3(m，3H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI)m/z 547.5(MH+).
步骤3.N-((1S，2R)-1-(3-羟基-5-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物11的制备
向在帕尔瓶中的化合物10(0.70克，1.2毫摩尔)在70毫升乙醇中的溶液中加入0.33克10％披钯碳。将该混合物置于20psi的氢气下并摇振21小时。将混合物过滤并用乙醇洗涤催化剂。在真空中浓缩，制成无色油，将其用醚HCl处理，制得定量产出的白色固体状盐酸化物11：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.44(s，1H)，7.37(m，2H)，7.28(m，1H)，6.59(s，1H)，6.40(m，1H)，6.31(m，1H)，4.0(m，1H)，3.79(m，1H)，2.95(m，2H)，2.63(m，4H)，2.44(m，1H)，2.05(m，2H)，1.90(s，3H)，1.79(m，2H)，1.59(m，1H)，1.5-1.3(m，3H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI)m/z457.4(MH+)。
步骤4.N-((1S，2R)-1-(3-(己氧基)-5-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物12的制备
0.40毫摩尔的盐酸化物11在3毫升丙酮中，向其中加入0.29毫升(2.1毫摩尔)1-溴己烷。将该混合物加热回流，并加入0.6毫升1M的叔丁醇钾的THF溶液(0.6毫摩尔)。1.2小时后，将该混合物冷却并加入1N KH2PO4的水溶液和乙酸乙酯，将有机相用1N NaHCO3洗涤两次并用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上用在CH2Cl2中的7％至9％甲醇(含1％NH4OH)洗脱以进行色谱分离，制得无色油。用醚HCl处理，制得147毫克(0.25毫摩尔，64％)白色固体状的盐酸化物12：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.45(s，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，6.50(s，1H)，6.43(m，2H)，3.98(m，1H)，3.88(m+t，J＝6.5Hz，3H)，2.93(m，2H)，2.63(m，4H)，2.38(m，1H)，2.09(m，2H)，1.89(s，3H)，1.75(m，4H)，1.59(m，1H)，1.43-1.32(m，10H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；MS(CI)m/z 541.5(MH+)。
实施例72：(1S)-2-[4-(苄氧基)-3氟苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯17的制备
Scheme 4
Figure C0382498801351
步骤1.1-苄氧基-2-氟-4-溴苯13的制备
在250毫升丙酮中的K2CO3粉(49克，350毫摩尔)搅拌过的悬浮液中，加入6.5毫升(11.3克，59毫摩尔)2-氟-4-溴苯酚和7毫升(10克，59毫摩尔)苄基溴。将该混合物在氮气下回流5小时。将其冷却并过滤，用丙酮洗涤残余的K2CO3。去除溶剂，留下17克米色固体。将其用己烷研制两次，再溶于250毫升CH2Cl2中，并依次用10％Na2CO3、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并用脱色炭处理。过滤并蒸发，获得无色油状的1-苄氧基-2-氟-4-溴苯13(13.7克，49毫摩尔，83％)，其结晶成白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.33(m，5H)，7.24(dd，J＝2.3，10Hz，1H)，7.14(dt，J＝2，8.7Hz，1H)，6.86(t，J＝8.7Hz，1H)，5.12(s，2H)。
步骤2.(1S)-2-[4-(苄氧基)-3氟苯基]-1-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(15)的制备
在氮气下将1-苄氧基-2-氟-4-溴苯13(7.0克，25毫摩尔)在20毫升无水THF中的溶液用大于20分钟逐滴加入在10毫升回流的THF中的1.22克(50毫摩尔)镁屑，并将混合物再回流25分钟，形成格氏试剂。将该格氏试剂冷却并通过套管加入到-25℃的CuBr-二甲硫络合物(0.52克，2.5毫摩尔)在15毫升无水THF中的悬浮液中。将该棕色悬浮液在-25℃搅拌20分钟，然后用大于5分钟逐滴加入(2R)-2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]氮丙啶-1-羧酸叔丁酯14(3.4克，14毫摩尔)在15毫升THF中的溶液。用大于3小时使该混合物逐渐升温至室温。加入饱和NH4Cl水溶液和乙醚，并再用两份饱和NH4Cl洗涤有机层，并用盐水洗涤一次。将溶液经Na2SO4干燥并用脱色炭处理。过滤并浓缩，得到黄色固体，将其用醚/庚烷研制两次，得到5.4克(12毫摩尔，86％)米白色固体状的化合物15：MS(CI)m/z 468.3(MNa+)，446.3(MH+)。
步骤3.(1S，2S)-1-[4-(苄氧基)-3氟苄基]-2，3-二羟丙基氨基甲酸叔丁酯16的制备
在粗制(混合的固体和母液)化合物15(最多14毫摩尔)在90毫升甲醇中的溶液中，加入12克Dowex 50WX2-400，后者已经用水、甲醇和CH2Cl2粗略地洗涤并风干过。将该混合物升温至50℃并搅拌2小时。将其过滤，首先用甲醇再用甲醇和CH2Cl2的1∶1混合物洗涤。然后改变受体(receiver)，并用含10％NH4OH的1∶1甲醇∶CH2Cl2将产物从树脂中洗脱出来。将滤液浓缩，制得2.7克白色固体。在氮气下将该固体溶于60毫升无水THF，冷却至0℃，并加入2.0克(9.2毫摩尔)二碳酸二叔丁酯。去除冰浴并将混合物在室温下搅拌18小时。浓缩并在硅胶上用49∶49∶2至58∶38∶4的乙酸乙酯∶庚烷∶甲醇洗脱进行色谱分离，制得3.0克(7.4毫摩尔，53％，两步)白色固体状化合物16：1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)，7.01-6.88(m，3H)，5.12(s，2H)，4.52(d，J＝9Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.62(m，2H)，3.32(m，2H)，3.02(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.82(m，2H)，1.39(s，9H)；MS(CI)m/z428.2(MNa+)，406.3(MH+)。
步骤4：(1S)-2-[4-(苄氧基)-3氟苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(17)的制备
在氮气下化合物16(2.9克，7.2毫摩尔)在30毫升CH2Cl2中搅拌的悬浮液，向其中加入原乙酸三甲酯(0.94毫升，7.4毫摩尔)。加入对甲苯磺酸吡啶(18毫克，0.07毫摩尔)，并将制成的浅黄色溶液搅拌30分钟，然后浓缩成白色固体。将该固体溶于30毫升CH2Cl2中，加入三乙胺(0.10毫升，0.72毫摩尔)，并将混合物在氮气下在冰浴中冷却。用大于3-4分钟边搅拌边逐滴加入刚蒸馏的乙酰溴(0.55毫升，7.4毫摩尔)。1小时后，去除冰浴，加入1N NaHCO3的水溶液和CH2Cl2。再用CH2Cl2萃取水相并将合并的有机相经MgSO4干燥，并浓缩成白色固体。使该白色固体悬浮在25毫升甲醇和6毫升THF中，并在氮气下在冰浴中冷却。一次加入在6毫升甲醇中KOH粉(0.60克，11毫摩尔)。15分钟后，去除冰浴并经过70分钟使混合物升至室温。将混合物浓缩并在乙酸乙酯和1N KH2PO4的水溶液中萃取。用1NNaHCO3，然后用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上进行色谱分离(用在庚烷中的20％乙酸乙酯和5％至10％CH2Cl2洗脱)，制得2.0克(5.2毫摩尔，72％)白色固体状的化合物17：1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)，6.99-6.86(m，3H)，5.12(s，2H)，4.43(br，1H)，3.63(br，1H)，2.90(m，2H)，2.79(m，2H)，2.74(m，1H)，1.39(s，9H)；MS(CI)m/z 410.3(MNa+)，388.3(MH+)。
实施例73：
N-((1S，2R)-1-(3-氟-4-羟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物20的制备
Scheme 5
Figure C0382498801371
步骤1.((1S，2R)-1-(3-氟-4-(苄氧基)苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(18)的制备
通过用1N NaOH中和盐、萃取到乙酸乙酯中、经Na2SO4干燥并浓缩，制得无色油状的1-(3-异丙基苯基)环己胺盐酸化物3的游离碱(270毫克，1.24毫摩尔)。将其溶于10毫升CH2Cl2，并向其中加入化合物17(280毫克，0.73毫摩尔)和1.25克硅胶。在真空中去除溶剂并使二氧化硅上的反应物在室温下静置三天。用在CH2Cl2中的10％甲醇将产物混合物从二氧化硅中洗脱出来，浓缩，并在硅胶上使用在CH2Cl2中的4％甲醇(含2％NH4OH)洗脱以进行色谱分离，制得无色油状的化合物18(238毫克，0.39毫摩尔，54％)：1HNMR(CDCl3)δ7.43-7.26(m，8H)，7.12(m，1H)，6.94-6.84(m，3H)，5.09(s，2H)，4.64(d，J＝9Hz，1H)，3.80(br，1H)，3.31(br，1H)，2.92-2.83(m，2H)，2.7(m，1H)，2.37(m，2H)，2.0-1.95(m，4H)，1.67-1.50(m，5H)，1.35(s+m，10H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。
步骤2.N-((1S，2R)-1-(3-氟-4-(苄氧基)苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物(19)的制备
基本按照实施例70的步骤2和3的步骤，用三氟乙酸将上面步骤1中制得的化合物18(0.238克，0.39毫摩尔)脱保护并与过量的乙酰基咪唑反应。随后进行碱解，经过处理并在硅胶上使用在CH2Cl2中的7％-10％甲醇(含1％NH4OH)洗脱以进行色谱分离，并转化成HCl盐后，得到0.19克(0.32毫摩尔，75％)白色固体状的盐酸化物19：MS(CI) m/z 547.5(MH+)。
步骤3.N-((1S，2R)-1-(3-氟-4-羟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物20的制备
基本按照实施例71，步骤3的步骤，在20psi的H2下，在存在54毫克10％披钯碳的情况下将化合物19(0.19克，0.32毫摩尔)脱保护3.5小时，过滤，浓缩，并用醚HCl处理后，得到乳白色固体状的20(0.16克，0.32毫摩尔，定量)：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.43-7.27(m，4H)，6.86-6.77(m，3H)，3.95(br，1H)，3.8(br，1H)，2.93(m，2H)，2.6(m，4H)，2.4(m，1H)，2.06(m，2H)，1.85(s，3H)，1.8(m，2H)，1.59(m，1H)，1.5-1.3(m，3H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)；IR(diffusereflectance)3251，3113，3087，3061，3053，3028，2956，2941，2865，2810，1645，1596，1520，1446，1294cm-1.MS(CI) m/z (rel intensity)457(MH+，99)，459(5)，458(25)，457(99)，439(3)，257(7)，218(5)，202(3)，201(9)，96(4)，77(3).HRMS(ESI)计算值C27H37N2O3F+H1457.2866，实测值457.2855.计算值C27H37FN2O3.HCl.1.52O：C，62.35；H，7.95；N，5.39；实测值：C，62.63；H，7.76；N，5.47。
实施例74：8-(3-异丙基苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]-癸烷-8-胺乙酸酯23的制备
Scheme 6
Figure C0382498801381
步骤1.8-(3-异丙基苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]-癸烷-8-醇(21)的制备
基本按照实施例72，步骤2中描述的步骤，将由3-溴异丙基苯(25毫摩尔)形成的格氏试剂与1，4-环己二酮、一乙二醇缩酮(3.9克，25毫摩尔)反应，在硅胶上进行色谱分离(用在庚烷中的20％至30％乙酸乙酯洗脱)后，制得无色油状的醇21(5.6克，20毫摩尔，80％)，其冷却结晶成白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.33(m，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，4.0(m，4H)，2.91(hept，J＝7Hz，1H)，2.15(m，4H)，1.82(br d，J＝11.5Hz，2H)，1.70(br d，J＝11.5Hz，2H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 259.2(M-OH)。
步骤2.8-(3-异丙基苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]-癸烷-8-叠氮化物(22)的制备
基本按照实施例69，步骤2中描述的步骤，将醇21(5.5克，20毫摩尔)转化成叠氮化物22。通过硅胶色谱法(用在庚烷中的3％丙酮洗脱)将制得的粗制物质提纯。含产物的馏分的浓缩制得2.2克(7.3毫摩尔，36％)的无色油状化合物22：1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.26(m，3H)，7.17(m，1H)，3.98(m，4H)，2.92(hept，J＝7Hz，1H)，2.2-2.12(m，2H)，2.07-1.95(m，4H)，1.72(m，2H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)。
步骤3.8-(3-异丙基苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]-癸烷-8-胺乙酸酯23的制备
基本按照实施例69，步骤3中描述的步骤，在16psi的氢气下，在存在0.7克10％披钯碳的情况下将2.2克(7.3毫摩尔)化合物22在200毫升乙醇中还原4.5小时。过滤并用甲苯共沸物去除溶剂，得到白色固体，将其用戊烷研制，得到2.14克(6.4毫摩尔，87％)白色固体状的化合物23：1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，5.91(br，3H)，3.96(m，4H)，2.90(hept.，J＝7Hz，1H)，2.32(m，2H)，2.03(s，3H)，2.0-1.85(m，4H)，1.63(m，2H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 259.2(M-NH2)。
实施例75：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己-4-酮]氨基}丙基)乙酰胺26的制备
Scheme 7
步骤1.((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[8-(3-异丙基苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(24)的制备
基本按照实施例7中的步骤，中和化合物23(3.2毫摩尔)并与实施例134(4，0.6克，2.0毫摩尔)在回流异丙醇(15毫升)中反应15.5小时。将反应混合物浓缩并在硅胶上色谱分离，用在CH2Cl2中的4％甲醇(含2％NH4OH)洗脱，从而将粗制品与过量的8-(3-异丙基苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]-癸烷-8-胺分离。然后将粗制品再在硅胶上色谱分离，用在CH2Cl2中的10％至20％丙酮洗脱，获得0.600克(1.04毫摩尔，52％)无色油状的化合物24：1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.20(m，3H)，7.09(d，J＝7Hz，1H)，6.69(m，2H)，6.63(m，1H)，4.64(d，J＝9Hz，1H)，3.95(m，4H)，3.72(m，1H)，3.28(m，1H)，2.88(m，2H)，2.69(dd，J＝8.5，14Hz，1H)，2.32(m，2H)，2.15(m，2H)，1.99-1.86(m，4H)，1.63(m，2H)，1.35(s，9H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 575.4(MH+)。
步骤2.((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{8-(3-异丙基苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-氨基}丙基)乙酰胺(25)的制备
基本按照实施例70，步骤2和3中描述的方法，将化合物24(0.600克，1.04毫摩尔)脱保护，乙酰化、并皂化，在硅胶上用CH2Cl2中的32.5％丙酮和2.5％甲醇洗脱以进行色谱分离后，获得白色固体状的乙酰胺25(335毫克，0.65毫摩尔，62％)：1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.26(m，3H)，7.15(m，1H)，6.69-6.61(m，3H)，5.9(br，1H)，4.13(m，1H)，3.95(m，4H)，3.48(m，1H)，2.92-2.83(m，2H)，2.73(dd，J＝8.5，14Hz，1H)，2.45-2.25(m，4H)，2.10(m，2H)，1.88(s+m，5H)，1.62(m，2H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 517.4(MH+)。
步骤3.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己-4-酮]氨基}丙基)乙酰胺(26)的制备
乙酰胺25(255毫克，0.49毫摩尔)在5毫升乙醇和5毫升水中，向其中加入6毫升三氟乙酸，并将混合物在氮气下回流2小时。将其浓缩并在10％Na2CO3的水溶液和乙酸乙酯和萃取。将有机相用10％Na2CO3再洗涤两次，然后用盐水洗涤。将其经Na2SO4干燥，浓缩成无色油。在真空中从乙酸乙酯中蒸发，得到白色固体状的化合物26(140毫克，0.30毫摩尔，60％)：1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.18(m，4H)，6.71-6.64(m，3H)，5.65(br，1H)，4.12(m，1H)，3.43(m，1H)，2.95-2.90(m，2H)，2.75(dd，J＝8.5，14Hz，1H)，2.64(m，2H)，2.4-2.25(m，8H)，1.87(s，3H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 473.4(MH+)。由于半酮缩醇的生成，甲醇溶剂中的LC-MS谱在505.4(MH+CH3OH)显示出一个小信号。IR(漫反射系数)3311，2958，1710，1646，1628，1595，1550，1544，1460，1372，1315，1116，983，846，707cm-1.MS(EI)m/z(rel intensity)472(M+，6)，472(6)，417(5)，416(33)，415(99)，398(8)，397(30)，327(11)，244(9)，215(13)，214(6).HRMS(ESI)计算值C27H34N2O3F2+H1473.2615，实测值473.2627.计算值C27H34F2N2O3+0.5H2O：C，67.34；H，7.33；N，5.82；实测值(av)：C，67.89；H，7.32；N，5.86。
实施例76：N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺32的制备
Scheme8
Figure C0382498801421
步骤1.2-(3-溴苯基)-2-丙醇27的制备
在6℃下在25毫升醚中搅拌75毫摩尔的溴化甲醇镁，用大于10分钟向其中逐滴加入甲基-3-溴苯甲酸酯(4.3克，20毫摩尔)在25毫升无水THF中的溶液。然后使混合物升温至室温并搅拌3.5小时，然后冷却至0℃，并逐滴加入10％HCl水溶液使其终止反应。将酸化混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用1N NaHCO3和盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上用在庚烷中的15％乙酸乙酯洗脱以进行色谱分离，从而制得4.00克(18.6毫摩尔，93％)的浅黄色油状的2-(3-溴苯基)-2-丙醇27：1H NMR(CDCl3)δ7.65(t，J＝2Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，1.78(br s，1H)，1.57(s，6H)。
步骤2.2-(3-溴苯基)-2-丙基叠氮化物(28)的制备
基本按照实施例12的方法制备上述化合物。在硅胶上通过色谱法(用庚烷洗脱)提纯粗制品，由此制得无色油状的化合物28：1H NMR(CDCl3)δ7.58(t，J＝2Hz，1H)，7.74-7.36(m，2H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，1.62(s，6H)。
步骤3.2-(3-溴苯基)-2-丙胺29的制备
基本按照实施例10的方法制备上述化合物。用在CH2Cl2中的6％甲醇(含1％NH4OH)洗脱，在硅胶上通过色谱法提纯粗制品，制得浅琥珀色油状化合物29(7毫摩尔，50％)：1H NMR(CDCl3)δ7.67(t，J＝2Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，1.68(br s，2H)，1.48(s，6H)。
步骤4.2-(3-溴苯基)-2-丙胺盐酸化物的制备
在醚中的2-(3-溴苯基)-2-丙胺29中加入醚HCl。去除溶剂，得到棕褐色固体，将其溶于少量乙醇，并用乙酸乙酯稀释。过滤形成的棕褐色晶体，制得2-(3-溴苯基)-2-丙胺盐酸化物：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.65(n m，1H)，7.51(appt，2H)，7.32(m，1H)，1.77(s，6H)；MS(CI) m/z 214.0(MH+)。
步骤5.(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯30的制备
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。在硅胶上提纯粗制物质，用在CH2Cl2中的4％至6％甲醇(含1％NH4OH)洗脱，制得365毫克(0.71毫摩尔，69％)无色油状的化合物30：1H NMR(CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.35(m，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.73(m，2H)，6.64(m，1H)，4.54(d，J＝9Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.29(m，1H)，2.99(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.73(dd，J＝8.5，14Hz，1H)，2.46-2.35(m，2H)，1.45(s，6H)，1.37(s，9H)；MS(CI)m/z 514.2(MH+)。
步骤6.(1S，2R)-2-(乙酰氨基)-1-({[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)-3-(3，5-二氟苯基)丙基乙酸酯盐酸化物31的制备
365毫克(0.71毫摩尔)的(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯30在2毫升的CH2Cl2中，向其中加入1毫升三氟乙酸，并将混合物搅拌30分钟。将其在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用10％Na2CO3然后用盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成无色油。将其溶于3毫升CH2Cl2中并加入172(1.56毫摩尔)乙酰基咪唑。2.5小时后，将混合物浓缩并在乙酸乙酯和1N KH2PO4中萃取。用1N KH2PO4、用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上进行色谱分离。用在CH2Cl2中的4％甲醇(含1％NH4OH)洗脱，制得粘性固体。将其溶于醚并用醚HCl处理。浓缩获得260毫克(0.49毫摩尔，68％)的白色固体状化合物31：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.79(n m，1H)，7.59(m，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H)，6.69-6.62(m，3H)，5.15(m，1H)，4.17(m，1H)，3.07(d，J＝12.5Hz，1H)，2.87-2.75(m，2H)，2.61(dd，J＝7，13.5Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.95(s，3H)，1.92(s，3H)，1.84(s，3H)；IR(diffuse reflectance)2985，2958，2940，2755，2738，2730，1749，1645，1628，1596，1569，1463，1372，1227，1118cm-1.MS(CI)m/z(rel intensity)497(MH+，86)，500(15)，499(99)，497(86)，419(28)，283(18)，231(22)，136(17)，77(46)，60(13)，58(18).HRMS(ESI)计算值C23H27N2O3F2Br+H1497.1252，实测值497.1248.计算值C23H27BrF2N2O3+HCl+0.5H2O：C，50.89；H，5.38；N，5.16；实测值：C，50.95；H，5.37；N，5.05。
步骤7.N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺32的制备
向107毫克(0.21毫摩尔)盐酸化物31在10毫升甲醇中的溶液中加入1毫升的1N NaOH。将该混合物在室温下搅拌45分钟，然后用1N KH2PO4终止反应，并用乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成玻璃态固体。将其溶于甲醇并用醚HCl处理，制得70毫克(0.14毫摩尔，68％)白色固体状的化合物32：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.69(s，1H)，7.56(m，2H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，6.71(m，2H)，6.63(m，1H)，3.98(m，2H)，2.98(m，1H)，2.8(m，1H)，2.68(m，1H)，2.39(m，1H)，1.92(s，3H)，1.83(s，6H)；IR(diffuse reflectance)3311，3283，3257，3249，3058，3007，2757，1655，1646，1628，1596，1551，1459，1116，697cm-1.MS(CI)m/z(rel intensity)457(15)，455(MH+，97)，458(17)，457(99)，456(15)，455(97)，377(5)，259(9)，216(6)，214(6)，96(27)，69(5).HRMS(ESI)计算值C21H25N2O2F2Br+H1455.1146，实测值455.1145.计算值C21H25BrF2N2O2.HCl+H2O：C，49.47；H，5.54；N，5.49；实测值：C，49.45；H，5.50；N，5.54。
实施例77：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺盐酸化物39的制备
Scheme9
Figure C0382498801441
步骤1.甲基-3-苯甲酸乙酯33的制备
基本按照实施例7的方法制备化学式33。通过在硅胶上的色谱法(用在己烷中的2％至3％乙酸乙酯洗脱)提纯粗制品，制得6.1克(37毫摩尔，93％)无色油状的甲基-3-苯甲酸乙酯33：1H NMR(CDCl3)δ7.89-7.84(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，3.91(s，3H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤2.2-(乙基苯基)-2-丙醇34的制备
基本按照实施例76，步骤1的步骤，将甲基-3-苯甲酸乙酯33(6.0克，37毫摩尔)转化成2-(3-乙基苯基)-2-丙醇34(6克，定量)，其为浅黄色油，无需色谱法就足够纯净：1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，1H)，7.28(m，2H)，7.09(m，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.75(s，1H)，1.59(s，6H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤3.2-(3-乙基苯基)-2-丙基叠氮化物35的制备
基本按照实施例69，步骤2的步骤，但仅在室温下搅拌1小时，将醇34(6.0克，37毫摩尔)转化成叠氮化物35(6.6克，35毫摩尔)，后者为浅黄色油，而且无需色谱法就足够纯净：1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，3H)，7.12(m，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.64(s，6H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤4.2-(3-乙基苯基)-2-丙胺的制备
基本按照实施例76，步骤3中描述的步骤，将叠氮化物35(6.6克，35毫摩尔)转化成胺36(3.2克，20毫摩尔，56％)，后者在色谱法后为浅黄色油：1HNMR(CDCl3)δ7.35-7.24(m，3H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.55(s，2H)，1.49(s，6H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤5.2-(3-乙基苯基)-2-丙胺盐酸化物的制备
在醚中的胺36中加入醚HCl。去除母液，获得白色固体状的2-(3-乙基苯基)-2-丙胺盐酸化物：1H NMR(CDCl3)δ8.93(s，3H)，7.44(s，1H)，7.36(m，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，1.81(s，6H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(CI) m/z 147.0(MH-NH2)。
步骤6.(1S，2R)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯37的制备
基本按照实施例76，步骤5中描述的步骤，只是使用叔丁醇代替异丙醇，使2-胺36(3.0克，18.4毫摩尔)与实施例134(4，3.0克，10毫摩尔)反应，色谱法后制得无色油状的被护胺37(3.8克，8.2毫摩尔，82％)：1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，3H)，7.09(m，1H)，6.74(m，2H)，6.65(m，1H)，4.69(d，J＝9.4Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.32(m，1H)，2.97(dd，J＝4，14Hz，1H)，2.72(m，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.45(m，2H)，1.49(s，6H)，1.40(s，9H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤7.(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}丁-2-醇盐酸化物38的制备
基本按照实施例76，步骤6中描述的步骤，用TFA使被护胺37(3.5克，7.6毫摩尔)脱保护，制得定量产出的略黄色油：1HNMR(CDCl3)δ7.25(m，3H)，7.08(m，1H)，6.72-6.6(m，3H)，3.39(m，1H)，3.02(m，1H)，2.82(dd，J＝3.8，13.6Hz，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.59(dd，J＝3.6，11.8Hz，1H)，2.45-2.37(m，2H)，1，48(s，6H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。用醚HCl处理，制得白色固体状的盐酸化物38(86％)：MS(CI) m/z 363.3(MH+)。
步骤8.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺盐酸化物39的制备
基本按照对实施例76，步骤6描述的步骤，将盐酸化物38(1.1毫摩尔)转化成乙酰胺39，用在CH2Cl2中的8％至10％甲醇(含1％NH4OH)洗脱从而在硅胶上进行色谱分离后，获得无色油：1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.20(m，3H)，7.07(d，J＝7Hz，1H)，6.69-6.61(m，3H)，6.28(d，J＝9Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.40(m，1H)，2.83(dd，J＝5.2，14.3Hz，1H)，2.73(dd，J＝8.4，14.2Hz，1H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.44(dd，J＝4，12Hz，1H)，2.34(dd，J＝5.3，12Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。用醚HCl处理并浓缩，制得盐酸化物39(0.22克，0.49毫摩尔，45％)，其以白色固体形式制得：1H NMR(CDCl3+CD3ODdrop)δ7.37(m，3H)，7.24(m，1H)，6.71(m，2H)，6.62(m，1H)，3.98(m，2H)，3.0(dd，J＝4，14.7Hz，1H)，2.78-2.65(m+q，J＝7.6Hz，4H)，2.46(m，1H)，1.91(s，3H)，1.84(s，3H)，1.83(s，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；IR(diffuse reflectance)3250，3229，3053，2967，2933，2876，2786，2764，1645，1628，1595，1550，1459，1377，1116cm-1.MS(CI)m/z(rel intensity)405(MH+，99)，407(6)，406(41)，405(99)，387(7)，259(23)，176(8)，164(18)，148(7)，147(19)，77(15).HRMS(ESI)计算值C23H30N2O2F2+H1405.2353，实测值405.2369.计算值C23H30F2N2O2.HCl+0.5H2O：C，61.39；H，7.17；N，6.23；实测值：C，61.27；H，7.07；N，6.20。
实施例78：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基甲酰胺盐酸化物41的制备
Scheme10
Figure C0382498801461
步骤1.甲酰基咪唑40的制备
在氮气下搅拌甲酸(0.76毫升，20毫摩尔，96％)的CH2Cl2溶液，同时用10分钟向其中逐份加入3.6克(22毫摩尔)羰基二咪唑，并将混合物搅拌过夜。加入无水MgSO4，并在数小时后将混合物过滤并在真空中浓缩(注意：甲酰基咪唑是挥发性的，该操作必须小心监控以最大限度地回收)，制得0.7克虹彩晶体。NMR谱显示存在甲酰基咪唑40：1H NMR(CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.14(s，1H)，7.53(s，1H)，7.20(s，1H)。该晶体还含有咪唑(δ7.71(s，1H)，7.13(s，2H))，并且使用相对峰强度和相对分子量测定产物中甲酰基咪唑的重量百分比。
步骤2.(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基甲酰胺盐酸化物41的制备
在氮气下，在胺6(209毫克，0.43毫摩尔)在4毫升CH2Cl2中的溶液中加入125微升(0.9毫摩尔)三乙胺。向该混合物中加入75毫克步骤1制得的固体，通过NMR测定其含有65wt％的甲酰基咪唑(47毫克，0.49毫摩尔)，并将溶液搅拌20分钟。加入甲醇(5毫升)，然后加入2毫升1N NaOH。将该混合物在真空中浓缩并用1N KH2PO4和乙酸乙酯稀释。将有机相用1N NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上进行色谱分离，用在CH2Cl2中的5％至7.5％甲醇(含1％NH4OH)洗脱，制得无色油。加入醚和醚HCl，并在真空中使凝胶状的沉淀从乙醇，然后从乙酸乙酯中浓缩出来，制得176毫克(0.37毫摩尔，85％)白色固体状的盐酸化物41：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.86(s，1H)，7.39-7.28(m，4H)，6.67(m，2H)，6.60(m，1H)，3.96(m，1H)，3.79(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.93(m，1H)，2.7-2.5(m，4H)，2.37(dd，1H)，2.05(m，2H)，1.78(m，2H)，1.6(m，1H)，1.45-1.3(m，3H)，1.25(dd，J＝1，7Hz，6H)；MS(CI) m/z 445.3(MH+)。
实施例79：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)-2-氟乙酰胺盐酸化物43的制备
Scheme11
Figure C0382498801481
步骤1.氟乙酰基咪唑42的制备
在转动烧瓶的情况下，向1.2克(12毫摩尔)的氟乙酸化钠在25毫升CH2Cl2中的浆料中加入1毫升(12毫摩尔)浓HCl(注意：该操作必须在有效的防护罩中进行；氟乙酸剧毒！)。在烧瓶中加入大约1茶匙量的无水MgSO4，并将内含物过滤，用15毫升CH2Cl2漂洗滤纸。将合并的滤液和洗液置于氮气下，并用大于20分钟在搅拌的混合物中逐份加入1.3克(8毫摩尔)的羰基二咪唑。40分钟后取出的等分试样的NMR分析表明几乎完全反应。1小时后，加入1茶匙量的MgSO4，并使混合物搅拌过夜。将其过滤并浓缩，去除大部分CH2Cl2，剩下1.6克浅黄色油。NMR谱表明存在CH2Cl2、氟乙酸、咪唑和氟乙酰基咪唑42：1H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.53(s，1H)，7.15(s，1H)，5.40(d，J＝47Hz，2H)。积分法表明该油中28wt％是氟乙酰基咪唑42(0.45克，3.5毫摩尔，44％)。将该油用CH2Cl2稀释，制成在42中的0.2M溶液。
步骤2.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)-2-氟乙酰胺盐酸化物43的制备
将胺6(0.64毫摩尔)加入1N NaOH和乙酸乙酯中。用更多的1N NaOH、盐水洗涤有机相，然后经Na2SO4干燥，并浓缩成265毫克的无色油。在氮气下将该游离碱溶于3毫升CH2Cl2中，并加入3.2毫升(0.64毫摩尔)的氟乙酰基咪唑42在CH2Cl2中的0.2M溶液。将该混合物搅拌5分钟，然后加入1N KH2PO4的水溶液和乙酸乙酯。用1NKH2PO4、1NNaHCO3和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上进行色谱法，用在CH2Cl2中的5％甲醇(含2％NH4OH)洗脱，获得无色油。加入醚和醚HCl，并在真空中去除溶剂，制得256毫克(0.50毫摩尔，78％)白色固体状的盐酸化物43：1H NMR(CDCl3)δ9.85(m，1H)，8.0(m，1H)，7.51(s，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，6.80(d，J＝7Hz，1H)，6.68(m，2H)，6.63(m，1H)，4.63(d，J＝47Hz，2H)，4.16(m，1H)，4.10(m，1H)，2.98-2.93(m，2H)，2.77-2.64(m，4H)，2.35-2.2(m，3H)，1.80(m，2H)，1.59(m，1H)，1.44-1.25(m，3H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 477.4(MH+)。
实施例80：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-2，2-二氟乙酰胺盐酸化物44的制备
Scheme12
Figure C0382498801491
按照实施例56的通用步骤，将化合物38转化成盐酸化物44，其以白色固体形式制得：1H NMR(CDCl3)δ9.9(m，1H)，8.1(m，1H)，7.35(m，4H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，6.66-6.58(m，3H)，5.95(t，J＝54Hz，1H)，4.6(v br，1H)，4.37(m，1H)，4.10(m，1H)，2.89(dd，J＝5，14Hz，1H)，2.80-2.66(m+q，J＝7.6Hz，4H)，2.34(m，1H)，1.87(s，6H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(CI)m/z 441.3(MH+)。
实施例81：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)硫代乙酰胺(ethanethioamide)盐酸化物46的制备
Scheme 13
Figure C0382498801492
步骤1.硫代乙酰基-N-邻苯二甲酰亚胺45的制备
使硫代乙酰胺(1.9克，25毫摩尔)悬浮在40毫升CH2Cl2中，并在冰浴中在氮气下冷却。通过注射器用10分钟缓慢加入邻苯二甲酰二氯(3.6毫升，25毫摩尔)，同时搅拌混合物。该混合物瞬时变成透明的橙色溶液，最终产生沉淀。搅拌40小时后，在真空中浓缩混合物(在防护罩中！)。用己烷研制该油状珊瑚色固体。在数分钟内，己烷母液产生沉淀，将其过滤掉，得到0.2克浅珊瑚色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.99(m，2H)，7.86(m，2H)，3.08(s，3H)。将用己烷研制后剩余的残余固体进一步用醚研制，然后用CH2Cl2研制。将合并的母液浓缩成大约3克的红色油状固体，将其在硅胶上进行色谱分离(用在庚烷中的10％至20％的乙酸乙酯洗脱)。红色馏分含有产物(浓缩成珊瑚色固体，0.77克)，其具有与已经从己烷中沉淀出的珊瑚色固体相同的TLC保留率(Rf＝0.32，在庚烷中的20％乙酸乙酯)。总回收量是0.97克，4.7毫摩尔，19％。
步骤2.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)硫代乙酰胺盐酸化物46的制备
在氮气下，164毫克(0.39毫摩尔)的化学式6的游离碱在大约0℃的CH2Cl2中，向其中加入固体硫代乙酰基-N-邻苯二甲酰亚胺45(80毫克，0.39毫摩尔)。将混合物搅拌20分钟，然后加入3毫升甲醇和3毫升1N NaOH。将混合物在乙酸乙酯中萃取，并用1N NaOH洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次。将其经Na2SO4干燥，浓缩，在硅胶上进行色谱分离(用在CH2Cl2中的4％甲醇(含2％NH4OH)洗脱)。将含产物的馏分浓缩成无色油，将其溶于醚并用醚HCl处理。浓缩产生97毫克(0.19毫摩尔，49％)白色固体状的盐酸化物46：1HNMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.42-7.37(m，2H)，7.29(m，2H)，6.73(m，2H)，6.62(m，2H)，4.67(m，1H)，4.10(m，1H)，3.11(dd，J＝5，14Hz，1H)，2.96(hept，J＝7Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.65-2.4(m，4H，obscured by solvent)，2.38(s，3H)，2.07(m，2H)，1.78(m，2H)，1.59(m，1H)，1.44-1.35(m，3H)，1.28(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 475.3(MH+)。
实施例82：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)硫代乙酰胺盐酸化物47的制备
Figure C0382498801501
基本按照对实施例82描述的步骤，将化合物38(220毫克，0.5毫摩尔)转化成标题化合物47，其以白色固体形态制得(79毫克，0.17毫摩尔，34％)：MS(CI)m/z 421.3(MH+)。
实施例83：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)硫代乙酰胺盐酸化物48的制备
Figure C0382498801511
基本按照实施例81中描述的步骤，将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丁-2-醇二盐酸化物(0.71毫摩尔)转化成标题化合物48(158毫克，0.34毫摩尔，47％)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3)δ9.5(br s，1H)，9.1(d，1H)，7.95(br，1H)，7.39(s，1H)，7.15-7.07(m，2H)，6.73(m，2H)，6.60(m，1H)，4.77(m，1H)，4.47(m，1H)，4.34(m，1H)，3.0(d，J＝7Hz，2H)，2.97(m，1H)，2.73(m，3H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.87(m，1H)，1.79(m，1H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)；IR(diffuse reflectance)3194，3029，2964，2932，2872，1627，1597，1459，1439，1420，1384，1153，1119，982，847cm-1.MS(CI)m/z(rel intensity)433(MH+，24)，221(36)，184(51)，176(27)，174(49)，172(99)，159(49)，156(27)，77(31)，60(27)，58(52).HRMS(ESI)计算值C24H30N2OSF2+H1433.2125，实测值433.2114.计算值C24H30F2N2OS.HCl+H2O：C，59.19；H，6.83；N，5.75；Cl，7.28；S，6.58；实测值：C，59.84；H，6.70；N，5.88；Cl，6.91；S，6.40。
实施例84：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)-2，2-二氟乙酰胺盐酸化物49的制备
Figure C0382498801512
使用与上述方法类似的方法，将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丁-2-醇二盐酸化物(0.33毫摩尔)转化成化合物49(88毫克，0.18毫摩尔，54％)，其以白色固体形态制得：1HNMR(CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.12(m，2H)，6.71(m，2H)，6.64(m，1H)，5.81(t，J＝54Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.18(m，1H)，4.07(m，1H)，3.12(m，2H)，2.77(m，4H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.2(m，1H)，2.05(m，1H)，1.96(m，1H)，1.86(m，1H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(CI) m/z 453.5(MH+)。
实施例85：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)-2-氟乙酰胺盐酸化物50的制备
Figure C0382498801521
