TWI690511B - 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺（ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）合成酶抑制劑 - Google Patents

用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺（ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）合成酶抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明描述式I化合物、製造此類化合物之方法、含有此類化合物之醫藥組合物及藥劑、及使用此類化合物治療或預防與葡萄糖苷基腦醯胺合成酶(GCS)有關之疾病或病狀之方法。

Description

用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺(GLUCOSYLCERAMIDE)合成酶抑制劑 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2013年9月20日申請之美國臨時申請案第61/880,752號之優先權，其內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明描述化合物、製造此類化合物之方法、含有此類化合物之醫藥組合物及藥劑及使用此類化合物治療或預防與葡萄糖苷基腦醯胺合成酶(GCS)有關之疾病或病狀之方法。
葡萄糖苷基腦醯胺合成酶(GCS)為催化基於葡萄糖苷基腦醯胺之鞘醣脂(GSLs)之生物合成中之最初糖基化步驟的關鍵酶，亦即經由使葡萄糖由UDP-葡萄糖(UDP-Glc)轉移至腦醯胺以形成葡萄糖苷基腦醯胺。GCS為位於高爾基體順面/中間囊膜(cis/medial golgi)中之III型跨膜完整蛋白質。咸信鞘醣脂(GSLs)在包括細胞相互作用、信號傳導及運輸之許多細胞膜事件中為完整的。已展示GSL結構之合成(Proc.Natl.Acad.Sci CJSA 1999, 96(16),9142-9147)對於胚胎發育及一些組織之分化必不可少。腦醯胺在鞘脂代謝中起主要作用，且已展示在鞘醣脂表現降低下GCS活性下調對鞘脂形態效果顯著。鞘脂對生理以及 病理性心臟血管病狀有作用。詳言之，在新生大鼠中鞘脂及其調節酶似乎在對慢性低氧之適應性反應中起作用(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4),249-263)。
已提出用GCS抑制劑治療多種疾病(參見例如WO2005068426)。此類疾病包括醣脂儲存疾病(例如泰-薩克斯病(Tay Sachs disease)、山多夫氏病(Sandhoffs disease)、GM1神經節苷脂貯積病(GM1 gangliosidosis disease)及法布立病(Fabry disease))、與醣脂積聚有關之疾病(例如戈謝病(Gaucher disease))、導致腎肥大或增生之疾病(諸如糖尿病性腎病)、導致高血糖症或高胰島素血症之疾病、醣脂合成異常之癌症、由使用細胞表面醣脂作為受體之有機體所引起之感染性疾病、以葡萄糖苷基腦醯胺之合成為必要條件或至關重要之感染性疾病、發生過量醣脂合成之疾病(例如動脈粥樣硬化、多囊性腎病及腎肥大)、神經元病症、神經元損傷、與巨噬細胞募集及活化有關之發炎性疾病或病症(例如類風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn's disease)、哮喘及敗血症)、疼痛(參見WO2008011483，神經痛、發炎性疼痛、頭痛、軀體疼痛、內臟疼痛、牽涉性疼痛)、認知障礙(參見WO2008/109286，認知障礙症；健忘症；失語；失用症；譫妄；癡呆，包括AIDS癡呆複征、賓斯萬格氏病(Binswanger's disease)、路易體癡呆、額顳葉型癡呆、輕度認知障礙、多梗塞性癡呆、皮克氏病(Pick's disease)、語義性癡呆、老年癡呆症及血管性癡呆；及學習障礙，包括埃斯伯格氏症候群(Asperger's syndrome)、注意力不足症、注意力不足過動症、自閉症、兒童崩解症及瑞特氏症候群(Rett syndrome))、神經退化性病症(諸如阿耳滋海默症(Alzheimer's disease)、皮質基底核退化症、克-亞二氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、額顳葉退化症、亨廷頓氏病(Huntington disease)、多發性硬化、正常壓力腦積水、慢性器質性腦症候群、帕金森氏病(Parkinson's disease)、匹克氏病(Pick disease)、進行性核上麻痹及老年癡呆症(阿茲海默型))、腎絲球病及糖尿病及肥胖(參見WO 2006053043)。糖尿病誘發之腎肥大與積聚於大鼠腎臟中之鞘醣脂(諸如葡萄糖苷基腦醯胺及神經節苷脂GM3)的合成增強有關(J.Clin.Invest. 1993, 91(3),797)。
已展示GCS之過度表現涉及多重抗藥性且干擾腦醯胺誘發之細胞凋亡。舉例而言，Turzanski等人(Experimental Hematology 2005, 33(1),62-72)已展示腦醯胺會引起急性骨髓性白血病(AML)細胞之細胞凋亡且P-醣蛋白(p-gp)會賦予腦醯胺誘發之細胞凋亡抗性，其中調節腦醯胺-葡萄糖苷基腦醯胺路徑顯著有助於TF-I細胞中之此抗性。因此，GCS抑制劑可適用於藉由誘導患病細胞中之細胞凋亡治療增生性病症(諸如癌症)。
山多夫氏病(或2型GM2神經節苷脂貯積病)由β-己醣胺A及B活性缺乏所引起，其會導致神經節苷脂GM2及對中樞神經系統造成損害且最終致死之其他醣脂積聚(PLoS One 2011, 6(6),e21758)。泰-薩克斯病(或GM2神經節苷脂貯積病)由β-己醣胺A缺乏所引起，其會導致神經節苷脂積聚於腦神經細胞中，最終導致其過早死亡。缺失酶之靜脈內注射並非可行的選項，因為該等酶類不會穿過血腦屏障(Genetics in Medicine 2009, 1(6),425)。葡萄糖苷基腦醯胺合成酶為葡萄糖苷基腦醯胺及其他鞘醣脂合成中之關鍵酶。其抑制作用可減少山多夫氏病中積聚之鞘醣脂的量。
法布立病由溶酶體水解酶α-半乳糖之活性損失所引起，其會導致引起疼痛、腎病及衰竭、大腦血管疾病及心肌梗塞之鞘醣脂的積聚(尤其三己糖苷基腦醯胺(globotriaosylceramide))(Kidney International 2000, 57,446)。一種治療策略為向患者提供缺陷酶；然而，酶替代療法僅可減緩疾病之進展且並不能治癒。替代或補充策略為用小分子抑 制葡萄糖苷基腦醯胺合成酶(一種鞘醣脂合成中之關鍵酶)，由此減少需要藉由水解酶α-半乳糖分解之基於三己糖苷基腦醯胺及其他葡萄糖苷基腦醯胺之脂質的量。
戈謝病由缺乏溶酶體葡糖腦苷脂酶所引起，其引起催化接著累積於被感染人之組織中的葡萄糖苷基腦醯胺之分解(J.Org.Chem. 2007, 72(4),1088)，從而引起肝功能不全、骨胳病、疼痛性骨骼病變、脾功能亢進症、全部血球減少症及神經症狀(抽播、張力亢進、智力遲鈍、呼吸暫停、癡呆及眼部肌肉失用症)。一種治療策略為向患者提供缺陷酶；然而，酶替代療法不適用於所有患者且不能解決患有2型及3型之患者的疾病之神經表現。替代或補充策略為用小分子抑制葡萄糖苷基腦醯胺合成酶，由此減少需要藉由葡糖腦苷脂酶分解之葡萄糖苷基腦醯胺的量。
非酒精性脂肪肝病(NALD)為脂肪累積於極少或不飲用酒精但引起肝發炎及結疤之人的肝中且可進展為肝衰竭的之疾病。在ob/ob小鼠中抑制葡萄糖苷基腦醯胺合成酶會使葡萄糖含量降低、肝/體重比率降低、甘油三酯之積聚減少且預防並逆轉脂肪變性(Hepatology 2009, 50(1),85-93)。因此，GCS抑制劑適用於預防並治療NALD。
多囊性腎病(PKD)為特徵為充滿液體且致使腎增大之良性囊腫之基因疾病，其可致使生活品質降低(例如頭痛、高血壓、背部及側面疼痛、結腸問題、二尖瓣脫垂及腎臟結石)且可危及生命(例如腎臟衰竭、大腦動脈瘤及可導致心臟病及中風之高血壓)。PKD亦可損害肝、脾、胰腺、脈管、睪丸、儲精囊及腸。腎臟中之葡萄糖苷基腦醯胺及神經節苷脂GM3含量高於正常組織(Nat Med 2010, 16(7),788)。因此，用GCS之抑制劑阻斷葡萄糖苷基腦醯胺之合成可適用於治療PKD以降低新的囊腫形成(部分或完全抑制囊腫生成)、降低囊腫質量、降低囊腫之尺寸及數目及/或降低相關症狀之嚴重程度。PKD之 所有當前治療可對症狀加以處理但不能治療疾病之基本病因(Nat Med 2010, 16(7),788)。
在一個態樣中，提供一種式I化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0005-682
其中：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基、伸烯基或伸環烷基；R1a為烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R8取代；R4為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2、3或4個R9基團取代；R5為-OH，且R5a為氫；R6及R6a為鹵基；R6及R6a為氘；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOH)或C(O)；各R7若存在獨立地為硝基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、 羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為氘、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基或環烷基；或兩個R8連同其所連接之碳一起形成C(O)；各R9若存在則獨立地為氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、烷氧基、烯氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基、環烷基硫基、環烷氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基或苯基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該雜環烷基及該苯基獨立地視情況經1或2個R9a取代；各R9a若存在則獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；及R12為氫或C1-5烷基；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含1)式I化合物，視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式，且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式，及2)醫藥學上可接受之賦形劑或醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，提供一種一種疾病或病症之方法，其包含投與式I化合物，視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式，或另外包含醫藥學上可接受之賦形劑或醫藥學上可接受之載劑的其醫藥組合物。
在另一態樣中，提供一種製造式I化合物之方法，其包含a)將式100之中間物
Figure 103132529-A0202-12-0007-683
或其鹽，其中R2、R3、R4及所有其他基團係如發明內容中所定義或如同本文所述之任何實施例中一般；使用標準醯胺偶合條件用式R1C(O)OH之中間物進行處理，得到式I化合物，其中R5為羥基且R5a為氫且R1係如發明內容中所定義或如同本文所述之任何實施例中一般；及b)視情況分隔個別異構體。
縮寫
Figure 103132529-A0202-12-0007-684
Figure 103132529-A0202-12-0008-685
定義
為便於理解本文所述之本發明，下文定義多個術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且通常用於此項技術中。除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
如本申請案及隨附申請專利範圍中通篇所使用，下列術語具有下列含義：
數值前之「約」係指值±指定值之10%的範圍。
如本文所用之關於調配物、組合物或成分之「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康狀況不具有持續有害作用。
「烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之烷基。在一些實施例中，烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
「烷氧羰基」意謂-C(O)R基團，其中R為如本文所定義之烷氧基。
「烯基」意謂具有2至8個碳原子及至少一個雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。「低碳烯基」意謂具有1至6個碳原子之烯基。在一些實施例中，烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5- 烯基及其類似物。
「伸烯基」意謂如本文所定義之二價烯基。
「烯氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之烯基。
「烷基」意謂含有1至10個碳原子，在另一實例中1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。在一些實施例中，烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基苯基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
「烷基胺基」意謂-NHR基團，其中R為如本文所定義之烷基，或其N-氧化物衍生物。在一些實施例中，烷基胺基包括甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基或甲胺基-N-氧化物及其類似物。
「烷基胺基烷基」意謂經一或兩個如本文所定義之烷基胺基取代之烷基。
「烷基胺基羰基」意謂-C(O)NHR基團，其中R為如本文所定義之烷基。
「伸烯基」意謂如本文所定義之二價烷基。
「炔基」意謂具有2至8個碳原子及至少一個參鍵的直鏈或分支鏈烴基。
「胺基」意謂-NH2。
「胺基烷基」意謂經至少一個，例如1、2或3個胺基取代之烷基。
「胺基羰基」意謂-C(O)NH2基團。
「芳基」意謂單價6至14員單或雙碳環，其中該單環為芳族環且雙環中之環中之至少一者為芳族環。在一些實施例中，芳基之實例包括苯基、萘基及二氫茚基及其類似基團。
「羧基」意謂-C(O)OH基團。
「環烷基」意謂具有3至10個碳環原子之單環或稠合雙環(但非芳族的)烴基。稠合雙環烴基包括橋連環。環烷基包括螺環烷基環。除非另有說明，否則基團之原子價可位於基團內之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。一或兩個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。
在一些實施例中，環烷基包括(但不限於)：
Figure 103132529-A0202-12-0010-686
「伸環烷基」意謂如本文所定義之二價環烷基。
「環烷基烷基」意謂經至少一個，在另一實例中1或2個如本文所定義之環烷基取代之如本文所定義之烷基。
「環烷基烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之環烷基烷基。
「環烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之環烷基。
「環烷基硫基」意謂-SR基團，其中R為如本文所定義之環烷基。
「二烷基胺基」意謂-NRR'基團，其中R及R'獨立地為如本文所定義之烷基，或其N-氧化物衍生物或經保護之衍生物。在一些實施例中，二烷基胺基包括二甲胺基、二乙胺基、N,N-甲基丙胺基或N,N-甲基乙胺基及其類似基團。
「二烷基胺基烷基」意謂經至少一個，例如一或兩個如本文所定義之二烷基胺基取代之烷基。
「二烷基胺基羰基」意謂-C(O)NRR'基團，其中R及R'為如本文所定義之烷基。
「鹵烷氧基」意謂經一或多個鹵原子，在另一實例中經1、2或3個鹵原子取代之如本文所定義之烷氧基。
「鹵烷基」意謂經一或多個鹵原子，在另一實例中經1、2、3、4、5或6個鹵原子，在另一實例中經1、2或3個鹵原子取代之烷基。在一些實施例中，鹵烷基包括(但不限於)三氟甲基、氯甲基及其類似基團。
「雜芳基」意謂含有一或多個，在另一實例中1、2、3或4個獨立地選自-O-、-S(O)n-(n為0、1或2)、-N-、-N(H)-及N-氧化物基之環雜原子且其餘環原子為碳之具有5至14個環原子之單環、稠合雙環或稠合三環基團，其中包含單環基團之環為芳族環，且其中包含雙環或三環基團之稠合環中之至少一者為芳族環(但不一定為含有雜原子之環，例如2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)。包含雙環或三環基團之任何非芳族環之一或兩個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。稠合雙環基團包括橋連環系統。除非另有說明，否則原子價可位於雜芳基之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。
在一些實施例中，雜芳基包括(但不限於)三唑基、四唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氫-1H-吲哚-2-基或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基及其類似基團)、吲唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括例如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基及其類似基團)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c] 吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基及其類似基團)、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑基、苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、呋喃并[2,3-d]噻唑基、噻吩并[2,3-d]噁唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶基及7,8-二氫-6H-環戊[g]喹喏啉基；及其衍生物、N-氧化物及經保護之衍生物。
「雜芳基烷基」意謂經一或兩個如本文所定義之雜芳基取代之如本文所定義之烷基。
「雜芳氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之雜芳基。
「雜環烷基」意謂具有3至9個環原子之飽和或部分不飽和(但非芳族的)單價單環基團或具有5至12個環原子之飽和或部分不飽和(但非芳族的)單價稠合雙環基團，其中一或多個雜原子，例如1、2、3或4個環雜原子獨立地選自-O-、-S(O)n-(n為0、1或2)、-N=、-NH-及N-氧化物基，其餘環原子為碳。一或兩個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。稠合雙環基團包括橋連環系統。除非另外陳述，否則基團之原子價可位於基團內之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。雜環烷基包括螺雜環烷基環。
在一些實施例中，雜環烷基包括(但不限於)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯啉基、2,5-二側氧基-1H-吡咯基、2,5-二側氧基-吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、哌啶基、2-側氧基哌啶基、4-哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、二側氧基哌嗪基、哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、全氫氮雜卓基、吡唑啶基、咪唑啉基、四氫咪唑基、2,4-二側氧基-四氫咪唑基、二氫吡啶基、四氫吡啶 基、噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、
Figure 103132529-A0202-12-0013-86
啶基、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、2-氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基及8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及其衍生物及其N-氧化物(例如1-氧離子基至吡咯啶-1-基)或經保護衍生物。
「雜環烷基烷基」意謂經至少一個，在另一實例中1或2個如本文所定義之雜環烷基取代之烷基。
「雜環烷基烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之雜環烷基烷基。
「雜環烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之雜環烷基。
「羥基烷基」意謂經1、2或3個羥基取代之如本文所定義之烷基。
「羥基烷氧基」意謂-OR基團，其中R為如本文所定義之羥基烷基。
「苯基烷基」意謂經一或兩個苯基取代之如本文所定義之烷基。
「苯氧基」意謂-OR基團，其中R為苯基。
術語「保護基」係指在合成程序期間改變官能基(例如羥基、酮或胺)之反應性以對抗不合需要的反應且隨後移除之可移除基團。羥基之保護基之實例包括(但不限於)甲硫基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、醚(諸如甲氧基甲基醚)及酯(包括乙醯酯、苯甲醯酯)及其類似基團。酮之保護基之實例包括(但不限於)縮酮、肟、經O取代之肟(例如O-苯甲基肟、O-苯硫基甲基肟、1-亦丙氧基環己基肟)及其類似基團。胺之保護基之實例包括(但不限於)第三丁氧基羰基(Boc)及苯甲氧羰基(Cbz)。
「立體異構體」包括(但不限於)幾何異構體、對映異構體、非對 映異構體及幾何異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物。在一些實施例中，化合物之個別立體異構體以合成方式由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物隨後進行解析來製備。此等解析方法例示為：(1)使對映異構體之混合物與對掌性助劑連接，由再結晶或層析法將所得非對映體混合物分離，及自助劑釋放光學純產物或(2)經對掌性層析管柱直接分離光學對映異構體之混合物。
如本文所用，藉由投與特定化合物或醫藥組合物「改善」特定病症之症狀係指可歸因於投與化合物或組合物或與投與化合物或組合物有關之永久或暫時、持續或短暫地實現嚴重程度之任何減輕、發作延遲、進展減緩或持續時間縮短。
術語「載劑」包括用於產生醫藥組合物之醫藥學上惰性之無機或有機載劑。舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬質明膠膠囊之此類載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性成分之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下，除軟明膠本身之外通常不需要載劑。適用於產生溶液及糖漿之載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。適用於栓劑之載劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
術語「稀釋劑」係指用以將所關注化合物在傳遞之前稀釋之化合物。稀釋劑包括用以使化合物穩定之化學製品，因為其會提供更穩定之環境。在一些或任何實施例中，將溶解於緩衝溶液(其亦可提供pH控制或維持)中之鹽用作稀釋劑，其包括(但不限於)磷酸鹽緩衝鹽水溶液。
如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一 定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與之藥劑或化合物的量。結果包括減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因或發生生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。可使用諸如劑量遞增研究之任何合適技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。
「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對其所投與之有機體產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在某些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽為諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉 或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣或鎂鹽)、有機鹼之鹽(諸如二環己胺)、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸)鹽及其類似物。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本發明化合物與鹼形成之鹽的實例包括以下：其與諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁之無機鹼之鹽；其與諸如甲胺、乙胺及乙醇胺之有機鹼之鹽；其與諸如離胺酸及鳥胺酸之鹼性胺基酸之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其特定例示為與以下酸之加成鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸及乙烷磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所述之化合物與諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之其他化學組分之混合物。醫藥組合物有助於向有機體投與化合物。此項技術中存在多種化合物投與技術，其包括(但不限於)：靜脈內、經口、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及表面投與。
「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於例如哺乳動物個體(諸如人類)時可互換使用。
在治療疾病或病症之情況下，「治療(Treat/treating/treatment)」意謂包括緩解或去除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀有關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或一或多種其症狀之進展、擴散或惡化。通常，個體由治療劑獲得之有益效應並不會使疾病、病症或病狀完全治癒。
實施例
以下段落呈現本文所揭示之化合物之許多實施例。在各情況 下，實施例包括所述化合物以及其單一立體異構體或立體異構體之混合物兩者以及其醫藥學上可接受之鹽。化合物包括N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所呈現之化合物的範疇內。
本文所述之化合物以及其對應其醫藥學上可接受之鹽可以經同位素標記之形式存在，其中化合物之一或多個原子經具有相同原子數但原子質量不同於自然界中常見之原子質量的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及36Cl。經同位素標記之本發明化合物以及其醫藥學上可接受之鹽一般可藉由用容易得到的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑進行本文之流程及/或實例及製備中所揭示的程序來製備。
在本發明化合物中，除非另外陳述，否則不特定命名為具體同位素之任何原子意謂表示處於其天然豐度之彼原子的任何穩定同位素。當位置命名為「H」或「氫」時，將該位置理解具有處於其天然豐度同位素組成的氫，其中應瞭解，視用於合成之化學物質之來源而定，天然同位素豐度之一定變化存在於合成化合物中。當將特定位置命名為「D」或「氘」時，應瞭解，處於彼位置之氘的豐度實質上大於氘之天然豐度，其為0.015%，且通常有至少50%氘併入彼位置。
本文所揭示之方法亦包括藉由將氘化本發明化合物或其他經同位素標記之本發明化合物單獨或以醫藥組合物形式投與來治療疾病之方法。在一些此等情況下，用較重同位素(諸如氘)取代氫原子可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢(例如增加活體內半衰期或減少劑量需求)。此外，某些經同位素標記之化合物，例如併入有放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物適用於藥物及/或基質組織分佈 分析，諸如正電子發射斷層攝影法(RET)。氚化(3H)及碳-14(14C)同位素適用於此等實施例。
在一個態樣中，提供一種式I化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0018-687
其中：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基、伸烯基或伸環烷基；R1a為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；R2為氫、羥基或烷基；且R3為烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基；R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R8取代；R4為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2、3或4個R9基團取代；R5為鹵基、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3或-NHC(O)H；且R5a為氫、烷基或氚；或R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(O)或C(NOH)；R6為鹵基或氘；且R6a為氫、鹵基或氘；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOR10)或C(O)；各R7若存在則獨立地為硝基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立 地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為氘、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基或環烷基；或兩個R8連同其所連接之碳一起形成C(O)；各R9若存在則獨立地為氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、羥基、烷氧基、烯氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基、環烷基硫基、環烷氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基或苯基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該雜環烷基及該苯基獨立地視情況經1或2個R9a取代；各R9a若存在則獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；R10為氫、烷基或苯基；R11、R11a及R11b獨立地為氫、烷基或環烷基；及R12為氫或C1-5烷基；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一些或任何實施例中，式I化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基、伸烯基或伸環烷基；R1a為烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R8取代； R4為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2、3或4個R9基團取代；R5為-OH，且R5a為氫；R6及R6a為鹵基；R6及R6a為氘；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOH)或C(O)；各R7若存在獨立地為硝基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為氘、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基或環烷基；或兩個R8連同其所連接之碳一起形成C(O)；各R9若存在則獨立地為氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、烷氧基、烯氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基、環烷基硫基、環烷氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基或苯基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該雜環烷基及該苯基獨立地視情況經1或2個R9a取代；各R9a若存在則獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；及R12為氫或C1-5烷基；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一些或任何實施例中，式I化合物為具有以下特徵之化合物： R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基、伸烯基或伸環烷基；R1a為烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環或7至8員雙環雜環烷基；其各視情況經1或2個R8取代；R4為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R9基團取代；R5為-OH，且R5a為氫；R6及R6a為鹵基；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOH)或C(O)；各R7若存在則獨立地為硝基、氰基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵基或環烷基；或兩個R8連同其所連接之碳一起形成C(O)；各R9若存在則獨立地為氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、烷氧基、烯氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基、環烷基硫基、環烷氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基或苯基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該雜環烷基及該苯基獨立地視情況經1或2個R9a取代；各R9a若存在則獨立地選自烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基；及R12為氫或CH3； 視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一些或任何實施例中，式I化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基或伸烯基；R1a為雜環烷基、芳基或雜芳基，其各視情況經1或2個R7基團取代；R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環或7至8員雙環雜環烷基；其各視情況經1或2個R8取代；R4為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R9基團取代；R5為-OH，且R5a為氫；R6及R6a為鹵基；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOH)或C(O)；各R7若存在則獨立地為氰基、鹵基、鹵烷基、烷基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1或2個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為胺基、烷基或鹵基；或兩個R8連同其所連接之碳一起形成C(O)；各R9若存在則獨立地為胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基、環烷基硫基、環烷氧基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基或苯基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該雜環烷基及該苯基獨立地視情況經1或2個R9a取代；各R9a若存在則獨立地選自烷基或鹵基； R10為氫或CH3；R12為氫；及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一些或任何實施例中，式I化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基；R1a為雜環烷基、芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環或7至8員雙環雜環烷基；其各視情況經1或2個R8取代；R4為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R9基團取代；R5為-OH，且R5a為氫；R6及R6a為鹵基；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)；各R7若存在則獨立地為硝基、氰基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基或鹵基；各R9若存在則獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、烷氧基、烯氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基、環烷基硫基、環烷氧基、環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基或苯基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該雜環烷基及 該苯基獨立地視情況經1或2個R9a取代；各R9a若存在則獨立地選自烷基及鹵基；及R12為氫或CH3；視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種式II化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0024-688
其中：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基、伸烯基或伸環烷基；R1a為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；R2為氫、羥基或烷基；且R3為烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基；或R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個R8取代；R4為芳基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R9基團取代；R5為鹵基、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3或-NHC(O)H且R5a為氫、烷基或氚；或R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(O)或C(NOH)；R6為鹵基或氘；且R6a為氫、鹵基或氘；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOR10)或C(O)；各R7若存在則獨立地為硝基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基、烷氧羰 基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基或雜芳基；各R8若存在則獨立地為氘、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基或環烷基；各R9若存在則獨立地為氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基、環烷基烷氧基、雜環烷氧基或雜環烷基烷氧基，其視情況經1或2個羥基取代；R10為氫、烷基或苯基；R11、R11a及R11b獨立地為氫、烷基或環烷基；及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)CF2R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；R6為鹵基且R6a為氫；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(H)(F)R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)CD2R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中， 式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOR10)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)CF2-X1-R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-CH2-R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-CH2CH2-R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烯基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X2 為-CH=CH-或-C(=CH2)CH2-；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a，其為-C(O)C(鹵基)2CH2R1a、-C(O)C(鹵基)2CH2CH2R1a、-C(O)C(O)CH2CH2R1a、-C(O)C(=NOH)CH2CH2R1a、-C(O)C(=NOCH3)CH2CH2R1a、-C(O)C(鹵基)2-CH=CHR1a或-C(O)C(鹵基)2-C(=CH2)CH2R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a，其為-C(O)CF2CH2R1a、-C(O)CF2CH2CH2R1a、-C(O)CF2-CH=CHR1a或-C(O)CF2-C(=CH2)CH2R1a；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為甲基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1或2個R7基團取代之萘基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具 有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1或2個R7基團取代之萘基且各R7若存在則為鹵基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a視情況經1或2個R7基團取代之二氫茚基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1或2個R7基團取代之二氫茚基且各R7若存在則獨立地為雜芳基(在另一實例中為吡啶基)或鹵基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1或2個R7基團取代之苯基且各R7若存在則獨立地為鹵基、鹵烷氧基或雜芳基(在另一實例中為吡啶基)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1或2個R7基團取代之苯基且各R7若存在則獨立地為芳基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1或2個R7基團取代之苯基且各R7若存在則獨立地為苯基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經 1、2或3個R7基團取代之稠合雙環雜芳基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶基、苯并噻唑基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[2,3-d]噁唑基或呋喃并[2,3-d]噻唑基，其各視情況經1或2個R7基團取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶基或苯并噻唑基，其各視情況經1或2個R7基團取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1或2個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之稠合雙環雜芳基，其中各R7若存在則獨立地為鹵基、烷基或鹵烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之稠合雙環雜芳基，其中各R7若存在則獨立地為氯、溴、氟、甲基或三氟甲基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之稠合三環雜芳基；且所 有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為7,8-二氫-6H-環戊二烯并[g]喹喏啉基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：各R7若存在則獨立地視情況經1、2或3個R7a基團取代，其中各R7a若存在則獨立地為氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：各R7若存在則為單獨或作為另一基團之一部分的芳基或雜芳基，此類芳基或雜芳基獨立地視情況經1、2或3個如本文所述之R7a基團取代。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：各R7若存在則為單獨或作為另一基團之一部分的苯基或雜芳基，此類苯基或雜芳基獨立地視情況經1、2或3個如本文所述之R7a基團取代。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2為氫、羥基或烷基；且R3為烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2為羥基且R3為烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個R8取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至8員 雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個R8取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1-氧離子基吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其各視情況經1或2個R8取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成視情況經1、2、3或4個R8取代之吡咯啶基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成視情況經1或2個R8取代之吡咯啶基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成視情況經1、2、3或4個R8取代之吡咯啶基，其中各R8若存在則獨立地為氘、胺基、烷基、鹵基或環烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成未經取代之吡咯啶基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成視情況經1或2個R8取代之氮雜環丁烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成視情況經1或2個R8，取代之氮雜環丁烷基，其中各R8若存在則獨立地為烷基；且所有其他基 團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個R8取代，其中各R8若存在則獨立地為氘、胺基、烷基、鹵基或環烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個R8取代，其中各R8若存在則獨立地為氘、胺基、甲基、氟或環丙基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1或2個R8取代，其中各R8若存在則獨立地為胺基、甲基、氟或環丙基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之苯基，其中各R9若存在則獨立地為鹵基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基或雜環烷基烷氧基，其視情況經一個羥基取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1或2個R9基團取代之苯基，其中各R9若存在則獨立 地為溴、氯、氟、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙氧基、四氫呋喃基氧基或四氫哌喃基甲基，其視情況經一個羥基取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經2個R9基團取代之苯基，其中之一者為鹵基且其中之一者為烷氧基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為吡啶基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基或喹啉基，其各視情況經1或2個R9基團取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為吡啶基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基或喹啉基，R9若存在則為鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷氧基或雜環烷基烷氧基，其視情況經一個羥基取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為吡啶基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基或喹啉基，R9若存在則為氯、氟、甲基、甲氧基、異丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環丙氧基或四氫哌喃基甲基，其視情況經一個羥基取代；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基；且所有其他基團係如發明內容或任 何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為鹵基、-OH、-OTBS、-N3、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3或-NHC(O)H且R5a為氫、烷基或氚；或R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(O)或C(NOH)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為-OH、-NH2、-NH(OCH3)、-NHC(O)CH3或-NHC(O)H且R5a為氫、烷基或氚；或R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(O)或C(NOH)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH且R5a為氫；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為-NH2且R5a為氫；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH且R5a為氘；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為-NH(OCH3)且R5a為氫；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH且R5a為烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為-NHC(O)H且R5a為氫；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(O)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定 義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(NOH)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH且R5a為氫，R5為-NH2且R5a為氫，R5為OH且R5a為氘，R5為-NH(OCH3)且R5a為氫，R5為OH且R5a為烷基，R5為-NHC(O)H且R5a為氫，R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(O)，或R5及R5a連同其所連接之碳一起形成C(NOH)；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R10為氫；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R10為烷基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R10為甲基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。在一些或任何實施例中，式I或II之化合物為具有以下特徵之化合物：R10為苯基；且所有其他基團係如發明內容或任何本文所述之實施例中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(a)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0035-689
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何上述實施例中所定義。在另一實施例中，式I(a)化合物為具有以下特徵之化合物：R5a為氫；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實 施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(a)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(a)化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(a)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(a)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(a)化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(b)或I(c)之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0036-690
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(b)或I(c)之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(b)或I(c)之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所 定義中所定義。在另一實施例中，式I(b)或I(c)之化合物為具有以下特徵之化合物：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a；R1a為未經取代之二氫茚基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(b)或I(c)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(b)或I(c)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(b)或I(c)之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(d)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0037-691
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(d)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(d)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施 例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(d)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(d)化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(d)化合物為具有以下特徵之化合物：R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(d)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(d)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(e)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0038-692
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(e)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(e)化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發 明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(e)化合物為具有以下特徵之化合物：R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(e)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(e)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(f)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0039-693
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(f)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(f)化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(f)化合物為具有以下特徵之化合物：R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(f)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所 定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(f)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(f)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(g)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0040-694
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(g)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(g)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(g)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(g)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(g)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為 視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(g)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(g)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(s)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0041-695
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定 義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并噻吩；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：R7為視情況經至少一個R7a取代之苯基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(s)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(t)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0043-696
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(t)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(t)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(t)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(t)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(t)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(t)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(t)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所 定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(u)化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0044-697
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(u)化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(u)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(u)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(u)化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(u)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(u)化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(u)化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且 所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0045-698
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下 特徵之化合物：至少一個R9為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為烷氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并噻吩；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：R7為視情況經至少一個R7a取代之苯基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義 中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0047-699
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為未經取代之2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定 義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為烷氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并噻吩；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：R7為視情況經至少一個R7a取代之苯基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(w)、式I(w')或式I(w")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個 R7a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0049-700
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為烷氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：存在2個R9基團，其中一個R9為鹵基且一個R9為烷氧基，較佳為環丙氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有 以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并噻吩；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：R7為視情況經至少一個R7a取代之苯基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(x)、式I(x')或式I(x")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0051-701
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為烷氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：存在2個R9基團，其中一個R9為鹵基且一個R9為烷氧基，較佳為環丙氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并噻吩；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視 情況經1、2或3個R7基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：R7為視情況經至少一個R7a取代之苯基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(y)、式I(y')或式I(y")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0052-702
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R9為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化 合物：至少一個R9為烷氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(v)、式I(v')或式I(v")之化合物為具有以下特徵之化合物：存在2個R9基團，其中一個R9為鹵基且一個R9為烷氧基，較佳為環丙氧基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并呋喃基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯并噻吩；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之苯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：R7為視情況經至少一個R7a取代之苯基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內 容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(z)、式I(z')或式I(z")之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0054-703
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容 中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物為具有以下特徵之化合物：R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(aa)、式I(ab)、式I(ac)、式I(ad)或式I(ae)之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)或式I(ak)之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0055-704
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)或式I(ak)之化合物為具有以下特徵之化合物：X1為伸烷基或伸烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)或式I(ak)之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)或式I(ak)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)或式I(ak)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(af)或式I(ai)之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(af)、式I(ag)或式I(ah)之化合物為具有以下特徵之化合物：R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)或式I(ak)之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(af)、式I(ag)、式I(ah)、式I(ai)、式I(aj)或式I(ak)之化合物為具有以下特徵之化合物： 至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，式I化合物為式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物：
Figure 103132529-A0202-12-0057-705
其中所有基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義。在另一實施例中，式I(am)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：X1為伸烷基或伸烯基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：R5為OH；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：R4為視情況經1、2或3個R9基團取代之芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個R8取代；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)或式I(am)之化合物為具有以下特徵之化 合物：R6及R6a為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之芳基或雜芳基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R7為鹵基；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。在另一實施例中，式I(al)、式I(am)、式I(an)或式I(ao)之化合物為具有以下特徵之化合物：至少一個R12為CH3；且所有其他基團係如發明內容中所定義或如任何本文所述之實施例中所定義中所定義。
在一些或任何實施例中，化合物為實例1-74中之任一者之化合物。
在一些或任何實施例中，化合物為實例77-383中之任一者之化合物。
在一些或任何實施例中，化合物為實例384-478中之任一者之化合物。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R1a為芳基，其視情況經1、2或3個R7基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R1a為雜環烷基，其視情況經1、2或3個R7基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R1a為雜芳基，其視情況經1、2或3個R7基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環，其視情況經1或2個R8取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成7至8員雙環雜環烷基環，其視情況經1或2個R8取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R4為芳基，其視情況經1、2或3個R9基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R4為雜芳基，其視情況經1、2或3個R9基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R5為-OH。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表1，其中R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R1a為雜環烷基，其視情況經1、2或3個R7基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R1a為雜芳基，其視情況經1、2或3個R7基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環，其視情況經1或2個R8取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成7至8員雙環雜環烷基環，其視情況經1或2個R8取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R4為芳基，其視情況經1、2或3個R9基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R4為雜芳基， 其視情況經1、2或3個R9基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R5為-OH。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表2，其中R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R1a為雜環烷基，其視情況經1、2或3個R7基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R1a為雜芳基，其視情況經1、2或3個R7基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環，其視情況經1或2個R8取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成7至8員雙環雜環烷基環，其視情況經1或2個R8取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R4為芳基，其視情況經1、2或3個R9基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R4為雜芳基，其視情況經1、2或3個R9基團取代。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R5為-OH。
在一些或任何實施例中，化合物係選自表3，其中R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)。
在一些或任何實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含1)式I、I(a)、I(b)I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v")、I(w)、I(w')、I(w")、I(x)、I(x')、I(x")、I(y)、I(y')、I(y")、I(z)、I(z')、I(z")、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、 I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)或I(ao)之化合物，或表1、2或3之化合物，視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式，及2)醫藥學上可接受之賦形劑或醫藥學上可接受之載劑。
醫藥組合物/調配物
在視情況與任何或所有上述各種實施例組合之一些或任何實施例中，本文所提一種醫藥組合物，其包含式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v")、I(w)、I(w')、I(w")、I(x)、I(x')、I(x")、I(y)、I(y')、I(y")、I(z)、I(z')、I(z")、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)或I(ao)之化合物或表1、2或3之化合物或立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。另外，醫藥組合物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味料、著色劑、調味劑、變化滲透壓之鹽、緩衝劑、塗佈劑或抗氧化劑。
在一些或任何實施例中，本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物、任一本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或黏合劑。
在一些或任何實施例中，醫藥組合物以任何方式進行調配，包括使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥製劑之生理學上可接受之載劑，包含賦形劑及/或助劑。在一些實施例中，適當調配物視所選投藥途徑而定。在各種實施例中，使用任何適合的技術、載劑及賦形劑。
如本文所用，醫藥組合物係指本文所述之化合物與諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之其他化學組分之混合物。在一些或任何實施例中，醫藥組合物有助於向有機體投與化合物。在一些實施例中，實踐本文所提供之治療或使用方法包括投與或使用包含治療有效量之本文所提供之化合物的醫藥組合物。在特定實施例中，本文提供之治療方法包括向患有待治療之疾病或病狀之哺乳動物投與此類醫藥組合物。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，治療有效量視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而定有極大變化。在各種實施例中，本文所述之化合物單獨或與一或多種作為混合物之組分的治療劑組合使用。
在一些或任何實施例中，提供一種形成組合物之方法，其包含提供化合物及形成組合物。在一些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在視情況與任何或所有上述各種實施例組合之組合物之一些實施例中，將組合物調配於用於局部或全身傳遞之調配物中。此類調配物之實例為用於經口投與、注射、表面投與、經肺投與或植入之調配物。在一些或任何實施例中，化合物為各種上文或下文所述之實施例中之任一者之化合物。
在一些或任何實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配用於靜脈內注射。在某些態樣中，將本文所提供之靜脈內注射調配物調配成水溶液，且在一些實施例中，用諸如漢克氏溶液(Hank's solution)林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液之生理學上相容之緩衝劑進行調配。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配用於經黏膜投與。在一些態樣中，經黏膜調配物包括適用於待滲透之障壁之滲透劑。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配用於其他非經腸注射，適當調配物包括水性或非水性溶液，且在一個實施例 中，用生理學上相容之緩衝劑或賦形劑進行調配。
在一些或任何實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配用於經口投與。在某些態樣中，本文所提供之經口調配物包含用醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配之本文所述之化合物。此類載劑可使得本文所述之化合物調配成用於待治療之患者經口攝取之錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、酏劑、漿料、懸浮液及其類似物。
在一些或任何實施例中，用於經口用途之醫藥製劑藉由如下獲得：使一或多種固體賦形劑與本文所述之化合物中之一或多者混合、視情況研磨所得混合物及在添加適合助劑(必要時)之後對顆粒劑之混合物進行加工，獲得錠劑或糖衣藥丸核心。適合賦形劑尤其包括填充劑，諸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纖維素製劑，諸如：玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)磷酸鈣磷酸鈣。若需要，視情況添加崩解劑，諸如交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。
在一些或任何實施例中，本文提供一種調配成具有適合包衣之糖衣藥丸核心之醫藥組合物。在一些或任何實施例中，使用濃糖溶液形成適合包衣，且視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，將染料及/或顏料添加至錠劑、糖衣藥丸及/或其包衣中以例如鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在一些或任何實施例中，經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之適合推送的膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之 軟密封膠囊。在一些實施例中，適合推送之膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況選用之穩定劑混合。在一些或任何實施例中，在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於適合液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，視情況添加穩定劑。在一些或任何實施例中，用於經口投與之調配物呈適用於此類投與之劑量。
在一些或任何實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配用於經頰或舌下投與。在一些或任何實施例中，經頰或舌下組合物呈以習知方式調配之錠劑、口含錠或凝膠的形式。在一些或任何實施例中，非經腸注射包括快速注射或持續輸注。在一些實施例中，用於注射之調配物與額外防腐劑呈單位劑型，例如安瓿或多劑量容器。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物呈適用於非經腸注射之形式，如於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液，且視情況含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸投與之醫藥調配物包括水可溶形式之活性化合物之水溶液。在一些實施例中，將活性化合物之懸浮液製備成適當油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質體。在一些或任何實施例中，水性注射懸浮液含有使懸浮液之黏度增加的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦含有適當穩定劑或增加化合物溶解性以允許製備高濃度溶液之試劑。在替代實施例中，活性成分呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)構成之粉末形式。
在一些實施例中，本文所述之化合物表面投與。在特定實施例中，將本文所述之化合物調配於多種可表面投與之組合物中，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥化合物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及/或防 腐劑。
在一些或任何實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配用於將本文所述之化合物經皮投與。在一些實施例中，投與此類組合物採用經皮傳遞裝置及經皮傳遞貼片。在一些或任何實施例中，組合物為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水溶液。此類貼片包括經構造持續、脈衝式或按需求傳遞醫藥劑之貼片。在一些實施例中，本文所述化合物之經皮傳遞藉由使用離子導入貼片及其類似物來實現。在一些或任何實施例中，經皮貼片提供本文所提供之化合物(諸如式(I)之化合物)之控制傳遞。在一些或任何實施例中，吸收速率藉由使用速率控制膜或藉由在聚合物基質或凝膠內捕獲化合物而減緩。相反，視情況使用吸收增強劑以增加吸收。吸收增強劑及載劑包括有助於使化合物穿過皮膚之可吸收之醫藥學上可接受之溶劑。舉例而言，經皮裝置呈繃帶之形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況選用之載劑的儲集層、視情況選用之在較長時間段內以控制及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚之速率控制障壁、及使裝置禁錮於皮膚之構件。
在一些或任何實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配用於吸入投與。在一些或任何實施例中，在經調配用於吸入之此類醫藥組合物中，本文所述之化合物呈氣霧劑、霧狀物或粉末之形式。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物宜以來自加壓包裝或噴霧器之氣霧劑噴霧表現形式之形式使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)來遞送。在加壓氣霧劑之某些態樣中，藉由提供傳遞計量數量的閥門來測定劑量單位。在一些或任何實施例中，用於吸入器或吹入器之諸如明膠之膠囊及藥筒經調配含有本文所述之化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
在一些實施例中，將本文所述之化合物調配於經直腸組合物中，諸如灌腸劑、經直腸凝膠、經直腸發泡體、經直腸氣霧劑、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑。在一些或任何實施例中，經直腸組合物視情況含有習知栓劑基質，諸如可可豆油或其他甘油酯，以及合成聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似物。在組合物之一些或任何栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，諸如(但不限於)視情況與可可豆油組合之脂肪酸甘油酯之混合物。
在本文所提供之各種實施例中，醫藥組合物以習知方式使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上可接受之製劑的生理學上可接受之載劑(包含賦形劑及助劑)進行調配。在一些或任何實施例中，適當調配物視所選投藥途徑而定。在各種實施例中，使用任何適合的技術、載劑及賦形劑。在一些實施例中，包含本文所述化合物之醫藥組合物以習知方式來製造，諸如僅例如藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮過程。
在一些或任何實施例中，醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑以及呈游離酸或游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式之本文中描述為活性成分之本文所述化合物。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使用N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型物)以及具有相同類型之活性之此等化合物的活性代謝物。在一些情況下，本文所述之化合物以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所呈現之化合物的範疇內。另外，本文包括本文所述化合物之溶劑化及非溶劑化形式。溶劑化化合物包括用醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)溶劑化之化合物。本文所呈現之化合物的溶劑化形式亦視為於本文中所揭示。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或 緩衝劑。在其他實施例中，本文所述之醫藥組合物亦含有其他治療上有價值之物質。
製備含有本文所述化合物之組合物的方法包括用一或多種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑對化合物進行調配以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括(但不限於)散劑、錠劑、分散性顆粒劑、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括(但不限於)凝膠、懸浮液及乳膏。在各種實施例中，組合物呈液體溶液或懸浮液形式、適用於在使用之前用液體得到溶液或懸浮液之固體形式，或呈乳液形式。此等組合物視情況含有少量無毒助劑物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
在一些實施例中，包含本文所述化合物之組合物呈液體形式，其中藥劑以溶液、懸浮液或兩種形式存在。在一些實施例中，當投與呈溶液或懸浮液形式之組合物時，藥劑之第一部分以溶液形式存在，且藥劑之第二部分以顆粒、於液體基質中之懸浮液形式存在。在一些實施例中，液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，液體組合物為水性的。
有用水性懸浮液視情況含有一或多種呈懸浮劑形式之聚合物。有用聚合物包括水溶性聚合物，諸如纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素，及水不溶性聚合物，諸如交聯含羧基聚合物。有用組合物視情況包含黏膜黏著聚合物，其係選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及聚葡萄糖。
有用組合物視情況包括增溶劑以有助於本文所述化合物之可溶性。術語「增溶劑」一般包括使得形成微胞溶液或試劑之真溶液之試 劑。增溶劑包括某些可接受之非離子界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)及眼部可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)，及二醇醚。
有用組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，其包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及氫氯酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參羥基甲胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。包括保持組合物之pH在可接受範圍內所需之量的此類酸、鹼及緩衝劑。
有用組合物視情況包括使組合物之重量莫耳滲透濃度達可接受範圍所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
某些有用組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定之二氧化氯；及四級銨化合物，諸如氯化苯甲烴銨、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡錠。
一些有用組合物視情況包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或達到其他目的。適合非離子型界面活性劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，經例如聚氧化乙烯(60)氫化之蓖麻油；及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
某些有用組合物視情況包括一或多種抗氧化劑以增強所需化學穩定性。適合抗氧化劑包括(僅例如)抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。
在一些實施例中，將水性懸浮液組合物封裝於不可重新關閉之單次劑量容器中。在替代實施例中，使用可重新關閉之多次劑量容器，在此情況下，通常在組合物中包括防腐劑。
在各種實施例中，採用用於疏水性醫藥化合物之任何傳遞系 統。脂質體及乳液為用於疏水性藥物之傳遞媒劑或載劑之實例。在一些或任何實施例中，採用某些有機溶劑，諸如N-甲基吡咯啶酮。在一些實施例中，使用諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質的持續釋放系統來傳遞化合物。本文之實施例中利用各種持續釋放物質。在一些或任何實施例中，持續釋放膠囊釋放化合物持續幾週至100天以上。在一些實施例中，視治療劑之化學性質及生物穩定性而定，採用用於蛋白質穩定之其他策略。
在一些或任何實施例中，本文所述之調配物或組合物得益於及/或視情況包含抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於)：(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1mM至約10mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子，諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
給藥方法及治療方案
在一些或任何實施例中，該方法可實施於哺乳動物活體中。在此情況下，可向哺乳動物投與化合物。
在一些或任何實施例中，使用本文所述化合物製備或製造用於治療藉由酶GCS介導或酶GCS之抑制會改善疾病或病狀之疾病或病狀的藥劑。在一些實施例中，治療需要此治療之個體之本文所述疾病或病狀之方法包括向該個體投與治療有效量之含有至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥組合物。
在一些或任何實施例中，提供一種治療或改善醫學病狀之方法，其包含向有需要個體投與本文所述之各種實施例中之任一者的化合物或本文所述之各種實施例中之任一者的醫藥組合物。
在一些或任何實施例中，本文所提供一種治療或改善藉由GCS抑制抑制改善之疾病的方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量之式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(v')、I(v")、I(w)、I(w')、I(w")、I(x)、I(x')、I(x")I(y)、I(y')、I(y")、I(z)、I(z')、I(z")、I(aa)、I(ab)、I(ac)、I(ad)、I(ae)、I(af)、I(ag)、I(ah)、I(ai)、I(aj)、I(ak)、I(al)、I(am)、I(an)或I(ao)之化合物或表1、2或3之化合物，視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物形式且另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些或任何實施例中，該疾病係選自醣脂儲存疾病(例如泰-薩克斯病、山多夫氏病、GMl神經節苷脂貯積病及法布立病)；與醣脂積聚有關之疾病(例如戈謝病)；導致腎肥大或增生之疾病(諸如糖尿病性腎病)；導致高血糖症或高胰島素血症之疾病；醣脂合成異常之癌症；由使用細胞表面醣脂作為受體之有機體所引起或以葡萄糖苷基腦醯胺之合成為必要條件或至關重要之感染性疾病；代謝病症，諸如動脈粥樣硬化、多囊性腎病及腎肥大、糖尿病及肥胖；癌症，諸如乳癌、腎腺癌、腦癌、神經母細胞瘤、肺癌、腸癌、胰臟癌及前列腺癌；神經元病症；神經元損傷；發炎性疾病或病症(例如類風濕性關節炎、克隆氏病、哮喘及敗血症)及糖尿病及肥胖。
前述實施例中之任一者為包括單次投與有效量之化合物之其他實施例，其包括向個體(i)投與化合物一次；(ii)在一天之跨度內投與化合物多次；(iii)頻繁地投與化合物；或(iv)連續地投與化合物之其他實施例。
前述實施例中之任一者為投與為腸內投與、非經腸投與或兩者且具有以下特徵之其他實施例：(a)向個體全身投與有效量之化合物；(b)向個體經口投與有效量之化合物；(c)向個體靜脈內投與有效量之化合物；(d)藉由吸入投與有效量之化合物；(e)藉由經鼻投與投與有效量之化合物；(f)藉由注射向個體投與有效量之化合物；(g)向個體表面(經皮)投與有效量之化合物；(h)藉由經眼投與來投與有效量之化合物；及/或(i)向個體經直腸投與有效量之化合物。
在一些或任何實施例中，投與含有本文所述化合物之組合物以進行防治性及/或治療性治療。在一些或任何治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀之量投與已患疾病或病狀之患者。在一些實施例中，此用途之有效量將視疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、重量及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。在某些情況下，認為照護者藉由常規實驗(包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗)確定此類治療有效量為適合的。
在一些或任何預防性應用中，將含有本文所述化合物之組合物投與易患特定疾病、病症或病況或以其他方式有特定疾病、病症或病況風險之患者。在一些實施例中，將投與量界定為「預防有效量或劑量」。在此用途之一些或任何實施例中，所投與之化合物之精確量視患者之健康狀況、重量及其類似者而定。在一些實施例中，認為照護者藉由常規實驗(例如劑量遞增臨床試驗)確定此類預防有效量為適合的。在一些或任何實施例中，當用於患者時，此用途之有效量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對 藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。
一些或任何實施例為包括多次投與有效量之化合物的其他實施例，包括具有以下特徵之其他實施例：(i)化合物以單次劑量投與；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向個體投與化合物。
在其他或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中將化合物之投與暫時暫停或將化合物之投與劑量暫時降低；在藥物假期結束時，恢復化合物之投與。在一些實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。
在某些情況下，在投與本文所述之化合物或組合物之後患者之病狀並未改良或並未顯著改良，且根據醫生之診斷，化合物之投與為視情況長期投與，亦即持續較長時段，包括貫穿患者生命之持續時間，以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
在某些情況下，其中患者之狀態有所改良或實質上並未改良，根據醫生之診斷，視情況連續投與化合物；或者視情況將藥物之投與劑量暫時降低或暫時暫停一定時間長度(亦即「藥物假期」)。在一些或任何實施例中，藥物假期之長度在2天與1年之間變化，包括僅例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。藥物假期期間之劑量降低包括降低約10%至約100%，包括僅例如約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
在一些或任何實施例中，一旦出現患者之病狀改良，則視需要 投與維持劑量。在一些實施例中，例如維持劑量之劑量或投與頻率或兩者根據症狀而減少至使改良之疾病、病症或病狀得以保持之水準。然而，在一些或任何實施例中，視情況在症狀有任何復發時給與患者基於長期的間歇治療。
在一些或任何實施例中，與有效量對應之藥劑之給與量視諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之特性(例如重量)之因素而變化。在一些實施例中，有效量仍然根據圍繞病例之特定情況來確定，該等特定情況包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。然而，在一些或任何實施例中，成年人治療所用之劑量在每天約0.02至約5000mg之範圍內，在一特定實施例中，為每天約1至約1500mg。在各種實施例中，所需劑量宜呈單次劑量或呈同時(或經短時段)或以適當時間間隔(例如以每天兩次、三次、四次或四次以上子劑量)投與之分次劑量。
在一些或任何實施例中，本文所述之醫藥組合物呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。在一些情況下，在單位劑型中，將調配物分成含有適當量之一或多種化合物之單位劑量。在一些或任何實施例中，單位劑量呈含有個別量之調配物的封裝形式。非限制性實例為封裝錠劑或膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑。在一些實施例中，將水性懸浮液組合物封裝於不可重新關閉之單次劑量容器中。在替代實施例中，使用可重新關閉之多次劑量容器，在此情況下，通常在組合物中包括防腐劑。僅舉例而言，在一些實施例中，用於非經腸注射之調配物與額外防腐劑呈單位劑型，其包括(但不限於)安瓿或多次劑量容器。
在一些或任何實施例中，適合於本文所述化合物之日劑量為每公斤體重約0.01至約2.5mg。在一些實施例中，較大個體(包括(但不限於)人類)中之所示日劑量在約0.5mg至約100mg之範圍內，宜以分 次劑量(包括(但不限於)至多一日四次)或以長期釋放形式投與。在一些或任何實施例中，適用於經口投與之單位劑形包含約1至約50mg活性成分。前述範圍僅為建議範圍，因為關於個別治療方案之變數的數目較大，且與此等推薦值有相當大的偏移並不罕見。在一些或任何實施例中，劑量視許多變數而改變，該等變數不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投藥模式、個別個體之需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師之判斷。
在一些或任何實施例中，此類治療方案之毒性及治療功效在細胞培養物或實驗動物中藉由標準醫藥程序來確定，包括(但不限於)測定LD50(群體之50%致死的劑量)及ED50(群體之50%治療有效的劑量)。毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數且其表示為LD50與ED50之間的比率。在一些或任何實施例中，較佳為顯示高治療指數之化合物。在一些實施例中，使用獲自細胞培養物分析及動物研究之資料調配用於人類之劑量範圍。在特定實施例中，此類化合物之劑量處於循環濃度之範圍內，其包括具有最小毒性之ED50。在一些或任何實施例中，劑量視所用劑型及所用投藥途徑而定在此範圍內變化。
套組/製品
提供製品，其包含封裝材料、在封裝材料內之有效調節酶GCS之活性或治療、預防或改善GCS介導之疾病或病狀之一或多種症狀的本文所提供之化合物、及指示化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物用於調節GCS之活性或治療、預防或改善GCS介導之疾病或病狀之一或多種症狀的標籤。
對於在本文所述之治療應用中之使用，本文亦描述套組及製品。在各種實施例中，此類套組包含載劑、封裝或經分隔以接收一或多個容器(諸如小瓶、管及其類似物)之容器，各容器包含一種待用於 本文所述方法之各別要素。合適之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。在一些實施例中，容器由多種物質(諸如玻璃或塑膠)形成。
在一些實施例中，本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產物之封裝材料包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適合於所選調配物及預期投藥及治療模式的任何封裝材料。
在一些實施例中，本文所述容器包含視情況呈組合物形式或與如本文所揭示另一藥劑組合之一或多種本文所述化合物。容器視情況具有無菌入口埠(例如在一些實施例中，容器為具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子之靜脈內溶液袋或小瓶)。此類套組視情況包含化合物及識別描述或標籤或與其在本文所述方法中之用途相關之說明書。
在一些實施例中，套組將包含一或多個其他容器，各容器具有從商業及使用者之觀點來看使用本文所述化合物所需之各種物質中之一或多者(諸如視情況呈濃縮形式之試劑及/或裝置)。此類物質之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載劑、封裝、容器、小瓶及/或管、列舉含量之標籤及/或使用說明書及具有使用說明書之封裝插頁。視情況包括一組說明書。
在一些或任何實施例中，標籤位於容器上或與容器關聯。在一些實施例中，當形成標籤之字母、編號或其他特徵附著、成型或蝕刻於容器本身中時，標籤可位於容器之上；當標籤存在於容器或亦固持容器之載體內，例如呈藥品說明書形式時，標籤可與容器關聯。在一些或任何實施例中，標籤指示待用於特定治療應用之含量。在一些實施例中，標籤指示含量之使用說明，諸如用於本文所述之方法中。
在一些或任何實施例中，醫藥組合物呈現於含有一或多個含有本文所提供化合物之單位劑形之封裝或分配器裝置中。在一些實施例中，封裝含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。封裝或分配器裝置視情 況附有投與說明書。在一些實施例中，封裝或分配器附有與容器相關之注意事項，其呈管製醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。在一些或任何實施例中，此類注意事項為例如經美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標記或經過批准之產品插頁。在一些實施例中，將含有本文所提供化合物之組合物調配於相容醫藥載劑中且置於標記為治療所示病狀之適當容器中。
上文針對各種變數所述之基團的任何組合涵蓋於本文中。
化合物之製備
以下為可如何製備及測試化合物之說明性實例。儘管實例可表示僅一些實施例，但應瞭解以下實例為例示性的而非限制性的。
在另一態樣中，提供一種製造化合物之方法，其包含合成如上文或下文所述之各種實施例中之任一者的化合物。該方法之實例進一步描述於實例中。
本文所揭示之化合物為市售的或可容易由市售之起始物質根據有機合成技術中之已確立之方法來製備。合成化合物之通用方法可見於例如Stuart Warren及Paul Wyatt,Workbook for Organic Synthesis：The Disconnection Approach，第2版，Wiley,2010。一些化合物之合成詳細例示於下文中。
在一些實施例中，化合物之個別立體異構體以合成方式由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物隨後進行解析來製備。此等解析方法例示為(1)使對映異構體之混合物與對掌性助劑連接，由再結晶或層析法將所得非對映體混合物分離，及自助劑釋放光學純產物或(2)經對掌性層析管柱直接分離光學對映異構體之混合物。
物質獲自商業供應商且未經進一步純化即可使用。在氬氣氛圍下使用烘箱乾燥之玻璃器皿及標準注射器/隔板技術進行空氣或水分敏感性反應。除非另有說明，否則在400MHz下量測1H NMR光譜，且資料如下以距內標物(TMS，0.0ppm)之ppm(δ)來報導：化學位移(多重性、積分、偶合常數(以Hz計))。
Figure 103132529-A0202-12-0077-706
式I(h)化合物(其中所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程1來製備。
式I(h)化合物可使用標準醯胺偶合條件來製備。更特定言之，將可使用本文所揭示或一般熟習此項技術者已知之程序製備之式100之中間物係以諸如DMF、DCM或THF之溶劑、視情況在諸如DIPEA或TEA之鹼存在下及在諸如EDCI及/或HOBt之偶合劑存在下進行處理，得到式I(h)化合物。混合物可視情況使用一般熟習此項技術者已知之程序來純化。或者，式R1C(O)OH之中間物可在諸如DMF之溶劑中用諸如乙二醯氯之氯化劑處理，隨後用式100之中間物處理，得到式I(h)化合物。混合物可視情況使用一般熟習此項技術者已知之程序來純化。
Figure 103132529-A0202-12-0077-707
式I(j)化合物(其中所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定 義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程2來製備。將式I(h)化合物在NHCO3存在下及在諸如DCM之溶劑中用諸如NMP之鹼處理，得到式I(j)化合物。
Figure 103132529-A0202-12-0078-708
式I(k)或I(m)之化合物(其中所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程3來製備。將式I(h)化合物在諸如DCM之溶劑中用諸如SOCl2之氯化劑處理，得到式I(k)化合物。式I(m)化合物藉由在諸如MeOH之溶劑中用NH2OCH3處理式I(k)化合物來製備。
Figure 103132529-A0202-12-0078-709
式I(n)化合物(其中所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程4來製備。將式I(j)化合物在諸如MeOH之溶劑中用羥胺處理，得到式I(n)化合物。
Figure 103132529-A0202-12-0078-710
式I(p)化合物(其中所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程5來製備。將式 I(j)化合物在諸如CD3OD之氘化溶劑中用NaBD4處理，得到式I(p)化合物。
Figure 103132529-A0202-12-0079-711
式I(q)或I(r)之化合物(其中所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程6來製備。將式I(k)化合物在諸如DMF之溶劑中用NaN3處理且加熱至約50℃，得到式I(q)化合物，其可視情況在行進至下一步驟之前進行處理。接著將式I(q)化合物在諸如THF之溶劑中用PPh3處理，得到式I(r)化合物。
在通用流程1-6之一些或任何實施例中，式100之中間物或式I(h)、I(j)或I(k)之化合物為R2及R3連同其所連接之氮一起形成視情況經1、2或3個R8基團取代之3至10員環的彼物質。
Figure 103132529-A0202-12-0079-712
式I(s)化合物(其中R5為羥基且R5a為氫且所有基團均如發明內容 中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程7來製備。
式100b之中間物可使用標準醯胺偶合條件來製備。更特定言之，將可使用本文所揭示或一般熟習此項技術者已知之程序製備之式100a之中間物係以諸如DMF、DCM或THF之溶劑、視情況在諸如DIPEA或TEA之鹼存在下及在諸如EDCI及/或HOBt之偶合劑存在下進行處理，得到式100c之中間物(例如R5為-OTBS且R5a為氫之式I(s)化合物)。接著在諸如THF之溶劑中在TBAF存在下移除式100c之中間物中之保護基。混合物可視情況使用一般熟習此項技術者已知之程序來純化。或者，式I(s)化合物(其中R5為羥基且R5a為氫，且所有基團如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可藉由使用本文所述或一般熟習此項技術者已知之標準醯胺偶合程序用R1aC(O)C(O)OH處理式100a之中間物來製備。混合物可視情況使用一般熟習此項技術者已知之程序來純化。
式I(u)化合物(其中R5為羥基且R5a為氫，且所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)可根據通用流程7來製備。將式100c之中間物在乙酸鈉存在下在諸如乙醇或甲醇之溶劑中用式R1aONH2之中間物處理，得到式100d之中間物(例如式I(u)化合物，其中R5為-OTBS且R5a為氫，且所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)。將式100d之中間物在諸如THF之溶劑中用TBAF處理，得到式I(u)化合物。混合物可視情況使用一般熟習此項技術者已知之程序來純化。或者，式I(S)化合物(其中R5為羥基且R5a為氫，且所有基團均如發明內容中針對式I化合物所定義或與本文所揭示之任何實施例相符)在諸如乙醇或甲醇之溶劑中用式R1aONH2之中間物處理，得到式I(u)化合物。混合物可視情況使用一般熟習此項技術者已知之程序來純化。
合成實例
中間物A
Figure 103132529-A0202-12-0081-713
將氯甲酸苯甲酯(50mL，於甲苯中之50w.t.%溶液，148mmol)添加至(R)-2-胺基-3-羥丙酸酸(A1)(10.5g,100mmol)於飽和NaHCO3水溶液(400mL)中之溶液中。在20℃下劇烈攪拌混合物4h，且用乙醚(400mL×2)萃取水溶液。酸化濃鹽酸酸化水相至pH=2且用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮，獲得呈白色固體狀之粗產物化合物A2(20g，產率84%)。LC-MS(m/z)：240[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)峰：δ(ppm)3.653(m,2H),4.051(m,1H),4.884(m,1H),5.038(s,2H),7.303-7.373(m,6H),12.658(s,1H)。
向EDCI．HCl(2.4g，12.5mmol)、HOBt(1.7g，12.5mmol)、DIPEA(2.7g，20mmol)於DCM(50mL)中之混合物中添加化合物A2(1g，4mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.2g，12.5mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用鹽酸溶液(1M，50mL×2)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌混合物且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，30% v/v)來純化粗產物，得到呈無色液體狀之化合物A3(826mg，產率70%)。LC-MS(m/z)：283[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)3.113(s,3H),3.673(s,3H),3.743(t,J =4.8Hz,2H),4.766(m,1H),4.959-5.044(m,2H),6.046(d,J=8.0Hz,1H),7.200-7.254(m 5H)。
在0℃下將含TBDMS-Cl(800mg，5.31mmol)之THF(10mL)逐滴添加至化合物A3(500mg，1.77mmol)及咪唑(602mg，8.86mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2h，接著過濾。用1N HCl(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌濾液且經Na2SO4乾燥。用矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，13% v/v)純化粗產物，得到呈無色液體狀之化合物A4(526mg，產率75%)。LC-MS(m/z)：396[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)0.012(s,3H),0.085(s,6H),0.852(s,9H),3.211(s,3H),3.756(s,3H),3.794-3.896(m,2H),4.809(m,1H),5.085(q,J=11.2Hz,2H),5.662(d,J=8.8Hz,1H),7.286-7.351(m5H)。
在-60℃下在N2下向6-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(4.9g，23mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.6M，15mL)且攪拌0.5h，之後緩慢添加化合物A4(3g，7.6mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-60℃下攪拌混合物1h，且隨後添加飽和NH4Cl溶液。用乙酸乙酯(100mL×2)、鹽水(100mL)萃取混合物，接著經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化粗產物，得到呈無色液體狀之化合物A5(3g，產率84%)。LC-MS(m/z)：472[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)0.000(s,3H),0.024(s,3H),0.892(s,9H),4.024-4.116(m,1H),4.402-4.465(m,4H),5.262(s,2H),5.421(m,1H),6.066(d,J=8.0Hz,1H),7.043(d,J=8.0Hz,1H),7.444-7.505(m,5H),7.618-7.639(m,2H)。
將化合物A5(2g，4.2mmol)溶解於THF(30mL)中且在氮氣氛圍下使溶液冷卻至-70℃。逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(8.5mL，1M THF溶液，8.5mmol)，同時使溫度保持於-70℃。在1小 時之後，用飽和NH4Cl溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。萃取物經Na2SO4乾燥，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物A6(1.4g，產率70%)。LC-MS(m/z)：474[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)0.08(m,6H),0.85(s,9H),3.71(m,1H),3.77(m,2H),4.18(s,4H),4.88(m,1H),4.50(m,2H),5.36(d,J=7.6Hz,1H),6.76(s,2H),6.83(s,1H),7.28(m,5H)。
在0℃下向化合物A6(1.4g，3mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加TBAF(155mg，0.6mmol)於THF(5ml)中之溶液，接著在室溫下攪拌混合物隔夜。在藉由蒸發移除溶劑之後，將水(50mL)添加至混合物中，接著用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用鹽水(1×100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥，獲得化合物A7(1g，粗物質)。LC-MS(m/z)：342[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)3.620-3.737(m,3H),3.772-3.814(m,1H),4.014(s,1H),4.224(s,4H),4.867(m,1H),5.024(s,2H),5.607(d,J=8.8Hz,1H),6.809(s,2H),6.888(s,1H),7.24(m,5H)。
向化合物A7(3.6g，10mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加Et3N(3g，30mmol)，接著使混合物冷卻至-15℃，之後緩慢添加MsCl(0.8mL)。在-15℃下攪拌混合物約半小時。用水(30mL)溶解反應混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到化合物A8。向所得甲磺酸酯中間物(A8)於THF(50mL)中之溶液中添加吡咯啶(5.7g，80mmol)、K2CO3(11g，80mmol)及NaI(3g)。在50℃下加熱混合物隔夜。在過濾並蒸發之後，藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物A9(2.5g，產率61%)。LC-MS(m/z)：413[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)1.756(m,4H),2.534(m,1H),2.660(m,4H), 2.877(m,1H),4.019(m,1H),4.236(s,4H),4.924(d,J=2.8Hz,1H),5.043(s,2H),5.079(m,1H),6.7756-6.892(m,3H),7.266-7.361(m,5H)。
向化合物A9(2.5g，6.1mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(250mg)，接著在室溫下在H2下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且使濾液蒸發至乾燥，得到中間物A(1.7g)。LC-MS(m/z)：279[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)1.70(m,4H),2.53(m,6H),3.05(m,1H),4.18(s,4H),4.47(d,J=3.6Hz,1H),6.75(m,3H)。
中間物B
Figure 103132529-A0202-12-0084-714
在0℃下向5-氟-2-羥基苯甲醛(14.0g，0.1mol)於THF(150mL)中之溶液中依序逐滴添加飽和NaOH水溶液(0.05N，300mL，15mmol)、30%H2O2溶液(40mL)。在室溫下攪拌2h之後，逐滴添加第二份30% H2O2(40mL)且再攪拌4h。使反應混合物冷卻至0℃且使用NaOH水溶液(2N，60mL)將pH調節至10-11。攪拌混合物0.5h，之後在0℃下用濃HCl淬滅反應至pH 2~3。用DCM(150mL×3)萃取混合物且用鹽水(150mL×1)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之化合物B1(12.8g，產率100%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.38-6.56(m,1H),6.53-6.56(m,1H),6.66-6.70(m,1H),8.83(s,1H),9.30(s,1H)。
首先在40℃下攪拌化合物B1(12.8g，0.1mol)、Cs2CO3(81.5g，0.25mol)於DMF(200mL)中之混合物0.5h，接著添加1,2-二溴乙烷(11.7mL，0.135mol)且在80℃下攪拌混合物16h。之後，使其冷卻至室溫，過濾混合物且用乙酸乙酯(100mL)洗滌濾餅。用水(400mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用水(200mL×5)及鹽水(200ml×1)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/PE=1/20，v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物B2(4.3g，產率30%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.20-4.25(m,4H),6.51-6.56(m,1H),6.58-6.61(m,1H),6.76-6.80(m,1H)。
在室溫下向化合物B2(4.1g，26.5mmol)NBS(7.1g，40mmol)於ACN(30mL)中之溶液中添加TFA(302mg，2.65mmol)且使混合物在室溫下持續攪拌隔夜。移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/PE=1/25，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物B3(4.9g，產率79%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.21-4.26(m,4H),6.67-6.69(d,J=9.2Hz,1H),7.02-7.04(d,J=6.8Hz,1H)。
在-60℃下在N2下向化合物B3(700mg，53.7mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M，1.24mL，3.1mmol)。在30min之後，添加(R)-4-甲醯基-2,2-二甲基噁唑啶-3-甲酸苯甲酯(263mg，1mmol)於THF(3mL)中之溶液。在-60℃下在N2下再攪拌混合物30min，之後用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，用鹽水(20mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且藉由二氧化矽管柱層析(含乙酸乙酯之石油，30% v/v)純化，得到呈白色泡沫狀之化合物B4(120mg，產率29%)。LCMS(m/z)：440[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.41-1.70(m,6H),3.63-3.94(m,1.5H),4.09(m,0.5H),4.19(m,4H),4.29-4.41(m,1H),4.95-4.98(m,1H),5.09-5.22(m,2H),6.54(m,1H),6.98(m,1H),7.35(m,5H)。
向化合物B4(2g，4.8mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加3N HCl(8mL)且在50℃下攪拌6h。用水(50mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用鹽水(30mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀之化合物B5(1.8g，產率100%)。LCMS(m/z)：400[M+23]+。
在-50℃下向化合物B5(1.8g，4.8mmol)及Et3N(1mL，7.2mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加MsCl(1.44mL)。在此溫度下在N2下攪拌2h，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(30mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，用矽膠管柱(含MeOH之DCM，3% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物B6(1.2g，產率55%)。LCMS(m/z)：478[M+23]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.94-3.09(m,3H),4.13-4.55(m,7H),5.00-5.31(m,4H),6.56-6.60(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.27-7.37(m,5H)。
向化合物B6(1.2g，2.6mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加吡咯啶(2mL，23.7mmol)且在50℃下攪拌隔夜。在使混合物冷卻之後，用水(100mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(100mL×3)、鹽水(100mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且使用矽膠管柱層析(含MeOH之DCM，4% v/v)純化，獲得呈白色固體狀之化合物B7(0.4g，36%)。LCMS(m/z)：431[M+1]+。
向化合物B7(400mg，0.93mmol)於EtOH(20mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(120mg，2.79mmol)。在回流下攪拌混合物4h，隨後添加水(50mL)。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之中間物B(300mg，產率100%)。LCMS(m/z)：297[M+1]+。
中間物C
Figure 103132529-A0202-12-0087-715
