TWI838487B

TWI838487B - 前列腺素之製造方法

Info

Publication number: TWI838487B
Application number: TW109109051A
Authority: TW
Inventors: 浅野健裕; 前西亮太; 竹中淳平; 愛宕孝之; 金井千裕
Original assignee: 日商協和醫藥化工股份有限公司
Priority date: 2019-03-27
Filing date: 2020-03-18
Publication date: 2024-04-11

Abstract

本發明提供一種化合物之製造方法，其係製造式(1a)、(1b)或(1c)所表示之化合物之方法，且包括如下步驟：於式(5)所表示之金屬錯合物、無機鹼及溶劑之存在下，於氫氣氛圍下，使式(3)所表示之化合物還原而獲得式(4)所表示之化合物。[式中，Ar¹ 為芳基，各Ar² 分別獨立地為苯基等，W為聯苯基等，Z為經苯基等取代之伸乙基，L為氯原子，或於Z具有苯基或C_1-3 烷氧基苯基之情形時，為構成上述苯基或上述C_1-3 烷氧基苯基之碳原子之一]。

Description

前列腺素之製造方法

本發明係關於一種前列腺素之製造方法。

前列腺素(PG)係於生物體內受到利用環加氧酶所進行之代謝而由花生四烯酸合成之內源性生理活性物質群之總稱。關於前列腺素，有多種種類，已知有前列腺素H₂ 、前列腺素D₂ 、前列腺素E₁ 、前列腺素E₂ 、前列腺素F_2α 、前列腺素I₂ 等。前列腺素經由對各者為特異性之G蛋白質共軛型受體而參與多樣之生理功能。

前列腺素之化學結構之特徵在於，具備具有4個不對稱碳之環戊烷環及2個脂肪族側鏈。因此，自先前以來作為合成研究之目標或藥物開發之根本(seeds)而受到關注，此前開發有各種前列腺素衍生物。用作其共同中間物之(3aS、4R、5S、6aR)-(+)-六氫-5-羥基-4-(羥基甲基)-2H-環戊[b]呋喃-2-酮亦被稱為「Corey內酯」。將Corey內酯及代表性之市售之前列腺素衍生物之化學結構示於以下。

開發Corey內酯以後，合成前列腺素衍生物時之主要課題為控制存在於側鏈之取代基之立體化學。尤其是為了導入具有所需之立體化學之羥基，而進一步進行了大量研究。專利文獻1中報告有：於使對應之羰基還原之後，藉由管柱層析法使非鏡像異構物分離之方法；進一步將取代基導入至藉由還原而產生之羥基，並藉由結晶化等而提高光學純度之方法。專利文獻2中揭示有藉由偶合反應而使具有所需之立體化學之側鏈單元與環戊烷衍生物鍵結之方法。專利文獻3中研究了使用(-)-DIP-氯化物^TM 等光學活性之還原劑使對應之羰基還原。 [先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：國際公開第2012/011128號專利文獻2：美國專利申請公開第2007/167641號說明書專利文獻3：中國專利申請公開第105985371號專利文獻4：歐洲專利申請公開第2837621號專利文獻5：國際公開第2002/096898號專利文獻6：國際公開第2007/091697號專利文獻7：美國專利第6248783號說明書專利文獻8：美國專利第3726983號說明書專利文獻9：美國專利申請公開第2009/259066號說明書 [非專利文獻]

非專利文獻1：E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 5675.

[發明所欲解決之問題]

然而，上述方法中，需要利用管柱層析法之精製、衍生物化所導致之步驟數之增加、化學計量之光學活性試劑之使用等，而顧慮經濟負荷及環境負荷。因此，本發明之目的在於提供一種使用光學活性觸媒之前列腺素之有效率之製造方法及該前列腺素之合成中間物。 [解決問題之技術手段]

本發明提供以下之[1]～[6]。 [1]一種化合物之製造方法，其係製造式(1a)、(1b)或(1c)所表示之化合物之方法，且 [化2] [式中，R¹ 為可經苯基取代之C_1-8 烷基，R² 為式(2a)、(2b)或(2c)所表示之基(式中，R³ 為羥基、C_1-3 烷氧基、單C_1-3 烷基胺基或二C_1-3 烷基胺基)] [化3] 包括如下步驟：於式(5)所表示之金屬錯合物、無機鹼及溶劑之存在下，於氫氣氛圍下，使式(3)所表示之化合物還原而獲得式(4)所表示之化合物。 [化4] [式中，Ar¹ 為可經取代之芳基，各Ar² 分別獨立地為苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二(第三丁基)-4-甲氧基苯基， W為可經取代之聯苯基或可經取代之聯萘基， Z為經選自苯基、C_1-3 烷氧基苯基及C_1-8 烷基中之2個以上之基取代之伸乙基，L為氯原子，或於Z具有苯基或C_1-3 烷氧基苯基之情形時，為構成上述苯基或上述C_1-3 烷氧基苯基之碳原子之一] [2]如[1]中記載之方法，其中溶劑包含選自醚、醇、乙腈及水中之至少1種溶劑。 [3]如[1]或[2]中記載之方法，其中Ar¹ 為苯基，Ar² 為3,5-二甲基苯基。 [4]如[1]至[3]中任一項中記載之方法，其中R¹ 為正戊基、2-甲基己基或2-苯基乙基。 [5]如[1]至[4]中任一項中記載之方法，其進而包括藉由式(4)所表示之化合物與式(6)所表示之化合物之反應而獲得式(7)所表示之化合物之步驟。 [化5] [式中，R¹ 為可經苯基取代之C_1-8 烷基，Ar¹ 及Ar³ 分別獨立地為芳基，X為脫離基] [6]一種化合物，其係由式(7')所表示。 [化6] [式中，R為可經苯基取代之C_1-8 烷基，A為硝基] [發明之效果]

