CN112457277B - 一种他氟前列腺素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了他氟前列腺素的制备方法，所述方法先获得氟化原料，再进行HWE反应形成双键，这避免氟化时双键加成副反应的发生。因此，本发明的方法能够高收率、高纯度地获得氟化产物，并由此可以降低他氟前列腺素的制备成本，提高其经济效益。

Description

一种他氟前列腺素的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种他氟前列腺素的新的制备方法。
背景技术
他氟前列腺素(Lafluprost，又称他氟前列素，化学名为(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯)，是一种新型PGF2衍生物，作为一种选择性PG受体激动剂，用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼压，具有安全性高不良反应小，是新一代的抗青光眼的前列腺素类药物。该药是由旭硝子株式会社和参天制药株式会社联合开发并上市，在中国的专利保护于2017年到期，因此对其原料药进行工艺开发具有较高的市场价值。
他氟前列腺素的合成方法主要是以科里内酯二醇为起始原料，经过氧化反应、HWE反应、氟代、水解、还原、Wittig反应、酯化等反应合成目标化合物，其中还可以包括保护和脱保护步骤。例如，Shirasawa,Eiichi等公开了以下方法：
Figure BDA0002840399660000011
其中氟化步骤使用三氟硫化吗啉作为氟化试剂，反应时间长、收率低。JACKSON,Mark P等对该氟化步骤作了改进，将三氟硫化吗啉替换为二乙胺基三氟化硫(DAST)，使得反应时间缩短至24小时，收率提高至79％；朱君等使用相同的氟化试剂，收率虽然提高至94.1％，但含量只有95.3％。该氟化步骤收率低或者产物纯度低的主要原因在于氟化时会有ω侧链双键加成副产物的生成，其不仅导致目标氟化产物转化率的降低，并且双键氟化产物也不易从目标氟化产物中分离。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种他氟前列腺素的制备方法，该方法不是对ω侧链进行氟化，因此避免双键加成副反应的发生，故能够高收率、高纯度地获得氟化产物。
在此基础上，本发明提供了一种他氟前列腺素的制备方法，所述方法包括如下步骤：
Figure BDA0002840399660000021
式I化合物经双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)氟为式II化合物，然后式II化合物与磷酸三烷基酯反应生成式III化合物；其中，X表示溴或氯，R1表示C1-C4烷基，优选甲基和乙基；
式1的科里内酯醛与式III化合物反应得到式2的他氟前列腺素中间体；其中，R表示羟基保护基，优选苯甲酰基(Bz)、对苯基苯甲酰基(PPB)、苄基(Bn)、四氢吡喃-2-基(THP)或二苯基叔丁基硅基(TBDPS)。
在一个实施方案中，式I化合物与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)的摩尔比为1:1.0～3.0，优选1:1.5～2.5，所述反应在0～80℃下进行，优选在0～60℃下进行，优选先在0～5℃下进行，然后升温至40～60℃下进行。
在一个实施方案中，式II化合物与磷酸三烷基酯的摩尔比为1:1.0～3.0，优选1:1.2～1.8，所述反应在10～40℃下进行，优选在室温下进行。优选地，所述反应在KI的存在下进行，优选地，式II化合物与KI的摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.1～1.5。
在一个实施方案中，式1的科里内酯醛与式III化合物的摩尔比为1:0.9～1.5，优选1:0.95～1.2，所述反应35～50℃下进行。优选地，所述反应在NaH的存在下进行，优选地，式1的科里内酯醛与NaH的摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.0～1.5。
在一个实施方案中，所述方法包括如下步骤：
将式I化合物溶于有机溶剂1中，降温至0～5℃，缓慢加入BAST，并将混合物在0～5℃下搅拌一段时间，然后加热至40～60℃再搅拌一段时间；反应结束后冷却至室温，将反应液缓慢倒入0～5℃的饱和碳酸氢钠溶液中，分离有机相和水相，水相用有机溶剂2萃取一次，合并有机相，洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂，重结晶得到式II化合物；
氮气保护下，将式II化合物、KI加入有机溶剂3中，缓慢滴加磷酸三烷基酯的有机溶剂3的溶液，滴毕后反应一段时间，然后过滤、减压蒸馏除去溶剂后，加入有机溶剂4溶解，洗涤、干燥后得到式III化合物的溶液，备用；
氮气保护下，将氢化钠分散于有机溶剂5中形成悬浮液，降温至0～5℃，缓慢滴加前一步骤获得的式III化合物的溶液，将混合物加热至20～30℃并搅拌一段时间，缓慢滴加式1的科里内酯醛的有机溶剂5的溶液，滴毕后升温至35～50℃并搅拌一段时间；反应结束后将反应液冷却至室温，加入乙酸将反应淬灭，随后加入饱和氯化铵溶液并搅拌一段时间；分离有机相和水相，水相用有机溶剂6萃取一次，合并有机相，在低于50℃的温度下减压蒸馏除去溶剂，残余物纯化得到式2的他氟前列腺素中间体。
在一个实施方案中，有机溶剂1选自二氯甲烷、氯仿或者乙腈；有机溶剂2选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯；有机溶剂3选自丙酮或者丙酮与乙腈的混合溶剂；有机溶剂4选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯；有机溶剂5选自四氢呋喃或者1,4-二氧六环；有机溶剂6选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯。
在一个实施方案中，式1的科里内酯醛与式II化合物的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.0～1.2。