在室溫下向化合物C1(50g，357mmol)於ACN(400mL)中之溶液中添加NBS(60.08g，360mmol)及HC(O)O-NH4 +(2.47mg，39mmol)，接著在室溫下攪拌混合物2h。在移除溶劑且用乙酸乙酯(200mL)稀釋之後，用鹽水洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物C2(78g，產率100%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)7.48-7.23(m,2H),9.87(s,1H),10.89(s,1H)。
在0℃下向化合物C2(40g，183mmol)於THF(260mL)中之溶液中依序逐滴添加NaOH水溶液(0.05N，720mL，37mmol)、30%H2O2溶液(90mL)。在室溫下攪拌混合物2h且隨後添加第二份30% H2O2(90mL)。在攪拌4h之後，冷卻至0℃且添加NaOH水溶液(2N，112mL)直至達到pH 10~11，接著攪拌混合物0.5h且在0℃下用濃HCl淬滅反應至pH 2~3。用二氯甲烷(250mL×3)萃取且用鹽水(300mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物C3(37g，產率98%)。LC-MS(m/z)：205[M-1]-。
向化合物C3(30g，146mol)、K2CO3(60.3g，437mol)於DMF(450mL)中之混合物中添加1,2-二溴乙烷(63mL，730mol)。在80℃下攪拌混合物4h。在冷卻至室溫之後，過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌濾餅。用水(900mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。用水(900mL×5)及鹽水(900ml×1)洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物C4(20.4g，產率60%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.35(s,4H),6.91(t,J=8Hz,2H),7.33(s,1H)。
在-60℃下在N2下向化合物C4(10.5g，45mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4M，20mL，46.5mmol)，且在此條件下攪拌0.5h。添加化合物A4(6g，15mmol)於THF(10mL)中之溶液。在-60℃下在N2下攪拌混合物20min，用飽和NH4Cl水溶液(200mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，用鹽水(200mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物C5(4.87g，產率66%)。LC-MS(m/z)：490[M+1]+。
在-60℃下在N2下向化合物C5(4g，8.1mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(16.3mL)。在相同條件下攪拌混合物1h，之後用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，9% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物C6(4g，產率100%)。LC-MS(m/z)：474[M+1-18]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.77-3.83(m,2H),4.28(t,J=8Hz,4H),4.92-5.05(m,2H),5.11(m,1H),5.38-5.57(m,1H),6.67-6.74(m,2H),7.29-7.36(m,5H)。
在0℃下向化合物C6(4.15g，8.4mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加TBAF(1.1g，4.2mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之化合物C7(3.18g，產 率100%)。LC-MS(m/z)：360[M+1-18]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.14-4.16(m,6H),4.91(s,2H),4.98(s,1H),5.47(d,J=8Hz,2H),6.55-6.63(m,2H),7.17-7.26(m,5H)。
在-40℃下向化合物C7(3.18g，8.4mmol)及Et3N(3.5mL，25.3mmol)於THF(80mL)中之溶液中添加MsCl(0.71mL，9.3mmol)且在-40℃下攪拌混合物4h。添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，30% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物C8(1.35g，產率35%)。LC-MS(m/z)：438[M+1-18]+。
向化合物C8(1g，3mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加吡咯啶(2.66mL，30mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。添加水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用鹽水(30mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之化合物C9(900mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：431[M+1]+。
向化合物C9(900mg，2.1mmol)於EtOH/水(20mL，9：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(264mg，6.3mmol)。使混合物回流36h，接著用水(20mL)稀釋。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之中間物C(800mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：297[M+1]+。
中間物D
Figure 103132529-A0202-12-0090-716
在10℃下向化合物D1(80g，266mmol)於CH3CO2H(400ml)中之溶液中添加發煙HNO3(24mL)且在32℃下攪拌混合物1h。添加水(200mL)且過濾混合物。用水洗滌濾液以移除CH3CO2H且乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物D2(80g，產率82%)。LC-MS(m/z)：244[M-1]-。
在0℃下向化合物D2(40g，163mmol)於THF(260mL)中之溶液中逐滴添加NaOH水溶液(0.05N，640mL，33mmol)及30% H2O2溶液(80mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。逐滴添加第二份30% H2O2(80mL)且攪拌混合物4h。冷卻至0℃之後逐滴添加NaOH水溶液(2N，98mL)直至pH 10~11。攪拌混合物0.5h且在0℃下用濃HCl淬滅反應直至pH 2~3。用二氯甲烷(250mL×3)萃取混合物且用鹽水(300mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物D3(37g，產率98%)。LC-MS(m/z)：232[M-1]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)7.17(s,1H),7.48(s,1H),10.59(s,2H)。
向化合物D3(32g，137mol)及K2CO3(73g，549mol)於DMF(500mL)中之混合物中添加1,2-二溴乙烷(147mL，343mol)。在80℃下攪拌混合物4h。在冷卻至室溫之後，過濾且用乙酸乙酯(100mL)洗滌濾餅。用水(900mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。用水(900mL×5)及鹽水(900ml×1)洗滌有機層，乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層 析(含乙酸乙酯之石油，5% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物D4(30g，產率84%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.35(s,4H),6.91(t,J=8Hz,2H),7.33(s,1H)。
向化合物D4(11g，42.5mmol)於EtOH(200mL)中之溶液中添加HCl(7mL)。經0.5h添加Fe(7.1g，127mmol)。接著添加HCl達到pH 3-4。在100℃下攪拌混合物2h。冷卻至室溫之後，逐滴添加10%NaOH水溶液直至pH 10~11。過濾混合物且用THF洗滌濾餅。使濾液濃縮且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用鹽水(200mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化，獲得呈白色固體狀之化合物D5(9g，產率93%)。LC-MS(m/z)：230[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.23-4.27(m,4H),6.46(d,J=8Hz,2H)。
使D5(3.3g，14.7mmol)於H2O(15mL)及濃HCl(4mL，48mmol)中之溶液冷卻至5℃。逐滴添加NaNO2(1.09g，15.8mmol)於H2O(7mL)中之溶液。接著將重氮鹽之棕色溶液逐滴添加至CuCl(2.96g，28.4mmol)於濃HCl(5ml)中之溶液中，維持內部溫度為約10℃。接著用H2O(120ml)稀釋混合物且在室溫下再攪拌溶液1h。將產物萃取至乙酸乙酯(50mL×3)中，用鹽水(200mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化，獲得呈白色固體狀之化合物D6(1.9g，產率53%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.26(t,J=8Hz,2H),4.34(t,J=8Hz,2H),6.95(s,1H),7.08(s,1H)。
在-60℃下在N2下向化合物D6(8.05g，32)於THF(300mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4M，14mL，29.4mmol)且攪拌0.5h。接著添加化合物A6(4.3g，11mmol)於THF(10mL)中之溶液。在-60℃下在N2下攪拌混合物20min，用飽和NH4Cl水溶液(200mL)淬滅反應，用乙酸乙 酯(200mL×3)萃取，用鹽水(200mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物D7(4.87g，產率66%)。LC-MS(m/z)：506[M+1]+。
在-60℃下在N2下向化合物D7(4.5g，8.8mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(17.7mL)。在攪拌1h之後，用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物D8(3.8g，產率85%)。LC-MS(m/z)：490[M+1-18]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.90(s,9H),3.77-3.85(m,2H),4.25(s,2H),4.34(s,2H),4.90(s,1H),5.01-5.12(m,2H),5.40(d,J=8Hz,1H),6.80(s,1H),6.97(s,1H),7.32-7.36(m,5H)。
在0℃下向化合物D8(3.8g，7.5mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加TBAF(1g，3.8mmol)且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之D9(2.81g，產率100%)。LC-MS(m/z)：376[M+1-18]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.72-3.80(m,2H),4.23(s,2H),4.31(s,2H),4.69-4.86(m,1H),5.02-5.15(m,2H),5.51(d,J=8Hz,1H),6.75-6.96(m,2H),7.29-7.36(m,5H)。
在-40℃下向化合物D9(1.4g，3.6mmol)及TEA(1.5mL，10.8mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加MsCl(0.31mL，3.9mmol)。在-0℃下攪拌4h之後，添加水(50mL)且將產物萃取至乙酸乙酯(50mL×3)中，用鹽水(100mL×1)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。產物藉由矽膠(含乙酸乙酯之石油，50% v/v)管柱層析純化，得到呈白色固體狀之化合物D10(756mg，產率45%)。LC-MS(m/z)：454[M+1-18]+。
向化合物D10(756mg，1.6mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.4mL，16mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。添加水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用鹽水(30mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物化合物D11(715mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：447[M+1]+。
向化合物D11(714mg，1.6mmol)於EtOH/水(24mL，2：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(672mg，16mmol)。使混合物回流24h，之後添加水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗中間物D(620mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：313[M+1]+。
中間物E
Figure 103132529-A0202-12-0093-717
在60℃下攪拌化合物A8(1.00g，2.29mmol)、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基胺基甲酸第三丁酯(1.96g，6.86mmol)及K2CO3(1.58g，11.45mmol)於ACN(30mL)中之懸浮液隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物且蒸發，得到呈無色油狀之化合物E1(1.20g，產率92%)。LCMS(m/z)：568[M+1]+。
在80℃下攪拌化合物E1(1.20g，2.12mmol)及NaOH(423mg，10.58mmol)於H2O/EtOH(10/50mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150 mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌且藉由製備型HPLC純化，得到呈無色油狀之化合物E2(980mg，產率100%)。LCMS(m/z)：433[M+1]+。
在室溫下向化合物E2(980mg，2.26mmol)及咪唑(461mg，6.78mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加TBDMSCl(678mg，4.53mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，獲得呈無色油狀之中間物E(1.10g，產率89%)，其可直接用於下一步驟。LCMS(m/z)：548[M+1]+。
實例1
Figure 103132529-A0202-12-0094-718
在-78℃下向化合物1A(2.75g，17mmol)於DCM(40mL)中之經攪拌溶液中添加THF-甲硼烷(1M，20mL，20mmol)。經1h使所得混合物升溫至室溫。向混合物中添加MeOH(8mL)且加熱至回流維持2h。用NaHCO3水溶液(20mL)稀釋，在攪拌下將混合物緩慢傾入碎冰中。接著用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，1%至25% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物1B(2.4g，產率96%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.79-2.75(m,3H),3.01-3.08(m,2H),3.61-3.64(m,2H),7.10-7.23(m,4H)。
在室溫下攪拌化合物1B(200mg，1.4mmol)及戴斯-馬丁試劑(688mg，1.6mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液4h。將所得溶液傾入已預 先溶解有硫代硫酸鈉五水合物之碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)中。在劇烈攪拌15min之後，收集有機相且用乙醚(10mL×3)萃取水相。乾燥合併之有機層且蒸發，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，1%至4% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物1C(190mg，產率96%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.05-3.23(m,5H),7.06-7.15(m,4H),9.67(s,1H)。
將化合物1C(292mg，2mmol)添加至偏亞硫酸氫鈉(196mg，4mmol)於水(3mL)中之溶液中。在室溫下劇烈攪拌混合物2h且在添加氰化鈉(380mg，2mmol)之後，接著攪拌1h。用乙醚(20mL×3)萃取混合物。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物1D(316mg，產率91%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.89-3.01(m,3H),3.14-3.24(m,2H),4.41-4.43(d,J=8Hz,1H),7.16-7.26(m,4H)。
將化合物1D(300mg，1.7mmol)於HCl/MeOH(3M，2mL)中之溶液加熱至回流維持18h。藉由蒸發濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析純化，得到化合物1E(116mg，產率32%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.85-3.01(m,6H),3.75(s,3H),4.28(s,1H),7.11-7.19(m,4H)。
在室溫下攪拌化合物1E(550mg，2.70mmol)及戴斯-馬丁試劑(1.3g，3.2mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液4h。用乙醚(60mL)稀釋懸浮液，之後緩慢傾入含有預先溶解之硫代硫酸鈉五水合物(1.6g，6.4mmol)之碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)中。在劇烈攪拌15min之後，收集有機相且用乙醚(10mL×3)萃取水相。乾燥合併之有機層且蒸發，得到呈黃色油狀之粗產物1F(500mg，產率92%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.24-3.26(d,J=4Hz,4H),3.89-3.91(m,3H),4.01-4.05(m,1H),7.14-7.20(m,4H)。
在0℃下向化合物1F(200mg，1mmol)於DCM(4mL)中之經攪拌溶液中添加DAST(0.8mL，6mmol)。在室溫下攪拌所得混合物24h。在攪拌下將混合物緩慢傾入碎冰中。攪拌混合物30min，接著用DCM(10mL×3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC(石油醚作為溶離劑)純化粗產物，得到化合物1G(80mg，產率36%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.98-3.19(m,5H),3.74(s,3H),7.07-7.17(m,4H)。
在冰浴中向化合物1G(140mg，0.6mmol)於EtOH(2mL)及H2O(2mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH．H2O(50mg，1.2mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2h且隨後用2M HCl酸化至pH 2。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物1H(130mg，產率100%)。LC-MS(m/z)：211[M-1]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.09-3.12(m,5H),7.13-7.18(m,4 H)。
向化合物1H(31.8mg，0.15mmol)及中間物A(62.55mg，0.23mmol)於DMF(3mL)中之經攪拌混合物中添加HOBt(30mg，0.25mmol)及EDCI(43.2mg，0.23mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水(15mL)稀釋混合物且用EtOAc(15mL×3)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之化合物1之三氟乙酸鹽(11.1mg，產率15.5%)。LC-MS(m/z)：473[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.62(s,4H),2.16(s,4H),2.58-2.64(m,2H),2.85-3.09(m,4H),3.52-3.57(m,1H),3.52-3.57(m,1H),4.11-4.21(m,4H),4.39-4.41(m,1H),5.16(s,1H),6.80-6.90(m,3H),7.13-7.15(t,J=4Hz,4H),7.37-7.39(d,J=8Hz,1H)。
實例2
Figure 103132529-A0202-12-0097-719
在0℃下向AlCl3(26.7g，200mmol)於DCM(100mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(27.3g，200mL)。在0℃下攪拌30min之後，在0℃下將2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯(13.6g，100mmol)逐滴添加至混合物中。在室溫下攪拌所得混合物3h，傾入冰水(300mL)中，接著用DCM(150mL×3)萃取。用NaHCO3水溶液(200mL)、鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物2A(18g，產率76%)。LC-MS(m/z)：162[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.40-1.43(t,J=7.2Hz,3 H),4.28-4.33(m,2 H),4.34-4.36(m,2 H),4.40-4.45(m,2 H),6.94-6.96(dd,J=7.6,1.6Hz,1 H),7.54-7.56(m,2 H)。
在0℃下向化合物2A(4.72g，20mmol)於DCM(50mL)中之經攪拌溶液中添加DAST(16.1g，100mmol)。在室溫下攪拌所得混合物24h且在攪拌下緩慢傾入碎冰中。攪拌混合物30min，接著用DCM(40mL×3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至3% v/v)純化粗產物，獲得呈黃色油狀之化合物2B(4.28g，產率83%)。LC-MS(m/z)：259[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰： δ(ppm)1.29-1.33(t,J=7.2Hz,3H),4.26-4.32(m,6H),6.90-6.92(d,J=8.0Hz,1H),7.07-7.12(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),7.12-7.13(d,J=2.0Hz,1H)。
在冰浴中向化合物2B(4.28g，16.59mmol)於THF(20mL)及H2O(20mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH．H2O(1.393g，33.18mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16h。減壓移除THF。用水(20mL)稀釋殘餘物，用2M HCl酸化至pH 2，接著用EtOAc(20mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物2C(3.8g，產率98%)。LC-MS(m/z)：211[M-19]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.28-4.30(t,J=4.4Hz,4H),6.98-7.04(m,3H)。
向化合物2C(23mg，0.1mmol)及中間物A(41.7mg，0.15mmol)於DMF(1mL)中之經攪拌混合物中添加HOBt(20mg，0.15mmol)及EDCI(30mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水(10mL)稀釋混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物2之三氟乙酸鹽(18.9mg，產率39%)。LC-MS(m/z)：491[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.07(s,3 H),2.86(s,1 H),3.00(s,1H),3.46(s,2H),3.76(s,2H),4.20-4.25(m,8H),4.37(s,1 H),5.05(s,1 H),6.72-6.81(m,4H),6.91(s,1H),7.65(s,1H),11.67(s,1H)。
實例3
Figure 103132529-A0202-12-0099-720
在-78℃下向5-氯苯并[b]噻吩(2.00g，11.83)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加含n-BuLi之THF(5.20mL，13.01mmol)。接著在-50℃下攪拌1h。在-78℃下將乙二酸二乙酯(4.32g，29.58mmol)快速添加至混合物中。在-50℃下攪拌混合物1h。用乙酸淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到殘餘物，用石油醚洗滌獲得呈淺黃色固體狀之化合物3A(2.60g，產率82%)。LCMS：269[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.46(t,J=7.6Hz,3H),4.45-4.51(m,2H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),8.37(s,1H)。
在室溫下向化合物3A(600mg，2.25mmol)於DCM(120mL)中之溶液中逐滴添加DAST(1.5mL，11.19mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用冰淬滅反應，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈黃色油狀之化合物3B(420mg，產率64%)。LCMS：291[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.37(t,J=7.2Hz,3H),4.35-4.41(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.77-7.82(m,2H)。
在室溫下攪拌化合物3B(420mg，1.45mmol)及LiOH．H2O(122mg，2.90mmol)於THF/MeOH/H2O(10/10/5mL)中之溶液2h。用濃HCl調節混合物至pH 2，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗 滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之化合物3C(400mg，產率100%)。LCMS：261[M-1]-。
在室溫下攪拌中間物A(80mg，0.29mmol)、化合物3C(94mg，0.34mmol)、EDCI(84mg，0.44mmol)、HOBt(59mg，0.44mmol)及DIPEA(0.2mL)於DCM(5ml)中之混合物隔夜。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物3(50mg，產率33%)。LCMS：523[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.14(br s,4H),2.59(br s,4H),2.89-3.03(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.82(br s,2H),4.00-4.16(m,4H),4.44(br s,1H),5.15(s,1H),6.72-6.82(m,3H),7.10(s,1H),3.37(d,J=10.4Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),11.95(s,1H)。
實例4
Figure 103132529-A0202-12-0100-721
向4-溴-2-氟苯酚(15g，78.5mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加K2CO3(32.25g，235.6mmol)、CH3I(12.3mL，96.3mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將水(500mL)添加至混合物中且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(100%石油)純化，獲得呈無色油狀之化合物4A(11.3g，70%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.86(s,3H),6.83(t,J=8.8Hz,1H),7.20(m,2H)。
在-60℃下在N2下向化合物4A(11g，53.7mmol)於THF(250mL) 中之溶液中添加n-BuLi(2.5M，22.2mL，55.5mmol)。在-0℃下在N2下攪拌混合物0.5h。接著添加中間物A4(7.1g，17.9mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-60℃下在N2下再攪拌混合物5min，之後用飽和NH4Cl(200mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取混合物，用鹽水(200mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且藉由二氧化矽管柱層析(含乙酸乙酯之石油，9% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物4B(7.1g，86%)。LCMS：462[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)-0.14(s,3H),-0.12(s,3H),0.75(s,9H),3.89(m,1H),3.96(m,4H),5.13(s,2H),5.29(m,1H),5.89(m,1H),7.01(m,1H),7.35(m,5H),7.73(m,2H)。
在-60℃下在N2下向化合物4B(7.1g，15.4mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(31mL)，且在-60℃下在N2下攪拌1h。用飽和NH4Cl水溶液(100mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，接著藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，9% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物4C(6.7g，94%)。LCMS：446[M+1-18]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.03(m,6H),0.90(d,9H),3.68(m,1H),3.88(m,5H),4.89(m,1H),5.04(m,2H),5.39(m,1H),6.88(m,1H),7.03(m,1H),7.12(m,1H),7.30(m,5H)。
在0℃下向化合物4C(6.7g，13.6mmol)於THF(250mL)中之溶液中添加TBAF(1.8g，6.8mmol)且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用鹽水(200mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮，獲得呈黃色油狀之化合物4D(5g，98%)。LCMS：332[M+1-18]+。
在-60℃下向化合物4D(5g，14.3mmol)及TEA(6mL，42.9mmol)於THF(80mL)中之溶液中添加MsCl(1.2mL)且在-60℃下攪拌2h。向 混合物中添加吡咯啶(12mL，143mmol)且在50℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻之後，添加水(200mL)。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。用鹽水(200mL×1)洗滌合併之有機層且經無水Na2SO4乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈無色油狀之化合物4E(1.9g，33%)。LCMS：403[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.78(m,4H),2.64(m,6H),3.88(m,4H),5.03(m,4H),6.89(m,1H),6.70(m,1H),7.11(m,1H),7.28(m,5H)。
向化合物4E(1.9g，4.7mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(660mg，4.7mmol)。在室溫下在H2下攪拌混合物隔夜。過濾混合物且濃縮濾液，獲得呈無色油狀之化合物4F(1.2g，95%)。LCMS：269[M+1]+。
向化合物4F(194mg，0.74mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(213mg，1.11mmol)、HOBt(150mg，1.11mmol)及化合物3C(200mg，0.74mmol)且在室溫下攪拌隔夜。接著添加水(50mL)，用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之4(50mg，14%)。LCMS：514[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.88(m,2H),2.02(m,2H),3.12(m,2H),3.49(s,3H),3.56(m,4H),4.28(m,1H),4.48(d,J=9.2Hz,1H),6.06(br,1H),6.71(t,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),7.05(dd,1H),7.20(s,1H),7.52(dd,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),9.23(m,1H),9.78(br,1H)。
實例5
Figure 103132529-A0202-12-0103-722
向化合物4F(157mg，0.74mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(213mg，1.11mmol)、HOBt(150mg，1.11mmol)及化合物1H(200mg，0.74mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將水(50mL)添加至混合物中，接著用DCM(20mL×3)萃取。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥且蒸發以移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5(30mg，產率9%)。LCMS：463[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.88(m,2H),2.03(m,2H),3.10(m,2H),3.54(m,5H),3.76(s,3H),4.31(m,1H),4.50(d,J=7.2Hz,1H),6.09(br,1H),7.13(m,7H),8.86(d,J=8.8Hz,1H),9.51(br,1H)。
實例6
Figure 103132529-A0202-12-0103-723
在-78℃下在氮氣保護下向5-氯苯并[d]噻唑(500mg，2.95mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(1.42ml，3.54mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h，接著將乙二酸二乙酯(1.08g，7.37mmol)添加至混 合物中且在-78℃下再攪拌1小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物。分離有機相且用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且用矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化，得到呈黃色固體狀之化合物6A(200mg，產率25%)。LCMS(m/z)：288[M+18]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.46(t,J=7.2Hz,3H),4.54(q,J=7.2Hz,2H),7.57(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H)。
在0℃下在N2下向化合物6A(170mg，0.63mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DAST(305mg，1.89mmol)且在15℃下攪拌隔夜。將反應混合物傾入100mL冰水中且用DCM(50mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，9% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物6B(105mg，產率52%)。LCMS(m/z)：292[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.27(t,J=7.2Hz,3H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),7.72(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.36(m,2H)。
向化合物6B(105mg，0.36mmol)於THF/MeOH/水(6mL，1：1：1，v/v/)中之溶液中添加LiOH．H2O(15mg)。在25℃下攪拌混合物2h。在移除溶劑且用1N HCl調整pH至7之後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。獲得呈黃色油狀之化合物6C(95mg，產率99%)。LCMS(m/z)：264[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)7.51(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.90(d,J=8.84Hz,1H),8.14(d,J=1.6Hz,1H)。
向化合物6C(95mg，0.36mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(104mg，0.54mmol)、HOBt(73mg，0.54mmol)及中間物(100mg，0.36mmol)且在25℃下攪拌隔夜。用水(5mL)稀釋，用 DCM(20mL×3)萃取混合物。有機相經無水Na2SO4乾燥且用製備型HPLC純化，獲得呈無色油狀之化合物6(10mg，產率6%)。LCMS(m/z)：524[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.91(m,4H),2.75(m,2H),2.93-3.01(m,6H),3.23(m,2H),4.24(s,4H),4.63(d,J=9.6Hz,1H),6.80(m,2H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H)。
實例7
Figure 103132529-A0202-12-0105-724
在0℃下向5,6-二氯異苯并呋喃-1,3-二酮(12.00g，55.30mmol)於THF(300mL)中之溶液中小心添加LiAlH4(3.15g，82.95mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用水(13mL)、15%NaOH水溶液(3.2mL)淬滅反應。在過濾之後，蒸發濾液至乾燥，得到呈白色固體狀之化合物7A(11.20g，產率98%)。LCMS：207[M+1]+，1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.47(d,J=5.6Hz,4H),5.34(t,J=5.6Hz,2H),7.57(s,2H)。
在90℃下攪拌化合物7A(4.80g，23.2mmol)於濃HBr(100mL)中之懸浮液隔夜。用乙酸乙酯(100mL)及石油醚(100mL)稀釋混合物， 用水及鹽水洗滌，濃縮接著藉由二氧化矽層析(含乙酸乙酯之石油醚，8% v/v)純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物7B(5.20g，產率68%)。LCMS：333[M+1]+，1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.55(s,4H),7.47(s,2H)。
向化合物7B(5.88g，36.8mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加NaH(882mg，36.8mmol)。在室溫下攪拌混合物10min。接著將丙二酸二乙酯(12.20g，36.75mmol)添加至混合物中。在攪拌20min之後，再添加一份NaH(882mg，36.8mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，蒸發混合物至乾燥，得到呈白色固體狀之化合物7C(12.6g，產率100%)。LCMS：331[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物7C(12.6g，38.2mmol)及LiOH．H2O(5.80g，0.15mol)於THF/MeOH/H2O(100/100/50mL)中之混合物隔夜。藉由移除溶劑使混合物濃縮且用濃HCl調節至pH 1。過濾沈澱獲得呈白色固體狀之化合物7D(11.2g，產率100%)。LCMS：273[M-1]-，1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.47(s,4H),7.57(s,2H),13.16(s,2H)。
在130℃下攪拌7D(4.80g，17.5mmol)及NaCl(4.80g)於DMSO(100mL)中之混合物5h。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之化合物7E(3.40g，產率84%)。LCMS：229[M-1]-，1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.12-3.23(m,4H),3.34-3.42(m,1H),7.55(s,2H),12.45(s,1H)。
向化合物7E(3.40g，1.47mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加LiAlH4(554mg，1.47mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在用水(2.4mL)及NaOH水溶液(15%，0.56mL)淬滅反應之後，濾出沈澱且蒸發濾液，得到呈白色固體狀之化合物7F(2.80g，產率88%)。LCMS： 217[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.50-2.60(m,1H),2.89-2.95(m,2H),3.32(s,4H),4.65-4.68(m,1H),7.44(s,2H)。
向化合物7F(2.80g,12.96mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(6.60g，15.6mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。濾出固體且用乙酸乙酯(200mL)稀釋濾液，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠層析(含乙酸乙酯之PE，15% v/v)純化，得到呈淺黃色固體狀之化合物7G(2.10g，產率76%)。LCMS：215[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.06-3.12(m,2H),3.19-3.24(m,2H),3.37-3.44(m,1H),7.51(s,2H),9.68(s,1H)。
在室溫下攪拌化合物7G(2.70g，12.6mmol)及Na2O5S2(1.24g，25.2mmol)於EtOH/H2O(20/20mL)中之懸浮液2h，之後添加NaCN(1.24g，25.24mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，藉由矽膠層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物7H(2.10g，產率69%)。LCMS：242[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.79-2.87(m,3H),3.01-3.08(m,2H),4.57(t,J=6.8Hz,1H),6.60(d,J=6.4Hz,1H),7.50(s,2H)。
在室溫下在HCl氣體存在下攪拌化合物7H(2.10g，8.71mmol)於MeOH(100mL)中之溶液隔夜。在添加水(20mL)之後，在室溫下攪拌混合物2h，接著用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥。藉由蒸發移除溶劑得到呈白色固體狀之化合物7I(1.80g，產率75%)。LCMS：275[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.76-2.92(m,5H),3.63(s,3H),4.08(t,J=5.6Hz,1H),5.65(d,J=6.0Hz,1H),7.44(s,2H)。
向化合物7I(1.00g，3.65mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加 DMP(1.55g，3.65mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。接著用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠層析(含乙酸乙酯之石油醚，25% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物7J(880mg，產率87%)。LCMS：273[M+1]+。
向化合物7J(272mg，1.00mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DAST(0.66mL，5.00mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠層析(含乙酸乙酯之PE，10% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物7K(210mg，產率71%)。LCMS：295[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物7K(120mg，0.41mmol)及LiOH．H2O(52mg，1.23mmol)於THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中之混合物2h。在移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物7L(90mg，產率78%)。LCMS：279[M-1]-。
在25℃下攪拌中間物A(100mg，0.36mmol)、化合物7L(100mg，0.36mmol)、EDCI(103mg，0.54mmol)、HOBt(73mg，0.54mmol)及Et3N(0.2mL)於DCM(5ml)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之7(50mg，產率37%)。LCMS：541[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.14(br s,4H),2.52-2.59(m,2H),2.65-2.87(m,3H),2.93-3.11(m,3H),3.38-3.50(m,2H),3.82(br s,2H),4.14-4.25(m,4H),4.42(br s,1H),5.12(s,1H),6.80-6.88(m,3H),7.21(s,2H),7.45(br s,1H),11.99(s,1H)。
實例8
Figure 103132529-A0202-12-0109-725
在0℃下在N2下在冰水浴中將乙醯氯(10g，130mmol)添加至甲醇(100mL)中。攪拌混合物5min，之後添加化合物A2(10g，42mmol)。加熱混合物至回流且攪拌2h。藉由蒸發移除溶劑，得到呈白色固體狀之化合物8A(9g，產率85%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
向化合物8A(10g，40mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(37g，0.36mol)及BF3.Et2O(2mL)。在室溫下攪拌所得橙色溶液3h。用TEA(4mL)處理混合物接著蒸發至乾燥。使所得殘餘物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間。用鹽水洗滌有機層，接著蒸發，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物8B(7.5g，產率80%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.49-1.57(d,3H),1.64-1.71(d,3H),3.64,3.77(s,3H),4.08-4.19(m,2H),4.47-4.57(m,1H),5.03-5.20(m,2H),7.28-7.37(m,5H)。
在-78℃下向化合物8B(6g，20mmol)於甲苯(50mL)中之溶液中添加1.0M DIBAL(30mL)。在此溫度下攪拌混合物2h，用薄荷醇(6mL)淬滅反應，用1N HCl水溶液(25mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2) 萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發以移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物8C(2.7g，產率51%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.51-1.58(d,3H),1.60-1.68(d,3H),4.08-4.16(m,2H),4.31-4.36(m,1H),5.10(m,2H),7.28-7.37(m,5H),9.56-9.63(s,1H)。
在-60℃下在N2下向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(3.5g，34mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加n-BuLi(9.2mL，2.5M)。攪拌1h，將含化合物8C(3g，11.4mmol)之THF(10mL)添加至混合物中。在室溫下再攪拌3h之後，用飽和NH4Cl水溶液(40mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌，接著蒸發得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物8D(1.8g，產率41%)。LC-MS(m/z)：390[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物8D(0.39g，1mmol)於THF(10mL)及1N HCl水溶液(2mL)中之溶液5h。用水(10mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用鹽水(30mL×2)洗滌且蒸發以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物8E(283mg，產率81%)。LC-MS(m/z)：350[M+1]+。
在-40℃下在N2下向化合物8E(1g，2.9mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加三乙胺(0.44g，4.4mmol)及MsCl(0.4g，3.5mmol)。在此溫度下攪拌混合物3h，之後用水(40mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物8F(0.85g，產率69%)。LC-MS(m/z)：410[M-17]+。
向化合物8F(0.8g，2.3mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.5g，21mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜，用水(40mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發以移 除溶劑。藉由矽膠管柱層析含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物8G(0.5g，54%)。LC-MS(m/z)：403[M+1]+。
將化合物8G(0.5g，1.2mmol)及LiOH．H2O(157mg，3.6mmol)於乙醇(20mL)中之溶液加熱至回流隔夜。用水(40mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發，得到呈無色油狀之化合物8H(0.3g，93%)。LC-MS(m/z)：269[M+1]+。
向化合物8H(0.2g，0.75mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加化合物1H(191mg，0.9mmol)、EDCI(216mg，1.13mmol)、HOBt(152mg，1.13mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(20mL)淬滅反應，用DCM(20mL×2)萃取，用鹽水(50mL×2)洗滌且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物得到8I，且隨後藉由對掌性製備型HPLC，獲得兩種異構體：呈白色固體狀之8J(5mg)及呈白色固體狀之8K(105mg)。對於8J：LC-MS(m/z)：463[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.87(m,4H),2.80(m,3H),2.86(m,2H),2.96(m,3H),3.10(m,3H),3.72(s,3H),3.81(s,1H),4.34(s,1H),5.46(s,1H),6.80(m,1H),6.96(m,2H),7.14(m,5H)。對於8K：LC-MS(m/z)：463[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.84(s,4H),2.80(m,7H),3.02(m,3H),3.18(m,1H),3.81(s,3H),4.21(s,1H),5.16(m,1H),6.81(m,1H),6.94(m,1H),7.16(m,5H)。
實例9
Figure 103132529-A0202-12-0112-726
向化合物9A(2.18g，15mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DMP(7.44g，18mmol)。在室溫下攪拌混合物2h，隨後過濾。用飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗滌濾液，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物9B(1.2g，產率56%)。LC-MS(m/z)：148[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.17(m,1H),3.38(m,4H),7.09(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),8.39(d,J=4.4Hz,1H),9.82(s,1H)。
將化合物9B(1.2g，8.2mmol)添加至偏亞硫酸氫鈉(1.55g，8.2mmol)於水(35mL)中之溶液中。在室溫下劇烈攪拌混合物2h，之後添加NaCN(800mg，16mmol)。攪拌隔夜，用水(30mL)及THF(10mL)稀釋混合物。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物9C(1.15g，產率81%)。LC-MS(m/z)：175[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.86(m,3H),3.08(m,2H),4.62(m,1H),6.63(t,J=3.2Hz,1H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),8.29(d,J=4.8Hz,1H)。
在0℃下用平緩HCl(氣體)流(經濃H2SO4乾燥)鼓泡化合物9C(1.15g，6.6mmol)於EtOH(20mL)中之溶液5h。向混合物中添加水(20mL)，在室溫下攪拌2h，接著用稀NaOH(2M)將pH調節至7。用 DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物9D(1g，產率69%)。LC-MS(m/z)：222[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.29(m,3H),3.055(m,5H),4.24(m,3H),7.03(m,1H),7.46(m,1H),8.33(d,J=4.4Hz,1H)。
在0℃下向化合物9D(500mg，2.26mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DAST(1.1g，6.78mmol)，接著在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物傾入冰水中，添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物9E(170mg，產率34%)。LC-MS(m/z)：224[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.29(t,J=7.2Hz,3H),3.12(m,5H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),5.01(m,1H),7.06(m,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H)。
向化合物9E(170mg，0.76mmol)於EtOH(5ml)中之溶液中添加含LiOH(96mg，2.29mmol)之水(5ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮以移除EtOH。在用稀HCl水溶液將pH調節至7之後，使溶液凍乾產生化合物9F(148mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：196[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物9F(100mg，0.51mmol)、EDCI(148mg，0.77mmol)、HOBt(105mg，0.77mmol)、DIPEA(198mg，1.54mmol)、中間物A(142mg，0.51mmol)於THF(20mL)中之混合物隔夜。在添加飽和NaHCO3水溶液之後，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物9(39mg，產率18%)。LC- MS(m/z)：456[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.73(s,4H),2.86(m,11H),4.16(m,5H),4.76(s,0.5H),4.87(m,1H),4.98(s,0.5H),6.75(m,4H),6.95(m,1H),7.35(m,1H),8.24(m,1H)。
實例10
Figure 103132529-A0202-12-0114-727
在50℃下攪拌1,4-二氯-2-硝基苯(5g，26mmol)於30%甲胺醇溶液(50mL)中之溶液4h。用水(50mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用鹽水(150mL×2)洗滌有機層接著蒸發，得到呈紅色固體狀之化合物10A(4g，產率84%)。LC-MS(m/z)：187[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.95(d,J=4.8Hz,3H),7.04(d,J=9.2Hz,1H),7.59(d,J=9.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.24(s,1H)。
向化合物10A(3g，16mmol)於乙醇(100mL)中之溶液中添加10N HCl水溶液(2mL)及Fe(9g，0.16mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。在過濾之後，用3N NaOH水溶液(50mL)洗滌濾液，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取且經Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑產生呈紅色固體狀之粗化合物10B(2.7g，粗物質)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：157[M+1]+。
向化合物10B(2.5g，16mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中添加三乙氧甲烷(2.8g，19mmol)及胺磺酸(155mg，1.6mmol)。在室溫下攪拌混合物5h。在移除溶劑之後，用水(30mL)稀釋混合物且用乙酸乙 酯(50mL×3)萃取。有機層經Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑得到呈紅色固體狀之粗化合物10C(2.3g，粗物質)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：167[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.84(s,3H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.70(s,1H),8.25(s,1H)。
在-20℃下經20min將乙基乙二醯氯(2.7g，20mmol)逐滴添加至化合物10C(2.5g，15mmol)於二氯甲烷(60mL)中之經攪拌溶液中。接著添加DIPEA(3.9g，30mmol)且使混合物升溫至室溫且持續攪拌隔夜。用水(50mL)淬滅混合物且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有機層經Na2SO4乾燥，之後過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物10D(3.3g，產率83%)。LC-MS(m/z)：267[M+1]+。
向化合物10D(1.5g，5.6mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加DAST(2.7g，17mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(30mL)淬滅反應且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。在經Na2SO4乾燥之後，過濾有機層且濃縮，得到呈無色油狀之粗化合物10E(0.9g，粗物質)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：289[M+1]+。
向化合物10E(1g，3.5mmol)於甲醇(20mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(294mg，7mmol)。在室溫下攪拌混合物5h，用水(30mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有機層經Na2SO4乾燥。過濾並移除溶劑產生呈無色油狀之粗化合物10F(0.4g，粗物質)，其未經純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：261[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.97(s,3H),7.47(d,J=10.4Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.86(s,1H)。
向中間物A(0.16g，0.58mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加化合物10F(150mg，0.58mmol)、EDCI(167mg，0.87mmol)、 HOBt(116mg，0.87mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用鹽水(50mL×2)洗滌且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之化合物10(29mg，產率9.6%)。LC-MS(m/z)：521[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.95(m,4H),3.47(m,6H),3.89(s,3H),4.16(s,4H),4.42(s,1H),4.69(s,1H),5.91(s,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),6.79(d,J=10.4Hz,1H),6.81(s,1H),7.50(d,J=11.2Hz,1H),7.80(d,J=10.8Hz,2H),8.96(d,J=9.2Hz,1H),9.37(s,1H)。
實例11
Figure 103132529-A0202-12-0116-728
在回流下攪拌4-氯苯酚(10g，78mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(13.1g，78mmol)、K2CO3(14g，101mmol)、KI(100mg)於DMF(50mL)中之混合物3h。使混合物冷卻至室溫且過濾。向濾液中添加水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用水(100mL×3)、鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈無色液體狀之化合物11A(15g，產率89%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.45(s,6H),3.96(d,J=5.2Hz,2H),4.70(t,J=5.6Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.21(d,J=8.8Hz,2H)。
將聚磷酸(90g)於甲苯中之溶液加熱至90℃。向此溶液中添加含化合物11A(15.4g，71mmol)之甲苯(20mL)，隨後在90℃下攪拌3h。 將混合物傾入冰中且攪拌30min。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚，100% v/v)純化，得到呈紅色液體狀之化合物11B(4.5g，產率50%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.72(m,1H),7.24(dd,J 1,J 2=8.8,2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H)。
在-78℃下在N2下向化合物11B(4.5g，30mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(14mL)。攪拌30min，向混合物中添加乙二酸二乙酯(10.8g，74mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h，之後添加飽和NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用飽和NaHCO3(50mL×2)、鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到呈黃色固體狀之化合物11C(3.5g，產率47%)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.37(t,J=6.8Hz,3H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),7.64(m,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),8.19(s,1H)。
在0℃下向化合物11C(1g，3.95mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DAST(3.18g，18mmol)，接著在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由添加冰水及飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅反應物。接著用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之化合物11D(700mg，產率65%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.37(t,J=6.8Hz,3H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),7.10(s,1H),7.36(m,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H)。
向化合物11D(120mg，0.44mmol)於EtOH(5ml)中之溶液中添加含LiOH(46mg，1.09mmol)之水(5ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜， 隨後移除EtOH。用稀HCl調節至pH 7且冷凍乾燥，得到化合物11E(100 mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：245[M-1]-。
在室溫下攪拌化合物11E(100mg，0.41mmol)、EDCI(117mg，0.61mmol)、HOBt(83mg，0.61mmol)、中間物A(115mg，0.41mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。藉由添加飽和NaHCO3淬滅反應物。用DCM(50mL×2)萃取所得混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物11(49mg，產率24%)。LC-MS(m/z)：507[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,4H),2.91(m,2H),3.48(s,2H),3.84(s,2H),4.15(m,4H),4.46(m,1H),5.13(s,1H),6.77(s,3H),6.84(s,1H),7.35(m,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),11.68(s,1H)。
實例12
Figure 103132529-A0202-12-0118-729
向中間物B(300mg，1mmol)於DCM(15mL)中之混合物中添加EDCI(400mg，2mmol)、HOBt(264mg，2mmol)及化合物1H(300mg，1.5mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾入水(50mL)中，用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之粗產物12A(100mg，產率20%)。使用對 掌性製備型HPLC進行化合物12A之對掌性解析，得到化合物12B(70mg)及12(1.2mg)。對於化合物12B，LCMS：491[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.82(m,4H),2.82(m,7H),3.04(m,3H),3.19(m,1H),4.16(m,1H),4.26(m,4H),5.05(m,1H),6.56(d,J=10.8Hz,1H),6.69(m,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),7.16(m,4H)。對於化合物12，LCMS：491[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.23(m,4H),2.67(m,1H),2.82(m,1H),2.97(m,2H),3.12(m,2H),3.65(m,1H),3.81(m,1H),3.89(m,1H),4.03(m,1H),4.12(m,1H),4.18(m,1H),4.47(m,1H),5.43(m,1H),6.60(d,J=11.2Hz,1H),7.08(d,J=7.2Hz,1H),7.16(m,5H)。
實例13
Figure 103132529-A0202-12-0119-730
向化合物13A(2.00g，10mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DMP(7.44g，18mmol)。在室溫下攪拌混合物2h且過濾。用飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗滌濾液，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物13B(1.2g，產率56%)。LC-MS(m/z)：199[M+1]+。
將化合物13B(1.13g，5mmol)添加至偏亞硫酸氫鈉(1.55g，8.2mmol)於水(35mL)中之溶液中。在室溫下劇烈攪拌混合物2h，之後 添加NaCN(800mg，16mmol)。在攪拌隔夜之後，將反應混合物傾入水(30mL)與THF(10mL)之混合物中。接著用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物13C(1.15g，81%)。LC-MS(m/z)：226[M+1]+。
在0℃下向化合物13C(1.15g，5mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl(氣體)流(經濃H2SO4乾燥)5h。將水(20mL)添加至混合物中且在室溫下攪拌2h。用稀NaOH(2M)調節至pH=7，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物13D(1g，產率69%)。LC-MS(m/z)：273[M+1]+。
向化合物13D(2.72g，10mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DMP(7.44g，18mmol)。在室溫下攪拌混合物2h且過濾。用飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗滌濾液，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物13E(1.2g，產率56%)。LC-MS(m/z)：271[M+1]+。
在0℃下向化合物13E(540mg，2mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DAST(1.1g，6.78mmol)，接著在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由傾入冰水中淬滅反應混合物。在用飽和NaHCO3(20mL)中和之後，用DCM(2×50mL)萃取混合物，用鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物13F(170mg，產率34%)。LC-MS(m/z)：293[M+1]+。
向化合物13F(293mg，1mmol)於EtOH(5ml)中之溶液中添加含LiOH(96mg，2.29mmol)之水(5ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，濃縮以移除EtOH且用稀HCl調節至pH 7。接著凍乾以得到化合物 13G(148mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：265[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物13G(132mg，0.51mmol)、EDCI(148mg，0.77mmol)、HOBt(105mg，0.77mmol)、DIPEA(198mg，1.54mmol)、中間物A(142mg，0.51mmol)於THF(20mL)中之混合物隔夜。在添加飽和NaHCO3水溶液之後，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物13(39mg，產率18%)。LC-MS(m/z)：525[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.84(m,4H),2.75(m,4H),3.03(m,6H),4.22(m,6H),5.11(m,1H),6.90(m,4H),7.85(s,2H),8.76(s,2H)。
實例14
Figure 103132529-A0202-12-0121-731
在N2氛圍下向化合物14A(1.21g，8mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaH(480mg，12mmol)。在0℃下攪拌混合物1h。添加CH3I(0.47mL，16mmol)。在25℃下再攪拌混合物2h。用NH4Cl(30mL)稀釋且用EtOAc(30mL×3)萃取。用鹽水(60mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化，得到呈紅色油狀之化合物14B(1.2g，產率90%)。LCMS(m/z)：166[M+1]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.76(s,3H),6.40(d,J=3.2Hz,1H),7.05(d,J=3.2Hz,1H),7.16(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d, J=1.6Hz,1H)。
在-78℃下在氮氣保護下向化合物14B(1.04g，6mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(3ml，8mmol)。接著使得經1小時升溫至室溫。此時，在-78℃下將乙二酸二乙酯(2.1mL，16mmol)添加至混合物中接著使得經1小時升溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，3%至10% v/v)純化，獲得呈黃色固體狀之化合物14C(1.38g，產率86%)。LCMS(m/z)：266[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.45(t,J=7.2Hz,3H),4.08(s,3H),4.45(q,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.39(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H)。
在0℃下在N2下向化合物14C(530mg，2mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DAST(1.6mL，12mmol)且在25℃下攪拌隔夜。傾入50mL冰水中且用DCM(20mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物14D(195mg，產率33%)。LCMS(m/z)：288[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.37(t,J=8.8Hz,3H),3.86(s,3H),4.40(q,J=8.8Hz,2H),6.73(s,1H),7.28(s,2H),7.60(s,1H)。
向化合物14D(195mg，0.68mmol)於THF/MeOH/水(6mL，1：1：1，v/v/)中之溶液中添加LiOH．H2O(34mg，0.81mmol)。在25℃下攪拌混合物1h。在移除溶劑之後，用1N HCl將pH調整至6。用乙酸乙酯(100mL)溶解混合物，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。藉由蒸發移除溶劑，產生呈黃色固體狀之粗產物化合物14E(140mg，產率80%)，其未經純化即用於下一步驟。LCMS(m/z)：260[M+1]+。
向化合物14E(70mg，0.27mmol)於DCM(20mL)中之混合物中添 加EDCI(78mg，0.40mmol)、HOBt(54mg，0.40mmol)及中間物A(66mg，0.27mmol)且在25℃下攪拌隔夜。添加水(10mL)淬滅反應物。用DCM(20mL×3)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈無色固體狀之化合物14之三氟乙酸鹽(80mg，產率56%)。LCMS(m/z)：529[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(m,4H),2.70-2.91(m,2H),3.06-3.43(s,2H),3.73(s,3H),3.86(s,2H),4.00-4.09(m,1H),4.09-4.21(m,2H),4.49(s,1H),5.17(s,1H),6.09(s,1H),6.76-6.80(m,2H),6.83(s,1H),7.23-7.24(m,2H),7.54(s,2H)。
實例15
Figure 103132529-A0202-12-0123-732
在回流下攪拌化合物15A(12.64g，78mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(13.6g，79mmol)、K2CO3(14g，101mmol)、KI(100mg)於DMF(50mL)中之混合物3h，接著冷卻至室溫且過濾。用水(200mL)稀釋濾液，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用水(100mL×3)、鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈無色液體狀之化合物15B(17.2g，產率88%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.49(s,6H),4.02(d,J=5.2Hz,2H),4.73(t,J=5.6Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.15-7.18(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H)。
攪拌聚磷酸(90g)於甲苯中之溶液至90℃，接著向溶液中添加含 化合物15B(15g，60mmol)之甲苯(20mL)。在90℃下攪拌混合物3h，之後傾入冰中且攪拌30min。接著用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚，100% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物15C(2.6g，產率23%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.76(d,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H)。
在-78℃下在N2下向化合物15C(1.6g，8.6mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(4.2mL)。在攪拌30min之後，向混合物中添加乙二酸二乙酯(10.8g，74mmol)。在-78℃下攪拌1h，之後添加飽和NH4Cl水溶液。將混合物依序用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用飽和NaHCO3(50mL×2)、鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到呈黃色固體狀之化合物15D(1.64g，產率67%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.46(t,J=7.2Hz,3H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),7.54(m,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),8.04(s,1H)。
在0℃下向化合物15D(500mg，1.75mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加DAST(1.15g，8.74mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，之後傾入冰水中，且隨後添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)。用DCM(50mL×2)萃取所得混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，獲得呈紅色液體狀之化合物15E(269mg，產率50%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.37(t,J=6.8Hz,3H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.41(m,1H),7.54(m,1H)。
向化合物15E(260mg，0.88mmol)於EtOH(0.5mL)中之溶液中添加含LiOH(46mg，1.09mmol)之水(0.5mL)。在室溫下攪拌混合物隔 夜，蒸發以移除EtOH且用稀HCl中和。使此水溶液凍乾，得到粗化合物15F(193mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：279[M-1]-。
在28℃下攪拌化合物15F(70mg，0.25mmol)、EDCI．HCl(71mg，0.37mmol)、HOBt(50mg，0.37mmol)、中間物A(61mg，0.25mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物。用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物15(46.3mg，產率23%)。LC-MS(m/z)：541[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.12-2.17(m,4H),2.93-2.99(m,2H),3.45-3.55(m,2H),3.82-3.92(m,3H),4.10-4.16(m,4H),4.52(s,1H),5.05(s,1H),6.70-6.83(m,4H),7.40(s,1H),7.49(s,1H),7.94-7.96(d,J=8.0Hz,1H),11.53(s,1H)。
實例16
Figure 103132529-A0202-12-0125-733
在室溫下向化合物16A(4.10g，19.25mmol)於(100mL)中之混合物中添加DMP(9.79g，23.09mmol)。在室溫下攪拌1h之後，用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，過濾以移除固體，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物16B(3.10g，產率76%)。LCMS(m/z)：212[M+1]+,1H-NMR (CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.90(t,J=9.2Hz,2H),3.06(t,J=9.2Hz,2H),7.25-7.32(m,2H),7.43(t,J=12.8Hz,1H),7.78-7.93(m,4H),8.74(s,1H),9.86(s,1H)。
在室溫下攪拌化合物16B(3.00g，14.22mmol)及2NaO5S2(2.70g，14.22mmol)於H2O/二噁烷(50/10mL)中之混合物2h。在添加NaCN(1.39g，28.43mmol)之後，在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物16C(2.00g，產率59%)。LCMS(m/z)：239[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.05-2.26(m,2H),2.83-2.96(m,2H),4.36(t,J=6.8Hz,1H),4.97(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.69-7.82(m,4H),8.68(s,1H)。
在室溫下在HCl氣體鼓泡下攪拌化合物16C(2.00g，8.40mmol)於MeOH(50mL)中之溶液6h。用H2O(10mL)淬滅反應物且在室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水NaSO4乾燥且蒸發，得到呈無色油狀之化合物16D(1.90g，產率83%)。LCMS(m/z)：272[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.96-2.06(m,1H),2.14-2.23(m,1H),2.83-2.90(m,2H),3.75(s,3H),4.21-4.24(m,1H),7.21-7.29(m,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.22-7.80(m,3H),7.87(s,1H),8.70(s,1H)。
向化合物16D(800mg，2.95mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DMP(1.50g，3.54mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，過濾以移除固體，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之PE，30% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物16E(300mg，產率38%)。LCMS(m/z)：270[M+1]+，1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.07(t,J= 7.2Hz,2H),3.28(t,J=7.2Hz,2H),3.86(m,3H),7.25-7.35(m,2H),7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.78-7.93(m,4H),8.74(s,1H)。
在室溫下向化合物16E(400mg，1.48mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加DAST(1.23g，7.43mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，40%v/v)純化，獲得呈白色固體狀之化合物16F(120mg，產率28%)。LCMS(m/z)：292[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物16F(120mg，0.41mmol)及LiOH．H2O(52mg，1.24mmol)於THF/MeOH/H2O(5/5/2mL)中之混合物2h。用1M HCl調節至pH 6且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物16G(80mg，產率70%)。LCMS(m/z)：278[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.40-2.53(m,2H),2.89-2.93(m,2H),7.26-7.37(m,2H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.73-7.88(m,4H),8.72(s,1H)。
在室溫下攪拌中間物A(80mg，0.29mmol)、化合物16G(80mg，0.29mmol)、EDCI(83mg，0.44mmol)及HOBt(59mg，0.44mmol)於DCM(5ml)中之溶液隔夜。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物16(50mg，產率32%)。LCMS(m/z)：538[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.58(br s,2H),1.86(s,4H),2.21-2.42(m,3H),2.56-2.64(m,1H),2.75-2.85(m,3H),3.02(s,2H),3.88-4.06(m,4H),4.21(s,1H),5.12(s,1H),6.78-6.87(m,4H),7.14(d,J=7.6,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.72-7.82(m,4H),8.69(s,1H)。
實例17
Figure 103132529-A0202-12-0128-734
向化合物17A(3.12g，20mmol)於無水四氫呋喃(80mL)中之溶液中添加鋅(2.1g，26mmol)。在75℃下在N2氛圍下加熱混合物且緩慢添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.2mL，29mmol)。在相同條件下加熱混合物2h。冷卻之後，過濾。濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5%至20% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物17B(3.9g，產率70%)。LCMS(m/z)：281[M+1]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.26(t,J=7.2Hz,3H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),5.34(q,J=8Hz,1H),7.50-7.56(m,3H),7.83-7.88(m,3 3H),7.91(s,1H)。
在72℃下向化合物17B(280mg，1mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加含N,N'-硫羰基二咪唑(25.0g，126mmol)之DCM(10mL)。在攪拌3h之後，使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5%至20% v/v)純化，獲得呈黃色油狀之化合物17C(310mg，產率79%)。LCMS(m/z)：391[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.24(t,J=7.2Hz,3H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),6.98(m,1H),7.10(s,1H),7.53-7.55(m,3H),7.70(s,1H),7.84-7.90(m,3H),7.94(s,1H),8.43(s,1H)。
向n-Bu3SnH(922mg，1.59)及AIBN(2mg，催化量)於回流甲苯 (10mL)中之溶液中逐滴添加含化合物17C(310mg，0.79mmol)之甲苯(10mL)。在110℃下攪拌3h之後，使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物17D(500mg，粗物質)。其未經純化即用於下一步驟。LCMS(m/z)：265[M+1]+。
向化合物17D(500mg，0.79mmol)於THF/MeOH/水(3mL，1：1：1，v/v/)中之溶液中添加LiOH．H2O(60mg，1.5mmol)。在25℃下攪拌混合物1h。在添加水(20mL)之後，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。用1N HCl將水相之pH調節至6且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗化合物17E(169mg，產率80%)。LCMS(m/z)：235[M-1]-；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.59(t,J=17.2Hz,2H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),7.82(s,1H),7.90(t,J=8Hz,3H),14.75(s,1H)。
向化合物17E(67mg，0.25mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(72mg，0.38mmol)、HOBt(51mg，0.38mmol)及中間物A(61mg，0.25mmol)且在25℃下攪拌隔夜。在添加水(10mL)之後，用DCM(20mL×3)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物17之三氟乙酸鹽(47mg，產率27%)。LCMS(m/z)：496[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.62-2.03(m,4H),2.53(s,1H),2.95(s,1H),3.33-3.56(m,4H),3.94(s,2H),4.19(s,4H),4.25(s,1H),4.89(s,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),6.78(s,1H),7.34(t,J=8Hz,2H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.70(s,1H),7.77-7.83(m,3H),11.31(s,1H)。
實例18
Figure 103132529-A0202-12-0130-735
在回流下攪拌化合物18A(30g，184mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(37g，221mmol)、K2CO3(38g，276mmol)、KI(600mg)於DMF(150mL)中之混合物隔夜。冷卻至室溫，過濾。用水(500mL)稀釋濾液，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，用水(250mL×3)及鹽水(250mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥，得到粗化合物18B(46g，產率100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
攪拌聚磷酸(75g)於甲苯中之溶液至90℃，接著向溶液中添加含化合物18B(46g)之甲苯(20mL)。在90℃下攪拌混合物4h，接著傾入冰中且攪拌30min。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮藉由矽膠管柱層析(石油醚，100% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物18C與化合物18C'之混合物(7g，產率21%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.69(d,J=1.6Hz,1H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),7.34(s,2H),7.61(s,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.65(s,1H)。
在-78℃下在N2下向化合物18C及18C'(8g，42.8mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加n-BuLi(20mL)。在攪拌30min之後，將乙二酸二乙酯(6g，51mmol)添加含至混合物中且在-78℃下攪拌1h，隨後添加飽和NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取所得混合物，用飽 和NaHCO3水溶液(100mL×2)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20%v/v)純化，得到呈黃色固體狀之化合物18D(2.5g，產率19%)及化合物18D'(250mg，產率1.9%)。化合物18D：LC-MS(m/z)：287[M1]-；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.45(t,J=6.8Hz,3H),4.45(q,J=6.8Hz,2H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.83(s,1H)。化合物18D'：LC-MS(m/z)：287[M+1]-；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.47(t,J=6.8Hz,3H),4.50(q,J=8.8Hz,2H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H)。
在0℃下向化合物18D(750mg，2.6mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DAST(2.5g，15.7mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。傾入冰水中，隨後添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)。用DCM(50mL×2)萃取所得混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之化合物18E(350mg，產率51%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.26(t,J=6.8Hz,3H),4.31(q,J=6.8Hz,2H),6.71(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.76(s,1H)。
向化合物18E(150mg，0.5mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加含LiOH(24mg，0.6mmol)之水(5ml)且在室溫下攪拌混合物3h。藉由移除EtOH濃縮且用稀HCl調節至pH 7。使溶液凍乾產生化合物18F(124mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：280[M-1]-；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)7.17(s,1H),8.24(s,1H),8.26(s,1H)。
在室溫下攪拌化合物18F(124mg，0.44mmol)、EDCI(117mg，0.61mmol)、HOBt(83mg，0.61mmol)、中間物A(115mg，0.41 mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。向混合物中逐滴添加飽和NaHCO3水溶液。接著用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物18(78mg，產率26%)。LC-MS(m/z)：541[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,4H),2.89(m,2H),3.09(brs,1H),3.37(brs,1H),3.62(brs,1H),3.87(brs,2H),4.25(s,4H),4.36(m,1H),5.21(s,1H),6.75(s,1H),6.83(s,2H),6.89(s,1H),7.62(d,J=2Hz,,1H),7.68(d,J=2Hz,,1H),7.80(s,1H),11.41(s,1H)。
實例19
Figure 103132529-A0202-12-0132-736
在0℃下向化合物18D'(240mg，0.84mmol)於DCM(11mL)中之溶液中添加DAST(740mg，4.59mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由將混合物傾入冰水中淬滅反應物，且隨後添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)。用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之化合物19A(245mg，產率94.8%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.35-1.40(m,3H),4.35-4.44(m,2H),7.23(s,1H),7.40-7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H)。
向化合物19A(245mg，0.795mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加含LiOH(63mg，1.49mmol)之水(5ml)且在室溫下攪拌混合物4h。藉由移除溶劑濃縮混合物，接著用稀HCl調節至pH 6。使溶液凍乾產 生化合物19B(210mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：279[M-1]-。
在室溫下攪拌化合物19B(135mg，0.48mmol)、EDCI(135mg，0.70mmol)、HOBt(94mg，0.69mmol)、中間物A(130mg，0.47mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。用飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之19(83mg，產率32%)。LC-MS(m/z)：541.2[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.11(s,4H),2.91-2.99(m,2H),3.41-3.42(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.78(s,1H),3.94-3.80(m,2H),4.11-4.15(m,4H)4.48(s,1H),5.03(s,1H),6.69-6.77(m,2H),6.80(s,1H),7.35-7.38(d,J=9.2Hz,1H),7.44-7.46(d,J=8.8Hz,1H),8.02-8.04(d,J=8.8Hz,1H),11.70(s,1H)。
實例20
Figure 103132529-A0202-12-0133-737
向化合物20A(2.2g，12mmol)於無水四氫呋喃(80mL)中之溶液中添加鋅(1.01g，15.6mmol)。在75℃下在N2氛圍下加熱混合物且緩慢添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.9mL，15mmol)。在相同條件下加熱混合物2h。冷卻之後，過濾。濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管 柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物20B(1.9g，產率58%)。LCMS(m/z)：309[M+1]+。
在72℃下向化合物20B(500mg，1.63mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加含N,N'-硫羰基二咪唑(349mg，1.95mmol)之DCM(10mL)。在3h之後，使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物20C(590mg，產率87%)。LCMS(m/z)：418[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.26(t,J=6.8Hz,3H),4.31(q,J=6.8Hz,2H),6.92(m,1H),7.09(s,1H),7.28(m,1H),7.60(m,2H),7.70-7.81(m,3H),8.07(d,J=7.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.41(s,1H),8.70(d,J=4.4Hz,1H)。
向n-Bu3SnH(821mg，2.8mmol)及AIBN(2mg，催化量)於回流甲苯(10mL)中之溶液中逐滴添加含化合物20C(590mg，1.4mmol)之甲苯(10mL)。在110℃下攪拌3h之後，使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物20D(200mg，產率50%)。LCMS(m/z)：392[M+1]+。
向化合物20D(100mg，0.34mmol)於THF/MeOH/水(3mL，1：1：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(36mg，1.5mmol)。在25℃下攪拌混合物1h。在反應完成之後，添加水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用1N HCl將水相之pH調節至6且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗化合物20E(90mg，粗物質)。LCMS(m/z)：264[M+1]+。
向化合物20E(80mg，0.3mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(88mg，0.45mmol)、HOBt(62mg，0.45mmol)及中間物A(85mg，0.3mmol)且在25℃下攪拌隔夜。在添加水(10mL)之後，用 DCM(20mL×3)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥，藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物20(35mg，產率22%)。LCMS(m/z)：524[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.99(s,4H),2.72(m,2H),3.19(s,1H),3.42-3.66(m,6H),4.20(s,4H),4.40(s,1H),4.77(s,1H),4.89(s,1H),6.68(m,1H),6.76(m,2H),7.45-7.54(m,2H),7.70(m,1H),7.77-7.85(m,3H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),8.28(t,J=7.6Hz,1H),8.90(s,1H),11.43(s,1H)。
實例21
Figure 103132529-A0202-12-0135-738
向化合物21A(2.5g，20mmol)於CCl4(100mL)中之溶液中添加NBS(7.12g，40mmol)、BPO(100mg)且在回流下攪拌隔夜。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化混合物，得到呈無色油狀之化合物21B(2.34g，產率41%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.60(s,2H),4.62(s,2H),6.98(m,1H),7.08(m,1H),7.33(m,1H)。
在0℃下向丙二酸二乙酯(1.52mL，10mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加NaH(60%，400mg，10mmol)且在0℃下攪拌15min。在0℃下向混合物中添加化合物21B(2.8g，10mmol)且攪拌15min，接著 隨後在0℃下添加NaH(60%，400mg，10mmol)。在室溫下攪拌混合物2h且過濾以移除鹽。濃縮濾液且藉由急驟管柱(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物21C(2.2g，產率79%)。LC-MS(m/z)：281[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.26(t,J=7.0Hz,6H),3.53(s,2H),3.56(s,2H),4.20(m,4H),6.87(m,2H),7.12(m,1H)。
向化合物21B(2.2g，7.9mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加LiOH(1.26g，31.4mmol)於水(30mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物以移除乙醇，用濃HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物21D(1g，產率62%)。LC-MS(m/z)：247[M+23]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.38(s,2H),3.42(s,2H),6.93(m,1H),7.05(m,1H),7.21(m,1H),12.93(s,2H)。
向化合物21D(1g，4.5mmol)於DMSO(15mL)中之溶液中添加NaCl(1g)。在130℃下攪拌混合物6h。在添加乙酸乙酯(100mL)之後，用水(200mL×3)及鹽水(200mL×1)洗滌混合物，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之化合物21E(0.6g，產率74%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.08(m,4H),3.29(m,1H),6.92(m,1H),7.03(m,1H),7.21(m,1H),12.37(s,1H)。
在-78℃下在N2下向化合物21E(0.6g，3.3mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加B2H6之THF溶液(1M，4mL，4mmol)且在室溫下攪拌1h。將MeOH(2mL)添加至混合物中且在相同溫度下攪拌隔夜。在移除溶劑之後，用急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，35% v/v)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物21F(250mg，產率46%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.70(m,3H),3.04(m,2H),3.65(d,J=6.4Hz,2H),6.80(m,1H),6.87(m,1H),7.11(m,1H)。
在0℃下向化合物21F(6.3g，38mmol)於DCM 300mL)中之溶液中添加DMP(19g，45.5mmol)且在室溫下攪拌3h。濃縮混合物且藉由急驟管柱層析含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物21G(6g，產率96%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.23(m,5H),6.88(m,2H),7.15(m,1H),9.77(d,J=0.8Hz,1H)。
向Na2S2O5(3.6g，73.2mmol)於水(100mL)中之溶液中添加化合物21G(6g，36.6mmol)且在室溫下攪拌2h且隨後添加NaCN(3.6g，73.2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，藉由急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油，30% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物21H(3.3g，47%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.96(m,3H),3.16(m,2H),4.45(m,1H),6.86(m,2H),7.14(m,1H)。
向化合物21H(3.3g，17.3mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl氣體流(經濃H2SO4乾燥)6h且使得在4℃下靜置隔夜。向混合物中添加水(50mL)且在室溫下攪拌3h。添加飽和NaHCO3水溶液以調節pH>7，接著用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，用鹽水(100mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，25% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物21I(1.9g，產率49%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.90(m,5H),3.77(d,J=2.4Hz,3H),4.27(d,J=3.6Hz,1H),6.81(m,2H),7.07(m,1H)。
在0℃下向化合物21I(1.9g，8.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(5.4g，12.7mmol)且在室溫下攪拌3h。在移除溶劑之後，藉由急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到呈無色油狀之化合物21J(1.7g，產率90%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.19(m,4H),3.91(s,3H),4.07(m,1H),6.83(m,2H),7.10(m,1H)。
向化合物21J(444mg，2mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DAST(1mL，8mmol)且在25℃下攪拌隔夜。藉由急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，2% v/v)純化混合物，得到呈黃色油狀之21K(300mg，61%)。LC-MS(m/z)：225[M-19]+。
向化合物21K(300mg，1.23mmol)於(5ml)中之溶液中添加LiOH(100mg，2.46mmol)於水(5ml)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。使用1M HCl水溶液酸化混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之化合物21L(200mg，產率35%)。LC-MS(m/z)：229[M-1]-。
向化合物21L(230mg，0.87mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI(250mg，1.3mmol)、HOBt(175mg，1.3mmol)、中間物A(240mg，0.87mmol)且在室溫下攪拌隔夜。用DCM(20mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物21(20mg，產率5%)。LC-MS(m/z)：491[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.15(br,4H),2.61(m,2H),2.91(m,5H),3.38(br,1H),3.54(br,1H),3.88(s,2H),4.20(m,4H),4.44(s,1H),5.20(s,1H),6.83(m,4H),6.90(m,1H),7.05(m,1H),7.39(m,1H),11.42(s,1H)。
實例22
Figure 103132529-A0202-12-0139-739
在0℃下在N2下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(7.2g，32mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加NaH(1.3g，32mmol)，且在此溫度下攪拌30min，隨後添加含化合物22A(5g，32mmol)之THF(15mL)。在40℃下攪拌1h，首先使混合物冷卻至室溫，接著添加水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到化合物22B(7g，產率97%)。LC-MS(m/z)：227[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.36(t,J=6.8Hz,3H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),6.54(d,J=16Hz,1H),7.5(m,2H),7.65(d,J=10Hz,1H),7.82(m,4H),7.91(s,1H)。
向化合物22B(7g，31mmol)於甲醇(50mL)及THF(30mL)中之溶液中添加Pd/C(700mg)且在25℃下在H2下攪拌4h。過濾混合物且濃縮濾液，得到化合物22C(7g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：229[M+1]+。
在-60℃下在N2下向AlLiH4(1.16g，31mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加含化合物22C(7g，31mmol)之THF(20mL)且攪拌混合物2 h，接著使得溫度升高至室溫。將硫酸鈉添加至混合物中。在過濾之後，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化濾液，得到呈白色固體狀之化合物22D(5.6g，產率98%)。LC-MS(m/z)：169[M-18]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.06(s,1H),1.97(m,2H),2.87(d,J=7.6Hz,2H),3.70(d,J=6.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.43(m,2H),7.63(s,1H),7.78(m,3H)。
向化合物22D(3g，16mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(8.2g，19mmol)且在室溫下攪拌混合物2h，接著過濾。用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗滌濾液，用DCM(2×50mL)萃取，用鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物22E(2.6g，產率88%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.87(d,J=7.2Hz,2H),3.12(d,J=7.6Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.44(m,2H),7.63(s,1H),7.79(m,3H),9.86(s,1H)。
將化合物22E(2.6g，14mmol)添加至偏亞硫酸氫鈉(2.7g，14mmol)於水(100mL)中之溶液中。在室溫下劇烈攪拌混合物2h，且在添加NaCN(1.4mg，28mmol)之後攪拌隔夜。向混合物中添加水(30mL)及THF(10mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，得到化合物22F(2g，產率66%)。LC-MS(m/z)：212[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.25(m,2H),2.99(m,2H),4.43(t,J=6.8Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.44(m,2H),7.65(s,1H),7.81(m,3H)。
在0℃下向化合物22F(2.0g，9.5mmol)於EtOH(30mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl(氣體)流(經濃度H2SO4乾燥)5h。向混合物中添加水(20mL)，在室溫下攪拌2h且用稀NaOH(2M)將pH調節至7。用DCM(100mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮 且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，33% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物22G(1.56g，產率64%)。LC-MS(m/z)：259[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.27(t,J=7.6Hz,1H),2.03(m,1H),2.22(m,1H),2.92(m,2H),4.20(m,3H),7.35(d,J=9.2Hz,1H),7.44(m,2H),7.65(s,1H),7.79(m,3H)。
向化合物22G(500mg，1.94mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DMP(986mg，2.3mmol)且在室溫下攪拌混合物2h，接著過濾。用飽和NaHCO3水溶液50mL×2)及飽和Na2S2O3水溶液(50mL×2)洗滌濾液，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物22H(450mg，產率91%)。LC-MS(m/z)：239[M-18]+。
在0℃下向化合物22H(450mg，1.76mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DAST(1.4g，8.8mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾入冰水中，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20%v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物22I(450mg，產率92%)。LC-MS(m/z)：279[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.31(t,J=7.2Hz,1H),2.47(m,2H),2.98(m,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.45(m,2H),7.63(s,1H),7.77(m,3H)。
向化合物22I(450mg，1.6mmol)於EtOH(5ml)中之溶液中添加含LiOH(136mg，3.2mmol)之水(5ml)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在藉由蒸發濃縮之後，用稀HCl將混合物調節至pH 2，用DCM(20mL×2)萃取，用鹽水(20mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物22J(250mg，產率62%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：251[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物22J(100mg，0.4mmol)、EDCI(115mg，0.6mmol)、HOBt(82mg，0.6mmol)、中間物A(110mg，0.4mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。用水稀釋反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC，隨後藉由對掌性製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物22K(24mg，產率12%)及呈白色固體狀之化合物22(22mg產率11%)。對於化合物22K：LC-MS(m/z)：511[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.81(s,4H),2.46(m,3H),2.70(m,5H),2.98(d,J=3.6Hz,2H),3.94(m,4H),4.20(s,1H),5.07(s,1H),6.82(m,4H),7.22(m,1H),7.45(m,2H),7.54(s,1H),7.77(m,3H)。對於化合物22：LC-MS(m/z)：511[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.89(s,4H),2.36(m,2H),2.88(m,4H),2.99(m,3H),3.19(s,1H),4.04(m,4H),4.25(s,1H),4.77(d,J=5.6Hz,1H),6.86(m,3H),7.28(m,1H),7.44(m,2H),7.59(s,1H),7.78(m,3H)。