根據本發明，藉由進行使用光學活性觸媒之接觸氫還原，可高立體選擇性地導入側鏈之羥基，可有效率地製造前列腺素衍生物。

以下對本發明之一實施形態進行詳細敍述。於本說明書中，為方便起見，亦將「式(1)所表示之化合物」等稱為「化合物(1)」等。

本發明之一實施形態為化合物(1a)、(1b)或(1c)之製造方法。 [化7]

於式(1a)、(1b)或(1c)中，R¹ 為未經取代或經苯基取代之C_1-8 烷基。C_1-8 烷基為碳原子數為1～8個之直鏈狀或支鏈狀烷基，亦可為光學活性之支鏈狀烷基。作為C_1-8 烷基，例如可列舉：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(亦稱為異丙基)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(亦稱為異丁基)、1-甲基-2-丙基、第三丁基、1-戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、3-甲基-1-丁基(亦稱為異戊基)、2,2-二甲基-1-丙基(亦稱為新戊基)、1-己基、1-甲基-2-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、1-庚基、2-庚基、2-甲基-1-己基、2-乙基-1-戊基、3-甲基-1-己基、3-乙基-1-戊基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、2-甲基-1-庚基、3-乙基-1-戊基、3-丙基-1-丁基等。又，所謂經苯基取代之C_1-8 烷基，為構成上述碳原子數為1～8之直鏈狀或支鏈狀烷基之氫原子之一部分被取代為苯基之基。作為經苯基取代之C_1-8 烷基之具體例，可列舉：苯基甲基(亦稱為苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基等。

於式(1a)、(1b)或(1c)中，R² 為式(2a)、(2b)或(2c)所表示之基，R³ 為羥基、C_1-3 烷氧基、單C_1-3 烷基胺基或二C_1-3 烷基胺基。 [化8]

C_1-3 烷氧基係包含鍵結有碳原子數為1～3個之直鏈狀或支鏈狀烷基之氧原子之基。作為C_1-3 烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(亦稱為異丙氧基)。

單C_1-3 烷基胺基係包含鍵結有1個碳原子數為1～3個之直鏈狀或支鏈狀烷基之胺基之基。作為單C_1-3 烷基胺基，例如可列舉：單甲基胺基、單乙基胺基、單1-丙基胺基、單2-丙基胺基。

二C_1-3 烷基胺基係包含鍵結有2個碳原子數為1～3個之直鏈狀或支鏈狀烷基之胺基之基。作為二C_1-3 烷基胺基，例如可列舉：N,N-二甲基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-(1-丙基)胺基、N,N-二(1-丙基)胺基、N,N-二(2-丙基)胺基。

(步驟1) 本實施形態之方法包含於金屬錯合物(5)、無機鹼及溶劑之存在下，於氫氣氛圍下，使化合物(3)還原而獲得化合物(4)之步驟。於式(3)或(4)中，R¹ 與式(1)中之定義相同，Ar¹ 為可經取代之芳基。 [化9]

芳基為芳香族烴基，例如可為碳原子數6～10之芳香族烴基。作為芳基，例如可列舉：苯基、萘基。芳基亦可經鹵素原子(例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基或氰基取代。

於式(5)中，各Ar² 分別獨立地為苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二(第三丁基)-4-甲氧基苯基。較佳為4個Ar² 為互相相同之基。