本发明进一步提供了一种他氟前列腺素的制备方法，所述方法包括如下步骤：
Figure BDA0002840399660000041
由化合物2至他氟前列腺素5的制备方法是本领域所熟知的，本领域技术人员可在WO2013118058A1、他氟前列素的合成，朱君等，中国新药杂志2016,25(7)，第804-806页等文献中找到该方法。在此，上述文献作为引文被全部并入本文中。
本发明方法的有益效果：
现有技术中他氟前列腺素的制备方法通常都是将科里内酯醛与磷酸酯衍生物反应引入带有双键和羰基的ω侧链后再进行氟化，因此存在双键被同时氟化的副反应，造成他氟前列腺素关键中间体收率和纯度不高的问题。本发明的方法先获得氟化原料，再进行HWE反应形成双键，这避免氟化时双键加成副反应的发生。因此，本发明的方法能够高收率、高纯度地获得氟化产物，并由此可以降低他氟前列腺素的制备成本，提高其经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明所述制备方法作进一步说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
Figure BDA0002840399660000051
将1-溴-3-苯氧基丙-2-酮(15mmol)溶于100ml的二氯甲烷中，冰水浴降温至0℃，缓慢加入BAST(5.6ml，约30mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至50℃再搅拌5小时。反应结束后冷却至室温，将反应液缓慢倒入0℃的饱和碳酸氢钠溶液中，分离有机相和水相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，乙醇重结晶得到(3-溴-2,2-二氟丙氧基)苯3.63g，收率96.5％，纯度98.9％。质谱m/z:理论值249.9805；实测值：249.9833。
在氮气气氛下，将(3-溴-2,2-二氟丙氧基)苯(10mmol)和KI(11mmol)加入到丙酮(50ml)和乙腈(50ml)的混和溶液中。室温下在30分钟内缓慢滴加磷酸三甲酯(1.5ml，约13mmol)于丙酮(10ml)和乙腈(10ml)中的溶液。滴毕后将反应混合物在室温搅拌14小时，然后在玻璃滤器上通过硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷(50ml)溶解，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后得到(2,2-二氟-3-苯氧基丙基)磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液，备用。
氮气气氛下将氢化钠(于矿物油中的60％分散液，12mmol)分散于四氢呋喃中(20mL)形成悬浮液，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加前一步骤获得的(2,2-二氟-3-苯氧基丙基)磷酸二甲酯溶液，将混合物加热至30℃并搅拌15分钟，然后缓慢滴加(-)苯甲酰科里内酯醛((3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-甲酰基-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯)(10mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液，滴毕后升温至40℃并搅拌2小时。反应结束后将反应液冷却至室温，加入乙酸(0.5mL)将反应淬灭，随后加入饱和氯化铵溶液(20mL)，并进一步搅拌15分钟。分离有机相和水相，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，在低于50℃的温度下减压蒸馏除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:环己烷＝30:70作为洗脱剂，得到他氟前列腺素的中间体：(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯3.91g，收率91.4％，纯度99.2％。
质谱m/z:理论值428.1435；实测值：428.1457，证实为目标化合物。
实施例2：
Figure BDA0002840399660000061
在氮气气氛下，将(3-溴-2,2-二氟丙氧基)苯(10mmol)和KI(11mmol)加入到丙酮(50ml)和乙腈(50ml)的混和溶液中。室温下在30分钟内缓慢滴加磷酸三乙酯(2ml，约12mmol)于丙酮(10ml)和乙腈(10ml)中的溶液。滴毕后将反应混合物在室温搅拌15小时，然后在玻璃滤器上通过硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷(50ml)溶解，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后得到(2,2-二氟-3-苯氧基丙基)磷酸二乙酯的二氯甲烷溶液，备用。
氮气气氛下将氢化钠(于矿物油中的60％分散液，12mmol)分散于四氢呋喃中(20mL)形成悬浮液，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加前一步骤获得的(2,2-二氟-3-苯氧基丙基)磷酸二乙酯溶液，将混合物加热至30℃并搅拌15分钟，然后缓慢滴加(-)苯甲酰科里内酯醛((3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-甲酰基-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯)(10mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液，滴毕后升温至40℃并搅拌2小时。反应结束后将反应液冷却至室温，加入乙酸(0.5mL)将反应淬灭，随后加入饱和氯化铵溶液(20mL)，并进一步搅拌15分钟。分离有机相和水相，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，在低于50℃的温度下减压蒸馏除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:环己烷＝30:70作为洗脱剂，得到他氟前列腺素的中间体：(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基苯甲酸酯4.00g，收率93.6％，纯度99.1％。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种他氟前列腺素的制备方法，其包括如下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1表示C1-C4烷基；