實例23
Figure 103132529-A0202-12-0142-740
在-70℃(CO2，丙酮浴)下在攪拌下向化合物23A(2.36g，20.0mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液中添加n-BuLi(8.0mL，20.0mmol，1.6M己烷溶液)。攪拌反應物30min(黃色)且在-70℃下在攪拌下經由管狀針逐滴添加至乙二酸二乙酯(2.92g，20.0mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。攪拌反應混合物1小時，接著用飽和氯化銨水 溶液淬滅反應。使混合物升溫至室溫，用二氯甲烷稀釋，且用0.1N HCl洗滌。分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)層析純化殘餘物，得到化合物23B(1.10g，產率25%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.46(t,J=7.2Hz,3H),4.87(q,J=7.2Hz,2H),7.35-7.37(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.77-7.78(m,1H),8.09-8.10(m,1H)。
向化合物23B(800mg，3.67mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加DAST(1.77g，11.01mmol)。攪拌反應混合物10h，接著傾入冰水中，用CH2Cl2萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發，得到所需產物化合物23C(860mg，產率97%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.35-1.40(m,3H),4.33-4.43(m,2H),7.14-7.15(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.64-7.66(m,1H)。
向化合物23C(480mg，2mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(3mmol，126mg)、H2O(2mL)及MeOH(2mL)。在25℃下攪拌反應混合物3h，用1N HCl中和且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於H2O中，且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發，得到化合物23D(290mg，產率68%)。LCMS(m/z)：213[M+1]+。
向化合物23D(88mg，0.41mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加中間物A(114mg，0.41mmol)、HOBt(82mg，0.61mmol)及EDCI(116mg，0.61mmol)。在25℃下攪拌混合物3h，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物23(30mg，產率15%)。LC-MS(m/z)：473[M+1]+；1H-NMR(MeOD-d 4 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.77-1.78(m,4H),2.55-2.64(m,4H),2.74-2.75(m,2H),4.08-4.14(m,4H),4.35-4.36(m,1H), 4.79(d,J=4.0Hz,1H),6.66-6.68(m,1H),6.76-6.78(m,1H),6.83-6.84(m,1H),7.00(s,1H),7.30-7.34(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.81-7.83(m,1H)。
實例24
Figure 103132529-A0202-12-0144-741
在回流下攪拌化合物24A(10g，89mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(15g，89mmol)、K2CO3(18.4g，134mmol)、KI(100mg)於DMF(100mL)中之混合物3h，接著冷卻至室溫且過濾。向濾液中添加水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用水(100×3)、鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈無色液體狀之化合物24B(15g，產率85%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.46(s,6H),3.96(d,J=5.2Hz,2H),4.71(t,J=5.6Hz,1H),6.90(m,2H),7.26(m,2H)。
攪拌聚磷酸(90g)於甲苯中之溶液至90℃，接著向溶液中添加含化合物24B(15g，75mmol)之甲苯(20mL)且在90℃下攪拌混合物3h，接著傾入冰中且攪拌30min。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油醚，100% v/v)純化，得到呈紅色液體狀之化合物24C(4.5g，產率44%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.742-6.746 (m,1H),6.994-7.035(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.651-7.655(d,J=1.6Hz,1H)。
在-78℃下在N2下向化合物24C(4.5g，33mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(15mL)，且攪拌混合物30min，之後添加乙二酸二乙酯(10.8g，74mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h，且添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用飽和NaHCO3(50mL×2)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到呈黃色固體狀之化合物24D(2.5g，產率32%)。
在0℃下向化合物24D(1g，4.2mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DAST(3.18g，18mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜，傾入冰水中且添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)。用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之化合物24E(600mg，產率55%)。
向化合物24E(120mg，0.46mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加含LiOH(46mg，1.09mmol)之水(5ml)且在室溫下攪拌混合物隔夜，濃縮以移除EtOH且用稀HCl調節至pH 7。使溶液凍乾得到化合物24F(60mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：229[M-1]-。
在室溫下攪拌化合物24F(60mg，0.26mmol)、EDCI(75mg，0.39mmol)、HOBt(53mg，0.39mmol)、中間物A(72mg，0.41mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。在用飽和NaHCO3淬滅反應之後，用DCM(2×50mL)萃取混合物，用鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物24(2mg，產率2%)。LC-MS(m/z)：491[M+1]+；1H-NMR(CDCl3, 400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.85(m,4H),3.07(m,2H),3.43(m,4H),4.15(s,4H),4.45(s,1H),4.70(s,1H),5.90(s,1H),6.67(m,2H),6.79(s,1H),7.02(s,1H),7.36(s,1H),7.56(s,1H),7.73(s,1H),8.85(s,1H),9.49(s,1H)。
實例25
Figure 103132529-A0202-12-0146-742
將化合物25A(5.64g，40mmol)及2-側氧基丙酸(3.52g，40mmol)溶解於MeOH(4mL)中。向此溶液中添加含KOH(3.95g，60mmol)之MeOH(10mL)。在室溫下攪拌混合物5h。藉由過濾分離沈澱。獲得呈黃色固體狀之化合物25B(8.5g，產率85%)。LCMS(m/z)：211[M+1]+。
在0℃下將乙醯氯(3.84mL)逐滴添加至MeOH(23mL)中。接著將化合物25B(3.98mg，16mmol)添加至混合物中。加熱混合物至回流隔夜。在蒸發之後，用水稀釋混合物，藉由乙酸乙酯萃取且經無水Na2SO4乾燥。在蒸發至乾燥之後，將殘餘物自EtOH再結晶。獲得呈黃色固體狀之化合物25C(1.34g，產率37%)。LCMS(m/z)：247[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.94(s,3H),7.36(d,J=16Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=16.4Hz,1H)。
在0℃下向化合物25C(225mg，1mmol)於CH2Cl2(5ml)中之溶液 中添加DAST(483.6mg，3mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在蒸發之後，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5% v/v)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物25D(150mg，60%)。LCMS(m/z)：227[M-19]+。
在0℃下向化合物25D(86mg，0.35mmol)於MeOH(5ml)及H2O(1.5mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(74mg，1.75mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在蒸發溶劑之後，用水稀釋殘餘物且用1M HCl將混合物調節至pH 4。用乙酸乙酯萃取所得混合物且經無水Na2SO4乾燥。在蒸發之後，獲得呈黃色固體狀之化合物25E(63mg，產率77%)。LCMS(m/z)：231[M-1]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.27-6.31(m,1H),7.08(d,J=16.4Hz,1H),7.34-7.40(m,4H)。
向化合物25E(63mg，0.27mmol)、中間物A(75mg，0.27mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加EDCI(52mg，0.27mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在蒸發之後，藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之化合物25(11mg，產率6.7%)。LCMS(m/z)：493[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.02(m,4H),2.71-2.85(m,2H),3.09(m,2H),3.60-3.89(m,3H),4.15(s,4H),4.34(s,1H),4.91(s,1H),6.19-6.23(m,1H),6.78-7.00(m,4H),7.30-7.35(m,4H),8.72(s,1H),11.7(s,1H)。
實例26
Figure 103132529-A0202-12-0148-743
在室溫下攪拌化合物11E(100mg，0.41mmol)、中間物C(222mg，0.41mmol)、EDCI(118mg，0.62mmol)及HOBt(84mg，0.62mmol)於DCM(20mL)中之溶液隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈黃色油狀之化合物26A(200mg，產率63%)，其可直接用於下一步驟。LCMS(m/z)：776[M+1]+。
在25℃下攪拌化合物26A(200mg，0.23mmol)及Bu4NF(20mg)於THF(10mL)中之混合物隔夜。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，蒸發且藉由製備型HPLC純化，得到呈無色油狀之化合物26B(103mg，產率68%)。LCMS(m/z)：662[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物26B(103mg，0.16mmol)及TFA(0.5mL)於DCM(5ml)中之溶液2h。用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應物，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，蒸發且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物26(30mg，產率33%)。LCMS(m/z)：562[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.92-2.16(m,7H),3.26-3.60(m,6H),4.05-4.20(m,5H),4.51(s,1H),6.00-6.13(m,1H),6.68-6.84(m,3H),7.51-7.54(m,1 H),7.72(t,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=17.6Hz,1H),8.15(br s,2H)。
實例27
Figure 103132529-A0202-12-0149-744
在-76℃下在氮氣氛圍下向化合物11C(564mg，2.24mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(2.95ml，2.95mmol)。在-76℃下攪拌溶液45分鐘，接著使得升溫至室溫。逐滴添加水/甲醇(10mL，1/1 v/v)之混合物。分離兩個層且用二氯甲烷萃取水相。乾燥合併之有機萃取物，蒸發且經矽膠管柱(乙酸乙酯/PE)純化，得到呈黃色固體狀之化合物27A(153mg，產率27%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.25-1.29(m,3H),4.27-4.35(m,2H),5.29(s,1H),6.72(s,1H),7.242-7.248(d,J=2.4Hz,1H),7.261-7.269(d,J=3.2Hz,1H),7.38-7.40(d,J=8.4Hz,1H)。7.534-7.538(d,J=2.4Hz,1H)。
在0℃下向化合物27A(184mg，0.72mmol)於DCM(8mL)中之溶液中添加DAST(380mg，2.36mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。傾入冰水中，用DCM(2×50mL)萃取，用鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，獲得呈黃色液體狀之化合物27B(70mg，產率37.9%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.30-1.34(m,3H),4.33-4.37(m,2H),5.85-5.97(d,J=47.6Hz,1H),6.89-6.90(d,J=4.0Hz,1H),7.30-7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.43-7.45(d,J=8.8 Hz,1H),7.583-7.588(d,J=2.0Hz,1H)。
向化合物27B(70mg，0.273mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加含LiOH(22mg，0.52mmol)之水(2.5ml)且在室溫下攪拌混合物4h。濃縮且用稀HCl調節至pH 6。使溶液凍乾得到化合物27C(210mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：227[M-1]-。
在室溫下攪拌化合物27C(66mg，0.29mmol)、EDCI(80.8mg，0.42mmol)、HOBt(56mg，0.42mmol)、中間物A(77.8mg，0.28mmol)於DCM(12mL)中之混合物隔夜。用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用DCM(2×50mL)萃取，用鹽水(1×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物27(15mg，產率10.6%)。LC-MS(m/z)：489.1[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.03-2.08(m,4H),2.48(s,6H),2.73-3.50(m,3H),3.83-3.90(m,2H),4.16-4.22(m,3H),4.45-4.64(m,1H),4.88-5.08(m,1H),5.72-5.96(m,1H),6.76-6.95(m,3H),7.28-7.38(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.75-8.70(m,1H),11.11-11.80(m,1H)。
實例28
Figure 103132529-A0202-12-0150-745
在室溫下在氮氣下向含4-氟硫苯酚28A(1.28g，10mmol)之無水丙酮(40mL)中添加碳酸鉀(1.38g，10mmol)。向混合物中緩慢添加溴乙醛二乙醇縮乙醛(1.69g，10mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔 夜。濾出碳酸鉀且用丙酮充分洗滌。接著濃縮濾液且用H2O稀釋油性殘餘物且用乙酸乙酯萃取。用0.5M KOH、H2O及鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%v/v)純化，得到化合物28B(1.54g，產率71%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.05(d,J=6.4Hz,2H),3.32(s,6H),4.49(t,J=6.4Hz,1H),6.97-7.01(m,2H),7.38-7.42(m,2H)。
向3頸100mL燒瓶中引入聚磷酸(5g)及無水氯苯(30mL)。在回流下在氮氣下攪拌混合物。接著經5min時間添加於2mL氯苯中之化合物28B(1.54g，7.1mmol)。在30min內，反應混合物變得相對暗且保持於回流下3h。使混合物冷卻至室溫且氯苯層傾析出。使黑色焦油懸浮於H2O(50mL)中且攪拌約30min。用CH2Cl2萃取水層。有機萃取物與氯苯層彙集，用鹽水處理，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚，100% v/v)純化，得到化合物28C(470mg，產率43%)。1H-NMR(MeOD-d 4 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)7.11-7.16(m,1H),7.34-7.35(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.66-7.67(m,1H),7.86-7.89(m,1H)。
在室溫下將化合物28C(470mg，3.1mmol)添加至THF(10mL)中，隨後添加n-BuLi(1.24mL，3.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60min。在-78℃下將乙二酸二乙酯(905mg，6.2mmol)添加至THF(30mL)中。向此溶液中逐滴添加5-氟苯并[b]噻吩陰離子溶液且在-78℃下攪拌反應物20min。用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。真空濃縮有機萃取物且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈橙色油狀之化合物28D(450mg，產率57%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.36(t,J=7.2Hz,3H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),7.25-7.30(m,1H), 7.65-7.68(m,1H),7.87-7.91(m,1H),7.77-7.78(m,1H),8.35(s,1H)。
向化合物28D(450mg，1.78mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加DAST(2.86g，17.8mmol)。攪拌反應混合物10h，之後傾入冰水中且用CH2Cl2(50mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到化合物28E(88mg，產率18%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.34(t,J=7.2Hz,3H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),7.26-7.31(m,1H),7.64-7.67(m,1H),7.72(s,1H),7.94-7.98(m,1H)。
向化合物28E(88mg，0.32mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(20mg，0.48mmol)、H2O(2mL)及MeOH(2mL)。在25℃下攪拌反應混合物3小時，接著用1N HCl中和，蒸發至乾燥，將所得殘餘物溶解於H2O中且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到化合物28F(80mg，產率100%)。LCMS(m/z)：245[M-1]-。
向化合物28F(80mg，0.32mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加中間物A(88mg，0.32mmol)、HOBt(65mg，0.48mmol)及EDCI(92mg，0.48mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜，接著用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物28(31mg，產率19%)。LC-MS(m/z)：507[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.11-2.17(m,4H),2.89-3.01(m,2H),3.494-3.51(m,2H),3.79-3.81(m,2H),4.03-4.13(m,4H),4.45-4.47(m,1H),5.08(s,1H),6.72-6.74(m,1H),6.82(s,1H),7.17-7.19(m,2H),7.43-7.46(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.85-7.87(m,1H),7.66-7.68(m,1H),11.94(br,1H)。
實例29
Figure 103132529-A0202-12-0153-746
向化合物A8(406mg，0.93mmol)於CH3CN(15mL)中之溶液中添加1-環丙基哌嗪(350mg，2.80mmol)、K2CO3(387mg，2.80mmol)及NaI(100mg)。在82℃下加熱混合物2h。冷卻至室溫且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗化合物29B(450mg，粗物質)。LCMS(m/z)：468[M+1]+。
向化合物29B(450mg，0.96mmol)於EtOH/水(10mL，9：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(126mg，2.88mmol)。在回流隔夜之後，將水(20mL)添加至混合物中。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物29C(350mg，粗物質)。LCMS(m/z)：334[M+1]+。
向化合物29C(100mg，0.30mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(86mg，0.45mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)及中間物A(88mg，0.30mmol)且在25℃下攪拌2h。將水(10mL)添加至混合物中，接著用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物29之三氟乙酸鹽(33mg，產率20%)。LCMS(m/z)：562[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.87(d,J=8Hz,2H),1.17(s,2H),2.45(s,1H),3.28 (d,J=16Hz,1H),3.49-3.63(m,10H),4.12-4.16(m,4H),4.54(s,1H),4.84(s,1H),6.78-6.86(m,4H),7.35(d,J=8Hz,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.59(s,1H),8.23(d,J=8Hz,1H)。
實例30
Figure 103132529-A0202-12-0154-747
在65℃下攪拌化合物30A(10g，62mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(18.2g，108mmol)、Cs2CO3(28g，86mmol)、NaI(100mg)於DMF(10mL)中之混合物隔夜。接著冷卻至室溫且過濾。向濾液中添加水(200mL)且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL×3)、鹽水(100mL×1)洗滌合併之萃取物且經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮混合物，得到呈黃色液體狀之化合物30B(10g，產率67%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.46(s,6H),4.03-4.05(d,J=5.2Hz,2H),4.72-4.74(t,J=4.8Hz,1H),6.98-6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.53-7.55(d,J=8.8Hz,2H)。
向聚磷酸(8.1g，24mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加含化合物30B(5g，20mmol)之甲苯(10mL)，且在80℃下攪拌混合物2h。接著傾入冰中，攪拌30min且用DCM(50mL×3)萃取。用鹽水(50mL×1)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(石油，100% v/v)純化，獲得呈黃色石油溶液狀之化合物30C(690mg，產率19%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.79(s,1H),7.54(m,2H),7.67(s,1H),7.87(s,1H)。
在-78℃下在N2下向化合物30C(690mg，3.71mmol)於來自上一步之石油醚及無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.78mL)。在攪拌30min之後，向混合物中添加乙二酸二乙酯(2.7g，18.5mmol)。在-78℃下攪拌1h，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL×1)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，濃縮且自MeOH(3mL)再結晶獲得呈黃色固體狀之化合物30D(500g，產率47%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.35-1.38(t,J=7.2Hz,3H),4.37-4.43(q,J=7.6Hz,2H),7.93-8.03(m,2H),8.34(s,1H),8.42-8.44(m,1H)。
在0℃下向化合物30D(500mg，1.75mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DAST(1.41g，8.76mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。傾入冰水中，添加飽和NaHCO3(20mL)且用DCM(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL×1)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，4% v/v)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之化合物30E(200mg，產率62%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.36-1.39(t,J=7.2Hz,3H),4.39-4.45(q,J=7.2Hz,2H),7.23(s,1H),7.63-7.68(m,2H),7.96(s,1H)。
向化合物30E(170mg，0.55mmol)於EtOH(2ml)中之溶液中添加含LiOH．H2O(28mg，0.66mmol)之水(0.5ml)且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用1N HCl將pH調節至4-5，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物30F(150mg，產率100%)。LC-MS(m/z)：279[M-1]-。
在28℃下攪拌化合物30F(60mg，0.21mmol)、EDCI(61mg，0.31mmol)、HOBt(48mg，0.31mmol)、中間物A(59mg，0.21mmol)於DCM(5ml)中之混合物隔夜，之後用飽和NaHCO3水溶液淬滅反 應。用DCM(50mL×2)萃取混合物。用鹽水(50mL×1)洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物30(5mg，產率4%)。LC-MS(m/z)：541[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(m,4H),2.70-3.02(m,2H),3.49-3.54(m,2H),3.83(m,2H),4.13-4.18(m,4H),4.50(m,1H),5.10(s,1H),6.75-6.84(m,4H),7.60-7.67(m,2H),7.88-7.92(m,2H),11.96(s,1H)。
實例31
Figure 103132529-A0202-12-0156-748
在150℃下攪拌化合物31A(3.00g，14.93mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(2.77g，16.42mmol)及K2CO3(4.12g，29.86)於DMF(26mL)中之混合物2h。蒸發以移除DMF。用乙酸乙酯(200mL)稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之化合物31B(3.80g，產率88%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)4.10(d,J=5.2Hz,2H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),6.89(d,J=9.2Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.93(s,1H),10.42(s,1H)。
在120℃下攪拌化合物31B(2.00g，6.90mmol)於乙酸(50mL)中之混合物隔夜。蒸發混合物以移除乙酸，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之化合物31C(1.26g，產率81%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)7.49-7.52(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.90(s,1H),9.89(s, 1H)。
向化合物31C(2.00g，8.93mmol)及NaCN(1.31g，26.78mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加乙酸(1.61g，26.78mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，30% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物31D(1.60g，產率71%)。LCMS：252[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.10(d,J=6.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.48-7.54(m,2H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.93(s,1H)。
在室溫下在鼓泡HCl氣體下攪拌化合物31D(1.00g，3.98mmol)於MeOH(20mL)中之溶液隔夜。用H2O(100mL)淬滅反應物且在室溫下攪拌2h。蒸發以移除MeOH，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之化合物31E(900mg，產率82%)。LCMS：285[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.69(s,3H),5.41(d,J=6.4Hz,1H),6.52(t,J=6.4Hz,1H),6.90(s,1H),7.43-7.47(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.86(s,1H)。
在室溫下攪拌化合物31E(400mg，1.40mmol)及DMP(712mg，1.68mmol)於DCM(20mL)中之懸浮液隔夜。用飽和Na2S2O3水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，且藉由矽膠管柱層析用含乙酸乙酯之石油(10%至20%，v/v)溶離來純化，得到呈白色固體狀之化合物31F(180mg，產率46%)。LCMS：283[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.92(s,3H),7.77(m,2H),8.19(d,J=7.6Hz,2H)。
向化合物31F(500mg，1.77mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加DAST(1.42g，8.85mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠管 柱層析用含乙酸乙酯之石油(10%，v/v)溶離來純化混合物，得到呈白色固體狀之化合物31G(300mg，產率55%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.95(s,3H),7.55(s,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.74(d,J=9.6Hz,1H),8.01(s,1H)。
在室溫下攪拌化合物31G(300mg，0.98mmol)及LiOH．H2O(123mg，2.94mmol)於MeOH/H2O(10mL/2mL)中之混合物2h。蒸發混合物以移除MeOH。用1N HCl將殘餘物調節至pH 3且過濾，獲得呈白色固體狀之化合物31H(200mg，產率70%)。LCMS：289[M-1]-。
在室溫下攪拌中間物A(95mg，0.34mmol)、化合物31H(100mg，0.34mmol)、EDCI(98mg，0.51mmol)及HOBt(67mg，0.51mmol)於DCM(5ml)中之溶液隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物31(100mg，產率53%)。LCMS：551[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.12(br s,4H),2.89-3.02(m,2H),3.48(s,2H),3.81(br s,3H),4.07-4.19(m,4H),4.45-4.52(m,1H),5.09(s,1H),6.73-6.76(m,3H),6.83(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.39-7.50(m,1H),7.74(s,1H),7.83(s,1H)。
實例32
Figure 103132529-A0202-12-0158-749
向化合物A8(437mg，1mmol)於ACN(20mL)中之溶液中添加氮 雜環丁烷(171mg，3mmol)、K2CO3(414mg，3mmol)及NaI(449mg，3mmol)。在82℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫且過濾。真空濃縮過濾，得到呈黃色油狀之粗化合物32A(330mg，粗物質)。LCMS(m/z)：399[M+1]+。
向化合物32A(330mg，0.83mmol)於EtOH/水(10mL，9：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(104mg，2.48mmol)。使混合物回流隔夜。在反應之後，添加水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物32B(170mg，粗物質)。LCMS(m/z)：265[M+1]+。
向化合物32B(150mg，0.57mmol)於DCM(20mL)中之混合物中添加EDCI(164mg，0.85mmol)、HOBt(115mg，0.85mmol)及化合物11E(140mg，0.57mmol)且在下25℃攪拌隔夜。添加水(10mL)，用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC且隨後藉由製備型對掌性HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物32C之三氟乙酸鹽(10mg，產率3.6%)及呈白色固體狀之化合物32D之三氟乙酸鹽(5mg，產率1.8%)。對於化合物32C，LCMS(m/z)：493[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.42(s,1H),2.66(s,2H),3.50-3.61(m,2H),4.06-4.14(m,6H),4.23-4.30(m,3H),4.12-4.16(m,4H),4.63(d,J=8Hz,1H),6.56(s,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.61(s,1H)；對於化合物32D，LCMS(m/z)：493[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.40(s,1H),2.70(s,1H),3.38(s,1H),3.47(d,J=8Hz,2H),4.10-4.17(m,5H),4.20-4.30(m,3H),4.89-4.90(d,J=4Hz,1H),6.75(s,3H),6.82(s,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.60(s,1H)。
實例33
Figure 103132529-A0202-12-0160-750
向中間物B(300mg，1mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加EDCI(288mg，1.5mmol)、HOBt(200mg，1.5mmol)及化合物11E(247mg，1mmol)。在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加DCM(20mL)，用水(50mL×2)、鹽水(50mL×1)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。藉由製備型HPLC，隨後藉由製備型對掌性HPLC純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之化合物33A(70mg，產率13%)及呈白色泡沫狀之化合物33(65mg，產率12%)。對於化合物33A，LC-MS(m/z)：525[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.09(s,4H),2.87(d,J=39.6Hz,2H),3.34(s,1H),3.81(s,3H),4.11(m,4H),4.60(s,1H),5.12(s,1H),6.45(d,J=10.8Hz,1H),6.91(m,2H),7.32(m,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=2.4Hz,1H),8.49(d,J=6.8Hz,1H),10.65(s,1H)。對於化合物33，LC-MS(m/z)：525[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.09(s,4H),2.84(d,J=44Hz,2H),3.29(d,J=10.8Hz,1H),3.73(m,3H),4.12(m,4H),4.58(s,1H),5.14(d,J=5.2Hz,1H),6.47(d,J=10.8Hz,1H),6.94(m,2H),7.32(m,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),8.60(d,J=8Hz,1H),11.06(s,1H)。
實例34
Figure 103132529-A0202-12-0161-751
在-60℃下在N2下向6-溴喹啉(7.9g，38mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加n-BuLi(15mL)且在攪拌0.5h之後，緩慢添加含化合物A4(5g，13mmol)之THF(10mL)。在此溫度下在攪拌下維持反應混合物1h，接著添加飽和NH4Cl水溶液，用乙酸乙酯(100mL×2)、鹽水(100mL)萃取且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10%v/v)純化粗產物，得到呈無色液體狀之化合物34A(4.4g，產率75%)。LC-MS(m/z)：465[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.00(s,3H),0.04(s,3H),0.89(s,9H),4.22(m,2H),5.33(s,2H),5.40(s,1H),7.55(m,5H),8.37(m,4H),8.66(s,1H),9.20(m,1H)。
將化合物34A(4.4g，9.5mmol)溶解於THF(60mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-80℃。逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(20mL 1M THF溶液，18.9mmol)，同時使溫度保持於-80℃。在1h之後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化粗產物，得到呈無色液體狀之化合物34B(3g，產率68%)。LC-MS(m/z)：466[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.03(m,6H),0.92(m,9H),4.10(m,3H),4.96(m, 1H),5.12(s,1H),7.20(s,1H),7.35(m,2H),7.41(m,1H),7.62(m,1H),7.88(m,1H),8.18(m,2H),8.91(s,1H)。
在0℃下將化合物34B(3g，6.4mmol)溶解於THF(50mL)中，在0℃下向此溶液中添加TBAF(839mg，3.2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由蒸發溶劑濃縮，添加水(50mL)且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯於石油中之混合物(10% v/v)中。過濾得到呈白色固體狀之化合物34C(1.7g，產率75%)。LC-MS(m/z)：466[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.72(m,3H),4.89(m,4H),5.63(m,1H),6.80(m,1H),7.15(m,5H),7.52(m,1H),7.74(m,1H),7.89(s,1H),7.93(m,1H),8.32(m,1H),8.87(s,1H)。
將化合物34C(1g，2.8mmol)溶解於THF(20mL)中，向混合物中添加TEA(860mg，8.5mmol)。使混合物冷卻至-15℃，向混合物中緩慢添加MsCl(360mg，3.1mmol)。在此溫度下攪拌30min，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物34D(1.2g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：431[M+1]+。
向化合物34D(1.2g，2.8mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加吡咯啶(2g，28mmol)。使得反應混合物升溫至室溫，接著在50℃下加熱隔夜。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到34E(1g，產率91%)。LC-MS(m/z)：406[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.88(m,4H),2.77(s,2H),2.86(m,4H),3.63(m,1H),4.15(m,1H),4.94(s,1H),5.04(s,1H),7.15(s,1H),7.24(m,4H),7.39(m,1H),7.68(m,1H),7.85(m,1H),8.08(m,2H),8.90(m,1H)。
向化合物34E(1g，2.5mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加 Pd(OH)2(100mg)且在室溫下在H2下攪拌混合物隔夜。過濾且蒸發混合物，得到化合物34F(400mg，產率60%)。LC-MS(m/z)：272[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物11E(182mg，0.74mmol)、EDCI(212mg，1.1mmol)、HOBt(150mg，1.1mmol)、化合物34F(200mg，0.74mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。在添加水之後，用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC且隨後藉由對掌性製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物34G(46mg，產率13%)及呈白色固體狀之化合物34(58mg，產率16%)。對於化合物34G，LC-MS(m/z)：500[M+1]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.08(s,4H),2.90(m,2H),3.52(m,1H),3.64(m,2H),3.94(t,J=16.8Hz,1H),4.71(m,2H),5.14(d,J=7.2Hz,1H),6.79(s,1H),7.20(m,1H),7.23(s,1H),7.38(s,1H),7.66(m,1H),8.06(m,2H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.88(d,J=4.0Hz,1H),9.43(d,J=8.4Hz,1H),11.56(s,1H)；對於化合物34，LC-MS(m/z)：500[M+1]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.16(s,2H),3.05(s,2H),3.74(s,3H),4.32(s,4H),4.81(s,1H),5.43(s,1H),6.70(s,1H),7.17(m,1H),7.24(m,1H),7.34(m,1H),7.66(m,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),8.05(s,1H),8.23(m,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H),8.96(d,J=4.4Hz,1H),11.80(s,1H)。
實例35
Figure 103132529-A0202-12-0164-752
向化合物A8(847mg，2mmol)於ACN(20mL)中之溶液中添加4,4-二氟哌啶(628mg，4mmol)、K2CO3(414mg，3mmol)及NaI(449mg，3mmol)。在82℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫，過濾且添加乙酸乙酯(30mL)。用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈無色固體狀之粗化合物35A(900mg，粗物質)。LCMS(m/z)：463[M+1]+。
向化合物35A(100mg，0.22mmol)於EtOH/水(10mL，9：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(28mg，0.66mmol)。使混合物回流隔夜，冷卻至室溫且添加水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物35B(70mg，粗物質)。LCMS(m/z)：329[M+1]+。
向化合物35B(70mg，0.20mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(57mg，0.30mmol)、HOBt(40mg，0.30mmol)及化合物11E(49mg，0.2mmol)且在25℃下攪拌隔夜。用水(10mL)稀釋，用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由對掌性製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物35C(6.5mg，產率4.5%)及呈白色固體狀之化合物35(16.5mg，產率11.5%)。對於化合物35C，LCMS(m/z)：557[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm) 2.32(s,4H),3.16(dd,J=4,12Hz,2H),3.81(t,J=12Hz,1H),4.14-4.20(m,5H),4.55(s,1H),4.89(d,J=4Hz,1H),6.77-6.84(m,2H),6.89(d,J=8Hz,2H),7.32-7.37(m,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.60(s,1H),8.93(d,J=8Hz,1H)；對於化合物35，LCMS(m/z)：557[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.38(s,4H),3.33(dd,J=4,12Hz,2H),3.52-3.58(m,2H),4.07-4.21(m,5H),4.56(s,1H),4.98(s,1H),6.75(s,2H),6.82(s,2H),7.35(d,J=8Hz,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),7.59(s,1H),7.94(d,J=8Hz,1H)。
實例36
Figure 103132529-A0202-12-0165-753
向3,3-二甲基吡咯啶(645mg，4.79mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加化合物A8(520mg，1.19mmol)及TEA(1mL)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得化合物36A(110mg，產率21%)。LCMS：441[M+1]+。
向化合物36A(110mg，0.25mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加Pd(OH)2(15mg)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著過濾且蒸發，得到化合物36B(80mg，產率100%)。LCMS：307[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物36B(80mg，0.26mmol)、化合物11E(64.5mg，0.26mmol)、HOBt(53mg，0.39mmol)、EDCI(75mg，0.39 mmol)於DCM(10mL)中之溶液隔夜。在添加水(50mL)之後，用DCM(50mL×2)萃取混合物。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾，蒸發且藉由對掌性製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物36C(13.8mg，產率10%)及呈白色固體狀之化合物36D(10.4mg，產率7.5%)。對於化合物36C，LCMS(m/z)：535[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.09-1.31(m,6H),1.84-1.94(d,J=20Hz,2H),2.46-2.52(m,1H),2.90-3.01(m,1H),3.13-3.27(m,2H),3.55-3.96(m,2H),4.16-4.19(m,4H),4.43(s,1H),4.90(s,1H),6.76-6.78(m,1H),6.82-6.91(m,3H),7.31-7.34(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.58-7.59(m,1H),9.07-9.38(m,1H),11.85(s,1H)；對於化合物36D，LCMS(m/z)：535[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.19-1.24(m,6H),1.90-2.00(d,J=20Hz,2H),2.65-2.83(m,1H),3.07-3.09(m,1H),3.42(s,1H),3.54(s,2H),3.88(s,1H),4.06-4.20(m,4H),4.44(s,1H),5.08-5.12(m,1H),6.72-6.75(m,3H),6.83(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.57-7.58(m,1H),7.70-7.988(m,1H),11.78-12.01(m,1H)。
實例37
Figure 103132529-A0202-12-0166-754
在-60℃下在N2下向化合物37A(2g，8.3mmol)於THF(30mL)中 之溶液中添加n-BuLi(4mL，2.5M)。攪拌混合物1h，添加含化合物8C(2.2g，8.3mmol)之THF(10mL)。在室溫下攪拌15min，用NH4Cl水溶液(40mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物37B(1.4g，產率40%)。LC-MS(m/z)：426[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物37B(1g，2.4mmol)於THF(10mL)及1N HCl水溶液(5mL)中之溶液5h。用水(10mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用鹽水(30mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，獲得呈無色油狀之化合物37C(693mg，產率75%)。LC-MS(m/z)：386[M+1]+。
在-40℃下在N2下向化合物37C(0.5g，1.3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加三乙胺(0.26g，2.6mmol)及MsCl(164mg，1.4mmol)。在此溫度下攪拌混合物3h，用水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用鹽水(50mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物37D(0.42g，產率70%)。LC-MS(m/z)：464[M-17]+。
向化合物37D(0.4g，0.86mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.61g，8.6mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜，用水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物37E(0.2g，產率53%)。LC-MS(m/z)：439[M+1]+。
將化合物37E(0.2g，0.46mmol)及LiOH．H2O(57mg，1.4)於乙醇(10mL)中之溶液加熱至回流隔夜。用水(10mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用鹽水(50mL×2)洗滌且蒸發至乾燥，得到呈無 色油狀之化合物37F(126mg，產率90%)。LC-MS(m/z)：305[M+1]+。
向化合物37F(0.1g，0.33mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物11E(81mg，0.33mmol)、EDCI(95mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用鹽水(50mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC且隨後藉由對掌性HPLC純化粗產物，得到兩種異構體：呈白色固體狀之化合物37G(11mg)及呈白色固體狀之化合物37(6mg)。對於化合物37G，LC-MS(m/z)：533[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.88(m,4H),3.11(m,2H),3.52(m,4H),4.31(m,1H),4.60(m,1H),6.22(s,1H),6.84(s,1H),7.12(m,2H),7.38(m,2H),7.52(m,1H),7.67(m,1H),7.78(m,1H),9.28(m,1H),9.82(s,1H)。對於化合物37，LC-MS(m/z)：533[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.87(m,4H),3.10(m,2H),3.50(m,4H),4.51(m,1H),4.89(m,1H),6.11(s,1H),7.05(m,3H),7.39(m,2H),7.54(m,1H),7.73(m,1H),7.82(m,1H),8.94(m,1H),9.63(s,1H)。
實例38
Figure 103132529-A0202-12-0168-755
向(S)-3-氟吡咯啶(650mg，5.2mmol)於CH3CN(50mL)中之溶液中添加Na2CO3(717mg，5.2mmol)且在室溫下攪拌30min。添加化合物A6(756mg，1.73mmol)且加熱反應混合物至回流隔夜。傾入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4 乾燥且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈黃色液體狀之化合物38A(270mg，產率36%)。LCMS：431[M+1]+。
向化合物38A(170mg，0.55mmol)於EtOH(2ml)中之溶液中添加含LiOH．H2O(79mg，1.89mmol)之水(1ml)且在回流下攪拌混合物隔夜。用H2O(50mL)淬滅反應，藉由乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之化合物38B(200mg，100%)。LC-MS(m/z)：297[M+1]-。
在28℃下攪拌化合物11E(165mg，0.67mmol)、EDCI．HCl(192mg，0.99mmol)、HOBt(135mg，0.99mmol)、化合物38B(200mg，0.67mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅反應物。用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物38(100mg，產率28%)。LC-MS(m/z)：525[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.04-2.49(m,2H),3.21-3.97(m,6H),4.06-4.20(m,4H),4.52(s,1H),5.04(s,1H),5.32-5.45(d,J=52.4Hz,1H),6.70-6.83(m,4H),7.33-7.44(m,2H),7.58(s,1H),7.74-7.76(d,J=7.6Hz,1H)。
實例39
Figure 103132529-A0202-12-0169-756
向化合物A8(514mg，1.16mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加 (R)-2-甲基吡咯啶(400mg，4.7mmol)及Et3N(0.5mL)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。在移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物39A(150mg，產率30%)。LCMS：427[M+1]+。
向化合物39A(150mg，0.35mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加Pd(OH)2(15mg)。在室溫下在H2存在下攪拌反應混合物隔夜。過濾且蒸發溶液，得到呈無色油狀之化合物39B(102mg，產率100%)。LCMS：293[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物39B(102mg，0.35mmol)、化合物11E(86.3mg，0.35mmol)、HOBt(71.4mg，0.52mmol)、EDCI(100mg，0.52mmol)於DCM(10mL)中之溶液隔夜。添加水(50mL)，用DCM(50mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色油狀之所需產物化合物39(8.7mg，產率5%)。LCMS(m/z)：521[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.25-1.49(m,3H),1.97-2.11(m,2H),2.25-2.26(m,2H),2.96-3.19(m,3H),3.75-3.80(m,1H),4.01(s,1H),4.04-4.19(m,4H),4.46(s,1H),5.23(s,1H),6.64(s,1H),6.69-6.79(m,2H),6.84(s,1H),7.31-7.35(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.53-7.57(m,2H),11.48(s,1H)。
實例40
Figure 103132529-A0202-12-0171-757
向(S)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(540mg，4.4mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加Na2CO3(600mg，4.4mmol)。在室溫下攪拌30min，添加化合物A8(437mg，1mmol)。在回流下攪拌反應混合物隔夜。傾入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，獲得呈黃色油狀之化合物40A之混合物(300mg)。LCMS：427[M+1]+。
向化合物40A(300mg)於EtOH(10mL)中之溶液中添加含LiOH．H2O(197mg，4.7mmol)之水(5ml)且在回流下攪拌混合物隔夜。用H2O(50mL)淬滅反應，且藉由乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物，用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物40B(326mg，產率100%)。LC-MS(m/z)：293[M+1]+。
在28℃下攪拌化合物40B(326mg，1.12mmol)、EDCI．HCl(233mg，1.66mmol)、HOBt(164mg，1.66mmol)、化合物11E(200mg，1.12mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。在用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅反應之後，用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物40(126mg，產率18%)。LC-MS(m/z)：525[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.31-1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.59-1.65(m,1H),1.90-2.00(m,2H), 2.16-2.21(m,1H),3.21-3.26(m,1H),3.42-3.61(m,4H),4.06-4.16(m,4H),4.45-4.47(m,1H),4.66-4.67(m,1H),5.91(s,1H),6.62-6.77(m,3H),7.01(s,1H),7.52-7.55(m,1H),7.75-7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.83-7.85(m,1H),8.92-8.99(m,2H)。
實例41
Figure 103132529-A0202-12-0172-758
向3,3-二氟吡咯啶(384mg，3mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加化合物A8(437mg，1mmol)、K2CO3(414mg，3mmol)及NaI(449mg，3mmol)。在82℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物41A(250mg，粗物質)。LCMS(m/z)：449[M+1]+。
向化合物41A(200mg，0.45mmol)於EtOH/水(10mL，9：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(93.6mg，2.23mmol)。使混合物回流隔夜。用水(20mL)稀釋混合物，接著用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥使真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物41B(170mg，粗物質)。LCMS(m/z)：315[M+1]+。
向化合物41B(150mg，0.47mmol)於DCM(20mL)中之混合物中添加EDCI(164mg，0.85mmol)、HOBt(115mg，0.85mmol)及化合物11E(140mg，0.57mmol)且在下25℃攪拌隔夜。在添加水(10mL)之 後，用DCM(20mL×3)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物41(40mg)。LCMS(m/z)：543[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.59(s,2H),3.44(s,1H),3.60-3.74(m,4H),4.07-4.15(m,4H),4.46(s,1H),4.99(s,1H),6.73-6.80(m,4H),7.32-7.35(m,1H),7.40-7.43(d,1H),7.57(d,1H),7.78(s,1H)。
實例42
Figure 103132529-A0202-12-0173-759
將化合物A5(4.64g，9.85mmol)溶解於無水THF(100mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-30℃。逐滴添加CH3MgBr(9.85mL，3M乙醚溶液，29.55mmol)，同時使溫度保持於-30℃。接著使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物42A(3.76g，產率78%)。LC-MS(m/z)：193[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)-0.09(s,3H),-0.05(s,3H),0.84(s,9H),1.42(s,3H),3.51(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),3.53(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),3.91(d,J=7.2Hz,1H),3.71(m,1H),4.26(s,4H),4.45(m,1H),5.16(s,2H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),6.85(m,2H),6.95(s,1H),7.38(m,5H)。
在0℃下向化合物42A(5.9g，12.11mmol)於THF(120mL)中之溶 液中添加TBAF(1.58g，6.06mmol)於THF(10mL)中之溶液且在25℃下攪拌混合物隔夜。藉由移除溶劑使混合物濃縮且添加水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，3% v/v)純化粗產物，得到呈黃色油狀之化合物42B(3.2g，產率71%)。LC-MS(m/z)：356[M-17]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.49(s,3H),3.34(s,1H),3.58(m,2H),3.91(d,J=8.8Hz,1H),4.25(s,4H),5.15(s,2H),5.79(d,J=8.8Hz,1H),6.85(m,2H),6.96(s,1H),7.38(m,5H)。
向化合物42B(3.2g，8.58mmol)於THF(80mL)中之溶液中添加Et3N(2.6g，25.7mmol)且使混合物冷卻至-40℃，緩慢添加MsCl(0.7mL，9.01mmol)且在-40℃下持續攪拌約0.5h。在-40℃下添加吡咯啶(5.48g，77.2mmol)。使得反應混合物升溫至室溫，接著加熱至50℃隔夜。向混合物中添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，3% v/v)純化粗產物，得到呈白色糖漿狀之化合物42C(2.52g，產率77%)。LC-MS(m/z)：356[M-17]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.40(s,3H),1.69(m,4H),2.35(m,1H),2.57(m,1H),4.16(m,1H),4.27(s,4H),5.15(s,2H),5.59(d,J=10.2Hz,1H),6.86(m,2H),6.98(s,1H),7.38(m,5H)。
向化合物42C(2.52g，5.92mmol)於甲醇(60mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(250mg)接著在25℃下在H2下攪拌混合物隔夜。過濾且蒸發，得到化合物42D(1.82g，粗物質)。LC-MS(m/z)：356[M-17]+。
在N2下向化合物42D(200mg，0.68mmol)及化合物11E(168mg，0.68mmol)於DCM(210mL)中之溶液中添加EDCI(197mg，1.03mmol)及HOBt(139mg，1.03mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。當TLC顯 示起始物質耗盡時，將水添加至混合物中。接著用DCM(50mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物42(145mg，產率41%)。LC-MS(m/z)：521(M+1)+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.52(s,3H),1.99-2.06(m,4H),2.60-2.74(m,4H),3.60-3.69(m,2H),3.88(t,J=7.2Hz,1H),4.03(m,2H),4.27(s,4H),4.61(t,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.03(s,1H),7.15(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,1H),9.19(d,J=8.4Hz,1H),11.20(s,1H)。
實例43
Figure 103132529-A0202-12-0175-760
在室溫下攪拌化合物43A(100mg，0.2mmol)，NaHCO3(33mg，0.4mmol)及NMP(126mg，0.3mmol)於DCM(5ml)中之經攪拌溶液2h。用飽和NaHSO3水溶液(15mL)稀釋混合物且用EtOAc(15mL×3)萃取。用飽和NaHSO3水溶液(15mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之化合物43(17mg，產率14%)。LC-MS(m/z)：505[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,4H),2.95-2.96(m,2H),3.58-3.61(m,2H),3.89-3.99(m,2H),4.06-4.23(m,4H),5.47(s,1H),6.70-6.72(d,J=9Hz,2H),6.86(s,1H),7.30-7.33(m,4H),7.54(s,1H),9.66-9.68(d,J=8Hz,1H)。
實例44
Figure 103132529-A0202-12-0176-761
在-60℃下在N2下向化合物44A(3.73g，15.1mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加n-BuLi(6.1mL)且攪拌0.5h，接著緩慢添加含化合物A4(2g，5.06mmol)之THF(10mL)。在-60℃下攪拌混合物1h。在添加飽和NH4Cl水溶液之後，用乙酸乙酯(100mL×2)、鹽水(100mL)萃取混合物且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物44B(1.2g，產率47%)。LC-MS(m/z)：504.2[M+1]+。
將化合物44B(714mg，1.42mmol)溶解於THF(9mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-80℃。逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(3mL 1M THF溶液，18.9mmol)，同時使溫度保持於-80℃。在1h之後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(10%含乙酸乙酯之石油)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物44C(350g，產率49%)。LC-MS(m/z)：488.2[M-17]+。
在0℃下向化合物44C(2.08g，4.11mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加TBAF(537mg，2.06mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。使混合物濃縮，接著添加水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯於石 油中之混合溶液(10% v/v)中。過濾得到呈白色固體狀之化合物44D(1g，產率65%)。LC-MS(m/z)：374.1[M+1]+。
向化合物44D(0.9g，2.3mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加Et3N(700mg，6.9mmol)且使混合物冷卻至-15℃，向混合物中緩慢添加MsCl(467mg，4.1mmol)。在-15℃下攪拌混合物約半小時，接著用水稀釋。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物44E(1.12g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：452.1[M+1]+。
向化合物44E(1.12g，2.83mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加吡咯啶(2g，28mmol)。使得反應混合物升溫至室溫，接著在50℃下加熱隔夜。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到化合物44F(0.5g，產率50%)。LC-MS(m/z)：445[M+1]+。
向化合物44F(520mg，1.17mmol)於乙醇(12mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOHH2O(197mg，4.68mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜，用水稀釋，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物44G(360mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：311.1[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物11E(149mg，0.60mmol)、EDCI(175mg，0.9mmol)、HOBt(150mg，1.1mmol)、化合物44G(188mg，0.60mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。向混合物中添加水，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC且隨後藉由對掌性製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物44H(23mg，產率7%)及呈白色固體狀之化合物44(22mg，產率7%)。對於化合物44H,LC-MS(m/z)：539.1[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.72-0.79(m,4H),2.06(s,4H),2.78-3.20(m,6H),3.60-3.93(m,4H),4.50(s,1H),4.93- 4.95(d,J=5.6Hz,1H),6.83(s,1H),7.10-7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.33(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.40-7.42(m,2H),7.56-7.57(d,J=2.0Hz,1H),9.07-9.09(d,J=8.0Hz,1H)。對於化合物44,LC-MS(m/z)：539.1[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.72-0.77(m,4H),2.08-2.14(d,J=24.4Hz,4H),2.94-3.02(d,J=34.4Hz,5H),3.53-3.58(m,3H),3.81-3.82(d,J=2.4Hz,2H),4.48-4.50(d,J=9.6Hz,1H),5.14(s,1H),6.71(s,1H),7.04-7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.12-7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.41(m,3H),7.56(s,1H),7.88-7.90(d,J=7.2Hz,1H)。
實例45
Figure 103132529-A0202-12-0178-762
向化合物43A(100mg，0.2mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加SOCl2(0.1mL)。在25℃下攪拌混合物3h且濃縮，獲得呈黃色液體狀之化合物45A(105mg)。LCMS(m/z)：525[M+1]+。
將NH2OCH3於MeOH(30%，m/v，1mL)中之溶液添加至化合物45A(105mg，0.2mmol)中。在25℃下攪拌混合物3h。在反應之後，濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物45(15mg，產率15%)。LC-MS(m/z)：536[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.82(m,4H),2.72(m,5H),2.91-2.96(m,1H),3.76(s,3H),4.06-4.07(m,1H),4.23-4.27(m,4H), 4.94(d,J=2.4Hz,1H),5.26-5.28(d,J=10.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.75-6.81(m,2H),6.86(s,1H),7.31-7.34(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.55-7.56(m,1H)。
實例46
Figure 103132529-A0202-12-0179-763
向(R)-3-氟吡咯啶(174mg，1.38mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加K2CO3(190mg，1.38mmol)。在室溫下攪拌30min，添加化合物A8(200mg，0.46mmol)。在回流下攪拌反應混合物隔夜。傾入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗化合物46A(200mg，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：431[M+1]+。
向化合物46A(200mg，0.62mmol)於EtOH(10ml)中之溶液中添加含LiOH．H2O(130mg，3.1mmol)之水(10mL)且在回流下攪拌混合物隔夜。傾入H2O(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物46B(170mg，100%)。LC-MS(m/z)：297[M+1]+。
在28℃下攪拌化合物11E(140mg，0.57mmol)、EDCI(160mg，0.84mmol)、HOBt(113mg，0.84mmol)及化合物46B(170mg，0.57mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。向混合物中添加飽和NaHCO3(100mL)，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌， 經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物46(60mg，20%)。LC-MS(m/z)：525[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.08-2.39(m,2H),3.19-3.86(m,6H),4.03-4.14(m,4H),4.49(s,1H),4.71(s,1H),5.38-5.54(d,J=48.4Hz,1H),5.91(s,1H),6.64-6.72(m,3H),6.96-6.99(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.71-7.83(m,2H),8.82-8.89(m,1H),10.33(s,1H)。
實例47
Figure 103132529-A0202-12-0180-764
在-60℃下在N2下向化合物47A(12.6g，45.5mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加n-BuLi(18.3mL)且攪拌0.5h，接著緩慢添加含A4(6g，15.2mmol)之THF(40mL)。在-60℃下攪拌混合物1h，且隨後添加飽的NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯(300mL×2)、鹽水(200mL)萃取，經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10%v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物47B(4g，產率50%)。LC-MS(m/z)：534.2[M+1]+。
將化合物47B(4.05g，7.6mmol)溶解於THF(48mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-80℃。逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(16mL 1M THF溶液，15mmol)，同時使溫度保持於-80℃。在1h之後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物，接著用乙酸乙酯(200mL×2)萃取， 用鹽水(200mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物47C(3.2g，79%)。LC-MS(m/z)：518.2[M-17]+。
在0℃下向化合物47C(3.2g，5.98mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加TBAF(780mg，3mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，藉由移除溶劑濃縮且添加水(150mL)。用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮。使殘餘物懸浮於乙酸乙酯於石油中之溶液(10% v/v)中。過濾懸浮液，得到呈白色固體狀之化合物47D(2.25g，產率89%)。LC-MS(m/z)：422.1[M+1]+。
在-15℃下向化合物47D(2.25g，5.34mmol)於THF(120mL)中之溶液中緩慢添加Et3N(1.63g，16mmol)及MsCl(1.08g，9.43mmol)。攪拌混合物約半小時，接著用水稀釋，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，用鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物47E(2.3g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：482[M-17]+。
向化合物47E(2.3g，4.61mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加吡咯啶(3.5g，49mmol)。使得反應混合物升溫至室溫，接著在50℃下加熱隔夜。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到化合物47F(0.52g，產率23.8%)。LC-MS(m/z)：475[M+1]+。
向化合物47F(520mg，1.1mmol)於乙醇(12mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOHH2O(197mg，4.68mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜，接著用水稀釋，用DCM(150mL×2)萃取，用鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，獲得化合物47G(360mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：341.2[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物11E(149mg，0.60mmol)、EDCI(175mg， 0.9mmol)、HOBt(150mg，1.1mmol)、化合物47G(206mg，0.60mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。向混合物中添加水，用DCM(150mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC且隨後藉由對掌性製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物47H(13mg，產率4%)及呈白色固體狀之化合物47(31mg，10.5%)。對於化合物47H，LC-MS(m/z)：569.2[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.05-2.81(m,6H),2.78-2.89(m,5H),3.21-3.22(d,J=4.0Hz,1H),3.62(s,1H),3.75(S,1H),3.90-4.02(m,5H),4.50(s,1H),4.77(s,1H),4.90(s,1H),6.63-6.66(dd,J 1 =5.2Hz,J 2 =8.0Hz,1H),6.80-6.81(d,J=4.8Hz,1H),7.17-7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.38-7.41(dd,J 1 =3.2Hz,J 2 =8.0Hz,1H),7.44-7.46(d,J=6.4Hz,1H),7.55-7.56(m,1H),9.14(s,1H),11.57(s,1H)。對於化合物47，LC-MS(m/z)：569.2[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.02-2.11(m,6H),2.97-3.02(m,2H),3.50(s,1H),3.69-4.12(m,9H),4.56(m,1H),4.71(s,1H),5.10(s,1H),6.55-6.57(d,J=8.0Hz,1H),6.63-6.65(d,J=7.6Hz,1H),7.09-7.11(d,J=7.2Hz,1H),7.31-7.40(m,3H),7.55(1s,1H),8.06(s,1H),11.48(s,1H)。
實例48
Figure 103132529-A0202-12-0183-471
向2-氮雜螺[3.3]庚烷(100mg，1.0mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加K2CO3(414mg，3.0mmol)及化合物A6(437mg，1.0mmol)。在回流下攪拌反應混合物隔夜。傾入冰水中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用鹽水(20mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，獲得呈黃色液體狀之化合物48A(180mg，產率40%)。LC-MS(m/z)：439[M+1]+。
向化合物48A(180mg，0.4mmol)於EtOH(3ml)中之溶液中添加含LiOH．H2O(84mg，2.0mmol)之水(1ml)且在回流下攪拌混合物隔夜。用H2O(30mL)稀釋混合物，藉由乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，藉由Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物48B(100mg，產率80%)。LC-MS(m/z)：305[M+1]+。
在28℃下攪拌化合物11E(81mg，0.3mmol)、EDCI(76mg，0.4mmol)、HOBt(54mg，0.4mmol)、化合物48B(100mg，0.3mmol)於DCM(5ml)中之混合物隔夜。在添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)之後，用DCM(30mL×2)萃取混合物，用鹽水(30mL×l)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物48(14mg，產率8%)。LC-MS(m/z)：533[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.83-1.88(m,2H),2.15(s,2H),2.34(s,2H),3.34(s,2H),3.78-3.84(m,2H),4.06-4.19(m,4H), 4.28-4.38(m,3H),5.01(s,1H),6.74-6.81(m,4H),7.34-7.7.36(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.58-7.58(m,1H),7.84-7.86(m,1H),12.29-12.30(m,1H)。
實例49
Figure 103132529-A0202-12-0184-472
在-60℃下在N2下向5-溴-1-甲基-1H-吲唑(3.2g，15mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加n-BuLi(7.2mL，2.5M)。攪拌混合物1h，添加含化合物8C(1.3g，5mmol)之THF(10mL)。在室溫下攪拌3h，用NH4Cl水溶液(40mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物49A(1.0g，產率51%)。LC-MS(m/z)：396[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物49A(0.5g，1.3mmol)於THF(20mL)及1N HCl水溶液(4mL)中之溶液5h。用水(10mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用鹽水(30mL×2)洗滌且蒸發以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物49B(374mg，產率81%)。LC-MS(m/z)：356[M+1]+。
在-40℃下在N2下向化合物49B(1g，2.8mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加三乙胺(0.44g，4.4mmol)及MsCl(0.4g，3.5mmol)。在 此溫度下攪拌混合物3h，用水(40mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物49C(0.87g，產率72%)。LC-MS(m/z)：416[M-17]+。
向化合物49C(0.8g，1.8mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.3g，18mmol))。在60℃下攪拌混合物隔夜，用水(40mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物49D(0.4g，產率55%)。LC-MS(m/z)：409[M+1]+。
將化合物49D(0.4g，1mmol)及LiOH．H2O(157mg，3.6mmol)於乙醇(20mL)中之溶液加熱至回流隔夜。在添加水(40mL)之後，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物，用鹽水(100mL×2)洗滌且蒸發，得到呈無色油狀之化合物49E(247mg，產率90%)。LC-MS(m/z)：275[M+1]+。
向化合物49E(0.2g，0.73mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加化合物11E(222mg，0.9mmol)、EDCI(216mg，1.13mmol)、HOBt(152mg，1.13mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用鹽水(50mL×2)洗滌且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC且隨後藉由對掌性製備型HPLC純化粗產物，得到兩種異構體：呈白色固體狀之化合物49F(5mg)及呈白色固體狀之化合物49(5mg)。對於化合物49F，LC-MS(m/z)：503[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.88(m,4H),3.14(m,2H),3.58(m,2H),3.68(m,1H),3.92(s,3H),4.44(m,1H),4.66(m,1H),6.12(s,2H),7.47(m,5H),7.63(s,1H),7.92(s,1H),9.27(s,1H),9.70(s,1H)；對於化合物49，LC-MS(m/z)：503 [M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.0(m,6H),3.17(m,3H),3.50(m,3H),3.98(m,4H),4.60(s,1H),4.96(s,1H),6.05(s,1H),6.69(s,1H),7.57(m,9H),7.88(s,1H),8.92(s,1H),9.65(s,1H)。
實例50
Figure 103132529-A0202-12-0186-473
在N2下向化合物50A(500mg，2.21mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼
Figure 103132529-A0202-12-0186-307
)(618mg，2.43mmol)、KOAc(694mg，7.08mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(90mg，0.11mmol)。在90℃下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物以移除溶劑。用乙酸乙酯(100mL)稀釋殘餘物，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到呈棕色油狀之化合物50B(606mg，產率100%)，其未經純化即用於下一步驟。LCMS：(m/z)275[M+1]+；在N2下向化合物50B(606mg，2.21mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(127mg，0.11mmol)、2-溴吡啶(384 mg，2.43mmol)及3mL 30%NaOH水溶液。在90℃下攪拌混合物隔夜。蒸發混合物以移除溶劑。用乙酸乙酯(100mL)稀釋殘餘物，用水、鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之DCM，5%v/v)純化粗物質，得到呈黃色油狀之化合物50C(230mg，產率46%，兩個步驟)。LCMS：(m/z)226[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.58(brs,1H),2.76-2.85(m,3H),3.10-3.18(m,2H),3.69(d,J=6.0Hz,2H),7.20(m,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.71-7.75(m,3H),7.86(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,1H)。
向化合物50C(230mg，1.02mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加DMP(520mg，1.23mmol)。在室溫下攪拌混合物3h。用飽和Na2SO3水溶液淬滅反應混合物。用DCM(50mL×3)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，34% v/v)純化粗物質，得到呈無色油狀之化合物50D(200mg，產率88%)。LCMS：(m/z)224[M+1]+。
向化合物50D(200mg，0.90mmol)於H2O(10mL)中之經攪拌溶液中添加NaS2O5(170mg，0.90mmol)。在室溫下攪拌混合物3h，且將NaCN(88mg，1.79mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌隔夜之後，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之化合物50E(180mg，產率80%)。LCMS：(m/z)251[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.86-3.03(m,3H),3.15-3.18(m,3H),4.28(d,J=4.2Hz,1H),7.30(m,2H),7.65-7.69(m,2H),7.77-7.80(m,2H),8.70(d,J=2.8Hz,1H)。
用平緩HCl氣體流(經H2SO4乾燥)鼓泡化合物50E(1.88g，7.52mmol)於乙醇(80mL)中之溶液6h且在4℃下靜置隔夜。向混合物中添加水(30mL)且在80℃下攪拌2h。在冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯 (100mL×3)萃取混合物。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥，且藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，3% v/v)純化，得到呈黃色固體狀之化合物50F(1.17g，產率52%)。LCMS：(m/z)298[M+1]+。
在0℃下向化合物50F(210mg，0.71mmol)於DCM(11mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO3(119mg，1.41mmol)及DMP(360mg，0.85mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。用飽和Na2SO3水溶液淬滅反應混合物。用DCM(50mL×3)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，3% v/v)純化，獲得呈黃色油狀之化合物50G(180mg，產率86%)。LCMS：(m/z)224[M+1]+。
向化合物50G(233mg，0.79mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加DAST(720mg，4.47mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，將混合物傾入水中，接著用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥，藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物50H(140mg，產率56%)。LCMS：(m/z)318[M+1]+。
向化合物50H(140mg，0.44mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加LiOH．H2O(37mg，0.88mmol)及水(2mL)。在室溫下攪拌混合物3h。用1M HCl酸化混合物至pH 1且蒸發。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之化合物50I(110mg，產率86%)。LCMS：(m/z)290[M+1]+。
向化合物50I(110mg，0.38mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI(110mg，0.57mmol)、HOBt(77mg，0.57mmol)、中間物A(106mg，0.38mmol)。接著在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加DCM(20 mL)，用水(50mL×2)及鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC純化兩次，得到呈無色油狀之化合物50(16mg，產率1%)。LC-MS(m/z)：550[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.95(m,4H),2.68-2.96(m,5H),3.29-3.38(m,2H),3.76(s,2H),4.11(s,4H),4.37(s,1H),5.08(m,1H),5.28(s,1H),6.79-6.85(m,3H),7.30(s,1H),7.47(m,1H),7.65(m,3H),7.92(m,1H),8.24(m,1H),8.96(m,1H),11.79(s,1H)。
實例51
Figure 103132529-A0202-12-0189-474
向2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(132mg，1mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加K2CO3(69mg，0.5mmol)及化合物A8(219mg，0.5mmol)。在70℃下攪拌混合物48h。在蒸發以移除溶劑之後，將殘餘物溶解於H2O中，用乙酸乙酯萃取；合併之有機層經無水Na2SO4乾燥。在過濾且蒸發之後，獲得呈油狀之粗化合物51A(210mg)，其可直接用於下一步驟。LCMS(m/z)：331[M+1]+。
向化合物51A(210mg，0.64mmol)於EtOH(9mL)及H2O(9mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(267mg，6.4mmol)。使反應混合物回流24h。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於H2O中，用乙酸乙酯萃取且經Na2SO4乾燥，得到化合物51B(190mg)，其未經純化即用於下一步驟。LCMS(m/z)：305[M+1]+。
向化合物51B(91mg，0.3mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加化合物11E(111mg，0.45mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)及EDCI(86mg，0.45mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。用鹽水洗滌混合物且經無水Na2SO4乾燥。在過濾且蒸發之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物51(38mg，產率19%)。LC-MS(m/z)：507[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.52-1.90(m,4H),2.04-2.24(m,1H),2.57-2.98(m,2H),3.30-3.72(m,3H),4.07-4.50(m,8H),5.01-5.16(m,1H),6.68-6.83(m,4H),7.33-7.35(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),8.02-8.17(m,1H),10.21-10.33(m,1H)。
實例52
Figure 103132529-A0202-12-0190-475
在室溫下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(10.77g，48.08mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加t-BuOK(5.38g，48.08mmol)。在攪拌30min之後，添加化合物52A(5.00g，32.05mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物52B(6.60g，產率91%)。LC-MS(m/z)：227[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.36(t,J=7.2Hz,3H),426- 4.32(m,2H),6.55(d,J=15.6Hz,1H),7.5-7.53(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.83-7.87(m,4H)。
在室溫下在H2下攪拌Pd/C(1.00g，10%)及化合物52B(7.30g，32.0mmol)於MeOH(100mL)中之懸浮液隔夜。過濾混合物以移除Pd/C。蒸發濾液得到呈無色油狀之化合物52C(7.30g，產率100%)。LC-MS(m/z)：229[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.23(t,J=7.2Hz,3H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),3.12(t,J=8.4,2H),4.10-4.16(m,2H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.64(s,1H),7.76-7.81(m,3H)。
在0℃下向化合物52C(7.30g，32.02mmol)於無水THF(80mL)中之溶液中添加LiAlH4(1.20g，32.0mmol)。接著升溫至室溫且攪拌2h。用Na2SO4.10H2O添加且過濾以移除固體。蒸發濾液，得到呈無色油狀之化合物52D(6.10g，產率100%)。LC-MS(m/z)：187[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.95-2.02(m,2H),2.88(t,J=8.0Hz,2H),3.72(t,J=6.8Hz,2H),7.33(d,J=7.2Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),7.63(s,1H),7.76-7.81(m,3H)。
在室溫下向化合物52D(16g，86mmol)於DCM(300mL)中之混合物中添加DMP(43g，103mmol)。接著在室溫下攪拌1h。用EA(400mL)稀釋混合物，過濾以移除固體，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物52E(14g，產率88%)。LC-MS(m/z)：185[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物52E(8.00g，43.4mmol)及2NaO5S2(8.3g，43.4mmol)於水/二噁烷(100/20mL)中之混合物2h。接著添加NaCN(4g，86.95mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物52F(6.6g，產率72%)。LC- MS(m/z)：212[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.07-2.13(m,2H),2.87-2.91(m,2H),4.50-4.55(m,1H),6.48-6.49(d,J=4Hz,1H),7.40-7.51(m,3H),7.73(s,1H),7.85-7.89(m,3H)。
在室溫下用平緩HCl氣體流鼓泡化合物52F(6.6g，31.27mmol)於MeOH(150mL)中之溶液6h。接著用H2O(30mL)淬滅反應且在室溫下攪拌1h。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈無色油狀之化合物52G(6.7g，產率87%)。LC-MS(m/z)：245[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.91-2.03(m,2H),2.81-2.85(t,J=8Hz,2H),3.64(s,3H),5.54-5.55(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.42-7.50(m,2H),7.69(s,1H),7.83-7.87(t,J=8Hz,3H)。
向化合物52G(6.7g，27.46mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DMP(14g，33mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，過濾以移除固體，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物52H(5g，產率75%)。LC-MS(m/z)：243[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.98-3.02(t,J=8Hz,2H),3.24-3.28(t,J=8Hz,2H),3.77(s,3H),7.39-7.48(m,3H),7.71(s,1H),7.82-7.87(m,3H)。
在室溫下向化合物52H(2.0g，8.26mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DAST(3mL，41.3mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，40% v/v)純化，獲得呈白色固體狀之化合物52I(2.0g，產率91%)。LC-MS(m/z)：265[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物52I(2.5g，4.47mmol)及LiOH。H2O(1.2g， 28.4mmol)於THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中之混合物2h。接著用1M HCl水溶液調節至pH 6。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30%v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物52J(1.8g，產率75%)。LC-MS(m/z)：251[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.45-2.49(m,2H),2.88-2.92(m,2H),7.42-7.50(m,3H),7.76(s,1H),7.84-7.88(m,3H)。
在室溫下攪拌化合物11E(200mg，0.64mmol)、化合物52J(241mg，0.96mmol)、EDCI(183mg，0.96mmol)及HOBt(130mg，0.96mmol)於DCM(15mL)中之溶液隔夜。接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物52(108mg，產率30%)。LC-MS(m/z)：543[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.41-0.44(m,2H),0.54-0.59(m,2H),1.87-1.88(m,2H),2.01(s,2H),2.16-2.27(m,2H),2.49-2.71(m,2H),3.10-3.15(m,2H),3.46-3.61(m,5H),4.47-4.48(m,1H),4.82(s,1H),6.01-6.02(m,1H),7.24-7.34(m,3H),7.38(s,1H),7.45-7.51(m,2H),7.65(s,1H),7.83-7.89(m,3H),8.41-8.44(m,1H),9.52(s,1H)。
實例53
Figure 103132529-A0202-12-0193-476
向化合物A8(500mg，1.1mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.1g，11mmol)且在50℃下攪拌16h。向混合物中添加水(50mL)且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用水(50mL×3)、鹽水(50mL×1)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之化合物53A(600mg，粗物質)。LCMS：439[M+1]+。
在100℃下攪拌化合物53A(660mg，粗物質)、LiOH．H2O(150mg)於EtOH(30mL)及H2O(5ml)中之混合物16h。濃縮混合物且添加水(50mL)，接著用DCM(30mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之化合物53B(400mg，粗物質)。LCMS：305[M+1]+。
向化合物11E(250mg)、EDCI(290mg)、HOBt(200mg，0.75mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加化合物53B(400mg，粗物質)。在25℃下攪拌混合物24h，添加水(50mL)，用DCM(30mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈無色油狀之化合物53(15mg，產率2%)。LCMS：533[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.69(m,4H),2.14(m,4H),3.35(br,1H),3.47(br,1H),4.11(m,5H),4.49(br,2H),5.06(s,1H),6.78(m,4H),7.33(m,1H),7.41(m,1H),7.58(m,1H),8.10(br,1H),10.58(br,1H)。
實例54
Figure 103132529-A0202-12-0195-477
在-68℃下向化合物54A(14.1g，19.4mmol)於THF(15mL)中之溶液中小心添加n-BuLi(8.1mL，19.4mmol)。在-68℃下攪拌混合物15min，接著添加含化合物8C(1.70g，6.48mmol)之THF(10mL)。在-68℃下攪拌混合物15min，之後用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈淡黃色油狀之化合物54B(1.90g，產率79%)。LC-MS(m/z)：396[M+1]+。
在20℃下攪拌化合物54B(1.90g，4.81mmol)於THF(5ml)及鹽酸(6M，5mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，且藉由矽膠層析用含MeOH之DCM(0%至5% v/v)溶離來純化，得到呈無色油狀之化合物54C(500mg，產率48%)。LC-MS(m/z)：356[M+1]+。
在-40℃下向化合物54C(520mg，1.46mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(184mg，161mmol)。在-30℃下攪拌混合物2h。用冰水淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈無色油狀之化合物54D(500mg，產率79%)。LC-MS(m/z)：434[M+1]+。
在50℃下攪拌化合物54D(500mg，1.15mmol)及吡咯啶(3mL)於THF(20mL)中之混合物隔夜。蒸發移除THF。用乙酸乙酯(150mL)稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌，藉由矽膠層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至8% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物54E(120mg)。LC-MS(m/z)：409[M+1]+。
在85℃下攪拌化合物54E(120mg，0.29mmol)於EtOH/H2O(10/2mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至10% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物54F(90mg，產率100%)。LC-MS(m/z)：275[M+1]+。
在20℃下攪拌化合物54F(90mg，0.33mmol)、EDCI(95mg，0.50mmol)、HOBt(68mg，0.50mmol)及化合物11E(81mg，0.33mmol)於DCM(5ml)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物54G(20mg)及呈白色固體狀之化合物54(15mg)。對於化合物54G，LC-MS(m/z)：503[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.07(s,2H),2.21(s,2H),3.13-3.26(m,2H),3.52-3.58(m,1H),3.77-3.89(m,3H),3.91(s,3H),4.61-4.67(m,1H),4.82(d,J=5.2Hz,1H),6.34(s,1H),7.21-7.27(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.47(s,2H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.87(s,1H)。對於化合物54，LC-MS(m/z)：503[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.05(s,2H),2.20(s,2H),3.17-3.26(m,2H),3.64-3.82(m,4H),3.85(s,3H),4.80(d,J=5.2Hz,1H),5.16(s,1H),6.34(s,1H),7.18-7.21(m,1H),7.32-7.34(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.55-7.60(m,2H),7.91(s,1H)。
實例55
Figure 103132529-A0202-12-0197-478
在25℃下攪拌化合物55A(100mg，0.2mmol)、羥胺鹽酸鹽(41mg，0.6mmol)於MeOH(5ml)中之溶液16h。用NaHCO3水溶液(15mL)稀釋混合物且用EtOAc(15mL×3)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物55之三氟乙酸鹽(1.6mg，產率1.3%)。LC-MS(m/z)：520[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.82(s,4H),2.00-2.22(m,2H),2.65-2.75(m,3H),2.92-2.97(m,1H),4.18-4.24(m,4H),5.33-5.47(m,2H),6.82-6.84(m,1H),6.95(s,1H),7.13-7.14(m,2H),7.33-7.34(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.54-7.55(m,1H)。
實例56
Figure 103132529-A0202-12-0197-479
在-60℃下在N2下向5-溴-2-甲氧基吡啶(10g，53.2mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M，22mL)。攪拌0.5h，接著添加化合物A4(7.02g，17.7mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-60 ℃下再攪拌反應混合物1h，之後用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(100mL×2)、鹽水(100mL)萃取，且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化粗產物，得到呈無色液體狀之化合物56A(7.5g，產率95%)。LC-MS(m/z)：445[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)-0.13(s,3H)，-0.11(s,3H),0.75(s,9H),3.88-3.92(m,1H),3.99-4.00(m,1H),4.02(s,3H),5.14(s,2H),5.29(t,J=3.6Hz,1H),5.93(d,J=6.8Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),7.37-7.38(m,5H),8.13(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H)。
將化合物56A(7.5g，16.9mmol)溶解於無水THF(500mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-80℃。將三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(33.8mL，1M THF溶液，33.8mmol)逐滴添加溶液中，同時使溫度保持於-80℃。在-80℃下攪拌反應物0.5h，之後用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機相且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物56B(5.1g，產率68%)。LC-MS(m/z)：447[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)-0.08(s,6H),0.92(s,9H),3.68(m,1H),3.84(m,3H),3.94(s,3H),5.05(m,3H),5.46(d,J=7.6Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.34(m,5H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H)。
在0℃下向化合物56B(5.1g，11.4mmol)於THF(120mL)中之溶液中添加TBAF(1.49g，5.7mmol)於THF(10mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物隔夜，接著蒸發以使體積減小，添加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5%v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物56C(3.42g，產率52%)。LC-MS(m/z)：333[M+1]+。
向化合物56C(3.42g，8.58mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加Et3N(3.12g，30.9mmol)。使混合物冷卻至-40℃，接著緩慢添加MsCl(1.30g，11.3mmol)。在-40℃下攪拌約半小時，之後添加吡咯啶(3.78g，53.2mmol)。使得反應混合物升溫至室溫，接著加熱至50℃。攪拌隔夜，向混合物中添加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，3% v/v)及急驟管柱(逆相，0.05% NH4OH/MeOH，v/v)純化粗產物，得到呈白色糖漿狀之化合物56D(800mg，產率39%)。LC-MS(m/z)：386[M+1]+。
向化合物56D(400mg，1.04mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(40mg)。在25℃下在H2下攪拌混合物隔夜。過濾且蒸發，得到化合物56E(260mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：252[M+1]+。
在N2下向化合物56E(260mg，1.04mmol)及化合物11E(255mg，1.04mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI(298mg，1.55mmol)及HOBt(210mg，1.55mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。TLC顯示起始物質完全耗盡；將水添加至混合物中接著用DCM(50mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物56(98.6mg，產率19%)。LC-MS(m/z)：480[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)：2.10(s,4H),3.03(s,2H),3.58-3.72(m,4H),3.86(s,3H),4.26(s,1H),5.24(m,1H),6.71(s,1H),6.84(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.86(s,1H),8.38(m,2H),11.43(s,1H)。
實例57
Figure 103132529-A0202-12-0200-480
在-30℃下在氮氣氛圍下向溶解於CD3OD(5ml)中之化合物55A溶液中添加NaBD4(13mg，0.32mmol)。使反應物升溫至0℃且持續攪拌1h。在用含2% CD3COOD之D2O淬滅反應之後，用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物且用D2O洗滌。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物57(20mg，產率25%)。LC-MS(m/z)：508[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,4H),3.01(s,2H),3.49(s,2H),3.81(s,2H),4.12-4.17(m,4H),4.47-4.49(m,1H),6.76(m,2H),6.84(s,1H),7.35(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),11.95(s,1H)。
實例58
Figure 103132529-A0202-12-0200-481
向化合物45A(62mg，0.12mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加NaN3(24mg，0.36mmol)且在50℃下攪拌混合物3h。向混合物中添加H2O(mL)且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物58A(40mg，產率63%)。LC-MS(m/z)：532[M+1]+。