於式(5)中，W為可經取代之聯苯基或可經取代之聯萘基。又，(Ar² )₂ P-W-P(Ar² )₂ 為可與釕原子配位之雙牙配位基，W較佳為作為單一之旋轉對映異構物之雙(亞甲基二氧基苯)基或聯萘基。作為(Ar² )₂ P-W-P(Ar² )₂ ，例如可列舉：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、2,2'-雙[二(對甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘(tolBINAP)、2,2'-雙[二(間甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘、2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘(xylyl-BINAP)、2,2'-雙[二(對第三丁基苯基)膦基]-1,1'-聯萘、2,2'-雙[二(對甲氧基苯基)膦基]-1,1'-聯萘、2,2'-雙[二(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-1,1'-聯萘、2,2'-雙[二(環戊基)膦基]-1,1'-聯萘、2,2'-雙[二(環己基)膦基]-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二對甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二間甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘(xylyl-H8-BINAP)、2,2'-雙(二對第三丁基苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二對甲氧基苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二對氯苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二環戊基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二環己基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘、((4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二苯基膦)(segphos)、(4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二(3,5-二甲苯基)膦)(dm-segphos)、((4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二(3,5-二第三丁基-4-甲氧基苯基)膦)、((4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二(4-甲氧基苯基)膦)、((4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二環己基膦)、((4,4'-二-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(雙(3,5-二第三丁基苯基)膦)、2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(xylyl-MeO-biphep)、2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1-聯苯、2,2'-雙(二對甲苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-聯苯、2,2'-雙(二鄰甲苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-聯苯、2,2'-雙(二間氟苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-聯苯、2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2,2'-雙(二對甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-3,3'-聯吡啶(xylyl-p-phos)、2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶、2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二對甲苯基膦基)-3,3'-聯吡啶、2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二鄰甲苯基膦基)-3,3'-聯吡啶、4,12-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-[2.2]-對環芳、4,12-雙(二苯基膦基)-[2.2]-對環芳、4,12-雙(二對甲苯基膦基)-[2.2]-對環芳、4,12-雙(二鄰甲苯基膦基)-[2.2]-對環芳、1,1'-雙(2,4-二乙基膦基)二茂鐵、1,13-雙(二苯基膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二氧雜環壬四烯、1,13-雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦基)-7,8-二氫-6H-二苯并[f,h][1,5]二氧雜環壬四烯(xylyl-C3-tunephos)、6,6'-雙(雙(3,5-二甲基苯基)膦基)-2,2',3,3'-四氫-5,5'-二-1,4-苯并二氧雜環己烯(xylyl-synphos)等。

於式(5)中，Z可為經選自苯基、C_1-3 烷氧基苯基及C_1-8 烷基中之2種以上之基取代之伸乙基，於該情形時，L為氯原子。H₂ N-Z-NH₂ 為可與釕原子配位之雙牙配位基。作為H₂ N-Z-NH₂ ，例如可列舉：(S,R)-1,2-二苯基乙二胺、(R,S)-1,2-二苯基乙二胺、1,2-雙(4-甲氧基苯基)乙二胺、1-甲基-2,2-二苯基乙二胺、1-異丁基-2,2-二苯基乙二胺、1-異丙基-2,2-二苯基乙二胺(DPIPEN)、1-甲基-2,2-雙(4-甲氧基苯基)乙二胺(DAMEN)、1-異丁基-2,2-雙(4-甲氧基苯基)乙二胺、1-異丙基-2,2-雙(4-甲氧基苯基)乙二胺(DAIPEN)、1-苯基-2,2-雙(4-甲氧基苯基)乙二胺、1,1-雙(4-甲氧基苯基)乙二胺(DAEN)、1-異丙基-2,2-雙(3-甲氧基苯基)乙二胺(3-DAIPEN)等。較佳之H₂ N-Z-NH₂ 為光學活性之1,2-二苯基乙二胺或1-異丙基-2,2-二(4-甲氧基苯基)乙二胺。

又，於Z具有苯基或C_1-3 烷氧基苯基之情形時，為了形成釕雜雙環[2.2.1]庚烷結構，而構成該苯基或C_1-3 烷氧基苯基之碳原子中之一個亦可與釕原子直接鍵結。

步驟1中，於特定之容器中使化合物(3)溶解於溶劑中，添加無機鹼，並以惰性氣體置換容器之氣相。其次，添加金屬錯合物(5)之後，以氫氣置換氣相，於氫氣氛圍下攪拌特定之時間。為了使氣相中之氫氣易混合於反應溶液中，較佳為用力攪拌。

溶劑只要為可使化合物(3)溶解，且不阻礙接觸氫還原之溶劑即可。溶劑可列舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴、己烷、庚烷等脂肪族烴、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃等醚、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、第三丁醇、乙二醇、丙二醇、1,2-丙二醇、甘油等醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺等。該等溶劑可以單一溶劑之形式使用，亦可任意混合而使用。於可使化合物(3)溶解之範圍內，亦可混合水。較佳之溶劑為選自醚、醇、乙腈及水中之至少1種。

溶劑之使用量較佳為化合物(3)之莫耳濃度成為0.05～1.5 mol/L之量，更佳為成為0.1～0.9 mol/L之量。

無機鹼只要為鹼性之無機鹽即可。作為無機鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉。

無機鹼之使用量只要為相對於金屬錯合物(5)之莫耳數為0.1～50當量即可，更佳為1～20當量。

金屬錯合物(5)之使用量根據化合物(3)之量、反應條件及金屬錯合物(5)之種類而不同，一般而言，相對於化合物(3)之莫耳數為0.1～25莫耳%，更佳為1～5莫耳%。

反應溫度根據使用之溶劑之種類而不同，可於-50～50℃下進行。較佳之反應溫度為-20～10℃。若反應溫度過低，則存在化合物(3)之溶解性降低之情形，若反應溫度過高，則存在化合物(3)、化合物(4)或金屬錯合物(5)分解之情形。

反應可於常壓下進行，亦可於特定之壓力下進行。例如可利用將氫氣封入至橡膠製之球形瓶中，並將球形瓶與容器(燒瓶等)之開口部連接之方法進行。隨著反應之進行，而氫氣被消耗，故使用充分量之氫氣，或於反應中途補充氫氣。

