PL224738B1 - Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu - Google Patents
Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-oluInfo
- Publication number
- PL224738B1 PL224738B1 PL398389A PL39838912A PL224738B1 PL 224738 B1 PL224738 B1 PL 224738B1 PL 398389 A PL398389 A PL 398389A PL 39838912 A PL39838912 A PL 39838912A PL 224738 B1 PL224738 B1 PL 224738B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- chain
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical group CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 33
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 24
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 17
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 16
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 10
- 150000002905 orthoesters Chemical group 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 9
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 9
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 8
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005579 Julia olefination reaction Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- KDZMEZRLDMNVMZ-UHFFFAOYSA-N hept-5-enamide Chemical compound CC=CCCCC(N)=O KDZMEZRLDMNVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 3
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PZTRNMQIYAZMCX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctyloxocane Chemical group C1CCCCCCC1C1OCCCCCC1 PZTRNMQIYAZMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CONVAEXWACQJSA-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1OC2 CONVAEXWACQJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N (1s,2s)-1,2-bis[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1OC(C)(C)OC1 ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- NYHOBXZEBFBAHD-JTQLQIEISA-N (2s)-4-phenylbutane-1,2-diol Chemical compound OC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 NYHOBXZEBFBAHD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AQTZWMJGAOIWFV-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]oxolan-2-ol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C(C(O)OC2)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 AQTZWMJGAOIWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCFPRPZJIECIK-UHFFFAOYSA-M 4-(1-methyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)butyl-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].O1CC(C)(CO2)COC21CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QVCFPRPZJIECIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVYGPMQYLKQFNP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1OC2OCC1(C)CO2 IVYGPMQYLKQFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- BGGOAXFLGJRHOP-IOJJLOCKSA-N FC(C=1C=C(O[C@H](C(C)O)O)C=CC1)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(O[C@H](C(C)O)O)C=CC1)(F)F BGGOAXFLGJRHOP-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 101000906384 Rattus norvegicus Glutathione S-transferase Mu 7 Proteins 0.000 description 1
- 208000002991 Ring chromosome 4 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910007991 Si-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006294 Si—N Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FXUAOCJGSHZLLB-BYUORFCVSA-N [(1r,2r,3r,4s)-2-(benzenesulfonylmethyl)-3-[(z)-6-(1-methyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)hex-2-enyl]-4-triethylsilyloxycyclopentyl]oxy-triethylsilane Chemical compound C([C@H]1[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)C[C@@H]([C@@H]1C\C=C/CCCC12OCC(C)(CO1)CO2)O[Si](CC)(CC)CC)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FXUAOCJGSHZLLB-BYUORFCVSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMQFTWRPUQYINF-UHFFFAOYSA-N bensulfuron-methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 XMQFTWRPUQYINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005869 desulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004807 phenyl sulfones Chemical class 0.000 description 1
- OTYNBGDFCPCPOU-UHFFFAOYSA-N phosphane sulfane Chemical compound S.P[H] OTYNBGDFCPCPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N prostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNLAQVMNAOIXBH-INIZCTEOSA-N triethyl-[(2s)-1-iodo-4-phenylbutan-2-yl]oxysilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[C@H](CI)CCC1=CC=CC=C1 DNLAQVMNAOIXBH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2a o strukturze 13,14-en-15-olu i konfiguracji centrum stereogenicznego 15R lub 15S.
Wynalazek opiera się na strategii syntezy konwergentnej, umożliwiającej otrzymanie ze strukturalnie zaawansowanego syntonu prostaglandynowego szeregu syntetycznych analogów PGF2a, takich jak fluprostenol, bimatoprost i trawoprost, stosowanych w leczeniu chorych z nadciśnieniem ocznym i jaskrą z otwartym kątem przesączania, oraz ich epimerów i pochodnych mogących znaleźć zastosowanie jako wzorce zanieczyszczeń.
Tło wynalazku
Jaskra jest chorobą oczu charakteryzującą się postępująca neuropatią wzrokową o charakter ystycznych zmianach w morfologii tarczy nerwu wzrokowego i siatkówki, które prowadzą do ubytku komórek zwojów nerwowych i zmian pola widzenia, a w rezultacie do pogorszenia i nieodwracalnej utraty wzroku. Dwa główne typy jaskry to jaskra z otwartym kątem przesączania (pierwotna lub przewlekła) oraz jaskra z zamkniętym kątem przesączania, wrodzona lub wtórna. Etiologia jaskry jest złożona i wieloczynnikowa, jednak głównym czynnikiem powodującym uszkodzenie nerwu wzrokowego jest nadmierny wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP). Stąd zasadnicze podejście do leczenia jaskry obejmuje farmakologiczną redukcję IOP. Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego uzyskuje się poprzez zmniejszenie wydzielania ciała rzęskowego lub poprawienie odpływu cieczy wodnistej w beleczkowaniu kąta przesączania lub tzw. drogą naczyniówkowo-twardówkową. Spośród wielu obecnie stosowanych leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe, jako leki pierwszej linii stosuje się na ogół β-blokery, a gdy istnieją przeciwwskazania do ich stosowania - α-2-sympatykomimetyki, inhibitory anhydrazy węglanowej i wreszcie najnowszą i najbardziej skuteczną klasą hipotensyjnych leków pierwszej linii o udokumentowanej skuteczności i bezpieczeństwie - analogi prostaglandyn i prostamidy (N. Ishida i wsp., Cardiovas. Drug Rev. 2006, 24, 1; G. W. Bean, C. B. Camras, Surv. Ophthalmol. 2008, 53 (Suppl. 1), S69; C. B. Toris i wsp., Surv. Ophthalmol. 2008, 53 (Suppl. 1), SI07).
Endogenna prostaglandyna F2a, która nie znalazła zastosowania w praktyce klinicznej ze względu na niską specyficzność, oraz jej syntetyczne proleki, takie jak ester izopropylowy PGF201, wprowadzony do lecznictwa jako pierwsza pochodna prostaglandyny, redukują ciśnienie wewnątrzgałkowe u zwierząt i ludzi, wywołują jednak również przekrwienie spojówek i wrażenie ciała obcego w oku (L. Z. Bito i wsp., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1983, 24, 312; G. Giufree, Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1985, 222, 139; C. B. Camras i wsp., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1977, 16, 1125; L. Z. Bito, Surv. Ophthalmol. 1997, 41 (Suppl. 2), S1). Badania nad ulepszeniem indeksu terapeutycznego naturalnej PGF2a doprowadziły do opracowania kilku syntetycznych analogów PGF2a, takich jak ester izopropylowy unoprostonu, latanoprost, trawoprost, bimatoprost i tafluprost, o wyjątkowej sk uteczności i słabszych działaniach niepożądanych.
Indywidualna reakcja organizmu człowieka na farmakoterapię hipotensyjną lekami prostaglandynowymi jest zróżnicowana, co stwarza nieustające zapotrzebowanie na opracowanie różnych an alogów PGF2a. Mimo ogromnej liczby prac naukowych i zgłoszeń patentowych opublikowanych w ostatnich dziesięcioleciach, do dnia dzisiejszego nie opracowano strategii, która umożliwiłaby efektywne otrzymywanie całej serii analogów PGF2a z jednego, strukturalnie zaawansowanego prostaglndynowego produktu pośredniego. Rosnące zapotrzebowanie na hipotensyjne analogi PGF2a stymuluje potrzebę opracowania konwergentnej strategii syntezy prostaglandyn, pozbawionej dodatkowo wad towarzyszących klasycznej metodzie Corey'a.
Z chemicznego punktu widzenia, analogi prostaglandyny F2a, czyli pochodne kwasu (Z)-7[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-[(E,2S)-3-hydroksyokt-1-enylo]cyklopentylo]heptenowego, charakteryzują się obecnością dwu grup hydroksylowych w położeniu cis w stosunku do pierścienia cyklopentylu oraz dwóch łańcuchów bocznych - α i ω, o konfiguracji wzajemnej trans, które mogą zawierać różne podstawniki i wiązania nasycone lub nienasycone. Wśród nich istotne znaczenie mają prostanoid fluprostenol, jego ester izopropylowy znany pod nazwą INN trawoprost oraz prostamid bimatoprost, zawierające ugrupowanie 13,14-en-15-olu i stereogeniczne centrum w pozycji C-15 łańcucha ω, o strukturach przedstawionych poniżej:
PL 224 738 B1
Te i inne analogi prostaglandyny F2a oraz ich zastosowanie w leczeniu nadciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskry opisano między innymi w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr EP-A-0170258, EP-A-0253094, EP-A-0364417, EP-A-0660716 i EP-A-0639563. Przeglądu znanych leków stosowanych do leczenia jaskry, w tym pochodnych prostaglandyny F2q, dokonał M.F. Sugrue w J. Med. Chem. 40 (1997), 2793-2809.
Spośród znanych sposobów otrzymywania analogów PGF2a największe znaczenie praktyczne ma metoda Corey'a, polegająca na sekwencyjnym przyłączaniu łańcuchów bocznych α i ω do pochodnej aldehydu/laktonu Corey'a (E. J. Corey i wsp., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5675; E. J. Corey i wsp., J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1490; E. J. Corey i wsp., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 397; E. J. Corey, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991,30, 455.
Pierwszym etapem strategii Corey'a jest przyłączenie łańcucha co poprzez mało wydajną w ujęciu ekonomii atomowej reakcję kondensacji Homer’a-Wadsworth’a-Emmons’a (HWS) aldehydu Corey'a ((2S,3R,4S,5R)-4,5-dihydroksy- heksahydrocyklopenta[b]furan-2'-onu) z odpowiednim ketofosfonianem (B. M. Trost, Science 1991, 254, 1471). Reakcja Homer’a-Wadsworth’a-Emmons’a jest ograniczona kilkoma niedogodnościami, takimi jak epimeryzacja labilnych centrów stereogenicznych (S-W. Hwang i wsp., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 779) oraz, w zależności od zasady użytej do deprotonowania, tworzenie dodatkowych produktów ubocznych (S. Kim i wsp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1873). Powstawanie jednego ekwiwalentu fosforanu w produktach reakcji czyni dodatkowo całą procedurę niezbyt przyjazną dla środowiska.
Najpoważniejszym ograniczeniem strategii Corey'a jest brak stereoselektywności redukcji funkcji ketonowej C-15, dostarczającej mieszanin epimerów 15R/15S w stosunku zależnym od zastosowanego reagenta i warunków reakcji. W praktyce nie ma zatem możliwości otrzymania pochodnych 15-OH o ściśle określonej konfiguracji C-15 z selektywnością wyraźnie przekraczającą 99%. Z uwagi na bardzo podobne właściwości fizyko-chemiczne epimerów 15R/15S, usunięcie znacznych ilości niepożądanego 15-epi izomeru jest możliwe jedynie przy zastosowaniu żmudnych i wieloetapowych procedur oczyszczania.
Inną metodę konstruowania cząsteczek prostaglandyn F2a zaproponowano w zgłoszeniach i patentach pochodzących z pierwszeństwa z 1984 roku: PL 144084, PL 144085, PL 149389, PL 147530 (EP-A1-189555, US 4,707,554) oraz publikacjach B. Achmatowicz i wsp., Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5597 i B. Achmatowicz i wsp., Tetrahedron 1988, 44, 4989.
Zgodnie z opisem patentowym PL 149389, związki pośrednie w syntezie prostaglandyn F2a, między innymi kloprostenolu, zawierające strukturę 13,14-en-15-onu w przyłączanym jako pierwszym łańcuchu co, otrzymywano w reakcji fenylosulfonylowej pochodnej (-)-laktolu Corey'a z czynnikiem elektrofilowym, odpowiednim epoksydem, po uprzedniej aktywacji fenylosulfonu związkiem metaloorganicznym
PL 224 738 B1 typu silnej zasady zdolnej do utworzenia karboanionu w pozycji sąsiadującej z grupą sulfony Iową i ewentualnie solą metalu, taką jak kwas Lewisa. Otrzymany związek przejściowy zawierający ugr upowanie β-hydroksysulfonu poddawano redukcji, powodując eliminację grup fenylosulfonylowych wraz z sąsiadującymi grupami hydroksylowymi. Wykorzystanie takiej strategii do syntezy pochodnych prostaglandyn F2q nie wykazuje praktycznej przewagi nad analogicznymi sposobami wprowadzania ugrupowania 13,14-en-15-onu w reakcji Wittiga, gdyż wymagałoby stereoselektywnej redukcji grupy karbonylowej i, w następnej kolejności, wprowadzenia łańcucha alfa, co wiąże się z uprzednio omówi onymi trudnościami.
W patencie PL 144085, aktywowaną kwasem Lewisa fenylosulfonylową pochodną (-)-laktolu Corey'a poddawano reakcji z odpowiednim aldehydem, i, po reduktywnej eliminacji otrzymywano prekursory prostaglandyn F2q zawierające nienasycony łańcuch co podstawiony w pozycji C-15 przez grupę alkilową lub arylową. Opisana addycja litowej pochodnej sulfonu Corey'a do aldehydów mogłaby teoretycznie stanowić nową metodą stereoselektywnej konstrukcji alkoholowo-allilowego fragmentu łańcucha bocznego co prostaglandyn. Jednak obok długich czasów reakcji i niskich temperatur, w ymaga ona aktywowania sterycznie zatłoczonych sulfonów eteratem BF3, co poważnie ogranicza jej ogólne zastosowanie do celów przemysłowych.