使用与上述方法类似的方法，将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丁-2-醇二盐酸化物(0.0.71毫摩尔)转化成化合物50(248毫克，0.53毫摩尔，74％)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3)δ9.85(br，1H)，8.41(b r，1H)，7.45(s，1H)，7.09(m，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68(m，2H)，6.62(m，1H)，4.70(dq，J～50，11Hz，2H)，4.48(m，1H)，4.29(m，1H)，4.16(m，1H)，3.1-3.0(m，2H)，2.83-2.69(m，4H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，2.21(m，1H)，2.02(m，2H)，1.78(m，1H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(CI) m/z 435.3(MH+)。
实施例86：((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)甲酰胺51的制备
Figure C0382498801522
使用与上述方法类似的方法，但不制造HCl盐，将(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丁-2-醇二盐酸化物(0.0.31毫摩尔)转化成化合物51(70毫克，0.17毫摩尔，56％)，其以白色固体形态制得：1HNMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.16(s，1H)，7.03(s，2H)，6.76(m，2H)，6.67(m，1H)，5.83(d，J＝9Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.74(m，1H)，3.53(m，1H)，3.03(dd，J＝4.8，14.4Hz，1H)，2.90-2.69(m，5H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，1.85(m，3H)，1.76(m，1H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(CI) m/z 403.3(MH+)。在δ7.73显示出NMR双峰的痕迹，暂时归因于次氯仿溶液中产物的分子内环化形式。
实施例87：N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)-2-氟乙酰胺盐酸化物52的制备
Figure C0382498801523
使用与上述方法类似的方法，将化合物38(150毫克，0.34毫摩尔)转化成化合物52(80毫克，50％)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3)δ9.95(br，1H)，8.37(br m，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.67(m，2H)，6.60(m，1H)，4.68(dq，J＝47，14Hz，2H)，4.27(m，1H)，4.16(m，1H)，2.97(dd，1H)，2.80(m，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，2.38(m，1H)，1.88(s，3H)，1.87(s，3H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(CI) m/z 423.3(MH+)。
实施例88：(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)甲酰胺盐酸化物53的制备
Figure C0382498801531
使用与上述方法类似的方法，将化合物38(0.60毫摩尔)转化成化合物53(130毫克，50％)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.95(s，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，6.71(m，2H)，6.62(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(m，1H)，3.07(dd，1H)，2.80(m，1H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，2.6(m，obscured，1H)，2.47(m，1H)，1.83(s，3H)，1.82(s，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(CI)m/z391.3(MH+)。游离碱在纯净次氯仿中的NMR谱在δ7.58显示出一个小双峰(J＝11.6Hz)，这暂时归因于产物的分子内环化形式。
实施例89：N-((1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物54的制备
Figure C0382498801532
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-2-(4-羟基苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.78毫摩尔)转化成化合物54(70毫克，0.15毫摩尔，19％，3步)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.49(s，1H)，7.39(d，J＝4.6Hz，2H)，7.28(m，1H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，6.69(d，J＝8Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.90(m，1H)，2.96(hept，J＝7Hz，1H)，2.83(dd，1H)，2.62(m，4H)，2.45(m，1H)，2.13(m，2H)，1.89(s，3H)，1.78(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45-1.3(m，3H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 439.3(MH+)。
实施例90：N-((1S，2R)-1-[3-(烯丙氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物55的制备
Figure C0382498801541
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-2-[3-(烯丙氧基)-5-氟苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.61毫摩尔)转化成化合物55(0.31毫摩尔，51％，3步)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.42-7.27(m，4H)，6.54(m，1H)，6.48(m，1H)，6.45(m，1H)，6.05-5.98(m，1H)，5.39(m，1H)，5.28(m，1H)，4.48(m，2H)，3.95(m，1H)，3.77(m，1H)，2.96(m，2H)，2.60(m，4H)，2.4(m，obscured，1H)，2.1(m，2H)，1.81(s+m，5H)，1.6(m，1H)，1.45-1.3(m，3H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 497.4(MH+)。
实施例91：N-[(1S，2R)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}-1-(噻吩-2-基甲基)丙基]乙酰胺盐酸化物56的制备
Figure C0382498801542
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-2-噻吩-2-基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.92毫摩尔)转化成化合物56(0.51毫摩尔，55％，3步)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3)δ9.8(br，1H)，8.03(br，1H)，7.47(s，1H)，7.37(m，2H)，7.26(m，1H)，7.21(m，1H)，7.0(br，1H)，6.95(m，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.96(m，1H)，3.9(v br，1H)，2.96(hept，J＝7Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.7-2.55(m，3H)，2.24(m，3H)，2.00(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45-1.3(m，3H)，1.28(dd，J＝1.7，7Hz，6H)；MS(CI) m/z 429.3(MH+)。
实施例92：N-((1S，2R)-2-羟基-1-(3-羟基苄基)-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物57的制备
Figure C0382498801543
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-2-[3-(苄氧基)苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(1.0毫摩尔)转化成化合物57(0.28毫摩尔，28％，4步)，其以无色玻璃态固体形态制得，将其研磨成浅灰色粉末：1H NMR(CDCl3+CD3ODdrop)δ7.43(s，1H)，7.37(m，2H)，7.28(m，1H)，7.08(t，J＝7.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.57(d，J＝7.5Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.75(m，1H)，2.97(m，2H)，2.65(m，4H)，2.43(m，1H)，2.12-2(m，2H)，1.85(s，3H)，1.78(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45-1.3(m，3H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 439.3(MH+)。
实施例93：N-((1S，2R)-1-(3-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物58的制备
Figure C0382498801551
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-2-(3-氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.82毫摩尔)转化成化合物58(0.37毫摩尔，45％，3步)，其以白色固体形态制得：1HNMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.45(s，1H)，7.4-7.35(m，2H)，7.28(m，1H)，7.20(m，1H)，6.93(m，1H)，6.88(m，2H)，4.00(m，1H)，3.87(m，1H)，2.96(m，2H)，2.7-2.6(m，4H)，2.39(m，1H)，2.11(m，2H)，1.88(s，3H)，1.79(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45-1.3(m，3H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 441.5(MH+)。
实施例94：N-((1S，2R)-1-(3-(庚氧基)-5-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物59的制备
Figure C0382498801552
使用与上述方法类似的方法，将盐酸化物11(0.4毫摩尔)与1-溴庚烷反应，制得玻璃态的标题化合物59(0.14毫摩尔，34％)，将其研磨成米色固体粉末：1HNMR(CDCl3+CD3OD drop)δ7.49(s，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，6.51(s，1H)，6.45(s，1H)，6.43(s，1H)，4.05(m，1H)，3.98(m，1H)，3.88(t，J＝6.5Hz，2H)，2.96(hept，J＝7Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.6(3H obscured by solvent)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，2.01(s，3H)，1.85-1.75(m，4H)，1.58(m，1H)，1.5-1.26(m，18H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)；MS(CI) m/z 555.5(MH+)。
实施例95：N-((1S，2R)-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸化物60的制备
Figure C0382498801561
使用与上述方法类似的方法，将盐酸化物11(0.4毫摩尔)与1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷反应，制得吸湿的白色固体状的标题化合物60(0.21毫摩尔，52％)：1H NMR(CDCl3)δ9.4(br，1H)，8.5(br，1H)，8.32(br，1H)，7.54(s，1H)，7.38(m，2H)，7.26(m，1H)，6.56(s，1H)，6.47(m，2H)，4.34(v br，water H)，4.1(m，4H)，3.83(m，2H)，3.70(m，2H)，3.58(m，2H)，3.38(s，3H)，2.96(hept，J＝7Hz，1H)，2.8-2.6(m，5H)，2.4-2.2(m，3H)，2.15(s，3H)，1.80(m，2H)，1.6(m，1H)，1.5-1.3(m，3H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)；MS(CI) m/z 559.5(MH+)。
实施例96：N-((1S，2R)-1-[3-(烯丙氧基)-5-氟苄基]-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺61的制备
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-2-[3-(烯丙氧基)-5-氟苯基]-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.37毫摩尔)和(4R)-6-乙基-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-胺2，2-二氧化物(0.78毫摩尔)一起反应，使用与上述方法类似的方法(除了不形成盐酸盐)，将产物进一步转化成标题化合物61(0.16毫摩尔，43％)，其以白色固体形态制得：1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.19(m，2H)，7.13(m，1H)，6.57(m，1H)，6.51(m，2H)，6.06-5.99(m，1H)，5.75(br，1H)，5.41(d，J＝17Hz，1H)，5.30(d，J＝12Hz，1H)，4.67(d，J＝15Hz，1H)，4.50(m，2H)，4.26(m，1H)，4.17(d，J＝15Hz，1H)，4.1(m，1H)，3.66(m，2H)，3.48(m，1H)，3.36(dd，1H)，2.90(m，2H)，2.78(m，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.91(s，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(CI) m/z 505.4(MH+)。
实施例97：N-((1S，2R)-1-(环己基甲基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺62的制备
Figure C0382498801571
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-2-环己基-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.91毫摩尔)和(4R)-6-乙基-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-胺2，2-二氧化物(1.15毫摩尔)偶联。通过在硅胶上的色谱法，用在CH2Cl2中的3％甲醇(含1％NH4OH)洗脱，回收制得的产物。然后将该物质转化成标题化合物62，其以白色固体形态制得：MS(CI) m/z 437.3(MH+)。
实施例98：(1S，2R)-1-(环己基甲基)-3-{[(4R)-6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基甲酰胺63的制备
Figure C0382498801572
使用与上述方法类似的方法，将(1S)-2-环己基-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.91毫摩尔)和(4R)-6-乙基-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-胺2，2-二氧化物(1.15毫摩尔)偶联。通过在硅胶上的色谱法，用在CH2Cl2中的3％甲醇(含1％NH4OH)洗脱，从而提纯制得的产物(0.63毫摩尔，69％)。然后使用与本文公开的方法类似的方法将该纯化偶联物质转化成标题化合物63(其以白色固体形态制得)：MS(CI)m/z 423.3(MH+)。
实施例99：N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-((1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-2-羟丙基]-甲磺酰胺(64)的制备
Figure C0382498801573
用33微升三乙胺处理在1毫升二氯甲烷中的原料胺的30毫克样品。加入6微升甲磺酰氯在0.5毫升二氯甲烷中的溶液，并将溶液搅拌过夜。蒸发溶剂并通过反相HPLC离析产物。质谱得出m/z＝453.2。
按照类似方式，用各种试剂取代甲磺酰氯以合成化合物65-78。
Figure C0382498801581
Figure C0382498801591
Figure C0382498801601
实施例100：
A.由3-(叔丁基)苯胺制备1-叔丁基-3-碘-苯
在一个配有温度计的三颈圆底烧瓶中，将3-(叔丁基)苯胺(Oakwood，6.0克，40.21毫摩尔)缓慢加入12N HCl的冷溶液(24.5毫升)中，同时在冰/丙酮浴上搅拌。通过分液漏斗向反应烧瓶中加入2.9M亚硝酸钠的溶液(16毫升)，其加入速率使温度保持在2℃以下。将溶液搅拌30分钟，然后加入含4.2M碘化钾的溶液(100毫升)的反应烧瓶中。将反应混合物搅拌过夜，同时升温至室温。然后将混合物用己烷/醚溶液(1∶1)萃取，然后用H2O(2X)、0.2N柠檬酸(2X)和饱和NaCl洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，通过快速色谱法(100％己烷)将残余物提纯，制得所需的碘代中间体(8.33克，80％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(s，9H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(t，J＝2.0Hz，1H)。
B.由1-叔丁基-3-碘-苯制备1-(3-叔丁基-苯基)-环己醇
Figure C0382498801611
将1-叔丁基-3-碘-苯(8.19克，31.49毫摩尔)在无水THF(35毫升)中冷却至-78℃。加入1.7M叔丁基锂溶液，并使反应混合物在N2(气体)入口下搅拌2小时。加入环己酮在无水THF(5毫升)中的溶液，并将反应混合物搅拌1小时，然后转移到0℃的浴中1小时，并升温至室温1小时。用H2O终止反应并用醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，通过快速色谱法(100％CHCl3)将残余物提纯，制得所需的醇(4.73克，65％)：质谱(CI)215.2(M-OH)。
C.由1-(3-叔丁基-苯基)-环己醇制备1-(1-叠氮基-环己基)3-叔丁基-苯
基本按照实施例12的步骤制备上述化合物。通过快速色谱法(100％己烷)将粗制反应产物提纯，制得所需的叠氮化物。质谱(CI)215.2(M-N3)。
D.由1-(1-叠氮基-环己基)3-叔丁基-苯制备1-(3-叔丁基-苯基)-环己胺
Figure C0382498801612
在溶于乙醇(5毫升)的1-(1-叠氮基-环己基)-3-叔丁基苯溶液中，加入乙酸(0.5毫升)和10％披钯碳(0.10克，0.94毫摩尔)。将反应混合物置于19psi的氢化器中3.5小时，然后经C盐过滤并用乙醇漂洗。收集滤液并减压浓缩。然后使其在EtOAc和1N NaOH之间分相。去除水相并用H2O洗涤混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。粗制品不经进一步提纯即使用：质谱(CI)215.2(M-NH2)。
E.制备(1S，2R)-N-[3-[1-(3-叔丁基-苯基)环己基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺(79)
Figure C0382498801613
使用与本申请中描述的其它方法类似的方法将步骤D制得的产物转化成上述产物。质谱：(CI)473.2(M+H)。
F.由1-(3-溴-苯基)-环己胺制备1-(3-乙炔基苯基)环己胺
Figure C0382498801621
1-(3-溴-苯基)-环己胺(Pharmacia，1.04克，4.09毫摩尔)是游离碱，然后溶于三乙胺(20毫升，143摩尔)中，然后加入二氯二(三苯膦)钯(II)(0.119克，0.170毫摩尔)和碘化铜(0.040克，0.211毫摩尔)。将反应混合物加热至回流，此时通过注射器加入三甲代甲硅烷基乙炔(0.85毫升，6.01毫摩尔)。回流3小时后，将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分相。收集水相并用EtOAc(3X)萃取。然后收集有机相并用饱和NaCl(水溶液)洗涤，分离，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗制品不经进一步提纯即使用。
将三甲代甲硅烷基中间体溶于甲醇(5毫升)和1N KOH(6毫升)，并在室温下搅拌5.5小时。然后使反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分相。分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过快速色谱法(5％MeOH、94.5％CHCl2、0.5％NH4OH)将残余物提纯，制得所需的胺(0.35克，31％)：质谱(CI)183.1(M-16)。
G.(1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-(乙炔基苯基)环己基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(80)的制备
Figure C0382498801622
使用与本申请中描述的其它方法类似的方法将步骤F的产物转化成上述产物。质谱分析：(CI)441.2(M+H)。
H.(1S，2R)-N-(1-(3，5-二氟苄基)-3-{1-[3-(2，2-二甲基丙基)苯基]环己基氨基}-2-羟丙基)乙酰胺(81)的制备
Figure C0382498801631
使用与本申请中描述的其它方法类似的方法制备所需产物。质谱：(CI)487.2(M+H)，509(M+Na)。
实施例101：
A.使用与上述实施例56中所述基本相同的偶联条件进行下列抑制剂的合成，只是使用如下所述的羧酸原物质的变体
Figure C0382498801632
                    MH+                                                        化合物号
Figure C0382498801633
         445.2         (1S，2R)戊酸{1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-乙基苯
                                                                                (82)
                               基)-环丙基氨基]-2-羟丙基}-酰胺
        473.3         (1S，2R)庚酸{1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-乙基苯
                                                                                (83)
                              基)-环丙基氨基]-2-羟丙基}-酰胺
Figure C0382498801635
            485.3         (1S，2R)2-环己基-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-
                                                                                (84)
                              乙基苯基)-环丙基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺
   519.2         (1S，2R)2-(2-丁氧基-乙氧基)-N-{1-(3，5-二氟苄
                              基)-3-[1-(3-乙基苯基)-环丙基氨基]-2-羟丙基}-乙酰    (85)
                              胺
Figure C0382498801637
          473.2         (1S，2R)5-氧-己酸{1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-乙
                                                                                (86)
                              基苯基)-环丙基氨基]-2-羟丙基}-酰胺
Figure C0382498801638
          488.2         (1S，2R)N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-乙基苯基)-
                                                                                (87)
                             环丙基氨基]-2-羟丙基}-N’，N’-二甲基琥珀酰胺
B.通常如下制备双取代的苄胺衍生物：
Figure C0382498801641
Figure C0382498801642
MH+                                      化合物号
             421.2        (1S，2R)N-[3-(5-叔丁基-2-羟基-   (88)
                     苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙
                     基]-乙酰胺
Figure C0382498801643
             (1S，2R)N-[3-(2，5-二溴-苄基氨   (89)
            506.9     基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰
                     胺
实施例101A[(1S，2R)N-[3-[3-溴-5-(2，2-二甲基丙基)-苄基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺](90)
Figure C0382498801644
在二溴苄胺(1S，2R)N-[3-(2，5-二溴-苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺(0.504克，1.0毫摩尔，1当量)中加入碘化新戊基锌的0.5M THF溶液(20毫升，10当量)和0.082克(0.1毫摩尔，0.1当量)的[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2CH2Cl2)的络合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用NH4Cl的饱和水溶液(20毫升)使反应终止，并用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。
通过HPLC提纯化合物(90)，制得0.055克(11％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60-9.00(m，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.39(s，1H)，7.08(s，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝6.9Hz，2H)，4.16(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.70(m，1H)，3.02(m，2H)，2.81(m，1H)，2.57(m，1H)，2.47(s，2H)，1.69(s，3H)，0.87(s，9H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ170.0，164.4，164.2，161.1，160.9，144.2，142.9，134.2，133.9，131.8，131.0，121.6，112.9，112.6，102.2，69.3，53.5，50.1，49.1，35.4，32.1，29.6，23.0；MH+(CI)：497.2。
实施例101B
Figure C0382498801651
通过使实施例101A(化合物2)与BEt3、钯催化剂和磷酸钾反应，制备化合物3[(1S，2R)N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[3-(2，2-二甲基丙基)-5-乙基-苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺]。MH+(CI)：447.2。
实施例101C
[(1S，2R)N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(3-丙-1-炔基-苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺]5的制备
Figure C0382498801652
在(1S，2R)N-[3-[1-(3-溴-苯基)-环丙基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺4(0.227克，0.5毫摩尔)在Et3N(2毫升)和DMF(0.5毫升)的溶液中加入PdCl2(PPh3)2。将反应混合物冷却至-30℃，并鼓入丙稀气体1分钟。将反应管密封并将混合物搅拌2小时，然后加入CuI(0.001克)。在室温下在密封管中再搅拌10分钟后，反应混合物的颜色从黄色变成深棕色。将反应物在50℃加热48小时，冷却至室温，过滤并反萃溶剂。通过HPLC提纯，产量是0.030克(15％)；MH+(CI)：413.2。
实施例102
A.N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-(7-异丁基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基)]-丙基]-乙酰胺的制备
Figure C0382498801661
将乙酸钯(II)(0.2当量，0.07毫摩尔，15.8毫克)和2-(二叔丁基膦基)联苯(0.1当量，0.035毫摩尔，10.5毫克)溶于THF(2毫升)中，并在液面下用N2(g)吹扫5分钟以脱氧。然后在该溶液中加入溴化物(1当量，0.352毫摩尔，200毫克)，然后加入溴化异丁基锌(在THF中的0.5M溶液，3当量，1.1毫摩尔，2.1毫升)。在N2(g)气氛下于室温将反应物搅拌过夜。12小时后，使反应物在EtOAc和H2O之间分相，并在EtOAc中萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在SiO2上的柱色谱法(在己烷中的30至50％EtOAc)得到纯净的所需Boc被护产物。(148毫克，77％产率)M+Na+＝567.2
通过将上述化合物溶于在二噁烷中的4N HCl(1毫升)实现Boc基团的去除，并在N2(g)气氛下于室温搅拌1小时。将制成的白色混浊混合物浓缩制得最终产物。(100毫克，85％产率)。1HNMR(CD3OD)：δ7.3(s，1H)，7.15(s，2H)，6.9(m，2H)，6.8(m，1H)，4.6(t，1H)，4.05(m，1H)，3.9(m，1H)，3.2(m，2H)，3.0(m，1H，2.8(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(d，2H)，2.2(m，2H)，2.0(m，1H)，1.85(s，3H)，1.85，m，1H)，0.9(m，6H).M+H+(CI)＝445.2
B.N-(1S，2R)-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[(1S)-7-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺的制备
Figure C0382498801662
按照Tetrahedron Letters，1983，第24卷，第3823-3824页中的步骤制备新戊基锌。
在溴化1，2，3，4-四氢化萘胺(1当量，8毫摩尔，1.71克)中加入粗制氯化新戊基锌悬浮液(3当量，24毫摩尔，48毫升)，然后加入Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.05当量，0.4毫摩尔，330毫克)。将反应物在N2(g)下于室温搅拌过夜。悬浮液迅速变成黄色，并在过夜后最终变成略紫色。12小时后，用NH4Cl(无水)终止反应，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在SiO2上的柱色谱法(在CH2Cl2中的2至10％MeOH)得到所需的新戊基1，2，3，4-四氢化萘胺。(1.5克，86％产率)。
Figure C0382498801671
7.15(s，1H)，6.95(m，2H)，3.95(m，1H)，2.8(m，2H)，2.4(s，2H)，2.0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.6(broad s，2H)，1.0(s，9H)；M-NH2 +(CI)＝201.2
通过如前所述的环氧化物开环、保护基脱保护和乙酰化，合成最终化合物：M+H+(CI)＝459.2。
C.N-(1S，2R)-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(3-异丙稀基-苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺的制备
Figure C0382498801672
在烧瓶中加入乙酸钾(5当量，8.8毫摩尔，0.864克)、(dppf)PdCl2 CH2Cl2(0.04当量，0.0704毫摩尔，57.5毫克)和diboron试剂(1.15当量，2.03毫摩尔，0.515克)，然后加入溴化物(1当量，1克，1.76毫摩尔)和DMF(7毫升)。通过在液面下用N2(g)吹扫，从而将混合物脱氧，并在N2(g)下于80℃搅拌过夜。一开始加热，反应物就变成棕色。18小时后，使反应物在EtOAc和H2O之间分相，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下去除溶剂。快速SiO2柱(在己烷中的20至50％EtOAc)得到纯净的硼酯。(0.75克，69％产率)
1HNMR(CD3OD)：δ7.6(t，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，7.8(dd，2H)，6.6(m，1H)，4.05(m，1H)，3.8(m，1H)，3.5(m，2H)，2.9(m，2H)，1.8(s，3H)，1.4(s，9H)，1.2(m，12H)，1.2(m，4H).M+Na+(CI)＝623.2
将该硼酯(1当量，0.167毫摩尔，100毫克)，然后Pd(pph3)2Cl2(0.1当量，0.017毫摩尔，11.7毫克)、2-溴丙稀(1.2当量，0.2毫摩尔，24.2毫克，17.8微升)、2M Na2CO3(水溶液)(1.5当量，0.25毫摩尔，0.125毫升)和最后将7∶3∶2DME∶H2O∶EtOH(0.7毫升)置于配有搅拌棒的反应管中。将该管密封并将反应物预搅拌15秒，然后在160℃以常规吸收级微波固定控制7分钟(使用的是个人化学微波反应器)。使反应物在EtOAc和H2O之间分相，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下去除溶剂。通过快速SiO2柱(用在己烷中的10至35％EtOAc进行)提纯，制得纯净的Boc被护苯乙烯化合物。(45.9毫克，53％产率)M+Na+＝537.2
通过用1∶4TFA∶CH2Cl2在0℃处理上述被护化合物实现Boc基团去除。将反应物在0℃搅拌2小时，然后浓缩制得所需产物。HPLC提纯制得纯净的所需产物(7毫克，36％产率)：M+H+(CI)＝415.2。
D.N-(1S，2R)-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基苯基)-环丙基氨基]-丙基}-乙酰胺的制备
Figure C0382498801681
将Boc胺(1当量，0.1毫摩尔，55.4毫克)溶于EtOAc，然后加入5％Pd-C DeGussa催化剂(未测量量)。抽空烧瓶中的空气，然后鼓入N2(g)泡。将混合物在室温下搅拌4小时，此时HPLC-MS测定反应完成。经硅藻土过滤，然后通过真空去除溶剂，制得纯净的粗制还原物质(56.7毫克，定量)M+H+(CI)＝517.3。通过将上述化合物溶于50∶50TFA∶CH2Cl2并在N2(g)气氛下于室温搅拌1小时。将制成的溶液浓缩，制得最终产物(41.6毫克，定量)：1H NMR(CD3OD)δ7.4(s，1H)，7.25(m，3H)，6.7(m，2H)，6.6(m，1H)，4.0(m，1H)，3.9(m，1H)，2.9(m，4H)，2.7(m，1H)，1.8(s，3H)，1.2(d，6H)，1.2(m，4H).M+H+(CI)＝417.2
实施例103
Figure C0382498801691
步骤1：
基本按照实施例1的方法进行化合物1到化合物2的转化。通过快速柱色谱法提纯制成的粗制品，制得固体状的固体化合物2：TLC(10EtOAc/己烷)Rf＝0.48；MH+(CI)295.0(79Br)。
步骤2：
前面描述了醚基团以钯为介质转移到芳基溴上，制得化合物3：产率：84％；MH+(CI)245.2。
步骤3：
如上所述形成肟，制得化合物4。产率：97％；MH+(CI)260.2。
步骤4：
如上所述将肟还原成胺，制得化合物5：产率：91％；MH+(CI)229.2。
步骤5：
如上所述将环氧化物开环：产率：79％；MH+(CI)545.3。
步骤6：
如上所述进行Boc脱保护和乙酰化。通过反相HPLC将制成的非对映体混合物提纯，制成两种异构体：
N-(1S，2R)-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[7-(2，2-二甲基丙基)-5-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺
异构体1：MH+(CI)487.3。
异构体1：MH+(CI)487.3。
实施例104：3，5-双取代的苄胺衍生物的合成
A.由3，5-二叔丁基溴苯制备3，5-二叔丁基苄腈
Figure C0382498801701
基本按照Dudley，D.A.等人J.Med.Chem.2000，43，4063-4070中详述的步骤加入腈。通过快速色谱法(Rf＝0.68在10％EtOAc/己烷中)提纯粗制品，制得所需的白色固体状产物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，2H)，1.33(s，18H)；mass spec(CI)：175.1
B.3，5-二叔丁基苄胺
在0℃的无水THF(10毫升)中的3，5-二叔丁基苄腈(863毫克，4.02毫摩尔)中一次性加入氢化铝锂(304毫克，8.0毫摩尔)。使反应混合物升温至室温2小时，此时将反应终止(用0.2毫升水，然后用0.2毫升15％氢氧化钾溶液和0.6毫升水)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后经硅藻土过滤(CH2Cl2洗脱)。然后将滤液浓缩，不经进一步提纯即用于下一反应：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(s，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，2H)，3.86(s，2H)，1.33(s，18H)；mass spec(CI)：203.2(M-NH2)。
使用与本文公开的方法类似的方法将游离胺进一步精制，形成最终产物。
C.N-[(1S，2R)-3-(3，5-二叔丁基苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺
Figure C0382498801711
使用与前述方法类似的方法制备上述化合物。P252
D.N-[(1S，2R)-3-(3，5-二溴苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺
使用与前述方法类似的方法制备标题化合物。通过用氮源和还原剂处理市售的醛制备所需的二溴苄胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(t，J＝1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝1.5Hz，2H)，6.74(d，J＝6.2，1.8Hz，2H)，6.68(tt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，5.63(d，J＝8.9Hz，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.78(d，J＝13.9Hz，1H)，3.71(d，J＝13.9Hz，1H)，3.51(q，J＝5.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.3，4.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝14.3，8.7Hz，1H)，2.67(d，J＝3.0Hz，2H)，1.93(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，163.0(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，143.9，141.7(t，J＝9.1Hz，1C)，132.8，129.8，123.0，112.0(dd，J＝16.9，7.5Hz，2C)，102.2(t，J＝25.3Hz，1C)，70.7，52.9，52.8，50.5，36.1，23.3；MH+(CI)：505.0(79BrX2)。
实施例105：吡啶衍生物的合成
Figure C0382498801713
基本按照Ornstein，P.L.等人J.Med.Chem.1991，34，90-97的方法加入腈。将粗制品通过二氧化硅(CH2Cl2洗脱)过滤，制得白色结晶固体状产物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝5.3Hz，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝5.3，1.7Hz，1H)；MH+(CI)：139.0(35Cl)。
A.2-氰基-4-异丙基吡啶
Figure C0382498801714
按照Ornstein，P.L.等人J.Med.Chem.1991，34，90-97的方法合成2-氰基-4-异丙基吡啶：MH+(CI)：147.1。
B.2-氰基-4-叔丁基吡啶
Figure C0382498801721
按照Ornstein，P.L.等人J.Med.Chem.1991，34，90-97的方法合成2-氰基-4-叔丁基吡啶：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.3，1.9Hz，1H)，1.33(s，9H)；MH+(CI)：161.1。
C.2-氰基-6-新戊基吡啶
Figure C0382498801722
按照Ornstein，P.L.等人J.Med.Chem.1991，34，90-97的方法由2-新戊基吡啶合成2-氰基-4-新戊基吡啶：在20％EtOAc/己烷中Rf＝0.62；MH+(CI)：175.1。
D.由2-溴吡啶制备2-新戊基吡啶
Figure C0382498801723
按照Negishi，E-I等人：Tetrahedron Lett.1983，24，3823-3824的方法制备氯化新戊基锌的溶液。
在氯化新戊基锌悬浮液中加入2-溴吡啶(Aldrich，0.48毫升，5.0毫摩尔)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二环钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(Aldrich，200毫克，0.25毫摩尔)。将制成的悬浮液在室温下搅拌21小时，此时加入饱和氯化铵溶液(25毫升)。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，并用1N HCl洗涤。分离水层，用10NNaOH(无水)碱化，用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，制成油状2-新戊基吡啶：在5％MeOH/CH2Cl2中Rf＝0.33。
E.2-氰基-4-新戊基吡啶
Figure C0382498801724
按照Dai，C.和Fu，G.J.Am.Chem.Soc.2001，123，2719-2724的方法进行转化。将粗制残余物通过一个小的二氧化硅塞(20％醚/己烷洗脱)过滤提纯，制得2-氰基-4-新戊基吡啶：在20％EtOAc/己烷中Rf＝0.25；MH+(CI)：175.1。
F.4-氰基-2-新戊基吡啶
Figure C0382498801731
使用合成2-氰基-4-新戊基吡啶的方法将2-氯-4-氰基吡啶(Oakwood)转化成4-氰基-2-新戊基吡啶：Rf＝0.47在10％EtOAc/己烷中；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(dd，J＝4.9，0.7Hz，1H)，7.55-7.40(m，2H)，2.75(s，2H)，0.96(s，9H)；MH+(CI)：175.1。
G.2-环烷基氨基-4-新戊基吡啶
Figure C0382498801732
在室温下，向2-氰基-4-新戊基吡啶(380毫克，2.2毫摩尔)在无水THF(6毫升)的溶液中依次加入异丙醇钛(IV)(0.7毫升，2.4毫摩尔)和溴化乙基镁(1.0M在THF中，4.3毫升，4.3毫摩尔)，同时剧烈搅拌。30分钟后，加入1毫升水。将终止反应的反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后经过硅藻土过滤(10％iPrOH/CHCl3洗脱)。将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(Rf＝0.26在10％MeOH/CH2Cl2中)将粗制残余物提纯，制得166毫克油状所需产物：MH+(CI)：205.1。
H.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[4-(2，2-二甲基丙基)吡啶-2-基甲基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
通过与本文公开的方法类似的方法由2-氰基-4-新戊基吡啶制备上述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝5.0Hz，1H)，7.03-6.92(m，2H)，6.72(app d，J＝6.3Hz，2H)，6.63(tt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.44(d，J＝9.0Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.93(s，2H)，3.72-3.62(m，1H)，2.94(dd，J＝14.3，4.7Hz，1H)，2.88-2.70(m，3H)，2.48(s，2H)，1.87(s，3H)，0.91(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.3，162.8(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，157.7，149.8，148.3，142.3(t，J＝9.1Hz，1C)，124.62，124.56，112.0(dd，J＝16.9，7.4Hz，2C)，101.8(t，J＝25.1Hz，1C)，71.0，54.1，52.9，51.5，49.5，35.7，31.7，29.3，23.1；MH+(CI)：420.2.