於反應結束時，於以惰性氣體置換容器之氣相之後，可視需要將金屬錯合物濾去，並將萃取、結晶化、蒸餾、各種層析法等通常使用之精製法單獨或適當組合而進行精製。

(步驟2) 本實施形態之方法亦可進而包括藉由化合物(4)與化合物(6)之反應而獲得化合物(7)之步驟。於式(7)中，R¹ 及Ar¹ 與式(4)中之定義相同。 [化10]

於式(6)或式(7)中，Ar³ 為可經取代之芳基。Ar³ 中之可經取代之芳基亦可與Ar¹ 之定義相同，但較佳為Ar¹ 及Ar³ 為互相不同之基。較佳之Ar³ 為鄰硝基苯基、間硝基苯基或對硝基苯基。

化合物(6)為使化合物(4)之羥基醯化之試劑。於式(6)中，X為脫離基。作為脫離基，例如可列舉：鹵素原子(例如：氟原子、氯原子、溴原子)、體積相對較大之醯氧基(例如特戊醯氧基)。

步驟2中，例如於特定之容器中視需要向化合物(4)中添加溶劑、鹼及添加劑，添加化合物(6)之後，攪拌特定之時間。

反應可於無溶劑下進行，亦可於溶劑中進行。反應較佳為於有機溶劑中進行。使用之溶劑只要為可使化合物(4)、化合物(6)溶解，且不阻礙反應者即可。作為溶劑，例如可列舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴、己烷、庚烷等脂肪族烴、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃等醚。該等溶劑可以單一溶劑之形式使用，亦可任意混合而使用。溶劑之使用量較佳為化合物(4)之莫耳濃度成為0.2～1.2 mol/L之量。

為了使反應加速，亦可將鹼添加於反應溶液中。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二乙基-N-異丙基胺等三烷基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等含氮芳香族化合物。鹼之使用量根據化合物(4)之量而不同，但較佳為相對於化合物(4)之莫耳數為1～10當量。

又，為了使反應進一步加速，亦可添加4-二甲基胺基吡啶、咪唑、N-甲基咪唑等添加劑。添加劑之使用量根據化合物(4)之量及鹼之種類及使用量而不同，但較佳為相對於化合物(4)之莫耳數為0.001～0.05當量。

反應可於通常應用於醯化反應之溫度下進行。反應溫度例如可為-20～60℃，較佳為0～30℃。

對於產物，可將萃取、結晶化、蒸餾、各種層析法等通常使用之精製法單獨或適當組合而進行精製。

(步驟3) 本實施形態之方法亦可進而包括藉由利用鹼於溶劑中進行處理而將化合物(7)轉換為化合物(8)之步驟。於式(8)中，R¹ 與式(7)中之定義相同。 [化11]

步驟3中，例如於特定之容器中向化合物(7)添加溶劑並進行混合，於添加鹼之後，攪拌特定時間。

步驟3中之鹼可為有機鹼，亦可為無機鹼。作為有機鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二乙基-N-異丙基胺等三烷基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等含氮芳香族化合物、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物。作為無機鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉。鹼之使用量根據化合物(7)之量而不同，但較佳為相對於化合物(7)之莫耳數為1～10當量。

步驟3中之溶劑例如可列舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴、己烷、庚烷等脂肪族烴、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃等醚、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、第三丁醇、乙二醇、丙二醇、1,2-丙二醇、甘油等醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺等。該等溶劑可以單一溶劑之形式使用，亦可任意混合而使用。較佳為包含水或醇。

溶劑之使用量較佳為化合物(7)之莫耳濃度成為0.05～1.0 mol/L之量，更佳為成為0.1～0.5 mol/L之量。

對於反應產物，可將萃取、結晶化、蒸餾、各種層析法等通常使用之精製法單獨或適當組合而進行精製。

本實施形態之方法亦可進而包括用於自化合物(8)轉換為化合物(1a)或(1b)之步驟。該等步驟可將專利文獻1～4及非專利文獻1之記載作為參考。

(步驟4) 步驟4為用於獲得化合物(1a)之步驟，可包含複數個階段。化合物(1a)例如可為地諾前列素等前列腺素F_2α 衍生物、比馬前列素等。

(步驟5) 步驟5為用於獲得化合物(1b)之步驟，可包含複數個階段。化合物(1b)例如可為前列地爾、利馬前列素等前列腺素E₁ 衍生物、地諾前列酮等前列腺素E₂ 衍生物。

(步驟6) 步驟6為用於獲得化合物(1c)之步驟，可包含複數個階段。化合物(1c)例如可為拉坦前列素等前列腺素F_2α 衍生物。

本發明之另一實施形態為化合物(7')。 [化12]