Poszukiwania stereoselektywnej metody wytwarzania pochodnych PGF2q posiadających centrum chiralne na atomie węgla C-15 łańcucha co doprowadziły nas do opracowania metody syntezy opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym opublikowanym pod numerem WO 2006/112742 i publikacji J. G. Martynow i wsp., Eur. J. Org. Chem. 2007, 689, w której do pochodnej (-)-laktonu Corey'a najpierw przyłącza się prekursor łańcucha a, a następnie łańcucha co z uprzednio wygenerowanym ce ntrum asymetrii na atomie węgla podstawionym grupą hydroksylową. W celu otrzymania latanoprostu, łańcuch a pochodnej laktonu Corey'a przedłuża się jodkiem [4-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]-1-oktylo)butylo]trifenylofosfoniowym w warunkach reakcji Wittiga, a otrzymany fenylosulfon poddaje indukowanemu N,N- bis(trimetylosililo)amidkiem litu alkilowaniu za pomocą enancjomerycznie czystego (S)-4-fenylo-1-jodo-2-(trietylosililoksy)butanu. Metoda ta pozwoliła uzyskać pochodne 13,14-dihydro-15(R)-17-podstawionych-18,19,20-trinor-F2c, w tym latanoprostu, o wysokim nadmiarze diastereoizomerycznym i śladowej zawartości niepożądanego 15-epi izomeru, bez konieczności regioselektywnej redukcji ugrupowania enonu i oddzielania niepożądanych regioizomerów od produktu końcowego.
Stosowanie prostaglandyn F2q takich jak fluprostenol, trawoprost lub bimatoprost, jako substancji czynnych do produkcji leków do oczu oraz wymagania organów rejestracyjnych stwarzają koniec zność wyeliminowania z końcowych produktów zanieczyszczeń substancjami o potencjalnie silnej a ktywności biologicznej, do których należą diastereoizomery trawoprostu (8b-c) przedstawione na fig. 3 i bimatoprostu (10b-c) przedstawione na fig. 4, a także produkty uboczne powstające w wyniku niecałkowitego przereagowania substratów.
Poszukiwanie skutecznej metody otrzymywania diastereoizomerycznie czystych prostaglandyn, skłoniło nas do podjęcia próby zastosowania strukturalnie zaawansowanych fenylosulfonów ujawnionych w zgłoszeniu WO 2006/112742, które mogą być opisane za pomocą obecnego wzoru (II), jako potencjalnych syntonów w strategii syntezy konwergentnej innych analogów prostaglandyn F2a, zwłaszcza trawoprostu i bimatoprostu.
Istota wynalazku
Istotę wynalazku stanowi sposób wytwarzania syntetycznych analogów prostaglandyny F2q o strukturze 13,14-en-15-olu i konfiguracji centrum stereogenicznego 15R lub 15S, przedstawionych wzorem ogólnym (I),
PL 224 738 B1
w którym:
X oznacza -O- lub -NH-;
R oznacza H lub grupę C1-3-alkilową;
Y oznacza -O-;
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, charakteryzujący się tym, że (a) na fenylosulfon o wzorze (II)
w którym
R3 i R4 niezależnie oznaczają grupy sililowe -Si(R9)(Rl0)(R), gdzie R9-R są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową;
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem (III),
w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, lub
R oznacza grupę ortoestrową -C(OR )3, gdzie R oznacza grupę C1-C6-alkilową; działa się silną zasadą metaloorganiczną, generując ze związku (II) karboanion α-sulfonylowy, (b) karboanion α-sulfonylowy in situ poddaje się reakcji addycji do aldehydu o konfiguracji centrum stereogenicznego odpowiadającej odpowiednio konfiguracji 15R lub 15S docelowej prostaglandyny, o wzorze (IV)
PL 224 738 B1
w którym _ C _ Q _ ή Q _ ή ή _ Q _ ή ή
R oznacza grupę sililową -Si(R )(R )(R ), gdzie R -R są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6alkilowe lub fenylowe, zabezpieczającą funkcję hydroksylową;
a
Y, R , n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych β-hydroksysulfonow o wzorze ogólnym (V):
(V)
w którym R2-R6, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, (c) mieszaninę β-hydroksysulfonow o wzorze ogólnym (V) poddaje się reduktywnej eliminacji do związku o konfiguracji 15R lub 15S przedstawionego wzorem (VI):
w którym R2-R6, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej,
4 5 (d) usuwa się grupy R , R , R zabezpieczające funkcje hydroksylowe, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (VII)
PL 224 738 B1
w którym
R2, R6, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, (e) związek o wzorze (VII) poddaje się hydrolizie kwasowej, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (VIII)
w którym X oznacza -O-;
R7 oznacza odpowiednio grupę -CH2-C(CH2OH)2-R8 lub R12;
gdzie R oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, a R oznacza grupę C1-C6-alkilową; R, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, (f) związek o wzorze (VIII) poddaje się hydrolizie w warunkach zasadowych, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IB)
w którym
X oznacza -O-;
1
R1 oznacza H;
2
R2, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, a następnie związek o wzorze (IB) poddaje się reakcji alkilowania halogenkiem C1-3-alkilu w obecności silnej zasady, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IC)
PL 224 738 B1
w którym X oznacza -O-;
R oznacza grupę C1-3-alkilową;
R, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, i ewentualnie związek o wzorze (IC) poddaje się reakcji amidowania aminą o wzorze (IX) R1NH2 (IX) 1 w którym R oznacza grupę C1-3-alkilową, otrzymując prostamid o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IA)
w którym
X oznacza -NH1
R oznacza grupę C1-3-alkiIową;
R , Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej;
lub, alternatywnie (f) związek o wzorze (VIII) poddaje się bezpośrednio reakcji amidowania aminą o wzorze (IX) (IX)
R1NH2 (IX) 1 w którym R oznacza grupę C1-3-alkilową, otrzymując prostamid o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IA)
PL 224 738 B1
w którym X oznacza -NH-;
1
R oznacza grupę C1-3-alkilową;
2
R , Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Inny aspekt wynalazku stanowią nowe związki pośrednie otrzymywane w syntezie analogów prostaglandyn F2c, β-hydroksysulfony o konfiguracji 15R lub 15S przedstawione wzorem (V)
lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową; R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (III),
w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, lub
R oznacza grupę ortoestrową -C(OR )3, gdzie R oznacza grupę C1-C6-alkilową;
Y oznacza -O-;
2
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
W korzystnej odmianie tego aspektu, w związku o wzorze (V):
R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają grupy sililowe -Si(R9)(R10)(R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową;
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (III),
PL 224 738 B1
w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, i 2 gdy Y oznacza -O- i p = 1, to R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową, a n = 0;
2 a gdy p = 0, to R oznacza grupę fenylową, a n = 1.
Kolejny aspekt wynalazku stanowią nowe związki pośrednie w syntezie analogów prostaglandyn F2q, związki o konfiguracji 15R lub 15S przedstawione wzorem (VI)
w którym
R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają grupy sililowe -Si(R9)(R10)(R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową;
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (III),
w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, lub
R oznacza grupę ortoestrową -C(OR )3, gdzie R oznacza grupę C1-C6-alkilową;
Y oznacza -O-;
2
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1,
W korzystnej odmianie tego aspektu, we wzorze (VI):
4 5
R R i R niezależnie oznaczają grupy sililowe -Si(R9)(R10)(R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową;
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem ogólnym (III),
PL 224 738 B1 w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-6-alkilową; i 2 gdy Y oznacza -O- i p = 1, to R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową, a n = 0;
2 a gdy p = 0, to R oznacza grupę fenylową, a n = 1.
Dalszy aspekt wynalazku stanowią nowe związki pośrednie w syntezie analogów prostaglandyn F2q o konfiguracji 15R lub 15S przedstawione wzorem (VII)
w którym
R7 oznacza grupę -CH2-C(CH2OH)2-R8, gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, lub
12 12
R oznacza grupę ortoestrową -C(OR )3, gdzie R oznacza grupę C1-C6-alkilową;
Y oznacza -O-;
2
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
W korzystnej odmianie tego aspektu, we wzorze (VII):
R7 oznacza grupę -CH2-C(CH2OH)2-R8, gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową,
Y oznacza -O-; i 2 gdy Y oznacza -O- i p = 1, to R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową, a n = 0;
2 a gdy p = 0, to R oznacza grupę fenylową, a n = 1.
Zwięzły opis rysunków
Fig. 1 przedstawia schemat 1 ilustrujący sposób realizacji wynalazku na wzorach ogólnych.
Fig. 2 przedstawia schemat 2 ilustrujący sposób realizacji wynalazku na przykładzie otrzym ywania trawoprostu; związkom nadano numerację odpowiadającą numerom w przykładach.
Fig. 3 przedstawia schemat 3 ilustrujący sposób realizacji wynalazku na przykładzie otrzymywania bimatoprostu; związkom nadano numerację odpowiadającą numerom w przykładach.
Fig. 4 przedstawia potencjalne zanieczyszczenia trawoprostu.
Fig. 5 przedstawia potencjalne zanieczyszczenia bimatoprostu.
Szczegółowy opis wynalazku
Strategia konwergentnej syntezy analogów prostaglandyny F2q według wynalazku, objętych wspólnym wzorem (I), różniących się podstawnikami w łańcuchach a i to, opiera się na wykorzystaniu strukturalnie zaawansowanych prostaglandynowych sulfonów o wzorze (II), ujawnionych w publikacji WO 2006/112742, w reakcji olefinowania Julia-Lythgoe. Reakcja olefinowania Julia-Lythgoe, opisana w publikacjach M. Julia, J-M. Paris, Tetrahedron Lett. 1973, 14, 4833; P. J. Kocieński, B. Lythgoe, S. Ruston, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1978, 19, 829; P. J. Kocieński, B. Lythgoe, I. Waterhouse, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1980, 1045; P. J. Kocieński, Phosphorus Sulphur 1985, 24, 97; P. R. Blakemore, W. J. Cole, P. J. Kocieński, A. Morley, Synlett. 1998, 26, stanowi kilkuetapowy proces addycji karboanionu fenylosulfonylowego do aldehydu prowadzący do (E)-alkenów.
Mimo dość licznych przykładów wykorzystania tej metody w syntezie różnych (E)-alkenów, nie była ona dotychczas stosowana do przedłużania łańcucha ω rozbudowanych przestrzennie α-podstawionych prostaglandyn. Główny problem towarzyszący przedłużaniu łańcucha ω fenylosulfonu
PL 224 738 B1 opisanego wzorem (II) w reakcji nukleofilowego podstawienia aldehydu (IV) będącego prekursorem łańcucha o), stanowi bowiem umiarkowana reaktywność aldehydu i nietrwałość grup zabezpieczających w warunkach reakcji.
Obecnym Twórcom udało się przezwyciężyć wspomniane problemy dzięki dobraniu odpowiedniej zasady umożliwiającej skuteczne i diastereoselektywne wydłużenie fenylosulfonu (II) przy użyciu odpowiednio zabezpieczonego hydroksyaldehydu (IV).
Zgodnie z wynalazkiem, addycja karboanionu fenylosulfonowego do hydroksyaldehydu i następnie reduktywna eliminacja β-hydroksysulfonow, umożliwia konstrukcję allilowej części łańcucha ω prostaglandyny (13,14-en-15-olu). Unikalna stereochemia tej reakcji zapewnia względne usytuowanie cis/trans łańcuchów bocznych α i ω w fenylosulfonie oraz konfigurację trans wiązania podwójnego C-13/C-14 w łańcuchu ω. Mieszaninę diastereoizomerycznych hydroksysulfonów w kilku prostych reakcjach można przeprowadzić w żądany analog prostaglandyny F2a o wzorze (I), na przykład trawoprost lub bimatoprost, zgodnie ze schematem 1 (fig. 2).
Kluczowy etap reakcji olefinowania Julia-Lythgoe stanowi addycja nukleofilowa karboanionu α-sulfonylowego (II) do aldehydu (IV).
Zgodnie z przyjętą strategią, aldehyd opisany wzorem (IV) stanowiący synton łańcucha ω, ma konfigurację R lub S centrum stereogenicznego (atomu węgla podstawionego przez grupę hydroksylową) odpowiadającą konfiguracji pochodnej docelowej prostaglandyny o wzorze (I).
W korzystnym wykonaniu wynalazku, stosuje się aldehyd (IV) posiadający konfigurację 2S centrum stereogenicznego, odpowiadającą konfiguracji 15R w trawoproście i fluprostenolu oraz 15S w bimatoproście.
Ponadto, aldehyd opisany wzorem (IV) stosowany w reakcji addycji musi charakteryzować się wysokim nadmiarem enancjomerycznym, określanym zgodnie z definicją w monografii: E.L. Eliel i wsp., „Stereochemistry of Organic Compounds” John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1994. Odpowiednio wysoką czystość diastereoizomeryczną końcowego produktu (I) zapewnia użycie ald ehydu (IV) o nadmiarze enancjomerycznym wynoszącym powyżej 99%, jeszcze bardziej korzystnie powyżej 99,5%.
Wyjściowe enancjomerycznie czyste aldehydy o wzorze (IV), w którym
Y oznacza -O-;
2
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, c OlCII Oli
R oznacza grupę sililową -Si(R )(R )(R ), gdzie R -R są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe;
są nowymi związkami chemicznymi, które nie zostały dotychczas otrzymane w postaci czynnej optycznie.