I.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{1-[4-(2，2-二甲基丙基)吡啶-2-基]环丙基氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
Figure C0382498801741
通过与本文公开的方法类似的方法将2-环烷基氨基-4-新戊基吡啶与实施例134偶联以制备上述化合物。将偶联产物进一步精制，制得上述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.73(dd，J＝6.2，2.0Hz，2H)，6.64(tt，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.93(d，J＝9.2Hz，1H)，4.22-4.07(m，1H)，3.72(s，2H)，3.50(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.3，4.6Hz，1H)，2.90-2.70(m，3H)，2.46(s，2H)，1.88(s，3H)，1.16(d，J＝2.4Hz，4H)，0.90(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.0，163.3(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，162.2，149.4，147.5，142.1(t，J＝9.1Hz，1C)，123.2，120.9，112.0(dd，J＝16.9，7.4Hz，2C)，101.9(t，J＝25.1Hz，1C)，71.1，63.6，53.4，52.6，49.7，49.4，42.7，35.8，31.7，29.3，23.2，19.0，18.5；MH+(CI)：446.2。
J.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(2，2-二甲基丙基)吡啶-4-基甲基]-氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
Figure C0382498801742
基本按照前述方法制备上述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.72(d，J＝6.3Hz，2H)，6.64(tt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.82(d，J＝14.4Hz，1H)，3.76(d，J＝14.4Hz，1H)，3.62(q，J＝5.0Hz，1H)，3.42(br s，2H)，2.93(dd，J＝14.2，4.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.2，8.9Hz，1H)，2.73(d，J＝4.8Hz，2H)，2.66(s，2H)，1.88(s，3H)，0.94(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，162.7(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，160.2，148.7，148.0，142.0(t，J＝9.1Hz，1C)，123.9，120.3，111.8(dd，J＝16.9，7.5Hz，2C)，101.9(t，J＝25.3Hz，1C)，70.5，53.4，52.6，51.7，50.8，36.0，31.9，29.5，23.1；MH+(CI)：420.2。
K.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-异丙基吡啶-2-基甲基)-氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498801743
基本按照前述方法制备上述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝4.7Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝6.3Hz，2H)，6.61(tt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，4.77(br s，2H)，4.25-4.10(m，1H)，3.93(s，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.05-2.70(m，5H)，1.86(s，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ170.4，162.7(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，158.8，157.4，148.9，142.4(t，J＝9.1Hz，1C)，120.9，112.0(dd，J＝16.9，7.5Hz，2C)，101.7(t，J＝25.3Hz，1C)，70.8，54.0，53.2，51.6，35.7，33.5，22.9；MH+(CI)：392.2
L.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(4-异丙基吡啶-2-基)-环丙基氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498801751
基本按照前述方法制备上述化合物。MH+(CI)：418.2。
M.N-[(1S，2R)-3-[(4-叔丁基吡啶-2-基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺
Figure C0382498801752
基本按照前述方法制备上述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.19(dd，J＝5.3，1.7Hz，1H)，6.73(d，J＝6.3Hz，2H)，6.65(tt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，4.26(br s，2H)，4.25-4.10(m，1H)，3.94(s，2H)，3.77-3.67(m，1H)，3.05-2.70(m，4H)，1.88(s，3H)，1.30(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.3，162.8(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，161.2，157.9，148.8，142.4(t，J＝9.1Hz，1C)，119.6，119.5，112.1(dd，J＝16.9，7.5Hz，2C)，101.8(t，J＝25.3Hz，1C)，70.9，54.3，53.1，51.7，35.8，34.7，30.4，28.7，23.1；MH+(CI)：406.2。
N.N-[(1S，2R)-3-[1-(4-叔丁基吡啶-2-基)环丙基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺
Figure C0382498801753
基本按照前述方法制备上述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.73(d，J＝6.3Hz，2H)，6.64(tt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，5.88(d，J＝9.1Hz，1H)，4.22-4.08(m，1H)，3.75(br s，2H)，3.50(td，J＝6.5，3.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.2，4.5Hz，1H)，2.90-2.70(m，3H)，1.89(s，3H)，1.30(s，9H)，1.25-1.10(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.0，162.9(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，162.5，160.8，148.2，142.1(t，J＝9.1Hz，1C)，118.2，115.6，112.0(dd，J＝16.9，7.5Hz，2C)，101.9(t，J＝25.3Hz，1C)，70.9，52.6，49.4，43.1，35.9，34.8，30.5，23.2，18.8，18.7；MH+(CI)：432.2。
O.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-(2，2-二甲基丙基)吡啶-4-基甲基]-氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
Figure C0382498801761
基本按照前述方法制备上述化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝6.3，2.0Hz，2H)，6.64(tt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.11(d，J＝9.0Hz，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.92(d，J＝1.2Hz，2H)，3.70-3.55(m，1H)，3.25(br s，1H)，2.93(dd，J＝14.2，4.9Hz，1H)，2.88-2.70(m，3H)，2.68(s，2H)，1.88(s，3H)，0.95(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.0，162.8(dd，J＝248.2，13.0Hz，2C)，159.8，157.6，142.2(t，J＝9.1Hz，1C)，136.3，123.3，119.6，112.0(dd，J＝16.9，7.5Hz，2C)，101.9(t，J＝25.3Hz，1C)，70.8，54.2，52.8，51.6，51.5，35.7，32.0，29.5，23.2；MH+(CI)：420.2。
实施例106
步骤1.用1-(3-溴苯基)环丙胺使环氧化物开环
Figure C0382498801763
用在二噁烷中的4N HCl(50毫升)处理N-BOC-1-(3-溴苯基)氨基环丙烷(15.60克，50.2毫摩尔)并搅拌2小时。在真空中将挥发物蒸发并将残余物萃取到1NNaOH(250毫升)中。将混合物用二乙醚(2×200毫升)萃取。将合并的醚萃取物用盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后过滤并在真空中蒸发，获得胺游离碱。将该胺游离碱溶于2-丙醇(250毫升)，并加入环氧化物(15.0克，50.2毫摩尔)。将该混合物加热至回流22小时并使其在室温下静置3天。HPLC分析表明所需产物占绝大多数，而且一些原料环丙胺仍未反应。原料环氧化物耗尽。在真空中去除挥发物并通过硅胶快速色谱法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)将残余物提纯，制得最终产物(13.68克，53％)。
LC-MS：[M+H]＝511，513，Rt＝2.31分钟，Phenomenex Luna C18(30厘米×4.6毫米)，在2.33分钟内20-70％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸，，流速1.5毫升/分钟。
步骤2S，R-1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-(3-溴苯基)环丙基氨基]-2-羟丙胺的制备
Figure C0382498801771
用在二噁烷中的4N HCl(30毫升)处理Boc-被护胺(13.5克，26.7毫摩尔)。加入甲醇(15毫升)，并使混合物在沉淀之前变均质。将混合物搅拌3小时，然后在真空中去除挥发物。将残余物萃取到1N NaOH(150毫升)中并将混合物用二乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的醚萃取物用盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中蒸发，得到所需胺(6.5克)，其直接用于下一步骤。
步骤3N-[3-[1-(3-溴-苯基)-环丙基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺的制备
Figure C0382498801772
基本按照实施例56的步骤，使用乙酸作为酸，制备上述产物。制得的所需产物是白色固体(11.75克，97％)。LC-MS分析表明纯度为94％。LC-MS：[M+H]＝453，455，Rt＝1.86分钟，Phenomenex Luna C18(30厘米×4.6毫米)，在2.33分钟内20-70％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸，流速1.5毫升/分钟。
实施例107
Figure C0382498801773
A.5-溴-7-乙基-1-四氢萘酮
Figure C0382498801781
基本按照Cornelius，L.A.M.Combs，D.W.，Synthetic Communications 1994，24，2777-2788的步骤进行溴化。使用硅胶快速色谱法(Biotage Flash75，10∶1己烷∶MTBE)分离产物，制得纯化产物(7.4克，75％)。
LC-MS分析表明存在与所需产物共洗脱的二溴产物。将该物质用于下一步骤并分离。
B.(R)-7-乙基-5-溴代1，2，3，4-四氢化萘-1-醇
Figure C0382498801782
基本按照实施例2的方法制备上述产物。通过硅胶色谱法(Biotage Flash 65，10/1己烷∶乙酸乙酯)将制成的产物提纯，制得(R)-7-乙基-5-溴代1，2，3，4-四氢化萘-1-醇(4.0克，53％)。
C.(S)-7-乙基-5-溴-1，2，3，4-四氢-1-萘基胺盐酸盐
Figure C0382498801783
基本按照实施例3的方法制备上述化合物。首先制备叠氮化物。然后用氢化铝锂还原该叠氮化物，产生白色固体产物。LC-MS：[M-NH2]＝237，239，Rt＝6.34分钟，Phenomenex Luna C18(30厘米×4.6毫米)，在3.33分钟内5-20％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸，流速1.5毫升/分钟。
实施例108
Figure C0382498801791
步骤1.用(S)-7-溴-1-氨基1，2，3，4-四氢化萘使环氧化物开环
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。偶联产物从异丙醇中结晶出。LC-MS分析显示大约99％的纯度。LC-MS：[M+H]＝527，Rt＝2.34分钟，Phenomenex Luna C18(30厘米×4.6毫米)，在2.33分钟内20-70％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸，流速1.5毫升/分钟。
步骤2.Boc基团的脱保护
基本使用实施例106，步骤2的方法制备上述化合物。制得的物质直接用于下一步骤。
步骤3.N-末端(氨基末端)胺的酰化
基本使用实施例106，步骤3的方法制备上述化合物。LC-MS分析显示99％的纯度。LC-MS：[M+H]＝467，469，Rt＝1.94分钟，Phenomenex Luna C18(30厘米×4.6毫米)，在2.33分钟内20-70％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸，流速1.5毫升/分钟。
步骤4.加入Boc基团
Figure C0382498801792
v将原料化合物(7.80克，16.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(150毫升)。加入二碳酸二叔丁酯(3.82克，17.5毫摩尔)，并将混合物搅拌3天。然后在真空中将混合物浓缩并使残余物通过一片硅胶衬垫(用1升2∶1己烷/乙酸乙酯、0.5升5％MeOH/二氯甲烷洗脱)，得到所需的产物(8.52克，90％)。
LC-MS分析显示99％的纯度。LC-MS：[M+Na]＝589，591，Rt＝5.12分钟，Phenomenex Luna C18(30厘米×4.6毫米)，在2.33分钟内20-70％CH3CN/水/0.1％三氟乙酸，流速1.5毫升/分钟。
实施例109N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺
A.1.N-(4-乙基苯基)-β-丙氨酸乙酯
Figure C0382498801802
在4-乙基苯胺(10.0克)的乙酸(25毫升)溶液中加入丙烯酸乙酯(10.8克)。将混合物加热至80℃达2小时。在加入丙烯酸乙酯(1.0毫升)，并再将混合物加热至80℃达1小时。使混合物冷却至室温并搅拌两天。加入氢氧化钠(8N)直至pH等于9。使混合物在二氯甲烷和水之间分相，并将合并的有机物用1N氢氧化钠洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用在庚烷溶剂中的20％乙酸乙酯溶液对混合物进行色谱分离。获得单和二酯产物的混合物(19.5克)(1∶1混合物)。MS(ESI+)C13H19NO2m/z 221.99(M+H)+。
A.26-乙基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
Figure C0382498801811
将五氧化二磷(19.53克)的甲磺酸(200毫升)溶液加热至130℃。将该混合物在130℃搅拌一小时直至所有的五氧化二磷都溶解。使该混合物冷却15分钟，并加入N-(4-乙基苯基)-β-丙氨酸乙酯(19.53克的单和二酯混合物)。将该混合物加热至130℃达一小时并使其缓慢冷却过夜。然后将混合物在冰浴中冷却并加入10N氢氧化钠直至pH达到9.5。在混合物中加入乙酸乙酯以帮助溶解固体。将剩余的胶质黑色固体溶于甲醇，并加入到乙酸乙酯-氢氧化钠水溶液混合物中。半结晶固体沉淀并经C盐过滤去除。将滤液用水洗涤，然后用1N氢氧化钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的0.25％氢氧化铵进行硅胶色谱法，得到混合馏分。将混合馏分合并并使用在庚烷中的30％乙酸乙酯重新色谱分离。通过使用在醚中的2N HCl形成盐酸盐，从而使制成的物质进一步升级。过滤收集盐并用庚烷洗涤，在真空下在50℃的烘箱中干燥过夜。然后使盐在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分相。将有机层用二氯甲烷萃取两次，用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩制成3.83克标题化合物。MS(ESI+)C11H13NO m/z 175.96(M+H)+。
A.3.6-乙基-4-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
在6-乙基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(1.25克)的THF(15毫升)溶液中加入碳酸氢钠(0.84克)。在该混合物中加入水(5毫升)，然后加入氯甲酸苄酯(1.58克)，将其在室温下搅拌过夜。通过TLC测定反应未完全，所以在混合物中再加入0.60克NaHCO3，并将其在室温下再搅拌两小时。然后将混合物减压浓缩，并使残余物在水和乙酸乙酯之间分相，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用在庚烷溶剂中的25％乙酸乙酯溶液在硅胶上进行色谱分离，制得1.84克标题化合物。MS(ESI+)C19H19NO3 m/z 310.03(M+H)+。
A.4.6-乙基-4-羟基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
基本按照实施例17，步骤1的步骤制备上述化合物。通过在硅胶上进行色谱分离(使用含有0.5％氢氧化钠的2％MeOH在二氯甲烷溶剂中的溶液)，将粗制品提纯。1HNMR(CDCl3)δ1.22(t，J＝8Hz，3H)，1.89(s，1H)，2.04(m，2H)，2.61(q，J＝8Hz，2H)，3.66(m，1H)，4.11(m，1H)，4.74(t，J＝4Hz，1H)，5.25(dd，J＝12，20Hz，2H)，7.09(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.21(d，J＝2Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.6(d，J＝8Hz，1H)。
A.5.4-氨基-6-乙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
Figure C0382498801821
基本按照实施例17，步骤2的方法制备上述化合物。首先，将醇转化成叠氮化物。1HNMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝8Hz，3H)，2.09(m，2H)，2.62(q，J＝8Hz，2H)，3.67(m，1H)，4.12(m，1H)，4.58(t，J＝4Hz，1H)，5.24(m，2H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)。
然后使用PMe3还原叠氮化物。MS(ESI+)C19H22N2O2 m/z 311.05(M+H)+。
A.6.4-{[(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
Figure C0382498801822
基本按照实施例17，步骤3的方法制备上述化合物。使用含0.25％NH4OH的二氯甲烷中的2％MeOH作溶剂体系通过硅胶色谱法将粗制品提纯。MS(ESI+)C34H41F2N3O5 m/z 610.51(M+H)+。
A.7.4-[[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-6-乙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
在步骤A.6的产物(0.76克)的MeOH(10毫升)溶液中加入在Et2O中的2N HCl(1.6毫升)。将混合物在室温下搅拌两小时，并再加入1.0毫升在Et2O中的2N HCl。将混合物再搅拌四小时。反应仍不完全，因此再加入3.0毫升在Et2O中的HCl。将混合物搅拌两小时，然后减压反萃溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用含0.25％NH4OH的二氯甲烷中的4％MeOH作溶剂溶液进行硅胶柱提纯并得到0.44克标题化合物。MS(ESI+)C29H33F2N3O3 m/z 510.36(M+H)+。
A.8.4-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-6-乙基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
在步骤A.7的产物(0.43克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入N，N-二乙酰基-O-甲基羟胺(0.11克)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后再加入0.10克N，N-二乙酰基-O-甲基羟胺并将混合物搅拌6小时。再加入0.10克N，N-二乙酰基-O-甲基羟胺，并将混合物搅拌过夜，然后在二氯甲烷和1N HCl和盐水之间分相。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用含0.25％NH4OH的二氯甲烷中的4％MeOH作溶剂溶液进行硅胶柱提纯并得到0.35克标题化合物。MS(ESI+)C31H34F2N3O4m/z 552.32(M+H)+。
A.9.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺
将氮鼓缛步骤A.8的产物(0.35克)、EtOH(25毫升)和乙酸(0.75毫升)的溶液。在混合物中加入10％披钯碳(0.29克)，并在氢化装置中在52psi的氢气下摇振1.25小时。使用C盐过滤掉催化剂，并将滤液减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯，无水氢氧化钠(pH 10)和盐水之间分相，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用含0.25％NH4OH的二氯甲烷中的6％MeOH作溶剂溶液进行硅胶柱提纯，得到0.04克标题化合物。MS(ESI+)C23H29F2N3O2 m/z 418.31(M+H)+。
A.10.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺
Figure C0382498801841
A.11.N-(4-乙基苯基)-β-丙氨酸乙酯
在4-乙基苯胺(10.00克)的乙酸(20毫升)溶液中加入丙烯酸乙酯(8.26克)。将混合物加热至70℃达3.5小时。使混合物冷却至室温。使混合物在二氯甲烷和水之间分相，并将萃取三次。将合并的有机物用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将该混合物用于下一步骤。MS(ESI+)C13H19NO2 m/z 223.1(M+H)+。
A.126-乙基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
Figure C0382498801842
将五氧化二磷(11.14克)的甲磺酸溶液(114毫升)加热至130℃。将该混合物在130℃搅拌一小时直至所有的五氧化二磷都溶解。使该混合物冷却15分钟，并加入N-(4-乙基苯基)-β-丙氨酸乙酯(11.14克的单和二酯混合物)。将该混合物加热至130℃达1.5小时并使其冷却至室温。将混合物在冰浴中冷却并加入50％氢氧化钠直至pH达到8。将胶质黑色固体溶于MeOH，并加入到混合物中。固体开始沉出，由此经C盐将它们滤除。合并液体并在二氯甲烷和水之间分相，将有机物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用在庚烷溶剂溶液中的30％乙酸乙酯将产物色谱分离。回收4.10克标题产物。(经过最初两步为28％产率)MS(ESI+)C11H13NO m/z 176.00(M+H)+。
A.13.6-乙基-1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
在6-乙基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(1.00克)的THF(25毫升)溶液中加入三乙胺(0.64克)，然后加入碘甲烷(0.89克)。将混合物在70℃回流过夜。减压反萃溶剂，并使残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分相。将有机物萃取三次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。用在庚烷溶剂中的40％乙酸乙酯溶液，使用色谱法提纯标题产物。回收0.32克标题化合物(30％产率)。MS(ESI+)C12H15NO m/z 190.10(M+H)+。
A.14.(4E)-6-乙基-1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮肟
在6-乙基-1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(0.32克)的乙醇(25毫升)溶液中加入吡啶(0.53克)和羟胺盐酸盐(0.59克)。在连接有回流冷凝器的情况下，将混合物加热至90℃达两小时。使混合物冷却至室温，并减压反萃溶剂。使残余物在水和二氯甲烷之间分相，并用有机物萃取三次。将合并的有机物用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。回收0.34克标题产物。(98％产率)。MS(ESI+)C12H16N2O m/z 205.02(M+H)+。
A.15.6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺
Figure C0382498801851
将(4E，Z)-6-乙基-1-甲基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮肟(0.34克)、乙醇(20毫升)和乙酸(0.27克)在氢化烧瓶中混合并用氮气脱气。小心地在混合物(0.04克)中加入5％披钯碳，并将混合物再脱气数分钟。将混合物装到氢化装置，并置于50psi的氢气下。将混合物摇振5小时30分钟，并从机器中取出，但是通过TLC发现反应不完全。将混合物再脱气，并且再在混合物中加入0.10克5％披钯碳。将混合物重新放回氢化装置上，并摇振过夜。使用C盐滤除披钯碳，并减压浓缩液体。使残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分相，并将有机物萃取三次。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。回收0.26克标题化合物。(82％产率)。
A.16.(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801861
基本按照实施例15，步骤2的方法制备上述化合物。MS(ESI+)C27H37F2N3O3m/z 409.59(M+H)+。
A.17.(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-二氢喹啉-4-基)氨基]丁-2醇
在(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.412克)的MeOH(5毫升)溶液中加入在Et2O中的2N HCl(2.1毫升)。将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物减压反萃溶剂。使残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分相，并将有机物萃取三次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用在二氯甲烷中的5％MeOH作溶剂溶液进行硅胶柱提纯，得到0.255克标题产物。MS(ESI+)C22H29F2N3O m/z 390.18(M+H)+。
A.18.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺
Figure C0382498801863
向(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-二氢喹啉-4-基)氨基]丁-2醇(0.218克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入1-乙酰基咪唑(0.062克)。将该混合物在室温下搅拌过夜。使混合物在二氯甲烷和盐水之间分相，并将有机物萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用含0.5％NH4OH的二氯甲烷中的3％MeOH作溶剂溶液进行硅胶柱提纯。HPLC仍然显示存在少量原物质，因此用1N HCl洗涤混合物一次，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。回收0.115克的标题产物(48％产率)。MS(ESI+)C24H31F2N3O2 m/z 432.18(M+H)+。
A.19.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺和N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
使用含0.1氢氧化铵的甲醇/二氯甲烷(8/92)对大约0.1克的N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺进行硅胶色谱法，得到0.032克N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺[Rf(MeOH/CH2Cl2/NH4OH)＝0.40；MS(ESI+)C24H31F2N3O2m/z 432.2(M+H)+]。将混合馏分再色谱分离，得到0.011克4R异构体[Rf(MeOH/CH2Cl2/NH4OH)＝0.35；MS(ESI+)C24H31F2N3O2m/z432.2(M+H)+]和4S异构体的9∶1混合物。
B.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498801881
B.1N-苯基-β-丙氨酸乙酯
Figure C0382498801882
基本按照实施例109，步骤A.1.的方法制备上述化合物。通过使用含0.25％TFA溶剂的庚烷中的15％乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离，将粗制品提纯。纯化混合物含有单和二酯产物的混合物(1∶1)，其可用于下一步骤。MS(ESI+)C11H15NO2m/z 193.99(M+H)+。
B.22，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
基本按照实施例109，步骤A.2.的方法制备上述化合物。使用在庚烷梯度中的20-30％乙酸乙酯通过柱色谱法将粗制品提纯。MS(ESI+)C9H9NO m/z 147.96(M+H)+。
B.3.6-溴-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮
在2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(2.94克)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.63克)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，并在碳酸氢钠的水溶液和二氯甲烷之间分相。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用在庚烷溶剂中的35％乙酸乙酯溶液在硅胶上对提浓物进行色谱分离，制得4.14克标题化合物。MS(ESI-)for C9H8BrNO m/z 225.77(M-H)-。
B.4.6-溴-4-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
Figure C0382498801891
基本按照实施例109，步骤A.3的步骤制备上述化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.78(t，J＝7Hz，2H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，5.28(s，2H)，7.40(m，5H)，7.58(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)。
B.5.6-新戊基-4-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
Figure C0382498801892
将6-溴-4-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(3.10克)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.35克)在圆底烧瓶中混合。将混合物置于高真空下并用氮气吹扫。在混合物中加入使用Negishi等人Tet Lett.1983，24，3823-3824的步骤制备的溴(新戊基)锌(55毫升)的0.5M溶液，并在室温下搅拌两天。反应还没有完全，因此再加入10毫升溴(新戊基)锌溶液，并将混合物再搅拌一天。然后使混合物在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用在庚烷溶剂中的20％乙酸乙酯溶液进行硅胶色谱分离，制得2.17克标题化合物。MS(ESI+)C22H25NO3 m/z 353.17(M+H)+。
B.6.4-羟基-6-新戊基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
基本按照实施例17，步骤2的方法制备上述化合物。提纯粗制品，1H NMR(CDCl3)δ0.90(s，9H)，1.80(s，1H)，2.06(m，2H)，2.45(s，2H)，3.68(m，1H)，4.12(m，1H)，4.75(t，J＝4Hz，1H)，5.24(dd，J＝12，17Hz，2H)，7.02(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)。
B.7.4-氨基-6-新戊基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
Figure C0382498801901
基本按照实施例17，步骤2的方法制备上述化合物。首先制备叠氮化物，并使用在庚烷中的15％乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离。1H NMR(CDCl3)δ.091(s，9H)，2.09(m，2H)，2.46(s，2H)，3.66(m，1H)，4.14(m，1H)，4.58(t，J＝4Hz，1H)，4.24(dd，J＝12，15Hz，2H)，7.03(d，J＝2Hz，1H)，7.06(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)；
然后，使用PMe3还原叠氮化物。使用含0.5％氢氧化铵的二氯甲烷中的2.5％甲醇通过硅胶色谱法将制成的胺提纯。MS(ESI+)C22H28N2O2 m/z 353.19(M+H)+。
B.8.4-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-6-新戊基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
Figure C0382498801902
在4-氨基-6-新戊基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(1.31克)的异丙醇(25毫升)溶液中加入实施例134(0.75克)，并将混合物在90℃加热45分钟。将温度降至60℃，并使混合物搅拌过夜。再在混合物中加入0.36克实施例134，并将其加热至80℃达5小时。将混合物冷却至室温并减压去除溶剂。使残余物在水和乙酸乙酯之间分相，并将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使用含0.25％NH4OH的二氯甲烷中的梯度2-4％MeOH作为溶剂体系，用硅胶柱试图分离非对映体。第一馏分含有两种非对映体的70∶30混合物，第二馏分是非对映体的50∶50混合物。通过将每种馏分溶于最少量的二氯甲烷并各在两种混合物中加入15毫升在醚中的2N HCl，由此去除Boc基团。将混合物搅拌2小时，并减压浓缩。然后使混合物在1N氢氧化钠和乙酸乙酯之间分相，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，制成0.23克70∶30的标题化合物混合物和0.30克的50∶50混合物。MS(ESI+)C32H39F2N3O3对于70∶30混合物是m/z 552.32(M+H)+，对于50∶50混合物是m/z 552.27(M+H)+。这些混合物均独立进行至最终产物，下面的步骤仅说明的是70∶30的混合物。
B.94-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-6-新戊基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯
Figure C0382498801911
在4-{[(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-6-新戊基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(0.226克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入N，N-二乙酰基-O-甲基羟胺(0.064克)。将混合物在室温下搅拌一个周末。然后减压去除溶剂，并使残余物在1N HCl和乙酸乙酯之间分相，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，制成0.243克标题化合物。(99％产率)。MS(ESI+)C34H41F2N3O4 m/z 594.31(M+H)+。
B.10.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498801912
在4-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-6-新戊基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯(0.242克)的EtOH(30毫升)溶液中加入1N HCl(1.0毫升)和10％披钯碳(0.030克)。将混合物用N2脱气5分钟。将混合物放置在47psiH2下的氢化装置中并摇振4.5小时。使用C盐滤除钯，并将溶剂减压浓缩。然后使残余物在水和乙酸乙酯之间分相，并用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用含0.25％NH4OH的二氯甲烷中的4％MeOH作溶剂溶液的硅胶柱，得到0.095克标题化合物。MS(ESI+)C26H35F2N3O2 m/z 460.27(M+H)+。
可以按照与上述方法类似的方法以及本领域已知的方法制造实施例109中命名的化合物(C-TT)。
  实施例号   名称
C.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
D.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
E.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
F.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
G.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
H.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-7-氟-6-异丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
I.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-叔丁基-7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
J.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-7-氟-6-异丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
K.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-7-氟-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
L.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-1-甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
M.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
O.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-叔丁基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
P.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-叔丁基-1-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
Q.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-1-(2-羟乙基)-6-异丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
R.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-1-(2-羟乙基)-6-异丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
S.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-1-(2-羟乙基)-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
T.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-1-乙酰基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
U.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-1-乙酰基-6-异丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
  V.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-1-乙酰基-6-异丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-
  基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
W.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-1-乙酰基-6-叔丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
X.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-叔丁基-1-(苯睛)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
Y.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-1-(苯睛)-6-异丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
Z.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-1-(苯睛)-6-异丁基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
AA.   N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-1-(苯睛)-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
BB.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
CC.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
DD.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-2，2-二甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
EE.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-1，2，2-三甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
FF.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-1，4-二甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
GG.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-4-甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
HH.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
II.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-1，4，-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
JJ.   N-[(1S，2R)-3-(6-叔丁氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
K.K   N-[(1S，2R)-3-[(6-叔丁氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
LL.   N-[(1S，2R)-3-[(6-叔丁氧基-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
MM.   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(4-甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
NN.   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(4，8-二甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
  OO.   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(8-甲基-6-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
PP.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
QQ.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
RR.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
SS.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[6-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；以及
TT.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[6-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺。
实施例111
在硅胶GF，250μslides获自Analtech，Inc.，Newark，DE上通过TLC监控反应并评测纯度。在来自EM Science，Gibbstown，NJ.的硅胶60(230-400筛目ASTM)上进行制备低压(快速)色谱法。在Bruker Avance 400分光计上收集质子NMR谱。化学位移(δ)的单位是ppm，偶联常数(J)的单位是Hz。记录到IR吸光率高于1200cm-1。所有的试剂都获自商业来源，并且不经进一步提纯即使用。除非另行指明，反应中所用的所有试剂都在过干的玻璃器皿中在氮的惰性气氛下进行。在获自EM Science的硅胶(230-240筛目)上进行制备快速色谱法。在HP1100系统(Agilent)上用下列0.05％TFA水溶液(A)和0.05％TFA乙腈溶液(B)的1.0毫升/分钟的线性梯度：0％B：5分钟：60％B，15分钟：90％B，2分钟：0％B进行HPLC分析。所有用于色谱法的溶剂都是HPLC级的。在没有市售的情况下，通过本领域已知的合成方法制备原物质和中间体，包括新型的和已知的化合物。HATU，代表N-[(二甲基氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基methanaminium六氟磷酸盐N-氧化物，购自PE Biosystems。所有的盐酸盐都是通过在胺的醚溶液中加入醚盐酸，然后浓缩至干形成的。
A.5-溴-2-羟基苯甲酰胺
Figure C0382498801941
在一个配有迪安-斯达克榻分水器/回流冷凝器的装有12毫升正丁醇的100毫升圆底烧瓶中，在受搅拌的5-溴salicyclic酸(30克，135.5毫摩尔)的正丁醇(60毫升)溶液中加入H2SO4(95.6％，289微升，5.42毫摩尔)。加热至回流2天后，将反应物冷却至室温，并浓缩成浅黄色油。在该混合物中加入50毫升MeOH，然后加入在MeOH中的NH3(7N，116毫升)。将反应物在室温下再搅拌2天，通过HPLC监控。反应完全后，将其浓缩成白色固体。用少量EtOAc和己烷洗涤粗制固体，得到24克白色结晶固体产物(82％产率)。1H NMR(CDCl3)δ12.15(s，1H)，7.54(m，2H)，6.97(d，J＝12Hz，1H)，6.00(broad，2H).。
B.2-羟基-5-异丁基苯甲酰胺
Figure C0382498801951
在氩气下，在受搅拌的溴苯甲酰胺(8.64克，40毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中，加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.96克，2.4毫摩尔)，然后加入i-BuZnBr(0.5M，200毫升)。将反应混合物在室温下搅拌4天。用1N HCl终止反应，然后浓缩。将制成的粗制品用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(5-10％乙酸乙酯∶己烷)提纯粗制品，制得4.63克米色固体状的异丁基苯甲酰胺产物(60％产率)。1H NMR(CDCl3)δ12.02(s，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，2.44(d，J＝8Hz，2H)，1.83(m，1H)，0.93(d，J＝8Hz，6H)。
C.三氟甲磺酸2-氰基-4-异丁基苯酯
Figure C0382498801952
在0℃下，在氩气下，向受搅拌的羟基-异丁基苯甲酰胺(3.72克，19.3毫摩尔)的吡啶(15毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(10.2毫升，57.8毫摩尔)。将反应混合物最终升温至室温并搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl(x2)、水(x1)和盐水(x1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(5％乙酸乙酯∶己烷)提纯粗制品，制得2.66克透明油状的所需产物(50％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，2.57(d，J＝8Hz，2H)，1.92(m，1H)，0.97(d，J＝4Hz，6H)。
D.4-异丁基-1，1’-联苯基-2-腈
在受搅拌的氰基化合物(610毫克，1.88毫摩尔)、碳酸钠水溶液(2.0M，3.76毫摩尔)的DME(6毫升)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(109毫克，0.094毫摩尔)，然后加入苯基硼酸(280毫克，2.26毫摩尔)。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(3％乙酸乙酯∶己烷)提纯粗制品，制得450毫克白色固体产物(90％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，3H)，7.54(m，2H)，7.48(m，3H)，2.60(d，J＝8Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.00(d，J＝6Hz，6H)。
E.(4-异丁基-1，1’-二联苯基-2-基)甲胺