於式(7')中，R為未經取代或經苯基取代之C_1-8 烷基。R之定義與式(1a)中之R¹ 之定義相同。

於式(7')中，A為鍵結於苯環之鄰位、間位、對位之任一位置之硝基。

化合物(7')可為單一之非鏡像異構物，亦可為複數個非鏡像異構物之混合物。為了製造化合物(1a)、(1b)或(1c)，化合物(7')較佳為光學純度高。

化合物(7')之光學純度可藉由進行再結晶化而提昇。作為用於結晶化之溶劑，例如可列舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴、己烷、庚烷等脂肪族烴、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等羧酸酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲基醚、2-甲基四氫呋喃等醚、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇等醇等。該等溶劑可以單一溶劑之形式使用，亦可任意混合而使用。較佳為包含羧酸酯或醇。藉由將光學純度低之化合物(7')視需要一面進行加熱，一面溶解於溶劑中慢慢冷卻，可獲得光學純度更高之化合物(7')。

化合物(7')之結晶性優異，作為用於製造光學純度高之化合物(1a)、(1b)或(1c)之製造中間物有用。 [實施例]

使用實施例進一步詳細地說明本發明之一實施形態。

於以下之說明中使用之縮寫通常應依照該領域之技術常識而理解。具體而言，縮寫之含義如下。 Bz：苯甲醯基 CAN：六硝酸鈰銨(IV) CSA：10-樟腦磺酸 DIBAL-H：氫化二異丁基鋁 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 Et：乙基 IPA：異丙醇 n-：正 NMR：核磁共振譜 p-：對 ph：苯基 PMB：對甲氧基苄基 Me-THF：2-甲基四氫呋喃 TEA：三乙胺 tert：第三 THF：四氫呋喃 THP：四氫吡喃-2-基

¹ H-NMR譜以將四甲基矽烷作為內部標準(0 ppm)而修正之化學位移值(δ)所表示，分裂圖案以如下方式縮寫。s：單峰、d：雙峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：雙雙峰、ddd：雙雙雙峰、dt：雙三重峰、m：多重峰、br：寬峰。

實施例1：地諾前列酮之製造方法 [化13]

(步驟1) 藉由專利文獻5之實施例1及專利文獻6之實施例8中記載之方法，由市售之(-)-Corey Lactone-Benzoate(商品名)及2-側氧基-庚基膦酸二甲酯製備化合物(3A)。使化合物(3A)(20.0 g、54 mmol)及磷酸三鉀(1.1 g)懸浮於THF(100 mL)及乙醇(20 mL)之混合液中。於冰浴下以氮氣置換容器內之氣相。向懸浮液中添加(R)-RUCY-xylBINAP(東京化成工業、0.64 g、0.52 mmol)之後，以氫氣置換氣相，並攪拌24小時。以氮氣置換氣相之後，將溶劑減壓蒸餾去除，而獲得化合物(4A)(非鏡像異構物過量值87%)。獲得之化合物(4A)不進行進一步之精製而用於步驟2中。

(步驟2) 向化合物(4A)中添加乙酸乙酯(50 mL)使其溶解，並添加TEA(10.9 g)及DMAP(33 mg)。向獲得之溶液中滴加對硝基苯甲醯氯(14.0 g)之乙酸乙酯溶液(40 mL)，並攪拌1小時。向反應溶液中添加乙酸乙酯，利用水進行洗淨並回收有機層。將溶劑減壓蒸餾去除之後，向獲得之殘渣中添加乙醇(100 mL)，一面加熱一面使其溶解，慢慢冷卻至0℃，獲得結晶。利用乙醇對獲得之結晶進行洗淨，並於減壓下進行乾燥，獲得化合物(7A)(21.1 g、40 mmol、產率74%、非鏡像異構物過量值99%)。 mp：105℃；¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.26-8.21 (m, 2H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.91 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H), 5.76-5.65 (m, 2H), 5.46 (ddd, 1H), 5.25 (ddd, 1H), 5.06 (ddd, 1H), 2.90-2.74 (m, 3H), 2.61 (ddd, 1H), 2.51 (d, 1H), 2.22 (ddd, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 6H), 0.86 (t, 3H);¹³ CNMR (100 MHz, CDCl₃ ): δ 176.1, 165.8, 163.8, 150.4, 135.7, 133.3, 132.0, 131.3, 130.6, 129.5, 129.4, 128.4, 123.5, 83.0, 78.5, 75.8, 53.9, 42.4, 37.5, 34.7, 34.2, 31.4, 24.8, 22.4, 13.9

(步驟3) 將化合物(7A)(20.0 g、38 mmol)之甲醇溶液(100 mL)冰浴冷卻，並添加碳酸鉀(10.6 g)，使其反應4小時。添加利用水稀釋而得之磷酸，利用甲苯/己烷混合液(體積比1/1)進行洗淨。將溶劑減壓蒸餾去除，利用乙酸乙酯萃取獲得之殘渣，回收有機層。將有機層之溶劑減壓蒸餾去除，獲得化合物(8A)(9.8 g、37 mmol、產率95%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 5.60 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.88 (ddd, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 6H), 0.89 (t, 3H);¹³ CNMR (100 MHz, CDCl₃ ): δ 176.9, 136.8, 130.2, 82.4, 76.3, 72.8, 56.12, 42.34, 39.61, 37.05, 34.0, 31.6, 25.1, 22.5, 13.9)