W szczególności, nowe są enancjomerycznie czyste aldehydy: (5)-(-)-2-(tert-butyksydimetylosililoksy)-3-(3-fluorometylofenoksy)propanal, mający zastosowanie do otrzymywania trawoprostu i fluprostenolu, oraz (SM-)-2-(tert-butylodimetylosililoksy)-4-fenylobutanal mający zastosowanie do otrzymywania bimatoprostu sposobem zgodnym z wynalazkiem, a także ich epimery.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, syntony o wzorze (IV) do otrzymywania trawoprostu i bimatoprostu, na przykład aldehydy o konfiguracji (S)-(-) i wysokiej czystości enancjomerycznej, można uzyskać w sposób przedstawiony na schemacie 3, stosując jako substraty 1,2-diole o nadmiarze enancjomerycznym powyżej 99% ee, które można otrzymać w kilkuetapowych syntezach z dostępnego handlowo 1,2:5,6-di-O-izopropylideno-D-mannitolu. Diole, takie jak (R)-(-)-3-trifluorometylofenoksy1,2-propanodiol i (S)-(-)-4-fenylo-1,2-butanodiol, po selektywnej estryfikacji pierwszorzędowej grupy hydroksylowej za pomocą chlorku piwaloilu, a następnie zabezpieczeniu drugorzędowej grupy hydroksylowej α-hydroksypiwalanu w postaci eteru sililowego, poddaje się redukcji wodorkiem diizobutyloglinowym, otrzymując alkohole pierwszorzędowe o wysokiej czystości enancjomerycznej. Alkohole utlenia się, na przykład reagentem Dess-Martina (P. R. Blakemore i wsp., Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1365), otrzymując optycznie czynne aldehydy, z grupą hydroksylową zabezpieczoną w postaci eteru sililowego.
Tak otrzymane związki o wzorze (IV) o wymaganej w reakcji Julia-Lythgoe wysokiej czystości enancjomerycznej można wykorzystać bezpośrednio w syntezie prostaglandyn zgodnie z wynalazkiem.
PL 224 738 B1
W sposobie według wynalazku, również grupy hydroksylowe pierścienia cyklopentylowego w wyjściowym fenylosulfonie (II) zabezpiecza się przez wprowadzenie odpowiednich grup zabezpieczających.
Wprowadzanie i usuwanie grup zabezpieczających funkcję hydroksylową jest dobrze znane w praktyce syntezy organicznej (T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organie Synthesis”, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; P.J. Kocieński „Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; J. March, Advanced Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1982).
Typowe grupy zabezpieczające funkcję hydroksylową, o wystarczającej trwałości w warunkach reakcji, stanowią grupy alkilo- lub arylosililowe; grupy alkilo- i arylokarbonylowe (estrowe); grupy acylowe obejmujące grupy alkanoilowe oraz grupy karboksyalkanoilowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa octanowa; grupy alkiloaminokarbonylowe (karbaminianowe); grupy alkilowe; grupy alkoksylowe jak na przykład grupy metoksymetylowa, etoksymetyIowa, tetrahydrofuranylowa i tetrahydropiranylowa; i inne.
W sposobie według wynalazku do zabezpieczania funkcji hydroksylowych korzystnie stosuje się grupy sililowe, charakteryzujące się szczególną trwałością w warunkach sekwencji stosowanych reakcji oraz łatwością usunięcia na jednym z końcowych etapów syntezy prostaglandyn. Odpowiednie grupy sililowe stanowią grupy trialkilosililowe, dialkiloarylosililowe, alkilodiarylosililowe i triarylosililowe, przedstawione wzorem -Si(R )(R )(R ), gdzie R-R są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-aIkilowe lub fenylowe. Korzystne grupy sililowe stanowią na przykład grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, tert-butylodimetylosililowa, tert-butylodifenylosililowa lub trifenylosililowa.
Grupy sililowe zabezpieczające funkcje hydroksylowe w związkach (II) i (IV) mogą być takie same lub różne.
Dobór sililowych grup zabezpieczających jest podyktowany ich trwałością w warunkach reakcji, budową przestrzenną i zdolnością aktywacji cząsteczki, a także łatwością ich zdejmowania po zakończeniu reakcji.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, jako grupę R zabezpieczającą funkcję hydroksylową w aldehydzie (IV) stosuje się grupę tert-butylodimetylosililową (TBDMS), która zapewnia zrównoważone właściwości elektronoakceptorowe wpływające na aktywację aldehydu w reakcji podstawienia nukleofilowego z jednej strony i odpowiednią objętość nie stwarzającą nadmiernej zawady przestrzennej.
Odpowiednie grupy ochronne grup hydroksylowych fenylosulfonu (II), R3 i R4, stanowią na przykład grupy trietylosililowe (TES).
W wyjściowym fenylosulfonie (II), jako prekursor grupy karboksylowej, estrowej lub amidowej w łańcuchu a docelowej prostaglandyny F2a wykorzystuje się grupę R6, którą stanowi ugrupowanie ortoestrowe lub oksabicyklo[2.2.2]oktanowe (OBO).
Zastosowanie ortoestrów oraz grupy oksabicyklo[2.2.2]oktanowej jako grup maskujących grupę karboksylową omówiono w monografii T. W. Greene, P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organie Synthesis”, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; rozdział V, oraz w publikacji U. Pindur; J. Mueller, C. Flo, H. Witzell Chem. Soc. Rev. 1987, 75. Istnieją tylko nieliczne przykłady zastosowania grupy oksabicyklooktanowej w dziedzinie syntezy prostaglandyn (G. H. Verdoom et al. South African Journal of Chemistry 40 (1987), 134-8; E. J. Corey, X.-M. Cheng „The Logic of Chemical Synthesis” John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1989; rozdział XI), z uwagi na ograniczoną trwałość ugrupowania oksabicyklooktanu w warunkach kwaśnych. Związki o strukturze 4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu łatwo hydrolizują do odpowiednich estrów 2,2-bis(hydroksymetylo)-1-propylu, które następnie można przeprowadzać w inne estry, na przykład estry alkilowe, w sole odpowiedniego kwasu albo w odpowiednie kwasy karboksylowe (P. J. Kocieński „Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; T. W. Greene, P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organie Synthesis”, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; J. March „Advanced Organic Chemistry” John Wiley and Sons, New York, NY, 1992). W odpowiednio dobranych warunkach, grupy 4-alkilo-2,6,7-trioksabicyclo[2.2.2]oktanowe oraz inne ortoestry są bardzo użytecznymi grupami zabezpieczającymi grupę karboksylową, zwłaszcza w obecności zasad.
Karboanion α-sulfonylowy generuje się z zabezpieczonego fenylosulfonu (II) pod wpływem silnych zasad metaloorganicznych. Wytwarzanie stabilizowanych karboanionów -CH--SO2-Ar w wyniku aktywacji grup (arylosulfonylo)metylenowych pod wpływem zasad opisane zostało m.in. w pracach P.E. Magnus, Tetrahedron 33 (1977), 2019; B.M. Trost, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988), 107; N.S. Simpkins, Tetrahedron 46 (1990), 6951. Zasady stosowane w celu wytwarzania karboanionów stanowią
PL 224 738 B1 na przykład n-butylolit, tert-butanolan potasu, heksametylodisilazydek litu lub potasu, diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek litu Me3-Si-N(Li)-Si-Me3 cytowany w publikacji I. R. Baldwin, R. J. Whitby Chem. Commun. (2003), 2786-2787.
W sposobie zgodnym z wynalazkiem, karboanion sulfonylowy generuje się z fenylosulfonu o wzorze (II) in situ, stosując jako zasadę amidek metalu alkalicznego wybrany z grupy obejmującej N,N-bis(trimetylosililo)amidek litu, N,N-bis(trimetylosililo)amidek sodu, diizopropyloamidek litu i diizopropyloamidek sodu, w rozpuszczalniku aprotonowym polarnym, takim jak tetrahydrofuran.
Korzystnie, jako zasadę stosuje się diizopropyloamidek litu, zapewniający wysoką wydajność i stereoselektywność syntezy.
W wyniku reakcji addycji karboanionu fenylosulfonu (II) do aldehydu (IV) powstaje mieszanina diastereoizomerycznych β-hydroksysulfonow, o wzorze ogólnym (V),
w którym R2-R6, Y, n i p mają wyżej zdefiniowane znaczenie.
Diastereoizomery przedstawione wzorem (V) nie zostały dotychczas opisane w literaturze.
W kolejnym etapie (c), mieszaninę diastereoizomerycznych β-hydroksysulfonow o wzorze (V) poddaje się reduktywnej eliminacji do związku przedstawionego wzorem ogólnym (VI):
w którym R2-R6, Y, n i p mają wyżej zdefiniowane znaczenie.
Grupę arylosulfonylową w podstawionych (arylosulfonylo)alkanach można usuwać reduktywnie w różnych warunkach, zależnie od struktury substratu (Y. Liu, Y. Zhang, Org. Prep. Proc. Int. 33 (2001), 372). Spośród metod o znaczeniu bardziej ogólnym, należy wymienić redukcję za pomocą metali rozpuszczonych w ciekłym amoniaku (np. J. R. Hwu 10 at al., J. Org. Chem. 61 (1996), 1493-1499); redukcję za pomocą Mg/MeOH albo Mg/EtOH+HgCl2 (G. H. Lee at al., Tetrahedron Lett. 34 (1993), 4541-2; A. C. Brown, L. A. Carpino, J. Org. Chem. 50 (1985), 1749-50), oraz redukcję za pomocą amalgamatu sodu w MeOH, w warunkach buforowania Na2HPO4 (B. M. Trost at al., Tetrahedron Lett. 17 (1976), 3477-8). W reakcjach reduktywnego desulfonowania mogą powstawać produkty uboczne o strukturze alkenu, stanowiącego produkt eliminacji ArS(O)OH (B. M. Trost at al., Tetrahedron Lett. 17 (1976), 3477-8).
W korzystnym wykonaniu wynalazku, reduktywnej eliminacji dokonuje się przy użyciu amalgamatu sodu (Na/Hg) w warunkach buforowania Na2HPO4.
Ortoestry o wzorze (VI) otrzymane w wyniku reduktywnej eliminacji grup fenylosulfonylowych nie zostały dotychczas opisane w literaturze.
PL 224 738 B1
W kolejnym etapie, w surowym ortoestrze (VI) usuwa się zabezpieczenia sililowe, na przykład pod działaniem fluorku wodoru lub fluorku tetra-n-butyloamoniowego, otrzymując związek o wzorze (VII)
w którym
R2, R6, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I).
Związki o wzorze (VII) również nie zostały dotychczas opisane w literaturze.
W kolejnym etapie, ugrupowanie ortoestrowe R6 w związku o wzorze (VII) hydrolizuje się za pomocą wodnego roztworu słabego kwasu, korzystnie organicznego, na przykład kwasu winowego, szczawiowego lub cytrynowego, otrzymując związek o wzorze (VIII)
p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
W przypadku, gdy grupa R6 w wyjściowym sulfonie o wzorze (II) ma wzór (III) i oznacza -OBO-R8, związek (VIII) można opisać wzorem (VIIIA)
2 w którym R , Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I), a R oznacza grupę C1-6-alkilową.
12
Gdy grupa R w wyjściowym sulfonie o wzorze (II) oznacza grupę ortoestrową - C(OR )3, związek (VIII) można opisać wzorem (VIIIB)
PL 224 738 B1
12 w którym R , Y, n i p mają znaczenie definiowane dla wzoru (I), a R oznacza grupę C1-6-alkilową.
W jednym wariancie wynalazku, ugrupowanie chroniące funkcję karbosylową w tak otrzymanym związku (VIII) hydroliuje się przez działanie roztworem mocnej zasady, korzystnie wodorotlenku litu, w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan lub woda.
W tym wykonaniu otrzymać można fluprostenol, czyli związek o wzorze (IA), w którym X ozna1 cza -O-; R oznacza H; n oznacza 2, Y oznacza -O-, p oznacza 1, a R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową.
Ewentualnie, otrzymany po hydrolizie zasadowej kwas (IA) poddaje się reakcji alkilowania za pomocą halogenku C1-3-alkilu wobec silnej zasady, takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), w celu otrzymania estru prostaglandyny o wzorze (IB)
w którym
X oznacza-O-;
1
R oznacza grupę C1-3-alkilową;
2
R , Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I).
1
W ten sposób otrzymać można trawoprost, związek o wzorze (IB), w którym X oznacza -O-; R 2 oznacza grupę C3-alkilową; n oznacza 2, Y oznacza -O-, p oznacza 1, a R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową.
Ester o wzorze (IB) można dalej poddać reakcji aminowania aminą R NH2, gdzie R oznacza grupę C1-3-alkilową, otrzymując prostamid o wzorze (IC)
PL 224 738 B1
w którym 1
R1 oznacza grupę C1-3-alkilową;
2
R , Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I).
Tym sposobem, stosując w reakcji amidowania wodny lub alkoholowy roztwór etyloaminy, 1 otrzymać można bimatoprost, związek o wzorze (I), w którym X oznacza - NH-; R oznacza C1-3-alkil;
2 n oznacza 1, p oznacza 0, a R oznacza grupę fenylową.
W korzystnym wykonaniu, reakcji amidowania poddaje się bezpośrednio związek o wzorze (VIII) otrzymany w etapie (e), co znacznie skraca przebieg syntezy.
Sposób według wynalazku nie tylko umożliwia otrzymanie całej gamy farmakologicznie aktywnych analogów prostaglandyny F2« ze wspólnego, strukturalnie zaawansowanego stabilnego syntonu sulfonowego, ale przede wszystkim nie wymaga żmudnego oczyszczania produktów pośrednich, tym samym ograniczając koszty procesu i ułatwiając zastosowanie opracowanej metody na skalę przem ysłową. Główną zaletą obecnego rozwiązania w stosunku do procesów znanych w stanie techniki, jest bardzo wysoki nadmiar diastereoizomeryczny pożądanego estru o wzorze (VIII), co w rezultacie prowadzi do śladowej zawartości trudnego do oddzielenia diastereoizomerycznego zanieczyszczenia w końcowym produkcie.
Śladowe ilości epimeru (15S)-(+) trawoprostu można łatwo usunąć metodą preparatywnej HPLC, natomiast izomeru (15R)-(+) bimatoprostu poprzez krystalizację, otrzymując w ten sposób substancje o farmaceutycznym stopniu czystości.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d y
Jako wyjściowy sulfon w przykładach stosowano 1-[(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(fenylosulfonylo)metylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-heksenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktan (LA-5), mieszanina izomerów 5Z/5E w stosunku 91,55%:8,45%, 83,1% de.