向化合物58A(40mg，0.075mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加PPh3(21mg，0.08mmol)，在20℃下攪拌混合物18h。添加H2O(mL)且攪拌2h且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物58(5mg，產率13%)。LC-MS(m/z)：506[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.79-1.81(m,4H),2.40-2.45(m,1H),2.56-2.64(m,6H),3.34-3.38(m,1H),4.14-4.34(m,5H),4.90-4.91(m,2H),6.75-6.84(m,3H),7.07(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.45-7.58(m,1H),7.59(s,1H),9.66-9.67(m,1H)。
實例59
Figure 103132529-A0202-12-0201-482
向化合物59A(10g，50mmol)及K2CO3(20.7g，150mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加MeI(21.3g，150mmol)，且在25℃下攪拌混合物15h。在TLC顯示起始物質完全消失之後，藉由添加水淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取。使萃取物蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀 之化合物59B(10.6g，產率98%)。LC-MS(m/z)：215[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.92(s,3H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),10.39(s,1H)。
向化合物59B(9g，42mmol)於DCM(90mL)中之溶液中添加DAST(33.7g，209mmol)且在25℃下攪拌混合物18h。用飽和NaHCO3使混合物調節至pH 8，用DCM萃取且經無水Na2SO4乾燥。在蒸發之後，藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，3% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物59C(5.14g，產率52%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.85(s,3H),6.82(d,J=9.2Hz,1H),6.89(t,J F-H=552Hz,1H),7.52(dt,J=8.8,1.2Hz,1H),7.66(t,J=1.2Hz,1H)。
在-60℃下在N2下向化合物59C(5g，21mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4M，8.75mL)。在攪拌0.5h之後，緩慢添加化合物A4(2.77g，7mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-60℃下攪拌混合物1h，之後用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取，用鹽水(100mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化粗產物，得到呈黃色油狀之化合物59D(2.65g，產率76%)。LC-MS(m/z)：494[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)-0.15(s,3H),-0.12(s,3H),0.74(s,9H),3.85-3.92(m,2H),3.96(s,3H),5.13(s,2H),5.33-5.38(m,1H),5.93(d,J=7.6Hz,1H),6.79-7.06(m,2H),7.31-7.37(m,5H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H)。
將化合物59D(2.65g，5.36mmol)溶解於THF(100mL)中且在氮氣氛圍下冷卻至-70℃。逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1M THF溶液，10.7mmol)，同時使溫度保持於-70℃。在1h之後，用飽 和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取混合物，且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物59E(2.1g，產率79%)。LC-MS(ESI)m/z：478[M-17]+。
在0℃下向化合物59E(2.1g，4.23mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加TBAF(555mg，2.12mmol)於THF(5ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物18h，濃縮，添加水且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠(含MeOH之H2O，40% v/v)急驟管柱層析純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物59F(760mg，產率47%)。LC-MS(m/z)：364[M-17]+。
在-40℃下向化合物59F(0.76g，2mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加Et3N(0.6g，6mmol)。緩慢添加MsCl(241mg，2.09mmol)且在-20℃下攪拌混合物7h。添加吡咯啶(1.13g，16mmol)且使得反應混合物升溫至室溫，接著加熱至50℃維持15h。藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物59G(270mg，產率31%)。LC-MS(m/z)：435[M+1]+。
向化合物59G(270mg，0.62mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(27mg)且在25℃下在H2下攪拌混合物24h。過濾混合物且蒸發，得到呈白色固體狀之化合物59H(260mg，產率98%)。LC-MS(m/z)：301[M+1]+。
在25℃下攪拌化合物59H(180mg，0.6mmol)、EDCI(173mg，0.9mmol)、HOBt(122mg，0.9mmol)及化合物11E(178mg，0.72mmol)於DCM(15mL)中之混合物16h。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌混合物。在蒸發之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物59I(64mg，產率11%)及呈白色固體狀之化合物59(59mg，產率10%)。對於化合物59I,LC-MS(m/z)：529[M+1]+； 1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.07-2.19(m,4H),2.77-2.91(m,2H),3.21-3.24(m,1H),3.63-3.64(m,1H),3.76(s,3H),3.80-3.82(m,1H),3.88-3.90(m,1H),4.52(s,1H),5.02(s,1H),6.72-7.00(m,3H),7.31-7.34(m,1H),7.40-7.42(m,2H),7.52-7.62(m,2H),9.15(d,J=4.8Hz,1H),11.78(s,1H)。對於化合物59，LC-MS(m/z)：529[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,4H),2.88-3.04(m,2H),3.53-3.63(m,2H),3.71(s,3H),3.74-3.81(m,2H),4.60(s,1H),5.19(s,1H),6.65-6.98(m,3H),7.32-7.39(m,3H),7.51-7.53(m,2H),7.95(d,J=6.4Hz,1H),11.69(s,1H)。
實例60
Figure 103132529-A0202-12-0204-483
在110℃下在N2下攪拌化合物60A(21mg，0.1mmol)及K2CO3(55mg，0.4mmol)於D2O(3mL)中之溶液16h。藉由添加1M HCl溶液酸化混合物，用DCM(20mL×2)萃取，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之化合物60B(15mg，產率71%)。LC-MS(m/z)：167[M-45]-；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)6.63(s,1H),7.21(m,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H)。
在25℃下攪拌化合物60B(100mg，0.47mmol)於SOCl2(3mL)中之混合物2h。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之化合物60C(100mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
將中間物A溶解於CD3OD中且蒸發溶劑。向中間物A(100mg， 0.36mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加化合物60C溶液(100mg，0.43mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5h。向混合物中添加水(30mL)，用DCM(30mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色泡沫狀之化合物60(19mg，產率9%)。LC-MS(m/z)：473[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.03(m,4H),2.82(m,2H),3.16(m,1H),3.48(m,1H),3.73(br,2H),4.14(m,4H),4.45(m,1H),4.84(d,J=2.4Hz,1H),6.41(s,1H),6.64(s,2H),6.76(s,1H),7.18(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),11.42(br,1H)。
實例61
Figure 103132529-A0202-12-0205-484
向化合物A6(1g，2mmol)於CH3CN(15mL)中之溶液中添加NBS(564mg，3.2mmol)且在50℃下攪拌混合物1.5h。冷卻至室溫，用DCM(50mL)稀釋，用水(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物61A(1.2g，粗物質)。LC-MS(m/z)：534[M-18]+。
在0℃下向化合物61A(1g，2.1mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加TBAF(275mg，1.05mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，蒸發以移除溶劑且添加水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含33%乙酸乙酯之石油)純化，得到呈白色固體狀之化合物61B(720mg，產率80%)。 LC-MS(m/z)：420[M-18]+。
向化合物61B(720mg，1.6mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加Et3N(500mg，4.94mmol)。使混合物冷卻至-15℃，緩慢添加MsCl(207mg，1.8mmol)且在-15℃下攪拌半小時。用水稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物61C(700mg，產率83%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：498[M-18]+。
向化合物61C(700mg，1.36mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加吡咯啶(1g，13.6mmol)。使得反應混合物升溫至室溫，接著在50℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫且添加水(20mL)之後，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物，用水(50ml×3)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物61D(600mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：491[M+1]+。
向化合物61D(600mg，1.22mmol)於EtOH(20mL)及H2O(2mL)中之溶液中添加LiOH(154mg，3.67mmol)，接著在100℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫且添加水(50mL)之後，用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色液體狀之化合物61E(200mg，產率50%)。LC-MS(m/z)：357[M+1]+。
在室溫下攪拌化合物11E(166mg，0.67mmol)、EDCI(216mg，1.12mmol)、HOBt(216mg，1.12mmol)及化合物61E(200mg，0.56mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。向混合物中添加水，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物61(130mg，產率40%)。LC-MS(m/z)：585[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.15(s,4H),2.95(s,1H),3.10(s,1H),2.57(m,2H),3.87(m,2H),3.94(m,2H),4.04(m,1H),4.13(m,1H),4.68(d,J =7.2Hz,1H),5.31(s,1H),6.79(s,1H),7.01(s,1H),7.08(s,1H),7.33(m,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),11.79(s,1H)。
實例62
Figure 103132529-A0202-12-0207-485
向化合物A8(437mg，1mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加3,3-二甲基氮雜環丁烷(363mg，3mmol)、K2CO3(414mg，3mmol)及NaI(449mg，3mmol)。在82℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物62A(426mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：427[M+1]+。
向化合物62A(426mg，1mmol)於EtOH/水(20mL，9：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(420mg，10mmol)。使混合物回流36h。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之化合物62B(300mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：293[M+1]+。
向化合物62B(292mg，1mmol)於DCM(20mL)中之混合物中添加EDCI(288mg，1.5mmol)、HOBt(202mg，1.5mmol)及化合物11E(246mg，1mmol)。在25℃下攪拌隔夜，添加水(10mL)，用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物62之三氟乙酸鹽(139mg，產率27%)。 LC-MS(m/z)：521[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.30(s,3H),1.43(s,3H),3.50(s,2H),3.64(t,J=12Hz,2H),4.05-4.19(m,6H),4.30(s,1H),5.01(s,1H),6.73(s,3H),6.8(s,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.58(s,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),12.23(s,1H)。
實例63
Figure 103132529-A0202-12-0208-486
向化合物63A(3.00g，12.50)於DCM(100mL)中之溶液中小心添加DMP(6.36g，15.00mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。用Na2S2O3水溶液淬滅混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水洗滌及鹽水，且用矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至20% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物63B(2.10g，產率70%)。LC-MS(m/z)：239[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.06-3.11(m,3H),3.15-3.30(m,1H),3.84(s,3H),3.90-3.93(m,0.5H),4.06-4.10(m,0.5H),7.10-7.20(m,3H)。
在20℃下向化合物63B(200mg，1.26mmol)於DCM(5ml)中之溶液中逐滴添加DAST(1.01g，6.30mmol)。在20℃下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠管柱層析(含二氯甲烷之石油醚，0%至8% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物63C(280mg，產率85%)。LC-MS(m/z)：261[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)3.06-3.11(m,3H),3.15-3.30 (m,1H),3.84(s,3H),3.90-3.93(m,0.5H),4.06-4.10(m,0.5H),7.10-7.20(m,3H)。
在20℃下攪拌化合物63C(280mg，1.08mmol)及LiOH．H2O(136mg，3.24mmol)於THF/MeOH/H2O(l0/10/5mL)中之混合物隔夜。用稀HCl使混合物酸化至pH 2且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之化合物63D(230mg，產率86%)。LC-MS(m/z)：465[M-l]-。
在25℃下攪拌化合物63D(89mg，0.36mmol)、化合物11E(100mg，0.36mmol)、EDCI(104mg，0.54mmol)及HOBt(73mg，0.54mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物63(100mg，產率55%)。LC-MS(m/z)：507[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.88(br s,2H),2.01(br s,2H),2.50-2.83(m,4H),3.00-3.16(m,3H),3.50-3.55(m,5H),4.13-4.20(m,4H),4.42-4.50(m,1H),4.74(br s,1H),5.88(s,1H),6.78-6.84(m,3H),7.20-7.26(m,3H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),9.50(s,1H)。
實例64
Figure 103132529-A0202-12-0209-487
向中間物C(292mg，1mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加EDCI(288mg，1.5mmol)、HOBt(202mg，1.5mmol)及化合物11E(246mg，1mmol)且在25℃下攪拌隔夜。向混合物中添加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物64之三氟乙酸鹽(120mg，產 率19%)。LC-MS(m/z)：525[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.14(s,4H),2.91-3.03(m,2H),3.50(d,J=4Hz,2H),3.82(s,2H),4.11-4.19(m,4H),4.44(d,J=4Hz,1H),5.07(s,1H),6.61(s,1H),6.70(d,J=12Hz,1H),6.86(s,1H),7.34(d,J=12Hz,1H),7.43(d,J=12Hz,1H),7.58(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),11.76(s,1H)。
實例65
Figure 103132529-A0202-12-0210-488
向中間物D(250mg，0.8mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加EDCI(230mg，1.2mmol)、HOBt(162mg，1.2mmol)及化合物11E(196mg，0.8mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜，添加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物65之三氟乙酸鹽(75mg，產率14%)。LC-MS(m/z)：541[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,4H),3.01(s,2H),3.51(s,2H),3.80(s,2H),4.06(s,2H),4.20(s,2H),4.47(d,J=4Hz,1H),5.06(s,1H),6.74(s,1H),6.80(s,1H),6.94(s,1H),7.34(d,J=12Hz,1H),7.43(d,J=12Hz,1H),7.58(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),11.76(s,1H)。
實例66
Figure 103132529-A0202-12-0211-489
向化合物A8(437mg，1mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(321mg，3mmol)、K2CO3(414mg，3mmol)及NaI(449mg，3mmol)。在82℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物66A(426mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：413[M+1]+。
向化合物66A(412mg，1mmol)於EtOH/水(20mL，9：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(420mg，10mmol)。使混合物回流24h且添加水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗化合物66B(280mg，粗物質)。LC-MS(m/z)：278[M+1]+。
向化合物66B(140mg，0.5mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加EDCI(144mg，0.75mmol)、HOBt(100mg，0.75mmol)及化合物11E(123mg，0.5mmol)且在30℃下攪拌隔夜。添加水(10mL)，用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物66之三氟乙酸鹽(20mg，產率6%)。LC-MS(m/z)：507[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.23-1.38(m,3H),2.92(s,1H),3.15(s,1H),3.49(s,3H),4.01-4.15(m,5H),4.30(s,1H),4.43(s,1H),5.00(s,1H),6.73(s,3H),6.80(s,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.58(s,1H),7.85 (s,1H),12.34(s,1H)。
實例67
Figure 103132529-A0202-12-0212-490
在28℃下攪拌化合物11E(100mg，0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg，0.62mmol)、HOBt(81mg，0.62mmol)、化合物44G(126mg，0.41mmol)於DCM(5ml)中之混合物隔夜。向混合物中逐滴添加飽和NaHCO3水溶液，接著用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物67(62mg，產率28%)。LC-MS：539[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.62(m,2H),081(m,2H),1.88(m,2H),2.03(m,2H),2.60-2.65(m,2H),2.76-2.80(m,2H),3.06-3.20(m,3H),3.41-3.54(m,4H),3.88(s,1H),5.53(s,1H),8.84(s,1H),6.00(s,1H),7.15-7.21(m,3H),7.27-7.31(m,1H),7.36-7.40(m,2H),8.45(d,J=9.2Hz,1H)。
實例68
Figure 103132529-A0202-12-0212-491
在-60℃下在N2下向化合物11B(4.59g，30mmol)於THF(125mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4M，12.5mL)且攪拌0.5h，接著緩慢添加化合物A4(3.97g，10mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-60℃下攪拌混合物1h，之後藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯、鹽水萃取混合物且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5% v/v)純化粗產物，得到呈黃色油狀之化合物68A(3.48g，產率71%)。LC-MS(m/z)：488[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)-0.11(s,3H),-0.08(s,3H),0.75(s,9H),4.99(dd,J=4.4,10.0Hz,1H),4.19(dd,J=3.6,10.0Hz,1H),5.14(s,2H),5.26-5.30(m,1H),5.87(d,J=7.6Hz,1H),7.32-7.38(m,5H),7.45-7.57(m,3H),7.70(d,J=2.0Hz,1H)。
在-70℃下在氮氣氛圍下向化合物68A(3.48g，7.14mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1M THF溶液，14.3mL)。在攪拌1h之後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取混合物，且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物68B(3.41g，產率97%)。LC-MS(m/z)：472[M-17]+。
在0℃下向化合物68B(3.41g，6.95mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加TBAF(0.91mg，3.48mmol)於THF(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌18h之後，蒸發混合物以移除溶劑。用水溶解殘餘物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析(含MeOH之DCM，5% v/v)純化粗物質，得到呈白色固體狀之化合物69C(2.01g，產率76%)。LC-MS(m/z)：358[M-17]+。
在-40℃下向化合物68C(2.01g，5.35mmol)於(100mL)中之溶液中添加Et3N(1.62g，16.01mmol)。緩慢添加MsCl(646mg，5.62mmol)且在-20℃下攪拌混合物4h。在蒸發之後，獲得呈黃色油狀之 化合物68D(2.28g，產率100%)，其未經純化即用於下一步驟。
向化合物68D(2.28g，5.35mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加吡咯啶(3.03g，42.8mmol)。在50℃下加熱反應混合物15h。在蒸發之後，藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到呈無色油狀之化合物68E(940mg)。LC-MS(m/z)：429[M+H]+。
向化合物68E(310mg，0.72mmol)於乙醇(10mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加LiOH(152mg，3.61mmol)。使混合物回流4h。在蒸發之後，藉由DCM萃取混合物且藉由鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。在過濾且蒸發之後，獲得呈黃色油狀之化合物69F(210mg，產率98%)。LC-MS(m/z)：295[M+1]+。
在25℃下攪拌化合物68F(210mg，0.71mmol)、EDCI(204mg，1.07mmol)、HOBt(145mg，1.07mmol)及化合物11E(210mg，0.85mmol)於DCM(10mL)中之混合物16h。藉由飽和NaHCO3及鹽水洗滌混合物。在蒸發之後，藉由製備型HPLC且隨後藉由對掌性製備型HPLC純化粗物質，獲得呈白色固體狀之化合物68G(77mg，產率17%)及呈白色固體狀之Compund 68(82mg，產率18%)。對於化合物68G，LCMS(m/z)：523[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.07(s,4H),2.82-2.91(m,2H),3.26-3.29(m,1H),3.70-3.95(m,3H),4.82(s,1H),5.02(d,J=4.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.91(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.28-7.33(m,3H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),9.18(d,J=7.2Hz,1H),11.70(s,1H)。對於化合物68，LC-MS(m/z)：523[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,4H),2.94-3.06(m,2H),3.61(s,2H),3.85(s,2H),4.81(d,J=6.0Hz,1H),5.33(s,1H),6.64(s,2H),7.06-7.09(m,1H),7.14-7.15(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.39-7.40(m,1H),7.96(d,J=7.2Hz,1H),11.78(s,1H)。
實例69
Figure 103132529-A0202-12-0215-492
在28℃下攪拌化合物33F(150mg，0.54mmol)、EDCI.HCl(154mg，0.81mmol)、HOBt(109mg，0.81mmol)、化合物44G(166mg，0.54mmol)於DCM(5ml)中之混合物隔夜。藉由添加飽和NaHCO3淬滅反應物且用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物70(42mg，產率14.1%)及呈白色固體狀之化合物69A(42mg，產率14.1%)。對於化合物69，LC-MS(m/z)：573[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.52-0.61(m,2H),0.73-0.76(m,2H),1.89(br s,2H),2.02(br s,2H),3.08-3.21(m,2H),3.50(s,4H),3.67-3.72(m,1H),4.53(s,1H),4.82(s,1H),6.04(s,1H),7.02(s,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.86(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.93(d,J=9.2Hz,1H),9.66(s,1H)。對於化合物69A，LC-MS(m/z)：573[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.46-0.54(m,2H),0.70-0.74(m,2H),1.89(br s,2H),2.04(br s,2H),3.15(s,2H),3.38-3.48(m,4H),3.60-3.65(m,1H),4.13-4.37(s,1H),4.52(s,1H),6.09(s,1H),6.73(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.82-7.90(m,2H),8.09(s,1H),9.27(d,J=9.2Hz,1H),9.62(s,1H)。
實例70
Figure 103132529-A0202-12-0216-493
向化合物1E(500mg，2.27mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2O(99mg，2.27mmol)及水(2mL)。在室溫下攪拌混合物3h。在反應之後，用1M HCl將混合物之pH調節至1且藉由蒸發濃縮。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物70A(403mg，產率92%)。LCMS：(m/z)193[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.97(m,3H),3.07-3.09(m,2H),4.39(d,J=4.4Hz,1H),7.15-7.19(m,4H)。
向(1R,2R)-1-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-胺(392mg，1.0mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加EDCI(288mg，1.5mmol)、HOBt(202mg，1.5mmol)及化合物70A(192mg，1.0mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且用DCM(20mL)稀釋。用水(50mL×2)、鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物70B(360mg，產率64%)。LC-MS(m/z)：567[M+1]+。
向化合物70B(360mg，0.64mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加DMP(324mg，0.76mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和Na2SO3水溶液淬滅反應，接著藉由蒸發濃縮。用DCM(50mL×3)萃 取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥。過濾且蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之化合物70C(210mg，產率60%)。LCMS：(m/z)565[M+1]+。
向化合物70C(210mg，0.37mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加TBAF(195mg，0.74mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應且藉由蒸發濃縮。用DCM(50mL×3)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化得到呈黃色固體狀之化合物70(12mg，產率7%)。LC-MS(m/z)：451[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.07(s,4H),2.87(m,3H),3.21(m,4H),3.82(m,3H),4.08(m,1H),4.21(s,4H),4.45(m,2H),4.96(m,1H),6.76-6.82(m,3H),7.14(m,4H),7.86(s,1H),11.11(s,1H)。
實例71
Figure 103132529-A0202-12-0217-494
向化合物11C(300mg，1.19mmol)於EtOH(5ml)中之溶液中添加含LiOH(43mg，1.78mmol)之水(5ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在.藉由蒸發移除EtOH之後，用稀HCl將混合物調節至pH 7。使溶液凍乾得到化合物71A(200mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(m/z)：223[M-1]-。
在室溫下攪拌化合物71A(100mg，0.45mmol)、EDCI(130mg，0.68mmol)、HOBt(91mg，0.68mmol)、中間物A(125mg，0.45mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。在添加飽和NaHCO3之後，用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃 縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物71(68mg，產率31%)。LC-MS(m/z)：485[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.84(m,4H),3.13(m,2H),3.51(m,4H),4.18(s,4H),4.42(s,1H),4.70(s,1H),5.92(s,1H),6.80(m,3H),7.65(m,1H),7.81(m,1H),8.05(s,1H),8.19(m,1H),8.59(s,1H),9.18(s,1H)。
實例72
Figure 103132529-A0202-12-0218-495
在70℃下攪拌化合物71(20mg，0.042mmol)及飽和羥胺溶液於甲醇(5ml)中之混合物5h。在添加飽和NH4Cl水溶液(10mL)之後，用DCM(10mL×2)萃取混合物，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物72(3mg，產率14%)。LC-MS(m/z)：500[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.92(m,4H),3.11(m,2H),3.55(m,4H),4.21(s,4H),4.58(s,1H),4.80(s,1H),5.95(s,1H),6.46(s,1H),6.87(m,3H),7.40(m,1H),7.64(m,2H),8.84(m,1H),10.07(s,1H),12.42(s,1H)。
實例73
Figure 103132529-A0202-12-0219-496
向化合物50F(250mg，0.84mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2O(71mg，1.68mmol)及水(2mL)。在室溫下攪拌混合物3h。在用1M HCl將pH調節至1之後，藉由蒸發濃縮混合物。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之化合物73A(160mg，產率71%)。LCMS：(m/z)270[M+1]+。
向(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-胺(233mg，0.59mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI(171mg，0.89mmol)、HOBt(120mg，0.89mmol)及化合物73A(160mg，0.59mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。在用DCM(20mL)稀釋之後，用水(50mL×2)、鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化，得到呈黃色油狀之化合物73B(120mg，產率31%)。LC-MS(m/z)：644[M+1]+。
向化合物73B(120mg，0.19mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加DMP(97mg，0.23mmol)及NaHCO3(31mg，0.37mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。在添加飽和Na2SO3水溶液之後，藉由蒸發濃縮混合物。用DCM(50mL×3)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相 且經無水Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶液至乾燥，得到呈無色油狀之化合物73C(110mg，產率92%)。LCMS(m/z)：642[M+1]+。
向化合物73C(110mg，0.17mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加TBAF(22mg，0.09mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜且隨後用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用DCM(50mL×3)萃取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相且經無水Na2SO4乾燥。在移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化粗產物兩次，得到呈白色固體狀之化合物73(5.9mg，產率7%)。LC-MS(m/z)：528[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.72(m,2H),1.85(m,3H),1.94-1.97(m,1H),2.31(s,1H),2.53(s,1H),2.77(m,3H),2.92-3.12(m,3H),3.26-3.28(m,3H),4.23-4.24(m,5H),4.62(d,J=4.8HZ,0.36H),5.03(m,0.64H),6.62-6.72(m,1H),6.79-6.85(m,2H),7.21(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.70-7.72(m,3H),7.83-7.86(m,1H),8.66(m,1H)。
實例74
Figure 103132529-A0202-12-0220-497
在25℃下攪拌化合物63A(1.10g，4.58mmol)及LiOH。H2O(577mg，13.75mmol)於THF/MeOH/H2O(20/20/10mL)中之混合物3h。用冰水(150mL)稀釋且用濃HCl調節至pH 1。過濾以收集固體，得到呈白色固體狀之化合物74A(900mg，產率87%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.75-2.91(m,5H),3.96(s,1H),7.12- 7.24(m,3H)。
在25℃下攪拌化合物74A(100mg，0.44mmol)、EDCI(127mg，0.66mmol)、HOBt(89mg，0.66mmol)及(1R,2R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-胺(173mg，0.44mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至8% v/v)純化，得到呈白色固體狀之化合物74B(230mg，產率87%)。LC-MS(m/z)：601[M+1]+。
在25℃下攪拌化合物74B(200mg，0.33mmol)及DMP(212mg，0.50mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至8% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物74C(160mg，產率80%)。LC-MS(m/z)：599[M+1]+。
在25℃下攪拌化合物74C(160mg，0.27mmol)及Bu4NF(50mg)於THF(20mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物74(60mg，產率46%)。LC-MS(m/z)：485[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.72(br s,4H),1.87-1.96(m,2H),2.30(br s,1H),2.54-2.65(m,2H),2.95-3.03(m,3H),3.12-3.25(m,3H),3.49-3.56(m,1H),4.59(s,5H),4.60(d,J=8.0Hz,1H),5.09(s,1H),6.57-6.63(m,1H),6.77-6.85(m,2H),7.10-7.17(m,4H)。
實例75
Figure 103132529-A0202-12-0222-498
在25℃下在H2存在下攪拌75A(1.00g，9.09mmol)及Pd/C(1.00g，10%)於MeOH(20mL)中之混合物隔夜。接著過濾混合物以移除Pd/C。蒸發濾液，得到呈白色固體狀之化合物75B(1.00g，產率100%)。LC-MS(m/z)：89[M-1]-。
在20℃下攪拌化合物75B(57mg，0.51mmol)、(1R,2R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-胺(200mg，0.51mmol)、EDCI(147mg，0.76mmol)及HOBt(103mg，0.76mmol)於DMSO(5ml)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至8% v/v)純化，得到呈無色油狀之化合物75C(180mg，產率76%)。LC-MS(m/z)：465[M+1]+。
在20℃下向化合物75C(470mg，1.01mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DMP(478mg，1.11mmol)。在20℃下攪拌混合物隔夜。用Na2S2O3水溶液淬滅混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由矽膠管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至8% v/v)純化，獲得呈無色油狀之化合物75D(320mg，產率68%)。LC-MS(m/z)：463[M+1]+。
在85℃下攪拌化合物75D(150mg，0.32mmol)、乙酸鈉(53mg，0.64mmol)及O-苯羥胺鹽酸鹽(91mg，0.64mmol)於EtOH(10mL)中之 混合物苯羥胺3h。藉由製備型HPLC純化，得到呈無色油狀之化合物75E(100mg，產率56%)。LC-MS(m/z)：554[M+1]+。
在20℃下攪拌化合物75E(100mg，0.23mmol)及Bu4NF(10mg)於THF(10mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物75(22mg，產率22%)。LC-MS(m/z)：440[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.99-2.06(m,2H),2.17(s,5H),3.14-3.23(m,2H),3.43-3.49(m,1H),3.59-3.68(m,2H),3.80-3.87(m,1H),4.21(s,4H),4.50-4.55(m,1H),4.83(s,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),6.87-6.90(m,1H),6.96(s,1H),7.12-7.16(m,1H),7.30-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H)。
實例76
Figure 103132529-A0202-12-0223-499
在60℃下攪拌化合物71(30mg，0.062mmol)、O-甲基羥胺(29mg，0.62mmol)於甲醇(5ml)中之混合物5h。在添加飽和NH4Cl(10mL)之後，用DCM(10mL×2)萃取混合物，用鹽水(30mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物76(10mg，產率：31%)。LC-MS(m/z)：514[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.88(m,4H),3.10(m,2H),3.61(m,4H),3.96(m,3H),4.20(m,4H),4.48(m,1H),4.83(m,1H),5.98(s,1H),6.44(s,1H),6.91(m,3H),7.61(m,1H),8.40(m,1H),9.61(m,1H)。
實例77
Figure 103132529-A0202-12-0224-500
使NaH(60%，20g，500mmol)、THF(3L)、EtOH(2.5mL)之混合物冷卻至0℃，且添加甲酸乙酯(55.5g，750mmol)及化合物77A(49g，500mmol)。攪拌混合物6小時，且靜置24h。在添加(10mL)之後，攪拌混合物1h，添加水(1L)及EA(1L)，用水(500mL×2)洗滌。用6N HCl酸化水層，用EA(300mL×2)萃取，用鹽水(300mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且藉由二氧化矽管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物77B。
向化合物77B(23g，183mmol)於MeOH(300mL)中之溶液中添加2-胺基乙酸酯鹽酸鹽(23g，183mmol)及NEt3(18.4g，183mmol)。在25℃下攪拌混合物16h。濃縮混合物且添加水(100mL)，用DCM(100mL×3)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到化合物77C。
向NaOMe(6.86g，127mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加化合物77C(25g，127mmol)。在90℃下攪拌混合物3h。將混合物傾入水(500mL)中，用EA(100mL×3)萃取，用水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，藉由管柱層析(二氯甲烷，100% v/v)純化，得到化合物77D。
在200℃下攪拌化合物77D(1g，5.6mmol)及KOH(0.6g，11.2mmol)於乙烷-1,2-二醇(20mL)中之混合物3h。使混合物冷卻，添加DCM(50mL)，用水(50mL×3)、鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4 乾燥，藉由FCC(含乙酸乙酯之石油醚，0至20% v/v)純化，得到化合物77E。
向化合物77E(200mg，1.7mmol)及NEt3(550mg，5.1mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(455mg，3.4mmol)且在25℃下攪拌3小時。向混合物中添加DCM(50mL)，用水(50mL×3)、鹽水(50mL×1)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，藉由FCC(含乙酸乙酯之石油醚，0至20% v/v)純化，得到化合物77F。
向化合物77F(350mg，1.58mmol)於EtOH(30mL)及H2O(3mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(133mg，3.17mmol)且在25℃下攪拌10min，濃縮且添加水(30mL)，用DCM(20mL×2)萃取。經由添加1N HCl酸化水層，用DCM(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到化合物77G。
向化合物77G(100mg，0.5mmol)、EDCI(144mg，0.75mmol)、HOBt(100mg，0.75mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加中間物A(140mg，0.5mmol)。在25℃下攪拌混合物24小時，添加水(50mL)，用DCM(30mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，藉由製備型HPLC純化，得到化合物77。LCMS：454[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.73(m,4H),2.10(m,5H),2.51(m,2H),2.84(m,2H),2.97(br,1H),3.40(m,2H),3.92(m,2H),4.21(s,4H),4.44(s,1H),5.10(s,1H),6.80(m,3H),6.88(s,1H),8.20(br,1H),11.02(br,1H),11.49(br,1H)。
實例78
Figure 103132529-A0202-12-0225-501
在室溫下攪拌化合物73A(200mg，0.75mmol)、EDCI(218mg，1.13mmol、HOBt(154mg，1.13mmol)、中間物F(168mg，0.75mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。接著添加水，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到化合物78。LC-MS(ESI)m/z：471[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.43(m,2H),3.14(s,3H),3.58(m,2H),4.13(s,4H),4.41(m,2H),4.99(s,1H),6.83(m,3H),7.44(s,2H),7.67(s,1H),8.01(s,1H),8.19(s,1H),10.96(s,1H)。
實例79
Figure 103132529-A0202-12-0226-502
在室溫下攪拌化合物73A(254mg，1.13mmol)、EDCI.HCl(325mg，1.69mmol)、HOBt(230mg，1.69mmol)及中間物I(350mg，1.13mmol)於DCM(25mL)中之混合物隔夜。接著用水處理混合物，用DCM(150mL×2)萃取，用鹽水(100mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物79。LC-MS(ESI)m/z：517.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.74-0.76(d,J=5.2Hz,4H),2.15(s,4H),2.98-2.99(m,3H),3.66(s,1H),3.68-3.77(m,2H),3.91(s,2H),4.53(s,1H),5.14(s,1H),7.17-7.22(m,2H),7.35(s,1H),7.43-7.49(m,2H),7.685-7.688(d,J=1.2Hz,1H),8.11-8.18(m,2H),11.77(s,1H)。
實例80
Figure 103132529-A0202-12-0227-503
在N2下向中間物k(200mg，0.72mmol)及化合物11E(176mg，0.72mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(207mg，1.08mmol)及HOBt(146mg，1.08mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，接著將水(3mL)添加至混合物中，接著用DCM(50mL×3)萃取。用鹽水(5mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之外消旋混合物(45mg，產率：12%)，其藉由對掌性HPLC(AD-H，含0.1%DEA之甲醇)進一步純化，得到化合物80。LC-MS(ESI)m/z：508[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.29(m,6H),1.83(s,4H),2.69-2.73(m,4H),2.91(d,J=6.8Hz,2H),4.41(m,1H),4.93(d,J=3.6Hz,1H),5.08(m,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.45(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=2.8Hz,1H)。
實例82
Figure 103132529-A0202-12-0228-504
在100℃下攪拌化合物82A(20g，89mmol)、丙烯酸甲酯(23g，268mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3g，45mmol)及K2CO3(30g，223mmol)於DMF(100mL)中之混合物12h，接著冷卻至室溫，接著過濾。用水處理濾液，用DCM(100mL×2)萃取，用水(100mL×3)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到固體，接著用PE洗滌固體，過濾，得到粗化合物82B。
向化合物82B(17g，74mmol)於MeOH(200mL)及THF(80mL)中之溶液中添加Pd/C(2g)，接著在室溫下在H2下攪拌混合物12h，接著過濾。濃縮濾液，得到粗化合物82C。
在-78℃下在N2下向LiAlH4(3g，73mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加含化合物82C(17g，73mmol)之THF(50mL)。接著在-78℃下攪拌混合物30min，接著用Na2SO4.10H2O淬滅反應且過濾。濃縮濾液，得到粗化合物82D。
在0℃下向化合物82D(13g，64mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(32g，76mmol)，接著在室溫下攪拌混合物2h，接著過濾。濃縮濾液且用管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10%v/v)純化殘餘物，得到化合物82E。
向Na2S2O5(24g，0.12mol)於水(300mL)中之溶液中添加化合物82E(25g，0.12mol)，接著在室溫下攪拌混合物2h。且在添加NaCN(12g，0.24mol)15h之後，用EA(50mL)稀釋混合物，用EA(100mL×2)萃取，用飽和NaHCO3(100mL×2)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗化合物82F。
在0℃下向化合物82F(5g，22mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl氣體流(經濃H2SO4乾燥)5h。接著，在0℃下用水緩慢處理混合物，在室溫下攪拌2h，接著用DCM(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且用管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化，得到化合物82G。
向化合物82G(4g，14.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(7.4g，17.4mmol)，接著在室溫下攪拌混合物1h，接著過濾。濃縮濾液且用管柱層析(含10%乙酸乙酯之石油)純化殘餘物，得到化合物82H。
向化合物82H(2g，7.3mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加DAST(5.9g，36mmol)，接著在室溫下攪拌混合物12h，傾入冰水中，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且用管柱層析(含10%乙酸乙酯之石油)純化，得到化合物82I。
向化合物82I(1.8g，6.07mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加含LiOH(383mg，9.1mmol)之水(2mL)，接著在室溫下攪拌混合物2h，接著蒸發以移除溶劑。用水處理混合物，用稀HCl將PH調節至2，接著用EA(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物82J。
向化合物82J(173mg，0.64mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(186mg，0.97mmol)，HOBt(132mg，0.97mmol)及(1R,2R)-2-胺基-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-醇(200 mg，0.97mmol)，接著在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(50mL)處理混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物82。LC-MS(ESI)m/z：561[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.56(m,4H),2.13(m,4H),2.41(m,2H),2.60(m,2H),2.90(m,2H),3.43(s,3H),3.81(s,2H),4.47(s,1H),5.16(s,1H),7.16(m,3H),7.40(m,2H),7.49(s,1H),7.56(s,1H),7.68(s,1H),7.75(m,1H),7.79(m,1H),11.99(s,1H)。
實例83
Figure 103132529-A0202-12-0230-505
向化合物11E(106mg，0.3mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物中添加EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)及中間物H(74mg，0.3mmol)。在30℃下攪拌5h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物83之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：493[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.42(s,1H),2.60(s,1H),3.55-3.58(m,2H),4.05-4.13(m,4H),4.24(s,1H),4.41(t,J=8Hz,1H),4.80(s,1H),6.64(s,1H),6.72(d,J=12Hz,1H),6.90(s,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,1H),7.70(s,1H)。
實例84
Figure 103132529-A0202-12-0230-506
在室溫下攪拌中間物A(100mg，0.36mmol)、化合物82J(96mg，0.36mmol)、EDCI.HCl(104mg，0.54mmol)及HOBt(73mg，0.54mmol)於DCM(20ml)中之混合物隔夜。用水(50mL)處理混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物84。LC-MS(ESI)m/z：529[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.09(s,4H),2.22(m,2H),2.49(m,1H),2.65(m,1H),3.45(m,4H),3.89(m,4H),4.48(s,1H),5.05(s,1H),6.80(s,2H),6.90(s,1H),7.24(m,2H),7.41(m,1H),7.52(s,1H),7.79(m,2H),7.76(m,1H),11.76(s,1H)。
實例85
Figure 103132529-A0202-12-0231-507
在N2下向中間物L(200mg，0.63mmol)及11E(185mg，0.75mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(181mg，0.94mmol)及HOBt(127mg，0.94mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，接著將飽和NaHCO3(3mL)添加至混合物中，接著用DCM(50mL×3)萃取。用鹽水(5mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物85。LC-MS(ESI)m/z：548[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.08-2.22(m,4H),3.25(m,2H),3.65-3.77(m,4H),4.55-4.57(m,1H),4.67-4.72(m,2H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),7.02(s,1H),7.48(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.59(d,J=9.2Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,8.4,1H),7.75(d,J=2.0,Hz,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H)。
實例86
Figure 103132529-A0202-12-0232-508
向化合物82J(99mg，0.35mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加EDCI.HCl(99mg，0.52mmol)、HOBt(71mg，0.52mmol)及中間物H(94mg，0.35mmol)。在30℃下攪拌2h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物86之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：533[M+H]+；化合物之1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.18-2.68(m,6H),3.56-3.59(m,2H),3.72-3.95(m,4H),4.25-4.45(m,4H),4.46(m,1H),4.85-4.86(d,J=2.8Hz,1H),6.75-6.82(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.49-7.52(m,1H),7.63(s,1H),7.79-7.90(m,2H)。
實例87
Figure 103132529-A0202-12-0232-509
向化合物82J(80mg，0.3mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)及中間物C(118mg，0.4mmol)且在30℃下攪拌所得混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水Na2SO4乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物87之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：557[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.12-2.31(m,3H),2.45-2.52(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.90(s,1H),3.01-3.11(m,5H),3.46(m,2H),3.79-3.98(m,6H),4.45(s,1H),5.50(s,1H),6.68-6.74(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.39(d,J=12Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.70(d,J=12Hz,1H),7.76(t,J=8Hz,1H),11.62(s, 1H)。
實例88
Figure 103132529-A0202-12-0233-510
在N2下向中間物L(238mg，0.75mmol)及化合物82J(200mg，0.75mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(216mg，1.12mmol)及HOBt(152mg，1.12mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，接著將飽和NaHCO3(5mL)添加至混合物中，接著用DCM(50mL×3)萃取。用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物88。LC-MS(ESI)m/z：548[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.06(m,2H),2.17-2.26(m,4H),2.49-2.56(m,1H),2.67-2.75(m,1H),3.20-3.26(m,2H),3.57-3.61(m,1H),3.67-3.73(m,3H),4.29-4.34(m,1H),4.58-4.67(m,2H),5.02(d,J=2.8Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.33(m,2H),7.49(dd,J=2.4,10.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.79-7.88(m,3H),8.25(d,J=2.4Hz,1H)。
實例89
Figure 103132529-A0202-12-0233-511
向化合物73A(114mg，0.5mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加中間物H(141mg，0.5mmol)。接著在室溫下攪拌反應物1.5h。接著用水處理混合物，用DCM(25mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC及對掌性 HPLC(OJ-H，乙醇-DEA)，隨後用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物89之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：489[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.41(m,2H),3.31-3.50(m,1H),4.13-4.23(m,10H),4.79-4.80(d,J=2.8Hz,1H),6.63-6.68(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.65-7.66(s,1H),8.10-8.11(s,1H)。
實例90
Figure 103132529-A0202-12-0234-512
在-10℃下向化合物82H(1.1g，4.0mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加含LiOH(252mg，6.0mmol)之水(5ml)，接著在-10℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加冰水，用稀HCl調節至pH 2，用EtOAc(50mL×2)萃取。濃縮有機層以形成固體，用PE洗滌，過濾，得到化合物90A。
在室溫下攪拌化合物90A(177mg，0.72mmol)、中間物A(200mg，0.72mmol)、EDCI.HCl(207mg，1.08mmol)、HOBt(147mg，1.08mmol)於DMF(20mL)中之混合物隔夜，接著用製備型HPLC純化，得到化合物90。LC-MS(ESI)m/z：507[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.05(s,4H),2.85(m,6H),3.22(s,2H),3.65(s,1H),3.83(s,1H),4.18(s,4H),4.40(s,1H),4.92(s,1H),6.77(s,2H),6.84(s,1H),7.30(m,1H),7.38(m,2H),7.59(s,1H),7.73(m,3H),11.58(s,1H)。
實例91
Figure 103132529-A0202-12-0234-513
在25℃下攪拌化合物63D(60mg，0.24mmol)、中間物L(77mg，0.24mmol)、EDCI.HCl(68mg，0.36mmol)及HOBt(49mg，0.36mmol)於DCM(5ml)中之溶液16h。接著用EA(150mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經硫酸鹽乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化得到化合物91。LC-MS(ESI)m/z：548[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ 2.06(br s,2H),2.19(br s,2H),2.68-2.76(m,3H),2.84-2.92(m,2H),2.97-3.07(m,2H),2.56-3.69(m,3H),3.75(br s,1H),4.65-4.72(m,2H),4.74-4.83(m,1H),5.02(s,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.10-7.15(m,3H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),8.24(s,1H)。
實例92
Figure 103132529-A0202-12-0235-514
向化合物63D(59mg，0.24mmol)及中間物H(59mg，0.2mmol)於二氯甲烷(9mL)中之混合物中添加EDCI.HCl(58mg，0.3mmol)、HOBt(41mg，0.3mmol)。在30℃下攪拌2h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物92之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：511[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.38-3.07(m,7H),3.48(s,2H),3.96-4.39(m,9H),5.00(s,1H),6.65-6.73(m,2H),7.03-7.12(m,3H),7.50-7.52(d,J=4Hz,1H),12.33(br,1H)。
實例93
Figure 103132529-A0202-12-0235-515
向化合物63D(118mg，0.48mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合 物中添加EDCI.HCl(115mg，0.60mmol)、HOBt(81mg，0.60mmol)及中間物C(118mg，0.4mmol)。在30℃下攪拌2h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物93之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：525[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.12(s,4H),2.57-2.66(m,2H),2.80-2.93(m,5H),3.47(s,2H),3.77(s,2H),4.16-4.24(m,4H),4.44(s,1H),5.06(s,1H),6.68-6.75(m,2H),7.03-7.11(m,3H),7.58(s,1H),11.69(s,1H)。
實例94
Figure 103132529-A0202-12-0236-516
在25℃下攪拌中間物M(150mg，0.48mmol)、EDCI.HCl(138mg，0.72mmol)、HOBt(97mg，0.72mmol)及化合物11E(142mg，0.58mmol)於DCM(15mL)中之混合物18h。接著用飽和NaHCO3(15mL)及鹽水(15mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗化合物，得到化合物94。LC-MS(ESI)m/z：541[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.26-1.34(m,6H),2.11(m,4H),2.93-3.01(m,4H),3.52-3.55(m,1H),3.79(m,1H),4.37-4.43(m,1H),4.52(m,1H),5.13(s,1H),6.67(s,1H),6.71(d,J=4.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.43(m,3H),7.94(d,J=6.4Hz,1H),11.80(s,1H)。
實例95
Figure 103132529-A0202-12-0236-517
向化合物73A(180mg，0.8mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物中添加HATU(456mg，1.2mmol)、DMF(0.1mL)及中間物C(237mg，0.8mmol)。在30℃下攪拌2h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到混合物。接著用製備型HPLC對掌性分離進一步純化混合物，得到化合物95之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：503[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.18(s,4H),2.95-3.08(m,2H),3.52(s,2H),3.93(s,2H),4.23(s,4H),4.47(s,1H),5.13(s,1H),6.73(d,J=12Hz,2H),7.46-7.53(m,2H),7.70(s,1H),7.99(s,1H),8.25(s,1H),11.86(s,1H)。
實例96
Figure 103132529-A0202-12-0237-518
在室溫下攪拌化合物82J(80mg，0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)及化合物66B(83mg，0.3mmol)於DCM(10mL)中之混合物5h。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物96。LC-MS(ESI)m/z：529[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.21-1.35(m,3H),2.21(s,2H),2.47(s,1H),2.61(s,1H),3.10(s,2H),3.39-3.49(m,3H),3.81-3.96(m,5H),4.30-4.38(m,2H),4.98(s,1H),6.78-6.86(m,3H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.51(s,1H),7.68-7.77(m,3H),12.13(s,1H)。
實例97
Figure 103132529-A0202-12-0238-519
在25℃下攪拌中間物K(200mg，0.72mmol)、82J(192mg，0.72mmol)、EDCI.HCl(206mg，1.07mmol)、HOBt(146mg，1.07mmol)於DCM(20mL)中之混合物4h，添加水，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物97。LC-MS(ESI)m/z：529[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.20-1.23(m,6H),2.07(s,4H),2.23-2.28(m,2H),2.64-2.69(m,2H),3.00(s,2H),3.62-3.82(m,4H),4.63(s,1H),4.94(s,1H),5.26(s,1H),6.85(s,1H),7.19-7.23(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.52(s,1H),7.65-7.74(m,2H),8.04(s,2H),8.41(s,1H),11.54(s,1H)。
實例98
Figure 103132529-A0202-12-0238-520
在30℃下向89(12mg，0.025mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(34mg，0.5mmol)，接著在55℃下攪拌反應物4h。接著用製備型HPLC純化，得到化合物98。LC-MS(ESI)m/z：504[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.21-2.61(m,2H),3.37-3.41(m,2H),4.12-4.18(m,9H),4.74-4.79(m,1H),6.36(s,1H),6.63-6.71(m,2H),7.26-7.27(m,1H),7.28-7.54(m,3H)。
實例99
Figure 103132529-A0202-12-0239-521
向中間物N(110mg，0.397mmol)於CH2Cl2(5ml)中之溶液中添加化合物11E(97mg，0.397mmol)、EDCI.HCl(113mg，0.595mmol)及HOBt(80mg，0.595mmol)。在30℃下攪拌反應混合物10h。減壓移除溶劑，且藉由製備型TLC(含MeOH之CH2Cl2，10%v/v)及對掌性HPLC(共溶劑MeOH(0.1%DEA)，管柱，AD-H 4.6×250mm，5μm)連續純化殘餘物，得到所需產物化合物99。LC-MS(ESI)m/z：506[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.73-0.79(m,4H),1.78-1.82(m,4H),2.64-2.67(m,2H),2.74-2.76(m,2H),2.97-3.07(m,2H),4.07-4.10(m,1H),4.23(br,1H),5.17(s,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.53-7.58(m,2H),8.21(d,J=2.0Hz,1H)。
實例100
Figure 103132529-A0202-12-0239-522
在室溫下攪拌化合物73A(145mg，0.65mmol)、HATU(370mg，0.97mmol)及化合物66B(180mg，0.65mmol)於DCM(20mL)及DMF(2mL)中之混合物2h。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物100。LC-MS(ESI)m/z：485[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.25-1.37(m,3H),2.31-2.45(m,1H),3.01-3.15(m,1H),3.47-3.59(m,3H),4.08-4.16(m,5H), 4.33(s,1H),4.51(s,1H),5.01(s,1H),6.78-6.85(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.69(s,1H),7.95(s,1H),8.24(s,1H),11.32(s,1H)。
實例101
Figure 103132529-A0202-12-0240-523
在25℃下攪拌中間物N(100mg，0.36mmol)、化合物82J(96mg，0.36mmol)、EDCI.HCl(104mg，0.54mmol)、HOBt(74mg，0.54mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜，添加水，用DCM(50mL×2)、鹽水(50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物101。LC-MS(ESI)m/z：528[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.67-0.72(m,4H),2.06(s,4H),2.17-2.27(m,2H),2.57-2.71(m,2H),3.04(s,2H),3.53-3.67(m,3H),3.88(s,2H),4.67(s,1H),5.23(s,1H),6.01(s,1H),7.10(s,1H),7.19-7.24(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.51(s,1H),7.66-7.68(m,1H),7.70-7.74(m,1H),8.10(s,2H),8.50(s,1H),11.31(s,1H)。
實例102
Figure 103132529-A0202-12-0240-524
在室溫下攪拌100(12mg，0.025mmol)及羥胺鹽酸鹽(17mg，0.25mmol)於MeOH(3mL)中之混合物4h。接著直接用製備型HPLC純化，得到化合物102。LC-MS(ESI)m/z：500[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.26-1.35(m,3H),3.12(s,1H),3.45-3.52(m,2H),3.78-4.14(m,4H),4.38-4.52(m,5H),4.86-4.93(m,1H),6.23 (s,1H),6.80-6.94(m,3H),7.29(s,J=8Hz,1H),7.34-7.41(m,1H),7.44-7.62(m,2H)。
實例103
Figure 103132529-A0202-12-0241-525
在室溫(約30℃)下在N2下將60%NaH(1.04g，26mmol)分兩份添加至異丙醇(30mL)中。在60℃下攪拌混合物30min。分兩份添加化合物103A(2g，11.36mmol)且在回流下攪拌混合物4h且在80℃下隔夜。真空濃縮溶液。添加水(100mL)及乙酸乙酯(200mL)且分離各層。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水層。用水(10mL×2)、鹽水(10mL×2)洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，真空移除溶劑。使粗產物急驟層析(二氧化矽，含乙酸乙酯之石油，0至10% v/v)，得到化合物103B。
在-60℃下在N2下向化合物103B(13g，60mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4M，25mL)且攪拌所得混合物0.5h，接著添加化合物A4(8g，20mmol)於THF(50mL)中之溶液，接著在-60℃下攪拌混合物1h。在藉由LC-MS及TLC監測反應之後，添加飽和NH4Cl溶液(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用鹽水(100mL×2)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。用管柱層析(含乙酸乙酯之石油，0至20% v/v)純化粗產物，得到化合物103C。
將化合物103C(472mg，1mmol)溶解於無水THF(10mL)中且在 氮氣氛圍下冷卻至-70℃。逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(2mL，1M THF溶液，2mmol)，同時使溫度保持於-70℃。接著在-70℃下攪拌反應物0.5h。在藉由TLC監測反應之後，用飽和NH4Cl溶液(30mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用水(30mL)、鹽水(30mL×2)洗滌合併之有機相且經無水硫酸鈉乾燥。用管柱層析(含乙酸乙酯之石油，0至20% v/v)純化粗產物，得到化合物103D。
在0℃下向化合物103D(2.1g，4.4mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加TBAF(0.58g，2.2mmol)於THF(10mL)中之溶液，接著在30℃下攪拌混合物隔夜。在藉由TLC及LC-MS監測反應之後，蒸發THF。接著用水(50mL)處理殘餘物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。用急驟管柱(二氧化矽，含甲醇之二氯甲烷，0至10%v/v)純化粗產物，得到化合物103E。
在N2下向化合物103E(1.2g，3.3mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加Et3N(1mL)，接著使混合物冷卻至-40℃，緩慢添加MsCl(0.31mL，4mmol)。接著在-40℃下攪拌混合物約1小時。在藉由監測反應之後，用水(10mL)處理混合物且用DCM(50mL×3)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。用急驟管柱(二氧化矽，含甲醇之二氯甲烷，0至30% v/v)純化粗產物，得到化合物103F。
在N2下向化合物103F(1g，2.3mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加吡咯啶(2mL)，接著在50℃下攪拌混合物16h。在藉由LC-MS監測反應之後，用水(50mL)處理混合物且用EA(50×3)萃取，用鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。用管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0至10% v/v)純化粗產物，得到化合物103G。
向化合物103G(400mg，0.97mmol)於EtOH(20mL)及水(5ml)中之溶液中添加LiOH.H2O(163mg，3.87mmol)。在90℃下攪拌混合物隔夜，濃縮且添加水(50mL)，用DCM(30mL×3)萃取，經無水硫酸鈉 乾燥且濃縮，得到產物化合物103H。
在N2下向化合物103H(140mg，0.5mmol)及化合物11E(123mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加EDCI.HCl(144mg，0.75mmol)及HOBt(101mg，0.75mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，將EA(50mL)添加至混合物中，接著用水(50mL×3)、鹽水(50mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之混合物(50mg，20%)，接著藉由對掌性HPLC(共溶劑EtOH(0.1% DEA)，管柱OJ-H 250×4.6mm 5μm)分離混合物，得到化合物103。
實例104
Figure 103132529-A0202-12-0243-526
在室溫下攪拌95(18mg，0.036mmol)及羥胺鹽酸鹽(25mg，0.36mmol)於MeOH(3mL)中之混合物8h。接著直接用製備型HPLC純化，得到化合物104。LC-MS(ESI)m/z：518[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.06-2.18(m,4H),3.24(s,2H),3.48-3.83(m,4H),4.15-4.34(m,4H),4.59-4.77(m,1H),4.91(d,J=4Hz,1H),6.39(s,1H),6.80-6.89(m,2H),7.35-7.60(m,3H),7.67-7.71(m,1H)。
實例105
Figure 103132529-A0202-12-0243-527
在25℃下攪拌中間物O(120mg，0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)及化合物11E(101mg，0.41mmol)於DCM(15mL)中之混合物18h。接著用飽和NaHCO3(10mL)及 鹽水(10mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗化合物，得到化合物105。LC-MS(ESI)m/z：583[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.75-1.84(m,2H),1.96-2.14(m,6H),2.77-2.87(m,2H),3.17-3.20(m,1H),3.55-3.60(m,3H),3.76(m,1H),3.88-4.02(m,3H),4.41-4.48(m,2H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),7.19(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),7.46(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),9.23(d,J=8.0Hz,1H),11.87(s,1H)。
實例106
Figure 103132529-A0202-12-0244-528
向化合物82H(310mg，1.13mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(102mg，1.47mmol)及K2CO3(203mg，1.47mmol)，接著在25℃下攪拌混合物12h且過濾。濃縮濾液，得到化合物106A。LC-MS(ESI)m/z：290[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.25(t,J=6.8Hz,3H),2.98(s,4H),4.17-4.23(m,2H),7.18-7.26(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.63(s,1H),7.70-7.73(m,2H)。
向化合物106A(1500mg，0.52mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加含LiOH(65mg，1.55mmol)之水(2mL)，接著在25℃下攪拌混合物12h，接著添加水，用EA(20mL)稀釋，用稀HCl調節至PH=2，用EA(50mL×2)、鹽水(50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合 物106B。
在25℃下攪拌化合物106B(135mg，0.52mmol)、中間物一種、EDCI.HCl(149mg，0.77mmol)、HOBt(106mg，0.77mmol)於DMF(8mL)中之混合物隔夜，用製備型HPLC純化，得到化合物106。LC-MS(ESI)m/z：522[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.97(s,4H),2.83-2.87(m,6H),3.09(s,1H),3.49(s,1H),3.72(s,2H),4.14(s,4H),4.48(s,1H),4.84(s,1H),6.74-6.79(m,2H),6.87(s,1H),7.16-7.23(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.61(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.71-7.75(m,1H),11.17(s,1H)。
實例107
Figure 103132529-A0202-12-0245-529
在N2下向中間物K(167mg，0.60mmol)及化合物22J(150mg，0.60mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(173mg，0.90mmol)及HOBt(122mg，0.90mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，將飽和NaHCO3(5ml)添加至混合物中接著用EA(50mL×3)萃取。用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物107。LC-MS(ESI)m/z：512[M+H]+；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.97(d,J=6.0Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.98-2.01(m,2H),2.13-2.25(m,4H),2.49-2.57(m,1H),2.65-2.73(m,1H),3.13-3.21(m,2H),3.52-3.56(m,1H),3.61-3.67(m,3H),4.61(d,J=10.0Hz,1H),4.82-4.85(m,1H),4.97(d,J=2.4Hz,1H),6.79-6.81(m,1H),7.24(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.38-7.44(m,2H),7.57(s,1H),7.75-7.79(m,3H),7.82-7.85(m,1H),8.17(s,1H)。
實例108
Figure 103132529-A0202-12-0246-530
在室溫下攪拌中間物L(230mg，0.72mmol)、化合物22J(150mg，0.60mmol)、EDCI.HCl(172mg，0.90mmol)及HOBt(122mg，0.90mmol)於DCM(10mL)中之溶液隔夜。接著用EA(150mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經硫酸鹽乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物108。LC-MS(ESI)m/z：552[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.02-2.16(m,4H),2.09-2.36(m,2H),2.53-2.60(m,2H),2.77-2.99(m,2H),3.34-3.40(m,2H),3.67-3.77(m,2H),4.42-4.47(m,2H),4.54-4.60(m,1H),5.18(s,1H),6.80-6.82(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.43-7.46(m,2H),7.53(s,1H),7.61-7.63(m,2H),7.75-7.80(m,3H),8.14(s,1H),11.88(s,1H)。
實例109
Figure 103132529-A0202-12-0246-531
在30℃下攪拌化合物22J(100mg，0.40mmol)、EDCI.HCl(115mg，0.60mmol)及HOBt(81mg，0.60mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物15min。添加中間物C(148mg，0.50mmol)。在30℃下攪拌反應物15h。用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物109。LC-MS(ESI)m/z：529[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.10(m,4H),2.27(s,1H),2.45-2.54(m,1H),2.63-2.71(m,1H),2.84(s,1H),2.98(s,1H),3.42(s,2H),3.77- 3.95(m,6H),4.43(s,1H),5.04(s,1H),6.68-6.73(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.54(s,2H),7.75-7.80(m,3H),11.59(s,1H)。
實例110
Figure 103132529-A0202-12-0247-532
在25℃下攪拌中間物O(120mg，0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)及化合物22J(103mg，0.41mmol)於DCM(15mL)中之混合物3h。接著用飽和NaHCO3(10mL)及鹽水(10mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗化合物，得到化合物110。LC-MS(ESI)m/z：587[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.57(m,2H),1.71(m,2H),2.10(m,4H),2.23-2.33(m,2H),2.44-2.68(m,2H),2.81-2.95(m,2H),3.32-3.42(m,4H),3.77-3.79(m,4H),4.21(m,1H),4.45(m,1H),5.12(s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),7.41-7.48(m,3H),7.59(s,1H),7.63(s,1H),7.74-7.80(m,3H),11.7(s,1H)。
實例111
Figure 103132529-A0202-12-0247-533
在30℃下攪拌化合物90A(160mg，0.65mmol)、HATU(370mg，0.97mmol)及DMF(0.5mL)於二氯甲烷(20mL)中之混合物15min。添加中間物C(192mg，0.65mmol)。在30℃下攪拌反應物4h。接著將水(20mL)添加至反應混合物中。用二氯甲烷(20mL×3)萃取所得混合物，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物111之三氟乙酸鹽。LC-MS(ESI)m/z：525[M+H]+；1H NMR(CDCl3 & MeOD,400MHz)δ(ppm)1.97-2.05(m,4H),2.93-2.97(m,3H),3.12-3.16(m,3H),3.09-3.33(m,1H),3.47(t,J=12Hz,1H),3.62(s,1H),3.76(s,1H),4.14-4.18(m,4H),4.23-4.27(m,1H),4.74(s,1H),6.60-6.65(m,2H),7.16(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.34(d,J=12Hz,1H),7.56(s,1H),7.61-7.71(m,2H)。
實例112
Figure 103132529-A0202-12-0248-534
在25℃下攪拌化合物106B(150mg，0.57mmol)、中間物G(178mg，0.57mmol)、EDCI.HCl(165mg，0.86mmol)、HOBt(117mg，0.86mmol)於DMF(5ml)中之混合物12h，用製備型HPLC純化，得到化合物112。LC-MS(ESI)m/z：529[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.72(s,4H),1.97(s,4H),2.77-2.82(m,7H),3.66(s,4H),4.52(s,1H),4.92(s,1H),7.16-7.21(m,3H),7.34-7.38(m,3H),7.57(s,1H),7.63-7.65(m,1H),7.68-7.72(m,2H),8.15(s,1H),10.90(s,1H)。
實例113
Figure 103132529-A0202-12-0248-535
向化合物22J(100mg，0.40mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(115mg，0.60mmol)、HOBt(81mg，0.60mmol)且在30℃下攪拌所得混合物15min。接著添加中間物H(140mg，0.50mmol)。在30℃下攪拌反應物15h。傾入冰水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。用水(50mL×2)及鹽水(30mL)洗滌有機層，經無水硫 酸鈉乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物113。LC-MS(ESI)m/z：515[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.56-2.66(m,6H),3.43(s,2H),3.82-3.95(m,6H),4.18-4.45(m,3H),4.98(s,1H),6.66-6.72(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.43-7.54(m,4H),7.75-7.81(m,3H),12.25(s,1H)。
實例114
Figure 103132529-A0202-12-0249-536
在N2下向中間物103H(140mg，0.5mmol)及化合物82J(134mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加EDCI.HCl(144mg，0.75mmol)及HOBt(101mg，0.75mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，將EA(50mL)添加至混合物中，接著用水(50mL×3)、鹽水(50mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之混合物(50mg，產率：57%)，接著藉由對掌性HPLC(共溶劑EtOH(0.1% DEA)，管柱OZ-H 250×4.6mm 5μm)分離混合物，得到化合物114。LC-MS(ESI)m/z：530[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.12(d,J=6.0Hz,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.00(m,4H),2.26(m,2H),2.50(m,1H),2.67(m,1H),3.14(m,4H),3.30(m,1H),3.47(m,1H),4.47(m,1H),5.11(m,2H),6.73(s,1H),6.82(m,1H),7.21(m,2H),7.41(m,1H),7.51(m,2H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.74(m,1H),8.05(d,J=5.2Hz,1H)。共溶劑：EtOH(0.1% DEA)，管柱：OZ-H 250×4.6mm 5μm，Rt：3.56min。
實例115
Figure 103132529-A0202-12-0250-537
在25℃下攪拌中間物C(200mg，0.67mmol)、化合物106B(176mg，0.67mmol)、EDCI.HCl(194mg，1.01mmol)、HOBt(137mg，1.01mmol)於DMF(5ml)中之混合物12h，用製備型HPLC純化，得到化合物115。LC-MS(ESI)m/z：540[M+H]+，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.99(s,4H),2.84(s,6H),3.14(s,1H),3.45(s,1H),3.74(s,2H),4.19(s,4H),4.45(s,1H),4.87(s,1H),6.66-6.69(m,2H),7.18-7.23(m,1H),7.35-7.40(m,2H),7.59-7.71(m,3H),7.73-7.75(m,1H),11.19(s,1H)。
實例116
Figure 103132529-A0202-12-0250-538
在25℃下攪拌化合物63D(150mg，0.42mmol)、EDCI.HCl(121mg，0.63mmol)、HOBt(85mg，0.63mmol)及中間物O(152mg，0.62mmol)於DCM(15mL)中之混合物16h。接著用飽和NaHCO3(10mL)及鹽水(10mL)洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗化合物，得到化合物116。LC-MS(ESI)m/z：583[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.84(m,2H),1.99(m,2H),2.16(m,4H),2.45(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),2.83-3.04(m,5H),3.43-3.58(m,4H),3.82(m,2H),4.01(m,2H),4.48-4.54(m,2H),5.18(s,1H),6.91-6.93(m,1H),7.04-7.11(m,3H),7.18-7.19(m,1H),7.43(s,1H),7.50(s,1H),11.75(s,1H)。
實例117
Figure 103132529-A0202-12-0251-539
在25℃下攪拌化合物22J(188mg，0.618mmol)、中間物P(155mg，0.618mmol)、EDCI.HCl(176mg，0.927mmol)及HOBt(125mg，0.927mmol)於DCM(10mL)中之混合物16h。接著用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物117。LC-MS(ESI)m/z：537[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ(ppm)1.03(s,3H),1.05(s,3H),1.47-1.52(m,2H),1.83-1.82(m,2H),1.98-2.02(m,2H),2.27-2.29(m,2H),2.53-2.60(m,2H),2.63-2.76(m,2H),3.06-3.40(m,2H),3.43-3.48(m,4H),4.52(s,1H),4.72(s,1H),5.82(s,4H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),7.00-7.12(m,2H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.45-7.52(m,2H),7.68(s,1H),7.84-7.90(m,3H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),9.49(s,1H)。
實例118
Figure 103132529-A0202-12-0251-540
在室溫下攪拌中間物(200mg，0.71mol)、EDCI.HCl(204，1.06mmol)、HOBt(145，1.01mmol)及化合物106B(185mg，0.71mol)於DMF(5ml)中之混合物隔夜。接著用製備型HPLC純化反應混合物，得到化合物118。LC-MS(ESI)m/z：526[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.15(s,1H),2.50(m,1H),2.81-2.90(m,4H),3.27-3.37(m,2H),3.76(s,3H),4.15-4.17(m,5H),4.29(s,1H),4.82(s,1H),6.61-6.64(m,2H),7.18-7.22(m,1H),7.34-7.39(m,2H),7.52(s,1H), 7.59(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.71-7.74(m,1H),11.37(s,1H)。
實例119
Figure 103132529-A0202-12-0252-541
在25℃下攪拌中間物P(150mg，0.490mmol)、化合物11E(121mg，0.490mmol)、EDCI.HCl(140mg，0.740mmol)及HOBt(100mg，0.740mmol)於DCM/Et3N(10/0.5mL)中之混合物16h。接著用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物119。LC-MS(ESI)m/z：533[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ(ppm)1.24(s,6H),1.62-1.67(m,2H),1.84-1.90(m,2H),2.00(s,2H),2.57-2.60(m,2H),3.06-3.18(m,2H),3.41-3.47(m,4H),4.46-4.51(m,1H),4.72(s,1H),5.82(s,1H),5.58(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.95-7.00(m,2H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.82(s,1H),8.86(d,J=9.2Hz,1H),9.48(s,1H)。
實例120
Figure 103132529-A0202-12-0252-542
向中間物N(130mg，0.52mmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液中添加化合物22J(120mg，0.433mmol)、EDCI.HCl(149mg，0.7794mmol)及HOBt(107mg，0.7794mmol)。在30℃下攪拌混合物2h。真空蒸發混合物，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗化合物，得到白色固體(83mg，產率37%)，藉由對掌性HPLC(共溶劑IPA(0.5%DEA)，管柱AD-H 250×4.6mm 5μm)分離，得到化合物 120。LC-MS(ESI)m/z：510[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.46-0.61(m,4H),1.78-1.80(m,4H),2.26-2.30(m,2H),2.56-2.63(m,5H),2.73-2.81(m,3H),3.76-3.79(m,1H),4.36(brs,1H),4.96(d,J=2.8Hz,1H),6.88-6.89(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.59(s,1H),7.75-7.81(m,4H),8.16(s,1H)。共溶劑：IPA(0.5% DEA)，管柱：AD-H 250 * 4.6mm 5um,Rt：3.51min。
實例121
Figure 103132529-A0202-12-0253-543
在25℃下攪拌中間物Q(150mg，0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg，0.62mmol)、HOBt(84mg，0.62mmol)及化合物22J(103mg，0.41mmol)於DCM(5mL)中之混合物18h。接著用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物121。LC-MS(ESI)m/z：600[M+H]+；1H-NMR(MEOD,400MHz)δ(ppm)1.65-2.11(m,11H),2.49-3.20(m,10H),3.54-3.66(m,4H),4.31(s,1H),4.58-4.61(d,J=10Hz,1H),4.91(s,1H),6.93-6.95(m,1H),7.19-7.30(m,2H),7.39-7.52(m,4H),7.74-7.76(m,3H)。
實例122
Figure 103132529-A0202-12-0253-544
在室溫下攪拌中間物I(117mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(114mg，0.59mmol)、HOBt(78mg，0.59mmol)及化合物11E(88.5mg，0.4mmol)於DCM(15mL)中之混合物隔夜。接著用水(20mL)處理反應混 合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物122。LC-MS(ESI)m/z：503[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.67-0.75(m,4H),2.35-2.36(m,1H),2.64(s,1H),3.48(s,1H),3.59-3.69(m,2H),4.0(s,2H),4.35-4.63(m,5H),4.99(s,1H),7.09-7.11(m,1H),7.30(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.60(s,1H),8.04-8.06(d,J=8.0Hz,1H),8.21(s,1H),11.38(s,1H)。
實例123
Figure 103132529-A0202-12-0254-545
在25℃下攪拌中間物Q(150mg，0.41mmol)、EDCI.HCl(118mg，0.62mmol)、HOBt(84mg，0.62mmol)及化合物11E(101mg，0.41mmol)於DCM(5mL)中之混合物18h。接著用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物123。LC-MS(ESI)m/z：596[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.06-2.28(m,8H),2.92(s,3H),3.13-3.32(m,4H),3.42-3.76(m,6H),4.60-4.68(m,2H),4.96(s,1H),6.69-6.78(m,1H),6.87-6.95(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.28(s,2H),7.57-7.59(m,1H),7.74(m,1H)。
實例124
Figure 103132529-A0202-12-0254-546
在25℃下攪拌中間物R(180mg，0.530mmol)、中間物22J(132 mg，0.530mmol)、EDCI.HCl(153mg，0.800mmol)及HOBt(108mg，0.800mmol)於DCM(10mL)中之混合物16h。接著用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物124。LC-MS(ESI)m/z：572[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)1.86-1.90(m,2H),2.00-2.19(m,4H),2.50-2.68(m,6H),3.07-3.20(m,2H),3.34-3.40(m,4H),3.42-3.49(m,4H),4.47-4.53(m,1H),4.83(s,2H),6.03(s,1H),6.98(d J=8.4Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),7.38(s,1H),7.45-7.53(m,2H),7.66(s,1H),7.84-7.90(m,3H),8.42(d,J=8.4Hz,1H)。
實例125
Figure 103132529-A0202-12-0255-547
在25℃下攪拌中間物S(140mg，0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg，0.72mmol)、HOBt(97mg，0.72mmol)及化合物22J(120mg，0.48mmol)於DCM(5mL)中之混合物18h。接著用H2O(50mL)及鹽水(50mL)洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物125。LC-MS(ESI)m/z：527[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.51-0.52(m,4H),2.08(s,4H),2.22-2.47(m,2H),2.49-2.53(m,1H),2.62-2.69(m,1H),2.81-2.95(m,2H),3.41-3.42(m,3H),3.76(s,2H),4.46-4.47(m,1H),5.12(s,1H),7.05-7.22(m,4H),7.41-7.47(m,2H),7.52(s,1H),7.59-7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.74-7.79(m,3H),11.7(s,1H)。
實例126
Figure 103132529-A0202-12-0255-548
在25℃下攪拌中間物S(140mg，0.48mmol)、EDCI.HCl(137mg，0.72mmol)、HOBt(97mg，0.72mmol)及化合物11E(119mg，0.48mmol)於DCM(5mL)中之混合物18h。接著用H2O(50mL)及鹽水(50mL)洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物126。LC-MS(ESI)m/z：523[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.66-0.74(m,4H),2.11(s,4H),2.95-3.02(m,2H),3.41-3.65(m,5H),4.47(s,1H),5.10(s,1H),6.74(s,1H),6.68-7.15(m,3H),7.32-7.35(m,1H),7.39-7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),11.45(s,1H)。
實例127
Figure 103132529-A0202-12-0256-549
在25℃下攪拌中間物R(150mg，0.442mmol)、化合物11E(109mg，0.442mmol)、EDCI.HCl(127mg，0.663mmol)及HOBt(90mg，0.663mmol)於DCM/Et3N(10/0.3mL)中之混合物16h。接著用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物127。LC-MS(ESI)m/z：568[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.06(s,2H),2.20(s,2H),2.75-2.88(m,4H),3.17-3.22(m,2H),3.58-3.70(m,4H),3.75-3.83(m,4H),4.65-4.69(m,1H),4.93(s,1H),6.68(s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H)。
實例128
Figure 103132529-A0202-12-0257-550
在氮氣下向中間物T(100mg，0.28mmol)及化合物11E(69mg，0.28mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(82mg，0.42mmol)及HOBt(58mg，0.42mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，將飽和碳酸氫鈉(3mL)添加至混合物中，接著用EA(50mL×3)萃取。用水(5ml×3)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物128。LC-MS(ESI)m/z：582[M+H]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.16-2.17(m,4H),2.39-2.44(m,1H),2.75-2.83(m,1H),2.92-3.01(m,2H),3.45-3.54(m,4H),3.76(s,2H),4.14-4.16(m,4H),4.44-4.53(m,3H),5.08(d,J=2.8Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),6.81(s,1H),7.12(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=2.0,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),11.95(brs,1H),13.25(brs,1H)。
實例129
Figure 103132529-A0202-12-0257-551
在室溫下攪拌中間物U(108mg，0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.50mmol)、HOBt(67mg，0.50mmol)及化合物22J(84mg，0.33mmol)於DCM(15mL)中之混合物4小時。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物129。LC-MS(ESI)m/z：559[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.04-2.40(m, 7H),2.52-2.59(m,1H),2.85-2.97(m,2H),3.34-3.77(m,4H),4.46-4.60(m,6H),5.11(s,1H),6.24-6.26(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.42-7.48(m,4H),7.60-7.63(m,1H),7.75-7.81(m,3H)。
實例130
Figure 103132529-A0202-12-0258-552
在室溫下攪拌中間物U(108mg，0.33mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.50mmol)、HOBt(67mg，0.50mmol)及化合物11E(82mg，0.33mmol)於DCM(15mL)中之混合物4小時。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物130。LC-MS(ESI)m/z：555[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.13(s,4H),2.96-3.09(m,2H),3.22-3.88(m,4H),4.52(s,1H),4.67-4.74(m,2H),4.91-4.96(m,3H),5.12(s,1H),6.18-6.20(d,J=8.4Hz,1H),6.72(s,1H),7.06-7.08(m,1H),7.33-7.42(m,3H),7.58(s,1H),7.96(m,1H),11.65(s,1H)。
實例131
Figure 103132529-A0202-12-0258-553
在氮氣下向中間物T(100mg，0.28mmol)及化合物22J(71mg，0.28mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(81mg，0.42mmol)及HOBt(57mg，0.42mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，接著將飽和碳酸氫鈉(5mL)添加至混合物中，接著用EA(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型 HPLC純化粗產物，得到化合物131。LC-MS(ESI)m/z：586[M+H]+。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.03-2.22(m,8H),2.34-2.42(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.90-3.01(m,2H),3.15-3.17(m,1H),3.23-3.24(m,1H),3.54-3.58(m,1H),3.63-3.68(m,3H),3.74-3.78(m,2H),3.82-3.93(m,2H),4.01-4.04(m,2H),4.64(d,J=10.4Hz,1H),4.96(d,J=2.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.24(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.34(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.46-7.52(m,3H),7.57(s,1H),7.81-7.88(m,3H)。
實例132
Figure 103132529-A0202-12-0259-554
在室溫下向三氯化鋁(1.61g，12mmol)及氯乙酸乙酯(1.63g，12mmol)於二氯甲烷(60mL)中之懸浮液中逐滴添加含化合物132A(1.62g，10mmol)之二氯甲烷(15mL)隔夜。在24h之後，逐滴添加冰水(100mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)之溶液。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水相。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，2% v/v)純化殘餘物，得到化合物132B。
在室溫下向化合物132B(2.62g，10mmol)於二氯甲烷(350mL)中之溶液中添加DAST(4mL)。在室溫下攪拌反應混合物。在14h之後，將混合物傾入冰水(50mL)中且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉 由矽膠層析(含乙酸乙酯之石油醚，2% v/v)純化，得到化合物132C。
向化合物132C(284mg，1mmol)於乙醇/水(16mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(84mg，2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，用HCl水溶液(3N，40mL)將混合物調節至pH 2且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物132D。
向132D(256mg，1mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加中間物A(278mg，1mmol)、EDCI.HCl(286mg，1.5mmol)、HOBt(202mg，1.5mmol)及DIPEA(1mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由DCM(30mL)稀釋反應混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，用製備型HPLC純化，得到化合物132。LC-MS(ESI)m/z：517[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.65-1.68(m,4H),2.53-2.63(m,4H),2.86-2.88(m,2H),4.02-4.15(m,5H),4.94-4.95(m,1H),6.66-6.69(m,3H),6.89-6.70(m,1H),7.33-7.40(m,2H),7.64-7.79(m,4H)。
實例133
Figure 103132529-A0202-12-0260-555