(步驟5) [化14] 藉由專利文獻7之實施例14中記載之方法將化合物(8A)(9.8 g、37 mmol)轉換為化合物(10A)。藉由專利文獻8之實施例1中記載之方法將化合物(10A)轉換為化合物(11A)，進而將專利文獻9之實施例14中記載之方法作為參考，轉換為化合物(9A)(7.2 g、19 mmol、產率51%(步驟3))。 mp：66℃¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 5.68 (dd, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.47-5.34 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.47-1.93 (m, 9H)，1.82-1.43 (m, 4H)，1.40-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, 3H)¹³ CNMR (100 MHz, CDCl₃ ): δ 214.4, 177.6, 136.7, 130.9, 126.9, 73.2, 72.5, 54.6, 53.6, 46.4, 37.2, 33.2, 31.8, 26.4, 25.3, 24.6, 22.8, 14.2

關於步驟1，於以下之條件下以相同之方式進行接觸氫還原。將反應條件及結果示於表1。 [表1]

	金屬錯合物	還原劑	鹼	溶劑	反應溫度(℃)	%d.e.
種類	使用量
實施例 2	(R)-RUCYxylBINAP	3 mol%	氫氣	K₃ PO₄	THF/水 (5：1)	0	90
實施例 3	(R)-RUCYxylBINAP	3 mol%	氫氣	K₃ PO₄	THF/IPA (1：1)	0	88
實施例 4	(R)-RUCYxylBINAP	1 mol%	氫氣	K₃ PO₄	THF/乙醇 (5：1)	-10	94
實施例 5	(R)-RUCYxylBINAP	3 mol%	氫氣	K₃ PO₄	CPME/IPA (1：10)	25	85
實施例 6	(R)-RUCYxylBINAP	3 mol%	氫氣	K₃ PO₄	IPA	25	85
實施例 7	(R)-RUCYxylBINAP	3 mol%	氫氣	Cs₂ CO₃	THF/IPA (1：10)	25	87
實施例 8	(R)-RUCYxylBINAP	3 mol%	氫氣	K₃ PO₄	Me-THF/IPA (2：20)	25	86
比較例 1	RuCl(R,R)-Tsdpen](p-cymene)	1 mol%	甲酸	TEA	THF	60	16
比較例 2	RuCl[(R,R)-Tsdpen](mesitylene)	1 mol%	甲酸	TEA	THF	60	9
比較例 3	Ru[(R,R)-Tsdpen](p-cymene)	1 mol%	甲酸	TEA	THF	60	20
比較例 4	RuCl(R,R)-Msdpen](p-cymene)	1 mol%	甲酸	TEA	THF	60	36
比較例 5	R(R,R)-Ts-DENEB	1 mol%	甲酸	TEA	THF	25	-13

實施例9：利馬前列素之製造方法 [化15]

(步驟1) 將專利文獻5及6中記載之方法作為參考，由市售之(-)-Corey Lactone-Benzoate(商品名)及2-側氧基-4-甲基辛基膦酸二甲酯製備化合物(3B)。¹ HNMR (300 MHz, CDCl₃ ): δ 8.02-7.96 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.33 (q, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.68-2.28 (m, 5H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 6H), 0.92-0.84 (m, 6H) 將實施例1中記載之方法作為參考，由化合物(3B)(20.0 g、50 mmol)獲得化合物(4B)(非鏡像異構物過量值87%)。

(步驟2) 將實施例1中記載之方法作為參考，由化合物(4B)獲得化合物(7B)(18.1 g、33 mmol、產率66%、非鏡像異構物過量值97%)。 mp：74℃；¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.22-8.19 (m, 2H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.77-5.71 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.04 (ddd, 1H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.59 (ddd, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.20 (ddd, 1H), 1.64 (t, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.26-1.10 (m, 6H), 0.91 (d, 3H), 0.85 (t, 3H);¹³ CNMR (100 MHz, CDCl₃ ): δ 176.2, 165.9, 163.9, 150.5, 135.9, 133.4, 132.4, 131.5, 130.7, 129.6, 128.5, 123.6, 83.1, 78.6, 74.7, 54.0, 42.5, 41.5, 37.6, 36.6, 34.8, 29.5, 29.0, 23.0, 19.9, 14.2

(步驟3) 將實施例1中記載之方法作為參考，由化合物(7B)(18.1 g、33 mmol)獲得化合物(8B)(9.2 g、31 mmol、產率95%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 5.56 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.88 (ddd, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 2.78-2.21 (m, 6H), 1.93 (ddd, 1H), 1.87 (br, 1H), 1.63 (Br, 1H), 1.45-1.08 (m, 9H), 0.93-0.82 (m, 6H)

(步驟5) [化16]

(步驟5-1) (3aR,4R,5R,6aS)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-{(3S,5S,E)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基壬-1-烯-1-基}六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-酮(10B) 向化合物(8B)(0.29 g、0.98 mmol)中添加二氯甲烷(3 mL)使其溶解，添加4-甲氧基苄基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯(0.69 g)及CSA(0.01 g)，並於室溫下進行攪拌。向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，並利用矽藻土進行過濾，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用超臨界液體層析法(裝置名：Viridis CSH Fluoro-Phenyl OBD Prep Column、二氧化碳/甲醇/氯仿＝90/5/5～80/10/10)對殘渣進行精製，而獲得化合物(10B)(0.374 g、產率71%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.25-7.16 (m, 4H), 6.88-6.83 (m, 4H), 5.48 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 4H), 3.81-3.73 (m, 8H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.34-2.11 (m, 2H), 1.55-1.02 (m, 7H), 0.91-0.82 (m, 6H)