R表示羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1表示甲基或乙基；R表示苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、苄基、四氢吡喃-2-基或二苯基叔丁基硅基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
Figure 270260DEST_PATH_IMAGE002
式I化合物经BAST氟化为式II化合物，然后式II化合物与磷酸三烷基酯反应生成式III化合物；其中，BAST表示双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，X表示溴或氯；
式1的科里内酯醛与式III化合物反应得到式2的他氟前列腺素中间体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与BAST的摩尔比为1:1.0～3.0，所述反应在0～80℃下进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与BAST的摩尔比为1:1.5～2.5，所述反应在0～60℃下进行。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与BAST的反应先在0～5℃下进行，然后升温至40～60℃下进行。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与磷酸三烷基酯的摩尔比为1:1.0～3.0，所述反应在10～40℃下进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与磷酸三烷基酯的摩尔比为1:1.2～1.8，所述反应在室温下进行。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与磷酸三烷基酯的反应在KI的存在下进行，式II化合物与KI的摩尔比为1:1.0～2.0。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式1的科里内酯醛与式III化合物的摩尔比为1:0.9～1.5，所述反应在35～50℃下进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式1的科里内酯醛与式III化合物的摩尔比为1:0.95～1.2。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式1的科里内酯醛与式III化合物的反应在NaH的存在下进行，式1的科里内酯醛与NaH的摩尔比为1:1.0～2.0。
13.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将式I化合物溶于有机溶剂1中，降温至0～5℃，缓慢加入BAST，并将混合物在0～5℃下搅拌一段时间，然后加热至40～60℃再搅拌一段时间；反应结束后冷却至室温，将反应液缓慢倒入0～5℃的饱和碳酸氢钠溶液中，分离有机相和水相，水相用有机溶剂2萃取一次，合并有机相，洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂，重结晶得到式II化合物；
氮气保护下，将式II化合物、KI加入有机溶剂3中，缓慢滴加磷酸三烷基酯的有机溶剂3的溶液，滴毕后反应一段时间，然后过滤、减压蒸馏除去溶剂后，加入有机溶剂4溶解，洗涤、干燥后得到式III化合物的溶液，备用；
氮气保护下，将氢化钠分散于有机溶剂5中形成悬浮液，降温至0～5℃，缓慢滴加前一步骤获得的式III化合物的溶液，将混合物加热至20～30℃并搅拌一段时间，缓慢滴加式1的科里内酯醛的有机溶剂5的溶液，滴毕后升温至35～50℃并搅拌一段时间；反应结束后将反应液冷却至室温，加入乙酸将反应淬灭，随后加入饱和氯化铵溶液并搅拌一段时间；分离有机相和水相，水相用有机溶剂6萃取一次，合并有机相，在低于50℃的温度下减压蒸馏除去溶剂，残余物纯化得到式2的他氟前列腺素中间体。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂1选自二氯甲烷、氯仿或者乙腈；有机溶剂2选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯；有机溶剂3选自丙酮或者丙酮与乙腈的混合溶剂；有机溶剂4选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯；有机溶剂5选自四氢呋喃或者1,4-二氧六环；有机溶剂6选自二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲苯。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，式1的科里内酯醛与式II化合物的摩尔比为1:1.0～1.5。
16.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，式1的科里内酯醛与式II化合物的摩尔比为1:1.0～1.2。
17.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
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