在-10℃下向AlCl3(8.5g，64mmol)於二氯甲烷(40mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(8.7g，64mmol)。在-10℃下攪拌混合物15分鐘。在-10℃下逐滴添加化合物133A(5g，32mmol)。在20℃下攪拌所得混合物15小時。將混合物傾入冰水(100 mL)中以淬滅反應物且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)及鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到化合物133B。
將化合物133B(3.7g，14.4mmol)、4-氟苯基
Figure 103132529-A0202-12-0261-301
酸(2.4g，17.3mmol)、Pd(PPh3)4(497mg，0.4mmol)及K3PO4於甲苯(40mL)中之混合物加熱至回流，攪拌3h且過濾。濃縮濾液，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到化合物133C。
向化合物133C(1.1g，4mmol)於THF/水(30mL，15：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(250mg，6mmol)。在-10℃下攪拌混合物3h。在反應完成之後，用3N HCl將pH調節至6且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到化合物133D。
在30℃下攪拌化合物133D(195mg，0.8mmol)、中間物C(237mg，0.8mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)及二氯甲烷(20mL)之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物133。LC-MS(ESI)m/z：524[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.14(s,5H),3.11(s,2H),3.51(s,1H),3.79(s,1H),3.93(s,2H),4.16-4.21(m,4H),4.52(s,1H),5.04(s,1H),6.72(t,J=8Hz,2H),7.14(t,J=8Hz,2H),7.54-7.57(m,4H),7.82(d,J=8Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,2H),9.21(s,1H)。
實例134
Figure 103132529-A0202-12-0261-556
在室溫下攪拌中間物I(100mg，0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)及化合物82J(91mg，0.33mmol)於DMF(5mL)中之混合物。接著用製備型HPLC純化反應化合物，得到化合物134。LC-MS(ESI)m/z：547[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.47-0.55(m,4H),2.22(s,2H),2.40(s,2H),2.56(s,2H),3.40-3.50(m,3H),3.96(s,2H),4.34(s,3H),5.05(s,1H),7.15-7.22(m,4H),7.37-7.42(m,2H),7.48(s,1H),7.61(s,1H),7.68-7.71(m,1H),7.75-7.79(s,1H),12.13(s,1H)。
實例135
Figure 103132529-A0202-12-0262-557
在25℃下攪拌化合物132D(256mg，1mmol)、中間物C(296mg，1mmol)、EDCI.HCl(286mg，1.5mmol)及HOBt(202mg，1.5mmol)於DCM(30mL)中之混合物16h。接著用DCM(70mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物135。LC-MS(ESI)m/z：535[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.10-2.11(m,4H),2.86-3.01(m,4H),3.49-3.51(m,2H),4.05-4.10(m,4H),4.37-4.39(m,1H),5.03(s,1H),6.51(s,1H),6.68(d,J=2Hz,1H),7.42(d,J=4.4Hz,1H),7.47-7.50(m,1H),7.75(d,J=2Hz,1H),7.74-7.84(m,3H),7.90(s,1H),11.84(s,1H)。
實例136
Figure 103132529-A0202-12-0263-558
在50℃下攪拌化合物79(38mg，0.74mmol)、羥胺鹽酸鹽(138mg，2mmol)及甲醇(9mL)之混合物隔夜。接著用製備型HPLC純化混合物，得到化合物136。LC-MS(ESI)m/z：532.1[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.74-0.86(m,4H),2.05-2.19(m,4H),3.25-3.30(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.72-3.76(m,1H),3.84-3.89(m,3H),4.81-4.85(m,1H),5.02(d,J=2.4Hz,1H),5.97(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.40(s,2H),7.44-7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.54-7.56(m,2H)。
實例137
Figure 103132529-A0202-12-0263-559
在室溫下攪拌中間物I(100mg，0.33mmol)、EDCI.HCl(97mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)及化合物106B(88mg，0.33mmol)於DMF(5ml)中之混合物隔夜。接著用製備型HPLC純化反應混合物，得到化合物137。LC-MS(ESI)m/z：540[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.71-0.72(m,4H),1.26(s,1H),2.11(s,1H),2.46(s,1H),2.78-2.82(m,4H),3.22(s,1H),3.65(s,3H),4.10-4.18(m,2H),4.33(s,1H),4.83(s,1H),7.10-7.22(m,3H),7.32-7.38(m,3H),7.58(s,1H),7.62-7.65(m,1H),7.71-7.75(m,1H),11.02(s,1H)。
實例138
Figure 103132529-A0202-12-0264-560
在室溫下攪拌化合物133(41mg，0.078mmol)及羥胺鹽酸鹽(109mg，1.56mmol)於MeOH(10mL)中之混合物4h。接著直接用製備型HPLC純化，得到化合物138。LC-MS(ESI)m/z：538[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.02(s,2H),2.20(s,2H),3.12-3.28(m,2H),3.45-3.87(m,4H),4.26-4.60(m,5H),4.78-4.82(m,1H),6.82(t,J=12Hz,2H),7.17-7.42(m,4H),7.53-7.68(m,4H)。
實例139
Figure 103132529-A0202-12-0264-561
在25℃下攪拌化合物132D(256mg，1mmol)、中間物G(296mg，1mmol)、EDCI.HCl(286mg，1.5mmol)及HOBt(202mg，1.5mmol)於DCM(30mL)中之混合物16h。接著用DCM(70mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物139。LC-MS(ESI)m/z：549[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.69-0.71(m,4H),1.65-1.68(m,4H),2.34-2.37(m,4H),2.64-2.68(m,2H),3.51-3.52(m,1H),4.15(s,1H),5.09(s,1H),6.91-6.92(m,1H),7.12-7.13(m,2H),7.35(s,1H),6.94(m,1H),7.50-7.52(t,J=4.8Hz,2H),7.78-7.86(m,3H),7.96(s,1H)。
實例140
Figure 103132529-A0202-12-0265-562
向化合物133C(1.78g，6.54mmol)於無水二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加DAST(2.2mL，16.36mmol)。接著在25℃下攪拌混合物14h。在反應完成之後，添加二氯甲烷(25mL)。依序用水(50mL)、碳酸氫鈉水溶液(30mL)及鹽水(50mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化粗產物，得到化合物140A。
向化合物140A(2.3g，7.8mmol)於THF/水/MeOH(30mL，1：1：1，v/v)中之溶液中添加LiOH.H2O(493mg，11.7mmol)。在28℃下攪拌混合物1h。在反應完成之後，用2N HCl將pH調節至6且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到粗化合物140B。
在19℃下向化合物140B(133mg，0.5mmol)、中間物C 156mg，0.53mmol)及EDCI.HCl(144mg，0.75mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加HOBt(102mg，0.75mmol)，接著在19℃下攪拌反應物4h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物140。LC-MS(ESI)m/z：545[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.12(m,4H),2.90-3.10(m,2H),3.45-3.48(m,2H),3.75-3.85(m,2H),4.11-4.12(m,4H),4.15-4.22(m,1H),4.90-4.91(d,J=2.8Hz,1H),6.57-6.67(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.43-7.46(m,2H),7.55-7.61(m,4H)。
實例141
Figure 103132529-A0202-12-0266-563
在室溫下在HCl氣體下攪拌化合物22F(6.6g，31.27mmol)於甲醇(150mL)中之溶液6h。用水(30mL)淬滅反應且在室溫下攪拌1h。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物141A。
在室溫下攪拌化合物141A(6.7g，27.46mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(14g，33mmol)於DCM(50mL)中之溶液2h。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20%至30% v/v)純化粗產物，得到化合物141B。
在室溫下向化合物141B(2.0g，8.26mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.48g，10.7mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.74g，10.7mmol)，接著在室溫下攪拌隔夜。接著過濾且濃縮，獲得化合物141C。
在室溫下攪拌化合物141C(2.0g，7.78mmol)及LiOH.H2O(1.0g，23.3mmol)於THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中之混合物3h。濃縮溶液以移除有機溶劑，接著用3M HCl(5ml)調節至PH 6，過濾且用PE(100mL)洗滌，乾燥，獲得化合物141D。
向化合物141D(72mg，0.3mmol)及中間物H(90mg，0.3mmol) 於DMF中之溶液中依序添加EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)、HOBt(62mg，0.45mmol)。接著在室溫下攪拌反應物15小時。接著用水(40mL)處理反應混合物，用DCM(100mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物141。LC-MS(ESI)m/z：508[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.15-2.20(m,1H),2.41-2.55(m,1H),3.15-3.27(m,2H),3.65-3.90(m,2H),4.12-4.15(m,3H),4.24(s,4H),4.75-4.76(d,J=2.8Hz,1H),6.65-6.71(m,2H),7.36-7.46(m,3H),7.64(s,1H),7.75-7.82(m,3H)。
實例142
Figure 103132529-A0202-12-0267-564
在室溫下攪拌化合物141D(150mg，0.62mmol)、EDCI.HCl(178mg，0.93mmol)、HOBt(126mg，0.92mmol)及中間物G(230mg，0.7mmol)於DMF(8mL)中之混合物隔夜。接著用製備型HPLC純化反應混合物，得到化合物142。LC-MS(ESI)m/z：536.2[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.63-0.73(m,4H),1.95-2.09(m,4H),2.65-3.14(m,7H),3.43-3.47(m,1H),3.55-3.58(m,2H),3.70-3.77(m,2H),4.47-4.50(m,1H),4.84-4.85(d,J=2.4Hz,1H),7.25-7.32(m,3H),7.40-7.45(m,3H),7.74(s,1H),7.76-7.80(m,3H)。
實例143
Figure 103132529-A0202-12-0267-565
在室溫下攪拌化合物141B(2.0g，8.26mmol)及LiOH．H2O(1.0g，24.8mmol)於THF/MeOH/H2O(10/10/4mL)中之混合物5h。用HCl水溶 液(6N，1.0mL)將混合物調節至pH 6。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL×2)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至30% v/v)純化粗產物，得到化合物143A。
在30維持下攪拌化合物143A(90mg，0.4mmol)、中間物C(118mg，0.4mmol)及HATU(228mg，0.6mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物143。LC-MS(ESI)m/z：506[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)1.77(s,2H),1.93(s,2H),2.87-2.96(m,2H),3.00-3.10(m,4H),3.21-3.27(m,4H),4.18-4.30(m,5H),4.61(s,1H),5.95(s,1H),6.67(t,J=12Hz,2H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.67(s,1H),7.78-7.84(m,3H),8.14(d,J=12Hz,1H),9.03(s,1H)。
實例144
Figure 103132529-A0202-12-0268-566
在25℃下攪拌化合物22J(0.1g，0.4mmol)、中間物F(0.11g，0.4mmol)、DIPEA(0.10g，0.8mmol)、EDCI.HCl(0.11g，0.6mmol)及HOBt(0.08g，0.6mmol)於DCM(2mL)中之混合物16h。接著用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物144。LC-MS(ESI)m/z：497[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.15-2.22(m,2H),2.41-2.71(m,4H),3.54-3.63(m,3H),3.77-3.89(m,3H),4.20-4.23(m,4H),4.39-4.42(m,1H),4.85(d,J=3.2Hz,1H),6.77-6.79(m,1H), 6.84-6.90(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.44-7.48(m,2H),7.59(s,1H),7.80-7.83(m,3H)。
實例145
Figure 103132529-A0202-12-0269-567
向化合物143A(90mg，0.4mmol)於無水二氯甲烷(8mL)及DMF(2mL)中之溶液中依序添加HATU(228mg，0.6mmol)、含中間物H(90mg，0.3mmol)之DMF。接著添加EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)及HOBt(62mg，0.45mmol)。在室溫下攪拌反應物15小時，過濾且蒸發，得到含粗產物之DMF(3mL)。用製備型HPLC純化，得到化合物145。LC-MS(ESI)m/z：493[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)2.20-2.35(m,2H),2.90-3.00(m,2H),3.12-3.35(m,4H),3.80-4.20(m,5H),4.25(s,4H),4.62(s,1H),5.96(s,1H),6.65-6.74(m,2H),7.38-7.51(m,3H),7.71(s,1H),7.82-7.88(m,3H),8.09-8.12(d,J=9.6Hz,1H),9.35(br,1H)。
實例146
Figure 103132529-A0202-12-0269-568
在25℃下攪拌中間物O(120mg，0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)及化合物132D(120mg，0.34mmol)於DCM(10mL)中之混合物12h。接著用飽和碳酸氫鈉(15mL)及鹽水(15mL)洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物146。LC-MS(ESI)m/z：593[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.63-1.70(m,2H),1.78- 1.84(m,2H),2.03(m,4H),2.83(m,1H),2.93(m,1H),3.71-3.92(m,8H),4.17-4.22(m,1H),4.37(m,1H),5.00(s,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),7.41(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.76(m,1H),7.82-7.86(m,2H),11.44(s,1H)。
實例147
Figure 103132529-A0202-12-0270-569
在室溫下攪拌化合物143A(152mg，0.67mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)、DCM(16mL)及中間物G(248mg，0.8mmol)於DMF(6mL)中之混合物隔夜。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物147。LC-MS(ESI)m/z：521.3[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)0.63-0.78(m,4H),1.82-1.98(m,4H),2.94-3.12(m,5H),3.21-3.24(m,1H),3.46-3.49(m,3H),3.83-3.86(m,2H),4.31-4.36(m,1H),4.74(d,J=2.8Hz,1H),6.01(s,1H),7.21-7.24(m,1H),7.30-7.40(m,3H),7.45-7.50(m,2H),7.70(s,1H),7.82-7.88(m,3H),8.20(d,J=9.6Hz,1H),9.38(s,1H)。
實例148
Figure 103132529-A0202-12-0270-570
在30℃下攪拌化合物143A(97mg，0.4mmol)、中間物C(118mg，0.4mmol)、HOBt(81mg，0.6mmol)及EDCI.HCl(115mg，0.6 mmol)於DMF(10mL)中之混合物8h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物148。LC-MS(ESI)m/z：522[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.93(s,2H),2.09(s,2H),2.68-2.95(m,4H),3.04-3.17(m,2H),3.40-3.44(m,1H),3.54(t,J=12Hz,2H),3.69(s,1H),4.14-4.21(m,4H),4.44-4.49(m,1H),4.75(s,1H),6.74(d,J=12Hz,2H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.38-7.45(m,2H),7.62(s,1H),7.70(d,J=8Hz,0.5H),7.70-7.85(m,3H)。
實例149
Figure 103132529-A0202-12-0271-571
在室溫下攪拌化合物133D(230mg，0.94mmol)、HATU(515mg，1.36mmol)及中間物G(324mg，1.05mmol)於DCM(25mL)中之混合物隔夜。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物149。LC-MS(ESI)m/z：537.2[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.69-0.83(m,4H),1.82-1.98(m,4H),2.94-3.12(m,5H),3.21-3.24(m,1H),3.46-3.49(m,3H),2.04-2.08(m,3H),2.19-2.22(m,2H),3.23-3.33(m,1H),3.58-3.75(m,4H),3.82-3.86(m,2H),4.70-4.73(m,2H),5.01(s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.39(d,J=0.8Hz,1H),7.64-7.70(m,4H),7.73-7.76(m,2H)。
實例150
Figure 103132529-A0202-12-0271-572
在30℃下攪拌化合物133D(195mg，0.8mmol)、中間物H(225mg，0.8mmol)及HATU(456mg，1.2mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物8h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物150。LC-MS(ESI)m/z：509[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.47(s,2H),3.46-3.65(m,2H),4.12-4.34(m,9H),4.89(s,1H),6.69(d,J=12Hz,2H),7.12(t,J=8Hz,2H),7.55(t,J=8Hz,4H),7.90(d,J=8Hz,2H)。
實例151
Figure 103132529-A0202-12-0272-573
向化合物132B(262mg，1mmol)於乙醇/水(16mL，15/1 v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(84mg，2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，用HCl水溶液(3N，40mL)將混合物調節至pH 2且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物151A。
在25℃下向化合物151A(170mg，0.73mmol)及中間物C(216mg，0.73mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加HATU(414mg，1.09mmol)。接著在25℃下攪拌反應物15小時。接著用水(40mL)處理反應混合物，用DCM(10mL×2)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物151。LC-MS(ESI)m/z：513[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.05-2.07(m,2H),2.22-2.25(m,1H),3.20-3.22(m,2H),3.58-3.95(m,4H),4.05-4.24(m,4H),4.56-4.59(d,J=10.4Hz,1H),4.95-4.96(d,J=2.4Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),7.52-7.55(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H), 7.79-7.97(m,4H),8.49(s,1H)。
實例152
Figure 103132529-A0202-12-0273-574
在25℃下攪拌化合物133D(82.5mg，0.34mmol)、HATU(193.8mg，0.51mmol)及中間物O(120mg，0.34mmol)於DCM(10mL)中之混合物12h。接著用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物152。LC-MS(ESI)m/z：581[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.68-1.75(s,2H),1.88-1.90(s,2H),2.08-2.15(m,4H),3.14-3.26(m,4H),3.47-3.52(m,2H),3.87-3.91(m,4H),4.41-4.45(m,1H),4.55-4.57(m,1H),5.08(s,1H),6.85(d,J=17.2Hz,1H),7.10-7.14(m,2H),7.20-7.22(m,1H),7.40(s,1H),7.50-7.54(m,4H),7.90-7.94(m,3H),9.01(s,1H)。
實例153
Figure 103132529-A0202-12-0273-575
在50℃下攪拌149(36mg，0.07mmol)及羥胺鹽酸鹽(69mg，1.0mmol)於甲醇(6mL)中之混合物16小時。接著用製備型HPLC純化反應混合物，得到化合物153。LC-MS(ESI)m/z：552.1[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.72-0.83(m,4H),1.82-1.98(m,4H),2.94-3.12(m,5H),3.21-3.24(m,1H),3.46-3.49(m,3H),2.04-2.08(m,3H),2.04-2.21(m,4H),3.20-3.33(m,2H),3.59-3.89(m,5H),4.83-4.87(m, 1H),5.03(d,J=2.4Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),7.48-7.52(m,3H),7.66-7.69(m,2H)。
實例154
Figure 103132529-A0202-12-0274-576
在25℃下攪拌中間物I(145mg，0.49mmol)、HATU(278mg，0.73mmol)及化合物90A(100mg，0.406mmol)於DMF(3mL)及DCM(6mL)中之混合物隔夜。接著濃縮反應混合物以移除DCM。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物154。LC-MS(ESI)m/z：525[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)0.61-0.65(m,2H),0.76-0.81(m,2H),2.16-2.25(m,1H),2.31-2.39(m,1H),2.93-2.98(m,2H),3.05-3.14(m,1H),3.20-3.42(m,3H),3.84-3.88(m,1H),3.92-3.99(m,2H),4.05-4.18(m,3H),4.69(s,1H),5.97(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.31-7.33(m,2H),7.39-7.45(m,2H),7.66(d,J=12.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.91-7.94(m,1H),8.13(d,J=9.6Hz,1H),9.34(s,1H)。
實例155
Figure 103132529-A0202-12-0274-577
在室溫下攪拌150(90mg，0.18mmol)及羥胺鹽酸鹽(248mg，3.54mmol)於MeOH(10mL)中之混合物4h。接著直接用製備型HPLC純化，得到化合物155。LC-MS(ESI)m/z：523[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.44(s,1H),2.56-2.66(m,1H),3.53-3.67(m,2H),4.18-4.45(m,9H),4.45(s,0.5H),4.81(s,0.5H),6.77-6.83(m, 2H),7.17-7.23(m,3H),7.40-7.69(m,5H)。
實例156
Figure 103132529-A0202-12-0275-578
向化合物156A(100mg，0.38mmol)於THF/水(8mL，15：1，v/v)中之溶液中添加LiOH.H2O(25mg，0.58mmol)。在-10℃下攪拌混合物1h。在反應完成之後，用3N HCl將pH調節至6且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層，但不乾燥，得到所需產物化合物156B。
在25℃下向化合物156B(85mg，0.36mmol)及中間物C(108mg，0.36mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加HATU(207mg，0.54mmol)。接著在25℃下攪拌反應物15小時。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(10mL×2)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物156。LC-MS(ESI)m/z：513[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.05-2.17(m,4H),3.11-4.12(m,6H),4.17-4.31(m,4H),4.55-4.57(m,1H),4.95(d,J=2.0Hz,1H),6.75-6.83(m,2H),7.48-7.56(m,2H),7.75-7.98(m,4H),8.55(d,J=9.2Hz,1H)。
實例157
Figure 103132529-A0202-12-0275-579
在19℃下向化合物140B(67mg，0.25mmol)、中間物H(78mg，0.26mmol)及EDCI.HCl(72mg，0.375mmol)於二氯甲烷(10mL)中之 溶液中添加HOBt(51mg，0.375mmol)，接著在19℃下攪拌反應物4h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物157。LC-MS(ESI)m/z：531[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.29-2.38(m,2H),2.72(br,1H),4.08-4.37(m,10H),4.91(s,1H),6.54-6.66(m,2H),7.12-7.17(m,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.53-7.58(m,4H)。
實例158
Figure 103132529-A0202-12-0276-580
在30℃下向151(40mg，0.064mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(90mg，1.28mmol)，接著在55℃下攪拌反應物4h。接著用製備型HPLC純化，得到化合物158。LC-MS(ESI)m/z：528[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.03-2.23(m,4H),3.28-3.34(m,1H),3.50-3.92(m,4H),4.13-4.32(m,4H),4.84-4.93(m,1H),6.81-6.90(m,2H),7.50-7.53(m,2H),7.72-7.92(m,4H)。
實例159
Figure 103132529-A0202-12-0276-581
在室溫下攪拌化合物140B(172mg，0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg，0.97mmol)、HOBt(132mg，0.97mmol)及中間物G(200mg，0.64mmol)於DCM(15mL)中之混合物隔夜。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸 鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物159。LC-MS(ESI)m/z：559.2[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.49-0.61(m,4H),2.03-2.04(m,4H),3.15-3.30(m,2H),3.53-3.81(m,5H),4.63(d,J=10.4Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.11-7.13(m,1H),7.21-7.25(m,2H),7.34-7.36(m,3H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.71-7.75(m,2H)。
實例160
Figure 103132529-A0202-12-0277-582
在25℃下攪拌化合物140B(0.10g，0.4mmol)、中間物一種(0.10g，0.4mmol)、DIPEA(0.1g，0.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g，0.6mmol)及HOBt(0.08g，0.6mmol)於DCM(2mL)中之混合物16h。接著用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物160。LC-MS(ESI)m/z：527[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.01-2.25(m,4H),3.15-3.22(m,2H),3.52-3.66(m,3H),3.77-3.79(m,1H),4.07(s,4H),4.56-4.58(m,1H),4.83(d,J=3.2Hz,1H),6.63-6.65(m,1H),6.72-6.77(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.43-7.45(m,2H),7.65-7.73(m,4H)。
實例161
Figure 103132529-A0202-12-0277-583
在25℃下攪拌化合物140B(0.10g，0.4mmol)、中間物F(0.10g， 0.4mmol)、DIPEA(0.1g，0.8mmol)、EDCI.HCl(0.10g，0.6mmol)及HOBt(0.08g，0.6mmol)於DCM(2mL)中之混合物16h。接著用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物161。LC-MS(ESI)m/z：513[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.38-2.62(m,2H)，3.53-3.56(m,2H),4.08(s,4H),4.19-4.26(m,4H),4.36-4.38(m,1H),4.80(d,J=3.2Hz,1H),6.64-6.77(m,3H),7.21-7.25(m,2H),7.41-7.43(m,2H),7.65-7.73(m,4H)。
實例162
Figure 103132529-A0202-12-0278-584
在室溫下攪拌化合物140B(172mg，0.64mmol)、EDCI.HCl(186mg，0.97mmol)、HOBt(132mg，0.97mmol)及中間物I(191mg，0.64mmol)於DCM(15mL)中之混合物隔夜。接著用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物162。LC-MS(ESI)m/z：545.1[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.49-0.64(m,4H),2.43-2.61(m,2H),3.54-3.62(m,3H),4.21-4.47(m,6H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.11-7.13(m,1H),7.21-7.25(m,2H),7.32-7.36(m,3H),7.61-7.64(m,3H),7.71-7.74(m,2H)。
實例163
Figure 103132529-A0202-12-0278-585
在25℃下攪拌中間物O(120mg，0.34mmol)、EDCI.HCl(98mg，0.51mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)及化合物140B(90mg，0.34mmol)於DCM(10mL)中之混合物12h。接著用飽和碳酸氫鈉(15mL)及鹽水(15mL)洗滌混合物且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物163。LC-MS(ESI)m/z：603[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.65-1.75(m,2H),1.85-1.89(m,2H),2.13(m,4H),2.91-3.03(m,2H),3.49-3.54(m,4H),3.76-3.94(m,4H),4.40(m,2H),5.16(s,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),7.07-7.15(m,3H),7.31-7.37(m,3H),7.50-7.57(m,4H),7.69(d,J=4.8Hz,1H),11.80(s,1H)。
實例164
Figure 103132529-A0202-12-0279-586
在室溫下在氮氣下攪拌化合物141D(150mg，0.60mmol)、中間物I(182mg，0.6mmol)、EDCI.HCl(171mg，0.9mmol)、HOBt(121mg，0.9mmol)及DIPEA(0.2mL，2.40mmol)於DCM(10mL)及DMF(10mL)中之溶液隔夜。接著蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物164。LC-MS(ESI)m/z：522[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.64-0.75(m,4H),2.21-2.48(m,2H),2.64-2.80(m,2H),2.82-2.98(m,2H),3.38-3.55(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.80-3.89(m,2H),4.06-4.19(m,2H),4.21-4.32(m,1H),4.80-4.83(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.38-7.47(m,3H),7.58-7.62(m,1H),7.74-7.83(m,3H)。
實例165
Figure 103132529-A0202-12-0280-587
在0℃下向化合物165A(10g，67mmol)、2,6-二甲基吡啶(10.8g，101mmol)及DMAP(1.65mmol，13mmol)於DCM(100mL)中之冷卻溶液中逐滴添加Tf2O(30.5g，108mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用DCM稀釋，且用稀HCl洗滌。用DCM(50mL×2)萃取混合物，用飽和碳酸氫鈉(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經無水硫酸鈉乾燥，濃縮用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5% v/v)純化，獲得化合物165B。
在100℃下攪拌化合物165B(18g，64mmol)、丙烯酸甲酯(16.6g，193mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.26g，3.2mmol)及K2CO3(22g，161mmol)於DMF(100mL)中之混合物12h。使混合物冷卻至室溫且過濾。用水(50mL)處理濾液，用DCM(100mL×2)萃取，用水(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5% v/v)純化，獲得化合物165C。
向化合物165C(11g，51mmol)於甲醇(150mL)中之溶液中添加Pd/C(1.1g)。在室溫下在H2下攪拌所得混合物12h且過濾。濃縮濾液，得到粗化合物165D。
在-78℃下在氮氣下向AlLiH4(1.2g，31mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加含化合物165D(6.76g，31mmol)之THF(20mL)。 在-78℃下攪拌混合物2h且用Na2SO4.10H2O淬滅反應。濃縮濾液，獲得粗化合物165E。
在0℃下向化合物165E(5.2g，27mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(13.9g，33mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2h且過濾。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5% v/v)純化所得殘餘物，獲得化合物165F。
將化合物165F(4g，22mmol)添加至Na2S2O5(4.11g，22mmol)於水(150mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物2h，且添加NaCN(2.1g，43mmol)。在攪拌15h之後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和碳酸氫鈉(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%v/v)純化，獲得化合物165G。
在0℃下向化合物165G(4.4g，20mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl氣體流(經濃H2SO4乾燥)5h。在0℃下用水緩慢處理混合物且在室溫下攪拌2h。用DCM(100mL×2)萃取混合物，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，獲得化合物165H。
向化合物165H(2g，7.6mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(3.88g，9.1mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時且過濾。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化所得殘餘物，獲得化合物165I。
向化合物165I(1.7g，6.5mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DAST(5.3g，33mmol)。在室溫下攪拌混合物12h，且傾入冰水中。用DCM(50mL×2)萃取混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，獲得化合物165J。
向化合物165J(1.7g，6.0mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加含LiOH．H2O(758mg，18mmol)之水(5ml)。在室溫下攪拌所得混合物2h且蒸發以移除溶劑。用水(50mL)處理混合物，用稀HCl調節至pH 2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得化合物165K。
在25℃下攪拌化合物165K(164mg，0.65mmol)、中間物A(150mg，0.54mmol)、EDCI.HCl(155mg，0.81mmol)及HOBt(110mg，0.81mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。接著濃縮反應混合物以移除DCM。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物165。LC-MS(ESI)m/z：515[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.77(s,4H),2.11-2.13(m,5H),2.20-2.29(m,1H),2.72(s,4H),2.87(s,3H),3.03(s,1H),3.44-3.46(m,2H),3.83(s,2H),3.98-4.05(m,4H),4.42-4.44(m,1H),5.08(s,1H),6.78-6.82(m,4H),6.87(s,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),11.76(s,1H)。
實例166
Figure 103132529-A0202-12-0282-588
在25℃下攪拌中間物G(200mg，0.64mmol)、化合物165K(164mg，0.64mmol)、EDCI.HCl(188mg，0.97mmol)及HOBt(131mg，0.97mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。接著濃縮反應混合物以移除DCM。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物165。LC-MS(ESI)m/z：547[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.63-0.69(m,4H),1.77(s,4H),2.14-2.16(m,5H),2.33-2.40(m,1H),2.71(s,4H),2.91-2.93(m,1H),3.04(s,1H),3.50(s,5H),3.82(s,2H),4.47- 4.48(m,1H),5.13(s,1H),6.75-6.78(m,2H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.21(m,2H),7.36(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),11.60(s,1H)。
實例167
Figure 103132529-A0202-12-0283-589
在25℃下攪拌中間物C(200mg，0.67mmol)、化合物165K(172mg，0.67mmol)、EDCI.HCl(197mg，1.01mmol)及HOBt(136mg，1.01mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。接著濃縮反應混合物以移除DCM。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物167。LC-MS(ESI)m/z：533[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.75-1.78(m,4H),2.15-2.21(m,6H),2.38-2.44(m,1H),2.71(s,4H),2.91(s,1H),3.05-3.13(m,3H),3.48(s,2H),3.83(s,2H),4.00-4.06(m,3H),4.44-4.45(m,1H),5.07(s,1H),6.67-6.72(m,2H),6.78-6.82(m,2H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),11.70(s,1H)。
實例168
Figure 103132529-A0202-12-0283-590
在氮氣下向中間物V(100mg，0.29mmol)及化合物11E(72mg，0.29mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(84mg，0.44mmol)及HOBt(59mg，0.44mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，將飽和碳酸氫鈉(5mL)添加至混合物中，接著用EA(50mL×3)萃取。用水(5ml×3)及鹽水(5ml)洗滌合併 之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物168。LC-MS(ESI)m/z：571[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.31(s,6H),1.98-2.00(m,2H),2.14-2.15(m,2H),3.15-3.23(m,2H),3.59-3.67(m,5H),3.72-3.75(m,1H),4.60-4.62(m,1H),4.90(d,J=2.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.74(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.41(m,2H),7.53(d,J=9.2,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H)。
實例169
Figure 103132529-A0202-12-0284-591
在50℃下攪拌122(40.8mg，0.08mmol)、羥胺鹽酸鹽(76mg，1.1mmol)及甲醇(9mL)之混合物隔夜。接著用製備型HPLC純化混合物，得到化合物169。LC-MS(ESI)m/z：518.1[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.75-0.85(m,4H),2.15-2.29(m,2H),3.58-3.69(m,2H),3.83-3.86(m,1H),4.25-4.42(m,4H),4.65-4.67(m,1H),4.99(d,J=2.0Hz,1H),5.86(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.38(s,2H),7.44-7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.52-7.54(m,2H)。
實例170
Figure 103132529-A0202-12-0284-592
在室溫下在氮氣下攪拌化合物143A(114mg，0.5mmol)、中間物異(148mg，0.5mmol)及HATU(684mg，0.9mmol)於DCM(16mL)及DMF(6mL)中之溶液隔夜。接著蒸發且用製備型HPLC純化，得到化 合物170。LC-MS(ESI)m/z：507[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.10-0.90(m,4H),1.77-2.05(m,2H),2.05-2.43(m,3H),2.85-3.21(m,2H),3.45-3.76(m,2H),4.08-4.41(m,5H),4.88(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.21-7.51(m,4H),7.65-7.87(m,4H)。
實例171
Figure 103132529-A0202-12-0285-593
在室溫下在氮氣下攪拌中間物I(150mg，0.60mmol)、化合物22J(148mg，0.5mmol)、EDCI.HCl(143mg，0.75mmol)、HOBt 101mg，0.75mmol)及DIPEA(0.1mL，1.20mmol)於DCM(20mL)中之溶液隔夜。接著蒸發，且用製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之混合物(100mg，產率38%)，接著用對掌性HPLC(共溶劑：MeOH(0.5% DEA)，管柱OZ-H(250×4.6mm 5μm))及製備型HPLC進一步分離混合物，得到化合物171。LC-MS(ESI)m/z：529[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.29-0.44(m,4H),2.11-2.17(m,2H),2.37-2.41(m,2H),2.57-2.65(m,2H),3.26-3.27(m,1H),3.57-3.60(m,2H),4.19-4.32(m,4H),4.45-4.47(m,1H),4.92-4.93(m,1H),7.17-7.19(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.43-7.49(m,3H),7.55(s,1H),7.79-7.83(m,3H)。
實例172
Figure 103132529-A0202-12-0285-594
在室溫下攪拌化合物151A(137mg，0.59mmol)、HATU(445 mg，1.17mmol)、DMF(4mL)及中間物G(218mg，0.70mmol)於DCM(16mL)中之混合物隔夜。用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物172。LC-MS(ESI)m/z：527[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.54-0.79(m,4H),2.04-2.22(m,5H),3.23-3.26(m,1H),3.58-3.82(m,6H),4.70-4.73(m,1H),4.99(d,J=2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.57-7.59(m,1H),7.88-7.93(m,3H),7.99(d,J=1.2Hz,1H),8.29(s,1H)。
實例173
Figure 103132529-A0202-12-0286-595
在50℃下攪拌172(40.8mg，0.08mmol)、羥胺鹽酸鹽(76mg，1.1mmol)及甲醇(9mL)之混合物隔夜。接著用製備型HPLC純化混合物，得到化合物173。LC-MS(ESI)m/z：542.1[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.69-0.84(m,4H),2.02-2.22(m,4H),3.21-3.29(m,1H),3.62-3.80(m,5H),4.70-4.73(m,1H),5.01(d,J=2.8Hz,1H),7.32-7.34(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.63-7.85(m,3H),7.88-7.90(m,1H)。
實例174
Figure 103132529-A0202-12-0287-596
在氮氣下向化合物174A(2.0g，15.4mmol)於二噁烷(60mL)及水(20mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(1.08g，1.54mmol)、化合物174B(3.0g，18.5mmol)及Na2CO3(6.53g，61.6mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，蒸發以移除溶劑。用EA(200mL)稀釋殘餘物，用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。用矽膠急驟管柱層析(含石油之乙酸乙酯，3% v/v)純化粗產物，得到化合物174C。
在-70℃下在氮氣下向化合物174C(890mg，5.0mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加LDA(2.0M，3.0mL，6.0mmol)。在攪拌30min之後，儘快添加乙二酸二乙酯(2.19g，15.0mmol)。接著在-70℃下攪拌混合物約1h。接著用飽和NH4Cl(10mL)淬滅混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌且經硫酸鈉乾燥。用矽膠急驟管柱層析(含石油之乙酸乙酯，10% v/v)純化粗產物，得到化合物174D。
在-30℃下向化合物174D(500mg，1.8mmol)於THF(6mL)中之溶液中緩慢逐滴添加LiOH.H2O(83mg，1.98mmol)於水(1.5mL)中之溶液。接著在-30℃下攪拌混合物約0.5h。用HCl(1N)調節至pH 3，且用DCM(100mL×3)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物174E。
向化合物174E(360mg，1.44mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添 加HATU(821mg，2.16mmol)。在25℃下攪拌兩小時之後，添加中間物A(400mg，1.44mmol)且在25℃下攪拌所得混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且將飽和碳酸氫鈉(5mL)添加至混合物中，接著用EA(50mL×3)萃取。用水(5ml×3)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物174。LC-MS(ESI)m/z：511[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.97-2.02(m,2H),2.13-2.17(m,2H),3.16-3.23(m,2H),3.40-3.44(m,1H),3.60-3.70(m,2H),3.76-3.82(m,1H),4.11-4.18(m,4H),4.46-4.51(m,1H),4.82(d,J=3.6Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.85(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.89(d,J=1.6Hz,1H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=4.4Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),8.15(d,J=4.4Hz,1H)。
實例175
Figure 103132529-A0202-12-0288-597
向化合物175A(5.12g，20mmol)於二噁烷(75mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼
Figure 103132529-A0202-12-0288-304
)(6.10g，24mmol)、Pd(dppf)Cl2(902mg，1mmol)及KOAc(5.9g，60mmol)。將反應混合物加熱至90℃維持2.5h，接著使溶液冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到化合物175B。
將化合物175B(730mg，2.4mmol)、化合物175C(350mg，2 mmol)、Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)及K3PO4(1.27g，6mmol)於甲苯(20mL)中之混合物加熱至回流，攪拌3h且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化粗產物，得到化合物175D。
向化合物175D(119mg，0.44mmol)於THF/水(11mL，15：1，v/v)中之溶液中添加LiOH。H2O(28mg，0.66mmol)。在-10℃下攪拌混合物1h。在反應之後，用3N HCl調節至pH 6且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層，但不乾燥，得到粗化合物175E。
在25℃下攪拌化合物175E(100mg，0.408mmol)、中間物G(124mg，0.408mmol)及HATU(233mg，0.612mmol)於二氯甲烷(2mL)及DMF(2mL)中之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物175。LC-MS(m/z)：538[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.79-0.84(m,4H),2.11-2.14(m,4H),3.01-3.19(m,2H),3.42-3.90(m,5H),4.55-4.57(m,1H),4.79(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.41-7.62(m,2H),7.82-7.86(m,1H),7.95-8.01(m,4H),8.57(d,J=3.2Hz,1H)。
實例176
Figure 103132529-A0202-12-0289-598
在30℃下攪拌化合物175E(98mg，0.4mmol)、中間物C(118mg，0.4mmol)及HATU(228mg，0.6mmol)於DMF(10mL)中之混合物8h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物176。LC-MS (m/z)：524[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.04(s,2H),2.19(s,2H),3.18-3.30(m,2H),3.48-3.57(m,1H),3.65-3.74(m,2H),3.78-3.84(m,1H),4.19-4.34(m,5H),4.65(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=12Hz,1H),7.69-7.76(m,1H),7.90(d,J=8Hz,2H),8.02-8.05(m,1H),8.11(d,J=8Hz,2H),8.60(s,1H)。
實例177
Figure 103132529-A0202-12-0290-599
在55℃下攪拌152(30mg，0.04mmol)及NH2OH.HCl(27.6mg，0.4mmol)於MeOH(3mL)中之混合物4h。在過濾之後，用製備型HPLC純化濾液，得到化合物177。LC-MS(m/z)：596[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)172-1.81(m,2H),1.98-2.08(m,2H),3.30(m,1H),3.51-3.74(m,4H),3.88-3.99(m,4H),4.65-4.70(m,1H),5.03(s,1H),7.09-7.11(m,2H),7.15-7.23(m,3H),7.35(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.66-7.70(m,2H)。
實例178
Figure 103132529-A0202-12-0290-600
向化合物178A(2.56g，10mmol)於無水二氯甲烷(50mL)中之溶 液中添加DAST(3.30mL，25mmol)。接著在25℃下攪拌混合物14h。在反應之後，添加二氯甲烷(25mL)，接著用水(50mL)洗滌有機層，隨後添加碳酸氫鈉水溶液(30mL)及鹽水(50mL)，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化粗產物，得到化合物178B。
向化合物178B(2.58g，9.3mmol)於二噁烷(45mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼
Figure 103132529-A0202-12-0291-302
)(2.82g，11.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(409mg，0.5mmol)及KOAc(2.72g，27.8mmol)。將反應混合物加熱至90℃維持2.5h，接著使溶液冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到化合物178C。
在25℃下在氮氣下向化合物178C(717mg，2.2mmol)、2-溴-5-氟吡啶(350mg，2mmol)及K3CO3(828mg，6mmol)於二噁烷(20mL)及水(2mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(82mg，0.1mmol)。接著將混合物加熱至回流，攪拌3h且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。添加水(10mL)且用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。接著將2N HCl添加至水層中，調節至pH=6至7，接著用含THF之乙酸乙酯(20% v/v，35mL×3)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，獲得化合物178D。
在25℃下攪拌化合物178D(88mg，0.33mmol)、中間物G(105mg，0.34mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.49mmol)及HOBt(67mg，0.49mmol)於二氯甲烷(2mL)及DMF(2mL)中之混合物5h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物178。LC-MS(m/z)：560[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.63-0.69(m,4H),2.13(br,2H),3.03-3.05(br,2H),3.36-3.61(m,5H),4.51(d,J=8.0Hz,1H),4.95(d,J=3.2Hz,1H),7.08(s,2H),7.34(s,1H),7.41-7.44(m,2H), 7.58-7.62(m,1H),7.83-7.95(m,3H),8.54(d,J=3.2Hz,1H)。
實例179
Figure 103132529-A0202-12-0292-601
在25℃下攪拌化合物178D(88mg，0.33mmol)、中間物A(100mg，0.35mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.49mmol)及HOBt(67mg，0.49mmol)於二氯甲烷(15mL)及DMF(2mL)中之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物179。LC-MS(m/z)：528[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.09-2.14(m,4H),2.81-2.84(m,2H),3.41-3.45(m,2H),3.72-3.88(m,2H),4.15(s,4H),4.41(m,1H),5.06(d,J=2.0Hz,1H),6.73-6.80(m,3H),7.43-7.52(m,3H),7.72-7.76(m,2H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.56(d,J=2.8Hz,1H),11.79(brs,1H)。
實例180
Figure 103132529-A0202-12-0292-602
在室溫下向化合物174D(290mg，1.07mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加DAST(1mL，過量)且在30℃下攪拌所得混合物隔夜。傾 入冰水(100mL)中且用DCM(50mL×3)萃取。用水(5mL)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，且經無水硫酸鈉乾燥。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，獲得化合物180A。
向化合物180A(130mg，0.43mmol)於/水(6mL，4：1，v/v)中之溶液中添加LiOH.H2O(73mg，1.73mmol)。在25℃下攪拌混合物2h。在反應之後，用HCl(1N)調節至pH 3且進行分離。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮，得到化合物180C。
在氮氣下向化合物180C(98mg，0.36mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加EDCI.HCl(104mg，0.54mmol)、HOBt(73mg，0.54mmol)及化合物(A)(100mg，0.36mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡。接著將飽和碳酸氫鈉(5ml)添加至混合物中，用EA(50mL×3)萃取。用水(5ml×3)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物180。LC-MS(m/z)：533[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.96-2.00(m,2H),2.11-2.14(m,2H),3.11-3.20(m,2H),3.46-3.50(m,1H),3.56-3.62(m,2H),3.71-3.77(m,1H),4.01(s,4H),4.50-4.53(m,1H),4.79(d,J=3.2Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.70(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),7.04(d,J=3.6Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=4.0Hz,1H),7.63-7.67(m,2H)。
實例181
Figure 103132529-A0202-12-0293-603
向174(50mg，0.08mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(112mg，1.6mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且蒸發溶劑。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物181。LC-MS(m/z)：526[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.97-2.00(m,2H),2.13-2.15(m,2H),3.14-3.23(m,2H),3.42-3.46(m,1H),3.57-3.63(m,2H),3.74-3.81(m,1H),4.15-4.20(m,4H),4.57-4.69(m,1H),4.70(d,J=2.8Hz,1H),6.74-6.86(m,2H),6.90-6.94(m,1H),7.10-7.15(m,2H),7.27(d,J=4.0Hz,1H),7.51(d,J=4.0Hz,1H),7.61-7.69(m,2H)。
實例182
Figure 103132529-A0202-12-0294-604
在100℃下在氮氣下攪拌化合物178C(1.3g，4mmol)、2-溴吡啶(628mg，4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(160mg，0.2mmol)及Na2CO3(1.27g，12mmol)於二噁烷(30mL)及水(4mL)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50ml)稀釋。過濾混合物且用水(50mL)處理濾液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，接著藉由HCl水溶液(3N)將水層調節至pH 3，且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(50mL×2)洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物182A。
在10℃下攪拌化合物182A(90mg，0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg，0.54mmol)、HOBT(73mg，0.54mmol)及中間物G(111mg，0.36mmol)於DCM(5ml)中之混合物18h。接著藉由乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物 182。LC-MS(m/z)：542[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.48-0.59(m,4H),2.03-2.24(m,4H),3.17-3.26(m,2H),3.54-3.81(m,5H),4.62(d,J=9.2Hz,1H),4.94-4.96(m,1H),7.00-7.03(m,1H),7.09-7.11(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.47-7.59(m,3H),8.02-8.14(m,4H),8.71-8.74(m,1H)。
實例183
Figure 103132529-A0202-12-0295-605
在25℃下攪拌化合物178D(88mg，0.33mmol)、中間物C(105mg，0.34mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.49mmol)及HOBt(67mg，0.49mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物183。LC-MS(m/z)：546[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.02-2.19(m,4H),3.15-3.31(m,2H),3.52-3.56(m,3H),3.79-3.80(m,1H),4.04-4.08(m,4H),4.56(d,J=10.4Hz,1H),4.81(d,J=2.8Hz,1H),6.57-6.68(m,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.76(m,1H),8.01-8.07(m,3H),8.59(d,J=3.2Hz,1H)。
實例184
Figure 103132529-A0202-12-0295-606
在25℃下向化合物178(56mg，0.086mmol)於MeOH(20mL)中之 溶液中添加羥胺鹽酸鹽(120mg，1.72mmol)，接著在55℃下攪拌反應物14h。接著用製備型HPLC純化，獲得化合物184。LC-MS(m/z)：553[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.77-0.85(m,4H),2.03-2.06(m,2H),2.20-2.22(m,2H),3.19-3.26(m,1H),3.62-3.92(m,5H),4.60-4.89(m,2H),5.02(d,J=2.8Hz,1H),7.16-7.51(m,5H),7.51-7.74(m,1H),7.86-7.98(m,3H),8.51-8.54(m,1H)。
實例185
Figure 103132529-A0202-12-0296-607
在100℃下在氮氣保護下攪拌化合物185A(22.2g，200mmol)、1,2-二溴乙烷(55.8g，300mmol)及K2CO3(55.2g，600mmol)於DMSO(270mL)中之混合物10h。接著冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併乙酸乙酯層且用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物185B。
在25℃下攪拌化合物185B(1.37g，10mmol)及Br2(1.6g，10mmol)於DCM(27mL)中之混合物24h，冷卻至室溫，藉由NH4Cl(20mL)淬滅反應且用DCM(100mL×3)萃取。合併DCM層且用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且自甲醇再結晶，得到標題化合物185C。
在-65℃下向化合物185C(3.23g，15mmol)於THF(27mL)中之混合物中添加n-BuLi溶液(6.45mL)，且在-65℃下攪拌混合物1h。接著添加化合物A4(1.98g，5mmol)於THF(10mL)中之溶液。攪拌所得混合物1h，藉由NH4Cl(20mL)淬滅反應且用EA(100mL×3)萃取。合併EA層且用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析用含EA之PE(1/20至1/5 v/v)純化，得到標題化合物185D。
在-90℃下向化合物185D(1.4g，3mmol)於THF(17mL)中之混合物中添加L-Selectride(1M THF溶液，6mL)，接著在-90℃下攪拌0.5h，藉由NH4Cl(20mL)淬滅反應且用EA(100mL×3)萃取。合併EA層且用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析用含EA之PE(1/2 v/v)純化，得到標題化合物185E。
在20℃下攪拌化合物185E(1.4g，3mmol)及TBAF.3H2O(945mg，3mmol)於THF(17mL)中之混合物15h。接著藉由EA(50mL)稀釋，用水(10mL×3)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析用含甲醇之DCM(1/100至1/20 v/v)純化，得到標題化合物185F。
在20℃下向化合物185F(800mg，2.2mmol)及TEA(404mg，4.4mmol)於DCM(8mL)中之混合物中添加MsCl(1.77mL，2.2mmol)。攪拌混合物30min，藉由水(5ml)淬滅反應且用DCM(10mL×3)萃取。用水(10mL×3)及鹽水(10mL)洗滌合併之DCM層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析用含甲醇之DCM(1/100至1/50 v/v)純化，得到標題化合物185G。
在50℃下攪拌化合物185G(390mg，0.9mmol)及吡咯啶(632mg，9mmol)於THF(8mL)中之混合物13h，接著濃縮。將殘餘物溶解於EA(50mL)中，用水(10mL×3)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾 燥且濃縮，得到標題化合物185H。
在100℃下攪拌化合物185H(380mg，0.9mmol)及LiOH‧H2O(77mg，1.8mmol)於EtOH(4mL)中之混合物13h，接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，用水(10mL×3)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到標題化合物185I。
在室溫下攪拌化合物185I(180mg，0.644mmol)、化合物11E(159mg，0.644mmol)、HATU(294mg，0.773mmol)及DIPEA(125mg，0.966mmol)於DCM(4mL)中之混合物隔夜，接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，用水(10mL×3)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用對掌性HPLC純化，得到化合物185。LC-MS(m/z)：508[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.75(m,4H),2.61-2.69(m,4H),2.77-2.81(m,1H),2.92-2.97(m,1H),4.03-4.10(m,1H),4.18-4.36(m,4H),5.19(d,J=7.6Hz,1H),5.27-5.29(m,1H),6.91(s,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.83(d,J=5.2Hz,1H)。
實例186
Figure 103132529-A0202-12-0298-608
在10℃下攪拌化合物182A(90mg，0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg，0.54mmol)、HOBT(73mg，0.54mmol)及中間物A(100mg，0.36mmol)於DCM(5ml)中之混合物18h。接著藉由乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物 186。LC-MS(m/z)：510[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.02-2.04(m,4H),3.13-3.20(m,2H),3.49-3.67(m,4H),4.06-4.09(m,4H),4.55-4.57(m,1H),4.81(d,J=3.2Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),6.73(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.75(t,J=6.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,2H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.30-8.32(m,1H),8.80(d,J=5.2Hz,1H)。
實例187
Figure 103132529-A0202-12-0299-609
在10℃下攪拌化合物182A(90mg，0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg，0.54mmol)、HOBT(73mg，0.54mmol)及中間物C(107mg，0.36mmol)於DCM(5ml)中之混合物18h。接著藉由乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物187。LC-MS(m/z)：528[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.04-2.16(m,4H),3.31-3.32(m,2H),3.52-3.19(m,4H),4.05-4.11(m,4H),4.56-4.59(m,1H),4.81(d,J=3.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.64(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.67(m,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.20-8.23(m,1H),8.76(d,J=9.0Hz,1H)。
實例188
Figure 103132529-A0202-12-0300-610
在25℃下向化合物151A(85mg，0.37mmol)及中間物H(104mg，0.37mmol)於二氯甲烷(6mL)及DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(208mg，0.55mmol)。接著在28℃下攪拌反應物15小時。接著用水(40mL)處理反應混合物，用DCM(20mL×2)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物188。LC-MS(m/z)：499[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ(ppm)2.08-2.40(m,2H),2.70-3.35(m,2H),3.50-4.10(m,3H),4.24-4.29(m,6H),4.78(s,1H),6.76-6.85(m,2H),7.67-7.70(m,1H),7.87(d,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.76(br,1H)。
實例189
Figure 103132529-A0202-12-0300-611
在25℃下攪拌化合物175E(100mg，0.408mmol)及中間物A(114mg，0.408mmol)及HATU(155mg，0.612mmol)於二氯甲烷(4mL)及DMF(2mL)中之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物189。LC-MS(m/z)：506[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.03-2.24(m,6H),3.12-3.25(m,3H),3.60-3.71(m,2H),3.82-3.95(m,1H),4.19-4.28(m,2H),4.55-4.58(m,1H),4.93(d,J=2.8Hz,1H),6.85-6.92(m,3H),7.61-7.90(m,2H),8.00(s,4H),8.59(d, J=2.8Hz,1H)。
實例190
Figure 103132529-A0202-12-0301-612
在25℃下向化合物189(40mg，0.065mmol)於MeOH(18mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(90mg，1.29mmol)，接著在55℃下攪拌反應物14h。接著用製備型HPLC純化，獲得化合物190。LC-MS(m/z)：521[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.91-2.10(m,4H),2.56-3.17(m,1H),3.17-3.77(m,4H),4.12-4.19(m,4H),4.46-4.71(m,2H),4.83-4.84(m,1H),6.70-6.90(m,3H),7.19-7.34(m,2H),7.57-7.63(m,1H),7.82-7.85(m,3H),8.47-8.50(m,1H)。
實例191
Figure 103132529-A0202-12-0301-613
在30℃下向188(30mg，0.049mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(80mg，0.98mmol)，接著在55℃下攪拌反應物4h。接著用製備型HPLC純化，獲得化合物191。LC-MS(m/z)：514[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.40-2.71(m,2H),3.55-3.64(m,2H),4.02-4.50(m,9H),4.63-4.83(m,1H),6.78-6.85(m,2H),7.47-7.51(m,2H),7.68-7.90(m,4H)。
實例192
Figure 103132529-A0202-12-0302-614
在氮氣下向中間物V(100mg，0.29mmol)及化合物63D(72mg，0.29mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加EDCI.HCl(84mg，0.44mmol)及HOBt(59mg，0.44mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，將飽和碳酸氫鈉(5mL)添加至混合物中，接著用EA(50mL×3)萃取。用水(5ml×3)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物192。LC-MS(m/z)：571[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.31-1.34(m,6H),2.00-2.03(m,3H),2.14-2.17(m,2H),2.55-2.61(m,2H),2.64-2.72(m,1H),2.78-2.98(m,2H),3.15-3.25(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.60-3.66(m,2H),3.74-3.79(m,3H),4.62-4.65(m,1H),4.92(d,J=2.8Hz,1H),7.02(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.08-7.15(m,3H),7.29(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.48(d,J=2.4Hz,1H)。
實例193
Figure 103132529-A0202-12-0303-615
在100℃下攪拌化合物193A(13g，62mmol)、丙烯酸甲酯(16.0g，187mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.0g，3.0mmol)及K2CO3(22g，156mmol)於DMF(100mL)中之混合物12h，接著冷卻至室溫且過濾。用水(50mL)處理濾液，用DCM(100mL×2)萃取，用水(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油)純化，得到化合物193B。
向化合物193B(11.5g，54mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加Pd/C(1.1g)，接著在室溫下在H2下攪拌混合物12h，接著過濾。濃縮濾液，得到粗化合物193C。
在-78℃下在氮氣下向LiAlH4(1.56g，41mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加含化合物193C(9.0g，41mmol)之THF(20mL)，接著在-78℃下攪拌混合物2h，且用Na2SO4.10H2O淬滅反應。添加矽膠且過濾所得混合物。濃縮濾液，得到粗化合物193D。
在冰冷下向化合物193D(8g，42mmol)於THF(80mL)中之溶液中添加K2CO3(5.8g，42mmol)、水(25mL)及CbzCl(7.1mL)，且在25℃ 下攪拌所得混合物12h。添加EA(200mL)。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油)純化，得到化合物193E。
在0℃下向化合物193E(12.2g，37.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DMP(16.0g，37.5mmol)，接著在室溫下攪拌混合物2h，接著過濾。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油)純化所得殘餘物，得到化合物193F。
向Na2S2O5(5.8g，30mol)於水(150mL)中之溶液中添加化合物193F(9.8g，30mol)，接著在室溫下攪拌混合物2h。且在添加NaCN(3g，61mmol)之後，攪拌混合物15h，用EA(50mL)稀釋，用EA(100mL×2)萃取，用飽和碳酸氫鈉(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油)純化，得到化合物193G。
在0℃下向化合物193G(10g，28mmol)於EtOH(150mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl氣體流(經濃H2SO4乾燥)5h。接著，在0℃下用水緩慢處理混合物，在室溫下攪拌2h，接著用DCM(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油)純化，得到化合物193H。
在0℃下向化合物193H(845mg，2.13mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DMP(1.1g，2.55mmol)，接著在室溫下攪拌混合物2h，接著過濾。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油)純化所得殘餘物，得到化合物193I。
向化合物193I(730mg，1.84mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DAST(1.5g，9.24mmol)，接著在室溫下攪拌混合物12h，傾入冰水中，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油)純化，得到化合 物193J。
將化合物193J(730mg，1.75mmol)溶解於乙醇(20mL)中，接著添加Pd(OH)2(100mg)，接著在室溫下在H2下攪拌混合物隔夜，接著過濾且蒸發，得到產物化合物193K。
向化合物193K(350mg，1.24mmol)於CH3CN(5ml)中之溶液中添加CH3I(526mg，3.71mmol)，接著在70℃下攪拌混合物2h，接著冷卻至室溫，蒸發且用矽膠急驟管柱層析(20%含乙酸乙酯之石油)純化，得到化合物193L。
向化合物193L(200mg，0.67mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加含LiOH(85mg，2.02mmol)之水(2mL)，接著在室溫下攪拌混合物2h，接著蒸發以移除溶劑。用水(50mL)處理混合物，用稀HCl調節至pH 2，用EA(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物193M。
在室溫下攪拌化合物193M(96mg，0.36mmol)、中間物G(111mg，0.36mmol)、EDCI.HCl(103mg，0.54mmol)及HOBt(73mg，0.54mmol)於DCM(10ml)中之混合物隔夜。用水(50mL)處理混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物193。LC-MS(m/z)：562[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.66-0.75(m,4H),2.13(s,8H),2.24-2.31(m,1H),2.41-2.49(m,1H),2.87-2.90(m,4H),3.13(s,3H),3.39-3.64(m,5H),3.76(s,2H),4.50(s,1H),5.05(s,1H),6.90(s,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,2H),7.27(s,1H),7.29(s,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),11.62(s,1H)。
實例194
Figure 103132529-A0202-12-0306-616
向中間物V(100mg，0.29mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加HATU(167mg，0.44mmol)。在25℃下攪拌兩小時之後，添加中間物133D(71mg，0.29mmol)且在25℃下攪拌所得混合物隔夜。TLC及LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且將飽和碳酸氫鈉(5mL)添加至混合物中，接著用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml×3)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物194。LC-MS(m/z)：569[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.27-1.31(m,6H),2.02-2.07(m,2H),2.20-2.23(m,2H),3.19-3.24(m,1H),3.46-3.56(m,1H),3.60-3.83(m,5H),4.56-4.57(m,1H),4.69-4.72(m,1H),4.98(d,J=2.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.22(t,J=8.4Hz,2H),7.35(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.64-7.67(m,3H),7.71-7.74(m,3H)。
實例195
Figure 103132529-A0202-12-0306-617
在100℃下攪拌化合物175B(608mg，2mmol)、2-溴吡啶(314mg，2mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.1mmol)及Na2CO3(636mg，6mmol)於二噁烷(15mL)及水(2mL)中之混合物3h且濃縮。用水(50mL)處理混合物且用DCM(50mL×3)萃取。用1M HCl酸化水層且用DCM(50mL×3)萃取。用製備型HPLC純化水層，得到化合物195A。 在25℃下攪拌化合物195A(100mg，0.44mmol)、中間物A(122mg，0.44mmol)及HATU(335mg，0.88mmol)於DMF(10mL)中之溶液16h。接著用(50mL)處理，用水(20mL×3)及鹽水(20mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物195。LC-MS(m/z)：488[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.75(s,4H),2.64(m,4H),2.81-2.94(m,2H),4.15(s,4H),4.27(s,1H),4.99(s,1H),6.77(m,3H),7.31(m,1H),7.72(s,2H),8.00(m,2H),8.26(m,2H),8.66(m,1H)。
實例196
Figure 103132529-A0202-12-0307-618
在室溫下攪拌化合物196A(10g，106mmol)及3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(22.8g，117mmol)於THF(300mL)中之混合物1h，接著加熱至80℃隔夜，冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，用Na2CO3調節至pH>9，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併乙酸乙酯層且用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，33% v/v)純化，得到化合物196B。
在0℃下在氮氣下向AlLiH4(4.2g，111.3mmol)於THF(200mL)中之懸浮液中逐滴添加含化合物196B(10.7g，55.6mmol)之THF(50mL)。接著在0℃下攪拌混合物30min，用Na2SO4.10H2O淬滅反應且過濾。濃縮濾液，得到粗化合物196C。
在0℃下向化合物196C(6.9g，46.6mmol)於DCM(140mL)中之溶液中添加DMP(23.7g，55.9mmol)，接著在室溫下攪拌混合物2h，接著過濾。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，33% v/v)純化所得殘餘物，得到化合物196D。
向Na2S2O5(3.25g，17.1mol)於水(300mL)中之溶液中添加化合物196D(2.5g，17.1mol)，接著在室溫下攪拌混合物2h。且在添加NaCN(1.68g，34.2mol)之後，再攪拌15h，用水(50mL)稀釋，攪拌30min且過濾。收集固體，用水(50mL)洗滌且乾燥，得到化合物196E。
在0℃下向化合物196E(2.8g，16.2mmol)於EtOH(80mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl氣體流(經濃H2SO4乾燥)5h。接著，在0℃下用冰水緩慢處理混合物，在室溫下攪拌2h，用碳酸氫鈉調節至pH>7，用DCM(100mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到化合物196F。
向化合物196F(1.7g，7.72mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加DMP(3.93g，9.26mmol)，接著在0℃下攪拌混合物2h，接著過濾。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化所得殘餘物，得到化合物196G。
向化合物196G(1.68g，7.72mmol)於DCM(60mL)中之溶液中添加DAST(6.22g，38.6mmol)，接著在室溫下攪拌混合物隔夜，傾入冰水中，用DCM(100mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，33% v/v)純化，得到化合物196H。
向化合物196H(960mg，4.0mmol)於THF(20mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH(252mg，6.0mmol)，接著在室溫下攪拌混合物隔夜，接著蒸發以移除溶劑。用水(50mL)處理混合物，用稀HCl調節至 pH 2，且用製備型HPLC純化，得到化合物196I。
在室溫下攪拌化合物196I(100mg，0.471mmol)、中間物C(140mg，0.471mmol)及HATU(215mg，0.565mmol)於DCM(2mL)中之混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，用水(50mL)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用對掌性HPLC純化，得到化合物196。LC-MS(m/z)：490[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.82-2.01(m,4H),3.05-3.11(m,2H),3.31-3.38(m,1H),3.44-3.52(m,3H),4.19-4.23(m,4H),4.35-4.41(m,1H),4.66-4.67(m,1H),6.62(s,1H),6.69-6.73(m,1H),7.03-7.07(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.59-7.61(m,1H),8.26(s,1H),8.59(d,J=6.8Hz,1H),8.68-8.70(m,1H),9.41(brs,1H)。
實例197
Figure 103132529-A0202-12-0309-619
將KOH(4.9g，87.5mmol)於水(10mL)中之水溶液添加至4-氟苯酚197A(8.4g，75mmol)於甲醇(25mL)中之經攪拌溶液中。當添加完成時，真空蒸發混合物且將殘餘固體溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(30mL)中且添加3-氟溴苯(13g，75mmol)且使混合物回流24小時，接著冷卻至室溫，傾入水(150mL)中且用乙醚(30mL×2)萃取。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物197B。
在-78℃下在氮氣下向化合物197B(2.66g，10mmol)於THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M，4mL，10mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h，接著在-78℃下將混合物添加至向乙二酸二乙酯(3g，20mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NH4Cl水溶液(40mL)淬滅混合物。用EA(50mL×3)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物197C。
將氫氧化鋰(420mg，10mmol)添加至化合物197C(1.44mg，5mmol)於EtOH(20mL)及水(5ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2h。向反應混合物中添加1N HCl以調節至pH 7且真空濃縮。用EA(50mL×3)萃取殘餘物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物197D。
在25℃下攪拌化合物197D(262mg，1mmol)、中間物A(278mg，1mmol)及HATU(760mg，2mmol)於DMF(20mL)中之混合物16h。接著用DCM(70mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物197。LC-MS(m/z)：521[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.79-1.81(m,4H),2.70-2.75(m,4H),2.83-3.02(m,2H),4.22(s,4H),4.23-4.27(m,1H),5.04(s,1H),6.81-6.86(m,3H),6.87-6.98(m,4H),6.98-7.05(m,1H),7.27(m,1H),7.35-7.42(t,J=4.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.95-7.97(d,J=4.2Hz,1H)。
實例198
Figure 103132529-A0202-12-0310-620
在25℃下攪拌化合物193M(80mg，0.3mmol)、中間物A(83 mg，0.3mmol)、EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)及HOBt(61mg，0.45mmol)於DCM(10mL)中之混合物隔夜。接著濃縮反應混合物以移除DCM。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物198。LC-MS(m/z)：530[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.13(s,8H),2.30-2.37(m,1H),2.45-2.53(m,1H),2.85-2.88(m,3H),2.91(s,1H),3.10(s,3H),3.43-3.46(m,2H),3.79(s,2H),4.00-4.09(m,5H),4.26(s,1H),4.45-4.48(m,1H),5.01(s,1H),6.80(s,2H),6.86-6.90(m,1H),6.98-7.01(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),11.89(s,1H)。
實例199
Figure 103132529-A0202-12-0311-621
在室溫下攪拌化合物196I(100mg，0.471mmol)、中間物G(146mg，0.471mmol)及HATU(215mg，0.565mmol)於DCM(2mL)中之混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，用水(50mL)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且用對掌性HPLC純化，得到化合物199。LC-MS(m/z)：505[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.61-0.65(m,2H),0.77-0.82(m,2H),1.82-2.00(m,4H),3.06-3.14(m,2H),3.35-3.42(m,1H),3.49-3.53(m,3H),3.79-3.84(m,1H),4.38-4.45(m,1H),4.75-4.76(m,1H),7.04-7.08(m,1H),7.15-7.21(m,2H),7.30(d,J=1.6Hz,1H),7.39-7.44(m,1H),7.62-7.64(m,1H),8.23(s,1H),8.59(d,J=7.2Hz,1H),8.69-8.71(m,1H),9.52(brs,1H)。
實例200
Figure 103132529-A0202-12-0312-622
將化合物200A(1.72g，10.0mmol)、1,5-二溴戊烷(2.52g，11.0mmol)及K2CO3(1.51g，11.0mmol)溶解於水(5ml)中且在微波烘箱中在100℃下加熱20min。使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，蒸發且用矽膠急驟管柱層析(含石油醚之乙酸乙酯，10%v/v)純化，得到化合物200B。
在-60℃下在氮氣氛圍下向化合物200B(240mg，1.0mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.48mL)。在相同溫度下攪拌反應混合物30min。在-60℃下將所得混合物添加至乙二酸二乙酯(292mg，2.0mmol)於THF(25mL)中之溶液中。在-60℃下攪拌反應混合物2小時，用飽和NH4Cl淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，蒸發且用製備型TLC(含石油醚之乙酸乙酯，20% v/v)純化，得到化合物200C。
向化合物200C(97mg，0.37mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(18mg，0.42mmol)及水(0.5mL)。在15℃下攪拌反應混合物隔夜，用1N HCl中和且蒸發。將殘餘物溶解於水(5ml)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物200D。
向化合物200D(58mg，0.25mmol)於CH2Cl2(5ml)中之溶液中添加中間物C(74mg，0.25mmol)及HATU(142mg，0.375mmol)。在15℃下攪拌反應混合物隔夜，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物200。LC-MS：(m/z)512[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.71(br,6H),1.95-2.07(m,4H),2.18-2.21(m,2H),3.52-3.53(m,4H),3.64-3.71(m,4H),4.21-4.30(m,5H),4.88-4.89(m,2H),6.76-6.82(m,2H),6.91-6.93(m,2H),7.57-7.63(m,2H)。
實例201
Figure 103132529-A0202-12-0313-623
在室溫下向化合物197C(2.89g，10mmol)於DCM(120mL)中之溶液中逐滴添加DAST(4mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用冰淬滅反應，用(30mL×3)萃取，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，獲得化合物201A。
將氫氧化鋰(420mg，10mmol)添加至化合物201A(1.55g，5mmol)於EtOH(20mL)及水(5ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2h。向反應混合物中添加1N HCl以調節至pH 7且真空濃縮。用EA(50mL×3)萃取殘餘物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物201B。
在25℃下攪拌化合物201B(141mg，0.5mmol)、中間物A(139mg，0.5mmol)、HATU(380mg，1mmol)於DMF(5mL)中之混合物16h。接著用DCM(70mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物201。LC-MS(m/z)：543[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)1.71-1.80(m,4H),2.64-2.69(m,4H),2.94(d,J=4.4Hz,2H),4.14(m,1H),4.22(m,4H),5.02(s,1H),6.71-6.73(m,1H),6.78-6.82(m,3H),6.98-7.07(m,7H),7.30-7.32(m,1H)。
實例202
Figure 103132529-A0202-12-0314-624
在0℃下向5-溴-1H-吲唑202A(4.92g，25.0mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加NaH(1.10g，27.5mmol)。在此溫度下攪拌反應溶液1小時，之後在0℃下添加碘代甲烷(5.32g，37.5mmol)。使得反應物緩慢升溫至室溫，攪拌2小時，且水淬滅反應且真空濃縮。用水稀釋殘餘物且用二氯甲烷(80mL×2)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到化合物202B及化合物202C。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物178C(153mg，0.47mmol)、202B(100mg，0.47mmol)、Pd(dppf)2Cl2(20mg，0.02mmol)及K2CO3(195mg，1.41mmol)於二噁烷(3mL)及水(3mL)中之混合物3 h。使反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。經由矽藻土過濾混合物，接著用水(40mL)處理濾液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用急驟層析純化水層，得到化合物202D。
在10℃下攪拌化合物202D(90mg，0.30mmol)、EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)、HOBT(61mg，0.45mmol)及中間物G(93mg，0.30mmol)於DCM(5ml)中之混合物18h。接著藉由乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物202。LC-MS(m/z)：595[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.49-0.51(m,4H),2.03-2.17(m,4H),3.16-3.31(m,2H),3.51-3.74(m,5H),4.11(s,3H),4.64(d,J=10.4Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.65-7.71(m,3H),7.79(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.08-8.09(m,2H)。
實例203
Figure 103132529-A0202-12-0315-625
在25℃下攪拌化合物197D(131mg，0.5mmol)、中間物C(154mg，0.5mmol)、HATU(380mg，1mmol)於DMF(5ml)中之混合物16h。接著用DCM(20mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物203。LC-MS(m/z)：539[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)2.08-2.19(m,4H),2.87-3.04(m,4H),3.45-3.56(m,2H),3.87(m,1H)4.20-4.28(m,4H),4.47(m,1H),5.05(s,1H),6.71-6.76(m,2H),6.87-6.98(m,4H),6.98-7.05(m,1H),7.27(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.65(s,1H),7.90-7.93(m,1H),11.77 s,1H)。
實例204
Figure 103132529-A0202-12-0316-626
在10℃下攪拌中間物S(88mg，0.30mmol)、化合物140B(78mg，0.30mmol)、EDCI.HCl(86mg，0.45mmol)及HOBt(60mg，0.45mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物204。LC-MS(m/z)：543[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.49-0.62(m,4H),2.04(s,2H),2.18(s,2H),3.17(s,1H),3.27(s,1H),3.54-3.71(m,4H),3.78(s,1H),4.58(d,J=12Hz,1H),4.89(s,1H),6.95(d,J=8Hz,1H),7.04(t,J=8Hz,2H),7.22(t,J=8Hz,2H),7.39(d,J=8Hz,2H),7.63(d,J=8Hz,2H),7.72(t,J=8Hz,2H)。
實例205
Figure 103132529-A0202-12-0316-627
在90℃下在氮氣下攪拌化合物175B(288mg，0.95mmol)、202B(200mg，0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)及 K2CO3(393mg，2.85mmol)於二噁烷(5ml)及水(5ml)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50ml)稀釋。經由矽藻土過濾混合物，接著用水(40mL)處理濾液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。藉由HCl水溶液(3N)將水層調節至pH 3，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，且用水(50mL×2)洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物205A。
在10℃下化合物205A(120mg，0.43mmol)、HATU(247mg，0.65mmol)及中間物G(133mg，0.43mmol)於DMF(5ml)中攪拌之混合物18h。接著用製備型HPLC純化混合物，得到化合物205。LC-MS(m/z)：573[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特徵峰：δ(ppm)0.71-0.83(m,4H),2.05-2.23(m,4H),3.24-3.34(m,2H),3.59-3.88(m,5H),4.12(s,3H),4.72-4.75(m,1H),5.02(d,J=2.4Hz,1H),7.40(s,2H),7.50(s,1H),7.67-7.75(m,5H),7.81(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),8.12-8.13(m,2H)。
實例206
Figure 103132529-A0202-12-0317-628
在25℃下攪拌化合物133D(141mg，0.5mmol)、中間物G(155mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)於DMF(5ml)中之混合物隔夜。用DCM(70mL)稀釋反應混合物，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物206。LC-MS(ESI)m/z：575[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.81(m,4H),2.00-2.15(m,4H),3.12-3.23(m,2H),3.51-3.65(m,3H),3.73-3.77(m,2H),4.54(m,1H),4.87(s,1H),7.02-7.07(m,5H),7.10-7.15(m,4H),7.30(s,1H),7.38(m,1H)。
實例207
Figure 103132529-A0202-12-0318-629
在10℃下攪拌化合物205A(144mg，0.51mmol)、HATU(293mg，0.77mmol)及中間物A(142mg，0.51mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發且用製備型HPLC純化，得到化合物207。LC-MS(ESI)m/z：541[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.01-2.24(m,4H),3.19-3.31(m,2H),3.52-3.56(m,1H),3.68-3.72(m,2H),3.81-3.88(m,1H),4.10-4.21(m,7H),4.65-4.69(m,1H),4.87(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.94(m,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.79-7.83(m,3H),7.87-7.89(m,2H),8.12-8.13(m,2H)。
實例208
Figure 103132529-A0202-12-0318-630
在30℃下攪拌中間物S(118mg，0.40mmol)、化合物133D(97mg，0.40mmol)及HATU(228mg，0.60mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物15h。接著用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物208。LC-MS(m/z)：521[M+1]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.67-0.82(m,4H),2.05(s,2H),2.21(s,2H),3.10-3.27(m,2H),3.56-3.60 (m,1H),3.68-3.74(m,2H),3.80-3.88(m,2H),4.70(d,J=8Hz,1H),4.98(s,1H),7.19-7.27(m,4H),7.37(t,J=8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,2H),7.72-7.78(m,4H)。
實例209
Figure 103132529-A0202-12-0319-631
在50℃下攪拌化合物209A(1.0g，4.85mmol)、鎂屑(0.17g，7.0mmol)及THF(15mL)之混合物1h，且添加乙二酸二乙酯(3mL)。在60℃下攪拌混合物3h，且添加飽和NH4Cl溶液(10mL)。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用急驟矽膠管柱層析(含10%乙酸乙酯之石油醚)純化粗產物，獲得化合物209B。
在-10℃下向化合物209B(1.4g，6.1mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加LiOH(390mg，9.0mmol)於水(15mL)中，且在此溫度下攪拌混合物5h。用冰水(20mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(50mL)萃取。用1M HCl將水層調節至pH 2且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用石油醚洗滌所得固體且過濾，得到粗化合物209C。
在室溫下攪拌化合物209C(160mg，0.8mmol)、HATU(608mg，1.6mmol)、DMF(6.5mL)及中間物G(298mg，0.96mmol)於DCM(8mL)中之混合物隔夜。用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物209。LC-MS(ESI)m/z：493[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.5-0.75(m,4H),2.06-2.21(m,4H),3.26-3.30(m,1H),3.58-3.82(m,6H),4.73(d,J= 8.0Hz,1H),5.0(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.57-7.71(m,2H),7.84-7.95(m,4H),8.26(s,1H)。
實例210
Figure 103132529-A0202-12-0320-632
在25℃下攪拌化合物201B(141mg，0.5mmol)、中間物C(148mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)於DMF(5ml)中之混合物16h。用DCM(70mL)稀釋混合物，且用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物210。LC-MS(ESI)m/z：561[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.00-2.15(m,4H),3.14-3.26(m,2H),3.50-3.64(m,3H),3.75(m,1H),4.21-4.23(m,4H),4.54(m,1H),4.79(s,1H),6.60-6.63(m,2H),7.05-7.09(m,5H),7.15-7.17(m,2H),7.34(t,J=8.0Hz,1H)。
實例211
Figure 103132529-A0202-12-0320-633
在90℃下攪拌化合物211A(10.00g，42.37mmol)、4-氟苯基
Figure 103132529-A0202-12-0320-308
酸(5.51g，42.37mol)、PdCl2(PPh3)2(1.49g，2.12mmol)及碳酸氫鈉(10.68g，127.11mmol)於二噁烷(150mL)及水(30mL)中之混合物16 h。用HCl水溶液(6N，10mL)調節至pH 1。用二氯甲烷(100mL×3)萃取混合物。用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至8% v/v)純化，得到化合物211B。
向化合物211B(2.00g，7.97mmol)於THF(50mL)中之溶液中小心添加LiAlH4(303mg，7.97mmol)。在25℃下攪拌混合物16h。用冰水(4mL)緩慢淬滅反應混合物，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至50% v/v)純化殘餘物，獲得化合物211C。
向化合物211C(4.30g，20.57mmol)於DCM(100mL)中之溶液中小心添加戴斯-馬丁高碘烷(9.60g，22.63mmol)。在25℃下攪拌混合物16h。過濾混合物以移除固體且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至20% v/v)純化殘餘物，獲得化合物211D。
向化合物211D(1.80g，3.69mmol)及NaCN(352mg，17.39mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中小心添加AcOH(222mg，3.69mmol)。在25℃下攪拌混合物16h，用冰水淬滅反應以形成固體，過濾且乾燥，獲得化合物211E。
在20℃下在HCl氣體下攪拌化合物211E(1.20g，5.13mmol)於甲醇(20mL)中之混合物16h。用冰水淬滅反應混合物且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到化合物211F。
向化合物211F(1.20g，4.49mmol)於DCM(20mL)中之溶液中小心添加戴斯-馬丁高碘烷(1.91g，4.49mmol)。在25℃下攪拌混合物16h。過濾混合物以移除固體。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至30% v/v)純化，得到化合物211G。
向化合物211G(1.00g，3.80mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加DAST(3.06g，19.00mmol)。在25℃下攪拌混合物16h且濃 縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至15% v/v)純化殘餘物，得到化合物211H。
在25℃下攪拌化合物211H(900mg，3.14mmol)及LiOH．H2O水溶液(1N，4.7mL，4.70mmol)於THF(10mL)中之溶液2h。用HCl水溶液(6N，5mL)將混合物調節至pH 1，用冰水(50mL)稀釋以形成固體，過濾且乾燥，得到化合物211I。
在25℃下攪拌化合物211I(100mg，0.37mmol)、中間物A(102mg，0.37mmol)、EDCI(106mg，0.56mmol)及HOBt(76mg，0.56mmol)於二氯甲烷(5ml)及三乙胺(0.2mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物211。LC-MS(ESI)m/z：534[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)1.92-2.13(m,4H),3.12-3.22(m,2H),3.55-3.65(m,3H),3.72-3.78(m,1H),4.12(s,4H),4.50-4.55(m,1H),4.80(s,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),7.26(t,J=8.8Hz,2H),7.85(s,1H),8.04-8.08(m,2H)。
實例212
Figure 103132529-A0202-12-0322-634
在10℃下攪拌化合物202D(50mg，0.16mmol)、EDCI(48mg，0.25mmol)、HOBt(34mg，0.25mmol)及中間物A(28mg，0.26mmol)於DCM(5ml)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物212。LC-MS(ESI)m/z：563 [M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.02-2.18(m,4H),3.14-3.24(m,2H),3.53-3.65(m,3H),3.77-3.84(m,1H),4.06(s,4H),4.12(s,3H),4.55-4.57(m,1H),4.82(d,J=3.2Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.4,2.0Hz,2H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.80(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.08-8.09(m,1H),8.10(d,J=1.2Hz,1H)。
實例213
Figure 103132529-A0202-12-0323-635
在環境溫度下攪拌化合物211I(100mg，0.37mmol)、中間物G(115mg，0.37mmol)、HOBt(76mg，0.56mmol)及EDCI(106mg，0.56mmol)於二氯甲烷(5ml)及三乙胺(0.2mL)中之混合物16小時。用乙酸乙酯(120mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物213。LC-MS(ESI)m/z：566[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.75(m,4H),1.96-2.14(m,4H),3.13-3.26(m,2H),3.60-3.67(m,4H),3.73-3.78(m,1H),4.54-4.58(m,1H),4.88(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.29(m,3H),7.34(s,1H),7.85(s,1H),8.04-8.08(m,2H)。