(步驟5-2) (3aR,4R,5R,6aS)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-{(3S,5S,E)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基壬-1-烯-1-基}六氫-2H-環戊[b]呋喃-2-醇(11B) 使化合物(10B)(0.370 g、0.69 mmol)溶解於二氯甲烷(7 mL)中，於-78℃下靜靜地滴加DIBAL-H(1 mol/L己烷溶液、0.758 mL)。於-78℃下攪拌30分鐘後，添加飽和羅謝耳(Roscelle)鹽水溶液，並於室溫下攪拌30分鐘，添加乙酸乙酯，並利用矽藻土進行過濾，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)對殘渣進行精製，而獲得化合物(11B)(0.348 g、產率94%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.25-7.18 (m, 4H), 6.87-6.79 (m, 4H), 5.68-5.36 (m, 3H), 4.68-4.20 (m, 5H), 3.81-3.69 (m, 8H), 2.52-2.17 (m, 4H), 2.06-1.77 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 3H), 1.29-0.99 (m, 7H), 0.91-0.82 (m, 6H)

(步驟5-3) (1S,2R,3R,4R)-2-[(Z)-4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丁-2-烯-1-基]-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-{(3S,5S,E)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基壬-1-烯-1-基}環戊醇(13B) 使化合物(12B)(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基三苯基溴化鏻、1.40 g、3.16 mmol)懸浮於THF(6 mL)中，添加第三丁醇鉀(0.354 g、3.16 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下，向褐色懸浮狀之反應溶液中滴加化合物(11B)(0.340 g、0.631 mmol)之THF(2 mL)溶液，並於0℃下攪拌30分鐘。向反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，並利用矽藻土進行過濾，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1、繼而氯仿/甲醇＝50/1～30/1)對殘渣進行精製，而獲得白色固體狀之化合物(13B)(0.258 g、產率66%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.25-7.18 (m, 4H), 6.86-6.79 (m, 4H), 5.56-5.40 (m, 4H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.54-4.22 (m, 4H), 4.13-4.07 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 4H), 3.81-3.74 (m, 8H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.56-1.37 (m, 4H), 1.30-1.01 (m, 6H), 0.89-0.82 (m, 6H)

(步驟5-4) (1S,2R,3R,4R)-2-[4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丁基]-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-{(3S,5S,E)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基壬-1-烯-1-基}環戊醇(14B) 使化合物(13B)(0.250 g、0.401 mmol)溶解於乙酸乙酯(3 mL)中，添加RhCl(PPh₃ )₃ (0.074 g、0.080 mmol)，並於氫氣氛圍下於室溫下攪拌5小時。對反應溶液進行減壓濃縮，藉由利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)、繼而胺基矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)對獲得之殘渣進行精製，而以白色固體之形式獲得化合物(14B)(0.208 g、產率83%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.25-7.18 (m, 4H), 6.87-6.81 (m, 4H), 5.48 (dd, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.52-4.21 (m, 4H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 10H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.72-1.02 (m, 18H), 0.91-0.81 (m, 6H)

[化17]

(步驟5-5) (E)-甲基7-((1R,2R,3R,5S)-5-羥基-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{(3S,5S,E)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基壬-1-烯-1-基}環戊基)庚-2-烯酸酯(17B) 使化合物(14B)(0.190 g、0.304 mmol)溶解於THF(4 mL)中，並於冰浴冷卻下添加6 mol/L之鹽酸(2 mL)，於室溫下整夜攪拌。向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水對有機層進行洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)對殘渣進行精製，而以白色固體之形式獲得化合物15B之粗精製物。使獲得之粗精製物溶解於二氯甲烷(4 mL)中，於冰浴冷卻下添加(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(16B)(0.508 g，1.52 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。藉由利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)對反應溶液進行精製，而以白色固體之形式獲得化合物(17B)(0.131 g、產率68%)。

(步驟5-6) (E)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-羥基-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{(3S,5S,E)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基壬-1-烯-1-基}環戊基)庚-2-烯酸(18B) 使化合物(17B)(0.0900 g、0.141 mmol)懸浮於乙醇(2 mL)中，於冰浴冷卻下添加1 mol/L之氫氧化鉀水溶液(0.565 mL、0.565 mmol)，並於40℃下攪拌3小時。於冰浴冷卻下向反應溶液中添加1 mol/L之鹽酸(0.60 mL)、乙酸乙酯，並利用矽藻土進行過濾，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1、繼而氯仿/甲醇＝20/1～10/1)對殘渣進行精製，而以白色固體之形式獲得化合物(18B)(0.0826 g、產率94%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.24-7.17 (m, 4H), 7.04 (dt, 1H), 6.87-6.81 (m, 4H), 5.81 (dt, 1H), 5.49 (dd, 1H), 5.39 (dd, 1H), 4.53-4.23 (m, 4H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 8H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.68-1.03 (m, 17H), 0.91-0.81 (m, 6H)