Metody analityczne
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC). Chromatogramy cienkowarstwowe wykonano na płytkach aluminiowych pokrytych żelem krzemionkowym (Kieselgel 60 F254, Merck). W celu ich wywo3 łania płytki spryskiwano roztworem 10 g Ce(SO4)2 i 20 g H3[P(Mo3O10)4] w 1 dm 10% wodnego roztworu H2SO4, a następnie ogrzewano w temperaturze 120°C.
Chromatografia kolumnowa. Do oczyszczania związków metodą chromatografii kolumnowej, jako wypełnienia kolumny, używano żelu krzemionkowego (Kieselgel 60, 40-63 pm, 230-400 mesh, Merck). Eluentami były mieszaniny octanu etylu, metanolu, 2-propanolu i chlorku metylenu w różnych proporcjach.
HPLC. Analizy HPLC wykonano przy użyciu chromatografu cieczowego Waters 2695 z detektorem PDA Waters 2998 na następujących kolumnach: Gemini C18, AS-3R oraz Poroshell 120EC-C8 z zastosowaniem mieszanin acetonitrylu, metanolu i wody w różnych proporcjach jako fazy ruchomej.
HPLC-MS. Analizy HPLC-MS (ESI) zarejestrowano na chromatografie cieczowym Shimadzu LC-2010A HT sprzężonym ze spektrometrem masowym Applied Biosystems Qtrap 3200 na kolumnach Gemini C18, AS-3R oraz Poroshell 120EC-C8 z zastosowaniem mieszanin acetonitrylu, metanolu i wody w różnych proporcjach jako fazy ruchomej.
13
Metody spektroskopowe. Widma H NMR i C NMR otrzymanych związków wykonano za pomocą spektroskopu magnetycznego Varian VNMRS-600 (600 MHz), z zastosowaniem TMS jako
PL 224 738 B1 wzorca wewnętrznego oraz C6D6 lub CDCI3 jako rozpuszczalnika. Widma w podczerwieni zostały wykonane za pomocą spektrofotometru Nicolet Imapct 410 FT-IR.
Wysokorozdzielcza spektrometria masowa (HRMS). Wysokorozdzielcze widma masowe (El, ESI) wykonano na spektrometrach AMD 604 firmy AMD Intectra Gmbh oraz Mariner firmy PE Biosystems z analizatorem czasu przelotu (TOF).
Temperatura topnienia. Temperaturę topnienia wyznaczono na podstawie termogramów DSC zarejestrowanych na skaningowym kalorymetrze różnicowym DSC822E firmy Mettler Toledo.
Skręcalność optyczna. Skręcalność optyczną mierzono za pomocą automatycznego polarymetru Perkin Elmer 341. Pomiary wykonano w roztworach etanolowych, chloroformowych lub CH2CI2 w stężeniach wyrażonych w [%].
P r z y k ł a d 1
Synteza trawoprostu (15R)-(+)-1a i jego epimeru (15S)-(+)-(1b) (Schemat 1)
-[(4Z)-6-[(1 R,2R,3R,5S)-2-[(1 R/1 S,2R/2S,3R)-3-(terf-Butylodimetylosililoksy)-4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-1 -(fenylosulfonylo)butylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklo-pentylo]-4-heksenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.21 oktan (3a)
Do roztworu diizopropyloaminy (6,0 ml, 42,24 mmol) w bezwodnym THF (12 ml), mieszanego w atmosferze argonu i oziębionego do temp. -60°C, wkroplono roztwór n-BuLi (25,5 ml, 40,8 mmol, 1,6 M w heksanie) a następnie roztwór 1-[(Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-[(fenylosulfonylo)metylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-hexenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktanu LA-5 (8,8 g,
12,66 mmol, mieszanina izomerów 5Z/5E w stosunku 91,55%:8,45%, 83,1% de) w bezwodnym THF (15 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temp. -60°C przez 30 min, po czym wkroplono roztwór surowego aldehydu (S)-(-)-2a (14,6 g, 41,90 mmol) w bezwodnym THF (10 ml). Po upływie 20 min. usunięto łaźnię chłodzącą, dodano solankę (20 ml) i rozdzielono warstwy wodną od eterowej. Warstwę wo dną ekstrahowano THF (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym Na2SO4 (20 g). Środek suszący odsączono, a przesącz zatężono na wyparce próżniowej. Otrzymano surową mieszaninę diastereoizomerycznych hydroksysulfonów (15R)-3a (16,72 g), którą bez oczyszczania użyto do dalszych etapów syntezy.
1-[(4Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1R/1S,2R/2S,3S)-3-(fert-Butylodimetylosililoksy)-4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-1 -(fenylosulfonylo)butylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-heksenyIo]-4-metyIo-2,6,7-trioksabicykIo[2.2.2] oktan (3b)
W analogiczny sposób z 7,1 g (10,21 mmol, 83,1% de) sulfonu LA-5 i 12,0 g (34,44 mmol) surowego aldehydu (S)-(+)-2b otrzymano 15.96 g surowej mieszaniny diastereoizomerycznych hydroksysulfonów (15S)-3b.
1-[(4Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(3R)-3-(tert-ButylodiinetylosiliIoksy)-4-[3-(trifluorometyIo)fenoksy]-1-butenyIo]-3,5-bis(trietyIosililoksy)cykIopentylo]-4-heksenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo [2.2.2] oktan (4a)
Do roztworu surowej mieszaniny hydroksysulfonów (15R)-3a (16,72 g) w THF (20 ml) dodano nasycony metanolowy roztwór Na2HPO4 (60 ml), a następnie porcjami przez 4 h amalgamat sodowy (21,0 g, 182,69 mmol Na, 20%). Mieszanie kontynuowano przez kolejne 16 godz. w temp. pokojowej. Po upływie tego czasu roztwór zdekantowano znad rtęci i odparowano na wyparce próżniowej. Do pozostałości dodano wodę (80 ml), octan etylu (80 ml) i rozdzielono warstwę wodną od organicznej. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym Na2SO4 (30 g). Środek suszący odsączono a przesącz odparowano na wyparce próżniowej. Otrzymano surową olefinę (15R)-4a (14,44 g), którą bez oczyszczania użyto do dalszych etapów syntezy.
1-[(4Z)-6-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(3S)-3-(fert-Butylodimetylosililoksy)-4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-1-butenylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-heksenyIo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo [2.2.2] oktan (4b)
W ten sam sposób z 15,96 g surowej mieszaniny hydroksysulfonów (15S)-3b otrzymano 12,92 g surowej olefiny (15S)-4b.
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1E,3R)-3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]-1-butenylo]cyklopentylo]-5-heptenian 2,2-bis(hydroksymetylo)propylu (5a)
Do roztworu surowej sililowej pochodnej prostaglandynowej (15R)-4a (14,44 g) w bezwodnym THF (20 ml) wkroplono fluorek tetrabutyloamoniowy (30 ml, 1,0 M w THF) i ogrzewano w temp. 60°C przez 2 godz. Po upływie tego czasu odparowano THF, a oleistą pozostałość rozcieńczono 10%-owym wodnym roztworem kwasu cytrynowego (60 ml) w celu zhydrolizowania grupy zabezpieczającej
PL 224 738 B1
4-metyl-OBO. Po upływie 15 min. produkt reakcji wysolono chlorkiem sodu, oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (17,48 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, metanol/AcOEt w gradiencie stężeń 2%-6%) otrzymując pentaol (15R)-(+)-5a (6,17 g, 87,0% wydajności z LA-5, 5a : 5b : (5E,15R)-izomer = 91,36% : 0,18% : 8,46%). [α]2% = +18,72° (c 1,0, CHCls). FT-IR (cienki film) vmax(cm-1): 3369, 2934, 1716, 1592, 1493, 1451, 1330, 1240, 1167, 1125, 1040, 972, 792, 698. 1H NMR (CDCfe, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 0,82 (s, 3H, -CH3),
I, 50 (m, 1H, CH-1 pierścienia cyklopentanowego), 1,66-1,70 (m, 3H, CH2-3 łańcucha a i jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,04 (m, 2H, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha α i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha α), 2,11 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha a), 2,24-2,34 (m, 5H, jeden proton z grupy CH2-7 i CH2-2 łańcucha a, jeden proton z grupy CH2-4 i CH-2 pierścienia cyklopentanowego), 3,51 (s, 4H, dwie grupy -CH2OH), 3,92 (m, 1H, CH-3 pierścienia cyklopentanowego), 3,97 (m, 2H, CH2-4 łańcucha ω), 4,07 (s, 2H, CH2-1 łańcucha a), 4.11 (m, 1H, CH-5 pierścienia cyklopentanowego), 4.49 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 5.32 (m, 1H, CH-5 łańcucha α), 5,40 (m, 1H, CH-6 łańcucha α), 5,66 (m, 2H, CH-1 i CH-2 łańcucha ω), 7,08 (dd, J = 2,4 and 8,4 Hz, 1H, aromatyczny CH-6), 7,14 (m, 1H, aromatyczny CH-2), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H, aromatyczny CH-4), 7,37 (m, 1H, aromatyczny CH-5). 13C NMR (150 MHz, CDCh, 25°C) δ (ppm): 16,71 (-CH3), 24.56 (C-3 łańcucha α), 25,47 (C-7 łańcucha α), 26,39 (C-4 łańcucha α), 33,33 (C-2 łańcucha α), 40,47 (-C(CH3)(CH2OH)2), 42,80 (C-4 pierścienia cyklopentanowego), 49,69 (C-1 pierścienia cyklopentanowego), 55,44 (C-2 pierścienia cyklopentanowego), 66,46 (2C, -C(CH3)(CT2OH)2), 66,50 (CH2-1 łańcucha a), 70,97 (C-3 łańcucha ω), 71,87 (C-4 łańcucha ω), 72,39 (C-5 pierścienia cyklopentanowego), 77,35 (C-3 pierścienia cyklopentanowego), 111,44 (q, J = 4,0 Hz, aromatyczny C-2), 117,67 (q, J= 4,0 Hz, aromatyczny C-4), 118,01 (aromatyczny C-6), 124,37 (q, J = 273,0 Hz, -CF3), 129,20 (C-6 łańcucha α), 129,38 (C-5 łańcucha α), 130,02 (C-5 aromatyczny), 130,26 (C-2 łańcucha co), 131,77 (q, J = 32,0 Hz, aromatyczny C-3), 135,53 (C-1 łańcucha ω), 158,68 (aromatyczny C-1), 174,59 (C=0). HRMS (ESI): obliczono dla C28H33O8F3Na [M + Na]+ 583,24892; znaleziono 583,2495.
HPLC: Gemini C18, 3 pm, 250 x 4,6 mm, KH2PO4 (4 g/l):CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 67%-10%, 1,0 ml/min, Rt = 36,13 min. (8,46% - (5E,15R)-izomer) R, = 37,96 min. (0,18% - (15S)-(+)-5b), Rt = 39,62 min. (91,36% - (15R)-(+)-5a).
HPLC-MS (ESI): Gemini C18, 3 pm, 250 x 4,6 mm, KH2PO4 (4 g/l):CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 67%-10%, 1,0 ml/min, Rt = 37,33 min. (m/z = 561,2 [M + H]+ -(5E, 15R)-izomer), Rt = 37,90 min. (m/z = 561,2 [M + H]+ - (15S)-(+)-5b), Rt = 40,56 min. (m/z = 561,2 [M + H]+ - (15R)-(+)-5a).
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1E,3S)-3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]-1 -butenyIo]cyklopentylo]-5-heptenian 2,2-bis(hydroksymetylo)propyIu (5b)
Tą samą drogą z 12,92 g surowej olefiny (15S)-(+)-4b otrzymano 4,90 g (85,6% wydajności z LA-5, 5a : 5b : (5E,15S)-izomer = 0,53% : 91,1% : 8,37%) pentaolu (15S)-(+)-5b. [α]2% = +23,80° (c 1,0, CHCfe). FT-IR (cienki film) vmax (cm-1): 3368, 2962, 2935, 2879, 1726, 1592, 1493, 1450, 1330, 1241, 1167, 1125, 1039, 972, 916, 882, 792, 699. 1H NMR (CDCfe, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 0,84 (s, 3H, -CH3), 1,55 (m, 1H, CH-1 pierścienia cyklopentanowego), 1,70 (m, 2H, CH2-3 łańcucha α), 1,80 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,12-2,24 (m, 4H, CH2-4 i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha α, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,24-2,38 (m, 3H, CH2-2 i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha α), 2,42 (m, 1H, CH-2 pierścienia cyklopentanowego), 3,53 (s, 4H, dwie grupy -CH2OH), 3,95 (dd, J = 7,7 i 9,4 Hz) jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 3,97 (m, 1H, CH-3 pierścienia cyklopentanowego), 4,04 (dd, J = 3,8 i 9,4 Hz, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 4,09 (d, J = 11,5 Hz, jeden proton z grupy CH2-1 łańcucha α), 4,11 (d, J =
II, 5 Hz, jeden proton grupy CH2-1 łańcucha α), 4,15 (m, 1H, CH-5 pierścienia cyklopentanowego), 4,54 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 5,35 (m, 1H, CH-5 łańcucha α), 5,45 (m, 1H, CH6 łańcucha α), 5,70 (dd, J = 5,6 i 15,5 Hz, CH-2 łańcucha ω), 5,72 (dd, J = 8,3 i 15,5 Hz, CH-1 łańcucha ω), 7,10 (dd, J = 2,1 i 8,45 Hz, 1H, aromatyczny CH-6), 7,15 (m, 1H, aromatyczny CH-2), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H, aromatyczny CH-4), 7,38 (m, 1H, aromatyczny CH-5). 13C NMR (150 MHz, CDCh, 25°C) δ (ppm): 16,82 (-CH3), 24,64 (C-3 łańcucha α), 25,68 (C-7 łańcucha α), 26,44 (C-4 łańcucha α), 33,39 (C-2 łańcucha α), 40,56 (-C(CH3)(CH2OH)2), 42,91 (C-4 pierścienia cyklopentanowego), 50,31 (C-1 pierścienia cyklopentanowego), 55,65 (C-2 pierścienia cyklopentanowego), 66,60 (2C, -C(CH3)(CH2OH)2), 66,68 (CH2-1 łańcucha α), 70,50 (C-3 łańcucha ω), 72,08 (C-4 łańcucha ω), 72,89 (C-5 pierścienia cyklopentanowego), 77,88 (C-3 pierścienia cyklopentanoego), 111,51 (q, J = 3,8 Hz, aromatyczny C-2), 117,71 (q, J = 3,8 Hz, aromatyczny C-4), 118,08 (s, aromatyczny C-6), 123,90 (q, J = 271,0 Hz, -CF3), 129,34 (C-6
PL 224 738 B1 łańcucha a), 129,42 (C-5 łańcucha α), 129,62 (C-2 łańcucha ω), 130,03 (aromatyczny C-5), 131,82 (q, J = 32.2 Hz, aromatyczny C-3), 134,66 (C-1 łańcucha ω), 158,72 (aromatyczny C-1), 174.56 (C=O). HRMS (ESI): obliczono dla C28H39O8F3Na [M + Na]+ 583,24892; znaleziono 583,2507.