基本按照实施例10的方法制备上述化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.44(m，3H)，7.30(s，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.14(m，1H)，3.84(s，2H)，2.58(d，J＝8Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.47(s，2H)，1.00(d，J＝4Hz，6H)；E SI-MS  [M+H+]+＝240.22。
F.(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-异丁基-1，1’-联苯基-2-基)甲基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801971
在受搅拌的联苯胺(400毫克，1.67毫摩尔)的异丙醇(10毫升)溶液中加入实施例134(使用ACD Namepro版本5.09进行命名)(336毫克，1.12毫摩尔)。将反应混合物在80℃加热过夜。并将反应混合物浓缩，通过快速柱色谱法(2-5％MeOH∶CH2Cl2)提纯，制得510毫克米色固体产物(57％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(m，2H)，7.38(m，3H)，7.25(s，1H)，7.21(m，1H)，7.16(m，1H)，6.76(m，2H)，6.70(m，1H)，4.55(m，1H)，3.76(m，3H)，3.34(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，2H)，2.64(m，2H)，2.55(m，3H)，1.93(m，1H)，1.40(s，9H)，1.00(d，6H)；ESI-MS[M+H+]+＝539.22。
G.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-异丁基-1，1’-联苯基-2-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801972
步骤1：向受搅拌的原物质(377毫克，0.7毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液中加入在1，4-二噁烷中的HCl(4.0M，2毫升)。在室温下搅拌过夜，将反应混合物减压浓缩，产生米色固体，其不经进一步提纯即使用。
步骤2：在受搅拌的步骤1制得的胺的CH2Cl2溶液(8毫升)中加入DIPEA(304微升，1.75毫摩尔)，然后加入1-乙酰基咪唑(86毫克，0.77毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，再加入50％氢氧化铵终止反应，并用CH2Cl2稀释。将有机层用1N HCl(x2)、饱和碳酸氢钠(x2)和盐水(x1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(3-5％MeOH∶CH2Cl2)提纯粗制品，制得240毫克米色固体产物(71％产率，两步)。1H NMR(CDCl3)δ9.63(b，1H)，8.48(b，1H)，7.63(s，1H)，7.46(m，3H)，7.28(m，4H)，6.74(m，2H)，6.67(m，1H)，4.24(m，1H)，4.17(m，1H)，4.05(m，2H)，2.80(m，4H)，2.57(m，3H)，1.97(m，4H)，0.97(d，6H)；ESI-MS[M+H+]+＝481.35。
H.5-溴-2(1H-咪唑-1-基)苄腈
Figure C0382498801981
在受搅拌的5-溴-2-氟苄腈(2.5克，12.2毫摩尔)的DMSO(50毫升)溶液中加入K2CO3(3.337克，24.4毫摩尔)，然后加入1H-咪唑(996毫克，14.64毫摩尔)。将反应混合物加热至90℃过夜，用水稀释。将反应混合物用EtOAc(x2)萃取。将有机层用水(x1)和盐水(x1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生2.97克米色固体状的咪唑基苄腈(98％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.90(m，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.32(s，1H)。
I.2-(1H-咪唑-1-基)-5-异丁基苄腈
基本按照实施例111，步骤B的方法制备上述化合物，但反应混合物仅搅拌过夜。通过快速柱色谱法(50-100％乙酸乙酯∶己烷)将制成的粗制品提纯，获得深棕色油状产物。1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.28(m，1H)，2.60(d，J＝8Hz，2H)，1.93(m，1H)，0.97(d，6H)；ESI-MS[M+H+]+＝226.03。
J.(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(1H-咪唑-1-基)-5-异丁基苄基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498801982
步骤1：在0℃下，在受搅拌的BH3(1.5M在THF中，4.9毫升)中加入在无水THF(8毫升)中的来自(I)的咪唑产物(722毫克，3.2毫摩尔)。将反应物最终升温至室温，然后回流过夜，然后回流1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用5N HCl水溶液终止反应。将反应物倒入CH2Cl2(10毫升)，用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，无需进一步提纯。
步骤2：在受搅拌的步骤1制得的胺在丙醇(14毫升)中的溶液中，加入(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]氨基甲酸乙酯(509毫克，1.7毫摩尔)。将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物浓缩，通过快速柱色谱法(5-20％MeOH∶CH2Cl2)提纯，制得537毫克的米色固体产物(55％产率，两步)。ESI-MS[M+H+]+＝529.35。
K.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(1H-咪唑-1-基)-5-异丁基苄基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure C0382498801991
基本按照实施例111，步骤G的方法制备上述化合物。将粗制乙酰胺通过快速柱色谱法(5-20％MeOH∶CH2Cl2)提纯，得到米色固体状的所需产物(60％产率，两步)。ESI-MS[M+H+]+＝471.33。
L.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[5-异丁基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]氨基}丙基)乙酰胺
使用与实施例11，步骤J和K基本类似的步骤合成上述化合物。ESI-MS[M+H+]+＝472.0。
M.2-碘-5-异丁基苯甲酰胺
Figure C0382498801993
步骤1：在氩气下，在受搅拌的2-氨基-5-溴苯甲酰胺(5.77克，25毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中，加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.04克，2.5毫摩尔)，然后加入i-BuZnBr(0.5M，200毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1NHCl终止反应，然后浓缩。将制成的粗制品用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。无需进一步提纯。
步骤2：在室温下，用5％H2SO4(3.2毫升)处理步骤1制得的胺，并将反应加热至60℃达5-10分钟。将反应混合物冷却至冰冷，然后逐滴加入在H2O(10毫升)中的NaNO2(1.87克，27毫摩尔)。添加完成后，将反应物在冰冷温度下搅拌15-20分钟，然后加入在H2O(20毫升)中的KI(4.94克，29.7毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜。第二天，将反应物用EtOAc(x3)萃取。用盐水(x1)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(5-10％MeOH∶CH2Cl2)提纯粗制品，制得2克碘化产物。
步骤3：在室温下，在受搅拌的来自步骤2的碘化产物(6.6克，20.9毫摩尔)在MeOH(30毫升)、THF(30毫升)和水(30毫升)混合溶剂中的溶液中，加入LiOH·H2O(4.4毫克，104.5毫摩尔)。在室温下搅拌12小时后，将反应混合物用1N HCl终止反应，用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(x1)、水(x2)和盐水(x2)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。该粗制品不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤4：基本按照实施例56的方法进行。将制成的粗制品通过快速柱色谱法(10-50％EtOAc∶CH2Cl2)提纯，得到900毫克米色固体产物(20％产率，四步)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.95(d，J＝8Hz，H)，5.80(b，2H)，2.47(d，J＝6Hz，2H)，1.87(m，1H)，0.93(2，H)。
N.N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-碘-5-异丁基苄基)氨基]丙基}乙酰胺
Figure C0382498802001
步骤1：在0℃下，在受搅拌的BH3(1.5M在THF中，9.3毫升)中加入(1.838克，6.1毫摩尔)在无水THF(16毫升)中。使反应物最终升温至室温，然后回流过夜，然后回流1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用5N HCl水溶液终止反应。将反应物倒入CH2Cl2(10毫升)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，无需进一步提纯。
步骤2：基本按照实施例15，步骤2的方法进行。将反应混合物减压浓缩，无需进一步提纯。
步骤3：在受搅拌的步骤2的粗制品的MeOH(10毫升)溶液中加入在1，4-二噁烷中的HCl(4.0M，5.6毫升)。在室温下搅拌过夜，将反应混合物减压浓缩，制得米色固体。将该粗制品再溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，无需进一步提纯。
步骤4：在受搅拌的步骤3制成的胺的CH2Cl2(60毫升)溶液中加入DIPEA(3.88毫升，22.3毫摩尔)，然后加入1-乙酰基咪唑(516毫克，4.46毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，再加入50％氢氧化铵终止反应，并用CH2Cl2稀释。将有机层用1N HCl(x1)、饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x1)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(3-5％MeOH∶CH2Cl2)提纯粗制品，制得1毫克米色固体产物。P299
O.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(3’-氟-4-异丁基-1，1’-联苯基-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺
Figure C0382498802011
在受搅拌的步骤(N)的产物(97毫克，0.183毫摩尔)、碳酸钠水溶液(2.0M，0.403毫摩尔)在DME(1毫升)中的溶液中，加入四(三苯基膦)钯(0)(21毫克，0.0183毫摩尔)，然后加入3-氟-苯基硼酸(64毫克，0.458毫摩尔)。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。将反应物用CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
通过快速柱色谱法(3-10％MeOH∶CH2Cl2)提纯粗制品，制得36毫克白色固体产物(37％产率)。ESI-MS [M+H+]+＝499.32。
使用与上述方法类似的方法合成实施例P-Z所示的化合物。
  实施例
  P.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-异丁基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝481.35
  Q.   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(5-异丁基-2-吡啶-3-基苄基)氨基]丙基}乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝482.33
  R.   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(5-异丁基-2-吡啶-4-基苄基)氨基]丙基}乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝482.33
  S.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4’-氟-4-异丁基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝499.31
  T.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(2’-氟-4-异丁基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝499.32
  U.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[5-异丁基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]氨基}丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝512.33
  V.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(3’-羟基-4-异丁基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝497.36
  W.   N-[(1S，2R)-3-{[(3’-乙酰基-4-异丁基-1，1’-联苯-2-基)甲基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基}乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝523.33
  X.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[5-异丁基-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)苄基]氨基}丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝512.30
  Y.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(3-呋喃基)-5-异丁基苄基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝471.32
  Z.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(2-呋喃基)-5-异丁基苄基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺   ESI-MS[M+H<sup>+</sup>]<sup>+</sup>＝471.32
实施例112
参看Albright，J.D.，J.Heterocycl.Chem.，2000，37，41-6以获得制备吡啶基四氢化萘化合物的一般参考资料。
Figure C0382498802031
步骤1
在5.5克3-氨基-2-环己-1-酮(49.5毫摩尔)和5克2-乙基丙稀醛(59.4毫摩尔，1.2当量)中加入6毫升乙酸和25毫升甲苯。将反应混合物加热至回流过夜。通过TLC监控反应以显示形成Rf＝0.73(50％MeOH/DCM+20％EtOH/己烷)的新点。去除溶剂并将残余物在甲苯中萃取，再次去除。将残余物用DCM(2x)萃取，用饱和NaHCO3洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩，制得9.38克粗制暗棕褐色油。将该粗制油用热己烷萃取(125毫升，2x)。将萃取物浓缩并在真空中干燥，获得浅棕褐色固体。(4.13克，23.6毫摩尔，48％)。MH+(ESI)＝176.1。
步骤2
使用申请书中其它地方描述的步骤形成肟，产率：90％；MH+(ESI)＝191.1。
步骤3
基本按照申请书中其它地方描述的步骤进行肟还原，产率：88％；MH+(ESI)＝177.1。
步骤4
通过在1N NaOH和EtOAc之间分相，胺盐酸盐是游离碱。然后将该游离碱溶液浓缩并如上所述用于环氧化物开环反应：产率：56％；MH+(ESI)＝476.2。
步骤5
如上所述进行Boc脱保护和乙酰化。反相HPLC对两种非对映体的分解有效。
N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-3-((5S)-3-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基氨基)-2-羟丙基]-乙酰胺：MH+(ESI)＝418.2。
N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-3-((5R)-3-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基氨基)-2-羟丙基]-乙酰胺：MH+(ESI)＝418.2。
实施例113：
A.手性胺2b的合成
将易于获得的化合物(1)保护，然后进行以钯为中介的与氯化新戊基锌的偶联(就地生成)，制成新戊基取代的1，2，3，4-四氢化萘2a。随后的脱保护产生中间胺2b，它是胺盐酸盐的形式，用于额外靶(target)(下文)的构造。
Figure C0382498802041
B.四氢萘酮4的合成
Figure C0382498802042
将7-溴四氢萘酮(3)保护成其二氧戊环，然后进行以钯为中介的与氯化新戊基锌的偶联(就地生成)，酸性加工后，制成新戊基取代四氢萘酮4。
C.1，2，3，4-四氢化萘化合物7的合成
Figure C0382498802051
胺2b的对映异构的纯净四氢化萘胺与(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]氨基甲酸乙酯偶联，然后Boc-脱保护并进行以HBTU为中介的酰化，制得最终化合物(7)，它主要是一种非对映体。
D.噻唑18和20的合成
Figure C0382498802052
甲酸乙酯和氯乙酸乙酯的克莱森缩合产生酯11。用五硫化二磷处理异戊酰胺(12)，得到3-甲基-硫代丁酰胺(12)。11和13的环化产生5-乙氧羰基-2-异丁基噻唑(14)。
将酯14还原，然后用亚硫酰二氯处理制得的醇，然后用氰化钾进行亲核取代，得到苄腈15。15的环丙烷化和随后的水解产生酰胺16。16的霍夫曼重排产生胺17。17的N-烷基化和随后的脱保护和N-乙酰化产生(18)。
Figure C0382498802062
溴化物44与就地制成的新戊基锌的钯偶联产生醇(45)。用两个步骤进行醇45向胺46的转化。环氧化物开环、脱饱和和乙酰化产生(47)。
E.苯并二氢吡喃32的合成
反应方案II中阐明了氨基苯并二氢吡喃(29)的合成。在反应方案II中，苯酚H140用丙稀腈进行迈克尔加成，制得腈H141。随后的酸解产生羧酸H142，然后将其转化成酰基氯并在分子内环化成色酮(chromonone)H143。酮H143的α溴化制得溴化物H144，将其用硼氢化钠还原成溴代醇H145。使用Ritters反应条件，将H145转化成外消旋氨基醇29。更具体的实验步骤依照该反应方案。
反应方案II
Figure C0382498802071
步骤1：在一个密封管中，将4-乙基苯酚(H140，26.69克，0.218摩尔)、丙稀腈(50毫升，0.754摩尔，3.5当量)和三硝基甲苯B(40wt％在甲醇中，5毫升，0.011摩尔，0.05当量)在84℃搅拌过夜。将反应混合物用醚(300毫升)稀释并通过吸滤法去除棕色沉淀。将醚溶液用2M氢氧化钠水溶液(2×100毫升)、1M盐酸(100毫升)和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，梯度10∶1，和6∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得白色固体状的腈H141(30.17克，79％)：P307
步骤2：将腈H141(30.17克，0.172摩尔)与浓盐酸溶液(100毫升，1.20摩尔，7当量)回流搅拌过夜。随反应进行生成白色沉淀。将反应混合物冷却至室温并通过吸滤法收集固体。将滤饼用冷水洗涤数次并在真空炉中以50℃干燥14小时。制得白色固体状的羧酸H142(31.79克，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13-7.08(m，2H)，6.88-6.80(m，2H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.58(q，J-7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI MS m/z 193[C11H14O3-H]。
步骤3：将羧酸H142(0.800克，4.12毫摩尔)与亚硫酰二氯(6毫升，82.4毫摩尔，20当量)回流搅拌2小时。减压去除过量亚硫酰二氯。由此制得的酰基氯不经进一步提纯即用于下一反应。
在上述酰基氯在无水二氯甲烷(50毫升)中的溶液中一次性加入氯化铝(1.10克，8.24毫摩尔，2当量)，并将制成的棕色混合物回流搅拌14小时，并冷却至室温。将该混合物倒到烧杯中的碎冰上，然后加入6M盐酸(20毫升)并用二氯甲烷萃取(3×40毫升)。将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，梯度10∶1，和6∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得无色油状的色酮H143(574毫克，79％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2,80(t，J＝6.5Hz，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI MS m/z177[C11H12O2+H]+。
步骤4：将过溴化氢溴酸吡啶鎓(743毫克，2.32毫摩尔)加入色酮H143(372毫克，2.11毫摩尔)的无水二氯甲烷(15毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在混合物中加入水(15毫升)并分离各层。将水层进一步用二氯甲烷(2×15毫升)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸镁)并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，梯度20∶1，和10∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得浅黄色油状的溴酮H144(450毫克，84％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68-4.52(m，3H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI MS m/z 255[C11C11BrO2+H]+。
步骤5：将硼氢化钠(99毫克，2.61毫摩尔，当量)加入溴酮H144(444毫克，1.74毫摩尔)的无水乙醇(15毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。再加入1M盐酸(4毫升)使反应混合物终止反应，并通过旋转蒸发去除大部分乙醇。使残余物在水和二氯甲烷之间分相。将水层用二氯甲烷进一步萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)并减压浓缩。获得白色固体状的溴代醇H145(443毫克，99％)并不经进一步提纯即用于下一步骤：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，4.78(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58-4.49(m，1H)，4.35-4.26(m，2H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤6：将步骤5制得的溴代醇H145(443毫克，1.72毫摩尔)溶于无水乙睛(10毫升)并通过注射器加入浓硫酸(0.19毫升，3.47毫摩尔)。将反应混合物在40℃搅拌5小时，然后回流12小时。加入水(10毫升)并减压去除大部分乙睛。向残余物中加入6M盐酸(10毫升)并将制成的混合物回流搅拌14小时。使反应混合物冷却至室温，并置于冰浴中。向其中加入6M氢氧化钠直至pH12，并将混合物用二氯甲烷萃取(3×50毫升)。将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，梯度20∶1，、10∶1和1∶1二氯甲烷/甲醇)提纯，制得白色固体状的氨基醇(29，233毫克，70％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，4.09(d，J＝11.5Hz，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.88-3.75(m，1H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.60(br s，3H)1.20(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI MS m/z 194[C11H15NO2+H]+；HPLC(method E)96.7％(AUC)，tR＝9.4min。
反应方案II-a
Figure C0382498802091
随后使外消旋氨基苯并二氢吡喃29与实施例134偶联，然后进行Boc脱保护和以HBTU为中介的酰化，制得(32)，它是非对映体的混合物(反应方案II-a)。一种可行的制备化合物32的步骤描述如下。
化合物(32)的合成
步骤1：向29(1.00克，5.18毫摩尔)的2-丙醇(60毫升)溶液中加入实施例134(1.40克，4.71毫摩尔)，并将反应混合物加热至50℃达17小时，然后加热至80℃达1小时。将反应混合物冷却至室温，并减压去除溶剂。使残余物在二氯甲烷(20毫升)和水(20毫升)之间分相。用二氯甲烷(10毫升)萃取水相，将合并的有机相依次用0.5N盐酸(10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和氯化钠(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)提纯粗制品，制得白色固体状的氨基醇30(1.30克，51％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，1H)，7.20-6.96(m，1H)，6.78-6.62(m，5H)，4.64-4.58(m，1H)，4.56-4.20(m，1H)，4.18-4.08(m，2H)，3.90-3.48(m，4H)，3.16-2.70(m，5H)，2.64-2.50(m，2H)，1.50-1.30(s，9H)，1.23-1.18(m，3H)；ESI MSm/z 493[C26H34F2N2O5+H]。
步骤2：在室温下向氨基醇30(0.47克，0.95毫摩尔)的二噁烷(20毫升)溶液中加入氯化氢(4.77毫升，4M在二噁烷中的溶液，19.09毫摩尔)，并将反应混合物搅拌17小时。将反应混合物减压浓缩并用二乙醚研制残余物，制得白色固体状的胺31(0.38克，85％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40(s，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.05-6.83(m，5H)，4.71-4.69(m，1H)，4.44-4.40(m，2H)，4.19-4.08(m，3H)，3.78(br s，1H)，3.78-3.52(m，1H)，3.49-3.47(m，1H)，3.34-3.30(m，1H)，3.12-3.01(m 2H)，2.98-2.63(m，4H)，1.30-1.17(m，3H)；ESI MS m/z 393[C21H26F2N2O3+H]。
步骤3：向乙酸钠(0.67克，0.82毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.71毫升，4.09毫摩尔)和HB丁U(0.31克，0.82毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)悬浮液中再加入胺31(0.38克，0.82毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.71毫升，4.09毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并将合并成的混合物在室温下搅拌24小时。加入水(30毫升)并将水相再用二氯甲烷(5毫升)萃取。将合并的有机物依次用0.5N盐酸(10毫升)、饱和氯化钠(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC(方法G)提纯，制得白色泡沫状的ALB 15297(32，55毫克，4％)：IR(ATR)3254，2966，1657，1627，1596cm-1；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.34-7.28(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.88-6.75(m，5H)，4.56-4.54(m，1H)，4.39-4.34(m，1H)，4.16-4.04(m，3H)，3.90-3.85(m，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.54-3.10(m，5H)，2.71-2.57(m，3H)，1.85-1.82(m，3H)，1.28-1.16(m，3H)；ESI MS m/z 435[C23H28F2N2O4+H]；HPLC(Method F)94.1(AUC)，tR＝11.1，11.5min(3∶2的非对映体混合物)
Figure C0382498802101
F.乙酸酯158的合成
在酯155中加入甲基卤化镁，然后与2-甲基丙基硼酸偶联，制得醇156。将醇转化成叠氮化物并还原，制得胺157。环氧化物开环、去除保护基、缩醛化，并形成盐酸盐，制得(158)。
通用HPLC方法
方法A：Phenomenex Luna C18(2)柱，150×4.6毫米，5μ
A：0.05％TFA在95∶5H2O/CH3CN中；B：0.05％TFA在5∶95H2O/CH3CN中
梯度：在15分钟内10-90％B；流速1.0毫升/分钟
检测：254纳米
方法B：Phenomenex Luna C18(2)柱，150×4.6毫米，5μ
A：0.05％TFA在95∶5H2O/CH3CN中；B：0.05％TFA在5∶95H2O/CH3CN中
梯度：在15分钟内30-100％B；流速1.0毫升/分钟
检测：254纳米
方法C：Phenomenex Synergi Max-RP柱，150×4.6毫米，4μ
A：H2O；B：CH3CN
梯度：在15分钟内30-100％B；流速1.0毫升/分钟
检测：220纳米
方法D：Phenomenex Luna C18(2)柱，150×4.6毫米，4μ
A：95∶5H2O/CH3CN；B：5∶95H2O/CH3CN
梯度：在15分钟内40-100％B；流速1.0毫升/分钟
检测：254纳米
方法E：Phenomenex Luna C18(2)柱，150×4.6毫米，4μ
A：95∶5H2O/CH3CN；B：5∶95H2O/CH3CN
梯度：在15分钟内1-99％B；流速1.0毫升/分钟
检测：254纳米
方法F：Phenomenex Luna C18(2)柱，150×4.6毫米，5μ
A：0.05％TFA在95∶5H2O/CH3CN中；B：0.05％TFA在5∶95H2O/CH3CN中
梯度：在15分钟内10-90％B；流速1.0毫升/分钟
检测：225纳米
实施例114
A.溴化新戊基镁的合成
在配有加料漏斗、水冷凝器和磁性搅拌棒的三颈圆底烧瓶中加入镁屑(10.0克，413.8毫摩尔)、碘(100毫克)和玻璃碎片，然后在真空下剧烈加热20分钟，同时搅拌。使反应烧瓶冷却至室温，然后加入氩气和镁屑，再搅拌0.5小时。然后在烧瓶中加入二乙醚(65毫升)，并在加料漏斗中加入新戊基溴化物(20.0克，132.4毫摩尔)的二乙醚(100毫升)溶液。直接在反应混合物中加入纯净的新戊基溴化物(2.5克，16.55毫摩尔)，并用空气加热枪将溶液温和温热以使反应开始。一旦反应开始，用大于1小时逐滴加入加料漏斗的内含物以保持温和回流。然后在反应混合物中一次性加入纯净的新戊基溴化物的另一等分试样(2.5克，16.55毫摩尔)，然后用大于1小时逐滴加入1，2-二溴乙烷(14.3毫升，165.5毫摩尔)。用稳定的氮气流将生成的乙烷气体从反应烧瓶中吹扫出。然后将反应混合物回流加热24小时，并冷却至室温以生成黑色溶液。使悬浮固体沉降，固体残余物上方的溶液是溴化新戊基镁(ca.1.0M在醚中，165.5毫摩尔)，将其用于随后的偶联反应。
B.胺2b的合成
步骤1：将二碳酸二叔丁酯(5.45克，25毫摩尔)在室温下一次性加入到化合物(1)(5.05克，19.23毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(10.0毫升，57.7毫摩尔)的乙睛(32毫升)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌36小时。减压去除溶剂并使残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分相。分离各相并将有机相用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得蜡状固体状的所需的被护胺(7.38克，定量)，其不经进一步提纯即用于下一步骤：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.04-2.00(m，1H)，1.83-1.72(m，3H)，1.44(s，9H)。
步骤2：在室温下用40分钟将上面制得的溴化新戊基镁溶液(115.4毫升)逐滴加入氯化锌(115.4毫升，0.5M在四氢呋喃中，57.7毫摩尔)溶液中。按照Grignard加成法，将反应混合物搅拌0.5小时，生成白色多相悬浮液。一次性加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.60克，1.92毫摩尔)，然后用20分钟逐滴加入步骤1制得的被护胺(7.38克，19.23毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液，制成黄色反应混合物。将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后回流加热2小时，制成棕色溶液。将反应混合物冷却至室温，并小心地用10％盐酸(100毫升)终止反应，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚稀释，并分离各相。然后将有机相用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制成棕色半固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，19∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得黄色油状被护胺2a(3.0克，49％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，6.98-6.90(m，2H)，4.82-4.75(m，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.43(s，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.84-1.80(m，3H)，1.47(s，9H)，0.88(m，9H)；ESI MSm/z 318[C20H31NO2+H]+
步骤3：在室温下，在胺2a(3.00克，9.45毫摩尔)的1，4-二噁烷(25毫升)溶液中加入盐酸(23.5毫升，4N在1，4-二噁烷中，94.5毫摩尔)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，生成白色沉淀。真空过滤制成白色固体状胺2b(2.15克，91％)：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.21(s，1H)，7.08-7.02(m，2H)，4.43(m，1H)，3.01-2.76(m，5H)，2.48(s，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)，0.90(m，9H)；ESI MS m/z 201[C15H20]+。
C.四氢萘酮4的合成
步骤1：在迪安-斯达克装置中将含乙二醇(5.0毫升，88.8毫摩尔)和一水合对甲苯磺酸(420毫克，2.22毫摩尔)的四氢萘酮3(5.0克，22.21毫摩尔)的苯(100毫升)溶液回流加热24小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并使获得的残余物在乙酸乙酯和水之间分相。分离各相并将有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得金色油状的所需二氧戊环(5.97克，99％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.23-4.07(m，4H)，2.73-2.72(m，2H)，2.04-1.94(m，4H)。
步骤2：将上面制得的溴化新戊基镁溶液(60毫升)在室温下用20分钟逐滴加入到氯化锌(60毫升，0.5M在四氢呋喃中，30.0毫摩尔)。按照Grignard加成法，将反应混合物搅拌0.5小时，生成白色多相悬浮液。一次性加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(816毫克，1.0毫摩尔)，然后用20分钟逐滴加入步骤1制得的二氧戊环(2.69克，10.0毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液，制成黄色反应混合物，然后将其回流加热1小时，制成棕色溶液。将反应混合物冷却至室温，并小心地用10％盐酸(100毫升)终止反应，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二乙醚稀释，并分离各相。然后将有机相用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制成黑色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，19∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得黄色油状化合物(4)(2.17克，99％)：IR(ATR)3359，2957，1762，1686，1521，1236，1126，1076，1053，1028cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.15(m，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，2.50(s，2H)，2.17-2.08(m，2H)，0.89(s，9H)；ESI MS m/z 217[C15H20O+H]+；HPLC：(Method D)＞99％(AUC)，tR＝13.30min。
D化合物(7)的合成
步骤1：在2b(0.22克，1.03毫摩尔)的2-丙醇(10毫升)溶液中加入实施例134(0.31克，1.03毫摩尔)，并将反应混合物加热至50℃达17小时。将反应混合物冷却至室温，并减压去除溶剂。使获得的残余物在二氯甲烷(20毫升)和水(20毫升)之间分相。用二氯甲烷(10毫升)萃取水相，将合并的有机相依次用0.5N盐酸(10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和氯化钠(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)提纯粗制品，制得氨基醇5(0.32克，60％)，其不经进一步表征即可使用：ESI MS m/z 517[C30H42F2N2O3+H]。
步骤2：在室温下向氨基醇5(0.32克，0.61毫摩尔)的二噁烷(5毫升)溶液中加入氯化氢(1.50毫升，4M在二噁烷中的溶液，6.18毫摩尔)，并将反应混合物搅拌17小时。将反应混合物减压浓缩并用二乙醚研制残余物，制得白色固体状的胺6(0.25克，85％)：其不经进一步表征即可使用：ESI MS m/z 517[C25H36Cl2F2N2O+H]。
步骤3：向氟乙酸钠(0.04克，0.82毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(0.23毫升，1.41毫摩尔)和HBTU(0.17克，0.47毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)悬浮液中加入胺6(0.23克，0.47毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.15毫升，0.94毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液，并将合并成的混合物在室温下搅拌24小时。加入水(20毫升)并将水相再用二氯甲烷(5毫升)萃取。将合并的有机相依次用0.5N盐酸(10毫升)和饱和氯化钠(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC(方法B)提纯，制得白色固体状的化合物(7)(106毫克，47％)：IR(ATR)3324，2957，1659，1594cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.12-6.95(m，2H)，6.82-6.55(m，4H)，4.93-4.83(m，1H)，4.81-4.67(m，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.75-3.74(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.94-2.67(m，5H)，2.48(s，2H)，1.98-1.75(m，4H)，1.60-1.40(br s，2H)，0.93(s，9H)；ESI MS m/z 476[C27H35F3N2O2+H]；HPLC(Method C)＞99％(AUC)，tR＝8.60min。
E.5-乙氧羰基-2-异丁基噻唑(14)
步骤1：将甲酸乙酯(38毫升，470毫摩尔)和氯乙酸乙酯(44毫升，416毫摩尔)的二乙醚(200毫升)溶液加入到冰冷的乙氧基钾(35.5克，400毫摩尔)的1∶2乙醇/二乙醚(300毫升)溶液中。将制成的悬浮液在室温下搅拌过夜。将固体过滤，用二乙醚洗涤，并溶于水(200毫升)。将溶液在冰浴中冷却并用浓盐酸酸化至pH 4。将溶液用二乙醚萃取，并将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制成黄色油状的氯乙酸甲酰酯(11，24.2克，40％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.99-4.19(m，2H)，4.08(s，1H)，3.64-3.57(m，1H)，1.35-1.18(m，3H)。
步骤2：将五硫化二磷(3.8克，10.9毫摩尔)逐份加入到异戊酰胺(12，10克，99毫摩尔)的二乙醚(400毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，制成黄色油状异戊硫代酰胺(13，11.60克，定量)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.12(s，1H)，2.33(d，J＝7.3Hz，2H)，2.17-2.12(m，1H)，0.86(d，J＝8.4Hz，6H)。
步骤3：将13(11.60克，98.97毫摩尔)和11(9.98克，66.31毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)溶液在95℃加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并加入冷水(100毫升)。通过缓慢加入固体碳酸氢钠将反应混合物调整至pH8，并用二乙醚萃取，将有机层用水、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，通过快速柱色谱法(二氧化硅，90∶10己烷/乙酸乙酯)提纯，得到黄色油状5-乙氧羰基-2-异丁基噻唑(14，4.53克，32％)：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，2.15(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06(d，J＝6.7Hz，6H)。
F.化合物(18)的合成
步骤1：在冰冷的氢化铝锂(18.7毫升，1.0M在四氢呋喃中，18.7毫摩尔)溶液中加入14(2.0克，9.37毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，在室温下搅拌过夜。通过依次加入水(1毫升)、15％氢氧化钠(1毫升)和水(1毫升)使反应混合物终止反应。将制成的混合物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，得到黄色油状的所需的醇(1.43克，89％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，4.81(s，2H)，2.83(d，J＝7.2Hz，2H)，2.71(s，1H)，2.10(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6Hz)。
步骤2：在冰冷的步骤1制得的醇(1.3克，7.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)冰冷溶液中加入亚硫酰二氯(5.53毫升，76毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并减压蒸发，通过饱和碳酸氢钠中和残余物，然后在水和二氯甲烷之间分相，用饱和氯化钠洗涤有机层，加入三乙胺，并将制成的溶液干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。得到黄色油状的所需氯化物(1.15克，80％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，4.78(s，2H)，2.85(d，J＝7.2Hz，2H)，2.10(m，1H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)。
步骤3：在步骤2制得的氯化物(1.15克，6.1毫摩尔)的二甲亚砜(5毫升)溶液中加入氰化钾(475毫克，7.3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得黑色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，66∶34己烷/乙酸乙酯)提纯，得到黄色油状的腈15(363毫克，33％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，3.89(s，2H)，2.85(d，J＝7.2Hz，2H)，2.10(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤4：在50℃下，在15(367毫克，2.04毫摩尔)、1-溴-2-氯乙烷(2.5毫升，30.5毫摩尔)和氯化苄基三乙铵(14毫克，0.06毫摩尔)的混合物中加入50％氢氧化钠溶液(3.6毫升)。将反应混合物在50℃搅拌1小时，冷却至室温，然后在水和二氯甲烷之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤、干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得黑色油。通过快速柱色谱法(二氧化硅，66∶34己烷/乙酸乙酯)提纯，得到浅黄色油状的所需环丙基苄腈(260毫克，62％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，2.81(d，J＝7.2Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.77(m，2H)，1.43(m，2H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤5：在步骤4制得的腈(250毫克，1.21毫摩尔)在1∶1丙酮/水(2毫升)中的溶液中加入碳酸钾(17毫克，0.12毫摩尔)和过氧化氢脲(456毫克，4.85毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发丙酮，并将残余物用水稀释。过滤收集所需酰胺16(270毫克，定量)。该混合物不经进一步表征即用于下一步骤。
步骤6：在冰冷的氢氧化钠(228毫克，5.7毫摩尔)的水(2.5毫升)溶液中逐滴加入溴(94微升，1.84毫摩尔)。在0℃搅拌5分钟后，一次性加入酰胺16(336毫克，1.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后在75℃加热5小时。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，制得黄色固体。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)提纯，制得浅黄色固体胺17(288毫克，98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，2.79(d，J＝7.2Hz，2H)，2.08(m，1H)，1.13(m，1H)，1.06-0.97(m，8H)。
步骤7：将胺17(150毫克，0.76毫摩尔)和实施例134(206毫克，0.68毫摩尔)的2-丙醇(5毫升)溶液在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在水和二氯甲烷之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)提纯，制得黄色固体状N-烷基化胺(108毫克，32％)：EST MS m/z 496[C25H35F2N3O3S+H]+。
步骤8：将氯化氢(2.0毫升，4N在1，4-二噁烷中，8毫摩尔)在室温下加入步骤7中制得的胺(108毫克，0.22毫摩尔)的1，4-二噁烷(1毫升)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩，制得浅黄色油19(103毫克，定量)：EST MS m/z 396[C20H27F2N3OS+H]+。
步骤9：在冰冷的19(103毫克，0.22毫摩尔)和三乙胺(129微升，0.92毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入1-乙酰基咪唑(24毫克，0.22毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)提纯，制得米色固体状化合物(18)(51毫克，54％)：IR(ATR)3330，2960，1647，1595，1529，1458，1112，980cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，6.74-6.63(m，3H)，5.52(d，J＝9.1Hz，1H)，4.08-4.10(m，1H)，3.43-3.41(m，1H)，2.98-2.96(m，1H)，2.98-2.70(m，5H)，2.10-2.00(m，1H)，1.89(s，3H)，1.06-0.96(m，10H)；ESI MS m/z 438[C22H29F2N3O2S+H]+；HPLC(Method E)98.1％(AUC)，tR＝11.45min.计算值C22H29F2N3O2S：C，60.39；H，6.68；N，9.60.实测值：C，60.10；H，6.73；N，9.57。
G.化合物(47)的合成
步骤1：在经搅拌的如上所述制备的溴化新戊基锌(20.93毫升，0.5M在二乙醚中，10.47毫摩尔)溶液中加入氯化锌(20.93毫升，0.5M在二乙醚中，10.47毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入Pd(dppf)Cl2(285毫克，0.349毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入溴化物44(750毫克，3.49毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵之间分相。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，5∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得黄色油状醇45(590毫克，74％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝72Hz，1H)，7.25(obs m，2H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，2.51(s，2H)，1.58(s，6H)，0.90(s，9H)。
步骤2：用大于1小时在冰冷的醇45(590毫克，2.60毫摩尔)和叠氮化钠(338毫克，5.20毫摩尔)的二氯甲烷(12毫升)溶液中加入三氟乙酸(2.37克，20.80毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将反应混合物用水(3毫升)，然后用1∶1水/浓氢氧化铵(6毫升)处理，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得黄色油状叠氮化物(420毫克，70％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.27(obs m，2H)，7.21-6.98(m，2H)，2.53(s，2H)，1.63(s，6H)，0.91(s，9H)。
步骤3：将步骤2制得的叠氮化物(420毫克，1.82毫摩尔)和10％Pd/C的混合物在45psi的氢气氛下摇振5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩，制得黄色油状胺46(340毫克，91％)。该胺不经进一步提纯或表征即使用。
步骤4：将胺46(340毫克，1.66毫摩尔)和实施例134(496毫克，1.66毫摩尔)的混合物加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，97∶3∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)提纯，得到白色泡沫状胺(350毫克，42％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.11(m，4H)，6.85-6.79(m，3H)，4.52(m，1H)，3.74(m，1H)，3.36(m，1H)，2.84(m，1H)，2.48(m，3H)，1.82(m，1H)，1.53(s，5H)，1.36(s，9H)，0.91(d，J＝7.2Hz，9H)。