實例214
Figure 103132529-A0202-12-0323-636
在25℃下攪拌化合物195A(150mg，0.66mmol)、中間物G(205mg，0.66mmol)、HATU(500mg，1.32mmol)及DIPEA(0.2mL)於DMF(20mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，用水(20mL×3)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用至HPLC及對掌性HPLC純化，得到所需產物，其用製備型HPLC進一步純化，得到化合物214。LC-MS(ESI)m/z：520[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.81(m,4H),2.05-2.23(m,4H),3.15-3.28(m,2H),3.58-3.85(m,5H),4.69-4.72(m,1H),4.99(m,1H),7.09-8.06(m,10H),8.72(m,1H)。
實例215
Figure 103132529-A0202-12-0324-637
在80℃下攪拌化合物215A(2.05g，14.6mmol)、2-溴噻唑(2g，12.2mmol)、K2CO3(3.12g，24.4mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(856mg，1.22mmol)於二噁烷(40mL)及水(4mL)中之混合物2h。使混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌乙酸乙酯層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，獲得化合物215B。
在-78℃下向化合物215B(1.4g，7.8mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(3.4mL，8.6mmol)。攪拌混合物15min且在-78℃下添加乙二酸二乙酯(2.28g，15.6mmol)。攪拌混合物1h。用乙酸 乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得化合物215C。
向化合物215C(400mg，1.43mmol)於THF(10mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH(90mg，2.15mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL)萃取。用1M HCl將水層調節至pH 2。過濾收集沈澱且乾燥，得到化合物215D。
向化合物215D(97mg，0.386mmol)於(2mL)中之混合物中添加HATU(176mg，0.463mmol)及中間物G(120mg，0.386mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(50mL)處理混合物，用DCM(50mL×2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物215。LC-MS(ESI)m/z：544[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.61-0.66(m,2H),0.76-0.82(m,2H),1.80-1.88(m,2H),1.96-2.03(m,2H),3.09-3.17(m,2H),3.30-3.37(m,1H),3.47-3.60(m,3H),3.87-3.91(m,1H),4.41-4.47(m,1H),4.79-4.80(m,1H),6.02-6.07(m,1H),7.28-7.45(m,5H),8.14-8.18(m,2H),8.63(d,J=9.2Hz,1H),8.81(s,1H),9.10-9.18(m,1H)。
實例216
Figure 103132529-A0202-12-0325-638
在-78℃下在氮氣下向化合物202B(400mg，1.89mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N，0.76mL)，且攪拌所得混合物30 min。接著，將乙二酸二乙酯(0.65mL，4.73mmol)添加至以上混合物中，且在-78℃下攪拌所得混合物1h。用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅混合物，且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物216A。
向化合物216A(490mg，2.11mmol)於甲醇(5ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(177mg，4.22mmol)於水(5ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至7% v/v)純化粗產物得到化合物216B。
在10℃下攪拌化合物216B(100mg，0.49mmol)、HATU(279mg，0.74mmol)及中間物A(136mg，0.49mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物216。LC-MS(ESI)m/z：465[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.03-2.07(m,2H),2.18-2.22(m,2H),3.22-3.27(m,2H),3.54-3.58(m,1H),3.67-3.73(m,2H),3.79-3.85(m,1H),4.03-4.24(m,7H),4.68-4.71(m,1H),4.92(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.93(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.96(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(s,1H)。
實例217
Figure 103132529-A0202-12-0326-639
在10℃下攪拌化合物216B(100mg，0.49mmol)、HATU(279mg，0.74mmol)及中間物C(138mg，0.49mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物217。LC-MS (ESI)m/z：483[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.03-2.07(m,2H),2.20-2.22(m,2H),3.20-3.29(m,2H),3.55-3.59(m,1H),3.67-3.73(m,2H),3.78-3.84(m,1H),4.08-4.13(m,4H),4.20-4.31(m,3H),4.68-4.71(m,1H),4.90(d,J=2.4Hz,1H),6.82-6.86(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.96(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.19(s,1H)。
實例218
Figure 103132529-A0202-12-0327-640
向化合物180B(88mg，0.32mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加EDCI(93mg，0.48mmol)、HOBt(65mg，0.48mmol)及中間物G(100mg，0.32mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物218。LC-MS(ESI)m/z：565[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.54-0.56(m,2H),0.63-0.64(m,2H),2.03-2.05(m,2H),2.16-2.18(m,2H),3.18-3.26(m,2H),3.54-3.59(m,2H),3.66-3.72(m,2H),3.78-3.79(m,1H),4.61-4.64(m,1H),4.91(s,1H),7.05(d,J=3.2Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.21(m,3H),7.24(d,J=3.6Hz,1H),7.34(d,J=1.2Hz,1H),7.67-7.70(m,2H)。
實例219
Figure 103132529-A0202-12-0328-641
向中間物g(136mg，0.44mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加化合物174E(110mg，0.44mmol)、HATU(251mg，0.66mmol)及DIPEA(114mg，0.88mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物219。LC-MS(ESI)m/z：543[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.66(m,2H),0.73-0.78(m,2H),2.00-2.04(m,2H),2.16-2.19(m,2H),3.19-3.28(m,2H),3.48-3.52(m,1H),3.65-3.79(m,4H),4.52-4.54(m,1H),4.91(s,1H),7.22(t,J=8.8Hz,2H),7.32(s,2H),7.41(s,1H),7.48(t,J=2.4Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),8.11(d,J=4.4Hz,1H)。
實例220
Figure 103132529-A0202-12-0328-642
在10℃下攪拌化合物205A(56mg，0.20mmol)、中間物C(59mg，0.20mmol)及HATU(119mg，0.30mmol)於DMF(10ml)中之混合物2h。用水(10mL)處理反應混合物，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物220。LC-MS(ESI)m/z：559[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.88(s,2H),2.03(s,2H),3.09-3.21(m,2H),3.45(d,J=8Hz, 2H),3.56(s,2H),4.09(s,3H),4.28(s,4H),4.51(s,1H),4.78(s,1H),6.81(t,J=16Hz,2H),7.80(q,J=12Hz,2H),7.91(dd,J=12,4Hz,4H),8.17(s,2H),8.74(d,J=8Hz,1H)。
實例221
Figure 103132529-A0202-12-0329-643
在環境溫度下攪拌化合物211I(100mg，0.37mmol)、中間物C(110mg，0.37mmol)、HOBt(76mg，0.56mmol)及EDCI(106mg，0.56mmol)於二氯甲烷(5ml)及三乙胺(0.2mL)中之混合物16小時。用乙酸乙酯(120mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物221。LC-MS(ESI)m/z：552[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)1.95-2.14(m,4H),3.14-3.31(m,2H),3.58-3.64(m,3H),3.72-3.78(m,1H),4.17(s,4H),4.52-4.56(m,1H),4.82(s,1H),6.85-6.70(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.91(s,1H),8.05-8.09(m,2H)。
實例222
Figure 103132529-A0202-12-0329-644
向化合物215C(1.0g，3.58mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DAST(2.89g，17.9mmol)且在30℃下攪拌混合物隔夜。用DCM(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉 乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，獲得化合物222A。
向化合物222A(1.04g，3.45mmol)於THF(20mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH(217mg，5.18mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用水(50mL)稀釋且用1M HCl調節至pH 2。過濾收集沈澱且乾燥，得到化合物222B。
向化合物222B(100mg，0.366mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加HATU(167mg，0.44mmol)及中間物G(114mg，0.366mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(50mL)處理混合物，用DCM(50mL×2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物222。LC-MS(ESI)m/z：566[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.51-0.53(m,2H),0.66-0.67(m,2H),1.85-1.90(m,2H),1.98-2.02(m,2H),3.10-3.21(m,2H),3.42-3.53(m,4H),3.63-3.67(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.80(s,1H),5.98-6.01(m,1H),7.14-7.18(m,2H),7.26(s,1H),7.39-7.43(m,2H),7.94(s,1H),8.02-8.05(m,2H),8.89(d,J=9.2Hz,1H),9.38-9.47(m,1H)。
實例223
Figure 103132529-A0202-12-0330-645
在10℃下攪拌化合物205A(56mg，0.20mmol)、中間物H(56mg，0.20mmol)及HATU(119mg，0.30mmol)於DMF(10ml)中之混合物2h。用水(10mL)處理反應混合物，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物223。LC-MS(ESI)m/z：545[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ (ppm)2.26(s,1H),2.42(t,J=8Hz,1H),3.44-3.48(m,2H),4.09(s,3H),4.19-4.43(m,9H),4.74(s,1H),6.80(t,J=16Hz,2H),7.81-7.87(m,6H),8.17(s,2H),8.74(d,2H),9.63(brs,2H)。
實例224
Figure 103132529-A0202-12-0331-646
在10℃下攪拌化合物216B(100mg，0.49mmol)、HATU(279mg，0.74mmol)及中間物G(152mg，0.49mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物224。LC-MS(ESI)m/z：497[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.59-0.83(m,4H),2.04-2.23(m,4H),3.24-3.27(m,1H),3.34-3.35(m,1H),3.59-3.82(m,5H),4.11(s,3H),4.73-4.77(m,1H),5.01(s,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.99(s,1H),8.15(s,1H)。
實例225
Figure 103132529-A0202-12-0331-647
在-78℃下在氮氣下向LDA(2N，8.3mL，16.5mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物中緩慢添加含化合物225A(3.2g，15.0mmol)之四 氫呋喃(5ml)。在-78℃下攪拌1h，且在-78℃下將混合物添加至四氯化碳(5.5mL，56.6mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得混合物1.5h，用氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，升溫至室溫且用DCM(100mL×2)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(石油醚，100% v/v)純化殘餘物，得到化合物225B。
在-78℃下在氮氣下向化合物225B(1.2g，5mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4N，2.5mL，6mmol)。在-78℃下攪拌混合物30min。向以上混合物中添加乙二酸二乙酯(5ml)。在-78℃下攪拌所得溶液15min，用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(石油醚，100% v/v)純化殘餘物，獲得化合物225C。
向化合物225C(268mg，1mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(126mg，3mmol)於水(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮溶液以移除甲醇，用HCl(6N，2mL)調節至pH 2且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至20% v/v)純化殘餘物，得到化合物225D。
在25℃下攪拌化合物225D(125mg，0.5mmol)、HATU(342mg，0.9mmol)及中間物G(162mg，0.5mmol)於DMF(2mL)及DCM(5ml)中之混合物隔夜。濃縮混合物，且用製備型HPLC純化，得到化合物225。LC-MS(ESI)m/z：533[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.65-.090(m,4H),1.97-2.23(m,4H),3.12-3.27(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.69-3.85(m,5H),4.60-4.63(m,1H),5.01(s,1H),7.37-7.52(m,4H),7.52(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz, 1H)。
實例226
Figure 103132529-A0202-12-0333-648
在-10℃下攪拌化合物211G(500mg，1.89mmol)及LiOH．H2O(119mg，2.83mmol)於THF(10mL)及水(2mL)中之溶液1h。用冰水(20mL)稀釋且用稀鹽酸(6M)調節至pH 1以形成固體。過濾混合物且使所得固體乾燥，得到化合物226A。
在室溫下攪拌化合物226A(100mg，0.40mmol)、中間物C(118mg，0.40mmol)及HATU(228mg，0.60mmol)於DMF(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(120mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物226。LC-MS(ESI)m/z：530[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.84(brs,2H),1.99(brs,2H),3.08-3.16(m,2H),3.38-3.54(m,4H),4.25(s,4H),4.45(t,J=6.0Hz,1H),4.76(s,1H),6.14(brs,1H),6.74(s,1H),6.81(d,J=11.6Hz,1H),7.40(t,J=8.8Hz,2H),8.08-8.12(m,2H),8.80(d,J=9.6Hz,1H),8.96(s,1H),9.37(brs,1H)。
實例227
Figure 103132529-A0202-12-0333-649
在10℃下攪拌化合物200D(46mg，0.20mmol)、中間物H(63mg，0.20mmol)及HATU(119mg，0.30mmol)於DMF(10ml)中之混合 物3h。用水(10mL)處理反應混合物，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物227。LC-MS(ESI)m/z：498[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.22(s,2H),1.66(s,6H),3.44-3.48(m,5H),3.67(d,J=12Hz,1H),4.15-4.33(m,9H),4.90(s,1H),6.69(d,J=12Hz,2H),6.76(d,J=8Hz,2H),7.67(d,J=8Hz,2H)。
實例228
Figure 103132529-A0202-12-0334-650
在室溫下攪拌化合物195A(100mg，0.44mmol)、中間物C(130mg，0.44mmol)及HATU(335mg，0.88mmol)於DMF(10mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，用水(20mL×3)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物228。LC-MS(ESI)m/z：506[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.73-1.75(m,4H),2.54-2.68(m,6H),4.31-4.33(m,5H),4.76-4.77(s,1H),5.69(s,1H),6.75(s,1H),6.81(d,J=10.4Hz,1H),7.45-7.46(m,1H),7.83-7.98(m,3H),8.07-8.08(m,1H),8.19-8.20(m,2H),8.63-8.64(m,1H),8.74-8.75(m,1H)。
實例229
Figure 103132529-A0202-12-0334-651
在室溫下攪拌化合物226A(100mg，0.40mmol)、中間物A(111mg，0.40mmol)及HATU(228mg，0.60mmol)於DMF(3mL)中之混合 物16h。用乙酸乙酯(120mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物229。LC-MS(ESI)m/z：512[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.83(brs,2H),1.99(brs,2H),3.06-3.17(m,2H),3.37-3.53(m,4H),4.18(s,4H),4.43(t,J=11.2Hz,1H),4.74(s,1H),5.99(brs,1H),6.77-6.87(m,3H),7.40(t,J=8.8Hz,2H),8.08-8.12(m,2H),8.80(d,J=9.6Hz,1H),8.95(s,1H),9.24(brs,1H)。
實例230
Figure 103132529-A0202-12-0335-652
向化合物174E(62mg，0.25mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加中間物C(74mg，0.25mmol)及HATU(141mg，0.37mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物230。LC-MS(m/z)529[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.14-2.17(m,4H),2.77-2.87(m,2H),3.11-3.14(m,2H),3.49-3.51(m,1H),3.82-3.92(m,3H),4.15-4.19(m,3H),4.89(brs,1H),5.16(s,1H),6.70-6.74(m,2H),7.07-7.11(m,2H),7.24-7.25(m,1H),7.59-7.63(m,2H),8.03-8.06(m,1H),8.16-8.17(m,1H),9.70(brs,1H)。
實例231
Figure 103132529-A0202-12-0336-653
向化合物200D(100mg，0.43mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加中間物G(151mg，0.43mmol)及HATU(151mg，0.43mmol)。在15℃下攪拌反應混合物隔夜。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物231。LC-MS(m/z)526[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.77-0.79(m,4H),1.66(s,6H),2.04-2.08(m,4H),3.34-3.51(m,10H),3.72-3.74(m,1H),4.49-4.51(m,1H),5.15(s,1H),6.70-6.73(m,2H),7.20-7.24(m,1H),7.36(s,1H),7.75-7.77(m,1H),7.89-7.91(m,2H)。
實例232
Figure 103132529-A0202-12-0336-654
在冰浴冷卻下向含化合物232A(10g，50.8mmol)之THF(50mL)中添加氫化鈉(於礦物中60%，2.2g，55.8mmol)。在室溫下攪拌混合物30min。在室溫下添加碘代甲烷(4.74mL，76.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h，用飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅反應且用乙酸 乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至30% v/v)純化，得到化合物232B及化合物232C。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物232B(600mg，2.84mmol)、化合物178B(926mg，2.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg，0.14mmol)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)於二噁烷(5ml)及水(5ml)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(50mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，接著丟棄有機層。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物232D。
在10℃下攪拌化合物232D(100mg，0.33mmol)、EDCI(95mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)及中間物G(102mg，0.33mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物232。LC-MS(ESI)m/z：595[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.33-0.41(m,4H),1.95-2.08(m,4H),3.08-3.17(m,2H),3.38-3.64(m,4H),3.70-3.72(m,1H),4.05(s,3H),4.54-4.56(m,1H),4.82(d,J=2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.28-7.30(m,3H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.75-7.77(m,2H),7.95(s,1H)。
實例233
Figure 103132529-A0202-12-0338-655
在室溫下向化合物233A(1.0g，4.7mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加鎂屑(0.23g，9.4mmol)。在50℃下攪拌混合物2h，接著一次性添加乙二酸二乙酯(3mL)。在60℃下攪拌混合物3h。用飽和NH4Cl溶液淬滅溶液且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到化合物233B。
在-10℃下向化合物233B(1.4g，6.1mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加含LiOH．H2O(390mg，9.0mmol)之水(15mL)，且在此溫度下攪拌混合物5小時。用冰水(20mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(50mL)萃取。用稀HCl將水層調節至pH 2且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用石油醚洗滌所得固體且過濾出，得到粗化合物233C。
在室溫下攪拌化合物233C(160mg，0.8mmol)、HATU(608mg，1.6mmol)、DMF(6.5mL)及中間物G(298mg，0.96mmol)於DCM(8mL)中之混合物隔夜。用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物233。LC-MS(ESI)m/z：499.1[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.61-0.79(m,4H), 2.01-2.23(m,4H),3.21-3.30(m,1H),3.58-3.86(m,6H),4.73(d,J=10.8Hz,1H),5.00(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=5.2Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.73-7.75(m,2H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H)。
實例234
Figure 103132529-A0202-12-0339-656
在10℃下攪拌化合物133D(156mg，0.50mmol)、中間物D(100mg，0.45mmol)及HATU(285mg，0.75mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物15h。接著用水(10mL)處理且用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用水(20mL×3)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物234。LC-MS(ESI)m/z：539[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.09(s,4H),3.06(s,2H),3.46(s,1H),3.73(t,J=12Hz,1H),3.89(s,2H),4.10-4.19(m,4H),4.43(s,1H),4.99(s,1H),6.76(s,1H),6.92(s,1H),7.08(t,J=8Hz,2H),7.50(t,J=8Hz,4H),7.67(d,J=8Hz,2H),7.80(d,J=8Hz,2H),8.50(s,1H)。
實例235
Figure 103132529-A0202-12-0339-657
在10℃下攪拌化合物232D(100mg，0.33mmol)、EDCI(95mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)及中間物A(92mg，0.33mmol)於 二氯甲烷(5ml)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物235。LC-MS(ESI)m/z：563[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.03-2.17(m,4H),3.15-3.24(m,2H),3.53-3.67(m,3H),3.80-3.82(m,1H),4.07(s,4H),4.15(s,3H),4.56-4.58(m,1H),4.83(d,J=3.2Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.72-6.79(m,2H),7.47-7.53(m,3H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.86-7.88(m,2H),8.05(s,1H)。
實例236
Figure 103132529-A0202-12-0340-658
在10℃下攪拌化合物232D(100mg，0.33mmol)、EDCI(95mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)及中間物C(98mg，0.33mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物236。LC-MS(ESI)m/z：581[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.03-2.18(m,4H),3.17-3.27(m,2H),3.53-3.81(m,4H),4.01-4.07(m,4H),4.15(s,3H),4.59-4.62(m,1H),4.84(d,J=2.8Hz,1H),6.59(s,1H),6.68(dd,J=11.6,2.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.86-7.88(m,2H),8.05(s,1H)。
實例237
Figure 103132529-A0202-12-0341-659
在100℃下在氮氣下攪拌化合物232C(200mg，0.95mmol)、化合物178C(310mg，0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg，0.05mmol)及K2CO3(393mg，2.85mmol)於二噁烷(3ml)及水(3ml)中之混合物4h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(50mL)處理濾液且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物237A。
在10℃下攪拌化合物237A(100mg，0.33mmol)、EDCI(95mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)及中間物G(102mg，0.33mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物237。LC-MS(ESI)m/z：595[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.45-0.54(m,4H),2.04-2.18(m,4H),3.17-3.32(m,2H),3.49-3.81(m,5H),4.26(s,3H),4.62-4.64(m,1H),4.90(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.37-7.40(m,3H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.90(s,1H),8.25(s,1H)。
實例238
Figure 103132529-A0202-12-0342-660
在100℃下加熱化合物238A(1.72g，10mmol)、1,5-二溴戊烷(2.75g，12mmol)、十二烷基硫酸鈉(SDS，催化量40mg)及碳酸氫鈉(1g，12mmol)於水(20mL)中之混合物1.5小時。用水(20mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(50mL)洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至1% v/v)純化，得到化合物238B。
在-70℃下在氮氣下向化合物238B(2.4g，10mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加LDA(2.0M，5.0mL，12.0mmol)。在攪拌30min之後，快速添加乙二酸二乙酯(2.19g，15.0mmol)。在-70℃下攪拌混合物約1小時。用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物238C。
向化合物238C(261mg，1mmol)於甲醇(5ml)中之溶液中逐滴添加氫氧化鋰(1N，2mL，2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。在反應混合物濃縮之後，添加HCl(2N，1mL)以調節至pH 7，隨後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物238D。
向化合物238D(100mg，0.429mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液 中添加中間物G(130mg，0.429mmol)及HATU(196mg，0.515mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。濃縮且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物238。LC-MS(ESI)m/z：526[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.79-0.83(m,4H),1.57-1.61(m,2H),1.67-1.72(m,5H),1.85-1.87(m,4H),2.71-2.92(m,4H),2.96-3.07(m,2H),3.17-3.19(m,4H),3.75-3.78(m,1H),4.31-4.32(m,1H),5.14(d,J=1.6Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7.24-7.37(m,3H),7.58-7.60(m,1H),7.76-7.78(m,1H)。
實例239
Figure 103132529-A0202-12-0343-661
向化合物180B(68mg，0.25mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加中間物C(74mg，0.25mmol)及HATU(142mg，0.37mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物239。LC-MS(m/z)551[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.15-2.18(m,4H),2.94-2.97(m,1H),3.06-3.10(m,1H),3.50-3.53(m,2H),3.82-3.88(m,2H),4.08-4.10(m,3H),4.16-4.23(m,1H),4.39-4.42(m,1H),5.08(brs,1H),6.59-6.67(m,2H),7.08-7.11(m,3H),7.51-7.55(m,3H)。
實例240
Figure 103132529-A0202-12-0344-662
在氮氣下向化合物202C(158mg，0.75mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加乙基178C(250mg，0.825mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg，0.0375mmol)、碳酸鉀(310mg，2,25mmol)及水(1mL)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。使所得混合物冷卻至25℃。過濾沈澱之固體且乾燥，獲得化合物240A。
向化合物240A(68mg，0.24mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加中間物C(71mg，0.24mmol)及HATU(137mg，0.36mmol)。在10℃下攪拌反應混合物隔夜。用製備型HPLC純化混合物，得到產物化合物240。LC-MS(m/z)559[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.15-2.22(m,4H),2.94-2.95(m,2H),3.08-3.09(m,2H),3.49-3.50(m,1H),3.56-3.57(m,1H),3.91-3.94(m,2H),4.23-4.27(m,5H),4.49-4.52(m,1H),5.12-5.13(m,1H),6.73-6.78(m,2H),7.58-7.61(m,1H),7.69-7.71(m,2H),7.79-7.81(m,1H),7.85-7.90(m,2H),7.99(s,1H),8.19-8.21(m,2H)。
實例241
Figure 103132529-A0202-12-0345-663
向化合物241A(3.1g，27.6mmol)及碳酸鉀(4.15g，30.0)於DMF(50mL)中之溶液中添加4-溴苯甲醛(5.0g，27.6mmol)。在130℃下攪拌反應混合物12h。用水(50mL)淬滅反應物且用二氯甲烷(150mL×3)萃取。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化其餘殘餘物，得到化合物241B。
預先攪拌化合物241B(1.9g，8.8mmol)及偏亞硫酸氫鈉(3.3g，17.6mmol)於水(40mL)中之混合物1h，接著將NaCN(431.2mg，8.8mmol)添加至上文所提及之混合物中，且在室溫下攪拌整個反應溶液12h。用水(100mL)處理反應物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至30% v/v)純化粗產物，得到化合物241C。
向化合物241C(1.0g，27.6mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中鼓泡用濃H2SO4及NaCl製備之HCl(氣體)。在4h之後，用水(50mL)淬滅反應物且用二氯甲烷(150mL×3)萃取。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至30% v/v)純化其餘殘餘物，獲得化合物241D。
向化合物241D(170mg，0.62mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(313mg，0.74mmol)。在0℃下攪拌反應物0.5h。用水(50mL)處理反應物且用二氯甲烷(150mL×3)萃取。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，3% v/v)純化其餘殘餘物，得到化合物241E。
向化合物241E(160mg，0.58mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加LiOH溶液(1N，0.6mL，0.60mmol)。在0℃下攪拌反應物0.5h。用水(50mL)淬滅反應物且用HCl(1M)平衡至pH 1。用二氯甲烷(150mL×3)萃取混合物。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，獲得化合物241F。
向化合物241F(100mg，0.38mmol)於二氯甲烷(14mL)及DMF(2mL)之混合物中之溶液中添加中間物G(119mg，0.38mmol)及HATU(175mg，0.46mmol)。在室溫下攪拌混合物12h。用水(50mL)淬滅反應物且用二氯甲烷(150mL×3)萃取。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用製備型HPLC純化其餘殘餘物，得到化合物241。LC-MS(ESI)m/z：553[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.82(m,4H),2.14(s,4H),2.66-2.96(m,4H),3.51-3.90(m,4H),4.54(s,1H),5.12(s,1H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),7.00-7.12(m,4H),7.16-7.26(m,2H),7.34-7.37(m,1H),7.97-8.03(m,3H),11.60(s,1H)。
實例242
Figure 103132529-A0202-12-0347-664
使化合物242A(2.44g，15.4mmol)及碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)懸浮於無水DMF(15mL)中且使所得混合物冷卻至0℃。經1h數份添加氫硫乙酸乙酯(1.7mL，15.5mmol)且使反應混合物緩慢升溫至室溫且在25℃下攪拌16h。在60℃下加熱反應物5.5h，之後冷卻並添加水(30mL)。在室溫下攪拌所得混合物30min且過濾。用水(5mL×2)洗滌殘餘物且乾燥，獲得化合物242B。
將化合物242B(500mg，2.08mmol)溶解於熱乙醇(12mL)中且將氫氧化鉀(642mg，11.5mmol)於水(12mL)中之溶液添加至混合物中。在回流下加熱懸浮液1.5h，其間大部分發生溶解。稍微冷卻之後，逐滴添加HCl水溶液(6N，5mL)。真空蒸發乙醇且過濾殘餘固體。用水(20mL)洗滌濾餅且乾燥，得到化合物242C。
使化合物242C(420mg，1.98mmol)及銅粉(63mg，0.99mmol)懸浮於喹啉(10mL)中且在185℃下加熱所得混合物2h。冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯(25mL)且過濾懸浮液。用乙酸乙酯(5mL×2)洗滌濾餅且用HCl水溶液(2N，10mL×2)洗滌合併之有機層。在經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾溶液且真空蒸發，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物 242D。
在-78℃下在氮氣下向化合物242D(310mg，1.85mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.4M己烷溶液，1.2mL，2.78mmol)。在攪拌30min之後，快速添加乙二酸二乙酯(808mg，5.54mmol)。在-78℃下攪拌混合物約1小時。用飽和NH4Cl水溶液(5ml)淬滅所得混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到化合物242E。
在-30℃下向化合物242E(150mg，0.56mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加LiOH.H2O(25mg，0.62mmol)於水(2.5mL)中之溶液。在-30℃下攪拌混合物約半小時。用HCl水溶液(1N，2.5mL)將反應溶液調節至pH 3且分離。有機層經無水硫酸鈉直接乾燥，過濾且濃縮，得到化合物242F。
在氮氣下向中間物G(129mg，0.42mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加化合物242F(100mg，0.42mmol)、HATU(237mg，0.62mmol)及N,N-二異丙基乙胺(107mg，0.83mmol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物242。LC-MS(ESI)m/z：533[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.58-0.70(m,2H),0.73-0.79(m,2H),2.01-2.04(m,2H),2.16-2.21(m,2H),3.20-3.26(m,2H),3.49-3.53(m,1H),3.70-3.76(m,4H),4.58-4.60(m,1H),4.91(d,J=2.8Hz,1H),7.32-7.34(m,2H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.38(s,1H)。
實例243
Figure 103132529-A0202-12-0349-665
在100℃下在氮氣下攪拌化合物232C(600mg，2.84mmol)、化合物175B(863mg，2.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg，0.14mmol)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)於二噁烷(5ml)及水(5ml)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(50mL)處理濾液且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且過濾。用水(20mL)洗滌濾餅且真空乾燥，得到化合物243A。
在10℃下攪拌化合物243A(100mg，0.36mmol)、HATU(205mg，0.54mmol)及中間物A(112mg，0.36mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。接著用製備型HPLC純化混合物，得到化合物243。LC-MS(ESI)m/z：573[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.72-0.82(m,4H),2.07-2.08(m,2H),2.23-2.24(m,2H),3.31-3.32(m,2H),3.60-3.63(m,1H),3.71-3.77(m,2H),3.83-3.89(m,2H),4.15-4.16(m,3H),4.72-4.76(m,1H),5.02(s,1H),7.41(s,2H),7.50(s,1H),7.53-7.55(m,1H),7.70-7.72(m,2H),7.79-7.81(m,2H),7.88-7.89(m,2H),8.07(s,1H)。
實例244
Figure 103132529-A0202-12-0350-666
在-78℃下在氮氣下向化合物232C(800mg，3.79mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N己烷溶液，1.53mL)。在-78℃下攪拌所得溶液30min且在-78℃下轉移至乙二酸二乙酯(1.39g，9.5mmol)於無水THF(5mL)中之經攪拌溶液中。在-78℃下攪拌溶液1h，添加飽和NH4Cl溶液(10mL)淬滅反應，傾入水(100mL)中用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到固體。用甲醇濕磨此固體且過濾。濃縮濾液，得到所需化合物244A，其未經進一步純化即用於下一步驟。
向化合物244A(500mg，2.16mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(200mg，4.32mmol)於水(5ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至7% v/v)純化，得到化合物244B。
在10℃下攪拌化合物244B(70mg，0.34mmol)、HATU(194mg，0.51mmol)及中間物G(105mg，0.34mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物244。LC-MS(ESI)m/z：497[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.82(m,4H),1.88-1.91(m,2H),2.03-2.05(m,2H),3.13-3.20(m,2H),3.47-3.59(m,4H),3.89-3.90(m,1H),4.14(s,3H),4.54-4.56(m,1H),4.86(d,J=2.8Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.84(d,J= 8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.27(s,1H),8.83(d,J=9.2Hz,1H),9.32(brs,1H)。
實例245
Figure 103132529-A0202-12-0351-667
在10℃下攪拌化合物244B(60mg，0.29mmol)、HATU(167mg，0.44mmol)及中間物C(86mg，0.29mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物245。LC-MS(ESI)m/z：483[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.87-2.04(m,4H),3.08-3.21(m,2H),3.43-3.46(m,2H),3.54-3.57(m,2H),4.12(s,3H),4.22-4.32(m,4H),4.48-4.55(m,1H),4.77(d,J=2.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.84(dd,J=11.6,1.6Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.31(s,1H),8.81(d,J=9.2Hz,1H),9.31(brs,1H)。
實例246
Figure 103132529-A0202-12-0351-668
在10℃下攪拌化合物243A(100mg，0.36mmol)、HATU(205mg，0.54mmol)及中間物C(107mg，0.36mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物246。LC-MS(ESI)m/z：559[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.73-1.74(m,4H),2.54-2.61(m,5H),2.66-2.71(m,1H),4.13(s,3H), 4.27-4.31(m,5H),4.78(d,J=2.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.83(dd,J=11.2,1.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.79-7.92(m,5H),8.05(s,1H),8.11(s,1H),8.66(d,J=9.6Hz,1H)。
實例247
Figure 103132529-A0202-12-0352-669
將化合物247A(14.2g，50mmol)、化合物(4-氟苯基)
Figure 103132529-A0202-12-0352-305
酸(7.7g，55mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.05g，2.5mmol)及K2CO3(20.7g，150mmol)於二噁烷(600mL)及水(80mL)中之混合物加熱至回流2h。添加乙酸乙酯(500mL)。用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物247B。
在-76℃下在氮氣下向化合物247B(2.51g，10mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(4.4mL，2.4M己烷溶液，11mmol)。在-76℃下攪拌反應混合物15分鐘。在-60℃下在氮氣下將反應物添加至乙二酸二乙酯(4.7mL，35mmol)於THF(10mL)中之溶液中維持30分鐘。用飽和NH4Cl溶液(10mL)及水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物247C。
向化合物247C(445mg，1.64mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之 溶液中添加DAST(0.55mL，4.09mmol)。在25℃下攪拌混合物14小時。在反應完成之後，添加二氯甲烷(35mL)。用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至20% v/v)純化粗產物，得到化合物247D。
向化合物247D(458mg，1.57mmol)於THF/水/MeOH(9mL，1：1：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(98mg，2.35mmol)。在28℃下攪拌混合物1h。在反應完成之後，用2N HCl調節至pH 6。真空濃縮反應混合物。使粗產物凍乾，得到化合物247E。
在25℃下攪拌化合物247E(88mg，0.33mmol)、中間物G(128mg，0.41mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.49mmol)及HOBt(67mg，0.49mmol)於二氯甲烷(15mL)及DMF(2mL)中之混合物5h。用水(20mL)處理，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且用製備型HPLC純化，得到化合物247。LC-MS(ESI)m/z：560[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.68(m,4H),2.12-2.15(m,4H),3.00-3.02(m,2H),3.38-3.45(m,2H),3.53-3.62(m,2H),3.75-3.82(m,2H),4.50-4.52(m,1H),4.94-4.96(d,J=2.8Hz,1H),7.07(s,2H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),7.32-7.34(m,1H),7.65-7.71(m,2H),8.00-8.04(m,2H),8.68(s,1H)。
實例248
Figure 103132529-A0202-12-0353-670
在10℃下攪拌化合物197D(52mg，0.20mmol)、中間物H(63mg，0.20mmol)及HATU(119mg，0.30mmol)於DMF(5ml)中之混合 物3h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物248。LC-MS(ESI)m/z：525[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.34-2.46(m,1H),2.55-2.66(m,1H),3.34(s,1H),3.41-3.47(m,1H),3.56(dd,J=8,12Hz,1H),4.07-4.15(s,5H),4.22-4.29(m,3H),4.85(s,1H),6.62-6.63(m,2H),6.66-7.02(m,4H),7.13(d,J=8Hz,1H),7.31(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=8Hz,2H)。
實例249
Figure 103132529-A0202-12-0354-671
向化合物197D(130mg，0.5mmol)及中間物G(148mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物249。LC-MS(ESI)m/z：553[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.68(m,2H),0.81-0.82(m,2H),1.63-1.69(m,4H),2.462-2.468(m,2H),2.56-2.63(m,4H),3.91-3.92(m,1H),4.21-4.25(m,1H),4.80(s,1H),5.69(s,1H),7.11-7.13(m,2H),7.27-7.54(m,9H),8.64-8.66(d,J=8.6Hz,1H)。
實例250
Figure 103132529-A0202-12-0355-672
在120℃下在氮氣氛圍下攪拌化合物250A(5.0g，27mmol)、4-氟苯基
Figure 103132529-A0202-12-0355-306
酸(4.92g，35.13mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.19g，1.62mmol)、碳酸鉀(11.2g，81.07mmol)、水(38mL)及1,4-二噁烷(38mL)之混合物6h。冷卻之後，添加水(20mL)且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。洗滌合併之有機層直至中性且經無水硫酸鈉乾燥。在真空移除溶劑之後，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物250B。
向化合物250B(3.0g，14.98mmol)於水(40mL)中之溶液中添加偏亞硫酸氫鈉(2.85g，14.98mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h。之後，小心添加NaCN(1.47g，29.97mmol)。攪拌混合物12h且用乙酸乙酯(100mL)處理。將所得兩相混合物轉移至分液漏斗中。分離各層且用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮，獲得粗產物，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20%至40% v/v)純化，得到化合物250C。
在0℃下向化合物250C(2.5g，11mmol)於甲醇(25mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl(氣體)流(經濃H2SO4乾燥)6h。用水(20mL)稀釋反應混合物且在室溫下攪拌2h。將NaOH之水溶液(2M)逐滴添加至反應混 合物中，直至將pH調節至7。用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物且用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，15%至20% v/v)純化粗化合物，得到化合物250D。
在0℃下向化合物250D(2.3g，8.84mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(2.41g，9.72mmol)。在此溫度下攪拌混合物4h。之後，用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應溶液且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗油狀物，得到化合物250E。
在0℃下向化合物250E(1.80g，6.97mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加含LiOH．H2O(335mg，7.98mmol)之水(14mL)。在室溫下攪拌混合物1h。用冰水(10mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(50mL)萃取。用稀HCl將水層調節至pH 2且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用石油醚洗滌所得固體且過濾出，獲得化合物250F。
在0℃下攪拌化合物250F(110mg，0.45mmol)、中間物C(146mg，0.49mmol)及HATU(205mg，0.54mmol)於二氯甲烷(3mL)及DMF(3mL)中之混合物4h。真空濃縮混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之粗產物。用矽膠製備型TLC(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)進一步純化粗固體，得到化合物250。LC-MS(ESI)m/z：523[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.82-1.85(m,4H),2.72-2.78(m,4H),2.99-3.03(m,2H),4.23-4.31(m,5H),5.05(d,J=2.1,1H),6.70(s,1H),6.74(dd,J=11.3,1.9Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,3H),7.42-7.59(m,3H),7.79(d,J=8.3,1H),8.20 (d,J=6.7,1H),8.44(s,1H)。對掌性分離條件：正己烷(0.1% DEA)：EtOH(0.1% DEA)=30：60，管柱：OD-H(250×4.6mm 5μm)，滯留時間：4.09min。
實例251
Figure 103132529-A0202-12-0357-673
在0℃下攪拌化合物250F(130mg，0.53mmol)、中間物G(182mg，0.58mmol)及HATU(304mg，0.79mmol)於二氯甲烷(3mL)及DMF(3mL)中之混合物4h。真空濃縮混合物且用製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之粗產物。用矽膠製備型TLC(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)進一步純化粗固體，得到化合物251。LC-MS(ESI)m/z：537[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.71(dd,J=10.7,4.5Hz,4H),1.89(s,1H),2.08(s,4H),3.12(s,2H),3.48-3.71(m,2H),3.83-3.94(m,3H),4.55(s,1H),5.07(s,1H),7.08-7.12(m,2H),7.15-7.23(m,2H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.38-7.49(m,3H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.94(d,J=9.6Hz,1H),8.12(s,1H)。
實例252
Figure 103132529-A0202-12-0358-674
向化合物252A(1.8g，0.01mol)及三乙胺(3g，0.03mol)於二氯甲烷(100mL)中之混合物中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(2.1g，0.015mol)。在室溫下攪拌混合物約2h，直至藉由薄層層析分析顯示完成。用鹽水(100mL)洗滌所得混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物252B。
向化合物252B(2.8g，0.01mol)於乙醇/水(40mL/10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(840mg，0.02mol)。在室溫下攪拌混合物約2h，直至藉由薄層層析分析顯示完成。用HCl水溶液(1.0N，40mL)將反應混合物酸化至pH 2且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得化合物252C。
向化合物252C(126mg，0.5mmol)及中間物A(139mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至55% v/v)純化殘餘物，得到化合物252。LC-MS(ESI)m/z：513[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)1.83-1.84(m,4H), 2.68-2.72(m,5H),2.88-2.94(m,2H),3.03-3.06(m,2H),3.09-3.14(m,1H),3.33-3.37(m,2H),3.58-.366(m,1H),3.75-3.81(m,1H),4.20-4.21(m,4H),4.37-4.39(m,1H),4.84-4.85(m,1H),6.79-6.81(m,1H),6.86-6.88(m,1H),6.96(s,1H),7.01-7.04(m,4H)；
實例253
Figure 103132529-A0202-12-0359-675
在室溫下攪拌化合物133D(146mg，0.60mmol)、EDCI(193mg，0.90mmol)、HOBt(119mg，0.9mmol)及中間物I(178mg，0.60mmol)於DCM(20mL)中之混合物隔夜。用水(50mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物253。LC-MS(ESI)m/z：523.1[M+H]+，1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.71-0.84(m,4H),2.45-2.66(m,2H),3.57-3.67(m,2H),3.84-3.86(m,1H),4.21-4.36(m,5H),4.55-4.57(m,1H),4.98(d,J=2.4Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.52(s,1H),7.64-7.67(m,4H),7.73-7.77(m,2H)。
實例254
Figure 103132529-A0202-12-0359-676
向化合物252C(126mg，0.5mmol)及中間物C(150mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至55% v/v)純化所得殘餘物，得到化合物254。LC-MS(ESI)m/z：531[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.86-2.01(m,4H),2.87-3.84(m,14H),4.27(s,4H),4.40-4.43(m,1H),4.47(s,1H),6.73(s,1H),6.80-6.81(m,1H),6.83-6.85(m,2H),7.06-7.18(m,2H),8.68(d,J=9.6Hz,1H),9.83(brs,1H)。
實例255
Figure 103132529-A0202-12-0360-677
在100℃下在氮氣下攪拌化合物255A(0.72g，2.8mmol)、K3PO4(1.78g，8.4mmol)、(4-(第三丁基)苯基)
Figure 103132529-A0202-12-0360-303
酸(0.5g，2.8mmol)及Pd(dppf)Cl2(20mg，0.28mmol)於甲苯(10mL)中之混合物16h。使混合物冷卻至25℃，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL×2)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化，獲得化合物255B。
在0℃下攪拌化合物255B(0.45g，1.5mmol)及LiOH．H2O(0.09g，2.2mmol)於THF(5ml)及水(2mL)中之混合物2h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，獲得化合物255C。
在25℃下攪拌化合物255C(0.1g，0.35mmol)、HATU(0.2g，0.5mmol)及中間物G於二氯甲烷(5ml)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物255。LC-MS(ESI)m/z：575[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.68(m,2H),0.82-0.83(m,2H),1.33(s,9H),1.88-1.90(m,2H),2.04(s,2H),3.13-3.23(m,2H),3.48-3.56(m,4H),3.93(s,1H),4.54-4.59(m,1H),4.88(s,1H),6.05(s,1H),7.36-7.44(m,3H),7.53-7.56(m,2H),7.68-7.77(m,6H),8.78-8.81(m,1H),9.36(s,1H)。
實例256
Figure 103132529-A0202-12-0361-678
在冰浴冷卻下向含6-溴吲唑(3.2g，16.2mmol)之DMF(30mL)中添加氫化鈉(於礦物中60%，712mg，17.8mmol)。在室溫下攪拌混合物30min。在室溫下添加化合物2-碘丙烷(8.3g，48.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h，用飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0% 至1% v/v)純化，得到化合物256A及化合物256B。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物256A(1.0g，4.2mmol)、化合物175B(1.28g，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(171mg，0.21mmol)及K2CO3(1.74g，12.6mmol)於二噁烷(20mL)及水(20mL)中之混合物3.5h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物256C。
在10℃下攪拌化合物256C(100mg，0.32mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)及中間物G(99mg，0.32mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物256。LC-MS(ESI)m/z：601[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.63-0.85(m,4H),1.52(dd,J=6.4,1.6Hz,6H),1.89-2.05(m,4H),3.13-3.25(m,2H),3.41-3.58(m,4H),3.93-3.98(m,1H),4.57-4.62(m,1H),4.91(s,1H),5.12-5.18(m,1H),6.10(s,1H),7.37(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.52(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.8Hz,3H)，8.09(s,1H),8.14(s,1H),8.84(d,J=9.6Hz,1H),9.59(brs,1H)。
實例257
Figure 103132529-A0202-12-0363-679
在100℃下在氮氣下攪拌化合物175B(500mg，2.1mmol)、化合物256B(638mg，2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(92mg，0.11mmol)及K2CO3(869mg，6.3mmol)於二噁烷(10mL)及水(10mL)中之混合物3.5h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物257A。
在10℃下攪拌化合物257A(100mg，0.32mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)及中間物G(99mg，0.32mmol)於DMF(5mL)中之混合物18h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在蒸發之後，用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物257。LC-MS(ESI)m/z：601[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.84(m,4H),1.58(d,J=6.4Hz,6H),1.89-2.04(m,4H),3.09-3.22(m,2H),3.43-3.58(m,4H),3.93-3.97(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.84-4.92(m,2H),6.08-609(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.41-7.46(m,3H),7.75-7.77(m,2H),7.82-7.85(m,3H),8.01(s,1H),8.48(s,1H),8.83(d,J=10.0Hz,1H),9.65(brs,1H)。
實例258
Figure 103132529-A0202-12-0364-680
在室溫下向5-溴-1H-吲唑(5.91g，30mmol)於無水DMF(100mL)中之溶液中添加2-溴丙烷(8.67g，70.5mmol)及碳酸銫(29.2g，90mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h之後，添加2N鹽酸直至達到中性pH。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水層。用鹽水(100mL×2)洗滌合併之有機萃取物且經無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，真空移除溶劑且用矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到化合物258A及化合物258B。
在氮氣下向258A(180mg，0.75mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加化合物175B(250mg，0.825mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg，0.0375mmol)、碳酸鉀(310mg，2.25mmol)及水(1mL)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。使所得混合物冷卻至25℃。過濾沈澱之固體且乾燥，獲得化合物258C。
向化合物258C(45mg，0.146mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加中間物G(45mg，0.146mmol)及HATU(83mg，0.219mmol)。在20℃下攪拌反應混合物10h。用製備型HPLC純化混合物，得到產物化 合物258。LC-MS(m/z)601[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ (ppm)0.71-0.72(m,2H),0.82-0.84(m,2H),1.57(s,3H),1.58(s,3H),2.05-2.25(m,4H),3.45-3.60(m,2H),3.82-4.15(m,5H),4.92-4.97(m,1H),5.02-5.09(m,1H),5.20-5.21(m,1H),5.47-5.50(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.51-7.52(m,1H),7.79-7.83(m,4H),7.97-7.99(m,2H),8.12-8.16(m,2H),8.19-8.21(m,1H),8.94(brs,1H)。
實例259
Figure 103132529-A0202-12-0365-301
在氮氣下向258B(180mg，0.75mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加化合物175B(250mg，0.825mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg，0.0375mmol)、碳酸鉀(310mg，2.25mmol)及水(1mL)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。使所得混合物冷卻至25℃。過濾沈澱之固體且乾燥，獲得化合物259A。
向化合物259A(74mg，0.24mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加中間物G(74mg，0.24mmol)及HATU(136mg，0.36mmol)。在20℃下攪拌反應混合物10h。用製備型HPLC純化混合物，得到產物化合物259。LC-MS(m/z)601[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.70-0.72(m,2H),0.79-0.84(m,2H),1.68(s,3H),1.70(s,3H),2.05-2.13(m,2H),2.26-2.28(m,2H),3.43-3.56(m,2H),3.85-3.91(m, 3H),4.06-4.09(m,2H),4.93-5.01(m,2H),5.20-5.21(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.51-7.52(m,1H),7.75-7.82(m,4H),7.97-7.99(m,2H),8.16-8.21(m,2H),8.58-8.59(m,1H),8.82(brs,1H)。
實例260
Figure 103132529-A0202-12-0366-302
向化合物247E(100mg，0.3mmol)於THF(10mL)及DMF(2mL)中之混合物中添加EDCI(106mg，0.55mmol)、HOBt(74mg，0.55mmol)及中間物G(115mg，0.37mmol)。在25℃下攪拌混合物15小時。用水(20mL)稀釋且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物260。LC-MS(ESI)m/z：538[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.61-0.75(m,4H),2.06-2.20(m,4H),3.22-3.28(m,2H),3.56-3.80(m,5H),4.61-4.64(m,1H),4.94(s,1H),7.21-7.31(m,4H),7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.80(m,2H),8.19(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.82(s,1H)。
實例261
Figure 103132529-A0202-12-0366-303
在100℃下攪拌化合物261A(6.00g，30.15mmol)及SeO2(5.02g， 45.22mmol)於吡啶(50mL)中之懸浮液16h。過濾以移除所得固體且蒸發濾液以移除吡啶。將殘餘物溶解於NaOH水溶液(5%w/w，200mL)中且用乙醚(100mL×2)萃取。用濃度HCl將水溶液調節至pH 1以形成，過濾且乾燥，獲得化合物261B。
在80℃下攪拌化合物261B(3.00g，13.22mmol)及濃H2SO4(1mL)於甲醇(50mL)中之混合物16h。在蒸發之後，用乙酸乙酯(200mL)稀釋殘餘物，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化，得到化合物261C。
在90℃下在氮氣下攪拌化合物261C(1.58g，6.53mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼
Figure 103132529-A0202-12-0367-462
)(1.82g，7.18mmol)、KOAc(1.92g，19.59mmol)及PdCl2(PPh3)2(229mg，0.33mmol)於二噁烷(50mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，獲得化合物261D。
在85℃下在氮氣下攪拌化合物261D(500mg，1.72mmol)、6-溴-1-甲基-1H-吲唑吲唑(364mg，1.72mmol)、K2CO3(475mg，3.44mmol)及Pd(dppf)Cl2(70mg，0.09mmol)於二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物16h。使混合物冷卻至室溫且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，得到化合物261E。
在室溫下攪拌化合物261E(100mg，0.36mmol)、中間物G(111mg，0.36mmol)及HATU(207mg，0.54mmol)於DMF(5mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(120mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物261。LC-MS(ESI)m/z：573[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.63-0.78(m,4H),1.87-2.03(m,4H),3.15(brs,2H), 3.49-3.84(m,4H),4.12(s,4H),4.54(s,1H),4.86(s,1H),6.09(s,1H),7.34-7.68(m,6H),7.86-8.31(m,5H),8.81(s,1H),9.42(s,1H)。
實例262
Figure 103132529-A0202-12-0368-304
向化合物252C(126mg，0.5mmol)及中間物G(160mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋所得溶液，用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至55% v/v)純化所得殘餘物，得到化合物262。LC-MS(ESI)m/z：545[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.64-0.65(m,2H),0.81-0.82(m,2H),1.86-2.01(m,4H),2.80-3.65(m,14H),3.91-3.93(m,1H),4.47-4.48(m,1H),4.87-4.88(m,1H),6.04(br s,1H),6.94-6.96(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.68-7.84(m,3H),8.69(d,J=9.6Hz,1H),10.10(brs,1H)。
實例263
Figure 103132529-A0202-12-0368-305
在100℃下在氮氣下攪拌化合物263A(492mg，2mmol)、化合物 175B(669mg，2.2mmol)、K2CO3(828mg，6mmol)及Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)於二噁烷(20mL)及水(4mL)中之混合物隔夜。使溶液冷卻至室溫且用鹽酸水溶液(6N，1mL)調節至6。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取溶液。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，獲得化合物263B。
在25℃下攪拌化合物263B(156mg，0.5mmol)、HATU(342mg，0.9mmol)及中間物G(155mg，0.5mmol)於二氯甲烷(10mL)及DMF(4mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取溶液。用水(50ml)及鹽水(50ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物263。LC-MS(ESI)m/z：609[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.85(m,4H),2.05-2.25(m,4H),3.42-3.90(m,7H),4.71-4.74(m,1H),5.00(s,1H),7.38-7.39(m,2H),7.42(s,1H),7.47-7.52(m,1H),7.73-7.76(m,5H),7.93-7.95(m,1H),8.08-8.09(m,1H)。
實例264
Figure 103132529-A0202-12-0369-306
向化合物247C(500mg，1.82mmol)於甲醇/水(10mL，1：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(153mg，3.64mmol)。在15℃下攪拌反應混合物18h。在反應完成之後，用HCl水溶液(3N)調節至pH 6且真空 濃縮，得到粗化合物。使粗產物凍乾，得到化合物264A。
向化合物264A(90mg，0.37mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物中添加HATU(213mg，0.55mmol)及中間物G(115mg，0.37mmol)。在15℃下攪拌混合物18h。用水(20mL)處理且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物264。LC-MS(ESI)m/z：538[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.84(m,4H),1.87-2.08(m,4H),3.10-3.26(m,3H),3.62-3.72(m,3H),3.91-3.95(m,1H),4.50-4.55(m,1H),4.88(d,J=2.8Hz,1H),6.09(brs,1H),7.36-7.49(m,5H),7.91-7.94(m,2H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.33(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H),9.13(d,J=9.2Hz,1H),9.53(brs,1H)。
實例265
Figure 103132529-A0202-12-0370-307
向化合物265A(11.6g，48mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(150mL) 中之溶液中添加碳酸銫(33g，87mmol)及溴環丙烷(16.5mL，1999mmol)。攪拌混合物24h，同時使內部溫度保持於145℃與155℃之間。在反應物冷卻至環境溫度之後，用水(400mL)稀釋暗色溶液且用乙酸乙酯於石油醚中之混合物(15% v/v)(300mL×3)萃取。用鹽水(150mL×4)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕色油狀之粗產物。用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到化合物265B。
在氮氣氛圍下經20分鐘時間向維持於-70℃之化合物265B(6.79g，8.1mmol)於無水THF(200mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，9.76mL)。在-70℃下攪拌反應物40分鐘之後，將溶解於無水THF(20mL)中之中間物A4(3.2g，8.1mmol)以使內部溫度維持在-70℃與-50℃之間的速率緩慢添加至冷溶液中。在添加完成之後，使溶液攪拌1h。用飽和氯化銨溶液(400mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物265C。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物265C。
在氮氣氛圍下向化合物265C(5.95g，110mmol)於無水THF(70mL)中之溶液中逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1.0M THF溶液，23.7mL)，同時使溫度保持於-90℃。在添加完成之後，使溶液在此溫度下攪拌1h。用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應物，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化粗產物，得到化合物265D。
在0℃下向化合物265D(5.4g，10mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1.31g，5.0mmol)。在室溫下攪拌混合物12h。之後，蒸發反應混合物以移除四氫呋喃。用水(50mL)處理混合物且 用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用水(150mL)及鹽水(150mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化粗產物，得到化合物265E。
向化合物265E(1.18g，2.78mmol)溶解於THF(50mL)中之溶液中添加三乙胺(866mg，8.5mmol)。使混合物冷卻至-30℃，接著經15分鐘時間逐滴添加甲烷磺醯氯(389mg，3.41mmol)。在添加完成之後，在-30℃下攪拌反應物1.5h，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物265F。
向化合物265F(1.0g，1.98mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加吡咯啶(2.3g，32mmol)。使反應混合物加熱至50℃維持16h。用水(100mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到化合物265G。
向化合物265G(100mg，0.21mmol)於乙醇(8mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(56mg，1.33mmol)。加熱混合物至80℃且攪拌16h。接著用水(15mL)稀釋且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用水(50ml)及鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物265H。
在室溫下攪拌化合物265H(100mg，0.21mmol)、HATU(95mg，0.25mmol)及中間物C(40.8mg，0.17mmol)於DCM(15mL)中之混合物隔夜。用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物265。LC-MS(ESI)m/z：571.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.82(m,4H),2.04-2.23(m,4H), 3.23-3.26(m,1H),3.60-3.89(m,6H),4.72-4.76(m,1H),5.06(d,J=2.4Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.67-7.77(m,8 H)。
實例266
Figure 103132529-A0202-12-0373-308
在0℃下向化合物266A(1.96g，10mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於油狀物中之懸浮液，800mg，20mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5h且在0℃下添加2-碘丙烷(2.55g，15mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物266B。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物266B(500mg，2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(86mg，0.1mmol)、175B(638mg，2.1mmol)及K2CO3(668mg，6.3mmol)於二噁烷(15mL)及水(2mL)中之混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫，濃縮，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 2且用二氯甲烷(10mL×3)萃取。二氯甲烷層經無水硫酸鈉乾燥且過濾，獲得化合物 266C/二氯甲烷溶液。將化合物266C於二氯甲烷中之溶液未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物266C於二氯甲烷(15mL，來自先前步驟)中之溶液中添加中間物G(155mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物266。LC-MS(ESI)m/z：600[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.71(m,2H),0.81-0.86(m,2H),1.48(d,J=6.4Hz,6H),1.88-1.92(m,2H),2.03-2.08(m,2H),3.13-3.24(m,2H),3.43-3.52(m,4H),3.93-3.97(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.79-4.86(m,1H),4.89-4.89(m,1H),6.04(brs,1H),6.56(d,J=3.6Hz,1H),7.35-7.37(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.59-7.59(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.72-7.74(m,2H),7.78-7.80(m,2H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),8.79(d,J=9.2Hz,1H),9.34(brs,1H)。
實例267
Figure 103132529-A0202-12-0374-309
向化合物175A(2.56g，0.01mol)、4-氯苯基
Figure 103132529-A0202-12-0374-463
酸(2g，1.32mol)及K3PO4(6.4g，0.03mol)於甲苯(80mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(1.156g，0.001mol)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。使所得混合物冷卻至室溫，用鹽水(100mL)洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物267A。
向化合物267A(2.9g，0.01mol)於乙醇/水(40mL/10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(840mg，0.02mol)。在室溫下攪拌混合物約2h，直至藉由薄層層析分析顯示完成。用HCl水溶液(1.0N，40mL)將反應混合物酸化至pH 2且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得化合物267B。
向化合物267B(130mg，0.5mmol)及中間物A(139mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至55% v/v)純化殘餘物，得到化合物267。LC-MS(ESI)m/z：521[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.66-1.74(m,4H),2.50-2.70(m,6H),4.21-4.22(m,5H),4.75(s,1H),5.57(s,1H),6.82(s,2H),6.87(s,1H),7.58-7.60(m,2H),7.78-7.83(m,6H),8.61(d,J=9.6Hz,1H)。
實例268
Figure 103132529-A0202-12-0375-310
在-10℃下向化合物268A(3.35g，21.73mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中逐滴添加溴(1.34mL，26.10mmol)。室溫攪拌混合物5h。用飽和Na2S2O3水溶液(100mL)淬滅反應且過濾以移除所得固體。蒸發濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至3% v/v)純化，獲得化合物268B。
在-78℃下在氮氣下向化合物268B(12.00g，51.72mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.4M己烷溶液，22mL，51.72mmol)。在-78℃下攪拌混合物30min。在-78℃下在氮氣下逐滴添加中間物A4(6.77g，17.11mmol)於THF(20mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物20min且用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化，得到化合物268C。
在-90℃下在氮氣下向化合物268C(7.20g，14.72mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐滴添加三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)(1M THF溶液，29mL，29.00mmol)。在-90℃下攪拌混合物1h且用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至20% v/v)純化，獲得化合物268D。
在20℃下攪拌化合物268D(2.00g，4.07mmol)及Bu4NF(641mg，2.04mmol)於THF(20mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至5% v/v)純化，得到化合物268E。
在-15℃下向化合物268E(1.70g，4.50mmol)及三乙胺(909mg， 9.00mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(565mg，4.96mmol)。在-15℃下攪拌混合物1h。用飽和冰水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(150mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至80% v/v)純化，獲得化合物268F。
在50℃下攪拌化合物268F(1.50g，3.30mmol)及吡咯啶(2.34g，32.92mmol)於THF(10mL)中之溶液16h。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，得到化合物268G。
在20℃下在氫氣下攪拌化合物268G(900mg，2.09mmol)及Pd(OH)2/C(20%，500mg)於甲醇(10mL)中之混合物16h。過濾以移除Pd(OH)2/C且蒸發濾液，得到化合物268H。
在室溫下攪拌化合物268H(100mg，0.34mmol)、化合物133D(82mg，0.34mmol)及HATU(194mg，0.51mmol)於DMF(5mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(120mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物268。LC-MS(ESI)m/z：523[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.82-2.03(m,4H),3.08-3.19(m,2H),3.47-3.60(m,4H),4.17-4.30(m,4H),4.4-4.54(m,1H),4.80(d,J=8.0Hz,1H),6.10(s,1H),6.75(d,J=7.6Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),7.79-7.90(m,6H),9.01(d,J=8.8Hz,1H),9.41(s,1H)。
實例269
Figure 103132529-A0202-12-0378-311
向化合物266C於二氯甲烷(15mL，來自先前步驟)中之溶液中添加中間物C(150mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。直接用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物269。LC-MS(ESI)m/z：586[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.88-1.89(m,2H),2.03-2.03(m,2H),3.12-3.20(m,2H),3.45-3.55(m,4H),4.28-4.30(m,4H),4.51-4.54(m,1H),4.79-4.83(m,2H),6.04-6.05(m,1H),6.57-6.58(m,1H),6.78(s,1H),6.83-6.85(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.58-7.59(m,1H),7.65-7.67(m,1H),7.83-7.89(m,4H),7.96-7.97(m,1H),8.73-8.76(m,1H),9.36(brs,1H)。
實例270
Figure 103132529-A0202-12-0378-312
向化合物266C(130mg，0.5mmol)及中間物G(151mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至55% v/v)純化殘餘物，得到化合物270。LC-MS(ESI)m/z：553[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.83(m,4H),1.88-2.04(m,4H),3.15-3.20(m,2H),3.49-3.56(m,4H),3.93(s,1H), 4.56(s,1H),4.88(s,1H),6.07(s,1H),7.36-7.44(m,3H),7.59-7.62(m,2H),7.77-7.80(m,6H),8.80-8.83(d,J=10.0Hz,1H),9.48(s,1H)。
實例271
Figure 103132529-A0202-12-0379-313
在0℃下向化合物271A(6.6g，30mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加丙-2-胺(3.54g，60mmol)。在40℃下攪拌混合物隔夜且使混合物分散於水(100mL)與乙酸乙酯(200mL)之間。在分離之後，用水(10mL×3)及鹽水(10mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得化合物271B。
向化合物271B(2.0g，7.75mmol)於乙醇(60mL)中之溶液中添加氯化錫(5.25g，23.3mmol)。在回流下攪拌混合物4h。冷卻至室溫之後，向混合物中逐滴添加氫氧化鈉水溶液(4N，5mL)且過濾所得混合物。在移除溶劑之後，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取殘餘物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至20% v/v)純化粗產物，得到化合物271C。
向271C(1.3g，5.70mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加三乙氧甲烷(4.74mL，28.5mmol)及濃HCl(1.5mL)。在100℃下攪拌混合物8h。冷卻至室溫之後，將混合物傾入水(150mL)中且用飽和碳酸氫鈉 水溶液(3.5mL)調節至pH 8。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物且進行分離。用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至50% v/v)純化粗產物，得到化合物271D。
向化合物271D(476mg，2.0mmol)於二噁烷(30mL)及水(5ml)中之溶液中添加K2CO3(828mg，6.0mmol)、化合物175B(608mg，2.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)。在100℃下在氮氣下攪拌混合物2h。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150mL)中，用水(5mL×2)及鹽水(5ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之純水，50% v/v)純化粗產物，得到化合物271E。
向中間物G(121mg，0.39mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加化合物271E(100mg，0.32mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)及N,N-二異丙基乙胺(124mg，0.96mmol)。在25℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物271。LC-MS(ESI)m/z：601[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.70(m,2H),0.82-0.83(m,2H),1.65(d,J=6.4Hz,6H),1.90-1.93(m,2H),2.02-2.05(m,2H),3.14-3.24(m,2H),3.50-3.59(m,4H),3.93-3.97(m,1H),4.57-4.60(m,1H),4.92(d,J=2.4Hz,1H),5.02-5.09(m,1H),7.36-7.46(m,3H),7.81-7.88(m,4H),7.92-7.95(m,1H),8.16-8.19(m,2H),9.54(s,1H),9.84(brs,1H)。
實例272
Figure 103132529-A0202-12-0381-314
向化合物267B(130mg，0.5mmol)及中間物C(143mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至55% v/v)純化殘餘物，得到化合物272。LC-MS(ESI)m/z：539[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.87-2.03(m,4H),3.10-3.18(m,2H),3.42-3.54(m,4H),4.23-4.28(m,4H),4.51(s,1H),4.78(s,1H),6.05(s,1H),6.76(s,1H),6.81(d,J=11.6Hz,1H),7.59(m,2H),7.79-7.84(m,4H),7.91-7.93(m,2H),8.75(d,J=10.0Hz,1H),9.37(s,1H)。
實例273
Figure 103132529-A0202-12-0381-315
在60℃下在氮氣下攪拌4-溴苯胺(2g，11.7mmol)、Cs2CO3(11.4g，35.1mmol)及1,4-二溴丁烷(3.7g，17.5mmol)於DMF(40mL)中之混合物16h。使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水 (50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化，獲得化合物273A。
在-78℃下在氮氣下向化合物273A(300mg，1.3mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N己烷溶液，0.6mL，1.5mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液30min且在此溫度下轉移至乙二酸二乙酯(0.97g，6.6mmol)於無水THF(5ml)中之經攪拌溶液中。在-78℃下攪拌溶液1h，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應，傾入水(50mL)中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到化合物273B。
在0℃下攪拌化合物273B(0.2g，0.8mmol)及LiOH．H2O(68mg，1.6mmol)於THF(5ml)及水(2mL)中之混合物2h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，獲得化合物273C。
在25℃下攪拌化合物273C(74mg，0.3mmol)、HATU(200mg，0.5mmol)及中間物C(100mg，0.3mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物273。LC-MS(ESI)m/z：498[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.85(s,2H),1.98(s,6H),3.09-3.17(m,2H),3.41-3.53(m,4H),3.98-4.11(m,4H),4.27(m,4H),4.47(s,1H),4.74(s,1H),6.55(d,J=9.2Hz,2H),6.72-6.81(m,2H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),8.42(d,J=9.6Hz,1H),9.28(s,1H)。
實例274
Figure 103132529-A0202-12-0383-316
在90℃下在氮氣氛圍下加熱(4-(三氟甲基)苯基)
Figure 103132529-A0202-12-0383-464
酸(500mg，2.63mmol)、化合物175A(615mg，2.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(87.5mg，0.12mmol)、碳酸鉀(992mg，7.18mmol)、水(3mL)及1,4-二噁烷(10mL)之混合物2h。冷卻之後，添加水(5mL)且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。洗滌合併之有機層直至中和且經無水硫酸鈉乾燥。在真空移除溶劑之後，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至20% v/v)純化粗產物，得到化合物274A。
在25℃下在氮氣氛圍下攪拌化合物274A(130mg，0.44mmol)、中間物G(164mg，0.53mmol)及HATU(252mg，0.66mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物5h。用水(5ml)淬滅混合物。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物274。LC-MS(ESI)m/z：587[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.64-0.68(m,2H),0.79-0.84(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.99-2.04(m,2H),3.14-3.19(m,2H),3.47-3.49(m,3H),3.87-3.95(m,1H),4.55(t,J=4.0Hz,1H),4.87(s,1H),6.05(d,J=4.0Hz,1H),7.33-7.44(m,3H),7.85-7.89(m,4H),7.91-7.99(m,4H),8.82(d,J=9.7Hz,1H),9.34(brs,1H)。
實例275
Figure 103132529-A0202-12-0384-317
在室溫下向5-溴-1H-吲唑(600mg，3.1mmol)於1,2-二氯乙烷(30mL)中之懸浮液中添加環丙基
Figure 103132529-A0202-12-0384-465
酸(532mg，6.2mmol)、乙酸銅(562mg，6.2mmol)、碳酸鈉(658mg，6.2mmol)、2,2'-聯吡啶(967mg，6.2mmol)及分子篩(2.0g)。在室溫下攪拌反應混合物48h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用鹽水(100mL×2)洗滌合併之有機萃取物且經無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，真空移除溶劑且用製備型TLC(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物275A。
在氮氣下向化合物275A(575mg，2.43mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加175B(738mg，2.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(98mg，0.12mmol)、碳酸鉀(1.06g，7.29mmol)及水(1mL)。在110℃下攪拌反應混合物3小時。使所得混合物冷卻至25℃。過濾沈澱之固體且乾燥，獲得化合物275B。
向化合物275B(60mg，0.196mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加中間物C(58mg，0.196mmol)及HATU(111mg，0.294mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2h。用製備型HPLC純化混合物，得到產物化合物275。LC-MS(m/z)585[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ (ppm)1.27-1.29(m,4H),2.06-2.13(m,2H),2.28-2.30(m,2H),3.50-3.63(m,2H),4.04-4.11(m,5H),4.23-4.31(m,5H),4.90-4.91(m,1H),5.10-5.11(m,1H),6.82-6.88(m,2H),7.87-7.95(m,4H),8.11-8.14(m,3H),8.24-8.25(m,1H),8.35(s,1H)。
實例276
Figure 103132529-A0202-12-0385-318
在10℃下攪拌中間物D(97mg，0.31mmol)、化合物275B(80mg，0.26mmol)及HATU(150mg，0.40mmol)於DMF(5ml)中之混合物1.5h。接著用製備型HPLC純化，得到化合物276。LC-MS(ESI)m/z：601[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)1.18-1.19(m,4H),2.03-2.17(m,2H),2.24(s,2H),3.47(m,3H),3.73-3.83(m,2H),3.88-3.99(m,3H),4.20-4.38(m,4H),4.87(s,1H),5.14(d,J=2.0Hz,1H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,4H),8.03(d,J=9.6Hz,3H),8.15(d,J=10.4Hz,2H),9.93(brs,1H)。
實例277
Figure 103132529-A0202-12-0385-319
向化合物275B(60mg，0.196mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加中間物G(60mg，0.196mmol)及HATU(111mg，0.294mmol)。在20℃ 下攪拌反應混合物2h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物277。LC-MS(m/z)599[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.71(m,2H),0.79-0.84(m,2H),1.18-1.20(m,4H),2.06-2.09(m,1H),2.25-2.27(m,2H),3.46-3.55(m,2H),3.77-3.78(m,1H),3.88-3.92(m,2H),3.96-4.08(m,4H),4.90-4.94(m,1H),5.20(s,1H),7.36-7.46(m,2H),7.51-7.52(m,1H),7.80-7.82(m,4H),7.98-8.00(m,2H),8.05(s,1H),8.14(s,1H),8.17-8.20(m,1H),9.14(brs,1H)。
實例278
Figure 103132529-A0202-12-0386-320
向化合物275B(60mg，0.196mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加中間物H(55mg，0.196mmol)及HATU(111mg，0.294mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物278。LC-MS(ESI)m/z：571[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.33-1.37(m,4H),2.60-2.62(m,1H),2.71-2.74(m,1H),3.92-3.95(m,3H),4.27-4.31(m,4H),4.61-4.64(m,4H),4.73-4.74(m,1H),5.10-5.11(m,1H),6.82-6.88(m,2H),7.88-7.90(m,2H),7.98-8.10(m,4H),8.31(s,1H),8.56(s,1H)。
實例279
Figure 103132529-A0202-12-0386-321
向化合物205A(70mg，0.25mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加 中間物I(74mg，0.25mmol)及HATU(142mg，0.375mmol)。在15℃下攪拌反應混合物隔夜。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物279。LC-MS(m/z)559[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.70-0.73(m,2H),0.80-0.84(m,2H),2.56-2.57(m,1H),2.71-2.74(m,1H),3.86-3.96(m,4H),4.13(s,3H),4.47-4.60(m,4H),4.77-4.78(m,1H),5.20-5.21(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.50-7.51(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.79-7.82(m,3H),7.93-7.95(m,2H),8.09(s,1H),8.13-8.15(m,2H),9.51(brs,1H)。
實例280
Figure 103132529-A0202-12-0387-322
在25℃下在氮氣下攪拌化合物280A(2g，10mmol)、羥胺鹽酸鹽(830mg，12mmol)及乙酸鈉(656mg，8mmol)於水(5ml)及乙醇(20mL)中之混合物5h。使溶液濃縮至乾燥。用水(5ml)洗滌粗產物且乾燥，獲得化合物280B。
在25℃下向化合物280B(717mg，3.3mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(638mg，4.6mmol)。在120℃下攪拌混合物隔夜。使溶液冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(50ml)及鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物280C。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物280C(197mg，1mmol)、化合物 175B(334mg，1.1mmol)、碳酸鉀(414mg，3mmol)及Pd(dppf)Cl2(20mg，0.04mmol)於二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物隔夜。使溶液冷卻至室溫，用鹽酸水溶液(6N，2mL)調節至pH 4，使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，獲得化合物280D。
在25℃下攪拌化合物280D(133.5mg，0.5mmol)、HATU(342mg，0.9mmol)及中間物C(148mg，0.5mmol)於二氯甲烷(10mL)及DMF(4mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取溶液。用水(50ml)及鹽水(50ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物280。LC-MS(ESI)m/z：546[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.84-2.03(m,4H),3.09-3.20(m,2H),3.45-3.53(m,4H),4.22-4.32(m,4H),4.47-4.50(m,1H),4.77(s,1H),6.04(s,1H),6.76-6.84(m,2H),7.29-7.32(m,2H),7.76-7.79(m,3H),7.92-7.94(m,2H),8.76-8.79(m,1H),9.24-9.26(m,1H),11.41(s,1H)。
實例281
Figure 103132529-A0202-12-0389-323
將溶劑1,2-二氯乙烷(30mL)添加至含有6-溴吲唑(3g，15.2mmol)、環丙基
Figure 103132529-A0202-12-0389-466
酸(2.6g，30.4mmol)、Cu(OAc)2(5.5g，30.4mmol)、Na2CO3(3.2g，30.4mmol)、聯吡啶(1.7g，30.4mmol)及4Å分子篩(8g)之500mL圓底燒瓶中。燒瓶裝備有乾燥管。在室溫下攪拌混合物4天且經由矽藻土過濾。用水(200mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化殘餘物，得到化合物281A及化合物281B。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物281A(600mg，2.53mmol)、化合物175B(769mg，2.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(106mg，0.13mmol)及K2CO3(1.05g，7.59mmol)於二噁烷(10mL)及水(10mL)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。丟棄有機層。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合 物281C。
在10℃下攪拌化合物281C(100mg，0.33mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)及中間物G(102mg，0.33mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物281。LC-MS(ESI)m/z：599[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.85(m,4H),1.17-1.19(m,4H),1.88-2.08(m,4H),3.12-3.25(m,2H),3.48-3.59(m,4H),3.83-3.88(m,1H),3.93-3.98(m,1H),4.56-4.63(m,1H),4.90(s,1H),6.17(brs,1H),7.37(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.55(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.88-7.92(m,3H),8.03(s,1H),8.09(s,1H),8.86(d,J=10.0Hz,1H),9.41(brs,1H)。
實例282
Figure 103132529-A0202-12-0390-324
在10℃下攪拌化合物281C(100mg，0.33mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)及中間物C(98mg，0.33mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物282。LC-MS(ESI)m/z：585[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.17-1.19(m,4H),1.88-2.08(m,4H),3.11-3.22(m,2H),3.46-3.56(m,4H),3.84-3.89(m,1H),4.29-4.31(m,4H),4.52-4.54(m,1H),4.80(d,J=2.4Hz,1H),6.05(brs,1H),6.79(s,1H),6.84(d,J=12.0Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.89-7.94(m,5H),8.04(s,1H),8.09(s,1H),8.79(d,J=9.2Hz,1H),9.33(brs,1H)。
實例283
Figure 103132529-A0202-12-0391-325
在10℃下攪拌化合物281C(100mg，0.33mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)及中間物H(93mg，0.33mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物283。LC-MS(ESI)m/z：571[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.16-1.18(m,4H),2.26-2.30(m,1H),2.40-2.48(m,1H),3.32-3.39(m,1H),3.49-3.54(m,1H),3.84-3.89(m,1H),4.05-4.40(m,9H),4.76(d,J=3.2Hz,1H),6.03(brs,1H),6.78(s,1H),6.83(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.85-7.94(m,5H),8.03(s,1H),8.09(s,1H),8.79(d,J=9.6Hz,1H),9.65(brs,1H)。
實例284
Figure 103132529-A0202-12-0391-326
在100℃下在氮氣下攪拌化合物281B(100mg，0.42mmol)、化合物175B(128mg，0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)及K2CO3(174mg，1.26mmol)於二噁烷(5ml)及水(5ml)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取且丟棄有機層。用HCl水溶液(1N) 酸化水層至pH 3且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物284A。
在10℃下攪拌化合物284A(80mg，0.26mmol)、HATU(148mg，0.39mmol)及中間物G(81mg，0.26mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物284。LC-MS(ESI)m/z：599[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.85(m,4H),1.12-1.34(m,4H),1.87-1.92(m,4H),3.11-3.24(m,2H),3.46-3.58(m,4H),3.92-3.96(m,1H),4.18-4.23(m,1H),4.43-4.56(m,1H),4.89(d,J=2.8Hz,1H),6.05(brs,1H),7.35-7.46(m,4H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.81-7.85(m,3H),7.97(s,1H),8.55(s,1H),8.83(d,J=10.0Hz,1H),9.38(brs,1H)。