HPLC: Gemini C18, 3 pm, 250 x 4,6 mm, KH2PO4 (4 g/l):CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 67%-10%, 1,0 ml/min, Rt = 35,43 min. (8,37% - (5E,15S)-izomer, Rt = 37,96 min. (91,1% - (15S)-(+)-5b), Rt = 39,62 min. (0,53% - (15R)-(+)-5a).
HPLC-MS (ESI): Gemini C18, 3 pm, 250 x 4,6 mm, KH2PO4 (4 g/l):CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza AyCTECN (faza B) w gradiencie stężeń 67%-10%, 1,0 ml/min, Rt = 35,68 min. (m/z = 561,2 [M + H]+ (5E,15S)-izomer), Rt = 37,90 min. (m/z = 561,2 [M + H]+-(15S)-(+)-5b), Rt = 4050 min. (m/z = 5612 [M + H]+ - (15R)-(+)-5a).
Kwas(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dichydroksy-2-[(1E,3R)-3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-1 -butenylo]cyklopentylo]-5-heptenowy (6a)
Do roztworu estru (15R)-(+)-5a (3,4 g, 6,065 mmol) w metanolu (15 ml) dodano LiOH H2O (1,78 g, 42,455 mmol). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temp. pokojowej przez 24 godz. Po upływie tego czasu metanol odparowano na wyparce próżniowej. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (150 ml) i zakwaszono kwasem cytrynowym do pH 3-4. Produkt reakcji ekstrahowano octanem etylu (4 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym Na2SO4 (10 g). Środek suszący odsączono, a przesącz zatężono na wyparce próżniowej. Surowy produkt (3,1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, metanol/AcOEt w gradiencie stężeń 10%-80%) otrzymując fluprostenol (15R)-(+)-6a (2,72 g, 97,0%, 6a : 6b : (5E,15R)-izomer = 91,84% : 0,18% : 7,98%). [«]20d = +21,10° (c 1,0, CHCI3). FT-IR (cienki film) vmax (cm-1): 3363, 3009, 1710, 1593, 1493, 1451, 1330, 1239, 1168, 1125, 1066, 1035, 972, 913, 882, 792, 698. 1H NMR (CDCI3, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 1,50 (m, 1H, CH-1 pierścienia cyklopentanowego), 1,64 (m, 2H, CH2-3 łańcucha a), 1,71 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,09 - 2,11 (m, 3H, CH2-4 i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a), 2,19 - 2,40 (m, 5H, CH2-2 i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a, jeden proton z grupy CH2-4 i CH-2 pierścienia cyklopentanowego), 3,93 (m, 1H, CH-3 pierścienia cyklopentanowego), 3,98 (m, 2H, CH2-4 łańcucha ω), 4,14 (m, 1H, CH-5 pierścienia cyklopentanowego), 4,52 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 5,35 (m, 1H, CH-5 łańcucha a), 5,44 (m, 1H, CH-6 łańcucha a), 5,67 (m, 2H, CH-1 i CH-2 łańcucha ω), 7,09 (dd, J = 2,1 i 8,3 Hz, aromatyczny CH-6), 7,15 (m, 1H, aromatyczny CH-2), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, aromatyczny CH-4), 7,38 (m, 1H, aromatyczny CH-5). 13C NMR (150 MHz, CDCI3, 25°C) δ (ppm): 24,47 (C-3 łańcucha a), 25,14 (C-7 łańcucha a), 26,27 (C-4 łańcucha a), 32,95 (C-2 łańcucha a), 42,59 (C-4 pierścienia cyklopentanowego), 50,01 (C-1 pierścienia cyklopentanowego), 55,32 (C-2 pierścienia cyklopentanowego), 70,69 (C-3 łańcucha ω), 71,81 (C-4 łańcucha ω), 72,14 (C-5 pierścienia cyklopentanowego), 77,20 (C-3 pierścienia cyklopentanowego), 111,41 (q, J = 3,8 Hz, aromatyczny C-2), 117,66 (q, J = 4,0 Hz, aromatyczny C-4), 118,0 (aromatyczny C-6), 123,86 (q, J = 271,2 Hz, -CF3), 128,93 (C-6 łańcucha a), 129,60 (C-5 łańcucha a), 129,93 (C-2 łańcucha ω), 130,0 (aromatyczny C-5), 131,77 (q, J = 32,2 Hz, aromatyczny C-3), 135,19 (C-1 łańcucha ω), 158,69 (aromatyczny C-1), 176,75 (C=O). HRMS (ESI): obliczono dla C23H23O6F3Na [M + Na]+ 481,18084; znaleziono 481,1802.
HPLC: Gemini C18, 3 μm, 250 x 4,6 mm, w gradiencie stężeń 67% - 10% KH2PO4 (4 g/l): CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza A)/CH3CN (faza B), 1,0 ml/min, Rt = 30,43 min. (7,98% - (5E,15R)-izomer), Rt = 33,18 min. (0,18% - (15S)-(+)-6b), Rt = 34,23 min. (91,84% - (15R)-(+)-6a).
HPLC-MS (ESI): Gemini C18, 3 μm, 250 x 4,6 mm, w gradiencie stężeń 67% - 10% KH2PO4 (4 g/l):CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza A)/CH3CN (faza B), 1,0 ml/min, Rt = 36,06 min. (m/z = 497,4 [M + H]+ - (5E,15R)-izomer), Rt = 37,87 min. (m/z = 497,4 [M + H]+ - (15S)-(+)-6b), Rt = 38,62 min. (m/z = 497,4 [M + H]+ - (15R)-(+)-6a).
Kwas (5Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-[(1 E,3S)-3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-1 -butenylo]cyklopentylo]-5-heptenowy (6b)
W analogiczny sposób z 3,10 g (5,530 mmol) estru (15S)-(+)-5b otrzymano 2,44 g (96,4%, 6a : 6b : (5E, 15S)-izomer = 0,53% : 91,37% : 8,10%) kwasu (15S)-(+)-6b. [α]2% = +23,95° (c 1,0, CHCI3). FT-IR (cienki film) vmax (cm-1): 3370, 3009, 2935, 1709, 1593, 1450, 1330, 1239, 1168, 1126, 1066, 1036, 972, 913, 882, 792, 698. 1H NMR (CDCI3, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 1,48 (m, 1H, CH-1 pierścienia cyklopentanowego), 1,63 (m, 2H, CH2-3 łańcucha a), 1,77 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,10 (m, 2H, CH2-4 łańcucha a), 2,18 (m, 2H, CH2-7 łańcucha a), 2,22 - 2,29 (m, 3H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego i CH2-2 łańcucha a), 2,38 (m, 1H, CH-2 pierścienia cyklopentanowego), 3,95 (dd, J = 7,4 i 9,4 Hz, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha
PL 224 738 B1
ω), 3,98 (m, 1H, CH-3 pierścienia cyklopentanowego), 4,02 (dd, J = 3,5 i 9,4 Hz, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 4,18 (m, 1H, CH-5 pierścienia cyklopentanowego), 4,56 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 5,35 (m, 1H, CH-5 łańcucha a), 5,47 (m, 1H, CH-6 łańcucha a), 5,68 (dd, J = 5,6 i 15,4 Hz, CH-2 łańcucha ω), 5,71 (dd, J = 8,2 i 15,4 Hz, CH-1 łańcucha ω), 7,07 (dd, J = 2,1 i 8,4 Hz, 1H, aromatyczny CH-6), 7,13 (m, 1H, aromatyczny CH-2), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H, aromatyczny CH-4), 7,36 (m, 1H, aromatyczny CH-5 ), 13C NMR (150 MHz, CDCl3, 25°C) δ (ppm): 24,44 (C-3 łańcucha a), 25,07 (C-7 łańcucha a), 26,20 (C-4 łańcucha a), 32,78 (C-2 łańcucha a), 42,90 (C-4 pierścienia cyklopentanowego), 50,60 (C-1 pierścienia cyklopentanowego), 55,56 (C-2 pierścienia cyklopentanowego), 70,78 (C-3 łańcucha ω), 71,85 (C-4 łańcucha ω), 72,58 (C-5 pierścienia cyklopentanowego), 77,65 (C-3 pierścienia cyklopentanowego), 111,56 (q, J = 4,1 Hz, aromatyczny C-2), 117,84 (q, J = 3,6 Hz, aromatyczny C4), 118,09 (aromatyczny C-6), 123,88 (q, J = 272,4 Hz, -CF3), 128,97 (C-6 łańcucha a), 129,52 (C-2 łańcucha ω), 129,70 (C-5 łańcucha a), 130,08 (aromatyczny C-5), 131,85 (q, J = 32,3 Hz, aromatyczny C-3), 135,07 (C-1 łańcucha ω), 158,63 (aromatyczny C-1), 177,29 (C=O), HRMS (ESI): obliczono dla C23H2gO6F3Na [M + Na]+ 481,18084; znaleziono 481,1809.
HPLC: Gemini C18, 3 pm, 250 x 4,6 mm, KH2PO4 (4 g/l):CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 67% - 10%, 1,0 ml/min, Rt = 29,52 min, (8,10% - (5E, 15S)-izomer), Rt = 33,18 min, (91,37 % - (15S)-(+)-6b), Rt = 34,23 min, (0,53% - (15R)-(+)-6a).
HPLC-MS (ESI): Gemini C18, 3 pm, 250 x 4,6 mm, KH2PO4 (4 g/l):CH3CN:MeOH (90:5:5) (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 67% - 10%, 1,0 ml/min, Rt = 33,82 min. (m/z = 497,4 [M + H]+ - (5E, 15S)-izomer), Rt = 37,87 min. (m/z = 497,4 [M + H]+ - (15S)-(+)-6b), Rt = 38,62 min. (m/z =
497,4 [M + H] - (15S)-(+)-6a).
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1E,3R)-3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]-1-butenylo]cyklopentylo]-5-heptenian izopropylu (trawoprost) (1a)
Do roztworu fluprostenolu (15R)-(+)-6a (2,1 g, 4,58 mmol) w bezwodnym acetonie (20 ml) dodano DBU (4,8 ml, 32,06 mmol), a po upływie 5 min. 2-jodopropan (3,2 ml, 32,06 mmol). Otrzymany roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 26 godz. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (150 ml). Wytrącony osad odsączono i przemyto octanem etylu (4 x 25 ml). Połączone frakcje octanowe zatężono na wyparce próżniowej do objętości około 50 ml, zakwaszono 3%-owym wodnym roztworem kwasu cytrynowego do pH 5 - 6 i oddzielono warstwę wodną od organicznej. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (1 x 150 ml), solanką (1 x 200 ml) i suszono nad bezwodnym Na2SO4 (20 g). Środek suszący odsączono, a przesącz zatężono na wyparce próżniowej. Surowy produkt (2,6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 2-propanol/CH2Cl2 w gradiencie stężeń 6% - 10%) otrzymując trawoprost (15R)-(+)-1a (2,10 g, 91,5%, 1a : 1b : (5E,15R)-izomer = 91,95% : 0,18% : 7,87%), [«]2°d = +16,31° (c 1,0, CH2Cl2), (lit, [«]2°d = +14,6° (c 1,0, CH2Cl2))2, FT-IR (cienki film) vmax (cm-1): 3376, 2975, 2934, 1727, 1592, 1493, 1450, 1375, 1241, 1168, 1127, 1066, 1035, 970, 951, 915, 882, 792, 698, 1H NMR (C6D6, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 1,05 (s, 3H, -CH3), 1,06 (s, 3H, -CH3), 1,36 (CH-1 pierścienia cyklopentanowego), 1,63 (m, 2H, CH2-3 łańcucha a), 1,88 (dd, J = 4,2 i 15,0 Hz, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,06 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha a), 2,14 - 2,17 (m, 3H, CH2-2 i jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha a), 2,22 (m, 2H, jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a i jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,47 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a), 2,62 (m, 1H, CH-2 pierścienia cyklopentanowego), 3,41 (s, 1H, OH), 3,80 (dd, J = 4,2 i 9,6 Hz, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 3,86 (dd, J = 6,9 i 9,6 Hz, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 3,96 (m, 1H, CH-3 pierścienia cyklopentanowego), 4,08 (m, 1H, CH-5 pierścienia cyklopentanowego), 4,30 (m, 1H, OH), 4,52 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 4,98 (septet, 1H, -CH(CH3)2), 5,38 (m, 1H, CH-5 łańcucha a), 5,54 (m, 1H, CH-6 łańcucha a), 5,66 (dd, J = 9,2 i 15,3 Hz, CH-1 łańcucha ω), 5,80 (dd, J = 7,2 i 15,3 Hz, CH-2 łańcucha ω), 6,90 (dd, J = 2,2 i 8,5 Hz, 1H, aromatyczny CH-6), 6,98 (m, 1H, aromatyczny CH-5), 7,05 (dd, J = 7,7 Hz, 1H, aromatyczny CH-4), 7,25 (m, 1H, aromatyczny CH-2), 13C NMR (150 MHz, C6D6, 25°C) δ (ppm): 21,74 (-CH3), 21,76 (-CH3), 25,19 (C-3 łańcucha a), 25,65 (C-7 łańcucha a), 26,90 (C-4 łańcucha a), 34,05 (C-2 łańcucha a), 43,52 (C-4 pierścienia cyklopentanowego), 50,18 (C-1 pierścienia cyklopentanowego), 55,80 (C-2 pierścienia cyklopentanowego), 67,61 (-CH(CH3)2), 71,45 (C-3 łańcucha ω), 72,16 (C-5 pierścienia cyklopentanowego), 72,29 (C-4 łańcucha ω), 77,63 (C-3 pierścienia cyklopentanowego), 111,87 (q, J = 3,8 Hz, aromatyczny C-2), 117,73 (q, J = 3,8 Hz, aromatyczny C-4), 118,44 (aromatyczny C-6), 124,80 (q, J = 274,2 Hz, -CF3), 129,61 (C-6 łańcucha a), 129,80 (C-5 łańcucha a), 130,33 (aromatyczny C-5), 131,38 (C-2 łańcucha ω), 132,0 (q, J = 32,2 Hz,
PL 224 738 B1 aromatyczny C-3), 136,0 (C-1 łańcucha ω), 159,39 (aromatyczny C-1), 173,30 (C=O), HRMS (ESI): obliczono dla C26H35O6F3Na [M + Na]+ 523,2278; znaleziono 523,2272.