步骤5：在经搅拌的步骤4制得的胺(350毫克，0.694毫摩尔)的二噁烷(3毫升)溶液中加入盐酸(0.69毫升，4N在二噁烷中，2.78毫摩尔)。将反应混合物搅拌72小时，然后减压浓缩，制成盐酸盐(370毫克，定量)，其不经进一步提纯或表征即使用。
步骤6：在经搅拌的步骤5制得的盐(150毫克，0.32毫摩尔)和三乙胺(144毫克，1.43毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中加入1-乙酰基咪唑(35毫克，0.32毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分相。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9.5∶1∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)提纯，制得白色固体。将该固体溶于甲醇(1毫升)，加入盐酸(1毫升，1N在二乙醚中，1毫摩尔)。将制成的溶液减压浓缩，制成白色固体ALB 16810(47.80毫克，52％)：IR(ATR)3253，2953，1725，1622cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(br s，1H)，9.01(br s，1H)，7.92(d，J＝7.4Hz，1H).7.39-7.29(m，3H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.91-6.84(m，2H)，5.82(d，J＝5.9Hz，1H)，3.82-3.67(m，2H)，2.98(m，1H)，2.65(m，1H)，2.49(d，J＝7.2Hz，2H)，2.48(m，2H)，1.87(m，1H)，1.74(s，6H)，1.61(s，3H)，0.86(s，9H)；ESIMS m/z 447[C26H36F2N2O2+H]+；HPLC(Method B)＞99％(AUC)，tR＝8.92min。
H.化合物(158)的合成
步骤1：在冰冷的、经搅拌的酯155(4.64克，21.57毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中加入溴化甲基镁(25.16毫升，3.0M在二乙醚中的溶液，75.48毫摩尔)。将反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵使反应混合物终止反应，并用二乙醚稀释。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，6∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得透明油状的醇(3.72克，90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(m，1H)，1.57(s，6H)。
步骤2：将步骤1制得的醇(1.68克，7.82毫摩尔)、2-甲基丙基硼酸(1.19克，11.73毫摩尔)和碳酸钠(13.69毫升，2M水溶液，27.38毫摩尔)的混合物用氮脱气20分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(450毫克，0.391毫摩尔)，并将反应混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土干燥，并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，4∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，制得透明油状的醇156(1.11克，74％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，3H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，2.48(d，J＝6.1Hz，2H)，1.84(m，1H)，1.58(s，6H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：用大于1小时在冰冷的、经搅拌的醇156(360毫克，1.87毫摩尔)和叠氮化钠(244毫克，3.75毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中逐滴加入三氟乙酸(1.71克，14.96毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液。1小时后将反应混合物用水(2毫升)，然后用1∶1浓氢氧化铵/水(4毫升)处理。将反应混合物用二乙醚稀释，将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷)提纯，制得透明油状叠氮化物(340毫克，84％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，4H)，2.50(d，J＝6.1Hz，2H)，1.84(m，1H)，1.63(s，6H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4：将步骤3制得的叠氮化物(340毫克，1.57毫摩尔)和10％Pd/C的混合物在50psi的氢气氛下摇振2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩，制得黄色油状胺157(300毫克，定量)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，4H)，2.49(d，J＝6.1Hz，2H)，1.84(m，1H)，1.58(s，6H)，0.92(d，J＝7.1Hz，3H)。
步骤5：将胺157(150毫克，0.79毫摩尔)和实施例134(215毫克，0.79毫摩尔)在2-丙醇(5毫升)中的混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。使粗制残余物在二氯甲烷和1N盐酸之间分相。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(8∶1二氯甲烷/甲醇)提纯，得到白色泡沫状醇(144毫克，37％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.11(m，4H)，6.89-6.77(m，3H)，4.55(m，1H)，3.78(m，1H)，3.36(m，1H)，2.84(m，1H)，2.48(m，3H)，1.82(m，1H)，1.53(s，5H)，1.36(s，9H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)。
步骤6：在步骤5制得的醇(144毫克，0.29毫摩尔)和盐酸(2.20毫升，4N在二噁烷中的溶液，8.81毫摩尔)在二噁烷(1ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，制成白色泡沫状二盐酸盐(136毫克，定量)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.91(br s，1H)，9.36(br s，1H)，8.11(br s，4H)，7.54-6.98(m，7H)，6.28(m，1H)，4.12(br s，1H)，3.10-2.74(m，4H)，2.47(d，J＝6.8Hz，2H)，1.91(m，1H)，1.72(s，6H)，0.87(d，J＝7.1Hz，6H)。
步骤7：在经搅拌的步骤6制得的盐(136毫克，0.29毫摩尔)和三乙胺(135毫克，1.33毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中加入1-乙酰基咪唑(33毫克，0.29毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，并在二氯甲烷和水之间分相。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，9.5∶1∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)提纯，制得白色固体。将该固体溶于甲醇(1毫升)，并加入盐酸(1毫升，1N在二乙醚中，1毫摩尔)。将制成的溶液减压浓缩，制成白色固体状化合物(158)(85毫克，61％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(brs，1H)，9.03(br s，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41-7.35(m，3H)，7.19(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.91-6.84(m，2H)，5.82(d，J＝5.9Hz，1H)，3.82-3.67(m，2H)，2.98(m，1H)，2.65(m，1H)，2.49(d，J＝7.2Hz，2H)，2.48(m，2H)，1.87(m，1H)，1.74(s，6H)，1.61(s，3H)，0.86(d，J＝6.5Hz，3H)；ESI MS m/z 433[C25H344F2N2O2+H]+；HPLC(Method A)＞99％(AUC)，tR＝10.45min。
实施例115：本发明进一步包括吲哚和芴化合物，例如表YY和ZZ中所含的化合物。
表115.YY(芴类)
  实施例No.   化合物   MS数据
  YY1   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-7-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；   C<sub>27</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求547，实测值547
  YY2   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-   C<sub>29</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+
  异丁基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；   H<sup>+</sup>要求479，实测值479
  YY3   N-[(1S，2TR)-3-[(2-溴-9-甲基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>26</sub>H<sub>25</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求557，实测值557
  YY4   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(1-乙基丙基)-9H-芴-9-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；   C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求491，实测值491
  YY5   N-[(1S，2R)-3-[(2-环戊基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>30</sub>H<sub>32</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求493，实测值493
  YY6   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-9-甲基-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求465，实测值465
  YY7   N-[(1S，2R)-3-[(2-环己基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>31</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求505，实测值505
  YY8   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(二甲基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；   C<sub>27</sub>H<sub>29</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求466，实测值466
  YY9   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-6-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；   C<sub>27</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求467，实测值467
  YY10   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(甲氧基甲基)-9H-芴-9-基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>27</sub>H<sub>28</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub>+H<sup>+</sup>要求469，实测值469
  YY11   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-乙基-5-(三氟甲基)-9H-芴-9-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰   C<sub>28</sub>H<sub>27</sub>F<sub>5</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>
  胺；   要求519，实测值519
  YY12   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(3-甲基丁基)-9H-芴-9-基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求493，实测值493
  YY13   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丙基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>30</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求465，实测值465
  YY14   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-新戊基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；   C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求493，实测值493
  YY15   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丙烯基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>28</sub>F<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求463，实测值463
  YY16   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丙基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>31</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求480，实测值480
  YY17   N-[(1S，2R)-3-[(2-氯-7-乙基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>27</sub>H<sub>27</sub>ClF<sub>2</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求543，实测值543
  YY18   N-[(1S，2R)-3-{[2-(叔丁基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>29</sub>H<sub>33</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求494，实测值494
  YY19   N-[(1S，2R)-3-{[2-(叔丁基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>29</sub>H<sub>33</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求494，实测值494
  YY20   N-[(1S，2R)-3-{[2-(叔丁基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>29</sub>H<sub>33</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求494，实测
  值494
  YY21   N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-吗啉-4-基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；   C<sub>29</sub>H<sub>31</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>+H<sup>+</sup>要求508，实测值508
  YY22   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(新戊基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>30</sub>H<sub>35</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求508，实测值508
表115.ZZ(吲哚类)
  实施例No.   化合物   MS数据
  ZZ1   N-[(1S，2R)-3-{[(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求468，实测值468
  ZZ2   N-[(1S，2R)-3-{[(5-溴-1-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求498，实测值498
  ZZ3   N-[(1S，2R)-3-{[(1，5-二乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>25</sub>H<sub>33</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求446，实测值446
  ZZ4   N-[(1S，2R)-3-{[(1-苄基-5-异丁基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>32</sub>H<sub>39</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求536，实测值536
  ZZ5   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丁基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>25</sub>H<sub>33</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求446，实测值446
  ZZ6   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丁基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>39</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求488，实测值488
  ZZ7   N-[(1S，2R)-3-{[(1-丁基-5-异丁基-2，3-二氢   C<sub>29</sub>H<sub>41</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+
  -1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   H<sup>+</sup>要求502，实测值502
  ZZ8   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丁基-1-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>39</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求488，实测值488
  ZZ9   N-[(1S，2R)-3-{[(1-烯丙基-5-异丁基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>37</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求486，实测值486
  ZZ10   N-[(1S，2R)-3-{[(1-苄基-5-异丁基-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>32</sub>H<sub>37</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求534，实测值534
  ZZ11   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丁基-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>25</sub>H<sub>31</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求444，实测值444
  ZZ12   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(5-异丁基-1-丙基-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺；   C<sub>28</sub>H<sub>37</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求486，实测值486
  ZZ13   N-[(1S，2R)-3-{[(1-丁基-5-异丁基-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；   C<sub>29</sub>H<sub>39</sub>F<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>+H<sup>+</sup>要求500，实测值500
实施例116-118：可以使用下面的通用反应方案合成实施例116-118中公开和描述的化合物，而且它并不限制本发明的范围。
Figure C0382498802241
实施例116.N-[(1S，2R)-3-((1S)-5-丁基-7-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-丙基]-乙酰胺的合成
Figure C0382498802242
A.[(1S，2R)-3-((1S)-5-溴-7-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-氨基甲酸叔丁酯3的制备
将N-BOC环氧化物1(869毫克，2.91毫摩尔)和溴取代的1-氨基-四氢化萘2(783毫克，2.91毫摩尔)在10毫升异丙醇中的溶液加热至80℃达6小时。反应完全后，将混合物冷却并使产物3从粗制溶液中结晶出来，过滤收集。将晶体用冷乙醇洗涤。施加真空去除痕量挥发物后，反应产生大约995毫克的3([M+H]+＝552.8)。
B.(3S，2R)-3-氨基-1-((1S)-5-溴-7-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-丁-2-醇4的制备
将化合物3(995毫克)溶于10毫升无水CH2Cl2中，然后加入10毫升三氟乙酸(无水)。将溶液静置90分钟，然后用氮气流去除挥发物。通过在10毫升乙酸乙酯和20毫升饱和碳酸氢钠水溶液之间萃取来使化合物脱盐。将乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠洗涤两次，然后将有机相用MgSO4(无水)干燥，过滤并使挥发物蒸发，制得865毫克4([M+H]+＝452.8)。
C.N-[(1S，2R)-3-((1S)-5-溴-7-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-丙基]-乙酰胺5的制备
在二胺4(350毫克，0.77毫摩尔)在5毫升无水CH2Cl2中的溶液中加入HOBt(125毫克，0.92毫摩尔)、N-甲基-吗啉(0.17毫升，1.55毫摩尔)和冰冷乙酸(46.4毫克，0.773毫摩尔)。
将该溶液通过冰浴冷却至0℃，然后加入固体EDC-HCl  (1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(163毫克，0.85毫摩尔)和搅拌棒。将反应物在0℃搅拌12小时。升温至室温后，用N2流去除溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间洗涤。将有机相用MgSO4(无水)干燥，过滤，然后通过旋转蒸发和高真空去除溶剂，制得295毫克化合物5([M+H]+＝494.8)。
D.[(3S，2R)-3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-((1S)-5-溴-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯6的制备
在胺5(295毫克，0.6毫摩尔)在5毫升无水THF中的溶液中加入N，N’-二异丙基乙胺(0.35毫升，1.2毫摩尔)和二碳酸叔丁酯(145毫克，0.66毫摩尔)。将溶液搅拌过夜，然后用氮气流去除溶剂。通过首先在乙酸乙酯(10毫升)和1N硫酸氢钠(20毫升)之间洗涤残余物来分离产物。然后将乙酸乙酯层再用饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)洗涤。然后将乙酸乙酯层用MgSO4(无水)干燥，过滤，然后通过旋转蒸发和高真空去除溶剂，制得354.4毫克化合物6([M+H]+＝594.5)。
E.[(1S，2R)-3-乙酰氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基(silanyloxy)-4-(3，5-二氟苯基)-丁基]-((1S)-5-溴-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯7的制备
在叔丁基二甲基甲硅烷氯(105毫克，0.66毫摩尔)和咪唑(102毫克，1.5毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液中加入6(354毫克，0.6毫摩尔)并使溶液在室温下搅拌16小时。通过旋转蒸发去除DMF。将获得的残余物溶于乙酸乙酯并再用1N硫酸氢钠，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将乙酸乙酯相用固体MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发和高真空去除挥发物。产物7得到M+H＝731.2，并不经进一步提纯即用于钯催化的偶联反应中。
F.[(1S，2R)-3-乙酰氨基-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(3，5-二氟苯基)-丁基]-((1S)-5-丁基-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯8a的制备
在充有氮的手套箱中进行下列处理过程。在7(73毫克，0.1毫摩尔)在0.1毫升无水THF中的溶液中加入Pd(OAc)2(2.25毫克，0.01毫摩尔)和2-(二叔丁基膦基)联苯(5.9毫克，0.01毫摩尔)在0.1毫升无水THF中的溶液。通过加入溴化丁基锌(0.5M在THF中，0.5毫升，0.25毫摩尔)开始反应。将反应物搅拌16小时，然后用氮气流去除溶剂，并将残余物再溶于甲醇(1毫升)以通过反相HPLC提纯。溶剂蒸发(旋转蒸发和高真空)后获得油状的丁基化产物8a([M+H]+＝709.1)。
G.N-[(1S，2R)-3-((1S)-5-丁基-7-乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺的制备
在8a在1毫升CH2Cl2中的溶液中加入1毫升无水三氟乙酸。1小时后，用N2流然后通过高真空去除挥发物，制得9a([M+H]+＝472.8)。
实施例117.制备化合物9的一般步骤
按照制备8a(上面的G)的步骤由化合物7制备化合物8，只是将制备8a时使用的溴化丁基锌替换成表117.A中所注的其它锌试剂。按照对由8a制备9a的描述，从中间化合物8中去除保护基。
表117.A
  化合物   试剂   m/z(M+H)<sup>+</sup>
  N-[(1S，2R)-3-((1S)-5，7-二乙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺   Et<sub>2</sub>Zn(二乙基锌)   444.8
  N-[(1S，2R)-(3，5-二氟苄基)-3-((1S)-7-乙基-5-丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-2-羟丙基]-乙酰胺   PrZnBr(溴化丙基锌)   458.8
  N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-((1S)-7-乙基-5-异丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-2-羟丙基]-乙酰胺   i-BuZnBr(溴化异丁基锌)   472.8
实施例118
通用反应方案118表示可用于合成化合物15的合成路线。
反应方案118
Figure C0382498802271
A.[(1S，2R)-3-(3，4-二溴苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯12的制备
将市售的3，4-二溴苯甲醛(250毫克，0.95毫摩尔)和N-BOC-二胺10(250毫克，0.79毫摩尔)一起溶于10毫升10％在THF中的乙酸中。使溶液在室温下静置30分钟后，加入1.7克(约3.8毫摩尔)MP-氰氢硼化物(一种大孔三乙铵甲基聚苯乙烯氰氢硼化物，Argonaut Corporation)。使用轨道式摇动器(J-Kem)将悬浮液摇动3小时，然后将悬浮液过滤，并通过旋转蒸发去除溶剂。将残余物溶于甲醇并分成10等分以通过反相HPLC分馏。将含纯化合物12的馏分合并并通过旋转蒸发和/或施加真空去除挥发物。最终产物12的质谱分析得到[M+H]+＝564.7。
B.(3S，2R)-3-氨基-1-(3，4-二溴-苄基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-丁-2-醇13的制备
使用上文针对由3制备4所述的步骤由化合物12制备化合物13。质谱分析得到m/z＝464.8。
C.N-[(1S，2R)-3-(3，4-二溴苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺14的制备
使用上文针对由4制备5所述的步骤由化合物13制备化合物14。质谱分析得到m/z＝506.8。
D.N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二丙基苄基氨基)-2-羟丙基]-乙酰胺15的制备
使用上文针对由7制备8a所述的步骤由化合物14制备化合物15，只是使用溴化丙基锌替代溴化丁基锌。产物13的质谱分析得到[M+H]+＝432.9。
实施例119
可以按照下列通用反应方案119合成含有环己基部分的本发明的化合物。
A.N-(1S，2R)-(1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{1-[3-(4-甲基-苯硫-2-基)-苯基]环己基氨基}-丙基)-乙酰胺
Figure C0382498802282
将乙酸钯(Pd(OAc)2)(0.82毫克，10mol.wt％)和联苯基-2-基-二叔丁基-phosphane(2.16克，20mol.wt％)加入反应器(容器1)中。将N-(1S，2R)-[3-[1-(3-溴-苯基)-环己基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺(0.09075mM)置于另一个分开的反应器(容器2)中，并溶于200毫升DME。4-甲基噻吩-2-硼酸和氟化钾(KF)(3当量，6.33毫克)加入另一个分开的反应器中加入并溶于200微升DME(容器3)。将容器2和3中的溶液在氮气下加入容器1中。将容器1在室温下搅拌过夜。然后通过真空浓缩反应物。通过制备HPLC提纯粗制物质。收集产物馏分并通过真空浓缩。MS(ESI+)C29H34F2N2O2S m/z 513.0(M+H)+
B.其它化合物
表119.A中的所有化合物都是按照与用于合成N-(1S，2R)-(1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{1-[3-(4-甲基-苯硫-2-基)-苯基]环己基氨基}-丙基-乙酰胺的步骤相同的步骤合成的；然而，可以使用最终产物旁边所列的试剂替代4-甲基噻吩-2-硼酸。
表119.A
Figure C0382498802283
Figure C0382498802291
实施例120
A.步骤1.5-溴-2-碘苯甲酰胺
5-溴-2-碘苯甲酸(20克，61.2毫摩尔)在1∶1二氯甲烷和二甲基甲酰胺(200毫升)的混合物中，向其中加入HATU(25克，65.8毫摩尔)，并将溶液搅拌2分钟。加入过量氯化铵(20克)，并将该多相混合物搅拌1小时。加入氢氧化铵(20毫升)，以致生成白色沉淀。过滤沉淀并用乙酸乙酯洗涤。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩，生成白色沉淀。过滤该固体，得到标题化合物(14.4克)。ESI MS m/z 327.0[M+H]+。
步骤2.(4-溴-1，1’-联苯-2-基)甲胺
在5-溴-2-碘苯甲酰胺(14.1克，43.3毫摩尔)、苯基硼酸(5.3克，43.3毫摩尔)和碳酸钾(24.4克，176.8毫摩尔)在二甲基甲酰胺(用氮气搅动，100毫升)中的经搅拌的溶液中加入钯(0)四(三苯基膦)(2.6克，2.2毫摩尔)。将该反应物在N2下回流过夜。使棕色溶液冷却并经C盐过滤。将该溶液在乙酸乙酯和水中稀释，然后分相。将有机相用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠、和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩成焦油。快速色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)制得棕褐色固体(2.4克)。将该联苯酰胺溶于四氢呋喃(20毫升)，并缓慢加入BH3-THF(1N，20毫升，20毫摩尔)。将该反应物在N2下回流过夜。将反应物冷却至0℃并用乙酸乙酯终止反应，释放出气体。停止气体释放后，将有机物用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，制得灰色半固体状的标题化合物(2.4克)。ESI MS m/z 262.0/264.0[M+H]+。
步骤3.N-[(1S，2R)-3-{[(4-溴-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺
Figure C0382498802301
在(4-溴-1，1’-联苯-2-基)甲胺(2.4克，9.2毫摩尔)的异丙醇(50毫升)溶液中加入实施例134(1.8克，6.1毫摩尔)，并将反应回流2小时。将溶液浓缩，并将残余物再溶于乙酸乙酯，用1N盐酸和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物(3.3克)再溶于甲醇，并加入在二噁烷(5毫升)中的4N盐酸。将反应物搅拌30分钟，然后浓缩成棕褐色泡沫(3.1克)。将该盐溶于二氯甲烷(25毫升)和二异丙基乙胺(4毫升，23毫摩尔)，然后加入乙酰基咪唑(636毫克，5.8毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜。将有机物用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，10％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得标题化合物(550毫克)。ESI MSm/z 504.3[M+H]+。将少量产物溶于醚，用过量1N HCl在醚中沉淀，并浓缩制得单HCl盐。
B.步骤1.N-[(1S，2R)-3-{[(4-乙酰基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure C0382498802311
N-[(1S，2R)-3-{[(4-溴-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺(120毫克，0.24毫摩尔)在甲苯(1毫升)中，向其中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(100微升，0.28毫摩尔)和二氯化双-三苯基膦钯(II)(10毫克，0.012毫摩尔)，并将反应物在100℃在N2下加热3小时。将溶液冷却至室温，加入1N盐酸(1毫升)，将混合物搅拌20分钟。将混合物分相，并用饱和氟化钾(水溶液)洗涤有机物。将反应混合物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得油。将残余物溶于醚，用过量1N HCl在醚中沉淀，并浓缩制成标题化合物(11毫克)。ESI MS m/z 467.28[M+H]+。
C.N-[(1S，2R)-3-{[(4-仲丁基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺
Figure C0382498802312
N-[(1S，2R)-3-{[(4-溴-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺(150毫克，0.3毫摩尔)在THF(2毫升)中，向其中加入2M磷酸钾(0.65毫摩尔)、三仲丁基硼烷(1M在THF中，330微升，0.33毫摩尔)和二氯化双-三苯基膦钯(II)(3毫克，0.003毫摩尔)，并将反应物回流加热2天。加入三仲丁基硼烷(1M在THF中，1.2毫升，1.2毫摩尔)，然后加入二氯化双-三苯基膦钯(II)(10毫克，0.012毫摩尔)，并将反应回流16小时。将溶液在乙酸乙酯中稀释，并用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。快速色谱法(7％甲醇/二氯甲烷)制得标题化合物。MS(ESI)[M+H]+＝481.34。
D.步骤1.4-新戊基-1，1’-联苯基-2-氨甲酰
Figure C0382498802321
5-溴-2-碘苯甲酸甲酯(4.41克，13毫摩尔)、苯基硼酸(1.6克，13毫摩尔)、碳酸钾(3.6克，26毫摩尔)和碳酸铈(4.2克，13毫摩尔)在DMF(50毫升，用氮气搅动)，向其中加入钯(0)四(三苯基膦)(751毫克，0.65毫摩尔)。反应回流16小时，冷却，并用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，制得4-溴-1，1’-联苯基-2-羧酸甲酯(1.3克)。4-溴-1，1’-联苯基-2-羧酸甲酯(500毫克，1.72毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(70毫克，0.086毫摩尔)在THF(5毫升)中，在室温下向其中缓慢加入1M氯化新戊基镁(5毫升，5毫摩尔)。将反应搅拌过夜，然后用水终止反应。将反应物在乙酸乙酯中稀释，并滤出制成的棕色固体。有机层用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(1％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，制得黄色固体(200毫克)。
将该固体再溶于2∶1∶1THF/甲醇/水(8毫升)中并加入一水合氢氧化锂(60毫克，1.4毫摩尔)。将反应物搅拌6天，并将溶液浓缩至干。(再使用1.7克4-溴-1，1’-联苯基-2-羧酸酯制备混合总量为1.8克的水解残余物)。将汇集的部分再溶于DMF(10毫升)，并加入二异丙基乙胺(3.7毫升，21毫摩尔)、DATU(4克，10.2毫摩尔)、氯化铵(5克)。将反应物搅拌1小时。加入氢氧化铵，生成白色沉淀。将液体在乙酸乙酯中稀释并用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩成黑色油。通过快速色谱法(60％乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，制得棕褐色固体状的标题化合物(210毫克)。ESI MS m/z 268[M+H]+。
步骤2.(4-新戊基-1，1’-联苯-2-基)甲胺
向硼烷-THF(1M，1.7毫升，1.7毫摩尔)中加入4-新戊基-1，1’-联苯基-2-氨甲酰(200毫克，0.75毫摩尔)，并将反应物回流搅拌16小时。将溶液冷却并用1N HCl终止反应。用饱和碳酸氢钠使溶液碱化，并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩，制得油状标题化合物(200毫克)。ESI MS m/z 254.2[M+H]+。
步骤3.N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-新戊基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺盐酸盐
在(4-新戊基-1，1’-联苯-2-基)甲基氨基(200毫克，0.8毫摩尔)的异丙醇(5毫升)溶液中加入实施例134(120毫克，0.4毫摩尔)，并将反应物回流2小时。将溶液浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将残余物溶于甲醇，并加入在二噁烷(5毫升)中的4N盐酸。将反应物搅拌30分钟，然后浓缩成白色泡沫(100毫克)。将该盐溶于二氯甲烷(2毫升)，加入二异丙基乙胺(100微升，0.5毫摩尔)，然后加入乙酰基咪唑(30毫克，0.3毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时。将有机物用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得粗制标题化合物(60毫克)。通过制备RP-HPLC提纯该物质，制得所需化合物。将产物溶于醚，用过量1N HCl在醚中沉淀，浓缩，制得单HCl盐(6毫克)。ESI MS m/z 495[M+H]+。
E.步骤1.2-氟-5-异丁基-苄腈
5-溴-2-氟苄腈(2.3克，11.7毫摩尔)在THF(5毫升)中，向其中加入0.5M溴化异丁基锌(70毫升，35毫摩尔)，然后加入Pd(dppf)Cl2(955毫克，1.17毫摩尔)，并将反应物在室温中在N2下搅拌16小时。用过量盐酸水溶液(1N)终止反应。加入乙酸乙酯并使溶液分相。将有机层用饱和氯化钠洗涤。快速色谱法(二氧化硅，4％乙酸乙酯/己烷)制得无色油(1.3克)。
步骤2
(步骤1的产物)(230毫克，1.3毫摩尔)在THF(2毫升)中，在0℃下向其中缓慢加入硼烷-THF(1M，3毫升，3毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌16小时。将溶液冷却并用1N HCl终止反应。用饱和碳酸氢钠使溶液碱化，并将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机物用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩，制得油。将残余物溶于异丙醇(2毫升)，加入实施例134(120毫克，0.4毫摩尔)，并将反应回流3小时。加入在二噁烷(5毫升)中的4N盐酸，并将反应物搅拌1.5小时，然后浓缩成白色泡沫。将残余物溶于二氯甲烷(5毫升)，并加入二异丙基乙胺(678微升，3.9毫摩尔)，然后加入乙酰基咪唑(66毫克，0.6毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌30分钟。再加入乙酰基咪唑(30毫克，0.3毫摩尔)。将有机物用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得白色固体状标题化合物(89毫克)。ESI MS m/z 423[M+H]+。
F.N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({2-[(2-羟乙基)氨基]-5-异丁基苄基}氨基)丙基]乙酰胺
Figure C0382498802342
在密封管中将2-氟-5-异丁基-苄腈(533克，3毫摩尔)在乙醇胺(5毫升)中以100℃加热2小时。将反应物在乙酸乙酯中稀释，并将有机层用水和饱和氯化钠洗涤。将溶液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成油。将残余物再溶于THF(3毫升)并在0℃下将该溶液加入硼烷-THF(9毫升)中。将反应物在室温下搅拌16小时。将溶液倒到冰上，并加入乙酸乙酯。将有机物分相，用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成油(220毫克)。将残余物溶于异丙醇(5毫升)，加入2-氟-5-异丁基-苄腈(160毫克，0.5毫摩尔)，并将反应物回流2小时。将反应物冷却并浓缩。快速色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)产生油(108毫克)。用在二噁烷(5毫升)中的4N盐酸处理残余物，并将反应物搅拌1小时，然后浓缩成白色固体。将残余物溶于二氯甲烷(5毫升)并加入二异丙基乙胺(108微升，0.6毫摩尔)，然后加入乙酰基咪唑(44毫克，0.4毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，8％甲醇/二氯甲烷)提纯，制得油状标题化合物(18毫克)。ESI MS m/z 464.34[M+H]+。
实施例122.N-(1S，2R)-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[3-(2，2-二甲基-丙基)-苄基氨基]-2-羟基-丙基}乙酰胺的合成
A.3-溴-苄胺
将3-溴-苄胺HCl盐(0.75克)溶于10毫升在CH2Cl2中的15％IPA。加入7滴10N氢氧化钠(NaOH)，并搅拌3分钟。向反应混合物，加入5毫升dH2O，并搅拌5分钟。萃取IPA/CH2Cl2层。将水层用10毫升在CH2Cl2中的15％IPA洗涤。将所有有机层合并在一起并在真空下浓缩。MS(ESI+) C7H8BrN m/z 186.3(M+H)+。
A.(1S，2R)-3-氨基-1-(3-溴苄基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)丁-2-醇
Figure C0382498802352
将(1S，2R)-[2-(3，5-二氟苯基)-1-环氧乙烷基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.32克，1.075毫摩尔)与3-溴-苄胺(0.2克，1.075毫摩尔)一起加入密封管中。在该密封管中加入2毫升IPA。将反应混合物搅拌并在80℃加热2小时。反应一完成，就通过真空将反应混合物浓缩。然后将该产物溶于750微升在二噁烷中的4N HCl。反应静置1小时。然后通过真空将反应物浓缩。MS(ESI+) C17H19BrF2N2O m/z387.1(M+H)+。
B.N-(1S，2R)-[3-(3-溴苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺
将(1S，2R)-3-氨基-1-(3-溴苄基氨基)-4-(3，5-二氟苯基)丁-2-醇(0.348克，0.9040毫摩尔)溶于9毫升CH2Cl2。在反应混合物中加入N-甲基吗啉(NMM)(0.4114克，4.0679毫摩尔)。将反应混合物冷却至0℃，并搅拌15分钟。在反应混合物中缓慢加入乙酸(0.057克，0.9944毫摩尔)，并搅拌5分钟。然后加入HOBt(0.134克，0.9944毫摩尔)，然后加入EDC(0.190克，0.9944毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌两天。反应一完成，就通过真空去除溶剂。使用在CH2Cl2中的10％甲醇在二氧化硅柱上提纯粗制物质。MS(ESI+) C19H21BrF2N2O2 m/z 427.2(M+H)+。
C.(1S，2R)-[3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-(3-溴苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将N-(1S，2R)-[3-(3-溴苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺(0.10克，0.234毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.3毫升，0.1毫摩尔)。反应冷却至0℃。在反应物中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(boc2o)(0.051克，0.234毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜。通过真空将反应物浓缩。MS(ESI+) C24H29BrF2N2O4 m/z 529.1(M+H)+。
D.N-(1S，2R)-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[3-(2，2-二甲基-丙基)-苄基氨基]-2-羟基-丙基}乙酰胺
Figure C0382498802361
在烘干的密封管(顶部带有橡胶隔膜)中加入1-碘-2，2-二甲基-丙烷(1.5当量，0.0579克，0.2926毫摩尔)和锌金属(1.6当量，0.0204克，0.3122毫摩尔)。在密封管中加入2毫升THF。将反应物在氮气下搅拌30分钟。在反应混合物中加入1-甲基-2-吡咯烷酮(用分子筛干燥)(0.43毫升)。在反应混合物中加入二(三叔丁基膦)钯[0](0.15当量，0.0149克，0.02926毫摩尔)和N-(1S，2R)-[3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-(3-溴苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.1029克，1.1951毫摩尔)。将该密封管加上螺帽。将反应物加热至100℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温并转移到分液漏斗中。将反应混合物用10毫升乙酸乙酯稀释。将有机层用7毫升dH2O洗涤一次，用7毫升盐水洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。然后将产物溶于500微升4N HCl并静置1小时。通过真空将反应物浓缩并通过制备HPLC提纯。MS(ESI+) C24H32F2N2O2 m/z 419.2(M+H)+。
实施例123：N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(1S)-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基)-丙基]乙酰胺的一般合成
Figure C0382498802371
实施例124：N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-3-((1S)-7-呋喃-3-基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺的通用合成
将3-溴呋喃(4.85毫克，0.33毫摩尔)和四(三苯基-膦)钯[0](3.81毫克，10mol.wt％)溶于300微升1，2-二甲氧基乙烷(glyme)(DME)。将99微升在dH2O中的2M Na2CO3加入反应混合物中。在反应混合物中加入N-(1S，2R)-[3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-[7-(4，4，5，5，-四甲基-[1.3.2]dioxaborolan-2-基)-(1S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(20.28毫克，0.003毫摩尔)并在90℃搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后溶于1.5毫升甲醇中。通过制备HPLC将反应混合物提纯。通过真空将分离出的产物浓缩。将产物溶于500微升在二噁烷中的4N HCl，并在室温下静置30分钟。然后将反应混合物通过真空浓缩。MS(ESI+) C26H28F2N2O3 m/z 455.2(M+H)+。
表124.A中的所有最终化合物都可以使用与N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(1S)-7-呋喃-3-基-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基)-2-羟基-丙基]乙酰胺相同的步骤合成；但是使用最终产物旁边所列的试剂代替3-溴呋喃。
表124.A
Figure C0382498802391
Figure C0382498802411
实施例125：N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(3-异丙烯基苄基氨基)-丙基]-乙酰胺和N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]乙酰胺的合成
Figure C0382498802422
(1S，2R)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-(3-异丙烯基-苄基氨基)-丁-2-醇
将(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(3-异丙烯基-苄基氨基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯与600微升TFA溶于6毫升CH2Cl2。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入15毫升在氯仿中的15％IPA，并用10毫升饱和碳酸氢钠(饱和NaHCO3)的dH2O溶液洗涤。用在氯仿中的15％TFA冲洗在dH2O层中的饱和碳酸氢钠。将所有有机层合并并经碳酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。MS(ESI+)C20H24F2N2O m/z 347.4(M+H)+
B.N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(3-异丙烯基-苄基氨基)-丙基]乙酰胺