實例285
Figure 103132529-A0202-12-0392-327
在10℃下攪拌中間物W(89mg，0.30mmol)、化合物281C(90mg，0.30mmol)及HATU(148mg，0.39mmol)於DMF(4mL)中之混合物1.5h。接著用製備型HPLC純化，得到化合物285。LC-MS(ESI)m/z：587[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)1.21-1.23(m,4H),2.56-2.65(m,1H),2.69-2.81(m,1H),3.77-3.82(m,1H),3.91-4.05(m,2H),4.21-4.39(m,4H),4.50-4.68(m,4H),4.72-4.78(m,1H),5.11(d,J=2.8Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,4H),8.02(t,J=8.4Hz,2H),8.10(d,J=9.6 Hz,1H),8.14(s,1H),8.18(s,1H),8.86(brs,1H)。
實例286
Figure 103132529-A0202-12-0393-328
向化合物286A(5g，31mmol)於2,2,2-三氟乙酸(50mL)中之溶液中添加六亞甲基四胺(4.7g，33.6mmol)。在回流下加熱反應溶液隔夜。冷卻之後，在室溫下用50%H2SO4(20mL)處理混合物4h且用乙醚(50mL×3)萃取。用HCl水溶液(5M，50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之乙醚相，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，獲得化合物286B。
在0℃下向化合物286B(1g，5.3mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加NBS(0.88g，5.3mmol)及甲酸銨(32mg，0.5mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。移除溶劑，得到黃色固體。用乙酸乙酯(100mL)稀釋黃色固體，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物286C。
在0℃下向化合物286C(1.3g，4.8mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加NaOH水溶液(0.05N，18mL)，且30% H2O2(2.3mL)。在室溫下攪拌混合物2h。逐滴添加另一份30% H2O2(2.3mL)。攪拌混合物4h。冷卻至0℃且逐滴添加NaOH水溶液(2N，2mL)直至pH 10~11。在25℃下攪拌混合物0.5h，在0℃下用濃HCl調節至pH 2~3，且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。鹽水(20mL×2)洗滌有機層用，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物286D。
向化合物286D(1.2g，4.7mol)及K2CO3(1.9g，14.1mol)於DMF(12mL)中之混合物中添加1,2-二溴乙烷(4.4g，23.5mol)。在80℃下攪拌混合物4h。冷卻至室溫且過濾。用乙酸乙酯(50mL)洗滌濾餅。用水(50mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(50mL×5)及鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5% v/v)純化，得到化合物286E。
在-60℃下在氮氣下向化合物286E(0.9g，3.2mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi溶液(2.5N己烷溶液，1.3mL)。在-60℃下攪拌以上混合物0.5h。添加化合物A4(0.4g，1.1mmol)於THF(4mL)中之溶液。在-60℃下攪拌所得混合物0.5h，用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，用萃乙酸乙酯(30mL×2)，用鹽水(30mL)洗滌取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物286F。
向化合物286F(4.8g，8.9mmol)於THF(25mL)及水(25mL)中之溶液中添加乙酸(75mL)。在35℃下攪拌所得混合物16h，用鹽水(150mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)調節至pH 8。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油，20% v/v)純化，獲得化合物286G。
在-80℃下在氮氣下向化合物286G(2g，4.7mmol)於無水THF(60mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1N甲苯溶液，9.4mL，9.4mmol)。在-80℃下攪拌所得混合物30min且另外再次逐滴添加DIBAL-H(1N甲苯溶液，9.4mL，9.4mmol)。在-80℃下攪拌混合物1h且在-20℃下用HCl水溶液(2N，28mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取混合物，用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油，50% v/v)純化，得到化合物286H。
向化合物286H(1.5g，3.5mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加三乙胺(1.1g，10.5mmol)。使混合物冷卻至-20℃且緩慢添加MsCl(0.44g，3.9mmol)。在-20℃下攪拌混合物約半小時且將吡咯啶(2.1g，30mmol)添加至混合物中。在-60℃下攪拌所得混合物16h且冷卻至25℃。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5%至10% v/v)純化，得到化合物286I。
向化合物286I(0.5g，1.2mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(100mg)。在室溫下在氫氣下攪拌混合物隔夜。在藉由過濾移除Pd(OH)2之後，蒸發濾液，得到化合物286J。
在25℃下攪拌化合物286I(0.1g，0.28mmol)、HATU(0.16g，0.43mmol)及中間物C(70mg，0.28mmol)於DMF(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物286。LC-MS(ESI)m/z：573[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.88-1.89(m,2H),2.03-2.04(m,2H),3.14-3.20(m,2H),3.52-3.55(m,4H),4.29-4.35(m,4H),4.53-4.56(m,1H),4.87(s,1H),6.10(d,J=4Hz,1H),7.20-7.23(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.79- 7.88(m,6H),8.77-8.79(m,1H),9.30(s,1H)。
實例287
Figure 103132529-A0202-12-0396-329
在25℃下攪拌化合物264A(100mg，0.40mmol)、中間物G(150mg，0.48mmol)及HATU(233mg，0.60mmol)於二氯甲烷(2mL)及DMF(2mL)中之混合物15h。在反應完成之後，傾入水(20mL)中且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，真空濃縮且用製備型HPLC純化，獲得化合物287。LC-MS(ESI)m/z：538[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.81(m,4H),1.88-2.04(m,5H),3.01-3.20(m,3H),3.41-3.55(m,4H),4.51-4.53(m,1H),4.86(s,1H),7.32-7.44(m,5H),8.12-8.31(m,4H),8.76-8.81(m,1H),9.01(s,1H)。
實例288
Figure 103132529-A0202-12-0396-330
在室溫下攪拌5-溴吲唑(4g，20.3mmol)、4-甲基苯磺酸(1.9g，10.1mmol)及DHP(3.4g，40.6mmol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物18小時。用乙酸乙酯(500mL)處理反應混合物，用碳酸氫鈉溶液(500mL×3)及水(500mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至33% v/v)純化粗產物，得到化合物288A。
在-70℃下在氮氣下向化合物288A(4.2g，14.8mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.0M，7.5mL，17.8mmol)。在攪拌30min之後，快速添加乙二酸二乙酯(6.5g，44.4mmol)。在-70℃下攪拌混合物1小時。用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至20% v/v)純化殘餘物，獲得化合物288B。
向化合物288B(1.4g，4.6mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中逐滴添加2N氯化氫(10mL，18.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8h。添加碳酸氫鈉溶液以調節至pH 7，隨後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物288C。
在室溫下攪拌化合物288C(500mg，2.29mmol)、1-(溴甲基)-4-氟苯(647mg，3.44mmol)及Cs2CO3(897mg，2.75mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(20mL)中之混合物18小時。用H2O(50mL)及乙酸乙酯(50mL)處理反應混合物，用水(500mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至33% v/v)純化粗產物，得到化合物288D及化合物288E。
向化合物288D(300mg，0.91mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴 添加1N氫氧化鋰(2mL，2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。在反應混合物濃縮之後，添加2N HCl(1mL)以調節至pH 7，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物288F。
向化合物288F(50mg，0.167mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加中間物G(62mg，0.201mmol)及HATU(95mg，0.25mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。濃縮且用製備型HPLC純化所得殘餘物，獲得化合物288。LC-MS(ESI)m/z：591[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.91(m,4H),2.11-2.15(m,4H),2.97-3.05(m,2H),3.48-3.50(m,1H),3.65-3.68(m,1H),3.70-3.85(m,1H),3.87-3.91(m,2H),4.53-4.57(m,1H),5.01-5.06(m,1H),5.56(s,2H),6.96-7.00(m,2H),7.13-7.19(m,3H),7.20-7.23(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.38(s,1H),7.93-7.95(m,1H),8.11-8.13(m,2H),8.58(s,1H),11.48(brs,1H)。
實例289
Figure 103132529-A0202-12-0398-331
向化合物288F(50mg，0.167mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加中間物C(59mg，0.201mmol)及HATU(95mg，0.25mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮且用製備型HPLC純化所得殘餘物，獲得化合物289。LC-MS(ESI)m/z：577[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.18-2.19(m,4H),3.01-3.05(m,2H),3.49-3.51(m,1H),3.71-3.79(m,2H),3.96-4.02(m,2H),4.18-4.22(m,4H),4.45-4.47(m,1H),5.10(d,J=3.2Hz,1H),5.56(s,2H),6.72-6.73(m,2H),6.97- 7.03(m,2H),7.16-7.19(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.68-7.70(m,1H),8.02-8.04(m,1H),8.18(s,1H),8.73(s,1H)。
實例290
Figure 103132529-A0202-12-0399-332
在室溫下攪拌化合物290A(2g，9.85mmol)及胺氧基磺酸(1.67g，14.78mmol)於乙醇(50mL)中之混合物2h。用DCM(200mL)稀釋混合物，用水(200mL×2)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得化合物290B。
在室溫下向PPh3(3.44g，13.12mmol)於DCM(40mL)中之溶液中逐份添加DDQ(2.98g，13.12mmol)，且攪拌所得混合物5min。添加化合物290B(1.89g，8.75mmol)。攪拌反應混合物5min，用DCM(100mL)稀釋且過濾。用水(100mL×2)及鹽水(50mL)洗滌濾液，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物290C。
在80℃下攪拌化合物290C(198mg，1mmol)、化合物175B(456mg，1.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)及K2CO3(256mg，2mmol)於二噁烷(5ml)及水(0.5mL)中之混合物2h。使混合物冷卻且過濾。將沈澱溶解於水中且過濾。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化濾液，得到化合物290D。
在室溫下攪拌化合物290D(100mg，0.374mmol)、中間物C(111 mg，0.374mmol)及HATU(171mg，0.449mmol)於DCM(3mL)中之混合物隔夜。用DCM(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物290。LC-MS(ESI)m/z：546[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)2.09-2.22(m,4H),3.27-3.40(m,3H),3.72-3.77(m,2H),3.87-3.96(m,2H),4.26-4.33(m,4H),4.77-4.82(m,1H),5.12-5.13(m,1H),6.84-6.90(m,2H),7.36(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =8.0Hz,1H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.72-7.78(m,3H),8.05(d,J=8.8Hz,2H),8.18-8.20(m,1H)。
實例291
Figure 103132529-A0202-12-0400-333
在室溫下向化合物291A(10.00g，47.85mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加t-BuOK(8.04mL，71.77mmol)。在室溫下攪拌混合物2h且用水(100mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至5% v/v)純化，獲得化合物291B。
在-68℃下在氮氣下向化合物291B(11.00g，0.042mol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，16.8mL，0.042mol)。在-78℃下攪拌混合物30min且在-78℃下在氮氣下逐滴添加化 合物A4(5.50g，13.89mmol)於THF(20mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物20min且用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化，得到化合物291C。
在25℃下攪拌化合物291C(6.00g，11.56mmol)於THF(40mL)、AcOH(120mL)及水(40mL)中之溶液48h。蒸發混合物以移除溶劑，用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至50% v/v)純化，獲得化合物291D。
在-80℃下在氮氣下向化合物291D(3.20g，7.90mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H溶液(1M甲苯溶液，15.8mL，15.80mmol)。在30min之後，在-80℃下在氮氣下再逐滴添加DIBAL-H溶液(1M甲苯溶液，15.8mL，15.80mmol)。在-80℃下在氮氣下攪拌混合物2h且在-20℃下用飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至5% v/v)純化，得到化合物291E。
在-15℃下向化合物291E(1.10g，2.70mmol)及三乙胺(818mg，8.10mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(370mg，3.24mmol)。在-15℃下攪拌混合物1h。用飽和冰水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(150mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，獲得化合物291F。目標化合物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
在50℃下攪拌化合物291F(1.10g，2.27mmol)及吡咯啶(1.68g，22.68mmol)於THF(10mL)中之溶液16h。使混合物冷卻至室溫且用 乙酸乙酯(200mL)稀釋。用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，0%至8% v/v)純化，得到化合物291G。
在80℃下攪拌化合物291G(300mg，0.65mmol)及LiOH．H2O(356mg，6.52mmol)於甲醇(10mL)及水(2mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，得到化合物291H。
在室溫下攪拌化合物291H(110mg，0.34mmol)、中間物C(82mg，0.34mmol)及HATU(190mg，0.51mmol)於DMF(5mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(120mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且用製備型HPLC純化，獲得化合物291。LC-MS(ESI)m/z：553[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.33(s,9H),1.84-1.93(m,2H),2.00-2.06(m,2H),3.11-3.24(m,2H),3.49-3.53(m,4H),4.52-4.57(m,1H),4.91(s,1H),6.08(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.37(t,J=8.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.78-7.85(m,6H),8.79(d,J=9.2Hz,1H),7.43(s,1H)。
實例292
Figure 103132529-A0202-12-0402-334
向化合物S(118mg，0.40mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加化合物242F(80mg，0.33mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)及N,N-二異丙基乙胺(129mg，1.0mmol)。在25℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物292。LC-MS(ESI)m/z：517[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 400MHz)：δ(ppm)0.64-0.76(m,4H),1.84-2.00(m,4H),3.09-3.17(m,2H),3.33-3.38(m,1H),3.50-3.56(m,3H),3.86-3.90(m,1H),4.43-4.48(m,1H),4.79(s,1H),6.06(s,1H),7.14-7.20(m,2H),7.35(t,J=8.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.63(d,J=10.0Hz,1H),9.06(s,1H)。
實例293
Figure 103132529-A0202-12-0403-335
在25℃下攪拌化合物255C(50mg，0.18mmol)、HATU(100mg，0.27mmol)及中間物H(50mg，0.18mmol)於DMF(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物293。LC-MS(ESI)m/z：547[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.33(s,9H),2.26-2.45(m,2H),3.36-3.48(m,2H),4.07-4.30(m,9H),4.74(s,1H),6.02(s,1H),6.76-6.84(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.69-7.71(m,2H),7.78-7.84(m,4H),8.75(d,J=9.6Hz,1H),9.67(s,1H)。
實例294
Figure 103132529-A0202-12-0404-336
在25℃下攪拌化合物255C(50mg，0.18mmol)、HATU(100mg，0.27mmol)及中間物C(53mg，0.18mmol)於DMF(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物294。LC-MS(ESI)m/z：561[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.33(s,9H),1.87-2.03(m,4H),3.12-3.19(m,2H),3.46-3.55(m,4H),4.26-4.30(m,4H),4.51-4.52(m,1H),4.79(s,1H),6.06(s,1H),6.77-6.84(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.71-7.89(m,6H),8.76(d,J=9.6Hz,1H),9.44(s,1H)。
實例295
Figure 103132529-A0202-12-0404-337
在20℃下在氮氣下向化合物295A(752mg，4mmol)於1,4-二噁烷(32mL)及水(4mL)中之溶液中添加化合物175B(1.4g，4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(164mg，0.2mmol)及碳酸鉀(1.66g，12mmol)。在110℃ 下攪拌反應混合物3小時。使所得混合物冷卻至20℃。用2N HCl調節至pH 5且用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層，但不乾燥，得到粗化合物295B。
向化合物295B(78mg，0.3mmol)於DMF(3mL)及二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加中間物G(112mg，0.36mmol)及HATU(171mg，0.45mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3小時。用製備型HPLC純化混合物，得到產物化合物295。LC-MS(m/z)551[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.74-0.90(m,4H),1.93-2.01(m,5H),2.27(s,3H),2.95-3.10(m,2H),3.11-3.3.15(m,1H),3.61-3.65(m,3H),4.00-4.02(m,1H),4.76-4.79(m,1H),5.52(d,J=10.4Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.55(s,2H),7.69(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),9.73(brs,1H)。
實例296
Figure 103132529-A0202-12-0405-338
在0℃下向化合物175B(600mg，1.97mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加溶解於水(3mL)中之LiOH．H2O(124mg，2.96mmol)。在室溫下攪拌混合物4h。用冰水(10mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(10mL)萃取。用稀HCl將水層調節至pH 6且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。 用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得化合物296A，其未經進一步純化即用於下一步驟。
在25℃下攪拌化合物296A(480mg，1.74mmol)、中間物G(594mg，1.91mmol)及HATU(991mg，2.61mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物10h。水(10mL)淬滅混合物。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物296B。
在100℃下在氮氣氛圍下加熱5-溴苯并[d]噻唑(35mg，0.16mmol)、化合物296B(104mg，0.22mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6mg，8.2μmol)、碳酸鉀(68mg，0.49mmol)、水(0.5mL)及1,4-二噁烷(2mL)之混合物1h。冷卻之後，添加水(5mL)且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黑色油狀之粗產物。用製備型HPLC純化油狀物，得到化合物296。LC-MS(ESI)m/z：576[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)0.71-0.73(m,2H),0.81-0.84(m,2H),2.09-2.13(m,2H),2.28(s,2H),3.55(s,1H),3.89-3.90(m,2H),4.05-4.08(m,4H),4.94(s,1H),5.21(d,J=2Hz,1H),7.42-7.43(m,2H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.91(dd,J=8.5,3.0Hz,4H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),8.21(d,J=9.7Hz,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H),9.37(s,1H)。
實例297
Figure 103132529-A0202-12-0406-339
在100℃下在氮氣氛圍下加熱6-溴苯并[d]噻唑(30mg，0.14mmol)、化合物296B(90mg，0.18mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6mg，8.2μmol)、碳酸鉀(58mg，0.42mmol)、水(0.5mL)及1,4-二噁烷(2mL)之混合物1h。冷卻之後，添加水(5mL)且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黑色油狀之粗產物。用製備型HPLC純化油狀物，得到化合物297。LC-MS(ESI)m/z：576[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)0.60-0.86(m,4H),2.06-2.38(m,4H),3.27(s,1H),3.52-3.64(m,2H),3.89-3.91(m,2H),4.01(d,J=5.7Hz,1H),4.06-4.16(m,2H),4.92-4.97(m,1H),5.20(d,J=2.1Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.49(d,J=1.7Hz,1H),7.83-7.90(m,2H),7.95(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),8.19-8.23(m,2H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),9.36(s,1H)。
實例298
Figure 103132529-A0202-12-0407-340
向化合物298A(2.96g，0.01mol)、4-氟苯基
Figure 103132529-A0202-12-0407-467
酸(2g，1.32mol)及K3PO4(6.4g，0.03mol)於1,2-二甲氧基乙烷(80mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(733mg，1.0mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(100mL)洗滌所得混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾 且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物298B。
在-78℃下在氮氣下向化合物298B(2.64g，10mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，4mL，10mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h且在-78℃下在氮氣下將溶液添加至乙二酸二乙酯(3g，20mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜且用飽和氯化銨水溶液(40mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取反應混合物，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物298C。
向化合物298C(2.8g，0.01mol)於乙醇/水(40mL/10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(840mg，0.02mol)。在室溫下攪拌混合物約2h，直至藉由薄層層析分析顯示完成。用HCl水溶液(1.0N，40mL)將反應混合物酸化至pH 2且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得化合物298D。
向化合物298D(126mg，0.5mmol)及中間物G(155mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物298。LC-MS(ESI)m/z：551[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.87(m,4H),1.88-2.04(m,4H),2.26(s,3H),3.13-3.21(m,2H),3.50-3.56(m,4H),3.88-3.89(m,1H),4.54-4.56(m,1H),4.87(s,1H),6.05(s,1H),7.27-7.45(m,8H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.76(s,1H),8.80(d,J=9.2Hz,1H),9.40(s,1H)。
實例299
Figure 103132529-A0202-12-0409-341
向化合物298D(130mg，0.5mmol)及中間物C(143mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用鹽水(30mL)洗滌所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物299。LC-MS(ESI)m/z：537[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.86-2.04(m,4H),2.27(s,3H),3.11-3.18(m,2H),3.42-3.54(m,4H),4.23-4.28(m,4H),4.49(s,1H),4.77(s,1H),6.04(s,1H),6.75(s,1H),6.81-6.84(m,1H),7.31-7.35(m,3H),7.42-7.46(m,2H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.75(d,J=9.6Hz,1H),9.30(s,1H)。
實例300
Figure 103132529-A0202-12-0409-342
在10℃下攪拌化合物133D(110mg，0.37mmol)、中間物W(90mg，0.37mmol)及HATU(182mg，0.48mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物15h。接著，用水(10mL)處理且用二氯甲烷(10mL×3mL)萃取。用水(20mL×3)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物300。LC-MS(ESI)m/z：525[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)2.58(s,1H),2.70-2.77(m,1H),3.88-4.01(m,2H),4.22-4.38(m,4H),4.49-4.64(m,4H), 4.71-4.77(m,1H),5.12(s,1H),5.47(s,1H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),7.77-7.84(m,4H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),9.19(s,1H)。
實例301
Figure 103132529-A0202-12-0410-343
在100℃下在氮氣下攪拌化合物175A(512mg，2mmol)、4-氰苯基
Figure 103132529-A0202-12-0410-468
酸(294mg，2mmol)、碳酸鉀(828mg，6mmol)及Pd(dppf)Cl2(40mg，0.08mmol)於二噁烷(20mL)及水(4mL)中之混合物隔夜。使溶液冷卻至室溫，用鹽酸水溶液(6N，2mL)調節至pH 4且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，獲得化合物301A。
在25℃下攪拌化合物301A(100mg，0.4mmol)、HATU(273mg，0.72mmol)及中間物G(124mg，0.4mmol)於二氯甲烷(10mL)及DMF(2mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取溶液。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物301。LC-MS(ESI)m/z：544[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.82(m,4H),1.88-2.02(m,4H),3.12-3.21(m,2H),3.47-3.64(m,4H),3.88-3.93(m,1H),4.53-4.61(m,1H),4.87(s,1H),6.05(s,1H),7.33-7.43(m,3H),7.85-7.86(m,3H),7.95-8.03(m,5H),8.81-8.83(m,1H),9.39(s,1H)。
實例302
Figure 103132529-A0202-12-0411-344
在0℃下向化合物302A(1g，0.59mmol)於CHCl3(6mL)中之溶液中添加溴(0.68mL，13.26mmol)。在25℃下攪拌混合物48h。傾入Na2S2O3水溶液(50mL)中且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗產物。自甲醇再結晶，得到化合物302B。
在-60℃下在氮氣下向化合物302B(324mg，1mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M，0.4mL，1.06mmol)。在-60℃下攪拌0.5h。接著，添加乙二酸二乙酯(0.4mL，3mmol)於THF(5ml)中之溶液。在-60℃下攪拌混合物0.5h，用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5% v/v)純化，得到化合物302C。
向化合物302C(39mg，0.11mmol)於THF/水(6mL，5：1，v/v)中之溶液中添加LiOH．H2O(52mg，0.12mmol)。在0℃下攪拌混合物1h。在反應完成之後，添加水(20mL)。用乙酸乙酯(20mL)萃取。用水調節至pH 2。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗化合物302D。
在10℃下攪拌化合物302D(35mg，0.11mmol)、中間物G(43mg，0.14mmol)及HATU(54mg，0.14mmol)於DMF(4mL)中之混合物 3h。接著，用製備型HPLC純化，得到化合物302。LC-MS(ESI)m/z：611[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)0.58-0.83(m,4H),2.07-2.16(m,2H),2.24(s,2H),3.45(s,2H),3.80-3.85(m,2H),3.96(s,3H),4.90(s,1H),5.20(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.44(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.69-7.77(m,3H),8.17(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),8.23(d,J=9.6Hz,1H),8.43(d,J=2Hz,1H),8.84(d,J=1.2Hz,1H),10.19(brs,1H)。
實例303
Figure 103132529-A0202-12-0412-345
在110℃下攪拌化合物303A(191mg，0.83mmol)、K2CO3(456mg，3.3mmol)及D2O(12mL)之混合物隔夜。經添加1M HCl酸化混合物，用DCM(20mL×2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物303B。
在25℃下攪拌化合物303B(145mg，0.63mmol)於SOCl2(4.5mL)中之混合物2h。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之化合物303C(160mg，產率100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
將中間物G(200mg，0.63mmol)於CD3OD中之溶液蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於CDCl3(8mL)中。將溶液添加至化合物303C(200mg， 0.63mmol)中。在25℃下攪拌混合物0.5h。用水(20mL)處理反應混合物，用DCM(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物303。LC-MS(ESI)m/z：525.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.57-0.66(m,4H),2.02-2.23(m,4H),3.13-3.30(m,2H),3.48-3.68(m,4H),3.80-3.88(m,1H),4.51-4.54(m,1H),4.87(d,J=2.4Hz,1H),7.06-7.20(m,6H),7.42-7.49(m,3H),7.62-7.66(m,2H)。
實例304
Figure 103132529-A0202-12-0413-346
向化合物288E(150mg，0.45mmol)於THF(1mL)中之溶液中逐滴添加1N氫氧化鋰(1mL，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。在反應混合物濃縮之後，添加2N HCl(1mL)以調節至pH 7，且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物304A。
向化合物304A(50mg，0.167mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加中間物G(62mg，0.201mmol)及HATU(95mg，0.25mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。濃縮且用製備型HPLC純化所得殘餘物，獲得化合物304。LC-MS(ESI)m/z：591[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ(ppm)0.74-0.76(m,4H),2.13-2.15(m,4H),3.01-3.05(m,1H),3.50-3.58(m,1H),3.59-3.81(m,3H),3.87-4.01(m,2H),4.53-4.57(m,1H),5.11-5.16(m,1H),5.56(s,2H),7.05-7.09(m,2H),7.21-7.23(m,1H),7.27-7.33(m,3H),7.36-7.37(m,1H),7.66-7.68(s,1H),7.79-7.80(m,1H),8.12(s,2H),8.58(s,1H)。
實例305
Figure 103132529-A0202-12-0414-347
向化合物304A(50mg，0.167mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加中間物C(59mg，0.201mmol)及HATU(95mg，0.25mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。用製備型HPLC及製備型TLC純化，獲得化合物305。LC-MS(ESI)m/z：577[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.82-1.85(m,4H),2.75-2.84(m,4H),3.01-3.04(m,2H),4.16-4.33(m,5H),5.03(d,J=1.6Hz,1H),5.57(s,2H),6.69-6.74(m,2H),7.04-7.09(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.42-7.45(m,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.93(s,1H)。
實例306
Figure 103132529-A0202-12-0415-348
在-78℃下在氮氣下向化合物256A(640mg，2.69mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，1.1mL，2.72mmol)。在-78℃下攪拌混合物30min且將乙二酸二乙酯(0.91mL，6.73mmol)快速添加至以上混合物中。在-78℃下攪拌混合物30min，用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應，且用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至5% v/v)純化粗產物，得到化合物306A。
向化合物306A(490mg，2.11mmol)於甲醇(5ml)中之溶液中添加含LiOH．H2O(177mg，4.22mmol)之水(5ml)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，用HCl水溶液(3N)將混合物調節至pH 6且真空濃縮。使殘餘物凍乾，獲得化合物306B。
在10℃下攪拌化合物306B(70mg，0.30mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)及中間物G(93mg，0.30mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物306。LC-MS(ESI)m/z：525[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.59-0.81(m,4H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.87-2.04(m,4H),3.06-3.22(m,2H),3.47-3.56(m,4H),3.87-3.91(m,1H),4.54-4.56(m,1H),4.86(d,J=2.8Hz,1H),5.01-5.05(m,1H),6.07(brs, 1H),7.33-7.39(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.35(s,1H),8.81(d,J=9.6Hz,1H),9.34(brs,1H)。
實例307
Figure 103132529-A0202-12-0416-349
在10℃下攪拌化合物306B(70mg，0.30mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)及中間物C(93mg，0.30mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物307。LC-MS(ESI)m/z：511[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.87-1.89(m,2H),2.02-2.04(m,2H),3.10-3.21(m,2H),3.43-3.55(m,4H),4.21-4.31(m,4H),4.48-4.55(m,1H),4.77(d,J=3.2Hz,1H),5.02-5.08(m,1H),6.77(s,1H),6.84(dd,J=11.6,1.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.38(s,1H),8.79(d,J=9.6Hz,1H),9.30(brs,1H)。
實例308
Figure 103132529-A0202-12-0416-350
向中間物C(118mg，0.40mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加化合物242F(80mg，0.33mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)及N,N-二異丙基乙胺(129mg，1.0mmol)。在25℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物308。LC-MS(ESI)m/z：519[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.00-2.04(m,2H),2.15-2.18(m,2H),3.19-3.29(m,2H),3.46-3.50(m,1H),3.67-3.81(m,3H),4.11-4.23(m,4H),4.29-4.35(m,2H),4.54-4.57(m,1H),4.85(d,J=3.2Hz,1H),6.76-6.81(m,2H),7.46(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),8.48(s,1H)。
實例309
Figure 103132529-A0202-12-0417-351
向化合物309A(31.7g，154mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(300mL)中之溶液中添加碳酸銫(100.4g，308mmol)及溴環戊烷(68.4g，462mmol)。攪拌混合物24h，同時使內部溫度保持於145℃與155℃之間。在反應物冷卻至環境溫度之後，用水(400mL)稀釋暗色溶液且用乙酸乙酯於石油醚中之混合物(15% v/v)(300mL×3)萃取。用鹽水(150 mL×4)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕色油狀之粗產物。用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到化合物309B。
在氮氣氛圍下經20分鐘之時間向維持於-70℃化合物309B(32g，116.8mmol)於無水THF(360mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，46.7mL)。在-70℃下攪拌反應物40分鐘之後，將溶解於無水THF(50mL)中之化合物A4(18.5g，46.7mmol)以使內部溫度維持在-70℃與-50℃之間的速率緩慢添加至冷溶液中。在添加完成之後，使溶液攪拌1h。用飽和氯化銨溶液(400mL)淬滅反應物，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物(3)。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至20% v/v)純化粗產物，得到化合物309C。
在25℃下攪拌化合物309C(14.1g，26.5mmol)於四氫呋喃、水及冰醋酸(450mL，1/1/3，v/v/v)之混合物中之溶液30h。之後，使反應混合物減壓濃縮以移除過量溶劑。將反應殘餘物傾入冰水(20g)中且用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 7~8。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取溶液。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，其用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30%至50% v/v)進一步純化，得到化合物309D。
在氮氣氛圍下經15分鐘時間向維持於-78℃之化合物309D(10.0g，24.0mmol)於無水THF(500mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.0M甲苯溶液，96mL)。在-70℃下攪拌反應物1h之後，將HCl(2N，100mL)之溶液緩慢添加至混合物中。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50%至150% v/v)進一步 純化，得到化合物309E。
向化合物309E(9.25g，24.0mmol)溶解於四氫呋喃(300mL)中之溶液中添加三乙胺(7.3g，72.0mmol)。使混合物冷卻至-30℃，接著經15分鐘時間逐滴添加甲烷磺醯氯(3g，26.4mmol)。在添加完成之後，在-30℃下攪拌反應物1.5h，用水(150mL)稀釋且用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物309F，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物309F(11.2g，純度70%)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中添加吡咯啶(13.5g，190mmol)。使反應混合物加熱至50℃維持16h。用水(100mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到化合物309G。
向化合物309G(800mg，1.69mmol)於乙醇(12mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(284mg，6.76mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌16h。用水(15mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物309H，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
在室溫下攪拌化合物309H(200mg，0.6mmol)、中間物C(146mg，0.6mmol)及HATU(456mg，1.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液1h。用製備型HPLC純化反應溶液，得到化合物309。LC-MS(ESI)m/z：565[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.55-1.74(m,6H),1.87-202(m,6H),3.05-3.54(m,6H),4.51-4.91(m,3H),6.01(d,J=4.4Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.29 (dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.70-7.81(m,6H),8.81(d,J=10.0Hz,1H),9.34(s,1H)。
實例310
Figure 103132529-A0202-12-0420-352
在100℃下攪拌化合物310A(2.11g，10mmol)、2-溴丙烷(2.46g，20mmol)及K2CO3於DMF(40mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用水(200mL×4)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，33% v/v)純化，獲得化合物310B及化合物310C。
在80℃下攪拌化合物310C(330mg，1.3mmol)、化合物175B(594mg，1.96mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(91mg，0.13mmol)及K2CO3(333mg，2.6mmol)於二噁烷(6mL)及水(0.6mL)中之混合物2h。使混合物冷卻且過濾。將沈澱溶解於水中且用乙酸乙酯(50mL)洗滌。用濃HCl將水層調節至pH 2且用乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物310D。
在室溫下攪拌化合物310D(100mg，0.31mmol)、中間物C(96mg，0.31mmol)及HATU(177mg，0.465mmol)於DCM(2mL)中之混合物隔夜。用DCM(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物310。LC-MS(ESI)m/z：615[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.64-0.70(m,2H),0.79-0.85(m,2H),1.52(d,J =6.4Hz,6H),1.86-1.92(m,2H),2.01-2.06(m,2H),2.71(s,3H),3.09-3.24(m,2H),3.46-3.59(m,4H),3.93-3.98(m,1H),4.56-4.60(m,1H),4.86-4.91(m,2H),6.04-6.08(m,1H),7.35-7.46(m,3H),7.60-7.62(m,1H),7.67-7.69(m,1H),7.74-7.76(m,2H),7.81-7.84(m,2H),8.13(s,1H),8.81(d,J=10.0Hz,1H),9.43(brs,1H)。
實例311
Figure 103132529-A0202-12-0421-353
在-60℃下在氮氣氛圍下向化合物256B(717mg，3.0mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(1.2mL，2.5M己烷溶液，3.0mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘。添加化合物乙二酸二乙酯(1.31g，9.0mmol)。在-60℃下再攪拌所得混合物30分鐘。用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物311A。
向化合物311A(20mg，0.077mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(4mg，0.095mmol)及水(1.0mL)。在15℃下攪拌反應混合物4h。用HCl(1N)中和反應混合物。蒸發所得混合物。將殘餘物溶解於水(3mL)中。用乙酸乙酯(5mL×2)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物311B。
向化合物311B(17mg，0.073mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添 加中間物G(22mg，0.073mmol)及HATU(28mg，0.073mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物311。LC-MS(m/z)525[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.66(m,2H),0.80-0.81(m,2H),1.57(d,J=10.8Hz,6H),1.87-1.89(m,2H),2.01-2.03(m,2H),3.11-3.22(m,2H),3.47-3.55(m,4H),3.90-3.93(m,1H),4.55-4.60(m,2H),4.85-4.91(m,2H),7.35-7.44(m,3H),7.64-7.67(m,2H),8.27(s,1H),8.64(s,1H),8.71-8.74(m,1H),9.39(brs,1H)。
實例312
Figure 103132529-A0202-12-0422-354
在10℃下攪拌化合物316B(70mg，0.30mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)及中間物C(93mg，0.30mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，獲得化合物312。LC-MS(ESI)m/z：511[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.57(d,J=6.8Hz,6H),1.88-2.04(m,4H),3.10-3.20(m,2H),3.43-3.56(m,4H),4.24-4.30(m,4H),4.51-4.55(m,1H),4.77(d,J=2.4Hz,1H),4.86-4.96(m,1H),6.76(s,1H),6.82(dd,J=11.6,2.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),8.29(m,1H),8.56(s,1H),8.71(d,J=9.6Hz,1H),9.29(brs,1H)。
實例313
Figure 103132529-A0202-12-0423-355
向4-溴-2-氯苯酚(5.0g，24mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(70mL)中之溶液中添加碳酸銫(15.6g，48mmol)及溴環丁烷(9.7g，72mmol)。攪拌混合物24h，同時使內部溫度保持於145℃與155℃之間。在反應混合物冷卻至環境溫度之後，用水(100mL)稀釋暗色溶液且用乙酸乙酯於石油醚中之混合物(15%v/v)(100mL×3)萃取。用鹽水(150mL×4)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕色油狀之粗產物。用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到化合物313A。
在氮氣氛圍下經20分鐘之時間向維持於-70℃之化合物313A(15.6g，60mmol)於無水THF(500mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(60mmol，2.4M己烷溶液，25mL)。在-70℃下攪拌反應混合物40分鐘之後，將溶解於無水THF(50mL)中之化合物A4(7.9g，20mmol)以使內部溫度維持於-70℃與-50℃之間的速率緩慢添加至冷溶液中。在添加 完成之後，使溶液攪拌1h。用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物313B。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物313B。
在25℃下攪拌化合物313B(8.5g，16.4mmol)於四氫呋喃、水及冰醋酸(250mL，1/1/3，v/v/v)之混合物中之溶液72h。減壓濃縮反應混合物以移除過量溶劑。將殘餘物傾入冰水(20g)中且用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 7~8。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30%至50% v/v)進一步純化，得到化合物313C。
在氮氣氛圍下經15分鐘之時間向維持於-78℃之化合物313C(1.2g，2.97mmol)於無水THF(700mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.0M甲苯溶液，11.9mL)。在-70℃下攪拌反應混合物1h之後，將HCl(2N，20mL)之溶液緩慢添加至混合物中。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50%至150% v/v)進一步純化，得到化合物313D。
向化合物313D(607mg，1.50mmol)溶解於THF(15mL)中之溶液中添加三乙胺(454mg，4.50mmol)。使混合物冷卻至-30℃，接著經15分鐘之時間逐滴添加甲烷磺醯氯(188mg，1.65mmol)。在添加完成之後，在-30℃下攪拌反應混合物1.5h，用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得化合物313E，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物313E(690mg，1.42mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.0g，14.2mmol)。使反應混合物加熱至50℃維持16h。用水(15mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(75mL×2)萃取，用鹽水(25mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到化合物313F。
向化合物313F(330mg，0.72mmol)於乙醇(6mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(121mg，2.88mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌10h。用水(10mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(20mL×2)萃取。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物313G，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物313G(75mg，0.23mmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液中添加中間物C(56mg，0.23mmol)及3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓(131mg，0.345mmol)。在20℃下攪拌反應混合物5h。用鹽水洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物313。LC-MS(ESI)m/z：551[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.60-1.63(m,1H),1.74-1.77(m,1H),1.89-1.91(m,2H),2.00-2.08(m,4H),2.41-2.45(m,2H),3.15-3.22(m,2H),3.45-3.48(m,3H),3.55-3.56(m,2H),4.55-4.56(m,1H),4.71-4.75(m,1H),4.87(s,1H),6.03(s,1H),6.95-6.98(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.44-7.45(m,1H),7.73-7.76(m,3H),7.80-7.84(m,2H),8.79-8.81(m,1H),9.47(brs,1H)。
實例314
Figure 103132529-A0202-12-0426-356
在80℃下攪拌化合物310B(330mg，1.3mmol)、化合物175B(594mg，1.96mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(91mg，0.13mmol)及K2CO3(333mg，2.6mmol)於二噁烷(6mL)及水(0.6mL)中之混合物2h。使混合物冷卻，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(200mL×4)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到化合物314A。
在室溫下攪拌化合物314A(240mg，0.68mmol)及LiOH．H2O(43mg，1.03mmol)於THF(5ml)及水(0.5mL)中之混合物隔夜。用水(50mL)稀釋混合物，用濃HCl調節至pH 2且用乙酸乙酯(200mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物314B。
在室溫下攪拌化合物314B(120mg，0.372mmol)、中間物G(115mg，0.372mmol)及HATU(211mg，0.555mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物314。LC-MS(ESI)m/z：615[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.63-0.70(m,2H),0.79-0.86(m,2H),1.48(d,J=6.4Hz,6H),1.87-1.93(m,2H),2.02-2.07(m,2H),2.57(s, 3H),313-3.24(m,2H),3.49-3.60(m,4H),3.93-3.98(m,1H),4.52-4.61(m,1H),4.89-5.00(m,2H),6.06-6.07(m,1H),7.35-7.46(m,3H),7.73-7.79(m,4H),7.82-7.86(m,2H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),8.81-8.83(m,1H),9.43(brs,1H)。
實例315
Figure 103132529-A0202-12-0427-357
向化合物295B(78mg，0.3mmol)於DMF(1.5mL)及二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加中間物C(100mg，0.33mmol)及HATU(171mg，0.45mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3小時。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物315。LC-MS(m/z)537[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.80-1.87(m,4H),2.25(s,3H),3.04-3.15(m,2H),3.44-3.53(m,3H),4.25-4.27(m,5H),4.47-4.52(m,1H),4.76(s,1H),6.05(s,1H),6.76-6.80(m,2H),7.17-7.26(m,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),8.76(d,J=10Hz,1H),9.30(brs,1H)。
實例316
Figure 103132529-A0202-12-0427-358
在-78℃下在氮氣下向化合物256B(640mg，2.69mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，1.1mL，2.72mmol)。在-78℃下攪拌混合物30min且將乙二酸二乙酯(0.91mL，6.73mmol)快速添加至以上混合物中。在-78℃下攪拌混合物30min，用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應，且用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至20% v/v)純化粗產物，得到化合物316A。
向化合物316A(180mg，0.69mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加含LiOH．H2O(44mg，1.04mmol)之水(3mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，用HCl水溶液(3N)將混合物調節至pH 3且真空濃縮。使殘餘物凍乾，獲得化合物316B。
在10℃下攪拌化合物316B(70mg，0.30mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)及中間物G(93mg，0.30mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物316。LC-MS(ESI)m/z：525[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.81(m,4H),1.67(d,J=6.8Hz,6H),2.04-2.22(m,4H),3.22-3.28(m,2H),3.55-3.61(m,1H),3.68-3.89(m,4H),4.66-4.69(m,1H),4.87-4.90(m,1H),4.95(d,J=3.2Hz,1H),7.37(s,2H),7.44-7.47(m,2H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.39(s,1H)。
實例317
Figure 103132529-A0202-12-0429-359
在氮氣氛圍下經5分鐘之時間向維持於-70℃之化合物310B(245mg，0.97mmol)於無水THF(12mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.4mL)。在-70℃下攪拌反應混合物40分鐘之後，一次性添加乙二酸二乙酯(355mg，2.4mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。用飽和氯化銨溶液淬滅溶液且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物317A。
在-5℃下向化合物317A(260mg，0.96mmol)於THF(9mL)中之溶液中添加含LiOH．H2O(70mg，1.66mmol)之水(3mL)，在此溫度下攪拌混合物5小時。用冰水(20mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(50mL)萃取。用稀HCl將水層調節至pH 2且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用石油醚洗滌所得固體且過濾，獲得粗化合物317B。
在室溫下攪拌化合物317B(75mg，0.3mmol)、HATU(174mg，0.46mmol)及中間物G(113mg，0.36mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物隔夜。用水(20mL)處理反應混合物，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物317。LC-MS(ESI)m/z：539.2[M+H]+；1H- NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.45-0.75(m,4H),1.53-1.56(m,6H),2.04-2.23(m,4H),2.55(d,J=4.0Hz,3H),3.21-3.32(m,2H),3.59-3.60(m,1H),3.70-3.77(m,4H),4.67(d,J=10.8Hz,1H),4.90(s,1H),4.98(d,J=2.8Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=1.6Hz,9.2Hz,1H),8.36(d,J=0.8Hz,1H)。
實例318
Figure 103132529-A0202-12-0430-360
在冰浴冷卻下向含化合物310A(1.9g，9.05mmol)之DMF(15mL)中添加氫化鈉(於礦物中60%，398mg，9.96mmol)。在室溫下攪拌混合物30min且添加碘甲烷(0.94mL，27.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h，用氯化銨溶液(30mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至90% v/v)純化，得到化合物318A及化合物318B。
在80℃下攪拌化合物318B(225mg，1mmol)、化合物175B(477 mg，1.57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)及K2CO3(256mg，2mmol)於二噁烷(5ml)及水(0.5mL)中之混合物2h。使混合物冷卻且過濾。用水(10mL)溶解沈澱且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，得到化合物318C。
在室溫下攪拌化合物318C(70mg，0.238mmol)、中間物G(74mg，0.238mmol)及HATU(136mg，0.357mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物318。LC-MS(ESI)m/z：587[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.70(m,2H),0.80-0.85(m,2H),1.87-1.92(m,2H),2.02-2.07(m,2H),2.55(s,3H),3.11-3.24(m,2H),3.49-3.58(m,4H),3.93-3.98(m,1H),4.00(s,3H),4.55-4.62(m,1H),4.89-4.90(m,1H),6.06-6.07(m,1H),7.35-7.46(m,3H),7.70-7.86(m,6H),8.13(s,1H),8.82(d,J=9.6Hz,1H),9.44(brs,1H)。
實例319
Figure 103132529-A0202-12-0431-361
在氮氣下回流6-溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷(1.07g，5mmol)、NBS(2.1g，12mmol)及AIBN(20mg)於CCl4(60mL)中之混合 物18h。使混合物冷卻至室溫且過濾。用水(50mL×2)洗滌濾液且經無水硫酸鎂乾燥。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於丙酮(50mL)中且在氮氣下與NaI(3.75g，25mmol)一起回流3h。使混合物冷卻至室溫且蒸發。用水(100mL)稀釋殘餘物且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用Na2S2O3水溶液(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(石油醚，100% v/v)純化，得到化合物319A。
在-78℃下在氮氣下向化合物A4(5.7g，26.8mmol)於THF(120mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，14.4mL，36mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h且添加化合物319A(3.6g，9mmol)於THF(30mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物5min，用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，9% v/v)純化，得到化合物319B。
在40℃下攪拌化合物319B(100mg)於AcOH(5ml)、THF(2mL)及水(2mL)中之混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫，用鹽水(20mL)稀釋且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)將有機層調節至pH 8且進行分離。有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化，獲得化合物319C。
在-80℃下在氮氣下向化合物319C(1.5g，4.2mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.5N甲苯溶液，12mL，17mmol)。在-70℃下在氮氣下攪拌混合物0.5h，用氯化氫水溶液(1N，50mL)淬滅反應，使用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，55% v/v)純化，得到化合物319D。
在-20℃下在氮氣下向化合物319D(1.48g，4mmol)及三乙胺(1.2g，12mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(0.52g，4.6mmol)。在-15℃下在氮氣下攪拌混合物1h，用水(100mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物319E。
向化合物319E(1.74g，4mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加吡咯啶(2.8g，40mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化，獲得化合物319F。
向化合物319F(550mg，1.34mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(225mg，5.37mmol)於水(5ml)中之溶液。在100℃下攪拌混合物隔夜。在移除乙醇之後，用水(30mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物319G。
在室溫下攪拌化合物319G(100mg，0.36mmol)、化合物133D(88mg，0.36mmol)及HATU(275mg，0.72mmol)於DMF(3mL)中之混合物隔夜。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物319。LC-MS(ESI)m/z：503[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.86-1.93(m,2H),2.02-2.03(m,2H),3.10-3.22(m,2H),3.44-3.47(m,2H),3.53-3.56(m,2H),4.47-4.54(m,1H),4.76(s,1H),5.99(s,1H),6.19(d,J=4.0Hz,1H),6.22(d,J=3.6Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),6.89-6.92(m,1H),7.35-7.40(m,2H),7.82-7.90(m,6H),8.79(d,J=10.0Hz,1H),9.34(s,1H)。
實例320
Figure 103132529-A0202-12-0434-362
在5℃下在氮氣下向2-氯苯硫醇(7.2g，50mmol)於DMSO(20mL)中之溶液中逐份添加第三丁醇鉀(6.7g，60mmol)。在25℃下攪拌反應混合物15min。向以上溶液中逐滴添加含溴環丙烷(12g，100mmol)之DMSO(10mL)。在80℃下在氮氣下攪拌反應混合物。在反應混合物冷卻至環境溫度之後，用水(400mL)稀釋暗色溶液且用乙酸乙酯混合物(60mL×3)萃取。用鹽水(50mL×2)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕色油狀之粗產物。用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到化合物320A。
在5℃下向化合物320A(36g，195.6mmol)於無水二氯甲烷(600mL)中之溶液中逐滴添加Br2(37.6g，235mmol)。在25℃下攪拌反應混合物22小時。用水(200mL)、飽和硫代硫酸鈉(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕色油狀之粗產物。用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到化合物320B。
在氮氣氛圍下經20分鐘之時間向維持於-70℃之化合物320B(23.6g，90mmol)於無水THF(400mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，36.4mL)。在-70℃下攪拌反應混合物40分鐘之後，將溶解於無水THF(20mL)中之化合物A4(11.9g，30mmol)以使內部溫度維持於-70℃與-50℃之間的速率緩慢添加至冷溶液中。在添加完成之後， 使溶液攪拌1h。用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物320C。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物得到純化合物320C。
在25℃下攪拌化合物320C(7.0g，13.5mmol)於四氫呋喃、水及冰醋酸(145mL，1/1/3，v/v/v)之混合物中之溶液30h。減壓濃縮反應混合物以移除過量溶劑。將殘餘物傾入冰水(20g)中且用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 7~8。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取混合物。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30%至50% v/v)進一步純化，得到化合物320D。
在氮氣氛圍下經15分鐘之時間向維持於-78℃之化合物320D(2.4g，5.9mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，16mL)。在-70℃下攪拌反應混合物1h之後，將HCl(2N)之溶液緩慢添加至混合物中。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50%至67% v/v)進一步純化，得到化合物320E。
向化合物320E(1.69g，4.15mmol)溶解於THF(30mL)中之溶液中添加三乙胺(1.26g，12.5mmol)。使混合物冷卻至-30℃，接著經15分鐘之時間逐滴添加甲烷磺醯氯(526mg，4.57mmol)。在添加完成之後，在-30℃下攪拌反應混合物1.5h，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得化合物320F，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物320F(910mg，1.88mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.33g，18.8mmol)。使反應混合物加熱至50℃維持16h。用水(30mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，7% v/v)純化粗產物，得到化合物320G。
向化合物320G(548mg，1.19mmol)於乙醇(14mL)及水(2mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(200mg，4.77mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌16小時。用水(10mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物320H，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物320H(100mg，0.3mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物133D(56mg，0.23mmol)及HATU(131mg，0.35mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3小時。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物320。LC-MS(m/z)553[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.57(s,2H),1.15(d,J=7.6Hz,2H),1.88-1.90(m,2H),2.04(s,2H),2.24-2.26(m,1H),3.12-3.23(m,2H),3.42-3.56(m,4H),4.59-4.61(m,1H),4.92(s,1H),6.12(d,J=4.0Hz,1H),7.36-7.46(m,4H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.71-7.81(m,6H),8.85(d,J=10.0Hz,1H),9.36(s,1H)。
實例321
Figure 103132529-A0202-12-0437-363
在-60℃下在氮氣氛圍下向化合物258A(960mg，4.0mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(1.6mL，2.5己烷溶液，4.0mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘。添加化合物乙二酸二乙酯(1.75g，12.0mmol)。在-60℃下再攪拌所得混合物30分鐘。用飽和氯化銨溶液(40mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物321A。
向化合物321A(160mg，0.61mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(51mg，1.22mmol)及水(1.0mL)。在15℃下攪拌反應混合物4h。用HCl(1N)中和反應混合物。蒸發所得混合物。將殘餘物溶解於水(5mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物321B。
向化合物321B(70mg，0.30mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加中間物G(93mg，0.30mmol)及HATU(81mg，0.45mmol)。在20℃下攪拌反應混合物5h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物321。LC-MS(m/z)525[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.57-0.59(m,1H),0.67-0.68(m,1H),0.76-0.81(m,2H),1.57(d,J=6.8Hz,6H),2.09-2.11(m,2H),2.27(s,2H),3.47-3.51(m,2H),3.82- 3.86(m,2H),3.99-4.02(m,3H),4.91-4.92(m,1H),5.04-5.07(m,1H),5.19(s,1H),1.27(m,1H),7.41-7.43(m,1H),7.50(s,1H),7.69-7.71(m,1H),7.93-7.96(m,1H),8.12-8.14(m,1H),8.21(s,1H),8.55(s,1H),9.01(brs,1H)。
實例322
Figure 103132529-A0202-12-0438-364
在室溫下攪拌化合物318C(80mg，0.272mmol)、中間物C(81mg，0.272mmol)及HATU(155mg，0.408mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物322。LC-MS(ESI)m/z：573[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.84-1.93(m,2H),1.99-2.08(m,2H),2.55(s,3H),3.11-3.21(m,2H),3.43-3.56(m,4H),4.00(s,3H),4.25-4.29(m,4H),4.49-4.56(m,1H),4.78-4.80(m,1H),6.05-6.06(m,1H),6.77(s,1H),6.83(d,J=11.2Hz,1H),7.69-7.72(m,1H),7.79-7.82(m,1H),8.02-8.04(m,4H),8.17(s,1H),8.74(d,J=10.0Hz,1H),9.40(brs,1H)。
實例323
Figure 103132529-A0202-12-0439-365
在-78℃下在氮氣下向化合物266B(1.6g，6.7mmol)於THF(70mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，3.2mL，8mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h且在此溫度下添加乙二酸二乙酯(1.96g，13.4mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h，用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物323A。
向化合物323A(259mg，1mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(84mg，2mmol)於水(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。在移除THF之後，用HCl水溶液(1N)酸化混合物至pH 1且用二氯甲烷(20mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且以二氯甲烷溶液形式直接用於下一步驟。
在室溫下攪拌化合物323B之二氯甲烷溶液(115mg，0.5mmol)、中間物C(150mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)於二氯甲烷(10mL)及DMF(3mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物323。LC-MS(ESI)m/z：510[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.47(d,J=6.8Hz,6H),1.87-1.90(m,2H),2.01-2.03(m,2H),3.09-3.21(m,2H),3.37-3.43(m,2H), 3.53-3.59(m,2H),4.22-4.32(m,4H),4.52-4.56(m,1H),4.78-4.79(m,1H),4.82-4.87(m,1H),6.00(s,1H),6.65(d,J=2.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.82(d,J=13.2Hz,1H),7.60-7.69(m,3H),8.10(s,1H),8.67(d,J=9.6Hz,1H),9.34(s,1H)。
實例324
Figure 103132529-A0202-12-0440-366
在室溫下攪拌化合物323B之二氯甲烷溶液(115mg，0.5mmol)、中間物G(155mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)於二氯甲烷(10mL)及DMF(3mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物324。LC-MS(ESI)m/z：524[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.59-0.69(m,2H),0.80-0.81(m,2H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.87-1.89(m,2H),2.03(s,2H),3.12-3.20(m,2H),3.43-3.57(m,4H),3.89-3.90(m,1H),4.57-4.62(m,1H),4.80-4.83(m,1H),4.88(s,1H),6.01(d,J=4.0Hz,1H),6.62(d,J=3.2Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.45(s,1H),7.58(s,2H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),8.04(s,1H),8.68(d,J=9.2Hz,1H),9.38(s,1H)。
實例325
Figure 103132529-A0202-12-0441-367
在-10℃下向化合物325A(1.63g，10.0mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.49g，11.0mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐滴添加氯化鈦溶液(1M二氯甲烷溶液，20mL，20.0mmol)。攪拌混合物4小時，同時使溫度保持於約10℃。將混合物傾入冰水中，接著用乙醚(50mL×3)萃取。減壓濃縮所得產物且用矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化，得到化合物325B。
向化合物325B(263mg，1.00mmol)於MeOH(5ml)中之溶液中添加LiOH．H2O(63mg，1.50mmol)及水(1.0mL)。在15℃下攪拌反應混合物4h。用HCl(1N)中和反應混合物。蒸發所得混合物。將殘餘物溶解於水(5mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到化合物325C。
向化合物325C(71mg，0.31mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加中間物C(92mg，0.31mmol)及HATU(81mg，0.45mmol)。在20℃下攪拌反應混合物5h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物325。LC-MS(m/z)514[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)2.06-2.12(m,2H),2.26-2.28(m,2H),3.55-3.64(m,5H),3.82-3.85(m,1H),3.93-4.10(m,7H),4.23-4.31(m,5H),4.80-4.87(m,1H),5.05-5.06(m,1H),6.78-6.84(m,2H),7.33-7.34(m,2H),8.04-8.06(m,1H),8.11- 8.14(m,2H),8.56(brs,1H)。
實例326
Figure 103132529-A0202-12-0442-368
在0℃下在氮氣下向化合物G7(3.8g，8.6mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(3.05g，25.7mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2h。用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物調節至pH 8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化，得到化合物326A。
向化合物326A(600mg，1.30mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加K2CO3(89mg，0.65mmol)及Pt/C(60mg)。在25℃下在H2下攪拌所得混合物12h。過濾混合物。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化所得殘餘物，得到化合物326B。
向化合物326B(288mg，0.67mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加PdCl2(30mg)。在室溫下在H2下攪拌所得混合物12h。過濾混合物。用水(20mL)及NH3 ．H2O(20mL)處理濾液。在室溫下攪拌混合物10min，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得化合物326C。
在室溫下攪拌化合物326C(90mg，0.3mmol)、中間物C(75mg， 0.3mmol)及HATU(170mg，0.47mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物4h。用水(50mL)處理混合物，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用水(20mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物326。LC-MS(ESI)m/z：521[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.73-0.75(m,4H),2.07(s,4H),2.85-3.05(m,4H),3.19-3.24(m,1H),3.66-3.77(m,3H),3.91(s,1H),4.67(s,1H),7.09-7.11(m,3H),7.14-7.16(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.50-7.54(m,4H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),8.94(s,1H)。
實例327
Figure 103132529-A0202-12-0443-369
在25℃下攪拌化合物273C(90mg，0.41mmol)、HATU(234mg，0.62mmol)及中間物I(121mg，0.41mmol)於DMF(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物327。LC-MS(ESI)m/z：498[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.68(m,2H),0.82-0.84(m,2H),1.97-2.00(m,4H),2.25-2.30(m,1H),2.38-2.46(m,1H),3.47-4.19(m,11H),4.35-4.40(m,1H),4.79(s,1H),5.96(s,1H),6.49(d,J=8.8Hz,2H),7.28-7.31(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),8.47(d,J=9.6Hz,1H),9.62(s,1H)。
實例328
Figure 103132529-A0202-12-0444-370
向化合物328A(2.4g，10mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-烯(4g，30mmol)及TBAC(2.7g，10mmol)於DMF(80mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2(224mg，1mmol)。在90℃下在氮氣下攪拌反應混合物隔夜。在反應完成之後，使所得混合物冷卻至室溫，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化粗產物，得到化合物328B。
在0℃下在氮氣下向化合物328B(2.64g，10mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁(458mg，12mmol)。在室溫下攪拌混合物0.5h且經添加水(2mL)淬滅反應。過濾所得沈澱。濾液經無水硫酸鈉乾燥且真空蒸發至乾燥，獲得化合物328C。
向化合物328C(2.2g，0.01mol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(845mg，0.02mol)。在4小時之後，用鹽水(50mL)洗滌反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚10%至50% v/v)純化粗產物，得到化合物328D。
向化合物328D(218mg，1mmol)及NaCN(74mg，1.5mmol)於甲醇(5ml)中之懸浮液中小心逐滴添加AcOH(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在移除甲醇之後，將殘餘物溶解於二氯甲烷(40mL)中，用鹽水(30mL)洗滌經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物328E。
在室溫下在HCl氣體下攪拌化合物328E(2.5g，10mmol)於甲醇(50mL)中之溶液6h。用水(30mL)淬滅反應混合物且在室溫下攪拌1h。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物328F。
在室溫下攪拌化合物328F(2.9g，10mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(6.3g，15mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液2h。在反應完成之後，用鹽水(50mL)洗滌反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20%至30% v/v)純化粗產物，獲得化合物328G。
在室溫下向化合物328G(2.9g，10mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加DAST(3mL，41.3mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得殘餘物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20%至40% v/v)純化粗產物，得到化合物328H。
在室溫下攪拌化合物328H(3.1g，10mmol)及LiOH．H2O(1.2g，28.4mmol)於乙醇/水(40mL/4mL)中之混合物隔夜。在反應完成之後，用HCl水溶液(2N，1.5mL)將反應混合物調節至pH 6。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用水(50mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物328I。
向化合物328I(142mg，0.5mmol)及中間物G(232mg，0.75 mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且用乙酸乙酯(30mL)稀釋所得溶液。用鹽水(30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，10%至55% v/v)純化殘餘物，得到化合物328。LC-MS(ESI)m/z：577[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.28-0.29(m,2H),0.41-0.51(m,2H),2.01-2.23(m,6H),2.39-2.65(m,2H),3.18-3.35(m,3H),3.51-3.59(m,1H),3.63-3.84(m,3H),3.61-3.65(m,1H),4.94(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.42-7.51(m,2H),7.61(s,1H),7.76-7.89(m,3H)。
實例329
Figure 103132529-A0202-12-0446-371
在氮氣氛圍下經20分鐘時間向維持於-70℃之化合物329A(19.8g，85.4mmol)於無水THF(600mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，34.5mL)。在-70℃下攪拌反應混合物40分鐘之後，將溶解於無水THF(50mL)中之化合物A4(12g，30.4mmol)以使內部溫度維持於-70℃與-50℃之間的速率緩慢添加至冷溶液中。在添加完成之後，使溶液攪拌1h。用飽和氯化銨溶液(400mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌有機 相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物329B。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物329B。
在25℃下攪拌化合物329B(7.4g，15.1mmol)於四氫呋喃、水及冰醋酸(153mL，1/1/3，v/v/v)之混合物中之溶液30h。減壓濃縮反應混合物以移除過量溶劑。將殘餘物傾入冰水(20g)中且用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 7~8。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取混合物。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，其用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30%至50% v/v)進一步純化，得到化合物329C。
在氮氣氛圍下經15分鐘之時間向維持於-78℃之化合物329C(3.0g，8mmol)於無水THF(140mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液，25mL)。在-70℃下攪拌反應混合物1h之後，將HCl(2N，40mL)之溶液緩慢添加至混合物中。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取反應混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物，用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50%至150% v/v)進一步純化，得到化合物329D。
向化合物329D(2.30g，6.10mmol)溶解於THF(100mL)中之溶液中添加三乙胺(1.90g，18.81mmol)。使混合物冷卻至-30℃，接著經15分鐘時間逐滴添加甲烷磺醯氯(0.80g，6.98mmol)。在添加完成之後，在-30℃下攪拌反應混合物1.5h，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得化合物329E，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物329E(3.81g，6.10mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加吡咯啶(11g，154mmol)。使反應混合物加熱至50℃維持16h。用 水(100mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化粗產物，得到化合物329F。
向化合物329F(1.33g，3.08mmol)於乙醇(30mL)及水(7mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(570mg，13.51mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌16h。用水(50mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物329G，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
在室溫下攪拌中間物C(80mg，0.32mmol)、化合物329G(116mg，0.39mmol)及HATU(187mg，0.49mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物329。LC-MS(ESI)m/z：523[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.05-2.23(m,4H),3.20-3.37(m,2H),3.60-3.77(m,4H),4.48-4.50(m,1H),4.68-4.74(m,2H),5.04(s,1H),6.73-6.78(m,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.42(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.65-7.76(m,6H)。
實例330
Figure 103132529-A0202-12-0449-372
在室溫下向4-溴-1H-吡唑(2.92g，20.0mmol)於無水DMF(50mL)中之溶液中添加2-溴丙烷(3.69g，30.0mmol)及碳酸鉀(6.90g，50mmol)。攪拌反應混合物10h。用水(100mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用鹽水(150mL×2)洗滌合併之有機萃取物且經無水硫酸鈉乾燥。在過濾之後，真空移除溶劑且用矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到化合物330A。
在氮氣下向化合物330A(189mg，1.0mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加中間物175B(304mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg，0.05mmol)、碳酸鈉(318mg，3.0mmol)及水(1mL)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。使所得混合物冷卻至25℃。過濾沈澱之固體且乾燥，獲得化合物330B。
向化合物330B(25mg，0.10mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加中間物C(30mg，0.10mmol)及HATU(57mg，0.15mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物330。LC-MS(ESI)m/z：537[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.61(d,J=6.4Hz,6H),2.09-2.12(m,1H),2.25-2.31(m,2H),2.86(s,1H),3.03(s,1H),3.46-3.54(m,2H),3.82-3.85(m,1H),3.95-4.07(m,3H),4.24-4.30(m,4H),5.07-5.08(m,1H),6.81-6.87(m,2H),7.79-7.81(m,2H),8.06-8.10(m,3H),8.30(s,1H),8.56(s,1H),8.69 (brs,1H)。
實例331
Figure 103132529-A0202-12-0450-373
在0℃下向6-溴-1H-吲哚(6g，30mmol)於DMF(150mL)中之溶液中添加氫化鈉(於油狀物中之60%懸浮液，2.4g，60mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5h且在0℃下添加2-碘丙烷(7.6g，45mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜使用乙酸乙酯(300mL)稀釋。用水(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物331A。
在-78℃下在氮氣下向化合物331A(476mg，2mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，1mL，2.4mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h且在-78℃下添加乙二酸二乙酯(584mg，4mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h，用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物331B。
向化合物331B(368mg，1.42mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(120mg，2.84mmol)於水(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。在移除THF之後，用HCl水溶液(1N)酸化混合物至pH 1且用二氯甲烷(20mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且以二氯甲烷 溶液形式直接用於下一步驟。
在室溫下攪拌化合物331C之二氯甲烷溶液(115mg，0.5mmol)、中間物C(150mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)於二氯甲烷(10mL)及DMF(3mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物331。LC-MS(ESI)m/z：510[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.46(d,J=6.8Hz,3H),1.50(d,J=6.4Hz,3H),1.85-1.88(m,2H),2.02-2.03(m,2H),3.09-3.20(m,2H),3.41-3.44(m,2H),3.52-3.56(m,2H),4.23-4.25(m,4H),4.50-4.55(m,1H),4.76-4.81(m,2H),6.02(s,1H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.82-6.85(m,1H),7.45-7.47(m,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=3.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.66(d,J=9.2Hz,1H),9.33(s,1H)。
實例332
Figure 103132529-A0202-12-0451-374
在室溫下攪拌化合物331C之二氯甲烷溶液(115mg，0.5mmol)、中間物G(155mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)於二氯甲烷(10mL)及DMF(3mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物332。LC-MS(ESI)m/z：524[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.65(m,2H),0.79-0.81(m,2H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.86-1.88(m,2H),2.00-2.03(m,2H),3.12-3.20(m,2H),3.45-3.47(m,4H),3.87-3.90(m,1H),4.54-4.58(m,1H),4.74-4.80(m,1H),4.85(s,1H),6.05(s,1H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.41-7.45(m,2H), 7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=3.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.67(d,J=9.2Hz,1H),9.39(s,1H)。
實例333
Figure 103132529-A0202-12-0452-375
向中間物X(80mg，0.29mmol)於二氯甲烷(3mL)及DMF(3mL)之混合物中之溶液中添加化合物133D(72mg，0.29mmol)及HATU(165mg，0.43mmol)。在室溫下攪拌混合物4h。濃縮反應混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物333。LC-MS(ESI)m/z：503[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.64-0.65(m,2H),0.74-0.77(m,2H),1.29(s,1H),2.02-2.07(m,2H),2.17-2.21(m,2H),3.23-3.26(m,1H),3.56(dd,J=13.3,2.8Hz,1H),3.67-3,80(m,3H),3.81-3.83(m,1H),4.66-4.70(m,1H),4.98(d,J=3.1Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),7.22-7.26(m,2H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.71-7.75(m,2H),7.78(d,J=8.5Hz,2H)。
實例334
Figure 103132529-A0202-12-0453-376
在室溫下向1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮(1.0g，3.89mmol)於1,2-乙二醇(12mL)中之溶液中添加80%單水合肼(0.6mL，7.78mmol)。於微波中在200℃下攪拌反應混合物4.5h，冷卻至室溫且用水(50mL)淬滅反應。過濾沈澱固體，用水(20mL)洗滌且真空乾燥，獲得化合物334A。
在冰浴冷卻下向含化合物334A(1.9g，9.05mmol)之DMF(15mL)中添加氫化鈉(於礦物中60%，398mg，9.96mmol)。在室溫下混合物30min且添加2-碘丙烷(2.7mL，27.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1h，用氯化銨溶液(30mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至20% v/v)純化，得到化合物334B及化合物334C。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物334C(400mg，1.59mmol)、化合物175B(483mg，1.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(65mg，0.08mmol)及K2CO3(658mg，4.77mmol)於二噁烷(5ml)及水(5ml)中之混合物3 h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物334D。
在20℃下攪拌化合物334D(80mg，0.25mmol)、HATU(143mg，0.37mmol)及中間物G(78mg，0.25mmol)於DMF(5ml)之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物334。LC-MS(ESI)m/z：615[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.85(m,4H),1.48-1.51(m,6H),1.89-2.08(m,4H),2.53(s,3H),3.14-3.25(m,2H),3.45-3.49(m,4H),3.94-3.97(m,1H),4.57-4.62(m,1H),4.92(s,1H),5.03-5.09(m,1H),6.10(brs,1H),7.37-7.49(m,4H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),8.01(s,1H),8.86(d,J=10.0Hz,1H),9.57(brs,1H)。
實例335
Figure 103132529-A0202-12-0454-377
在100℃下在氮氣下攪拌化合物334B(460mg，1.82mmol)、化合物175B(553mg，1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.09mmol)及K2CO3(753mg，5.46mmol)於二噁烷(5ml)及水(5ml)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋 濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用水(100mL×3)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物335A。
在20℃下攪拌化合物335A(80mg，0.25mmol)、HATU(143mg，0.37mmol)及中間物C(74mg，0.25mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物335。LC-MS(ESI)m/z：601[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.52(d,J=6.4Hz,6H),1.88-2.05(m,4H),2.67(s,3H),3.10-3.22(m,2H),3.43-3.55(m,4H),4.24-4.29(m,4H),4.49-4.54(m,1H),4.78(d,J=2.8Hz,1H),4.86-4.92(m,1H),5.99(brs,1H),6.77(s,1H),6.84(dd,J=11.6,1.6Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.88-8.01(m,5H),8.75(d,J=9.6Hz,1H),9.33(brs,1H)。
實例336
Figure 103132529-A0202-12-0455-378
在20℃下攪拌化合物335A(80mg，0.25mmol)、HATU(143mg，0.37mmol)及中間物G(78mg，0.25mmol)於DMF(5ml)之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物336。LC-MS(ESI)m/z：615[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.85(m,4H),1.52(d,J=6.8Hz,6H),1.89-2.08(m,4H),2.67(s,3H),3.11-3.24(m,2H),3.45-3.57(m,4H),3.93-3.97(m,1H),4.55-4.59(m,1H),4.86-4.93(m,2H),5.99(brs,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.46(m,2H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.80-7.85(m,3H),7.95(s,1H),8.82(d,J=10.0Hz,1H),9.34(brs,1H)。
實例337
Figure 103132529-A0202-12-0456-379
在20℃下攪拌化合物334D(80mg，0.25mmol)、HATU(143mg，0.37mmol)及中間物C(74mg，0.25mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物337。LC-MS(ESI)m/z：601[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.48(d,J=6.4Hz,6H),1.88-2.08(m,4H),2.53(s,3H),3.11-3.22(m,2H),3.39-3.55(m,4H),4.20-4.29(m,4H),4.51-4.55(m,1H),4.79(d,J=2.8Hz,1H),5.03-5.09(m,1H),6.03(brs,1H),6.78(s,1H),6.84(d,J=11.6Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.92-7.97(m,4H),8.02(s,1H),8.77(d,J=9.6Hz,1H),9.31(brs,1H)。
實例338
Figure 103132529-A0202-12-0456-380
向中間物I(172mg，0.58mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物242F(140mg，0.58mmol)及HATU(332mg，0.87mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物338。LC-MS(ESI)m/z：519[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.64(m,2H), 0.78-0.79(m,2H),2.22-2.28(m,1H),2.33-2.42(m,1H),3.30-3.31(m,1H),3.86-3.90(m,1H),4.02-4.30(m,6H),4.78(d,J=2.4Hz,1H),6.04(s,1H),7.29(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.30(d,J=1.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.57(d,J=10.0Hz,1H),9.49(s,1H)。
實例339
Figure 103132529-A0202-12-0457-381
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1-溴-4-異丙基苯(44mg，0.22mmol)、化合物296B(110mg，0.22mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6mg，8.2μmol)、碳酸鈉(47mg，0.44mmol)、水(0.5mL)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物2h。冷卻之後，用水(5ml)處理反應混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用鹽水(5ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黑色油狀之粗產物。用製備型HPLC純化油狀物，得到化合物339。LC-MS(ESI)m/z：561[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.60-0.66(m,2H),0.76-0.84(m,2H),1.23(d,J=7.2Hz,6H),1.82-1.92(m,2H),1.97-2.07(m,2H),2.91-3.00(m,1H),3.08-3.27(m,2H),3.41-3.61(m,4H),3.86-3.95(m,1H),4.42-4,61(m,1H),4.85-4.91(m,1H),6.04(d,J=4.8Hz,1H),7.33-7.44(m,5H),7.64(d,J=12.4Hz,2H),7.69-7.80(m,4H),8.77(d,J=10,0Hz,1H),9.34(s,1H)。
實例340
Figure 103132529-A0202-12-0458-382
在冰浴冷卻下向含6-溴-3-甲基-1H-吲唑(1.9g，9.05mmol)之DMF(15mL)中添加氫化鈉(於礦物中60%，398mg，9.96mmol)。在室溫下攪拌混合物30min且添加碘甲烷(0.94mL，27.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h，用氯化銨溶液(30mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至90% v/v)純化，得到化合物340A及化合物340B。
在100℃下在氮氣下攪拌化合物340B(500mg，2.23mmol)、化合物175B(678mg，2.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg，0.11mmol)及K2CO3(923mg，6.69mmol)於二噁烷(10mL)及水(10mL)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物340C。
在20℃下攪拌化合物340C(70mg，0.24mmol)、HATU(137mg， 0.36mmol)及中間物G(75mg，0.24mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物340。LC-MS(ESI)m/z：587[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.87(m,4H),1.85-2.04(m,4H),2.53(s,3H),3.10-3.24(m,2H),3.44-3.58(m,4H),3.93-3.98(m,1H),4.04(s,3H),4.55-4.59(m,1H),4.89(d,J=2.0Hz,1H),6.06(brs,1H),7.36(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.42-7.50(m,3H),7.80-7.86(m,3H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.96(s,1H),8.83(d,J=9.6Hz,1H),9.35(brs,1H)。
實例341
Figure 103132529-A0202-12-0459-383