HPLC: AS-3R, 3 μm, 150 x 4,6 mm, H2O/CH3CN w gradiencie stężeń 80%-10%, 1,0 ml/min. Rt = 32,670 min. (91,95% wydajności (15R)-(+)-1a), Rt = 35,97 min, (0,18% - (15S)-(+)-1b), Rt = 36,70 min. (7,87% - (5E,15R)-izomer).
HPLC-MS (ESI): AS-3R, 3 μm, 150 x 4,6 mm, H2O/CH3CN w gradiencie stężeń 80%-10%, 1,0 ml/min. Rt = 34,60 min. (m/z = 501,3 [M + H]+ - (15R)-(+)-1a), Rt = 38,67 min. (m/z = 501,3 [M + H]+ (15S)-(+)-1b), Rt = 39,40 min. (m/z = 501,3 [M + H]+ - (5E,15R)-izomer).
(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1E,3S)-3-hydroksy-4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]-1-butenylo]cyklopentylo]-5-heptenian izopropylu (1b)
W ten sam sposób z 1,80 g (3,93 mmol) kwasu (15S)-(+)-6b otrzymano 1,80 g (91,4%, 1a : 1b : (5E,15S)-izomer = 0,53% : 91,84% : 7,63%) estru (15S)-(+)-1b. [a]2% = +27.15° (c 1,0, CH2Cl2). FT-IR (cienki film) vmax (cm-1): 3394, 2981, 2936, 1726, 1593, 1493, 1450, 1330, 1241, 1168, 1127, 1109, 1066, 1036, 971, 917, 881, 792, 698. 1H NMR (C6D6, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 1,05 (s, 3H, -CH3), 1,06 (s, 3H, -CH3), 1,38 (m, 1H, CH-1 pierścienia cyklopentanowego), 1,63 (m, 2H, CH2-3 łańcucha a), 1,85 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,09 (m, 2H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego i jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha a), 2,14-2,19 (m, 3H, jeden proton z grupy CH2-4 i CH2-2 łańcucha a), 2,30 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a), 2,45 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a), 2,59 (m, 1H, CH-2 pierścienia cyklopentanowego), 3,30 (br s, -OH), 3,73 (br s, -OH), 3,94 (br s, -OH), 3,79 (d, J = 5,5 Hz, 2H, CH2-4 łańcucha ω),
3.97 (s, 1H, CH-3 pierścienia cyklopentanowego), 4,08 (m, 1H, CH-5 pierścienia cyklopentanowego), 4,51 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 4,99 (septet, 1H, -CH(CH3)2), 5,38 (m, 1H, CH-5 łańcucha a), 5,57 (m, 1H, CH-6 łańcucha a), 5,75-5,78 (m, 2H, CH-1 i CH-2 łańcucha ω), 6,87 (aromatyczny CH-6),
6.97 (aromatyczny CH-5), 7,04 (aromatyczny CH-4) i 7,23 (aromatyczny CH-2). 13C NMR (150 MHz, C6D6, 25°C) δ (ppm): 21,74 (-CH3), 21,75 (-CH3), 25,2 (C-3 łańcucha a), 25,78 (C-7 łańcucha a), 26,89 (C-4 łańcucha a), 34,0 (C-2 łańcucha a), 43,62 (C-4 pierścienia cyklopentanowego), 50,87 (C-1 pierścienia cyklopentanowego), 55,80 (C-2 pierścienia cyklopentanowego), 67,72 (-CH(CH3)2), 70,61 (C-3 łańcucha ω), 72,46 (C-4 łańcucha ω), 72,63 (C-5 pierścienia cyklopentanowego), 78,05 (C-3 pierścienia cyklopentanowego), 111,85 (q, J = 4,0 Hz, aromatyczny C-2), 117,74 (q, J = 3,6 Hz, aromatyczny C-4), 118,45 (aromatyczny C-6), 124,76 (q, J = 272,3 Hz, -CF3), 129,73 (C-6 łańcucha a), 129,75 (C-5 łańcucha a), 130,29 (aromatyczny C-5), 130,55 (C-2 łańcucha ω), 132,0 (q, J = 32,2 Hz, aromatyczny C-3), 134,54 (C-1 łańcucha ω), 159,36 (aromatyczny C-1), 173,44 (C=O).
HRMS (ESI): obliczono dla C26H35O6F3Na [M +Na]+ 523,2278; znaleziono 523,2287 HPLC: AS-3R, 3 μm, 150 x 4,6 mm, H2O/CH3CN w gradiencie stężeń 80% - 10%, 1,0 ml/min. Rt = 32,67 min. (0,53% - (15R)-(+)-1a), Rt = 35,97 min. (91,84% -(15S)-(+)-1b), Rt = 39,43 min. (7,63% - (5E,15S)-izomer).
HPLC-MS (ESI): AS-3R, 3 μm, 150 x 4,6 mm, H2O/CH3CN w gradiencie stężeń 80% - 10%, 1,0 ml/min. Rt = 34,60 min. (m/z = 501,3 [M + H]+ - (15R)-(+)-1a), Rt = 38,67 min. (m/z = 501,3 [M + H]+ (15S)-(+)-1b), Rt - 41,86 min. (m/z = 501,3 [M + H]+ - (5E,15S)-izomer).
P r z y k ł a d 2
Synteza bimatoprostu (3S)-(+)-7a i jego epimeru (3R)-(+)-(7b) (Schemat 2)
-[(4Z)-6-[(1 R,2R,3R,5S)-2-[(1 R/1 S,2R/2S,3S)-3-tert-Butylodimetylosililoksy)-5-fenylo-1 -(fenylosulfonylo)-1 -pentylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-heksenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2] oktan (9a)
Do roztworu diizopropyloaminy (8,0 ml, 56,34 mmol) w bezwodnym THF (40 ml), mieszanego w atmosferze argonu i schłodzonego do temp. -60°C, wkroplono roztwór n- BuLi (33,0 ml, 52,80 mmol, 1,6 M w heksanie) a następnie roztwór sulfonu LA-5 (26,50 g, 38,12 mmol, 83,1% de) w bezwodnym THF (40 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temp. -60°C przez 30 min., po czym wkroplono roztwór aldehydu (S)-(-)-8a (13,4 g, 48,12 mmol) w bezwodnym THF (10 ml). Po upływie 20 min. usunięto łaźnię chłodzącą, dodano solankę (30 ml) i rozdzielono warstwy wodną od eterowej. Warstwę wodną ekstrahowano THF (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym Na2SO4 (20 g). Środek suszący odsączono, a przesącz zatężono na wyparce próżniowej. Otrzymano surową mieszaninę diastereoizomerycznych hydroksysulfonów (15S)-9a (39,62 g), którą bez oczyszczania użyto do dalszych etapów syntezy.
-[(4Z)-6-[(1 R,2R,3R,5S)-2-[(1 R/1 S,2R/2S,3S)-3-(fert-ButyIodimetylosililoksy)-5-fenylo-1 -(fenylosulfonylo)-1 -pentylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-heksenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2] oktan (9b)
PL 224 738 B1
W analogiczny sposób z 28,0 g (40,28 mmol, 83,1% de) sulfonu LA-5 i 13,8 g (49,56 mmol) aldehydu (R)-(+)-8b otrzymano 41,72 g surowej mieszaniny diastereoizomerycznych hydroksysulfonów (15R)-9b.
-[(4Z)-6-[(1 R,2R,3R,5S)-2-[(1 E,3S)-3-(tert-Butylodimetylosililoksy)-5-fenylo-1 -pentenylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-hexenyIo]-4-metyIo-2,6,7-trioksabicyklo [2.2.2] oktan (10a)
Do roztworu surowej mieszaniny hydroksysulfonów (15S)-9a (39,62 g) w THF (30 ml) dodano nasycony metanolowy roztwór Na2HPO4 (200 ml), a następnie porcjami przez 4 h amalgamat sodowy (20 g, 173,99 mmol Na, 20%). Mieszanie kontynuowano przez kolejne 16 godz. Po upływie tego czasu roztwór zdekantowano znad rtęci i odparowano na wyparce próżniowej. Do pozostałości dodano wodę (250 ml) i octan etylu (150 ml), a następnie rozdzielono warstwę wodną od organicznej. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym Na2SO4 (20 g). Środek suszący odsączono, a przesącz odparowano na wyparce próżniowej. Otrzymano surową olefinę (15S)-10a (31,76 g), którą bez oczyszczania użyto do następnych etapów syntezy.
-[(4Z)-6-[(1 R,2R,3R,5S)-2-[(1 E,3R)-3-(fert-ButylodimetylosilHoksy)-5-fenylo-1 -pentenylo]-3,5-bis(trietylosililoksy)cyklopentylo]-4-hexenylo]-4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2] oktan (10b)
W ten sam sposób z 41,72 g surowej mieszaniny hydroksysulfonów (15S)-9b otrzymano 33,47 g surowej olefiny (15S)-10b.
(5Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1 E,3S)-3-hydroksy-5-fenylo-1 -pentylo]-5-heptenian 2,2-bis(hydroksymetylo)propylu (11a)
Do roztworu surowej sililowej pochodnej prostaglandynowej (15S)-10a (31,76 g) w bezwodnym THF (100 ml) wkroplono fluorek tetrabutyloamoniowy (115,0 ml, 115,0 mmol, 1,0 M w THF) i ogrzewano w temp. 60°C przez 2 godz. Po upływie tego czasu odparowano THF, a oleistą pozostałość rozcieńczono 10%-owym wodny roztworem kwasu cytrynowego (200 ml) w celu zhydrolizowania grupy zabezpieczającej 4-metyl-OBO. Po upływie 15 min. produkt reakcji wysolono chlorkiem sodu, oddzielono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (20,23 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, metanol/octan etylu w gradiencie stężeń od 2% do 6%) otrzymując pentaol (15S)-(+)-11a (16,42 g, 87,8% wydajności z LA-5, 11a : 11b : (5E,15S)-izomer = 91,42% : 0,17% : 8,41%), [«]2°d = +29,58° (c 1,0, CHCfe), FT-IR (cienki film) vmax (cm-1): 3373, 3024, 2932, 2837, 1732, 1603, 1496, 1454, 1374, 1246, 1172, 1047, 972, 923, 748, 701, 609, 1H NMR (CDCla, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 0,84 (s, 3H, -CH3), 1,48 (m, 1H, cyklopentanowy CH-1), 1,67-1,70 (m, 3H, CH2-3 łańcucha α i jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 1,80 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 1,90 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 2,06 2,09 (m, 2H, jeden proton z grupy CH2-7 i jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha α), 2,12 - 2,26 (m, 3H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego, jeden proton z grupy CH2- 4 i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha α), 2,32 (m, 1H, cyklopentanowy CH-2), 2,34 (m, 2H, CH2-2 łańcucha α), 2,67 (m, 2H, CH2-5 łańcucha ω), 3,52 (m, 4H, dwie grupy - CH2OH), 3,89 (m, 1H, cyklopentanowy CH-3), 4,06 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 4,08 (m, 2H, CH2-1 łańcucha α), 4,11 (m, 1H, cyklopentanowy CH-5), 5,34 (m, 1H, CH-5 łańcucha α), 5,42 (m, 1H, CH-6 łańcucha α), 5,45 (dd, 1H, J = 9,0 Hz i 15,29 Hz, CH-1 łańcucha ω), 5,58 (dd, J = 7,5 Hz i 15,2 Hz, CH-2 łańcucha ω), 7,17 (m, 1H, aromatyczny H-4), 7,19 (m, 2H, aromatyczne H-2 i H-6), 7,26 (m, 2H, aromatyczne H-3 i H-5). 13C NMR (150 MHz, CDCl3, 25°C) δ (ppm): 16,82 (-CH3), 24,66 (C-3 łańcucha α), 25,57 (C-7 łańcucha α), 26,48 (C-4 łańcucha α), 31,81 (C-5 łańcucha ω), 33,45 (C-2 łańcucha α), 38,66 (C-4 łańcucha ω), 40,53 (-C(CH3)(CH2OH)2), 42,78 (cyklopentanowy C-4), 49,47 (cyklopentanowy C-1), 55,42 (cyklopentanowy C-2), 66,51 (-CH2C(CH3)(CH2OH)2), 66,58 (2C, dwie grupy -CH2OH), 72,38 (C-3 łańcucha ω), 72,45 (cyklopentanowy C-5), 77,54 (cyklopentanowy C-3), 125,80 (aromatyczny C-4), 128,36 (2C, aromatyczne C-3 i C-5),
128,5 (2C, aromatyczne C-2 i C-6), 129,31 (C-6 łańcucha α), 129,44 (C-5 łańcucha α), 133,29 (C-1 łańcucha ω), 135,16 (C-2 łańcucha ω), 141,89 (aromatyczny C-1), 174,61 (C=O). HRMS (ESI): obliczono dla C28H42O7Na [M + Na]+ 513,28228; znaleziono 513,2837.