基本按照实施例56的方法制备上述化合物。使用在CH2Cl2中的5％甲醇在硅胶上提纯粗物质。MS(ESI+) C22H26F2N2O2 m/z 389.5(M+H)+
C.N-(1S，2R)-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(3-异丙基-苄基氨基)-丙基]乙酰胺
将步骤B的产物(0.036克)溶于2毫升甲醇。在管形瓶中加入5％Pd/C(0.004克)。将反应在50psi下氢化4小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。MS(ESI+)C22H28F2N2O2 m/z 391.4(M+H)+
实施例126
N-(1S，2R)-(1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{1-[3-(4-甲基-硫苯-2-基)-苯基]-环丙基氨基}-丙基)-乙酰胺
Figure C0382498802431
将醋酸钯(Pd(OAc)2)(0.82毫克，10mol.wt.％)和联苯-2-基双叔丁基phosphane(2.16毫克，20mol.wt.％)加入反应器(容器1)中。将N-(1S，2R)-[3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]-[1-(3-溴苯基)-环丙基]氨基甲酸叔丁酯(13.88毫克，0.09075毫摩尔)加入另一个分开的反应器(容器2)中并溶于200毫升DME。将4-甲基噻吩-2-硼酸和氟化钾(KF)(3当量，6.33毫克)加入另一个分开的反应器中并溶于200微升DME(容器3)。将容器2和3中的溶剂在氮气下加入容器1中。将容器1在室温下搅拌过夜。然后将反应物通过真空浓缩。通过制备HPLC提纯粗物质。收集产物馏分并通过真空浓缩。然后将产物溶于500微升在二噁烷中的4NHCl。使其在室温下静置30分钟。然后将反应混合物通过真空浓缩。MS(ESI+)C26H28F2N2O2S m/z 471.2(M+H)+
表126.A中的所有化合物都可以使用与合成实施例126所用相同的通用步骤进行合成。该表表明所用的硼酸衍生物，产物的重量和产物名称。
实施例126.A
Figure C0382498802441
Figure C0382498802442
Figure C0382498802451
实施例133
Figure C0382498802452
3-溴苄基腈获自Kimera。粉状KOH获自Oxechem。其它试剂获自Aldrich。
步骤1：1-(3-溴苯基)环己烷腈
在一个配有N2入口、测温探头、加料漏斗和机械搅拌器的5升三颈圆底烧瓶中加入3-溴苄腈(297克，1.51摩尔，1.0当量)和THF(2.75升)。通过冰浴将透明溶液冷却至0-5℃。在手套箱中称出KotBu(374克，3.33摩尔，2.2当量)，称入200毫升圆底烧瓶中并分成小份逐份加入到冷的透明溶液中。第一份(71.1克)用30秒钟加入并随着颜色从透明变成橙色/棕色溶液观察到9℃的中间放热曲线。等待15分钟使溶液冷却回5.1℃后，加入第二份(96.0克)并观察到6.5℃的放热曲线。又一个15分钟后，加入第三份(100.4克)并观察到5℃的放热曲线。又过了15分钟后，加入第四份和最后一份(106.5克)并观察到3.8℃的放热曲线。将橙色/棕色溶液在冰浴中搅拌30分钟，此时溶液增稠。在橙色/棕色溶液中以使温度保持在15℃以下的速率小心地加入1，5-二溴戊烷(365.5克，1.56摩尔，1.05当量)。使反应物从溶液变成棕色浆料，并使放热曲线在添加过程中继续上升。该添加耗时2小时。用THF(250毫升)冲洗加料漏斗，并加到棕色浆料中。去除冰浴并使浆料自升温到室温，同时保持中等搅拌。搅拌1小时后取出浆料试样。GC表明反应完全，仅有过量1，5-二溴戊烷和产物。然后将浅棕色浆料经一片C盐垫过滤去除盐。将滤饼用THF(ca 2升)冲洗直至干净。然后在burgudy滤液中加入冰(ca 1升体积)，并在室温下搅拌过夜。然后将反应物浓缩去除THF，并将制成的两相棕色混合物用EtOAc和饱和NaCl溶液萃取。将橙色有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并用EtOAc冲洗。然后将橙色滤液浓缩至干，制成红色油。加入EtOAc(100毫升)以再溶解油。中速搅拌的同时，用1-2分钟加入庚烷(2升)，此时burgundy油粘在烧瓶底部和侧面。然后将黄色溶液小心地从粘稠油中倾析出，并浓缩至干，得到浅橙色油(379.9克，95％产率)。浅橙色油的GC显示过量1，5-二溴庚烷(2.8面积％)、产物(95.3面积％)和7个其它的低于0.5面积％的峰(总共＝1.9面积a％)。
GC条件：15m DB50.25×0.25微米；起始温度＝75℃，起始时间＝5分钟，速率＝15℃/分钟，最终温度＝275℃，最终时间＝2分钟，Inj..温度＝275℃，Det.温度＝250℃；1，5-二溴庚烷RT(停留时间)＝6.35分钟，产物RT＝13.47分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.45(d，2H)，7.26(t，1H)，2.14(d，2H)，1.74-1.88(m，6H)，1.26-1.29(m，2H).13C NMR(100.6MHz，CDCl3)δ143.63，130.98，130.40，128.73，124.41，122.94，122.07，44.14，37.23，24.82，23.46。
步骤2：1-(3-溴苯基)环己烷氨甲酰
用顶部搅拌器将上面步骤1的粗制品(380克，1207毫摩尔)、粉状KOH(720克)和叔BuOH(2.5升)的混合物回流加热过夜。参看Hall，J.H.；Gisler，M.A将腈转化成酰胺的简单方法。用在叔丁醇中的氢氧化钾水解，J.Org.Chem.1976，41，3769-3770。如果通过GC分析认为反应完全，将其用冰水冷却(缓慢冷却以避免对玻璃的刺激)，用冰水(1500毫升)终止反应。然后将制成的混合物用MTBE(3.5升+1.5升)萃取。将MTBE层浓缩成黄色固体，390克。
GC条件：15m DB50.25×0.25微米；起始温度＝75℃，起始时间＝5分钟，速率＝15℃/分钟，最终温度＝275℃，最终时间＝2分钟，Inj.温度＝275℃，Det.温度＝250℃；产物RT＝15.3分钟。
步骤3：1-(3-溴苯基)环己胺盐酸盐
使上面步骤2的产物(189克，603毫摩尔)悬浮在温热过的大约35℃的t-BuOH
(1140毫升)，加入3N NaOH(570毫升，2.8当量)。将反应物冷却至30℃。一次性加入NaOCl(380毫升，13.6wt％，1.4当量)。将反应混合物冷却至26℃，然后开始升温。直接在混合物中加入冰以便将温度控制在35℃以下。一共使用300克冰。15分钟后停止放热。此时所有固体溶解。在30分钟分析有机层，GC显示反应完全。将混合物用1100毫升MTBE萃取。将以相同等级并行操作的有机层合并，过滤去除一些白色ppt(可能是脲副产物)。将水层用300毫升MTBE萃取。将合并的MTBE层(ca.5毫升)用150毫升浓HCl(1.8摩尔)处理，搅拌4小时，冷却至0℃并过滤。将白色固体在50℃干燥，制成第一批180克(52％)物质。将滤液用NaOH和NaHSO3处理至pH大于12。将有机层浓缩成油。将该油溶于1升MTBE并用75毫升浓HCl处理，冷却，过滤并干燥成140克(40％)的所需产物。计算值C12H16BrN.HCl：C，49.59；H，5.90；N，4.82；Br，27.49；Cl，12.20；实测值：C，50.34；H，6.23；N，4.70；HRMS计算值C12H16BrN+253.0467，实测值253.0470。
GC条件：15m DB50.25×0.25微米；起始温度＝75℃，起始时间＝5分钟，速率＝15℃/分钟，最终温度＝275℃，最终时间＝2分钟，Inj.温度＝275℃，Det.温度＝250℃；产物RT＝12.9分钟。
步骤4：(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环己基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯
将上面步骤3的产物(90克，310毫摩尔，1.5当量)在1000毫升MTBE/400毫升2NNaOH中转化成游离碱。分离MTBE层，用盐水洗涤。将水层用400毫升MTBE反萃。将合并的MTBE层浓缩(理论上78.3克)，得到游离碱。
将61.7克环氧化物(206毫摩尔，1当量，FW 299.3)和上述游离碱悬浮在320毫升t-BuOH(温热)中。使用罩套和测温探头以5℃/小时将搅拌中的混合物加热至80℃过夜。将反应混合物在带有20℃冷凝器的rotovap中浓缩。将制成的油溶于MTBE(1升)，用1N HCl(200毫升，然后100毫升×5)(含有步骤3的产物，迅速分离第一次的洗涤物以免沉淀)。随后将水层用MTBE(200毫升)反萃。将MTBE层用1N NaOH(500毫升)搅拌30分钟，然后分离。将MTBE层用盐水洗涤，然后浓缩至干。在MTBE/庚烷(150/900毫升中重结晶。在0℃过滤并用庚烷(150毫升×2)洗涤，在45℃干燥，95.3克(83.5％)。
将HCl洗涤物用50％NaOH(ca.50克)碱化，用MTBE(400毫升+200毫升)萃取。将MTBE层用浓HCl(15毫升)处理。将制成的悬浮液冷却并过滤，得到未反应的原料胺，上面步骤3的产物，31.3克(52％)。
HPLC条件：Luna C18(2)，3微米，分钟，80∶200.1％MeOH中的TFA/0.1％水中的TFA；10分钟，产物，RT＝2.0分钟。
实施例134
(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯
Figure C0382498802481
在配有磁性搅拌器、氮气入口和热电偶的1升三颈圆底烧瓶中加入(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)硼酸(I，40克，0.133摩尔，1当量)，然后加入THF(249毫升)。一次性加入一水合氢氧化锂(5.6克，0.133摩尔，1当量)，并将其搅拌30分钟，此时将内含物冷却至0℃。一经冷却，就通过注射器逐滴加入硫酸二甲酯(12.6毫升，0.133摩尔，1当量)，然后搅拌30分钟。然后将混合物加热至大约50℃并通过HPLC监控直至实现90％转化。此时，将混合物冷却至20℃以下(固体形式)。然后将混合物倒入碳酸氢钠(200毫升)中，搅拌15分钟，然后用甲基叔丁醚(200毫升)萃取。分离各相并将水层用甲基叔丁醚(2×200毫升)萃取。将合并的有机相用水(400毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制成固体。然后使该物质从己烷中重结晶，制得标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ7.51，7.15-7.25，4.43，3.81，3.00-3.26and 1.49；CMR(DMSO-d6)δ172.43，163.74，161.20，155.67，142.58，112.70，120.23，78.69，54.71，52.24，39.25and 28.37。
步骤2：(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(III)
在配有磁性搅拌器、氮气入口、热电偶和加料漏斗的1升三颈圆底烧瓶中加入(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯(II，步骤1，10.0克，0.0317摩尔，1当量)，然后加入THF(175毫升)，然后冷却至-78℃。混合物一冷却，就通过注射器一次性加入碘氯甲烷(9.25毫升，0.127摩尔，4当量)。在加料漏斗中加入LDA(79毫升，0.158摩尔，5当量，2.0M在庚烷/THF中)，随后逐滴加入到混合物中，使内部温度保持在-70℃以下。一完成添加，就将内含物搅拌15分钟，此时通过加料漏斗逐滴加入乙酸(47.2毫升，0.824摩尔，26当量)，使内部温度保持在-65℃以下。一完成添加，就将混合物搅拌15分钟，然后升温至0℃并倒入水(500毫升)、盐水(500毫升)和甲基叔丁醚(500毫升)中，然后转移到分液漏斗。分离各相，并将水相用甲基叔丁醚(2×250毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠(500毫升)、亚硫酸钠(500毫升)和水(500毫升)洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，制得固体。使该固体从庚烷/异丙醇(10/1)中重结晶，制得标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ7.47，7.06-7.14，4.78，4.49，3.20，2.82and 1.40；CMR(DMSO-d6)δ200.87，163.74，161.20，142.74，112.80，102.13，79.04，58.97，47.72，34.95and 28.30.。
步骤3：(1S，2S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(IV)
Figure C0382498802491
在配有磁性搅拌棒、氮气入口和热电偶的250毫升三颈圆底烧瓶中加入((1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(III，步骤2，4.4克，0.0132摩尔，1当量)，然后加入THF(20毫升)和乙醇(30毫升)，然后冷却至-78℃。混合物一冷却，就以固体部分形式加入硼氢化钠(2.0克，0.0527摩尔，4当量)，使内部温度保持在-78℃以下。一完成添加，就将内含物在-78℃下搅拌2小时，然后升温至0℃并再搅拌1小时。通过加入饱和硫酸氢钾(15毫升)和水(15毫升)使混合物终止反应。将该浆料在20-25℃搅拌30分钟，然后减压浓缩至其体积的一半。然后将该混合物冷却至0℃并搅拌30分钟。此后，过滤收集制成的固体并用水(2×50毫升)洗涤，然后在50℃减压干燥，制得粗制品。已经观察到4-9∶1的syn/anti比率。使所需产物从己烷/乙醇(25/1)中重结晶，制成标题化合物，NMR(DMSO-d6)δ6.89-7.16，5.61，3.64-3.83，3.19，2.69and 1.41；CMR(DMSO-d6)δ163.67，161.24，155.44，112.70，101.55，78.04，72.99，54.29，48.24，35.97and 28.37。
步骤4：(1S)-2-(3，5-二氟苯基)-1-[(2S)-环氧乙-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0382498802492
在配有磁性搅拌棒、氮气入口和热电偶的1升三颈圆底烧瓶中加入((1S，2S)-3-氯-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(IV，步骤3，3.5克，0.010摩尔，1当量)，然后加入无水乙醇(60毫升)并冷却至0℃。用大于1小时向该混合物中加入溶于无水乙醇(10毫升)中的氢氧化钾(0.73克，0.013摩尔，1.25当量)，并将制成的悬浮液升温至15-20℃并搅拌1小时。此时，加入水(100毫升)并将反应物冷却至-5℃并搅拌30分钟。过滤收集固体并用冷水(2×25毫升)洗涤，然后在45℃减压干燥，制成标题化合物：NMR(DMSO-d6)δ7.03，3.61，2.68-2.98and1.33；CMR(DMSO-d6)δ163.72，161.29，155.55，143.35，112.65，101.80，78.17，53.42，52.71，44.90，36.98and 28.36。
实施例135
基本按照在上述实施例和反应方案中阐述的步骤制备下列化合物。
实施    化合物名
例号
A1.     N-[(1S，2R)-3-{[(1R)-5-(3-氨基苯基)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]
    氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A2.     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-5-(1，3-噻唑-2-
    基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A3.     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-5-吡啶-2-基-1，2，3，4-
    四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A4.     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-5-(3-甲基吡啶-2-
    基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A5.     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-5-(4-甲基吡啶-2-
    基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A6.     N-[(1S，2R)-3-{[1-乙酰基-4-(3-异丙基苯基)哌啶-4-基]氨基}-1-(3，5-
    二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A7.     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[4-(3-异丙基苯基)-1-(甲基
    磺酰基)哌啶-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
A8.     N-((1R，2S)-1-[4-(苄氧基)-3-氟苄基]-3-{[(1S)-7-(2，2-二甲基丙
    基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A9.     N-[(1R，2S)-3-{[4-(3-叔丁基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-
    二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A10.    N-[(1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环己
    基}氨基)丙基]乙酰胺；
A11.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-(2，2-二甲基丙基)-3，4-二氢
    -2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)-2-氟乙酰胺；
A12.    N-((1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[4-(3-异丙氧基氨基)四氢
    -2H-吡喃-4-基]氨基}丙基)-N’-苯脲；
A13.    {(1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙氧基-1，1-二甲基-3，4-
    二氢-1H-异苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}氨基甲酸苯酯；
A14.    N-((1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(2-异丁基-1，3-噻唑-5-
    基)-1-甲基乙基]氨基}丙基)乙酰胺；
A15.    N-[(1S，2R)-3-({1-[3-(2-金刚烷基)苯基]环己基}氨基)-1-(3，5二氟苄
    基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A16.    N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-环戊基苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-
    羟丙基]乙酰胺；
A17.    N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-二环[2.2.1]庚-2-基苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-
    二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A18.    3-[3-(1-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}环
    己基)苯基]丙酸乙酯
A19.    N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-仲丁基苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-
    羟丙基]乙酰胺；
A20.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3’，5’-二氟联苯-3-基)环丙基]氨
    基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A21.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[5-(2，2-二甲基丙基)-2-(2-丙基-1H-
    咪唑-1-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A22.    N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-仲丁基苯基)环己基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-
    羟丙基]乙酰胺；
A23.    N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(3-甲基丁基)苯基]环
    己基}氨基)丙基]乙酰胺；
A24.    N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(1-乙基丙基)苯基]环己基}氨
    基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A25.    N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-环戊基苯基)环己基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-
    羟丙基]乙酰胺；
A26.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-戊-4-烯-1-基苯基)环
    己基]氨基}丙基)乙酰胺；
B1.     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-吡啶-2-基苯基)环己
    基]氨基}丙基]乙酰胺；
B2.     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(3-甲基吡啶-2-基)苯
    基]环己基}氨基)丙基]乙酰胺；
B3.     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]
    环己基}氨基)丙基]乙酰胺；
B4.     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(3-甲基-2-噻吩基)苯
    基]环己基}氨基)丙基]乙酰胺；
B5.     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(2-氟苄基)苯基]环己基}氨
    基)-2-羟丙基]乙酰胺；
B6.     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(4-氟苄基)苯基]环己基}氨
    基)-2-羟丙基]乙酰胺；
B7.     N-[(1R，2S)-3-{[(1S)-7-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨
    基}-1-(3-氟-4-羟基苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；以及
B8.     N-((1S，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-(3-异丙基苯基)四氢-2H-
    吡喃-3-基]氨基}丙基)乙酰胺。
实施例136
基本按照在上述实施例和反应方案中阐述的步骤制备下列化合物。
实施   化合物
例号
A1.    (1S，2R)-N-[3-[1-(3-叔丁基苯基)-4-氧代-环己基氨基]-1-(3，5-二氟
    苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A2.    (1S，2R)-N-[3-[5-(3-叔丁基苯基)-2-氧代-[1，3]噁嗪-5-基氨
    基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A3.    (1S，2R)-N-[3-[5-(3-叔丁基苯基)-2-氧代-六氢嘧啶-5-基氨
    基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺
A4.    (1S，2R)-N-[3-[1-(3-溴-5-叔丁基苯基)-环己基氨基]-1-(3，5-二氟苄
    基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A5.    (1S，2R)-N-[3-[1-(3-叔丁基-5-乙基苯基)-环己基氨基]-1-(3，5-二氟
    苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A6.    (1S，2R)-N-[3-[4-(3-叔丁基-5-乙基苯基)-四氢吡喃-4-基氨
    基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A7.    (1S，2R)-N-[3-[4-(3-溴-5-乙基苯基)-四氢吡喃-4-基氨基]-1-(3，5-二
    氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A8.    (1S，2R)-N-[3-[1-(3-叔丁基-5-乙基苯基)环丙基氨基]-1-(3，5-二氟
    苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A9.    (1S，2R)-N-[3-{1-[3-溴-5-(2，2-二甲基-丙基)-苯基]-环丙基氨
    基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A10.   (1S，2R)-N-(1-(3，5-二氟苄基)-3-{1-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-咪唑-1-
    基-苯基]-环丙基氨基}-2-羟丙基)-乙酰胺；
A11.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-(5-乙基-咪
    唑-1-基)-苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A12.   (1S，2R)-N-[3-[3-氯-5-(2，2-二甲基-丙基)-2-咪唑-1-基苄基氨
    基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A13.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-四唑-1-基
    苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A14.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-噁唑-5-基
    苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A15.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-噁唑-2-基
    苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A16.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-1-甲基
    -1，2，3，4-四氢喹啉-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A17.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-硫代苯并二
    氢吡喃-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A18.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-8-乙基-苯并
    二氢吡喃-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A19.   (1S，2R)-N-[3-[8-溴-6-(2，2-二甲基丙基)-苯并二氢吡喃-4-基氨
    基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A20.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-苯并
    二氢吡喃-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A21.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[7-(2，2-二甲基丙基)-4-氧代
    -1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A22.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-1-氧代-1λ4-
    硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A23.   (1S，2R)-N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-1，1-二氧代-1
    λ6-硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
A24.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[7-(2，2-二甲基丙基)-5-乙基
    -1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A25.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-(2，2-二甲基丙基)-3，4-二
    氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A26.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-
    四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B1.    N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-叔丁基苯基)环己基]氨基}-1-(3，5-二氟苄
    基)-2-羟丙基]乙酰胺；
B2.    N-[(1S，2R)-3-{[4-(3-叔丁基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨
    基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
B3.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢
    喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B4.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)-4-氧代
    环己基]氨基}丙基)乙酰胺；
B5.    N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(2，2-二甲基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-
    基]氨基}-1-(3-氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
B6.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[5-(2，2-二甲基丙基)-2-(1H-咪唑
    -1-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B7.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[7-(2，2-二甲基丙基)-1-甲基
    -1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B8.    N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基-3，4-
    二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B9.    N-((1S，2R)-1-(3-氟-4-羟基苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环
    己基]氨基}丙基)乙酰胺；
B10.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己
    基]氨基}丙基)-2-氟乙酰胺
B11.   N-((1S，2R)-1-[3-(烯丙氧基)-5-氟苄基]-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯
    基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺；
B12.   N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(2，2-二甲基丙基)苯基]-1-
    甲基乙基}氨基)-2-羟丙基]-2-氟乙酰胺；
B13.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-(2，2-二甲基丙基)-1.2.3.4-
    四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)-2-氟乙酰胺；
B14.   N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(3-噻吩基)苯基]环
    己基}氨基)丙基]乙酰胺；
B15.   N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[4-(2，2-二甲基丙基)吡啶-2-
    基]环丙基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
B16.   N-((1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-7-丙基-1，2，3，4-四氢
    化萘-1-基]氨基}丙基)乙酰胺；
B17.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基苯基)环己
     基]氨基}丙基)乙酰胺；
B18.   N-((1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]
     氨基}丙基)乙酰胺；
B19.   N-((1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-
     基]氨基}-2-羟丙基)-2-乙氧基乙酰胺；
B20.   N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-
     基]氨基}-2-羟丙基)-2，2-二氟乙酰胺。
实施例137
基本按照在上述实施例和反应方案中阐述的步骤制备下列化合物。
实施   化合物
例号
A1     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基苯基)-环丁基氨基]-丙
   基}-乙酰胺；
A2     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基苯基)-环戊基氨基]-丙
   基}-乙酰胺；
A3     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-(3-异丙基苯基)-双环[3.1.0]己
   -3-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A4     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-(3-异丙基苯基)-6-氮杂双环
   [3.1.0]己-3-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A5     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-(3-异丙基苯基)-6-甲基-6-氮杂
   双环[3.1.0]己-3-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A6     N-[3-[6-乙酰基-3-(3-异丙基苯基)-6-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基氨
   基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A7     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-(3-异丙基苯基)-6-甲基磺酰基
   -6-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A8     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基苯基)-2，2，4，4-四甲基
   -3-氧代-环丁基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A9     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-羟基-1-(3-异丙基苯基)-2，2，4，4-
   四甲基环丁基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A10    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-(3-异丙基苯基)-八氢环戊[c]吡
   咯-5-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A11    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-(3-异丙基苯基)-2-甲基-八氢环
   戊[c]吡咯-5-基氨基]-苯基}-乙酰胺；
A12    N-[3-[2-乙酰基-5-(3-异丙基苯基)-八氢环戊[c]吡咯-5-基氨
   基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A13    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-(3-异丙基苯基)-2-甲基磺酰基-
   八氢环戊[c]吡咯-5-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A14    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基苯基)-5-氧代-八氢-并
   环戊二烯-2-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A15    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-羟基-2-(3-异丙基苯基)-八氢-并
   环戊二烯-2-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A16    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基-苯基)-3a，6a-二甲基
   -5-氧代-八氢-并环戊二烯-2-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A17    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-羟基-2-(3-异丙基-苯基)-3a，6a-
   二甲基-八氢-并环戊二烯-2-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A18    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基苯基)-5-氧代-环己基
   氨基]-丙基}-乙酰胺；
A19    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-羟基-2-(3-异丙基苯基)-5-甲基-
   环己基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A20    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基苯基)-5-甲基磺酰基
   氨基-环己基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A21    N-[3-[5-乙酰氨基-2-(3-异丙基苯基)-环己基氨基]-1-(3，5-二氟苄
   基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A22    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基苯基)-4-氧代环己基
   氨基]-丙基}-乙酰胺；
A23    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-羟基-2-(3-异丙基苯基)-4-甲基
   环己基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A24    N-[3-[4-乙酰氨基-2-(3-异丙基苯基)-环己基氨基]-1-(3，5-二氟苄
   基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A25    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基苯基)-4-甲基磺酰基
   氨基-环己基氨基]-丙基}-乙酰胺；
A26    N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基苯基)-4-氧代-环戊基
   氨基]-丙基}-乙酰胺；
B1     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-羟基-2-(3-异丙基苯基)-4-甲基-
   环戊基氨基]-丙基}-乙酰胺；
B2     N-[3-[4-乙酰氨基-2-(3-异丙基苯基)-环戊基氨基]-1-(3，5-二氟苄
   基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
B3     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[2-(3-异丙基-苯基)-4-甲基磺酰基
   氨基-环戊基氨基]-丙基}-乙酰胺；
B4     N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[4-(2，2-二甲基-丙基)-吡啶-3-基氨基]-2-羟
   丙基}-乙酰胺；
B5     N-(1-(3，5-二氟苄基)-3-{[4-(2，2-二甲基-丙基)-吡啶-3-基甲基]-氨
   基}-2-羟丙基)-乙酰胺；
B6     N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(5-异丁基-2-哌嗪-1-基苄基氨基)-
   丙基]-乙酰胺；
B7     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-异丁基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄
   基氨基]-丙基}-乙酰胺；
B8     N-[3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-5-异丁基-苄基氨基]-1-(3，5-二氟苄
   基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
B9     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-异丁基-2-(4-甲基磺酰基-哌嗪
   -1-基)-苄基氨基]-丙基}-乙酰胺；
B10    N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-3-基氨基]-2-羟
   丙基}-乙酰胺；
B11    N-(1-(3，5-二氟苄基)-3-{[4-(2，2-二甲基丙基)-哌啶-3-基甲基]-氨
   基}-2-羟丙基)-乙酰胺；
B12    N-[3-[1-乙酰基-4-(2，2-二甲基丙基)-哌啶-3-基氨基]-1-(3，5-二氟
   苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
B13    N-[3-{[1-乙酰基-4-(2，2-二甲基丙基)-哌啶-3-基甲基]-氨
   基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
B14    N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[4-(2，2-二甲基丙基)-1-甲基磺酰基-哌啶
   -3-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
B15    N-(1-(3，5-二氟苄基)-3-{[4-(2，2-二甲基丙基)-1-甲基磺酰基-哌啶
   -3-基甲基]-氨基}-2-羟丙基)-乙酰胺；
B16    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(6-异丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉
   -4-基氨基)-丙基]-乙酰胺；
B17    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(5-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲
   哚-3-基氨基)-丙基]-乙酰胺；
B18    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(7-异丙基-3-氧代-1，2，3，4-四氢化萘
   -1-基氨基)-丙基]-乙酰胺；
B19    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(3-羟基-7-异丙基-3-甲基-1，2，3，4-
   四氢化萘-1-基氨基)-丙基]-乙酰胺；
B20    N-[3-(3-乙酰氨基-7-异丙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基)-1-(3，5-二
   氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
B21    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(7-异丙基-3-甲基磺酰基氨基
   -1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基)-丙基]-乙酰胺；
B22    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(6-异丙基-2-氧代-茚满-1-基氨基)-
   丙基]-乙酰胺；
B23    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(2-羟基-6-异丙基-2-甲基-茚满-1-
   基氨基)-丙基]-乙酰胺；
B24    N-[3-(2-乙酰氨基-6-异丙基-茚满-1-基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-
   羟丙基]-乙酰胺；
B25    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(6-异丙基-2-甲基磺酰基氨基-茚满
   -1-基氨基)-丙基]-乙酰胺；
B26    N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(5-异丁基-2-哌啶-4-基苄基氨基)-
   丙基]-乙酰胺；
C1     N-[3-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-异丁基-苄基氨基]-1-(3，5-二氟苄
   基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
C2     N-{1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[5-异丁基-2-(1-甲基磺酰基-哌啶
   -4-基)-苄基氨基]-丙基}-乙酰胺；
C3     N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-哌啶-4-基-苄基氨
   基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C4     N-[3-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(2，2-二甲基丙基)-苄基氨
   基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
C5     N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-(1-甲基磺酰基-哌
   啶-4-基)-苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C6     N-[1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-(6-异丁基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢
   -2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基氨基)-丙基]-乙酰胺；
C7     N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-1-甲基-2，2-二氧代
   -1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C8     N-[3-[6-(2，2-二甲基-丙基)-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6-苯并
   [c][1，2]噻嗪-4-基氨基]-1-(3-氟-4-羟基-苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
C9     N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基磺酰基氨基-
   苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C10     N-[3-[2-苯磺酰基氨基-5-(2，2-二甲基丙基)-苄基氨基]-1-(3，5-二氟
   苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
C11    N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-苯基氨磺酰基-苄
   基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C12    N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基氨磺酰基-苄
   基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C13    N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基-丙基)-2-(2-氧代哌啶-4-
   基)-苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C14    N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[5-(2，2-二甲基丙基)-2-(1-甲基-2-氧代-哌
   啶-4-基)-苄基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
C15    N-[3-[6-(2，2-二甲基丙基)-苯并二氢吡喃-4-基氨基]-1-(3-氟-4-羟
   基-苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
C16    N-[3-[7-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基]-1-(3-氟-4-
   羟基苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
C17    N-[3-[7-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基]-2-羟基
   -1-(5-羟基吡啶-2-基甲基)-丙基]-乙酰胺；
C18    N-[3-[6-(2，2-二甲基丙基)-苯并二氢吡喃-4-基氨基]-2-羟基-1-(5-
   羟基吡啶-2-基甲基)-丙基]-乙酰胺；
C19    N-[3-[4-(3-叔丁基苯基)-四氢吡喃-4-基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-
   羟基丁基]-乙酰胺；
C20    N-[3-[4-(3-叔丁基苯基)-四氢吡喃-4-基氨基]-1-(3，5-二氟苄
   基)-2，4-二羟基丁基]-乙酰胺；
C21    N-[3-(5-叔丁基-2-咪唑-1-基苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基丁
   基]-乙酰胺；
C22    N-[3-(5-叔丁基-2-咪唑-1-基-苄基氨基)-1-(3，5-二氟苄基)-2，4-二
   羟基丁基]-乙酰胺；