在20℃下攪拌化合物340C(70mg，0.24mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)及中間物C(71mg，0.24mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物341。LC-MS(ESI)m/z：573[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.88-2.08(m,4H),2.50(s,3H),3.13-3.19(m,2H),3.50-3.51(m,4H),4.04(s,3H),4.26-4.29(m,4H),4.51-4.53(m,1H),4.79(d,J=2.4Hz,1H),6.06(brs,1H),6.78(s,1H),6.84(d,J=10.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.95-7.97(m,5H),8.77(d,J=9.6Hz,1H),9.31(brs,1H)。
實例342
Figure 103132529-A0202-12-0460-384
在100℃下在氮氣下攪拌化合物340A(500mg，2.23mmol)、化合物175B(678mg，2.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg，0.11mmol)及K2CO3(923mg，6.69mmol)於二噁烷(10mL)及水(10mL)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物342A。
在20℃下攪拌化合物342A(70mg，0.24mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)及中間物C(71mg，0.24mmol)於DMF(5ml)中之混合物18h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物342。LC-MS(ESI)m/z：573[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.88-2.03(m,4H),2.65(s,3H),3.13-3.21(m,2H),3.41-3.55(m,4H),4.09(s,3H),4.27-4.29(m,4H),4.48-4.53(m,1H),4.78(d,J=2.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.83(d,J=12.8Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.82-7.93(m,6H),7.76(d,J=9.6Hz,1H),9.29(brs,1H)。
實例343
Figure 103132529-A0202-12-0461-385
在25℃下攪拌化合物273C(90mg，0.41mmol)、HATU(234mg，0.62mmol)及中間物G(127mg，0.41mmol)於DMF(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物343。LC-MS(ESI)m/z：512[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.67(m,2H),0.82-0.83(m,2H),1.85-1.87(m,2H),1.97-2.01(m,6H),3.09-3.20(m,2H),3.48-3.54(m,8H),3.89-3.94(m,1H),4.50-4.55(m,1H),4.84(d,J=2.4Hz,1H),5.97-6.04(m,1H),6.51(d,J=9.2Hz,2H),7.30-7.32(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),8.47(d,J=9.6Hz,1H),9.32(s,1H)。
實例344
Figure 103132529-A0202-12-0462-386
向5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(21.8g，100mol)及K2CO3(110g，800mol)於DMF(400mL)中之混合物中添加2-碘丙烷(20mL，200mol)。在70℃下攪拌混合物4h。使冷卻至室溫且過濾。用乙酸乙酯(50mL)洗滌濾餅。用水(900mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。用水(900mL×5)及鹽水(900mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油，10% v/v)純化，獲得化合物344A。
在氮氣下回流化合物344A(4.3g，16.5mol)及間氯過氧苯甲酸(5.7g，33mol)於二氯甲烷(40mL)中之混合物隔夜。過濾經冷卻之混合物且用二氯甲烷洗滌沈澱。用碳酸氫鈉水溶液(40mL×3)及NaCl(40mL)洗滌合併之濾液及洗滌液且濃縮，得到固體。將固體溶解於MeOH(27mL)中。添加10% NaOH溶液(9mL)，同時冷卻。在室溫下 攪拌45min之後，濃縮混合物且添加5% NaOH(100mL)。用乙醚(80mL×2)洗滌溶液。用濃HCl酸化鹼性溶液且用乙醚(80mL×2)萃取。用碳酸氫鈉水溶液(100mL×3)洗滌乙醚萃取物，經MgSO4乾燥且濃縮，得到粗化合物344B。
向化合物344B(4.2g，17mol)及K2CO3(3.5g，26mol)於DMF(60mL)中之混合物中添加碘甲烷(1.27mL，20mol)。在25℃下攪拌混合物隔夜。過濾。用乙酸乙酯(10mL)洗滌濾餅。用水(120mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用水(100mL×5)及鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5% v/v)純化，獲得化合物344C。
在-60℃下在氮氣下向化合物344C(6.37g，24mmol)於THF(70mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4M，10mL，24mmol)。在-60℃下攪拌0.5h。接著添加化合物A4(3.21g，8mmol)於THF(20mL)中之溶液。在-60℃下攪拌混合物0.5h，用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物344D。
向化合物344D(3.89g，7.5mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加已用CH3COOH調節至pH 6-7之TBAF(1M，2.2mL)。在35℃下攪拌混合物16h。添加水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化，得到化合物344E。
在-60℃下在氮氣下向化合物344E(1.54g，3.70mmol)於無水THF(35mL)中之溶液中緩慢逐滴添加DIBAL-H(1.5M，5mL，7.5mmol)。在-65℃下攪拌0.5h。接著將DIBAL-H(1.5M，5mL，7.5mmol)添加至反應物中。在-65℃下再攪拌0.5h。添加HCl之溶液(2M) 以淬滅反應物。用乙酸乙酯(50mL)萃取，用鹽水(40mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化，得到化合物344F。
在-30℃下向化合物344F(1.04g，2.56mmol)及三乙胺(0.7mL，5.12mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加MsCl(0.22mL，2.81mmol)且在-30℃下攪拌所得混合物2h。用水(20mL)處理。用水(40mL×2)及鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物344G。
向化合物344G(1.2g，2.5mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加吡咯啶(2.3mL，25mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。用水(20mL)處理，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用鹽水(30mL×1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，20% v/v)純化，得到化合物344H。
向化合物344H(840mg，1.8mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加10%Pd(OH)2(150mg)。在25℃下在H2氛圍下攪拌溶液24h。過濾溶液。濃縮濾液，得到粗化合物344I。
在20℃下攪拌化合物344I(72mg，0.22mmol)、化合物133D(49mg，0.20mmol)及HATU(91mg，0.24mmol)於DMF(4mL)中之混合物15h。用製備型HPLC純化，得到化合物344。LC-MS(ESI)m/z：553[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)1.22(t,J=6.4Hz,6H),2.08-2.17(m,2H),2.25(s,2H),2.49(s,3H),3.74(s,3H),3.85(s,1H),3.90-4.03(m,3H),4.32-4.38(m,1H),4.91(s,1H),5.23(s,1H),6.90(dd,J 1=11.2Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.01(s,1H),7.29(t,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.80-7.84(m,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),8.15(d,J=10Hz,1H),9.52(brs,1H)。
實例345
Figure 103132529-A0202-12-0465-387
在100℃下在氮氣下攪拌化合物345A(500mg，2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(86mg，0.1mmol)、2-側氧基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 103132529-A0202-12-0465-469
-2-基)苯基)乙酸乙酯175B(638mg，2.1mmol)及K2CO3(668mg，6.3mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及水(2mL)中之混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫，濃縮，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 2且用二氯甲烷(10mL×3)萃取。二氯甲烷層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，獲得化合物345B/二氯甲烷溶液。化合物345B於二氯甲烷中之溶液未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向化合物345B於二氯甲烷(15mL，來自先前步驟)及DMF(3mL)中之溶液中添加中間物C(155mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物345。LC-MS(ESI)m/z：586[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.49-1.51(m,6H),1.88-1.89(m,2H),2.02-2.03(m,2H),3.12-3.21(m,2H),3.60-3.62(m,4H),4.25-4.29(m,4H),4.50-4.54(m,1H),4.79(s,1H),4.90-4.97(m,1H),6.04(s,1H),6.52-6.52(m,1H),6.78(s,1H),6.82-6.85(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.61-7.62(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.88-7.94(m,5H),8.74-8.76 (m,1H),9.32(brs,1H)。
實例346
Figure 103132529-A0202-12-0466-388
向化合物346B於二氯甲烷(15mL，來自先前步驟)中之溶液中添加中間物G(155mg，0.5mmol)及HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物346。LC-MS(ESI)m/z：600[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.70(m,2H),0.82-0.83(m,2H),1.49-1.52(m,6H),1.89-1.90(m,2H),2.03-2.04(m,2H),3.13-3.22(m,2H),3.55-3.59(m,4H),3.94-3.98(m,1H),4.57-4.62(m,1H),4.91-4.95(m,2H),6.06-6.07(m,1H),6.52-6.53(m,1H),7.36-7.46(m,4H),7.62-7.73(m,4H),7.84-7.86(m,2H),7.92(s,1H),8.82-8.84(m,1H),9.52(brs,1H)。
實例347
Figure 103132529-A0202-12-0466-389
在25℃下攪拌化合物342A(70mg，0.24mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)、DIPEA(0.04mL，0.24mmol)及中間物G(75mg，0.24mmol)於DMF(5ml)中之混合物2h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物347。LC-MS(ESI)m/z：587[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.85(m,4H),1.89-2.04(m,4H),2.65(s,3H),3.11-3.24(m,2H),3.47-3.57(m,4H),3.92-3.97(m,1H),4.09(s,3H),4.56-4.60(m,1H),4.88(s,1H),7.35-7.39(m,2H),7.42-7.46(m, 2H),7.75-7.84(m,5H),7.89(s,1H),8.82(d,J=9.6Hz,1H),9.34(brs,1H)。
實例348
Figure 103132529-A0202-12-0467-390
在20℃下攪拌化合物344I(72mg，0.22mmol)、化合物242F(48mg，0.20mmol)及HATU(91mg，0.24mmol)於DMF(4mL)中之混合物15h。用製備型HPLC純化，得到化合物348。LC-MS(ESI)m/z：549[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)1.34(dd,J 1=15.2Hz,J 2=10.4Hz,6H),2.22(s,2H),2.97(s,3H),3.45(s,2H),3.78-3.81(m,4H),3.95(s,3H),4.23-4.29(m,1H),4.86(s,1H),5.17(s,1H),6.86(dd,J 1=10.8Hz,J 2=1.6Hz,1H),6.98(s,1H),7.51(dd,J 1=8.8Hz,J 2=2Hz,1H),8.09-8.17(m,3H),8.60(s,1H),9.83(brs,1H)。
實例349
Figure 103132529-A0202-12-0467-391
在30℃下攪拌3-(4-溴苯基)-1H-吡唑(1.0g，4.5mmol)、環丙基
Figure 103132529-A0202-12-0467-470
酸(0.8g，9mmol)、Cu(OAc)2(1.6g，9mmol)、Na2CO3(0.9g，9mmol)、聯吡啶(1.4g，9mmol)及4Å分子篩粉末(5g)於1,2-二氯乙烷 (20mL)中之混合物72h。在過濾之後，用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物，用水(30mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物349A。
在-78℃下在氮氣下向化合物349A(342mg，1.3mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N己烷溶液，0.6mL，1.5mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液30min且在此溫度下轉移至乙二酸二乙酯(0.97g，6.6mmol)於無水THF(5ml)中之經攪拌溶液中。在-78℃下攪拌溶液1h，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應，傾入水(50mL)中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到化合物349B，其未經進一步純化即用於下一步驟。
在0℃下攪拌化合物349B(0.26g，0.9mmol)及LiOH．H2O(77mg，1.8mmol)於THF(5ml)及水(2mL)中之混合物2h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，獲得化合物349C。
在25℃下攪拌化合物349D(77mg，0.3mmol)、HATU(200mg，0.5mmol)及中間物G(93mg，0.3mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物349。LC-MS(ESI)m/z：549[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.71(m,2H),0.83-0.84(m,2H),1.01-1.03(m,2H),1.11-1.12(m,2H),1.88-1.89(m,2H),2.02-2.04(m,2H),3.12-3.21(m,2H),3.48-3.55(m,4H),3.77-3.84(m,1H),3.92-3.97(m,1H),4.57(s,1H),4.87(s,1H),6.01-6.10(m,1H),6.82-6.83(m, 1H),7.35-7.45(m,3H),7.72-7.74(m,2H),7.87-7.91(m,3H),8.77(d,J=10Hz,1H),9.32(s,1H)。
實例350
Figure 103132529-A0202-12-0469-392
在25℃下攪拌化合物349D(77mg，0.3mmol)、HATU(200mg，0.5mmol)及中間物C(89mg，0.3mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物350。LC-MS(ESI)m/z：535[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.01-1.03(m,2H),1.10-1.11(m,2H),1.87-1.88(m,2H),2.02-2.03(m,2H),3.10-3.20(m,2H),3.43-3.45(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.78-3.83(m,1H),4.27-4.30(m,4H),4.51-4.53(m,1H),4.77(s,1H),6.76-6.85(m,3H),7.83-7.85(m,2H),7.90-7.93(m,3H),8.73(d,J=9.6Hz,1H),9.29(s,1H)。
實例351
Figure 103132529-A0202-12-0469-393
向3-(4-溴苯基)-1H-吡唑(1.0g，4.5mmol)於DMF(20mL)中之溶 液中添加NaH(198mg，5mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5h且添加2-碘丙烷(1.53g，9mmol)。在25℃下攪拌混合物2h。用水(30mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，0%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物351A。
在-78℃下在氮氣下向化合物351A(343mg，1.3mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5N己烷溶液，0.6mL，1.5mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液30min且在此溫度下轉移至乙二酸二乙酯(0.97g，6.6mmol)於無水THF(5ml)中之經攪拌溶液中。在-78℃下攪拌溶液1h，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應，傾入水(50mL)中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到化合物351B，其未經進一步純化即用於下一步驟。
在0℃下攪拌化合物351B(0.27g，0.9mmol)及LiOH．H2O(77mg，1.8mmol)於THF(5ml)及水(2mL)中之混合物2h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水，0%至100% v/v)純化，獲得化合物351C。
在25℃下攪拌化合物351C(77mg，0.3mmol)、HATU(200mg，0.5mmol)及中間物G(93mg，0.3mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物351。LC-MS(ESI)m/z：551[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.70-0.71(m,2H),0.83-0.84(m,2H),1.47(s,3H),1.48(s,3H),1.89-1.90(m,2H),2.04-2.05(m,2H),3.12- 3.21(m,2H),3.48-3.51(m,4H),3.94(s,1H),4.56-4.58(m,2H),4.88(s,1H),6.05-6.07(m,1H),6.82-6.83(m,1H),7.35-7.45(m,3H),7.71-7.73(m,2H),7.88-7.90(m,3H),8.78(d,J=9.2Hz,1H),9.41(s,1H)。
實例352
Figure 103132529-A0202-12-0471-394
在25℃下攪拌化合物351C(77mg，0.3mmol)、HATU(200mg，0.5mmol)及中間物C(89mg，0.3mmol)於DMF(5ml)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物352。LC-MS(ESI)m/z：537[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.47(s,3H),1.48(s,3H),1.87-1.88(m,2H),2.02-2.03(m,2H),3.12-3.21(m,2H),3.43-3.45(m,2H),3.54-3.56(m,2H),4.27-4.30(m,4H),4.52-4.58(m,2H),4.78(s,1H),6.77-6.85(m,3H),7.83-7.85(m,2H),7.90-7.94(m,3H),8.74(d,J=9.6Hz,1H),9.29(s,1H)。
實例353
Figure 103132529-A0202-12-0472-395
在回流下在氮氣下攪拌1-氟-4-碘苯(5g，23mmol)、5-溴-1H-吲唑(4.4g，23mmol)、CuI(428mg，2.3mmol)、L-脯胺酸(518mg，4.5mmol)及K3PO4(9.55g，45mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物24h。使反應混合物冷卻至室溫。用水(200mL)處理混合物，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和碳酸氫鈉(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物353A。
在-78℃下在氮氣下向化合物353A(650mg，2.2mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(1.1mL，2.7mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物15min分鐘。向所得混合物中儘快添加乙二酸二乙酯(1.6g，11.2mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用水(50mL)處理，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物353B。
在-20℃下向化合物353B(130mg，0.42mmol)於THF(5ml)中之溶液中逐滴添加含LiOH．H2O(35mg，0.83mmol)之水(2mL)。在-20℃下 攪拌所得混合物1h。用稀HCl將混合物之pH調節至1。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取所得混合物，接著有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物353C。
在室溫下攪拌化合物353C(100mg，0.35mmol)、中間物353G(109mg，0.35mmol)及HATU(210mg，0.53mmol)於DMF(5ml)中之混合物12h。用水(50mL)處理混合物，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用水(20mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物353。LC-MS(ESI)m/z：577[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.59-0.81(m,4H),1.86-2.05(m,4H),3.13-3.22(m,2H),3.50-3.57(m,4H),3.89-3.92(m,1H),4.56-4.62(m,1H),4.89(s,1H),6.05-6.06(m,1H),7.34-7.51(m,5H),7.79-7.85(m,4H),7.43(s,1H),8.56(s,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),9.39(s,1H)。
實例354
Figure 103132529-A0202-12-0473-396
在室溫下攪拌化合物354A(100mg，0.35mmol)、中間物G(109mg，0.35mmol)及HATU(210mg，0.53mmol)於DMF(5ml)中之混合物12h。用水(50mL)處理混合物，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用水(20mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物354。LC-MS(ESI)m/z：577[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.61-0.79(m,4H),1.86-2.02(m,4H),3.11-3.18(m,2H),3.45-3.53(m,4H),3.85-3.89(m,1H),4.45-4.50(m,1H),4.81(s,1H),6.01(s,1H),6.93(d,J=9.2Hz,1H),7.25-7.39(m,7H),7.73-7.76(m,1H),8.27-8.28(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J= 9.6Hz,1H),9.21(s,1H),9.30(s,1H)。
實例355
Figure 103132529-A0202-12-0474-397
使1-(4-溴苯基)乙-1-酮(2.0g，10mmol)於四氫呋喃(30mL)中之混合物維持於-70℃，且在-70℃下添加溴化甲基鎂(3M，6.7mL)。在-78℃下攪拌反應混合物0.5h。用水(30mL)處理反應混合物且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至25% v/v)純化其餘殘餘物，得到化合物355A。
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌化合物175B(616mg，2mmol)、化合物355A(428mg，2mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(168mg，0.2mol)、碳酸鈉(424mg，4mmol)、水(0.5mL)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物2h。冷卻之後，用水(30mL)處理反應混合物，用乙酸乙酯(30mL×3)洗滌，用鹽酸(1M)將pH調節至2.0，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用鹽水(5ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物355B。
在25℃下攪拌化合物355B(100mg，0.35mmol)、中間物G(108mg，0.35mmol)及HATU(266mg，0.70mmol)於DMF(3.5mL)中之混合物2h。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物355。LC-MS (ESI)m/z：559[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.76(m,2H),0.77-0.88(m,2H),1.68-1.92(m,1H),2.07-2.21(m,2H),2.22(s,3H),2.23-2.28(m,1H),3.33-3.50(m,2H),3.76-3.97(m,6H),4.84-4.90(m,1H),5.18-5.26(m,2H),5.53(s,1H),7.28-7.43(m,2H),7.45-7.57(m,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.75-7.81(m,4H),7.92-8.01(m,2H),8.21(d,J=6.0Hz,1H),10.84(brs,1H)。
實例356
Figure 103132529-A0202-12-0475-398
在25℃下攪拌化合物296A(150mg，0.54mmol)、中間物C(175mg，0.59mmol)及HATU(308mg，0.81mmol)於二氯甲烷(5ml)中之混合物隔夜。用水(10mL)淬滅混合物，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，用鹽水(5ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物356A。
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2-(4-溴苯基)丙-2-醇(34mg，0.15mmol)、化合物356A(75mg，0.15mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7mg，8.2μmol)、碳酸鈉(44mg，0.30mmol)、水(0.5mL)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物2h。冷卻之後，用水(5ml)處理反應混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取殘餘物，用鹽水(5mL)洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物。用碳酸氫鈉溶液將溶液調節至pH=8.0，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物356。LC-MS(ESI)m/z：563[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.42-1.75(m,6H),1.79-1.86(m,4H),2.74-2.81(m,4H),2.96-3.04(m,2H),4.24-4.31(m,6H),5.05(d,J=2.4Hz,1H),6.70-6.76(m,2H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.64(m,5H),7.68(d,J=9.2Hz,2H),8.31(d,J=8.8Hz,2H)。
實例357
Figure 103132529-A0202-12-0476-399
在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1-溴-4-異丙基苯(30mg，0.15mmol)、化合物356A(75mg，0.15mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7mg，8.2μmol)、碳酸鈉(32mg，0.30mmol)、水(0.5mL)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物2h。冷卻之後，用水(5ml)處理反應混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取殘餘物，用鹽水(5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物357。LC-MS(ESI)m/z：547[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)1.64(m,6H),2.08-2.11(m,3H),2.17-2.23(m,1H),2.96-3.043(m,4H),3.17-3.82(m,4H),4.21-4.33(m,3H),4.37(d,1H),4.69-5.75(m,2H),6.85-7.07(m,2H),7.35-7.43(m,2H),7.46-7.79(m,3H),7.81-7.87(m,1H),7.89--7.98(m,1H),8.02-8.14(m,1H)。
實例358
Figure 103132529-A0202-12-0477-400
在100℃下在氮氣氛圍下加熱2-(4-溴苯基)丙-2-醇(49mg，0.23mmol)、化合物296B(110mg，0.23mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(8.4mg，10μmol)、碳酸鉀(49mg，0.46mmol)、水(1mL)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物2h。冷卻之後，添加水(5mL)且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黑色油狀之粗產物。用製備型HPLC純化油狀物。用碳酸氫鈉溶液將溶液調節至pH=8.0，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物358。LC-MS(ESI)m/z：577[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.76-0.88(m,4H),1.23-1.30(m,1H),1.63(s,6H),1.83-1.88(m,4H),2.01(s,1H),2.73-2.81(m,5H),2.97-3.03(m,2H),3.74-3.79(m,1H),4.33(d,J=4.4Hz,1H),5.11(d,J=2.4Hz,1H),7.21-7.28(m,1H),7.35-7.51(m,3H),7.57-7.63(m,4H),7.68(d,J=7.2Hz,2H),8.26(d,J=8.8Hz,1H)。
實例359
Figure 103132529-A0202-12-0478-401
向化合物175B(1.29g，4.24mmol)於DMF(20mL)及水(20mL)中之攪拌溶液中添加Na2CO3(1.12g，10.6mmol)、Pd(PPh3)4(247mg，0.21mmol)及2-溴-5-氯噻吩(838mg，4.24mmol)。在90℃下在氮氣下攪拌混合物16h。使反應混合物冷卻至室溫且用逆相層析使用溶離劑(含甲醇之水(包括0.05%NH3.H2O)，0%至40% v/v)純化，獲得化合物359A。
向中間物S(55mg，0.22mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物359A(50mg，0.18mmol)及HATU(107mg，0.28mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物359。LC-MS(ESI)m/z：543[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.70(m,2H),0.79-0.81(m,2H),1.87-1.90(m,2H),2.02-2.04(m,2H),3.12-3.18(m,2H),3.45-3.55(m,4H),3.92-3.95(m,1H),4.51-4.53(m,1H),4.85(d,J=2.4Hz,1H),6.05(d,J=4.4Hz,1H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=4.0Hz,1H),7.39(t,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=4.0Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=9.6Hz,1H), 9.31(s,1H)。
實例360
Figure 103132529-A0202-12-0479-402
向中間物C(100mg，0.34mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物359A(75mg，0.28mmol)及HATU(160mg，0.42mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物360。LC-MS(ESI)m/z：545[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.86-1.88(m,2H),2.01-2.04(m,2H),3.11-3.18(m,2H),3.52-3.54(m,4H),4.28-4.29(m,4H),4.48-4.50(m,1H),4.76(s,1H),6.03(s,1H),6.75(s,1H),6.81(d,J=11.6Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=3.6Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.73(d,J=9.6Hz,1H),9.28(s,1H)。
實例361
Figure 103132529-A0202-12-0480-403
向5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(21g，97mol)及K2CO3(20g，145mmol)於DMF(200mL)中之混合物中添加碘甲烷(16.3g，115mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(500mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。用水洗(500mL×3)及鹽水(200mL)滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物361A。
在40℃下攪拌化合物361A(15.6g，66.9mmol)及間氯過氧苯甲酸(23g，133.9mmol)於二氯甲烷(200mL)中之混合物隔夜。過濾混合物且用二氯甲烷洗滌沈澱。用碳酸氫鈉水溶液(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌合併之濾液及洗滌液且濃縮，得到黃色油狀物。將粗化合物溶解於MeOH(300mL)中。添加33% NaOH溶液(30mL)，同時冷卻。在室溫下攪拌2h之後，用濃HCl酸化混合物且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用碳酸氫鈉水溶液(100mL×3)洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物361B。
向化合物361B(10.3g，46.6mmol)及K2CO3(12.9g，93.2mmol)於DMF(100mL)中之混合物中添加2-溴丙烷(11.5g，93.2mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。用水(500mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用水(300mL×3)及鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油，5% v/v)純化，得到化合物361C。
在-78℃下在氮氣下向化合物361C(8.43g，32mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.4M，13.2mL，33.1mmol)。在-78℃下攪拌10min。添加化合物A4(4.2g，10.68mmol)於THF(10mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物0.5h，用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物361D。
在35℃下攪拌化合物361D(5g，9.62mmol)於THF(25mL)、水(25mL)及乙酸(75mL)中之溶液隔夜。在減壓蒸發下移除溶劑且用水(200mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(200mL)萃取。用碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，33% v/v)純化，得到化合物361E。
在-78℃下在氮氣下向化合物361E(1.6g，3.95mmol)於無水THF(70mL)中之溶液中緩慢逐滴添加DIBAL-H(1M，15.8mL，15.8mmol)。在-78℃下攪拌1h。添加HCl(2M，20mL)之溶液以淬滅反應物。用乙酸乙酯(50mL)萃取，用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化殘餘物，得到化合物361F。
在-30℃下向化合物361F(1.44g，3.53mmol)及三乙胺(1.07g， 10.6mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加MsCl(445mg，3.89mmol)且在-30℃下攪拌所得混合物1h。用水(100mL)及二氯甲烷(100mL)處理。用水(40mL×2)及鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物361G。
向化合物361G(1.71g，3.6mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加吡咯啶(2.61g，36mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。用水(100mL)處理，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，5% v/v)純化，得到化合物361H。
向化合物361H(1.25g，2.71mmol)於乙醇(24mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(456mg，10.86mmol)。在80℃下攪拌溶液隔夜。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物361I。
在室溫下攪拌化合物361I(100mg，0.306mmol)、中間物C(69mg，0.306mmol)及HATU(174mg，0.459mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物，用水(100mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物361。LC-MS(ESI)m/z：553[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.17(d,J=6.0Hz,3H),1.26(d,J=6.0Hz,3H),1.87-1.93(m,2H),2.01-2.05(m,2H),3.11-3.24(m,2H),3.45-3.57(m,4H),3.77(s,3H),4.49-4.57(m,2H),4.84-4.85(m,1H),6.09(d,J=4.0Hz,1H),6.85(d,J=11.6Hz,1H),6.89(s,1H),7.38(t,J=8.8Hz,2H),7.78-7.87(m,6H),8.77(d,J=10.0Hz,1H),9.38(brs,1H)。
實例362
Figure 103132529-A0202-12-0483-404
向化合物C3(31g，150mol)及Li2CO3(22.4g，310mol)於DMF(250mL)中之混合物中添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(31.9mL，310mol)。在55℃下攪拌混合物48h，冷卻至室溫且過濾。用乙酸乙酯(100mL)洗滌濾餅。用水(500mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用飽和LiCl水溶液(100mL×5)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5% v/v)純化粗產物，得到化合物362A及化合物362A'之混合物。
攪拌化合物362A及化合物362A'(23g，88.5mmol)於甲酸(200mL)中之溶液且加熱至回流維持2h。在移除溶劑之後，用二氯甲烷(200mL)稀釋殘餘物。在0℃下用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH小心地調節至9且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用水(50mL×2)及鹽水(50mL×2)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物362B及化合物362B'之混合物。
在氮氣氛圍下經20分鐘時間向維持於-60℃之化合物362B及化合 物362B'(3.8g，14.6mmol)於無水THF(80mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，6.0mL，15.1mmol)。在-60℃下攪拌反應混合物40分鐘之後，緩慢添加化合物A4(1.93g，4.87mmol)於無水THF(20mL)中之溶液。在添加完成之後，在-60℃下使溶液攪拌0.5h。用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5%至10% v/v)純化粗產物，得到化合物362C。
在35℃下攪拌化合物362C(1.1g，2.13mmol)於四氫呋喃、水及冰醋酸(25mL，1/1/3，v/v/v)之混合物中之溶液16h。減壓濃縮反應混合物以移除過量溶劑。將殘餘物傾入乙酸乙酯(50mL)及水(20mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調節至pH 7~8且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)進一步純化粗產物，得到化合物362D。
在氮氣氛圍下經15分鐘時間向維持於-78℃之化合物362D(690mg，1.71mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1.0M甲苯溶液，6.85mL)。在-70℃下攪拌反應混合物1h之後，將飽和氯化銨溶液(10mL)緩慢添加至混合物中。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取反應混合物，用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗目標化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50%至87% v/v)進一步純化粗產物，得到化合物362E。
向化合物362E(600mg，1.48mmol)溶解於無水THF(15mL)中之溶液中添加三乙胺(0.62mL，4.44mmol)。使混合物冷卻至-40℃，接著逐滴添加甲烷磺醯氯(0.17mL，2.22mmol)。在添加完成之後， 在-40℃下攪拌反應混合物2h，用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，50% v/v)純化粗產物，得到化合物362F。
向化合物362F(320mg，0.66mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.55mL，6.6mmol)。使反應混合物加熱至50℃維持16h。用水(10mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物。用矽膠急驟管柱層析(含甲醇之二氯甲烷，8% v/v)純化粗產物，得到化合物362G。
將化合物362G(215mg，0.47mmol)溶解於甲醇(20mL)中且添加20% Pd(OH)2(45mg)。在室溫下在氫氣下攪拌混合物隔夜。在過濾之後，蒸發濾液，得到化合物362H。
向化合物362H(93mg，0.29mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物133D(70mg，0.29mmol)及HATU(164mg，0.43mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物362。LC-MS(ESI)m/z：551[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.23(s,3H),1.28(s,3H),1.88-2.02(m,4H),3.10-3.17(m,2H),3.44-3.54(m,4H),3.98(s,2H),4.50(s,1H),4.77(s,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.81(d,J=10.8Hz,1H),7.37(t,J=8.4Hz,2H),7.80-7.92(m,6H),8.73(d,J=9.2Hz,1H),9.31(s,1H)。
實例363
Figure 103132529-A0202-12-0486-405
向中間物G(112mg，0.36mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物359A(80mg，0.30mmol)及HATU(171mg，0.45mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物363。LC-MS(ESI)m/z：559[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.70(m,2H),0.82-0.84(m,2H),1.87-1.91(m,2H),2.02-2.04(m,2H),3.11-3.20(m,2H),3.47-3.55(m,4H),3.92-3.96(m,1H),4.53-4.57(m,1H),4.88(s,1H),6.06(d,J=3.2Hz,1H),7.27(d,J=4.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.62(d,J=4.0Hz,1H),7.70-7.76(m,4H),8.78(d,J=9.6Hz,1H),9.48(s,1H)。
實例364
Figure 103132529-A0202-12-0486-406
在室溫下攪拌化合物361I(100mg，0.306mmol)、化合物242F(74mg，0.306mmol)及HATU(174mg，0.459mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物，用水(100mL)及鹽 水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物364。LC-MS(ESI)m/z：549[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.17(d,J=6.0Hz,3H),1.25(d,J=6.0Hz,3H),1.81-1.88(m,2H),1.98-2.05(m,2H),3.09-3.20(m,2H),3.40-3.57(m,4H),3.71(s,3H),4.44-4.56(m,2H),4.78-4.80(m,1H),6.10(d,J=2.0Hz,1H),6.80-6.86(m,2H),7.54(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =8.4Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.60(d,J=9.6Hz,1H),9.19(brs,1H)。
實例365
Figure 103132529-A0202-12-0487-407
使4-氯-2-羥基苯甲醛(1.56g，0.01mol)、2-溴丙二酸二乙酯(2.38g，0.01mol)及K2CO3(1.38g，0.01mol)於2-丁酮(80mL)中之混合物回流隔夜。在反應完成之後，使所得混合物冷卻至室溫，傾入水中，用稀硫酸水溶液(2N)酸化至pH 2且用乙醚(40mL×3)萃取。在移除有機溶劑之後，將殘餘物溶解於醇性鉀肥(由20mL醇及2g固體氫氧化鉀製備)中且回流2h。濃縮溶劑且將殘餘物溶解於水(20mL)中。用稀硫酸水溶液(2N)將水層酸化至pH 2且使固體沈澱。用過濾收集形成之固體，用水(20mL)洗滌且乾燥，獲得化合物365A。
使化合物365A(1.98g，10mmol)及純銅粉(0.4g)於喹啉(20mL)中之溶液回流2h。冷卻至室溫之後，用乙醚(80mL)稀釋混合物且用稀HCl水溶液(2N，40mL×3)洗滌。用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌有 機層，經無水硫酸鈉乾燥且在0℃下小心濃縮，得到化合物365B。
在-78℃下在氮氣下向化合物365B(1.53g，10mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，4mL，10mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5h且在-78℃下在氮氣下將以上溶液添加至乙二酸二乙酯(3g，20mmol)於THF(20mL)中之溶液中。使混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。用飽和氯化銨水溶液(40mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10%至50% v/v)純化殘餘物，得到化合物365C。
向化合物365C(2.4g，10mmol)於THF/H2O(40mL/10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(840mg，20mmol)。在室溫下攪拌混合物約2h，直至藉由薄層層析分析顯示完成。用稀HCl水溶液(1.0N，40mL)將反應混合物酸化至pH 2且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到化合物365D。
向化合物365D(112mg，0.5mmol)及中間物G(155mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(50mL)稀釋所得溶液，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物365。LC-MS(ESI)m/z：517[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.63-0.79(m,4H),1.88-1.99(m,4H),3.13-3.21(m,2H),3.38-3.56(m,4H),3.88-3.89(m,1H),4.43-4.45(m,1H),4.78-4.79(m,1H),6.04(s,1H),7.27-7.39(m,3H),7.47-7.49(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),8.20(s,1H),8.62(d,J=10.0Hz,1H),9.07(brs,1H)。
實例366
Figure 103132529-A0202-12-0489-408
向化合物365D(114mg，0.5mmol)及中間物C(143mg，0.5mmol)於DMF(5ml)中之混合物中添加HATU(380mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯(30mL)稀釋所得溶液，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物366。LC-MS(ESI)m/z：503[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.84-2.01(m,4H),3.11-3.13(m,2H),3.31-3.54(m,4H),4.23-4.27(m,4H),4.40-4.43(m,1H),4.71(s,1H),6.04(br s,1H),6.72(s,1H),6.77-6.81(m,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,1H),8.26(s,1H),8.60(d,J=9.6Hz,1H),9.04(br s,1H)。
實例367
Figure 103132529-A0202-12-0489-409
在25℃下攪拌化合物273C(66mg，0.3mmol)、HATU(200mg，0.5mmol)及中間物H(85mg，0.3mmol)於DMF(5ml)中之混合物16h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物，用水(10mL×2)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗化合物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物367。LC-MS(ESI)m/z：484[M+H]+；1H-NMR (DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.97-2.00(m,4H),2.24-2.27(m,1H),2.38-2.43(m,1H),3.31-3.35(m,6H),4.07-4.16(m,4H),4.28-4.33(m,5H),4.72(s,1H),6.00(s,1H),6.52-6.54(m,2H),6.72-6.80(m,2H),7.64-7.66(m,2H),8.43(d,J=10Hz,1H),9.84(s,1H)。
實例368
Figure 103132529-A0202-12-0490-410
在室溫下攪拌中間物G(177mg，0.57mmol)、化合物368A(117mg，0.52mmol)及HATU(350mg，0.92mmol)於之(5ml)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物368。LC-MS(ESI)m/z：528.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.72-0.86(m,4H),2.03-2.23(m,4H),3.21-3.31(m,2H),3.40-3.43(m,4H),3.55-3.58(m,1H),3.68-3.74(m,2H),3.79-3.89(m,6H),4.70-4.73(m,1H),4.98(d,J=2.8Hz,1H),6.84(d,J=9.2Hz,2H),7.38(s,2H),7.44-7.47(m,3H)。
實例369
Figure 103132529-A0202-12-0490-411
在室溫下攪拌中間物H(100mg，0.42mmol)、化合物368A(141mg，0.50mmol)及HATU(290mg，0.76mmol)於DMF(5ml)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物369. LC-MS(ESI)m/z：500.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.40-2.68(m,2H),3.40-3.43(m,4H),3.51-3.75(m,3H),3.82-3.85(m,4H),4.06-4.20(m,1H),4.20-4.34(m,9H),4.34-4.49(m,1H),4.86(d,J=3.2Hz,1H),6.77-6.80(m,2H),6.93(d,J=9.2Hz,2H),7.64(d,J=9.2Hz,2H)。
實例370
Figure 103132529-A0202-12-0491-412
在100℃下在氮氣下攪拌化合物175A(200mg，1.23mmol)、2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(316mg，1.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(49mg，0.06mmol)及K2CO3(509mg，3.69mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(10mL)中之混合物3h。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用水(100mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用HCl水溶液(1N)酸化水層至pH 3且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用水(50mL)洗滌合併之二氯甲烷層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物370A。
在25℃下攪拌化合物370A(65mg，0.24mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)及中間物G(74mg，0.24mmol)於DMF(5ml)中之混合物隔 夜。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物370。LC-MS(ESI)m/z：559[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.85(m,6H),0.99-1.03(m,2H),1.90-2.02(m,5H),3.12-3.19(m,2H),3.41-3.55(m,4H),3.91-3.96(m,1H),4.55-4.59(m,1H),4.91(s,1H),6.07(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.35(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.71-7.74(m,4H),8.80(d,J=9.6Hz,1H),9.67(brs,1H)。
實例371
Figure 103132529-A0202-12-0492-413
在25℃下攪拌化合物370A(65mg，0.24mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)及中間物C(71mg，0.24mmol)於DMF(5ml)中之混合物隔夜。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物371。LC-MS(ESI)m/z：545[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.72-0.76(m,2H),0.99-1.03(m,2H),1.88-2.02(m,5H),3.11-3.14(m,2H),3.26-3.55(m,4H),4.23-4.29(m,4H),4.49-4.54(m,1H),4.80(s,1H),6.05(d,J=4.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.83(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.74(d,J=9.6Hz,1H),9.51(brs,1H)。
實例372
Figure 103132529-A0202-12-0493-414
在-78℃下在氮氣下經15min之時間向四氫-4H-哌喃-4-酮(380mg，3.8mmol)及1-溴-4-碘苯(2.4g，8.5mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，mg，1.52mL，3.8mmol)。使所得溶液緩慢升溫至室溫且攪拌3.5h。用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(乙酸乙酯，100% v/v)純化粗產物，得到化合物372A。
向化合物372A(620mg，2.42mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(0.43mL，2.71mmol)。逐滴添加三氟乙酸(1.83mL，24.2mmol)。在-78℃下1小時之後，使混合物升溫至室溫且攪拌3h。用NaOH水溶液(1N，5mL)淬滅所得混合物且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，80% v/v)純化粗產物，獲得化合物372B。
在-78℃下在氮氣下向化合物372B(295mg，1.23mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.74mL，1.84mmol)。在攪拌30min之後，一次性添加乙二酸二乙酯(449mg，3.07mmol)。在-78℃下攪拌混合物約1小時。用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅所得混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化殘餘物，得到化合物372C。
向化合物372C(155mg，0.59mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加LiOH．H2O(50mg，1.18mmol)於水(3mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3h。用HCl水溶液(1N，1.5mL)將反應溶液調節至pH 3且進行分離。有機層經無水硫酸鈉直接乾燥，過濾且濃縮，得到化合物372D。
在氮氣下向中間物g(87mg，0.28mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物372D(55mg，0.23mmol)及HATU(134mg，0.35mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)稀釋所得混合物且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物372。LC-MS(ESI)m/z：527[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.84(m,4H),1.62-1.69(m,4H),1.87-2.03(m,4H),2.83-2.91(m,1H),3.11-3.20(m,2H),3.44-3.54(m,6H),3.95-3.97(m,3H),4.53-4.58(m,1H),4.87(s,1H),6.05(d,J=4.0Hz,1H),7.34-7.42(m,5H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),8.76(d,J=9.6Hz,1H),9.51(s,1H)。
實例373
Figure 103132529-A0202-12-0494-415
在氮氣下向中間物C(83mg，0.28mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加化合物372D(55mg，0.23mmol)及HATU(134mg，0.35mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)稀釋所得混合物且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用水(5ml)及鹽水(5ml)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得粗產物。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物373。LC-MS(ESI)m/z：513[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.66-1.71(m,4H),1.87-2.02(m,4H),2.85-2.91(m,1H),3.10-3.16(m,2H),3.48-3.54(m,6H),3.95-3.98(m,2H),4.26-4.29(m,4H),4.47-4.52(m,1H),4.77(s,1H),6.03(d,J=2.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.81(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),8.70(d,J=9.6Hz,1H),9.42(s,1H)。
實例374
Figure 103132529-A0202-12-0495-416
在室溫下攪拌中間物X(77mg，0.34mmol)、化合物368A(55mg，0.24mmol)及HATU(175mg，0.46mmol)於DMF(5ml)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用水(50mL×2)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物374。LC-MS(ESI)m/z：494.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.69(m,2H),0.77-0.81(m,2H),2.05-2.22(m,5H),3.20-3.30(m,2H),3.40-3.42(m,4H),3.53-3.60(m,1H),3.66-3.72(m,2H),3.76-3.85(m,7H),4.66-4.69(m,1H),4.97(d,J=2.8Hz,1H),6.88(d,J=9.2Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz, 2H),7.60(d,J=9.2Hz,2H)。
實例375
Figure 103132529-A0202-12-0496-417
向苯胺(9.3g，100mmol)於DMF(350mL)中之溶液中添加碳酸銫(100g，306mmol)及1,3-二溴丙烷(27g，135mmol)。攪拌混合物24h，同時使內部溫度保持於60℃與65℃之間。在反應混合物冷卻至環境溫度之後，用水(400mL)稀釋暗色溶液且用乙酸乙酯混合物(300mL×3)萃取。用鹽水(150mL×4)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕色油狀之粗產物。用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到化合物375A。
在0℃下向化合物375A(900mg，6.8mmol)及三氯化鋁(5.0g，37.9mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.06g，8.0mmol)。攪拌混合物4小時，同時使溫度保持於0℃。將混合物傾入冰水中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。減壓濃縮所得產物，且用矽膠管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，30% v/v)純化所得殘餘物，得到化合物375B。
向化合物375B(333mg，1.00mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加LiOH．H2O(90mg，2.14mmol)及水(2mL)。在15℃下攪拌反應混合物4h。用HCl(1N)中和反應混合物。蒸發所得混合物。將殘餘物溶解於水(5mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取混合物，經無水硫酸鈉 乾燥，過濾且蒸發，得到化合物375C。
在室溫下攪拌中間物G(203mg，0.65mmol)、化合物375C(110mg，0.53mmol)及HATU(350mg，0.92mmol)於之(5ml)中之混合物隔夜。用二氯甲烷(150mL)稀釋混合物，用水(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用製備型HPLC純化粗產物，得到化合物375。LC-MS(ESI)m/z：498.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.87(m,4H),1.90-2.26(m,4H),3.01-3.27(m,2H),3.43-3.68(m,4H),3.70-3.95(m,2H),4.19-4.42(m,2H),4.77(s,1H),4.98-5.17(m,2H),5.53-5.92(m,1H),6.96-7.31(m,5H),7.36-7.57(m,3H)。
實例376
Figure 103132529-A0202-12-0497-418
在70℃下攪拌1-(4-氟苯基)乙-1-酮(5.00g，36.20mmol)及SeO2(6.06g，54.30mmol)於吡啶(20mL)中之混合物16h。在過濾以移除所得固體之後，蒸發濾液，得到殘餘物。將粗產物溶解於氫氧化鈉水溶液(1M，20mL)及水(50mL)中且用乙醚(160mL)萃取以移除副產品。用濃鹽酸(4mL)將水溶液調節至pH 1且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，獲得化合物376A。
在20℃下攪拌化合物376A(54mg，0.32mmol)、中間物G(100mg，0.32mmol)及HATU(183mg，0.48mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到殘餘物。用製備型 HPLC純化粗產物，獲得化合物376。LC-MS(ESI)m/z：461[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.83(m,4H),1.86-2.02(m,4H),3.12-3.18(m,2H),3.46-3.53(m,4H),3.89-3.95(m,1H),4.48-4.55(m,1H),4.85(s,1H),6.08(s,1H),7.30-7.42(m,5H),7.89(t,J=8.8Hz,2H),8.74(d,J=9.6Hz,1H),9.57(s,1H)。
實例377
Figure 103132529-A0202-12-0498-419
在-78℃下在氮氣下向苯并[b]噻吩(1g，7.5mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(3.6mL，8.9mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物15min。向所得混合物中快速添加乙二酸二乙酯(3.3g，8.9mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用水(50mL)處理，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化，得到化合物377A。
在-20℃下向化合物377A(1.5g，6.4mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加含LiOH．H2O(538mg，12.8mmol)之水(4mL)。在-20℃下攪拌所得混合物1h。用稀HCl將混合物調節至pH 1。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取所得混合物。濃縮有機層，用石油醚(50mL)處理且攪拌30min。形成黃色固體且過濾，得到化合物377B。
在室溫下攪拌化合物377B(100mg，0.48mmol)、中間物G(150 mg，0.48mmol)及HATU(277mg，0.73mmol)於DMF(5ml)中之混合物12h。用水(10mL)處理混合物，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用水(20mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用製備型HPLC純化，得到化合物377。LC-MS(ESI)m/z：499[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.60-0.81(m,4H),2.23(s,2H),2.93(s,3H),3.50(s,2H),3.81-3.85(m,2H),4.00-4.06(m,3H),4.86(t,J=7.2Hz,1H),5.15(d,J=2.8Hz,1H),7.33-7.41(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),8.04-8.09(m,2H),8.14-8.19(m,1H),8.64(s,1H),9.52(s,1H)。
實例378
Figure 103132529-A0202-12-0499-420
在室溫下在氮氣氛圍下向化合物175A(2.57g，10.0mmol)、CuI(190mg，1.0mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)於三乙胺(80mL)中之溶液中逐滴添加乙炔基三甲基矽烷(1.17g，12.0mmol)。在90℃下攪拌反應混合物30分鐘。由過濾收集固體且用乙酸乙酯(80mL×2)洗滌。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，其用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，5% v/v)純化，得到化合物378A。
向化合物378A(500mg，1.8mmol)於THF(5ml)中之溶液中添加含LiOH．H2O(113mg，2.7mmol)之水(2.0mL)。在室溫下攪拌所得混 合物2h，蒸發，用水(5ml)處理且用稀HCl調節至pH 2。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物，用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得化合物378B。
向化合物378B(34mg，0.2mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加中間物S(59mg，0.2mmol)及HATU(114mg，0.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4h。用製備型HPLC純化混合物，得到化合物378。LC-MS(ESI)m/z：451[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.70(m,2H),0.79-0.81(m,2H),2.04-2.09(m,4H),3.60-3.63(m,3H),3.88-3.93(m,5H),4.00(s,1H),4.81-4.83(m,1H),5.15(d,J=2.8Hz,1H),7.23-7.25(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),8.15-8.18(m,1H),9.31(brs,1H)。
實例379
Figure 103132529-A0202-12-0500-421
在20℃下攪拌化合物376A(54mg，0.32mmol)、中間物C(95mg，0.32mmol)及HATU(183mg，0.48mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物16h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到殘餘物。用製備型HPLC純化粗產物，獲得化合物379。LC-MS(ESI)m/z：447[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.83-2.04(m,4H),3.07-3.19(m,2H),3.41-3.47(m,4H),4.27(s,4H),4.42-4.50(m,1H),4.75(s,1H),6.04(s,1H),6.74(s,1H),6.80(d,J=10.4Hz,1H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),7.93-7-98(m,2H),8.70(d,J=9.6Hz,1H),9.40(s,1H)。
實例380
Figure 103132529-A0202-12-0501-422
在85℃下在氮氣下攪拌哌啶-4-甲酸乙酯(10g，64mmol)、1-氟-4-碘苯(14g，64mmol)、K2CO3(17.6g，127mmol)及L-脯胺酸(1.46g，12.7mmol)於DMSO(50mL)中之混合物12h。向所得混合物中添加NH3 ．H2O(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用水(100mL×3)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，10% v/v)純化，得到化合物380A。
在-78℃下在氮氣下向AlLiH4(1.2g，31mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加含化合物380A(7.9g，31mmol)之THF(50mL)。在-78℃下攪拌所得混合物1.5h，用Na2SO4 ．10H2O淬滅反應。用矽膠處理混合物且過濾。濃縮濾液且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化所得殘餘物，獲得化合物380B。
向冷卻至-78℃之乙二醯氯(9.1g，72mmol)於二氯甲烷(150mL)中溶液之中逐滴添加DMSO(7.5g，96mmol)，使維持內部溫度低於-40℃。在30min之後，將含化合物380B(5g，24mmol)之二氯甲烷(10mL)逐滴添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌反應混合物45分鐘，逐滴添加三乙胺(12g，120mmol)，且使混合物升溫至室溫，攪拌2h。用水(100mL)處理混合物，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用水洗滌(50mL×2)，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到化合物380C。
將化合物380C(3.3g，16mol)添加至Na2S2O5(3g，16mol)於水(100mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。在添加NaCN(1.6g，32mmol)之後，攪拌所得混合物15h，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和碳酸氫鈉(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得粗化合物380D。
向冷卻至0℃之化合物380D(3.7g，15.8mmol)於乙醇(80mL)中之溶液中鼓泡平緩HCl氣體流(經濃H2SO4乾燥)5h。在0℃下用冰水緩慢處理混合物，在室溫下攪拌2h，用NaOH(1M)調節至pH 8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到化合物380E。
向冷卻至-78℃之乙二醯氯(3.66g，28.8mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐滴添加DMSO(3g，38.4mmol)，維持內部溫度低於-40℃。在30min之後，將含化合物380E(2.7g，9.6mmol)之二氯甲烷(10mL)逐滴添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌反應混合物45min，逐滴添加三乙胺(4.85g，48mmol)，and使混合物升溫至室溫，攪拌2h。用水(100mL)處理混合物，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，用水(50mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用矽膠急驟管柱層析(含乙酸乙酯之石油醚，20% v/v)純化，得到化合物380F。
在-30℃下向化合物380F(878mg，3.14mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加含LiOH．H2O(264mg，6.29mmol)之水(2mL)。在-30℃下攪拌所得混合物2h，蒸發，用水處理，用稀HCl調節至pH 2且凍乾。用逆相層析使用溶離劑(含乙腈之水，1%至100% v/v)純化固體，得到化合物380G。
在室溫下攪拌化合物380G(300mg，1.19mmol)、中間物G(370mg，1.19mmol)及HATU(681mg，0.73mmol)於DMF(15ml)中之混合物12h。用水(10mL)處理混合物，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用水(20mL×3)及鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且用逆相層析經溶離(含乙腈之水，1%至100% v/v)來純化，得到化合物380。LC-MS(ESI)m/z：544[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.84(m,4H),1.68(s,1H),1.92-2.13(m,9H),3.15-3.37(m,4H),3.62-3.69(m,3H),3.82-3.89(m,4H),4.65-4.68(m,1H),5.09(s,1H),7.14-7.19(m,1H),7.34-7.40(m,5H),7.79-7.81(m,1H),8.21(s,1H),11.31(s,1H)。
實例381
Figure 103132529-A0202-12-0503-423
在25℃下攪拌中間物Y(70mg，0.25mmol)、HATU(143mg，0.37mmol)及化合物242F(60mg，0.25mmol)於(5ml)中之混合物隔夜。直接用製備型HPLC純化混合物，得到化合物381。LC-MS(ESI)m/z：503[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.61-0.79(m,4H),2.24-2.42(m,2H),3.33-3.49(m,2H),3.82-3.91(m,1H),4.02-4.33(m,5H),4.77(d,J=4.0Hz,1H),6.03(brs,1H),7.13-7.20(m, 2H),7.36(t,J=8.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.56(d,J=10.0Hz,1H),9.44(brs,1H)。
實例382
Figure 103132529-A0202-12-0504-424
在氮氣氛圍下向AlLiH4(76mg，2mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加含中間物S7(430mg，1mmol)之THF(5ml)。在60℃下攪拌所得混合物3h，且用Na2SO4水溶液淬滅反應。濃縮濾液，獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到化合物382A(240mg，產率78%)。LC-MS(ESI)m/z：309[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.75-0.85(m,4H),1.76-1.79(m,4H),2.34(s,3H),2.43-2.59(m,6H),2.87-2.91(m,1H),3.77-3.82(m,1H),4.63-4.69(m,1H),7.02-7.12(m,2H),7.22-7.26(m,1H)。
在25℃下攪拌化合物382A(92mg，0.33mmol)、化合物133D(73mg，0.30mmol)及HATU(137mg，0.36mmol)於DMF(4mL)中之混合物4h。接著，藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物382(70mg，產率36%)。LC-MS(ESI)m/z：535[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)0.61-0.90(m,4H),2.06-2.25(m,4H),3.08-3.27(m,3H),3.45(s,2H),3.71-4.46(m,5H),5.08-5.38(m,1H),5.57-5.72(m,1H),6.88-7.85(m,11H),9.20-9.95(m,1H)。
實例383
Figure 103132529-A0202-12-0505-425
在25℃下攪拌化合物382A(140mg，0.45mmol)、化合物242F(98mg，0.40mmol)及HATU(182mg，0.48mmol)於DMF(3mL)中之混合物15h。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物383(88mg，產率34%)。LC-MS(ESI)m/z：531[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d,400MHz)：δ(ppm)0.30-0.84(m,4H),1.88-2.04(m,4H),2.99-3.29(m,6H),3.55-3.69(m,2H),3.81-4.08(m,2H),4.31-4.78(m,1H),4.95-5.15(m,1H),6.04-6.19(m,1H),6.90-7.71(s,5H),7.86-8.12(m,1H),8.26-8.32(m,1H),9.38-9.53(m,1H)。
生物學實例
以下描述在酶促及基於細胞之分析中測試本文所述之化合物以量測活體外活性之方式。一般技術者將已知可使用分析條件之變化以確定化合物之活性。
分析1：GCS酶促分析
此分析基於Larsen等人之研究進行修改(J.Lipid Res. 2011, 53,282)。在蛋白酶抑制劑混合物(Roche)存在下使用M-PER哺乳動物蛋白質萃取試劑(Thermal Scientific)製備馬丁-達比犬腎臟(Madin-Darby canine kidney；MDCK)細胞溶胞物。使用BCA分析套組(Pierce)測定蛋白質濃度。在37℃下分別用於含有10mM MgCl2、1mM二硫蘇糖醇、1mM EGTA、2mM NAD、100μM UDP-葡萄糖、10μM C6-NBD-腦醯胺(Matreya LLC,Pleasant Gap,PA)、35μM二油醯基磷脂醯膽鹼及5μM硫苷脂(Sigma)之100mM Tris緩衝液(pH 7.5)中之0.001μM至10μM之各種濃度之本文所述化合物(最終反應體積為100μL)培育 60微克MDCK細胞溶胞物1小時。使用0.1%DMSO作為模擬處理或對照。反應藉由添加100μL乙腈溶液終止且經歷LC/MS分析。
經與API 4000三重四極質譜儀(Applied Biosystems，Concord,Ontario,Canada)耦接之Shimadzu超高速液相層析(Shimadzu,Japan)定量分析NBD-腦醯胺及葡萄糖苷基腦醯胺。經Waters XbridgeTM BEH130 C18,100mm×4.6mm i.d，3.5μm(Milford,MA,USA)進行樣品分離。移動相由補充有0.1%甲酸(v/v)之水及乙腈組成。流動速率為1.0mL/min。初始移動相為20%乙腈且在0.4min內以線性方式傾斜上升至50%乙腈。由0.4至1.5min，使梯度傾斜上升至98%乙腈，接著保持於100%直至8.0min。在1.5min內使乙腈重設至20%，且維持直至10.0min。總運作時間為10.0min。MS/MS偵測在ESI正模式下進行。在15V之碰撞能量下NBD-腦醯胺之質量轉變為m/z 576.36→558.40，且在21V碰撞能量下葡萄糖苷基腦醯胺之物質轉變為m/z 738.35→558.40。用等體積之乙腈稀釋細胞溶胞物。將50μL經稀釋樣品之等分試樣添加至1.5mL管中，且添加100μL含有內標物之乙腈(100ng/ml甲苯磺丁脲)以使蛋白質沈澱。使混合物渦動，接著在13000rpm下離心10min。使70μL上清液與140μL H2O混合且注入最終溶液以進行LC/MS/MS分析且計算IC50及/或抑制百分比。
分析2：K562基於細胞之分析
此分析基於Gupta等人之研究進行修改(J.Lipid Res. 2010, 51,866)。將K562細胞於具有5%FBS之RPMI-1640培養基中以3×105個細胞/孔/mL接種於12孔板中且在37℃下培育24h。將1μL所需濃度之本文所述化合物(10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM及0.0001mM於DMSO中)或DMSO添加至對應孔中且混合。在37℃下培育細胞4h。接著將100μL含有110μM NBD-腦醯胺、11% BSA、5% FBS及對應濃度之本文所述化合物之RPMI-1640培養基添加至各孔中 且混合。在37℃下再培育細胞0.5h，隨後用冰冷PBS(pH 7.4)洗滌細胞兩次並離心，且用50μL冷PBS+1% Triton X-100再懸浮。將細胞溶胞物超音波處理15min，之後添加等體積之甲醇以進行LCMS分析。使用細胞溶胞物之小等分試樣以藉由BCA分析套組測定蛋白質濃度。
分析1中所用之HPLC設備及方法亦用於此分析中且計算IC50。
分析3：基於NCI/ADR-Res細胞之分析
將NCI/ADR-RES細胞於具有10%FBS之RPMI-1640培養基中接種於12孔板(4×105個細胞/孔)中且在37℃下培育24h。在用本文所述化合物處理之前，移除細胞培養基且每孔用1mL含有5% FBS及分別所需濃度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM及0.0001μM)之如本文所述化合物或僅0.1% DMSO之RPMI-1640培養基替換。在37℃下培養細胞4小時，隨後用存在本文所述化合物之含有1% BSA及10μM C6-NBD-腦醯胺之RPMI-1640替換培養基，且在37℃下再培育0.5小時。接著用冰冷PBS(pH 7.4)洗滌細胞兩次，用50μL冷PBS+1% Trition X-100刮擦。將細胞溶胞物超音波處理15min，之後添加等體積之甲醇以進行LCMS分析。使用細胞溶胞物之小等分試樣以藉由BCA分析套組測定蛋白質濃度。
分析1中所用之HPLC設備及方法亦用於此分析且計算IC50及抑制%。
使用以上分析，測試以下化合物。在下表中，「nt」意謂在分析中未進行測試之化合物。IC50或抑制%資料包括於表中。抑制%資料藉由星號(「*」)標識。對於IC50資料，「A」意謂化合物之IC50大於0，但小於或等於約50nM，且「B」意謂化合物之IC50大於約50但小於或等於約5000nM。對於抑制%資料，「A*」意謂化合物之抑制%(抑制百分比)大於或等於約50%，且「B*」意謂化合物之抑制%大於或等於約3%，但小於約50%。
Figure 103132529-A0202-12-0508-426
Figure 103132529-A0202-12-0509-427
Figure 103132529-A0202-12-0510-428
Figure 103132529-A0202-12-0511-429
Figure 103132529-A0202-12-0511-430
Figure 103132529-A0202-12-0512-431
Figure 103132529-A0202-12-0513-432
Figure 103132529-A0202-12-0514-433
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山多夫氏病(Sandhoff Disease)小鼠模型
山多夫氏病之鼠類模型為剔除(KO)HEXB基因，其如在人類中一般，編碼小鼠中之β-己醣胺酶。與人類相比，此KO小鼠展示與人類(但較大年齡)中所見極其相似之表現型。在約3月齡時，動物顯現顫抖且肢體緊張度增加，後腿情況更嚴重。直至4-5月齡此等表現逐漸更嚴重，同時動物瀕死且快速失重。該活動力表現型已藉由活性監測器、穿越槓桿及翻轉試驗(inverted screen test)定量(Jayakumar M等人，Blood 2001, 97,327-329；Cachon-Gonzalez等人，PNAS 2006, 103(27),1037-10378)。在組織學上，小鼠神經元似乎藉由溶酶體儲存物質擴張，且存在神經發炎之病徵。在生物化學上，可以證實β-己醣胺酶之含量缺乏，且神經節苷脂GM2、GA2以及唾液酸累積(Cachon-Gonzalez等人，2006；Arthur等人，Neurochem Res 2013,DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
為評估可降低拜瑪林受質(BioMarin substrate)之不同化合物在山多夫氏病中之可能功效，使同種接合子雄性小鼠與異種接合子雌性配對。一胎中所有幼崽(大致50%KO及50%異種接合子)在3天齡開始藉由每日腹膜內或皮下注射相同測試(或對照)物品處理14天。基於待測試化合物之藥物動力學/藥效動力學特性決定所選投藥途徑。在給藥期結束時，使用異氟醚經由鼻錐(4%用於誘發且1.5%用於維持)使幼崽深度麻醉，藉由心肌穿刺法收集血液，接著對小鼠施以安樂死。收集腦部及肝臟且快速冷凍。使用此等組織進行實驗終點分析(大腦中之GM2及唾液酸、肝臟中之GA2及唾液酸)。收集其他組織樣本(尾尖或 腳趾)且快速冷凍，接著送去進行基因分型。
發現I(f)測試化合物在實驗終點上有顯著影響，再進行其他實驗，以與媒劑處理組小鼠相比，觀察其對活動力、翻轉試驗及穿越槓桿測試之影響以及平均存活時間。
多囊性腎病小鼠模型
向26至64天齡jck小鼠投與本發明化合物並可以自由攝食(標準飼料)。向26至64天齡對照組jck小鼠餵飼對照膳食。在63天齡時，將動物轉移至代謝籠維持24小時，收集尿液。在64天齡時，將動物處死，稱重且藉由心臟穿刺收集血液以進行血清分離。分離腎臟，平分且稱重，且將各腎臟之一半固定於含4%多聚甲醛之PBS中隔夜，以進行石蠟包埋及蘇木素及曙紅染色。使用腎臟重量與體重之比率測定化合物之活性。囊腫體積藉由定量來自經處理及對照動物之腎臟的組織切片中囊性區域之百分比來量測，且乘以腎臟重量/體重比率。藉由量測源自處死之動物之血清樣品中的血液尿素氮(BUN)含量來評定腎臟功能，在未處理對照中BUN含量升高，而經處理動物表明BUN含量顯著降低。
本文所述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點自以下實施方式將變得顯而易知。然而，應瞭解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅為了說明而給出，因為在本發明精神及範疇內的各種變化及修改自此實施方式將變得顯而易知。
本文中所引用之所有公開案，包括專利、專利申請案及公開之專利申請案，均出於所有目的以引用的方式併入本文中。
Figure 103132529-A0202-11-0002-681

Claims (26)

  1. 一種式I化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 103132529-A0305-02-0542-1
     其中R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基、伸烯基或伸環烷基；R1a為烷基、雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；或R1a為經1、2或3個R7基團取代之苯基、視情況經1或2個R7基團取代之萘基或視情況經1或2個R7基團取代之二氫茚基；R2及R3連同其所連接之氮一起形成3至10員雜環烷基環，視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個R8取代；R4為經鹵基及環烷氧基取代之芳基；R5為-OH，且R5a為氫；R6及R6a為鹵基；R6及R6a為氘；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOH)或C(O)；各R7若存在則獨立地為硝基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷 基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為氘、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷基或環烷基；或兩個R8連同其所連接之碳一起形成C(O)；及R12為氫或C1-5烷基。
  2. 如請求項1之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物係根據式I(b)：
    Figure 103132529-A0305-02-0543-2
  3. 如請求項1之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物係根據式I(c)：
    Figure 103132529-A0305-02-0543-3
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環或7至8員雙環雜環烷基；其各視情況經1或2個R8取代。
  5. 如請求項4之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之 鹽，其中R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環，視情況經1或2個R8取代。
  6. 如請求項1之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經鹵基及環烷氧基取代之苯基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a。
  9. 如請求項8之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為C1-3伸烷基。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為經1個R7基團取代之苯基，其中各R7獨立地為苯基、雜環烷基或雜芳基；其中該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1或2個R7a取代。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經1、2或3個R7基團取代之雜芳基。
  12. 如請求項11之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經1或2個R7基團取代之雜芳基，其中各R7 若存在則獨立地為鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基或雜芳基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1個R7a取代。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)或C(=NOH)。
  14. 如請求項13之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(O)。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R6及R6a為鹵基。
  16. 如請求項15之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中R6及R6a為氟基。
  17. 如請求項1之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基、伸烯基或伸環烷基；R1a為烷基、雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；或R1a為經1、2或3個R7基團取代之苯基、視情況經1或2個R7基團取代之萘基或視情況經1或2個R7基團取代之二氫茚基；R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環或7至8員雙環雜環烷基；其各視情況經1或2個R8取代； R4為經鹵基及環烷氧基取代之芳基；R5為-OH，且R5a為氫；R6及R6a為鹵基；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成C(=NOH)或C(O)；各R7若存在則獨立地為硝基、氰基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、鹵基或環烷基；或兩個R8連同其所連接之碳一起形成C(O)；及R12為氫或CH3。
  18. 如請求項1之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為-C(O)C(R6)(R6a)R1a或-C(O)C(R6)(R6a)-X1-R1a；X1為伸烷基；R1a為雜環烷基或雜芳基，其各視情況經1、2或3個R7基團取代；或R1a為經1、2或3個R7基團取代之苯基、視情況經1或2個R7基團取代之萘基或視情況經1或2個R7基團取代之二氫茚基；R2及R3連同其所連接之氮一起形成4至5員單環雜環烷基環或7至8員雙環雜環烷基；其各視情況經1或2個R8取代；R4為經鹵基及環烷氧基取代之芳基；R5為-OH，且R5a為氫； R6及R6a為鹵基；或R6及R6a連同其所連接之碳一起形成或C(O)；各R7若存在則獨立地為硝基、氰基、鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳氧基；其中單獨或作為另一基團之一部分的該苯基及該雜芳基獨立地視情況經1、2或3個R7a取代；各R7a若存在則獨立地選自氰基、鹵基、烷基、烯基、鹵烷基、羥基烷基及環烷基；各R8若存在則獨立地為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基或鹵基；及R12為氫或CH3。
  19. 一種化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-((1S,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-4-(萘-2-基)丁醯胺；2-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醯胺；及N-((1S,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醯胺。
  20. 一種化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-4-(6-氟萘-2-基)丁醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4-(6-氟萘-2-基)-2-(羥基亞胺基)丁醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-4-(萘-2-基)丁醯胺；2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2,2-二氟-4-(6-氟萘-2-基)丁醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-4-(6-氟萘-2-基)-2-(羥基亞胺基)丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-氯萘-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(羥基亞胺基)-4-(萘-2-基)丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4-(萘-2-基)-2-側氧基丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-4-(6-氟萘-2-基)-2-側氧基丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺； N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(羥基亞胺基)-4-(萘-2-基)丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)丁醯胺；(E)-N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-4-(萘-2-基)-2-側氧基丁醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2,2-二氟-4-(萘-2-基)丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-氯萘-2-基)-2-側氧基乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-氯萘-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺； N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(3-(4-氟苯氧基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(萘-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)乙醯胺；2-(苯并[b]噻吩-5-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)乙醯胺； N-((2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(4'-(第三丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(2-異丙基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺； N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-環丙基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(2-環丙基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺； 2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-2-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(8-溴二苯并[b,d]呋喃-2-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-[(1R,2R)-2-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-2-羥基-1-(吡咯啶基甲基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)苯基]乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(環戊氧基)苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(2-異丙基-3-甲基-2H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-異丙基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丁氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-異丙基-2H-吲唑-6-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺； N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-2-側氧基乙醯胺；(S)-N-(1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-側氧基-2-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4-(6-氯萘-2-基)-2,2-二氟丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-異丙基-1H-吲哚-6-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(2-異丙基-3-甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-異丙基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-1H-吲哚-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺； N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-(2-羥基丙-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(4-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-氯苯并呋喃-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(N-嗎啉基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-環丙基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙醯胺；2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙醯胺；2-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-乙炔基苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-甲基-2-側氧基乙醯胺；及 2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-N-甲基-2-側氧基乙醯胺。
  21. 一種化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-環丙基苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-N-甲基-2-側氧基乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4-(6-氟萘-2-基)-2-(羥基亞胺基)丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(異噁唑啶-2-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(異噁唑啶-2-基)丙-2-基)-2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺；2-(5'-氯-[2,2'-聯噻吩]-5-基)-N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺； N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4-(6-氟萘-2-基)-2-側氧基丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(羥基亞胺基)-2-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醯胺；(E)-N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯胺；2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-N-((1R,2R)-1-(3,5-二氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟乙醯胺；N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2,2-二氟-4-(6-氟萘-2-基)丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2,2-二氟丁醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(3-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)苯基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2,2-二氟-2-(2-(4-氟苯氧基)吡啶-4-基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡唑啶-1-基)丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡唑啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙醯胺； N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4-(丙-1-yn-1-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-(5-氯噻吩-2-基)吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺；及2-(6-(5-氯噻吩-2-基)吡啶-3-基)-N-((1R,2R)-1-(4-環丙氧基-3-氟苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基乙醯胺。
  22. 一種化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(6-氯萘-2-基)-2-側氧基乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-側氧基-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙醯胺；N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2-側氧基乙醯胺；及N-((1R,2R)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-1-羥基丙-2-基)-2-(4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-側氧基乙醯胺。
  23. 一種醫藥組合物，其包含i)如請求項1至22中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物的形式，及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽的形式，及ii)醫藥學上可接受之賦形劑或醫藥學上可接受之載劑。
  24. 一種如請求項1至22中任一項之化合物及視情況呈其互變異構體、單一立體異構體或立體異構體之混合物及另外視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或如請求項23之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療疾病或病症之藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中該疾病或病症選自下列所組成之群：醣脂儲存疾病、與醣脂積聚有關之疾病、導致腎肥大或增生之 疾病、導致高血糖症或高胰島素血症之疾病、醣脂合成異常之癌症、神經元病症及發炎性疾病或病症。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病或病症選自下列所組成之群：動脈粥樣硬化、多囊性腎病、腎肥大、糖尿病、乳癌、腎腺癌、腦癌、神經母細胞瘤、肺癌、腸癌、胰臟癌、前列腺癌、神經元損傷及肥胖。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014321397C1 (en) * 2013-09-20 2019-08-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
US11744396B1 (en) * 2015-11-10 2023-09-05 Caffeine Innovations, LLC System, method, and device for agitating coffee grounds
CN105541819B (zh) * 2016-02-04 2018-09-14 浙江永宁药业股份有限公司 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN107216238A (zh) * 2016-03-21 2017-09-29 湖南师范大学 醇镁法制备4-甲基儿茶酚
CN109790137B (zh) 2016-09-02 2020-10-30 Igm集团公司 多环乙醛酸酯作为光引发剂
US20190322676A1 (en) * 2016-12-20 2019-10-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
ES2950451T3 (es) 2017-03-28 2023-10-10 Basf Se Compuestos plaguicidas
CN111491925B (zh) 2017-12-21 2023-12-29 巴斯夫欧洲公司 杀害虫化合物
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
CN111393405B (zh) * 2019-01-02 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用
WO2021020363A1 (ja) 2019-07-29 2021-02-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN114829361B (zh) * 2019-11-15 2024-07-16 柳韩洋行 具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受盐及含其的药物组合物
CN114746422B (zh) * 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
JP2023523454A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン グルコシルセラミド合成酵素のピリジン阻害剤及びそれらを使用する治療方法
CN114621140B (zh) * 2020-12-10 2023-08-11 中国科学院上海药物研究所 芳基二氟乙酰胺化合物及其制备方法和用途
CN112457277B (zh) * 2020-12-16 2022-06-28 西安国康瑞金制药有限公司 一种他氟前列腺素的制备方法
CN113912544B (zh) * 2021-11-29 2023-03-17 沧州普瑞东方科技有限公司 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法
WO2024037422A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Acelink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd Crystalline forms of a glucosylceramide synthase inhibitor and uses thereof
CN115433157B (zh) * 2022-11-09 2023-02-07 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种依利格鲁司特中间体的制备方法

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
NO965193L (no) 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
JP4036500B2 (ja) 1997-05-23 2008-01-23 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
JP4176170B2 (ja) 1997-06-06 2008-11-05 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体を含む医薬及び異常増殖性疾患治療薬
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
DK1176956T3 (da) 1999-05-07 2008-05-26 Encysive Pharmaceuticals Inc Carboxylsyrederivater, som inhiberer bindingen af integriner til deres receptorer
US6407064B2 (en) 1999-12-06 2002-06-18 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
WO2002080920A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
PT2266968E (pt) 2001-07-16 2013-02-25 Genzyme Corp Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase
WO2003045928A1 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
WO2003057874A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Disease markers for renal diseaes and utilization thereof
NZ542148A (en) 2003-03-06 2008-05-30 Neose Technologies Inc Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides
GB0400812D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Celltech R&D Ltd Novel compounds
PL1786785T3 (pl) * 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
JP2008519840A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
ATE549020T1 (de) 2005-01-26 2012-03-15 Allergan Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 1- benzyl-1- hydroxy-2,3-diamino-propylamine, 3- benzyl-3 hydroxy-2-amino-propionsäureamide und verwandte verbindungen als analgetika
PL2032134T3 (pl) 2006-05-09 2015-11-30 Genzyme Corp Sposoby leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby obejmujące hamowanie syntezy glikosfingolipidów
WO2008011487A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
WO2008011483A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US20100105687A1 (en) 2007-03-06 2010-04-29 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
EP2594564B1 (en) * 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
AU2008276521B2 (en) 2007-07-17 2011-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
RU2517345C9 (ru) * 2007-10-05 2014-08-20 Гензим Корпорейшн Способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида
CA2704199C (en) 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
CN101998959B (zh) * 2008-02-06 2013-08-28 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
WO2009117150A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Genzyme Corporation Method of treating lupus with ceramide derivatives
CA2731685A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
GB0817576D0 (en) 2008-09-25 2008-11-05 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators & uses thereof
KR101687039B1 (ko) * 2008-10-03 2016-12-15 젠자임 코포레이션 2-아실아미노프로판올형 글루코실세라미드 합성효소 억제제
HUE029371T2 (en) * 2009-11-27 2017-02-28 Genzyme Corp GENZ 112638 For treatment of Gaucher or Fabry disease in combination therapy
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
US8961959B2 (en) * 2011-10-17 2015-02-24 The Regents Of The University Of Michigan Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2968268B1 (en) * 2013-03-15 2020-07-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase
AU2014321397C1 (en) * 2013-09-20 2019-08-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases

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