HPLC: Chiralpak OD-3R, 3 pm, 150 x 4,6 mm, H2O/TEA (1000/1, dostosowane do pH = 4,5 przy użyciu H3PO4 (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 80%-10%, 1,0 ml/min. Rt = 25,01 min. (91,42% - (15S)-(+)-11a), Rt = 26,91 min. (8,41% - (5E,15S)-izomer) Rt = 27,68 min. (0,17% (15R)-(+)-11b).
HPLC-MS (ESI): Chiralpak OD-3R, 3 pm, 150 x 4,6 mm, H2O/TEA (1000/1, dostosowane do pH = 4,5 przy użyciu H3PO4 (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 80%-10%, 1,0 ml/min., Rt =
PL 224 738 B1
26,55 min. (m/z = 490,2 [M + H]+ - (15S)-(+)-11a), Rt = 28,34 min. (m/z = 490,2 [M + H]+ - (5E.15S)-izomer), Rt = 30,03 min. (m/z = 490,2 [M + H]+ - (15R)-(+)-11b).
(5Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1 E,3S)-3-hydroksy-5-fenylo-1 -pentenylo]-cyklopentylo]-5-heptenian 2,2-bis(hydroksymetylo)propylu (11b)
Tą samą drogą z 33,47 g surowej olefiny (15S)-10a otrzymano 17,06 g (86,3% wydajności z LA-5, 11a : 11b : (5E,15R)-izomer = 0,27% : 91,34% : 8,39%) pentaolu (3R)-(+)-11b. [α]2% = +23,70° (c 1.0, CHCI3). FT-IR (cienki film) vmax (cm-1): 3363, 3061, 3024, 2933, 2847, 1715, 1603, 1496, 1454, 1247, 1173, 1031, 972, 923, 748, 701, 588. 1H NMR (CDCI3, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 0,83 (s, 3H, -CH3), 1,47 (m, 1H, cyklopentanowy C-1), 1,66 - 1,70 (m, 3H, CH2-3 łańcucha a i jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 1,85 (m, 2H, CH2-4 łańcucha ω), 2,09 - 2,11 (m, 3H, CH2-4 i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a), 2,18-2,23 (m, 2H, jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a i jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,30 (m, 1H, cyklopentanowy CH-2), 2,32 (m, 2H, CH2-2 łańcucha a), 2,66 (m, 1H, CH-5 łańcucha ω), 2,72 (m, 1H, CH-5 łańcucha ω), 3,50 (m, 4H, dwie grupy -CH2OH), 3,91 (m, 1H, cyklopentanowy CH-3), 4,06 (m, 2H, CH2-1 łańcucha a), 4,08 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 4,11 (m, 1H, cyklopentanowy CH-5), 5,33 (m, 1H, CH-5 łańcucha a), 5,43 (m, 1H, CH-6 łańcucha a), 5,52 (dd, 1H, J = 8,7 Hz i 15,4 Hz, CH-1 łańcucha ω), 5,62 (dd, J = 6,0 Hz i 15,4 Hz, 1H, CH-2 łańcucha ω), 7,16 (m, 1H, aromatyczny H-4), 7,17 (m, 2H, aromatyczne H-2 i H-6), 7,26 (m, 2H, aromatyczne H-3 i H-5), 13C NMR (150 MHz, CDCI3, 25°C) δ (ppm): 16,75 (-CH3), 24,59 (C-3 łańcucha a), 25,50 (C-7 łańcucha a), 26,39 (C-4 łańcucha a), 31,76 (C-5 łańcucha ω), 33,35 (C-2 łańcucha a), 38,60 (C-4 łańcucha ω), 40,48 (-C(CH8)(CH2OH)2), 42,87 (cyklopentanowy C-4), 50,17 (cyklopentanowy C-1), 55,13 (cyklopentanowy C-2), 66,35 (2C, dwie grupy -CH2OH), 66,54 (-CH2C(CH8)(CH2OH)2), 71,47 (C-3 łańcucha ω), 72,55 (cyklopentanowy C-5), 77,63 (cyklopentanowy C-3), 125,75 (aromatyczny C-4), 128,32 (2C, aromatyczne C-3 i C-5), 128,39 (2C, aromatyczne C-2 i C-6), 129,32 (C-5 łańcucha a), 129,35 (C-6 łańcucha a), 131,95 (C-1 łańcucha ω), 134,58 (C-2 łańcucha ω), 141,92 (aromatyczny C-1), 174,64 (C=O). HRMS (ESI): obliczono dla C28H42OyNa [M +Na]+ 513,28228; znaleziono 513,2829.
Chiral HPLC: Chiralpak OD-3R, 3 pm, 150 x 4,6 mm, H2O/TEA (1000/1, dostosowane do pH =
4,5 przy użyciu H3PO4 (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 80%-10%, 1,0 ml/min. Rt = 25,01 min. (0,27% - (15S)-(+)-11a), Rt = 27,68 min. (91,34% - (15R)-(+)-11b), Rt = 30,19 min. (8,39% (5E,15R)-izomer).
HPLC-MS (ESI): Chiralpak OD-3R, 3 pm, 150 x 4,6 mm, H2O/TEA (1000/1, dopasowane do pH = 4,5 with H3PO4 (faza A)/CH3CN (faza B) w gradiencie stężeń 80% - 10%, 1,0 ml/min. Rt = 26,55 min. (m/z = 490,2 [M + H]+ - (15S)-(+)-26a), Rt = 30,03 min. (m/z = 490,2 [M + H]+ (15R)-(+)-26b), Rt = 31,58 min. (m/z = 490,2 [M + H]+ - (5E,15R)-izomer).
(5Z)-N-etylo-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1 E,3S)-3-hydroksy-5-fenylo-1 -pentenylo]-cyklopentylo]hept-5-enamid (7a)
Pentaol (15S)-(+)-11a (11,0 g, 22,42 mmol) rozpuszczono w 70% wodnym roztworze EtNH2 (50 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temp. pokojowej przez 72 h. Po zakończeniu reakcji (TLC, metanol/chlorek metylenu 10%), roztwór zatężono na wyparce próżniowej. Oleistą pozostałość rozcieńczono solanką (40 ml) i octanem etylu (40 ml), a następnie rozdzielono warstwy wodną od organicznej. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad bezwodnym Na2SO4 (20 g). Środek suszący odsączono, a przesącz zatężono na wyparce próżniowej. Surowy produkt (9,72 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, metanol/octan etylu w gradiencie stężeń od 5% do 10%) otrzymując bimatoprost (15S)-(+)-7a (8,12 g, 87,2%, 7a : 7b : (5E,15S)-izomer = 91,50% : 0,12% : 8,38%) w postaci jasnożółtego oleju. Otrzymany olej macerowano eterem Ye/Y-butylowo-metylowym (50 ml), wytrącony osad odsączono i przekrystalizowano (octan etylu/eter fer/-butylowo-metylowy) otrzymując bimatoprost (15S)-(+)-7a o farmaceutycznym stopniu czystości (6,80 g, 83,7% wydajności, czystość HPLC 99,34%, 7a : (5E,15S)-izomer = 99,36%:0,64%, 98,72% de) w postaci białego proszku, [a]20D = +39,07° (c 1,0, CH2CI2).
(lit,3 [a]20D = +32,7° (c 0,33, CH2Cl2)), temp, top, 65,70 - 72,70°C, maksimum 69,52°C, narost temp, 10,00°C/min (lit,2 mp 67 - 68°C), FT-IR (KBr) vmax (cm-1): 3420, 3327, 3084, 3011, 2914, 2865, 2933, 1620, 1546, 1496, 1456, 1372, 1317, 1290, 1249, 1151, 1097, 1055, 1027, 976, 920, 698, 1H NMR (CDCI3, 600 MHz, 25°C) δ (ppm): 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH2CH8), 1,46 (m, 1H, cyklopentanowy CH-1), 1,62 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-3 łańcucha a), 1,68 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-3 łańcucha a), 1,74 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 1,78 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω), 1,90 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha ω),
PL 224 738 B1
2,02-2,06 (m, 2H, jeden proton z grupy CH2-4 i jeden z grupy CH2-7 łańcucha a), 2,11-2,15 (m, 3H, CH2-2 łańcucha a i jeden proton z grupy CH2-4 łańcucha a), 2,21 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 2,29 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha a), 2,34 (m, 1H, cyklopentanowy CH-2), 2,67 (m, 2H, CH2-5 łańcucha ω), 3,22 (m, 2H, -CH9CH3), 3,55 (s, 3H, trzy grupy -OH), 3,91 (m, 1H, cyklopentanowy CH-3), 4,08 (m, 1H, CH-3 łańcucha ω), 4,12 (m, 1H, cyklopentanowy CH-5), 5,34 (m, 1H, CH-5 łańcucha a), 5,41 (m, 1H, CH-6 łańcucha a), 5,47 (dd, J = 9,0 i 15,3 Hz, 1H, CH-1 łańcucha ω), 5,59 (dd, J = 7,3 Hz i 15,3 Hz, 1H, CH-2 łańcucha ω), 5,98 (t, J = 5,1 Hz, 1H, >NH), 7,17 (m, 1H, aromatyczny H-4), 7,18 (m, 2H, aromatyczny H-2 i H-6), 7,26 (m, 2H, aromatyczne H-3 i H-5). 13C NMR (150 MHz, CDCI3, 25°C) δ (ppm): 14,77 (-CH2CH3), 25,38 (C-7 łańcucha a), 25,63 (C-3 łańcucha a), 26,70 (C-4 łańcucha a), 31,88 (C-5 łańcucha ω), 34,40 (-CH2CH3), 35,82 (C-2 łańcucha a), 38,75 (C-4 łańcucha ω), 42,93 (cyklopentanowy C-4), 50,19 (cyklopentanowy C-1), 55,47 (cyklopentanowy C-2), 72,25 (C-3 łańcucha ω), 72,33 (cyklopentanowy C-5), 77,67 (cyklopentanowy C-3), 125,77 (aromatyczny C-4), 128,35 (2C, aromatyczne C-3 i C-5), 128,35 (2C, aromatyczne C-2 i C-6), 142,0 (aromatyczny C-1), 129,18 (C-6 łańcucha a), 129,66 (C-5 łańcucha a), 133,20 (C-1 łańcucha ω), 135,12 (C-2 łańcucha ω), 173,42 (C=O). HRMS (ESI): HRMS (ESI): obliczono dla C25H37NO4Na [M + Na]+ 438,26148; znaleziono 438,2632.
HPLC: Kinetex XB-C18, 2,6 gm, 150 x 4,6 mm, H2O/CH3CN (8:2, faza A)/ H2O/CH3CN (1:1, faza B) w gradiencie stężeń 90% - 70%, 1,0 ml/min. Rt = 21,44 min. (0,12% - (15R)-(+)-7b), Rt = 21,85 min. (8,38% - (5E,15S)-izomer), Rt = 22,56 min. (91,50% - (15S)-(+)-7a).
HPLC-MS (ESI): Kinetex XB-C18, 2,7 gm, kolumna 150 x 4,6 mm, (600 gl NH3 · H2O : 500 gl CH3COOH : 1 dm3 H2O) : CH3CN (8:2, faza A)/(600 gl NH3 · H2O : 500 gl CH3COOH : 1 dm3 H2O) : CH3CN (8:1, faza B) w gradiencie stężeń 100% - 75%, 1,0 ml/min. Rt = 21,79 min. (m/z = 416,3 [M + H]+ dla (15R)-(+)-7b), Rt = 22,33 min. (m/z = 416,3 [M + H]+ dla (5E,15S)-(+)-7a), Rt = 22,91 min. (m/z = 416,3 [M + H]+ dla (15S)-(+)-10a).