C23    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-四氢硫
   代吡喃-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
C24    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-1，1-二
   氧代-四氢硫代吡喃-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
C25    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-1-氧代-
   四氢硫代吡喃-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
C26    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-1-甲基
   磺酰基-哌啶-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D1     N-[(1S，2R)-3-[1-乙酰基-4-(3-异丙基苯基)-哌啶-4-基氨基]-1-(3，5-
   二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
D2     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-哌啶-4-
   基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D3     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-1-三氟
   乙酰基-哌啶-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D4     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙氧基-苯基)-四
   氢吡喃-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D5     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-1，1-二
   甲基哌啶-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D6     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-甲酰基-4-(3-异丙基苯基)-哌啶
   -4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
D7     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-乙基-4-(3-异丙基苯基)-哌啶-4-
   基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
D8     N-[3-[4-(3-叔丁基苯基)-四氢吡喃-4-基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-
   羟丙基]-乙酰胺；
D9     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟-4-羟基-苄基)-2-羟基-3-[1-(3-异丙基苯
   基)-环己基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D10    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[1-(2-异丁基噻唑-5-基)-1-
   甲基-乙基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D11    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-(3-异丙氧基苯基)-四氢
   吡喃-3-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D12    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[3-(3-异丙基苯基)-四氢吡
   喃-3-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D13    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙氧基苯基)-四氢
   吡喃-4-基氨基]-丙基}-2-氟-乙酰胺；
D14    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[6-(2，2-二甲基丙基)-苯并二氢吡
   喃-4-基氨基]-2-羟丙基}-2-氟-乙酰胺；
D15    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{1-[2-(2，2-二甲基丙基)-噻唑-5-
   基]-1-甲基-乙基氨基}-2-羟丙基}-乙酰胺；
D16    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{1-[3-(2，2-二甲基丙基)-苯基]-1-
   甲基-乙基氨基}-2-羟丙基}-2-氟-乙酰胺；
D17    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-四氢吡
   喃-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D18    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[4-(3-异丙基苯基)-1-甲基-
   哌啶-4-基氨基]-丙基}-乙酰胺；
D19    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-乙基磺酰基-4-(3-异丙基苯基)-
   哌啶-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
D20    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[1-丙基磺酰基-4-(3-异丙基苯基)-
   哌啶-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
D21    N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[2-丙基磺酰基-4-(3-异丙基苯基)-
   哌啶-4-基氨基]-2-羟丙基}-乙酰胺；
D22    N-[(1S，2R)-3-[4-(3-叔丁基苯基)-1-乙基磺酰基-哌啶-4-基氨
   基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
D23    N-[(1S，2R)-3-[4-(3-叔丁基苯基)-1-甲基磺酰基-哌啶-4-基氨
   基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
D24    4-[(2R，3S)-3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁基氨基]-4-(3-
   叔丁基苯基)-哌啶-1-羧酸酰胺；
D25    4-[(2R，3S)-3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁基氨基]-4-(3-
   叔丁基苯基)-哌啶-1-羧酸甲基酰胺；
D26    4-[(2R，3S)-3-乙酰氨基-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丁基氨基]-4-(3-
   叔丁基苯基)-哌啶-1-羧酸甲酯；
E1     N-[(1S，2R)-3-[(4S)-4-(3-叔丁基苯基)-1-甲基磺酰基-氮杂环庚烷
   -4-基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
E2     N-[(1S，2R)-3-[(4R)-4-(3-叔丁基苯基)-1-甲基磺酰基-氮杂环庚烷
   -4-基氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
E3     N-[(1S，2R)-3-[(4R)-4-(3-叔丁基苯基)-氮杂环庚烷-4-基氨
   基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺；以及
E4     N-[(1S，2R)-3-[(4S)-4-(3-叔丁基苯基)-氮杂环庚烷-4-基氨
   基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]-乙酰胺。
实施例138
基本按照在上述实施例和反应方案中阐述的步骤制备下列化合物。
实施    化合物
例号
A1      N-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
A2      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-异丙基-2，2-二环氧
    -3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
A3      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-2，2-二环氧
    -3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
A4      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二环氧-3，4-二氢-1H-
    异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
A5      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二环氧-3，4-二氢-1H-
    异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
A6      N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙
    基]乙酰胺盐酸盐；
A7      3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-溴
    苯基)丙酸甲酯；
A8      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰
    胺；
A9      3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙
    基苯基)丙酸甲酯；
A10     3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙
    基苯基)丙酸；
A11     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-3-羟丙基]氨基}-2-
    羟丙基)乙酰胺；
A12     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基
    氨基]丙基}乙酰胺；
A13     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二环氧-3，4-二氢-1H-异硫代苯
    并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
A14     N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-2-甲基氨基-乙酰胺；
A15     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰
    胺；
A16     3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-碘
    苯基)丙酸甲酯；
A17     3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨
    基}-3-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]丙酸甲酯；
A18     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-羟基-1-(3-碘苯基)丙基]
    氨基}丙基)乙酰胺；
A19     3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨
    基}-3-[3-(3-羟丙基)苯基]丙酸甲酯；
A20     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘
    -1-基)氨基]丙基}乙酰胺；
A21     2-氨基-N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并
    二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-乙酰胺；
A22     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四
    氢异喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A23     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-
    基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A24     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-
    基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
A25     N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙
    基]乙酰胺；
A26     3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨
    基}-3-[3-(5-甲酰噻吩基-2-基)苯基]丙酸甲酯；
B1      3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(2’-
    乙酰基-1，1’-二苯基-3-基)丙酸甲酯；
B2      N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-3-甲基丁酰胺；
B3      N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3’-(羟基甲基)-1，1’-二苯
    基-3-基]环丙基}氨基)丙基]乙酰胺；
B4      N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(5-甲酰噻吩-2-基)苯基]环丙
    基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
B5      N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(9H-芴-9-基氨基)-2-羟丙基]乙酰
    胺；
B6      3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨
    基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯；
B7      3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨
    基}-3-(3-(苯睛)苯基)丙酸甲酯；
B8      N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异二氢苯并吡
    喃)-2-羟丙基]-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；
B9      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟
    丙基)乙酰胺；
B10     3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基-3-(3-溴
    苯基)丙酸甲酯；
B11     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-
    羟丙基)乙酰胺；
B12     N-[(1S，2R)-3-[(2-溴-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]
    乙酰胺；
B13     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙
    基}乙酰胺；
B14     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二环氧-3，4-二氢-1，2-苯并邻硫
    杂环丁烷-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
B15     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡
    喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
B16     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯
    并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
B17     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯
    并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
B18     N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-3-羟基丙酰胺；
B19     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二环氧-3，4-二氢-1，2-
    苯并邻硫杂环丁烷-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
B20     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二环氧-3，4-二氢-1，2-
    苯并邻硫杂环丁烷-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
B21     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[4-(3-乙基苯基)四氢-2H-吡喃-4-
    基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B22     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)丁基]氨基}-2-羟丙
    基)乙酰胺；
B23     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡
    喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B24     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡
    喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
B25     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨
    基]-2-羟丙基}乙酰胺；
B26     N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-3-羟基-丁酰胺；
C1      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环己基]氨基}-2-羟
    丙基)乙酰胺；
C2      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环戊基]氨基}-2-羟
    丙基)乙酰胺；
C3      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-3，4-二氢-1H-异硫代苯并
    吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
C4      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-5-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-
    羟丙基}乙酰胺；
C5      (3S)-3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨
    基}-3-(3-乙基苯基)丁酸甲酯；
C6      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)
    环丙基]氨基}丙基)乙酰胺；
C7      N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-2-苯基乙酰胺；
C8      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-7-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-
    羟丙基}乙酰胺；
C9      (3R)-3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨
    基}-3-(3-乙基苯基)丁酸甲酯；
C10     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，5-二丙基苄基)氨基]-2-羟丙基}
    乙酰胺；
C11     {[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
C12     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丁基-9H-芴-9-基)氨
    基]丙基}乙酰胺；
C13     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]
    氨基}-羟丙基)乙酰胺；
C14     N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-2-甲基-2-甲基氨基-丙酰胺；
C15     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-乙基-1-(3-乙基苯基)丙基]氨
    基}-2-羟丙基)乙酰胺；
C16     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二环氧-3，4-二氢
    -1H-2，1-苯并噻嗪-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
C17     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二环氧-3，4-二氢
    -1H-2，1-苯并噻嗪-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
C18     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-3-甲基-2，2-二环氧-3，4-二
    氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
C19     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-3-甲基-2，2-二环氧-3，4-二
    氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
C20     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
    -4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
C21     3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙
    基苯基)丙酸甲酯；
C22     N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡
    喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺；
C2     33-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙
    基苯基)丙酸甲酯；
C24     N-[(1S，2R)-3-[(2-溴-9-甲基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-
    羟丙基]乙酰胺；
C25     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(1-乙基丙基)-9H-芴-9-基]氨
    基}-2-羟丙基)乙酰胺；
C26     N-[(1S，2R)-3-[(2-环戊基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟
    丙基]乙酰胺；
D1      ，N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2-λ6-异硫代苯并二氢
    吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-丙酰胺；
D2      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-9-甲基-9H-芴-9-基)氨
    基]-2-羟丙基}乙酰胺；
D3      N-[(1S，2R)-3-[(2-环己基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟
    丙基]乙酰胺；
D4      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(4-乙基吡啶-2-基)环丙基]氨
    基}-2-羟丙基)乙酰胺；
D5      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1H-吡咯-3-基)-3，4-
    二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
D6      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(5R)-3-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并
    [7]轮烯-5-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
D7      N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-
    羟丙基]乙酰胺；
D8      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(二甲基氨基)-9H-芴-9-基]氨
    基}-2-羟丙基)乙酰胺；
D9      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-7-丙基-1，2，3，4-四氢化
    萘-1-基]氨基}丙基)乙酰胺；
D10     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({(1S)-7-[(二甲基氨基)甲
    基]-1，2，3，4-四氢化萘-1-基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
D11     N-[(1S，2R)-3-{[(1S)-7-溴-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1-(3，5-二氟
    苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
D12     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-丙基苯基)环丙基]氨
    基}丙基)乙酰胺；
D13     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环庚基]氨基}-2-羟
    丙基)乙酰胺；
D14     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯
    并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
D15     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-
    基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
D16     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-6-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-
    羟丙基}乙酰胺；
D17     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(甲氧基甲基)-9H-芴-9-
    基]氨基}丙基)乙酰胺；
D18     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-2-(5-甲基-1，3-噁
    唑-2-基)乙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺盐酸盐；
D19     N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨
    基)-2-羟丙基]乙酰胺；
D20     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-乙基-5-(三氟甲基)-9H-芴-9-基]
    氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
D21     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(3-甲基丁基)-9H-芴-9-
    基]氨基}丙基)乙酰胺；
D22     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丙基-9H-芴-9-基)氨
    基]丙基}乙酰胺；
D23     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-新戊基-9H-芴-9-基)氨
    基]丙基}乙酰胺；
D24     N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丙烯基-9H-芴-9-基)氨
    基]丙基}乙酰胺；
D25     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨
    基}-2-羟丙基)乙酰胺盐酸盐；
D26     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-3，4-二氢
    -2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
E1      N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-氰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨
    基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
E2      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢
    -2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
E3      N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯
    并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
E4      N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丙基氨基)-9H-芴-9-
    基]氨基}丙基)乙酰胺；
E5.     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基苯基)环丙基]
    氨基}丙基)乙酰胺；以及
E6.     N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-异丁基-1，1’-二苯基-2-
    基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺。
通常，在合适的情况下，通过本领域技术人员已知的方法进行胺的保护。氨基保护基是本领域技术人员已知的。参看例如，“Protecting Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley and sons，New York，N.Y.，1981，第七章；“Protecting Groupsin Organic Chemistry”，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第二章。当不再需要氨基保护基时，通过本领域技术人员已知的方法将其去除。根据定义，氨基保护基必须易于去除。本领域技术人员知道多种合适的方法；同样参看T.W.Green andP.G.W.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons，第三版，1999。合适的氨基保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-联苯乙-1-氧基羰基、1，1-联苯丙-1-氧基羰基、2-苯基丙-2-氧基羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-氧基羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(甲基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲代甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯并异草酰基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片氧基羰基、1-哌啶氧基羰基、碳酸-9-芴基甲酯、-CH-CH＝CH2和苯基-C(＝N-)-H。
保护基优选未叔丁氧基羰基(BOC)和/或苄氧基羰基(CBZ)，保护基更优选为叔丁氧基羰基。本领域技术人员会识别出合适的加入叔丁氧基体昂机或苄氧基羰基保护基的方法，并且还可以另外参考T.W.Green and P.G.W.Wuts的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，第三版，1999。
本发明的化合物可含有作为互变体的几何或旋光异构体。因此，本发明包括所有的互变体和纯几何异构体，例如E和Z几何异构体，和它们的混合物。此外，本发明包括纯对映体、非对映体和/或它们的混合物，包括外消旋混合物。单个几何异构体、对映体或非对映体都可以通过本领域技术人员已知的方法制备或分离，包括但不限于手性色谱法；制备非对映体，分离非对映体，然后将非对映体转化成对映体。
具有指定立体化学的本发明化合物可以与其它对映体、非对映体、几何异构体或互变体一起包含在混合物，包括外消旋混合物中。在优选方面，本发明的化合物在这些混合物中通常以非对映体和/或对映体的形式超过至少50％。优选地，本发明的化合物在这些混合物中以非对映体和/或对映体的形式超过至少80％。更优选地，具有所需立体化学的本发明化合物以非对映体和/或对映体的形式超过至少90％。还更优选地，具有所需立体化学的本发明化合物以非对映体和/或对映体的形式超过至少99％。优选地，本发明的化合物在位1具有“S”构造。同样优选的是在位2具有“R”构造的化合物。最优选的是具有“1S，2R”构造的化合物。
所有化合物名称都是使用ACD Namepro版本5.09，Chemdraw.6.02命名的，或者是根据其导出的。
化学式(I)的几种化合物是胺，并由此与酸反应时形成盐。制药用盐比相应的胺优选，因为它们生成水溶性更好、更稳定和/或结晶性更好的化合物。制药用盐是任何保留了母体化合物的活性而且不会对其施用对象及其施用环境产生任何有害或不良影响的盐。制药用盐包括无机和有机酸的盐。优选的制药用盐包括下列酸的盐：乙酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、丁酸、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸(camsylic)、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、edisylic、estolic、esyl、esylic、甲酸、富马酸、gluceptic、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酰对氨苯基胂酸、己酰胺酸、hexylresorcinoic、hydrabamic、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硝酸、O-甲硫酸、粘酸、粘康酸、萘磺酸、硝酸、草酸、对硝基甲磺酸、pamoic、泛酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、苯二甲酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。其它可用的盐参看Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)和J.Pharm.Sci.，66(1)，1，(1977)。
本发明提供了抑制β-分泌酶活性和抑制Aβ肽形成的化合物、组合物、药盒和方法。对β-分泌酶活性的抑制中止或减少了由APP生成Aβ，并且减少或消除了大脑中β淀粉样蛋白沉积的形成。
本发明的方法
本发明的化合物及其制药用盐可用于治疗患有以β-淀粉样蛋白肽的病理形态(例如β-淀粉样蛋白斑)为特征的病症的人类和动物，并可用于帮助预防或延缓这类病症的发作。例如，这些化合物可用于治疗阿尔茨海默氏症，帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作，治疗MCI(轻度认知损伤)患者并预防或延缓AD在那些会从MCI发展到AD的人身上发作、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、治疗淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血、治疗其它退性性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症和扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。本发明的化合物和组合物对于治疗或预防阿尔茨海默氏症特别有效。在治疗这些疾病时，本发明的化合物可以单独或结合使用，这取决于哪种情况对患者最有利。
本文使用的术语“治疗”是指本发明的化合物可用于具有至少一种临时诊断疾病的人。本发明的化合物会延迟或减缓这种疾病的恶化，从而给予个体更有效的生命期限。
术语“预防”是指对于给药时还没有被诊断为可能患有该疾病但通常被认为会逐渐患上该疾病或患该疾病的危险升高的病人，使用本发明的化合物是有效的。本发明的化合物可以减缓疾病症状的发展、推迟疾病的发作或从根本上预防个体患上该疾病。预防也包括对那些由于年纪、家族病史、基因或染色体异常和/或由于存在该疾病的一种或一种以上生物标志，例如著名的脑组织或脑液中的APP基因突变或APP裂解产物，而被认为易患该疾病的个体使用本发明的化合物。
在治疗或预防上述疾病时，以有效治疗剂量施用本发明的化合物。有效治疗剂量随着所用的具体化合物和给药途径的不同而不同，这是本领域技术人员已知的。
在治疗表现出任何确诊的上述症状的病人时，医师可以根据需要立即使用本发明的化合物并无限期地持续用药。在治疗没有症断为患有阿尔茨海默氏症但被认为患上阿尔茨海默氏症的危险相当大的病人时，医师应该优选在该病人首次出现早期阿尔茨海默氏症前症状(例如与衰老有关的记忆和认知问题)时开始治疗。此外，通过作为阿尔茨海默氏症前兆的遗传标记(例如APOE4或其它生物学指标)的检测，有些病人可以被确认为有患上阿尔茨海默氏症的危险。在这些情况中，即使该病人没有AD的症状，也可以在症状出现前开始使用本发明的化合物，而且治疗可以无限期地继续以预防或延缓该疾病的发作。
给药形式和剂量
本发明的化合物可以口服、非肠道给药、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)给药、鞘内给药、局部给药、或经直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适用于本发明的化合物的送入。
提供了含有有效治疗剂量的本发明化合物的组合物。这些化合物优选配制成适当的药用制剂，例如口服用的药片、胶囊或酏剂，或用于非肠道给药的无菌溶液或悬浮液。通常使用该领域公知的技术和步骤将上述化合物配制成制药组合物。
在公认的制药实践中所谓的一个单位剂型中，大约1至500mg本发明的一种化合物或化合物的混合物或生理学上可接受的盐或酯与一种生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等调配在一起。在这些组合物或制剂中的活性物质量应达到在指定范围内的合适剂量。该组合物优选以一个单位剂型进行配制，每剂含有大约2至大约100mg，更优选大约10至大约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类和其它哺乳动物用的单位剂量的物理上分立的单位，每一单位含有为产生所需的治疗效果计算出的预定量的活性物质，还含有合适的制药用赋形剂。
为了制备组合物，将一种或多种本发明的化合物与一种合适的制药用载体混合。在混合或加入化合物时，制得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳状液、或类似物。脂质悬浮液也适合用作制药用载体。这些可以按照本领域技术人员已知的方法进行制备。制得混合物的形态取决于许多因素，包括预定的给药方式和该化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、失调或病症的至少一种症状，而且可以根据经验确定。
适于施用本文提供的化合物的制药载体或赋形剂包括本领域技术人员已知的任何适用于特定给药方式的载体。此外，这些活性物质也可以与其它不会削弱所需效用的活性物质混合或与能够增强所需效用或具有另一功效的物质混合，这些化合物可以作为组合物中唯一的制药活性成分进行配制，也可以与其它活性成分混合。
当化合物的溶解度不足时，可以使用加溶的方法。这些方法是已知的，包括但不限于，使用二甲亚砜(DMSO)之类的助溶剂、使用
Figure C0382498802701
之类的表面活性剂，并在碳酸氢钠水溶液中溶解。这些化合物的衍生物，例如盐或前药，也可以用来配制有效的制药组合物。
该化合物的浓度足以在给药时送入能够减轻或改善该化合物所针对疾病的至少一种症状的量。通常，针对单剂给药配制这些组合物。
本发明的化合物可以与避免它们从体内迅速排出的载体，例如缓释配方物或衣料，一起制备。这样的载体包括长效配方物，例如但不限于，微囊包封送药体系。在制药用载体中含有一定量的活性化合物，该量应足以产生有效治疗效果，同时不会对进行治疗的病人产生不合意的副作用。通过在体外和体内模式系统内针对所治疗疾病测试这些化合物，可以凭经验确定有效治疗浓度。
本发明的化合物和组合物可以封装在复合的或单一的药剂容器中。封装的化合物或组合物可以以药盒形式提供，例如，包含可以组合使用的组成部分。例如，可以提供一种冻干形态的化合物抑制剂和一种合适的稀释剂，它们作为互相分立的组分在使用之前混合。一个药盒可以包括一种化合物抑制剂和共同施用的第二治疗剂。该抑制剂和第二治疗剂可以作为互相分立的组成部分提供。一个药盒可以包括多个容器，每个容器中含有一个或多个单位剂量的本发明化合物。容器优选与所需的给药方式相匹配，包括但不限于口服用的药片、胶囊、缓释胶囊及类似物；非肠道给药用的长效产品(depot products)、预装注射器、安瓿、管形瓶及类似物；以及局部给药用的胶布、药贴(medipad)、乳膏及类似物。
活性化合物在药品组合物中的浓度取决于该活性化合物的吸收、灭活和排泄速率、给药时间安排、给药量和本领域技术人员已知的其它因素。
活性成分可以一次使用，也可以分成许多较小剂量间隔一定时间分次使用。需要理解的是，精确的剂量和治疗持续时间与所治疗的疾病有密切关系，它们可以使用已知的测试规程，或根据活体内或体外的测试数据进行推断，由此凭经验确定。要指出的是，浓度和剂量值也可以随待缓解疾病的严重程度发生变化。还要进一步理解的是，对于任何具体对象而言，应该按照个人需要和施用或监管该组合物施用的人的专业判断，不时地调整具体剂量，而且本文列出的浓度范围只是举例说明，并非为了限制要求保护的组合物的范围或实践。
如果需要口服，该化合物应该存在于一种能够保护其免受胃的酸性环境侵蚀的组合物中。例如，该组合物可以配制在一种肠溶性包衣中，以保持其在胃中的完整性并在肠内释放出活性化合物。该组合物也可以与一种抗酸剂或其它类似成分一起配制。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体，而且可以压制成药片或封装在胶囊中。为了进行口服给药，一种或多种活性化合物可以与赋形剂混合，并以药片、胶囊或锭剂形式使用。可以包括制药上相容的粘合剂和配料作为该组合物的一部分。
药片、药丸、胶囊、锭剂及类似物可以含有下列任何成分或具有相似性质的化合物：粘合剂，例如但不限于，黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于，褐藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于，硬脂酸镁；gildant，例如但不限于，胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或果香香精。
如果单位剂型是胶囊，除了上述类型的物质外，它还可以含有一种液体载体，例如脂肪油。此外，单位剂型可以含有多种改变该剂量单位的物理形态的其它物质，例如糖衣和其它肠溶性试剂。这些化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、口香糖及类似物质的组分进行给药。除了活性化合物，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂、和调味剂。
活性物质也可以与其它不会削弱所需效用的活性物质或与可以增强所需效用的物质混合。
用于非肠道、皮内、皮下或局部给药的溶液或悬浮液可以含有以下任何组分：一种无菌稀释剂，例如注射用的水、盐溶液、固定油、天然形成的植物油(例如麻油、椰子油、花生油、棉籽油及类似物)、或一种合成脂肪赋形剂(例如油酸乙酯及类似物)、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和调整张力的试剂，例如氯化钠和右旋糖。非肠道制剂可以封装在由玻璃、塑料或其它合适的物质制成的安瓿、一次性注射器或多剂管形瓶中。可以按需要加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物。
静脉给药时，适宜的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、以及含增稠剂和加溶剂(例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇，和它们的混合物)的溶液。含有针对组织的脂质体的脂质悬浮液也适合作为制药用载体。这些可以按照如美国专利4,522,811中所述已知的方法进行制备。
活性化合物可以与避免该化合物迅速从体内排出的载体，例如缓释配方物或衣料，一起制备。这样的载体包括长效配方物，例如但不限于，植入剂和微囊包封送药体系，和生物可降解的、生物相容的聚合物，例如骨胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及类似物。制备这些配方物的方法是本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以口服、非肠道给药(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo-SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)给药、鞘内给药、局部给药、或经直肠给药。本领域技术人员已知的剂型适用于本发明的化合物的送入。
本发明的化合物可以肠内给药或非肠道给药。如果是口服，本发明化合物可以以本领域技术人员公知的口服常用剂型进行给药。这些剂型包括常用的固体单位剂型，如药片和胶囊，也包括液体剂型，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体剂型，它们优选为缓释型，这样每天只需施用一次或两次本发明的化合物。
每天给患者施用1、2、3或4次口服剂型。优选每天分三次或更少次施用本发明的化合物，更优选为每天一次或两次。因此本发明的化合物优选以口服剂型给药。优选无论使用何种口服剂型，它都被设计成保护本发明的化合物免受胃中酸性环境的侵蚀。涂有肠溶性包衣的药片是本领域技术人员公知的。此外，装满小球(每个小球都涂有抗胃酸涂层)的胶囊也是本领域技术人员公知的。
如果是口服，在治疗上有效抑制β-分泌酶活性、抑制A β形成、抑制Aβ沉积、或治疗或预防AD的给药量是大约0.1毫克/天至大约1,000毫克/天。优选的口服剂量是大约1毫克/天至大约100毫克/天。更优选的口服剂量是大约5毫克/天至大约50毫克/天。需要理解的是，虽然一个病人可能以某个剂量开始，但该剂量可以随着该病人的病情变化而不时地改变。
本发明的化合物也可以有利地在一种毫微晶体分散配方物中送入。例如在美国专利5,145,684中描述了这种配方物的配制。在美国专利6,045,829中描述了HIV蛋白酶抑制剂的毫微晶体分散体及其使用方法。毫微晶体配方物通常使药品化合物具有更高的生物利用率。
本发明的化合物可以非肠道给药，例如通过IV、IM、depo-IM、SC、和depo-SC。如果是非肠道给药，应施用的有效治疗剂量是大约0.5至大约100毫克/天，优选为大约5至大约50毫克/天。如果使用长效配方物每月或每两星期注射一次，剂量应该为大约0.5毫克/天至大约50毫克/天，或月剂量为大约15毫克至大约1,500毫克。部分由于阿尔茨海默氏症患者的健忘，非肠道剂型优选是长效配方物。
本发明的化合物可以舌下含服。如果是舌下含服，本发明的化合物应该按照上述IM给药量每天给药一至四次。
本发明的化合物可以鼻内给药。如果通过这种途径给药，如本领域技术人员所知，合适的剂型是喷鼻剂或干粉。本发明的化合物的鼻内给药剂量为上述IM给药量。
本发明的化合物还可以鞘内给药。如果通过这种途径给药，合适的剂型是如本领域技术人员所知的肠道外剂型。本发明的化合物的鞘内给药剂量为上述IM给药量。
本发明的化合物还可以局部给药。如果通过这种途径给药，适合的剂型是乳膏、药膏或胶布。由于本发明的化合物的给药量，胶布是优选的。如果局部给药，剂量为大约0.5毫克/天至大约200毫克/天。由于通过一块胶布给药的量有限，可以使用两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是如本领域技术人员所知送入有效治疗剂量的本发明的化合物。本发明的化合物可以如本领域技术人员所知通过栓剂经直肠给药。如果通过栓剂给药，有效治疗剂量是大约0.5毫克至大约500毫克。
本发明的化合物还可以如本领域技术人员所知通过植入给药。如果通过植入施用本发明的化合物，有效治疗剂量是上述长效给药的量。
给定一种特定的本发明化合物和所需的剂型，本领域技术人员就会知道如何制备并施用这种适宜的剂型。
以与上文所述相同的方式、通过相同的给药途径、使用相同的治疗剂型和相同的给药时间安排，使用本发明的化合物，以预防疾病或治疗MCI(轻度认知损伤)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会由MCI发展成AD的人身上发作；治疗或预防唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退性性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基底退化相关的痴呆症、和扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
本发明的化合物可以互相结合使用，也可以与用于治疗或预防上列病症的其它治疗剂或方法结合使用。这样的试剂和方法包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如，他克林(四氢氨基吖啶，商标为COGNEX
Figure C0382498802731
)、盐酸多奈哌齐(商标为Aricep
Figure C0382498802732
)和利凡斯的明(商标为Exelon
Figure C0382498802733
)；γ-分泌酶抑制剂；消炎剂，例如环氧酶II抑制剂；抗氧化剂，例如维生素E和银杏内酯；免疫方法，例如用Aβ肽获得免疫，或施用抗Aβ肽抗体；斯达丁；以及直接或间接向神经剂，例如Cerebrolysi
Figure C0382498802734
、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57：454)、以及将来的其它向神经剂。
此外，化学式为(I)的化合物也可以与P-糖蛋白(P-gp)抑制剂一起使用。P-gp抑制剂以及这种化合物的使用是本领域技术人员已知的。参看例如CancerResearch，53，4595-4602(1993)、Clin.Cancer Res.，2，7-12(1996)、Cancer Research，56，4171-4179(1996)、国际公开文本WO99/64001和WO01/10387。重要的是P-gp抑制剂的血含量应使其能够通过减少化学式为(A)的化合物的大脑血含量来发挥其对P-gp的抑制作用。要实现这一目的，P-gp抑制剂和化学式为(A)的化合物可以通过相同或不同的给药途径同时或在不同时间施用。重要的不是给药时间而是具有有效的P-gp抑制剂的血含量。
适合的P-gp抑制剂包括环孢霉素A、戊脉安、三苯氧安、奎尼丁、维生素E-TGPS、ritonavir、甲地孕酮乙酸盐、孕酮、雷帕霉素、10，11-亚甲基二苯并环庚烷、吩噻嗪、吖啶衍生物(例如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918和其它类固醇)。需要理解的是，还可以找到功能相同并因此能够得到上述结果的其它添加剂；这些化合物也被认为是有效的。
P-gp抑制剂可以口服、非肠道给药、(IV、IM、IM-depo、SQ、和SQ-depo)、局部给药、舌下含服、经直肠给药、鼻内给药、鞘内给药和通过植入给药。
P-gp抑制剂的有效治疗剂量是大约0.1至大约300毫克/千克/天，优选为大约0.1至大约150毫克/千克/天。需要理解的是，虽然一个病人可能以某个剂量开始，但剂量需要随该病人的病情变化而不时地改变。
如果口服，P-gp抑制剂可以以本领域技术人员已知的常用口服剂型进行给药。这些剂型包括常用的固体单位剂型，如药片和胶囊，也包括液体剂型，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体剂型，它们优选为缓释型，这样每天只需使用一次或两次P-gp抑制剂。每天给患者使用一至四次口服剂型。优选每天分三次或更少次使用P-gp抑制剂，更优选为每天一次或两次。因此P-gp抑制剂优选以固体剂型使用，更优选的是该固体剂型是允许一天给药一次或两次的缓释型。优选无论使用何种剂型，它都应被设计成保护P-gp抑制剂免受胃内酸性环境的侵蚀。涂有肠溶包衣的药片是本领域技术人员公知的。此外，装满小球的胶囊(每个小球都有抗胃酸涂层)也是本领域技术人员公知的。
此外，P-gp抑制剂可以非肠道外给药。如果是非肠道给药，它们可以通过IV、IM、depo-IM、SQ、或depo SQ给药。
P-gp抑制剂可以舌下含服。如果是舌下含服，P-gp抑制剂应该以与IM给药量相同的量每天给药一至四次。
P-gp抑制剂可以鼻内给药。如果采用这一给药途径，适宜的剂型是本领域技术人员已知的喷鼻剂或干粉。P-gp抑制剂的鼻内给药剂量与IM给药剂量相同。
P-gp抑制剂可以鞘内给药。如果采用这一给药途径，适宜的剂型是本领域技术人员已知的肠道外剂型。
P-gp抑制剂可以局部给药。如果采用这一给药途径，适宜的剂型是乳膏、药膏或胶布。由于需要施用的P-gp抑制剂的量，胶布是优选的。然而，通过一块胶布施用的量有限，因此也许需要两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是如本领域技术人员所知，施用有效治疗剂量的P-gp抑制剂。
P-gp抑制剂通过栓剂或通过植入经直肠给药，这两者都是本领域技术人员已知的。
P-gp抑制剂的给药途径和给药剂型方面都没有任何新内容。给定特定的P-gp抑制剂和所需的剂型，本领域技术人员就会知道怎样制备该P-gp抑制剂适宜的剂型。
对于本领域技术人员显而易见的是，给药的准确剂量和频率取决于所用的特定的本发明化合物、所治疗的特定病症、所治疗病症的严重程度、特定病人的年龄、体重、一般身体状况、和个人可能正在进行的其它药物治疗，这些是熟悉本领域的给药医师所公知的。
APP裂解抑制
本发明的化合物抑制了APP在APP695同工型或其突变体的编号为Met595和Asp596之间，或在不同的同工型(例如APP751或APP770)或其突变体的相应位点(有时称作“β分泌酶位点”)上的裂解。不希望受缚于具体理论，对β-分泌酶活性的抑制被认为抑制了β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的生成。在一种至多种抑制测定法中验证抑制活性，由此在存在抑制化合物时，在通常足以在β-分泌酶裂解位点产生裂解的条件下，分析APP酶作用物在存在β-分泌酶的情况下的裂解。APP在β-分泌酶裂解位点的裂解比未经处理或没有活性的对照物少，这种减少与抑制活性有关。可用来证明本发明的化合物抑制剂效力的测定体系是已知的。典型的测定体系在例如美国专利5,942,400、5,744,346和下面的实施例中有所描述。
可以使用天然的、变异的和/或合成的APP酶作用物，天然的、变异的和/或合成的酶，和被测化合物在体外或在活体内分析β-分泌酶的酶活性和Aβ的产生。该分析使用了表达天然的、变异的和/或合成的APP和酶的初生胞和次生胞、表达天然APP和酶的动物模型，或可以使用表达该酶作用物和酶的转基因动物模型。可以通过对一种或多种裂解产物的分析，例如通过免疫测定、荧光法或显色测定、HPLC或其它检测法进行酶活性检测。抑制化合物被确定为是与对照物相比能够减少β-分泌酶裂解产物的化合物，在对照物中，在不存在抑制化合物的情况下观察并检测反应体系中以β-分泌酶为媒介的裂解。
β-分泌酶
各种形式的β-分泌酶是已知的，而且可用于酶活性和酶活性抑制的测定。这些包括酶的天然、重组、和合成形式。人类β-分泌酶被称作β位APP裂解酶(BACE)、Asp2和memapsin2，其特征在下列文献中有所描述：例如，美国专利5,744,346号和已公布的PCT专利申请WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533和WO00/17369、和文献出版物(Hussain等，1999，Mol.Cell.Neurosci.14：419-427；Vassar等，1999，Science 286：735-741；Yan等，1999，Nature 402：533-537；Sinha等，1999，Nature 40：537-540；和Lin等，2000，PNAS USA 97：1456-1460)。酶的合成形式也已经有所描述(WO98/22597和WO00/17369)。β-分泌酶可以从人类大脑组织中提纯，而且可以在细胞中，例如表达重组酶的哺乳动物细胞中生成。
优选化合物以低于大约50微摩尔的浓度，优选以大约10微摩尔或更低的浓度，更优选以大约1微摩尔或更低的浓度，最优选为大约10毫微摩尔或更低的浓度，抑制大约50％的β-分泌酶活性。
APP酶作用物
证实对APP以β-分泌酶为媒介进行的裂解具有抑制作用的测定法可以采用任何已知的APP形式，包括Kang等人，1987，Nature 325：733-6中描述的695氨基酸“正常”同工型、Kitaguchi等，1981，Nature 331：530-532中描述的770氨基酸同工型、和变异体，例如瑞典突变体(KM670-1NL)(APP-SW)、伦敦突变体(V7176F)及其它。参看，例如，美国专利5,766,846号和Hardy，1992，Nature Genet.1：233-234，以获得对已知变异突变体的综述。其它有效的酶作用物包括氨基二酸变体、如WO00/17369中公开的APP-KK、APP片段、含β-分泌酶裂解位点的合成肽、如美国专利5,942,400和WO00/03819所述的野生型(WT)或突变形态，例如SW。
APP酶作用物含有APP(KM-DA或NL-DA，例如一个完整的APP肽或变异体、APP片段、重组或合成APP或融合肽)的β-分泌酶裂解位点。优选地，该融合肽包括稠合到肽上的β-分泌酶裂解位点，该肽含有可用于酶测定的部分，例如，具有离析和/或检测特性。有效部分可以是用于抗体粘合的抗原决定部位、标记或其它检测部分、粘合基质，及类似物。
抗体
可以使用如Pirttila等，1999，Neuro.Lett.249：21-4和美国专利5,612,486中所述的各种抗体，通过免疫测定法测定以APP裂解为特征的产品。可用于检测Aβ的抗体包括，例如，在Aβ肽的氨基酸1-16上明确识别出抗原决定部分的单克隆抗体6E10(Senetek，St.Louis，MO)；分别对人类Aβ1-40和1-42具有特异性的抗体162和164(New York State Institute for Basic Research，Staten Island，NY)；和如美国专利5,593,846所述，识别出β淀粉样蛋白肽的连结区域(也就是残基16和17之间的位置)的抗体。如美国专利5,604,102和5,721,130所述，针对APP的591至596位残基的合成肽培养的抗体和针对瑞典突变体的590-596培养的SW192抗体也可用于APP及其裂解产物的免疫测定。
测定体系
测定在β-分泌酶裂解位点的APP裂解的方法在本领域是公知的。例如，在美国专利5,744,346和5,942,400和下述实施例中描述了示例性的测定法。
无细胞测定
例如，在WO00/17369、WO00/03819和美国专利5,942,400和5,744,346中描述了可用来验证本发明的化合物的抑制活性的示例性测定法。可以使用表达β-分泌酶的细胞和含β-分泌酶裂解位点的APP酶作用物，在无细胞培养物或在细胞培养物中进行这些测定。
在存在β-分泌酶、其片段、或具有β-分泌酶活性而且足以使APP的β-分泌酶裂解位点裂解的合成或重组多肽变异体的情况下，在对酶裂解活性合适的培养条件下，培养含APP的β-分泌酶裂解位点的APP酶作用物，例如，完整的APP或变异体、APP片段、含氨基酸序列：KM-DA或NL-DA的重组或合成APP酶作用物。合适的酶作用物任选包括作为稠合蛋白质的衍生物、或含有下列物质的肽——即含有酶作用肽和一种有利于该肽或其β-分泌酶裂解产物的提纯或检测的变异。有效的变异包括插入已知的用于抗体粘合的抗原决定部位；标记或可检测部分的连接，粘合基质的连接及类似情况。
体外无细胞测定适宜的培养条件包括，例如：大约200毫微摩尔至10微摩尔的酶作用物、大约10至200微微摩尔的酶、和大约0.1毫微摩尔至10微摩尔的抑制剂化合物，在水溶液中，pH值约为4-7，大约37℃，时间为大约10分钟至3小时。这些培养条件仅仅是示例性的，可以根据具体测定组分和/或所需测定系统的要求进行变动。对于具体测定组分，培养条件的最优化应该考虑所用的特定β-分泌酶及其最适宜的pH值、可能用于该测定的任何其它的酶和/或标记物，和类似情况。这样的最优化是常规的，无需过度试验。
一种有效的测定法采用了一种含麦芽糖结合蛋白(MBP)的融合肽，该麦芽糖结合蛋白(MBP)稠合到APP-SW的C-末端(羧基末端)125氨基酸上。该MBP部分在被测酶作用物上被抗MBP俘获抗体俘获。在存在β-分泌酶的情况下培养被俘稠合蛋白质，由此导致该酶作用物在β-分泌酶裂解位点上裂解。可以，例如，通过裂解产物的免疫测定分析裂解活性。这样的免疫测定，例如使用抗体SW192，检测出在裂解的稠合蛋白质的羧基末端暴露出的唯一抗原决定部位。该测定法在例如美国专利5,942,400中有所描述。
细胞测定
可以使用许多细胞测定法来分析β-分泌酶的活性和/或APP发生变化释放出A β的过程。在存在或不存在本发明的化合物抑制剂的情况下，使APP酶作用物与β-分泌酶在细胞内接触，这种方法可用来验证该化合物的β-分泌酶抑制活性。优选地，与不具备抑制性的对照物相比，存在有效的抑制化合物时的测定提供了至少大约30％，最优选为至少大约50％的酶活性抑制力。
在一个具体实施方式中，使用天然表达出β-分泌酶的细胞。或者，使细胞变异以表达上述重组β-分泌酶或合成的变异酶。APP酶作用物可以加入培养基中，而且优选在细胞中表达出来。可以使用天然表达APP、APP变异体或突变体的细胞，或被转变成表达APP同型、APP突变体或变异体、重组或合成APP、APP片段、或合成APP肽或含β-分泌酶APP裂解位点的稠合蛋白质的细胞，前提是被表达的APP可以与酶接触，而且可以分析酶裂解活性。
通常由APP生成Aβ的人类细胞链是一种有效的测定本发明化合物的抑制活性的工具。可以通过例如免疫测定法(例如Westernblot或ELISA之类得酶联免疫测定法(EIA))，测定Aβ和/或其它裂解产物形成和释放到培养基中。
可以在存在化合物抑制剂的情况下培养表达APP酶作用物和活性β-分泌酶的细胞，以验证其与对照物相比的酶活性抑制力。通过分析APP酶作用物的一种或多种裂解产物，可以测定β-分泌酶的活性。例如，抑制β-分泌酶对酶作用物APP的活性，被认为会减少特定β-分泌酶诱导的APP裂解产物(例如Aβ)的释放。
尽管神经和非神经细胞都产生变化并释放出Aβ，但内源性β-分泌酶活性的程度很低，而且通常难以通过EIA检测。因此，优选使用被认为具有增强的β-分泌酶活性、增强的APP至Aβ的变化和/或提高的Aβ生成量的细胞类型。例如，用APP的瑞典突变体(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK转染细胞，由此产生的细胞具有增强的β-分泌酶活性，而且其生成的Aβ的量易于测定。
在这样的测定中，例如，在对APP酶作用物的裂解位点上的β分泌酶酶活性适宜的条件下，在培养基中培养表达APP和β分泌酶的细胞。在该细胞接触到化合物抑制剂时，释放到培养基中的Aβ量和/或在细胞溶菌液中APP的CTF99片段的量与对照物相比减少了。可以通过，例如，如上所述与特定抗体的免疫反应，分析APP的裂解产物。
优选的用于β分泌酶活性分析的细胞包括初生人类神经细胞、初生转基因动物神经细胞(其中的突变基因为APP)和其它细胞，例如表达APP(例如APP-SW)的稳定293细胞株的细胞。
活体测定：动物模型
可以使用各种动物模型，如上所述分析β-分泌酶的活性和/或APP发生变化释放出Aβ的过程。例如，可以使用表达APP酶作用物和β-分泌酶的转基因动物来验证本发明化合物的抑制活性。例如在美国专利5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015和5,811,633和Ganes等，1995，Nature 373：523中已经描述了某些转基因动物模型。优选的是表现出与AD的病理生理异常有关的特征的动物。将本发明的化合物抑制剂施用于本文所述的转基因老鼠，由此提供另一种验证该化合物抑制活性的方法。同样优选的是，在有效的制药载体中通过一种使适当治疗量到达靶组织的施用途径施用这些化合物。
通过测定动物体液(例如脑液)或组织中的裂解片段，由此可以在这些动物中分析对APP在β-分泌酶裂解位点以β分泌酶为媒介的裂解和对Aβ释放的抑制力。优选分析脑组织中的Aβ沉积或Aβ斑。
在存在本发明的抑制剂化合物的情况下，并在足以使APP以酶为媒介进行裂解和/或从酶作用物中释放出Aβ的条件下，使APP酶作用物与β-分泌酶接触，这时，本发明的化合物可以有效减少APP在β-分泌酶裂解位点以β-分泌酶为媒介的裂解和/或有效减少Aβ的释放量。如果这种接触是如上所述对动物模型施用本发明的抑制剂化合物，则该化合物能有效减少动物脑组织中的Aβ沉积，并有效减小β淀粉样蛋白斑的数量和/或大小。如果施用对象是人，则该化合物能有效抑制或减缓以Aβ的数量增多为特征的疾病的恶化，有效减缓AD在患者身上恶化，和/或预防AD在可能患上该疾病的患者身上发作或发展。
除非另外说明，本文使用的所有科学和技术术语的含义与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同。本申请中参考的所有专利和出版物均经此引用并入本文。
定义
下面的定义和解释针对的是整篇文献中使用的术语，包括说明书和权利要求书。
应该指出的是，除非文中另外清楚说明，在本申请和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“这(那)个”(“a”、“an”和“the”)包括复数对象。因此，例如提到含“一种化合物”的组合物包括两种或三种化合物的混合物。还应该指出的是，术语“或者”的意思通常包括“和/或”，除非文中另外清楚说明。
当显示出多个取代基连接到结构上时，应该理解的是，这些取代基可以相同或不同。例如“任选被1、2、或3个Rq基团取代的Rm”是指Rm被1、2、或3个Rq基团取代，其中Rq基团相同或不同。
APP，淀粉样前体蛋白，是指任何APP多肽，包括APP变异体、突变体和同种体，例如美国专利5,766,846中所公开的那样。
Aβ，淀粉样β肽，是指以β-分泌酶为媒介的APP裂解产生的任何肽，包括39、40、41、42和43氨基酸的肽，并从β-分泌酶裂解位点延伸到39、40、41、42或43氨基酸。
β分泌酶(BACE1、Asp2、Memapsin2)是一种在Aβ的氨基末端边缘作为APP裂解媒介的天冬氨酰蛋白酶。例如，在WO00/17369中描述了人类的β分泌酶。
“制药用”是指考虑到组合物、配方物、稳定性、病人接受性和生物利用率，从制药/毒理角度可以被病人接受和从物理/化学角度可以被制药化学家接受的性质和/或物质。
有效治疗剂量是指能有效减少或减轻被治疗疾病的至少一种症状或有效减少或延缓该疾病的一种或多种临床标志或症状发作的量。
本发明中的“烷基”和“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。需要理解的是，当含取代基(例如，烷基、烷氧基和链烯基)的烷基链短于或长于6个碳时，它会在第二个“C”中如是显示出来，例如“C1-C10”表示最多有10个碳原子。
本发明中的“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子、通过至少一个二价氧原子连结的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中的术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
“链烯基”和“C2-C6链烯基”是指含有2至6个碳原子和一至三个双键的直链和支链烃自由基，包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基，及类似物。
“炔基”和“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子和一或两个三键的直链和支链烃自由基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，及类似物。
本文所用的术语“环烷基”是指含有三至十二个碳原子的饱和碳环自由基。环烷基可以是单环、多环稠合体系，或二环桥接体系，例如adamantyl或二环[2.2.1]庚基。这种自由基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的环烷基是环戊基、环己基和环庚基。本文的环烷基是未被取代的或按照指定在一个或更多个可取代位置被多种基团取代。例如，这类环烷基可以任选被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
“芳基”是指任选被单基、二基或三基取代的含有单环(例如苯基)、或多稠环的芳族碳环基团，多稠环中至少一环是芳环(例如1，2，3，4-四氢化萘基、萘基)。本发明优选的芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。本文的芳基是未被取代的或按照指定在一个或多个可取代位置被多种基团取代的。例如，这类芳基可以任选被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
“杂芳基”是指5、6或7元环的一个或多个芳环体系，其包括含9-11个原子的稠环系，这些原子中有至少一个多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异氮茚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢氮茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物、四氢咔唑、四氢β咔啉。本文的杂芳基是未被取代的或按照指定在一个或多个可取代位置被多种基团取代。例如，这些杂芳基可以任选被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”是指4-、5-、6-或7-元环的一个或多个碳环体系，其包括含9-11个原子的稠环系，这些原子中有至少一个多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、azepanyl、diazepanyl、四氢噻吩S-氧化物、四氢噻吩S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。本文的杂环基团是未被取代的或按照指定在一个或多个可取代位置被多种基团取代。例如，这些杂环基团可以任选被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
本文参考的所有专利和出版物均基于通用目的经此引用并入本文。
使用获自Advanced Chemical Development，Inc.，90Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H 3V9，Canada的Name Pro IUPAC命名软件，4.0或5.09版，对结构进行命名。
参照下列实施例可以更好地理解本发明。这些实施例是代表本发明的具体实施方式，而不是用于限制本发明的范围。
实施例中可能用到下列缩写：
EDC代表乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺或盐酸盐；
DIEA代表二异丙基乙胺；
PyBOP代表苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐；
HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；
THF是指四氢呋喃。
EtBz代表乙苯。
DCM代表二氯甲烷。
生物实施例
实施例A
酶抑制性测定
使用MBP-C125测定法分析本发明化合物的抑制活性。该方法测定了与未经处理的对照物相比，被测化合物对一种模型APP底物，MBP-125SW的β-分泌酶裂解的相对抑制性。在例如美国专利5,942,400中可以找到对该测定参数的详细说明。简要地说，该底物是一种由麦芽糖结合蛋白(MBP)和APP-SW(瑞典突变体)的羧基末端125氨基酸构成的融合肽。如Sinha等人，1999，Nature 40：537-540中所述，β-分泌酶来自人类脑组织，或是如WO00/47618所述作为全长的酶(1-501位氨基酸)重组产生，例如，由表达重组cDNA的293细胞制得。
例如可以通过免疫测定酶裂解产物来分析此酶的抑制性。一种典型的ELISA使用了沉积在预涂布和封闭的96孔高结合板上的抗-MBP俘获抗体，随后用稀释的酶反应上清液孵育，用一种特定的报告抗体，例如生物素化的抗-SW192报告抗体孵育，并进一步用链霉抗生素/碱性磷酸酶孵育。在该测定法中，完整的MBP-C125SW稠合蛋白质的裂解产生了截短的氨基末端片断，由此在羧基末端出现新的SW-192抗体-阳性抗原决定部位。通过磷酸酶在裂解时产生的荧光底物信号来完成检测。ELISA只检测底物的APP-SW751Leu596之后在突变位点上的裂解。具体测定步骤：
化合物在96孔板(96-plate)每一受试化合物的行中上以1∶1稀释序列(dilutionseries)稀释，形成六点浓度曲线(每一浓度两孔)。每种测试化合物用DMSO制成10毫摩尔的储液。将该储液在DMSO中连续稀释，使其在6点稀释曲线的高点的化合物最终浓度为200微摩尔。将每种稀释液取十(10)微升加入相应V底板的C列上的两个孔中，板中预加了190微升的52毫摩尔NaOAc、7.9％DMSO，pH值为4.5。旋转NaOAc稀释的化合物板，使沉淀剂成丸状，然后将20微升/孔转移至相应的平底板中，其中已加入30微升冰冷的酶-底物混合物(每30微升中含有2.5微升MBP-C125SW底物、0.03微升酶和24.5微升冰冷的0.09％TX100)。在曲线最高点的200微摩尔化合物的最终反应混合物在5％DMSO、20毫摩尔NaAc、0.06％TX100中，pH值为4.5。
将板加热至37℃，开始酶反应。在37℃保持90分钟后，每孔中加入200微升冷样品稀释液以停止反应，将20微升/孔转移至相应的抗-MBP抗体涂布的、含有80微升/孔样品稀释液的俘获用ELISA板中。反应在4℃下孵育过夜，第二天，在用抗-192SW抗体，然后用链霉抗生素-AP偶联物和荧光底物孵育2小时后，ELISA逐渐显示出来。在荧光板指示器上可以发现信号。
计算与没有添加任何化合物的对照孔中的酶反应信号相比，检测到的信号减少了50％(IC50)的化合物的浓度，从而判定有关化合物的抑制力。在该测定中，本发明的化合物显示出低于或等于50微摩尔的IC50。
实施例B
使用合成APP底物的无细胞抑制性测定
一种合成APP底物可以被β-分泌酶裂解，而且含有N-末端生物素，而且可以通过Cys残基中的oregon green的共价连结产生荧光，使用这种APP底物来测定存在或不存在本发明的抑制化合物时的β-分泌酶的活性。可使用的底物包括：
Biotin-SEVNL-DAEFR[Oregon green]KK [SEQ ID NO：1]
Biotin-SEVKM-DAEFR[Oregon green]KK [SEQ ID NO：2]
Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregon green]KK [SEQ ID NO：3]
Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[Oregon green]KK [SEQ IDNO：4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA [Oregon green]KK[SEQ ID NO：5]
将酶(0.1纳摩尔)和测试化合物(0.001-100微摩尔)在37℃的预封闭、低亲和力、黑板(384孔)内孵育30分钟。加入150纳尔的底物以引发反应，直至每孔的最终体积为30微升。最终测定条件是：0.001-100微摩尔的化合物抑制剂；0.1摩尔的乙酸钠(pH4.5)；150纳摩尔的底物；0.1纳摩尔的可溶性β-分泌酶；0.001％Tween 20和2％DMSO。将受试混合物在37℃孵育3小时，并通过加入饱和浓度的免疫链霉抗生素来终止反应。用链霉抗生素在室温下孵育15分钟后，例如使用LJL Acqurest(Ex 485nm/Em530nm)测量荧光偏振。通过底物被酶裂解时发生的荧光偏振变化测定β-分泌酶的活性。存在或不存在化合物抑制剂时的孵育状况证明了对其合成APP底物的β-分泌酶的酶促裂解的特异抑制性。在该测定中，本发明的优选化合物显示出低于50微摩尔的IC50。本发明的更优选化合物显示出低于10微摩尔的IC50。本发明的进一步优选化合物显示出低于5微摩尔的IC50。
实施例C
β-分泌酶抑制性：P26-P4’SW测定
使用如公布的PCT申请WO00/47618中所述的测定方法，用含APP的β-分泌酶裂解位的合成底物来测定β-分泌酶的活性。P26-P4’SW底物是序列如下的肽：
(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO：6]，P26-P1标准品具有如下序列：
(生物素)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO：7].
简要地说，在此测定法中，将含有生物素偶联的合成底物以大约0至大约200微摩尔的浓度进行孵育。如果测试抑制性化合物，底物的浓度优选大约1.0微摩尔。在反应混合物中加入用DMSO稀释的测试化合物，其中最终DMSO浓度为5％。对照物也含有最终浓度为5％的DMSO。反应物中β-分泌酶的浓度可变，以使稀释后该ELISA测定的产物浓度在大约125至2000微微摩尔的线性范围内。
反应混合物还含有20毫摩尔的乙酸钠(pH 4.5)、0.06％Triton X100，将反应混合物在37℃孵育大约1至3小时。然后将样品在测定缓冲剂(例如，145.5纳摩尔氯化钠、9.51毫摩尔磷酸钠、7.7毫微摩尔叠氮化钠、0.05％Triton X405、6克/升的牛血清白蛋白，pH值为7.4)中稀释，以终止反应，然后进一步稀释以对裂解产物进行免疫测定。
裂解产物可以通过ELISA测定。在涂有俘获抗体，例如SW192的测定板中，将稀释样品和标准品在4℃孵育24小时。在TTBS缓冲剂(150微摩尔氯化钠、25微摩尔Tris、0.05％Tween 20，pH值为7.5)中洗涤，然后按照生产商的说明将样品用链霉抗生素-AP孵育。在室温下孵育1小时后，将样品用TTBS漂涤，并用荧光孵育基溶液A(31.2克/升的2-氨基-2-甲基-1-丙醇，30毫克/升，pH值为9.5)孵育。与链霉抗生素-碱性磷酸盐的反应使通过荧光检测成为可能。与对照相比，作为β-分泌酶活性的有效抑制剂的化合物证明减少了底物的裂解。
实施例D
使用合成寡肽-底物的测定
制备合成寡肽，其包括已知的β-分泌酶的裂解位，和任选可检测的标记物(例如荧光或chouromogenic部分)。这类肽的例子以及它们的生产和检测方法在美国专利5,942,400中有所描述，在此引入作为参考。可以使用适用于被测肽的高效液相色谱法、或荧光或显色检测法，按照该技术领域内公知的方法检测裂解产物。
例如，一种这样的肽具有序列SEVNL-DAEF[SEQ ID NO：8]，而且裂解位在残基5和6之间。另一优选的底物具有序列
ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO：9]，而且裂解位在残基26和27之间。
在存在β-分泌酶且在足以使β-分泌酶介导的底物裂解的条件下，对这些合成的APP底物进行孵育。存在化合物抑制剂时的裂解结果与对照结果的对比提供了一种化合物抑制活性的测定方法。
实施例E
β-分泌酶活性的抑制-细胞测定
对β-分泌酶活性的抑制性进行分析的一种典型测定方法，如USPN 5,604,102所述，使用了人类胚肾细胞HEKp293株(ATCC Accession No.CRL-1573)，该胚肾细胞株转染了含天然形成的双突变体Lys651Met52至Asn651Leu652(对APP751的编号)的APP751(通常被称作瑞典突变)，而且显示过度产生Aβ(Citron等人，1992，Nature 360：672-674)。
在存在/不存在抑制化合物(在DMSO中稀释)的条件下，以所需浓度(通常高达10微克/毫升)孵育这些细胞。处理过程的最后，例如通过分析裂解片断，来分析被调节的孵育基的β-分泌酶活性。可以使用特异的检测抗体通过免疫测定来分析Aβ。测量存在和不存在化合物抑制剂时的酶活性，以证明对以β-分泌酶介导的APP底物的裂解的具体抑制性。
实施例F
在患有AD的动物模型上的β-分泌酶抑制性
可以使用各种动物模型来筛选对β-分泌酶活性的抑制。可用于本发明的动物模型的例子，包括但不限于，小鼠、豚鼠、狗及类似物。所用的动物可以是野生型的，转基因的或基因敲除(knockout)的模型。此外，哺乳动物可以表达APP上的突变，例如本文所述的APP695-SW及类似物。转基因非人类哺乳动物在美国专利5,605,102、5,912,410和5,811,633中有所描述。
Games等人，1995，Nature 373：523-527中所述的PDAPP小鼠可用来在体内分析存在假定的抑制化合物时对Aβ释放的抑制性。如USPN 6,191,166所述，对一只四个月大的PDAPP老鼠给予配制在载体(例如玉米油)中的化合物。给老鼠定量服用化合物(1-30毫克/毫升；优选为1-10毫克/毫升)。一段时间后，例如3-10小时后处死老鼠，取出大脑进行分析。
对转基因动物施用一定量的优选的配制在适用于所选的给药方式的载体中的化合物抑制剂。对照动物没有经过处理、或服用了载体或服用了无活性的化合物。给药可以是急性的，即一天服用单剂或多剂，也可以是慢性的，即每天给药持续数天。从时间点0开始，从所选的动物中获得大脑组织或脑液，并例如使用特异的Aβ检测用抗体通过免疫测定法分析APP裂解肽(包括Aβ)的存在状况。在试验末期，处死动物，分析其脑组织或脑液中的Aβ和/或β淀粉斑的存在情况。还分析脑组织的坏死。
与未经处理的对照相比，期望施用了本发明的化合物抑制剂的动物证明，其脑组织或脑液中的Aβ减少，脑组织中的β淀粉样蛋白斑也减少。
实施例G
对病人生成Aβ的抑制
阿尔茨海默氏症(AD)患者在大脑中表现出Aβ含量的增多。对AD患者使用一定量的配制在适于所选给药方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天给药。从天数0开始，进行认知和记忆测验，例如，每月进行一次。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，期望证明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定。所述参数包括：存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的淀粉斑；以及对认知和记忆功能的评分。
实施例H
预防很可能患上AD的病人生成Aβ
通过识别家族遗传模式，例如，存在瑞典变异，和/或通过监视诊断参数来确认容易或很可能患上AD的病人。对被确认为容易或很可能患上AD的病人施用一定量的优选配制在适于所选给药方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天重复使用。从天数0开始，认知和记忆测验，例如，每月进行一次。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，表明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定。所述参数包括：存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的Aβ沉积；大脑中的淀粉斑；以及对认知和记忆功能的评分。
尽管已经参照各种具体和优选实施方式和技术对本发明进行了描述，但需要了解的是，可以在本发明的宗旨和范围内进行许多变动和修改。

Claims (7)

1.如下化学式的化合物或其药学上可以接受的盐：
Figure C038249880002C1
其中Z是氢、-C1-C6烷基、或-C3-C7环烷基，其中所述各个基团任选被1或2个Rz基团取代，其中所述-C1-C6烷基、或-C3-C7环烷基中的1个亚甲基任选被-(C＝O)-取代；
其中RZ在每种情况下都独立地为卤素、-OH、-CN、-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基或-NR100R101；
其中R100和R101独立地为H、C1-C6烷基、苯基、CO(C1-C6烷基)或SO2C1-C6烷基；
其中X是-C(＝O)-；
其中R1是-CH2-苯基，其中苯基任选被1或2个R50基团取代；
其中R50是卤素、OH、CN、-CO-(C1-C4烷基)、-NR7R8、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基；
其中R7和R8选自H；任选被1、2或3个选自-OH、-NH2和卤素的基团取代的-C1-C4烷基；
其中RC选自
-(CR245R250)0-4-芳基；
-(CR245R250)0-4-杂芳基；
-(CR245R250)0-4-杂环烷基；
其中与-(CR245R250)0-4-基团相连的芳基任选被1、2、3或4个R200基团取代；
其中与-(CR245R250)0-4-基团相连的杂芳基任选被1、2、3或4个R200基团取代；
其中与-(CR245R250)0-4-基团相连的杂环烷基任选被1、2、3或4个R210基团取代；
R200在每种情况下都独立地选自任选被1、2或3个R205基团取代的-C1-C6烷基；-OH；-NO2；-卤素；-C≡N；-(CH2)0-4-CO-NR220R225；-(CH2)0-4-CO-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-(CO)0-1-芳基；-(CH2)0-4-(CO)0-1-杂芳基；-(CH2)0-4-(CO)0-1-杂环烷基；-(CH2)0-4-CO2R215；-(CH2)0-4-SO2-NR220R225；-(CH2)0-4-S(O)0-2-(C1-C8烷基)；-(CH2)0-4-S(O)0-2-(C3-C7环烷基)；-(CH2)0-4-NH-CO2R215；-(CH2)0-4-NR215-CO2R215；-(CH2)0-4-NH-SO2-R220；-(CH2)0-4-NR215-SO2-R220；-(CH2)0-4-NH-CO-N(R215)2；-(CH2)0-4-NR215-CO-N(R215)2；-(CH2)0-4-NH-CO-R220；-(CH2)0-4-NR215-CO-R220；-(CH2)0-4-NR220R225；-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)；-(CH2)0-4-O-(R215)；-(CH2)0-4-S-(R215)；-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中C1-C6烷基任选被1、2、3或5个-F取代的；任选被1或2个R205基团取代的-C2-C6链烯基；任选被1或2个R205基团取代的-C2-C6炔基；和-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；其中
R200中包括的各个芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立地为-R205或-R210的基团取代：；
R200中包括的各个杂环烷基任选被1、2或3个独立地为R210的基团取代；
R205在每种情况下都独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6卤代烷氧基、-卤素、OH、SH、-C≡N、-(CH2)0-6-C(＝O)NR235R240、-CF3、-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、和-NR235R240；
R210在每种情况下都独立地选自：任选被1、2或3个R205基团取代的-C1-C6烷基；任选被1、2或3个R205基团取代的-C2-C6链烯基；C1-C6烷酰基；-SO2-(C1-C6烷基)；任选被1、2或3个R205基团取代的-C2-C6炔基；-卤素；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-NR220R225；-OH；-C≡N；任选被1、2或3个R205基团取代的-C3-C7环烷基；-CO-(C1-C4烷基)；-SO2-NR235R240；-CO-NR235R240；-SO2-(C1-C4烷基)；和＝O；
R215在每种情况下都独立地选自-C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(芳基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂芳基)和-(CH2)0-2-(杂环烷基)；其中R215中包括的芳基任选被1、2或3个独立地为-R205或-R210的基团取代；其中R215中包括的杂环烷基和杂芳基任选被1、2和3个R210取代；
R235和R240在每种情况下都独立地为-H、-C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、-SO2-(C1-C6烷基)、或-苯基；
R220和R225在每种情况下都独立地为H、-C1-C6烷基、-CHO、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基；-氨基C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、任选被多达三个卤素取代的C1-C6烷酰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-卤代C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-杂芳基、和-杂环烷基；
R245和R250在每种情况下都独立地选自H、-(CH2)0-4-CO2C1-C4烷基、-(CH2)0-4-C(＝O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基、-C1-C4羟烷基、-C1-C4烷氧基、-C1-C4卤代烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)0-4芳基、-(CH2)0-4杂芳基和-(CH2)0-4杂环烷基，或
R245和R250和与它们相连的碳一起形成含3、4、5、6、7或8个碳原子的单环或双环，其中1、2或3个碳原子任选被1、2或3个独立地为-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NR220-、或-NR220R220-的基团取代，其中两个R220都是-C1-C6烷基；
其中芳基是任选被单、二或三取代的苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基、或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基；
其中杂芳基是各自被取代的或非取代的吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异氮茚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢氮茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物、四氢咔唑、或四氢β咔啉；且
其中杂环烷基是各自被取代的或非取代的吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩S-氧化物、四氢噻吩S，S-二氧化物、或高硫代吗啉基S-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Z是-C1-C6烷基；
R1是-CH2-苯基，其中苯基任选被1或2个R50基团取代，其中每个R50独立地为卤素、OH、CN或C1-C6烷基；且
RC是-(CR245R250)0-4-芳基或-(CR245R250)0-4-杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1或2个R200基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CH2-苯基，其中苯基环任选被1或2个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和羟基的基团取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是苄基、3-氟苄基或3，5-二氟苄基。
6.根据权利要求1所述的化合物，它是
N-[(1S，2R)-3-[(3-溴苄基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺盐酸盐；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙基苯基)丙酸甲酯；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙基苯基)丙酸；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-3-羟丙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(1S)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基]丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-2-甲基氨基-乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-碘苯基)丙酸甲酯；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-[3-(3-羟基丙-1-炔基)苯基]丙酸甲酯；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[3-羟基-1-(3-碘苯基)丙基]氨基}丙基)乙酰胺；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-[3-(3-羟丙基)苯基]丙酸甲酯；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基]丙基}乙酰胺；
2-氨基-N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-乙基-2-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(2’-乙酰基-1，1’-联苯-3-基)丙酸甲酯；
N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-3-甲基-丁酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3’-(羟甲基)-1，1’-联苯-3-基]环丙基}氨基)丙基]乙酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(9H-芴-9-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-苯睛)丙酸甲酯；
N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟丙基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-[(2-溴-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，2-二氧化-3，4-二氢-1，2-苯并邻氧硫杂环丁烷-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4R)-6-碘-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-3-羟基丙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1，2-苯并邻氧硫杂环丁烷-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[4-(3-乙基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)丁基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4S)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-3-羟基丙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环己基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环戊基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-5-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
(3S)-3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙基苯基)丁酸甲酯；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基异噁唑-5-基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-7-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
(3R)-3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙基苯基)丁酸甲酯；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2，5-二丙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丁基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-6-乙基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]-2-甲基-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-乙基-1-(3-乙基苯基)丙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-3-甲基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-3-甲基-2，2-二氧化-3，4-二氢-1H-异硫代苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙基苯基)丙酸甲酯；
3-{[(2R，3S)-3-(乙酰氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-2-羟丁基]氨基}-3-(3-乙基苯基)丙酸甲酯；
N-[(1S，2R)-3-[(2-溴-9-甲基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(1-乙基丙基)-9H-芴-9-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-[(2-环戊基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-[1-(3，5-二氟苄基)-3-(6-乙基-2，2-二氧代-2λ6-异硫代苯并二氢吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]丙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-9-甲基-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-[(2-环己基-9H-芴-9-基)氨基]-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(4-乙基吡啶-2-基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-(1H-吡咯-3-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(5R)-3-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-(二甲基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{{(1S)-7-丙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({(1S)-7-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氢化萘-1-基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[(1S)-7-溴-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-丙基苯基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环庚基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(6-乙基-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(2-乙基-6-氟-9H-芴-9-基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(甲氧基甲基)-9H-芴-9-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-2-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)乙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺盐酸盐；
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[2-乙基-5-(三氟甲基)-9H-芴-9-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(3-甲基丁基)-9H-芴-9-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丙基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-新戊基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(2-异丙烯基-9H-芴-9-基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺盐酸盐；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-氰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4S)-6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-[(6-新戊基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氨基]丙基}乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[2-(异丙基氨基)-9H-芴-9-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基苯基)环丙基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(4-异丁基-1，1’-联苯-2-基)甲基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[7-(2，2-二甲基丙基)-5-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(4R)-6-(2，2-二甲基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[1-(3-叔丁基苯基)环己基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[4-(3-叔丁基苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)-4-氧代环己基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-[(1S，2R)-3-{[(4S)-6-(2，2-二甲基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-1-(3-氟苄基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[5-(2，2-二甲基丙基)-2-(1H-咪唑-1-基)苄基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[7-(2，2-二甲基丙基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[6-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-羟丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3-氟-4-羟基苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)-2-氟乙酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[3-(2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-2-羟丙基]-2-氟乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-(2，2-二甲基丙基)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)-2-氟乙酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(3-噻吩基)苯基]环己基}氨基)丙基]乙酰胺；
N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-({1-[4-(2，2-二甲基丙基)吡啶-2-基]环丙基}氨基)-2-羟丙基]乙酰胺；
N-((1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[(1S)-7-丙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-{[1-(3-异丁基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-2-羟基-1-(4-羟基苄基)-3-{[1-(3-异丙基苯基)环己基]氨基}丙基)乙酰胺；
N-((1R，2S)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1S)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)-2-乙氧基乙酰胺；或
N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[(1R)-7-乙基-1，2，3，4-四氢化萘-1-基]氨基}-2-羟丙基)-2，2-二氟乙酰胺；或其药学上可以接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗阿尔茨海默氏症患者的药物中的应用。
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