(5Z)-/V-etylo-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroksy-2-[(1 E,3R)-3-hydroksy-5-fenylo-1 -pentenylo]-cyklopentylo]hept-5-enamid (7b)
W analogiczny sposób z 11,70 g (23,85 mmol) estru (3R)-(+)-11b otrzymano 8,30 g amidu (3R)(+)-7b (83,8% wydajności, 7a : 7b : (5E,15R)-izomer = 0.10% : 91.84% : 8.06%). [α]2% = +19,76° (c 1,0, CH2CI2). FT-IR (cienki film) vmax(cm-1): 3310, 3087, 3025, 2972, 2933, 1650, 1555, 1496, 1454, 1366, 1334, 1265, 1201, 1074, 1030, 970, 920, 849, 748, 700. 1H NMR (CDCI3, 600 MHz, 25°C): 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH2CH3), 1,45 (m, 1H, cyklopentanowy CH-1), 1,65 (m, 2H, CH2-3 łańcucha α), 1,77 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego), 1,84 (m, 2H, CH2-4 łańcucha ω), 2,04-2,14 (m, 6H, CH2-4 i jeden proton z grupy CH2-4 pierścienia cyklopentanowego, CH2-2 i jeden proton z grupy CH2-7 łańcucha α), 2,26 (m, 1H, jeden protonz grupy CH2-7 łańcucha α), 2,33 (m, 1H, cyklopentanowy CH-2), 2,67 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-5 łańcucha ω), 2,73 (m, 1H, jeden proton z grupy CH2-5 łańcucha co), 3.22 (m, 2H, -CH2CH3), 3,40 (br, s, 3H, trzy grupy -OH), 3,93 (m, 1H, cyklopentanowy CH-3), 4,10 (m, 1H, CH-3 łańcucha α), 4,13 (m, 1H, cyklopentanowy CH-5), 5,35 (m, 1H, CH-5 łańcucha α), 5,42 (m, 1H, CH-6 łańcucha α), 5,52 (dd, J = 8,7 i 15,3 Hz, 1H, CH-1 łańcucha α), 5,61 (dd, J = Hz i 15,3 Hz, 1H, CH-2 łańcucha α), 6,07 (t, J = 5,1 Hz, 1H, >NH), 7,17 (m, 1H, aromatyczny H-4), 7,19 (m, 2H, aromatyczny H-2 i H-6), 7,26 (m, 2H, aromatyczne H-3 i H-5). 13C NMR (150 MHz, CDCl3, 25°C) δ (ppm): 14,70 (-CH2CH3), 25,36 (C-7 łańcucha α), 25,54 (C-3 łańcucha α), 26,58 (C-4 łańcucha α), 31,78 (C-5 łańcucha α), 34,34 (-CH2CH3), 35,71 (C-2 łańcucha α), 38,76 (C-4 łańcucha α), 43,0 (cyklopentanowy C-4), 50,79 (cyklopentanowy C-1), 55,49 (cyklopentanowy C-2), 71.51 (C-3 łańcucha α), 72,62 (cyklopentanowy C-5), 77,94 (cyklopentanowy C-3), 125,68 (aromatyczny C-4), 128,27 (2C, aromatyczne C-3 i C-5), 128,39 (2C, aromatyczne C-2 i C-6), 142,03 (aromatyczny C-1), 129,24 (C-6 łańcucha α), 129,50 (C-5 łańcucha α), 132,10 (C-1 łańcucha α), 134,64 (C-2 łańcucha α), 173,39 (C=0). HRMS (ESI): obliczono dla C25H37NO4Na [M + Na]+ 438,26148; znaleziono 438,2620.
HPLC: Kinetex XB-C18, 2,6 gm, 150 x 4,6 mm, H2O/CH3CN (8:2, faza A)/ H2O/CH3CN (1:1, faza B) w gradiencie stężeń 90%-70%, 1,0 ml/min, Rt = 20,68 min. (8,06% - (5E,15R)-izomer), Rt = 21,44 min. (91,84% - (15R)-(+)-7b), Rt = 22,56 min. (0,10% - (15S)-(+)-7a).
HPLC-MS (ESI): Kinetex XB-C18, 2,7 gm, kolumna 150 x 4.6 mm, (600 gl NH3-H2O : 500 gl CH3COOH : 1 dm3 H2O) : CH3CN (8:2, faza A)/(600 gl NH3-H2O : 500 gl CH3COOH : 1 dm3 H2O) : CH3CN (8:1, faza B) w gradiencie stężeń 100%-75%, 1,0 ml/min, Rt = 21,19 min. (m/z = 416,3 [M + H]+ dla (5E,15R)-isomer), Rt = 21,79 min. (m/z = 416,3 [M + H]+ for (15R)-(+)-7b), Rt = 22,91 min. (m/z = 416,3 [M + H]+ dla (15S)-(+)-7a).
Claims (15)
1. Sposób wytwarzania syntetycznych analogów prostaglandyny F2a strukturze 13,14-en-15-olu przedstawionych wzorem ogólnym (I), w którym:
X oznacza -O- lub -NH-;
1
R oznacza H lub grupę C1-3-alkilową;
Y oznacza -O-;
2
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, znamienny tym, że (a) na fenylosulfon o wzorze (II) w którym R3 i R4 ni
9 11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową; R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem (III), w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, lub
6 12 12
R oznacza grupę ortoestrową -C(OR )3, gdzie R oznacza grupę C1-C6-alkilową; działa się silną zasadą metaloorganiczną, generując ze związku (II) karboanion α-sulfonylowy,
PL 224 738 B1 (b) karboanion α-sulfonylowy in situ poddaje się reakcji addycji do aldehydu o konfiguracji centrum stereogenicznego odpowiadającej odpowiednio konfiguracji 15R lub 15S docelowej prostaglandyny, o wzorze (IV) w którym _ C _ Q |/“\ Λ Λ _ Q Λ Λ
R oznacza grupę sililową -Si(R )(R )(R ), gdzie R -R są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6alkilowe lub fenylowe, zabezpieczającą funkcję hydroksylową;
a 2
Y, R , n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych β-hydroksysulfonów o wzorze ogólnym (V):
(V) w którym R2-R6, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, (c) mieszaninę β-hydroksysulfonów o wzorze ogólnym (V) poddaje się reduktywnej eliminacji do związku o konfiguracji 15Λ lub 15S przedstawionego wzorem (VI):
w którym R2-R6, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej,
345 (d) usuwa się grupy R , R , R zabezpieczające funkcje hydroksylowe, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (VII)
PL 224 738 B1 w którym
R2, R6, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, (e) związek o wzorze (VII) poddaje się hydrolizie kwasowej, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (VIII) w którym X oznacza -O-;
R7 oznacza odpowiednio grupę -CH2-C(CH2OH)2-R8 lub R12;
gdzie R oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, a R oznacza grupę C1-C6-alkilową; R, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, (f) związek o wzorze (VIII) poddaje się hydrolizie w warunkach zasadowych, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IB) w którym
X oznacza -O-;
1
R1 oznacza H;
2
R2, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, a następnie związek o wzorze (IB) poddaje się reakcji alkilowania halogenkiem C1-3-alkilu w obecności silnej zasady, otrzymując związek o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IC)
PL 224 738 B1 w którym X oznacza -O-;
1
R1 oznacza grupę C1-3-alkilową;
R, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej, i ewentualnie związek o wzorze (IC) poddaje się reakcji amidowania aminą o wzorze (IX)
R1NH2 (IX) w którym R1 oznacza grupę C1-3-alkilową, otrzymując prostamid o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IA) w którym
X oznacza -NH1
R oznacza grupę C1-3-alkiIową;
2
R2, Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej;
lub, alternatywnie (f) związek o wzorze (VIII) poddaje się bezpośrednio reakcji amidowania aminą o wzorze (IX) (IX)
R1NH2 (IX) 1 w którym R oznacza grupę C1-3-alkilową, otrzymując prostamid o konfiguracji 15R lub 15S przedstawiony wzorem (IA)
PL 224 738 B1 w którym X oznacza -NH-;
1
R oznacza grupę C1-3-alkilową;
2
R , Y, n i p mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę metaloorganiczną do generowania karboanionu fenylosulfonu o wzorze (I) stosuje się amidek metalu alkalicznego wybrany z grupy obejmującej N,N-bis(trimetylosililo)amidek litu, N,N-bis(trimetylosililo)amidek sodu, diizopropyloamidek litu i diizopropyloamidek sodu, korzystnie diizopropyloamidek litu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję reduktywnej eliminacji związku o wzorze (VII) prowadzi się przy użyciu amalgamatu sodu w warunkach buforowania Na2HPO4.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupy sililowe R -R usuwa się działając na związek o wzorze (VI) fluorkiem wodoru lub fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupę R6 w związku o wzorze (VII) hydrolizuje się za pomocą wodnego roztworu kwasu cytrynowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupę R7 w związku o wzorze (VIII) hydrolizuje się za pomocą wodorotlenku litu.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji alkilowania za pomocą halogenku C1-3-aIkilu w obecności 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU).
8. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że otrzymuje się analog prostaglandyny F2a o wzorze (IC), który stanowi ester izopropylowy 16-[3-(trifluorometoksy)fenoksy]-17,18,19,20-tetranorprostaglandyny F2a (trawoprost) o nadmiarze diastereoizomerycznym 15R/15S powyżej 99%.
9. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że otrzymuje się analog prostaglandyny F2a o wzorze (IB), który stanowi etyloamid 17-fenylo-18,19,20-trinorprostaglandyny F2a (bimatoprost) o nadmiarze diastereoizomerycznym 15R/15S powyżej 99%.
10. Związki pośrednie w syntezie analogów prostaglandyn F2a, które stanowią β-hydroksysulfony o konfiguracji 15R lub 15S przedstawione wzorem (V) lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową;
PL 224 738 B1
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem (III), w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, lub
R oznacza grupę ortoestrową -C(OR )3, gdzie R oznacza grupę C1-C6-alkilową;
Y oznacza -O-;
2
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
11. Związki według zastrzeżenia 10, gdzie we wzorze (V) :
R3, R4 i R5 niezależnie oznaczaja grupy sililowe -Si(R9)(R10)(R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową,
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowana wzorem ogólnym (III) w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, i 2 gdy Y oznacza -O- i p = 1, to R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową, a n = 0;
2 a gdy p = 0, to R oznacza grupę fenylową, a n = 1.
12. Związki pośrednie w syntezie analogów prostaglandyn F2a o konfiguracji 15R lub 15S w którym
R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają grupy sililowe -Si(R9)(R10)(R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową;
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem (III),
PL 224 738 B1 w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, lub
R oznacza grupę ortoestrową -C(OR )3, gdzie R oznacza grupę C1-C6-alkilową;
Y oznacza -O-;
2
R oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
13. Związki według zastrzeżenia 12, gdzie we wzorze (VI):
3 4 5
R , R i R niezależnie oznaczają grupy sililowe -Si(R9)(R10)(R11), gdzie R9-R11 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe, zabezpieczające funkcję hydroksylową;
R6 stanowi grupę ortoestrową, zdefiniowaną wzorem (III), w którym
R8 oznacza H lub grupę C1-6-alkilową;
2 gdy Y oznacza -O- i p = 1, to R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową, a n = 0;
2 a gdy p = 0, to R oznacza grupę fenylową, a n = 1.
14. Związki pośrednie w syntezie analogów prostaglandyn F2c o konfiguracji 15R lub 15S przedstawione wzorem (VII) w którym
R7 oznacza grupę -CH2-C(CH2OH)2-R8, gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-6-alkilową, lub
7 12 12
R7 oznacza grupę ortoestrową -C(OR12)3, gdzie R12 oznacza grupę C1-C6-alkilową;
Y oznacza -O-;
2
R2 oznacza grupę fenylową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę trifluorometylową; n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
15. Związki według zastrzeżenia 14, gdzie we wzorze (VII):
R7 oznacza grupę -CH2-C(CH2OH)2-R8, gdzie R8 oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową,
Y oznacza -O-;
i
PL 224 738 B1 2 gdy Y oznacza -O- i p = 1, to R oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji meta przez grupę trifluorometylową, a n = 0;
2 a gdy p = 0, to R2 oznacza grupę fenylową, a n = 1.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398389A PL224738B1 (pl) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu |
| EP13717581.6A EP2822927A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-03-08 | PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2alpha ANALOGUES |
| US14/383,543 US20150031898A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-03-08 | Process for preparation of prostaglandin f2 alpha analogues |
| PCT/PL2013/000028 WO2013133730A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-03-08 | PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2α ANALOGUES |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL398389A PL224738B1 (pl) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL398389A1 PL398389A1 (pl) | 2013-09-16 |
| PL224738B1 true PL224738B1 (pl) | 2017-01-31 |
Family
ID=49156158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL398389A PL224738B1 (pl) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224738B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115677549A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-02-03 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种贝美前列素手性异构体的制备方法 |
-
2012
- 2012-03-09 PL PL398389A patent/PL224738B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL398389A1 (pl) | 2013-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3984283B2 (ja) | プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体 | |
| EP0783308B1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
| JP5795354B2 (ja) | プロスタグランジン合成 | |
| US7897793B2 (en) | Process for preparation of 13,14-dihydro-PGF2 alpha derivatives | |
| KR101561171B1 (ko) | Ｆ-계열 프로스타글란딘의 제조 방법 | |
| US6927300B2 (en) | Process for the preparation of Latanoprost | |
| KR20130022389A (ko) | 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체 및 그 제조 | |
| US20030045571A1 (en) | Process and intermediates to prepare latanoprost | |
| CN111018766B (zh) | 贝美前列素的合成方法 | |
| JP6643308B2 (ja) | プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体をもたらす２−置換−４−オキシ−シクロペント−２−エン−１−オンへのビニルホウ素化合物の金属触媒による非対称１，４−共役付加 | |
| KR101522218B1 (ko) | 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| EP2864308B1 (en) | (3aR,6aS)-2-Hydroxy-3,3a,6,6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-carbaldehyde intermediates for the preparation of prostaglandins or prostaglandin analogues | |
| US6620947B2 (en) | Compounds for use in 11-oxa prostaglandin synthesis | |
| PL224738B1 (pl) | Sposób wytwarzania analogów prostaglandyny F2α o strukturze 13,14-en-15-olu | |
| US20150031898A1 (en) | Process for preparation of prostaglandin f2 alpha analogues | |
| US6066751A (en) | Process for making epoxide intermediates | |
| EP0471856B1 (en) | 15-deoxyprostaglandin derivative | |
| TWI838487B (zh) | 前列腺素之製造方法 | |
| EP0669329A1 (en) | Difluorprostacyclins, intermediates for production thereof and processes for production thereof | |
| EP3445745B1 (en) | Process for the preparation of bimatoprost | |
| JP2022022148A (ja) | ラタノプロステン・ブノド及びその中間体の製造方法、並びにそれらを含む組成物 | |
| JPH08217772A (ja) | ジフルオロ置換ビニルエーテル類の製造方法 | |
| JPH0645575B2 (ja) | ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類 |