(步驟5-7) (E)-7-((1R,2R,3R)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-{(3S,5S,E)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-5-甲基壬-1-烯-1-基}-5-側氧基環戊基)庚-2-烯酸(19B) 使化合物(18B)(80.0 mg、0.128 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，於冰浴冷卻下添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periiodinane)(109 mg、0.257 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。向反應溶液中添加水、乙酸乙酯，並利用矽藻土進行過濾，將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝20/1～10/1、繼而庚烷/乙酸乙酯＝1/1)對殘渣進行精製，而以無色透明油狀物之形式獲得化合物(19B)(80.0 mg、定量)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.24-7.18 (m, 4H), 7.02 (dt, 1H), 6.87-6.80 (m, 4H), 5.80 (dt, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.52 (dd, 1H), 4.56-4.25 (m, 4H), 3.92-3.75 (m, 8H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.69-1.03 (m, 18H), 0.90-0.83 (m, 6H)

(步驟5-8) (E)-7-{(1R,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S,5S,E)-3-羥基-5-甲基壬-1-烯-1-基]-5-側氧基環戊基}庚-2-烯酸(9B) 使化合物(19B)(10.0 mg、16.0 μmol)溶解於乙腈(0.5 mL)及水(0.05 mL)之混合溶劑中，於冰浴冷卻下添加CAN(35.3 mg、64.0 μmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下添加乙酸乙酯，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行萃取。向水層中添加1 mol/L鹽酸直至液性之pH值成為5，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水對有機層進行洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，而將溶劑減壓蒸餾去除。藉由利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇＝20/1～10/1)對殘渣進行精製，而獲得化合物(9B)(4.4 mg、產率74%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.00 (dt, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.40 (br, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.67-1.11 (m, 16H), 0.95-0.84 (m, 6H)

實施例10：拉坦前列素之製造方法 [化18]

(步驟1) 將專利文獻5中記載之方法作為參考，由市售之(-)-Corey Lactone-Benzoate(商品名)及2-側氧基-4-苯基丁基膦酸二甲酯製備化合物(3C)。以與實施例1相同之方式，由化合物(3C)(20.0 g、49 mmol)獲得化合物(4C)(非鏡像異構物過量值80%)。

(步驟2) 以與實施例1相同之方式，由化合物(4C)獲得化合物(7C)(20.0 g、36 mmol、產率74%(步驟2)、非鏡像異構物過量值99%)。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.22-8.19 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 5.74-5.67 (m, 2H), 5.51-5.46 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 2.88-2.46 (m, 7H), 2.23-1.99 (m, 3H);¹³ CNMR (100 MHz, CDCl₃ ): δ 176.2, 165.9, 163.8, 150.6, 140.8, 135.6, 133.4, 132.5, 130.9, 130.7, 129.6, 129.4, 128.7, 128.5, 128.4, 126.3, 123.6, 83.1, 78.6, 77.5, 77.1, 76.8, 75.3, 54.0, 42.5, 37.5, 35.8, 34.8, 31.6

(步驟3)依照專利文獻1中記載之方法，由化合物(7C)獲得化合物(8C)。

(步驟6) [化19] 依照專利文獻5之實施例7中記載之方法，由化合物(8C)(5.0 g、9.0 mmol)獲得化合物(10C)。進而，依照專利文獻4中記載之方法，由化合物(10C)獲得化合物(9C)(1.1 g、2.5 mmol、產率28%(步驟3))。¹ HNMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 5.48-5.43 (m, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 3H), 2.70-2.09 (m, 8H), 1.90-1.31 (m, 12H), 1.22 (d, 6H);¹³ CNMR (100 MHz, CDCl₃ ): δ 173.5, 142.1, 129.6, 129.3, 128.4, 125.8, 78.8, 74.7, 71.3, 67.7, 52.9, 51.9, 42.5, 39.0, 35.8, 34.0, 32.1, 29.6, 26.9, 26.6, 24.9, 21.8。

Claims

一種化合物之製造方法，其係製造式(1a)、(1b)或(1c)所表示之化合物之方法，
[式中，R¹為可經苯基取代之C_1-8烷基，R²為式(2a)、(2b)或(2c)所表示之基(式中，R³為羥基、C_1-3烷氧基、單C_1-3烷基胺基或二C_1-3烷基胺基)]
且包括如下步驟：於式(5)所表示之金屬錯合物、無機鹼及溶劑之存在下，於氫氣氛圍下，使式(3)所表示之化合物還原而獲得式(4)所表示之化合物
[式中，Ar¹為可經取代之芳基，各Ar²分別獨立地為苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二(第三丁基)-4-甲氧基苯基，W為可經取代之聯苯基或可經取代之聯萘基，Z為經選自苯基、C_1-3烷氧基苯基及C_1-8烷基中之2個以上之基取代之伸乙基，L為氯原子，或於Z具有苯基或C_1-3烷氧基苯基之情形時，為構成上述苯基或上述C_1-3烷氧基苯基之碳原子之一]；藉由使式(4)所表示之化合物與式(6)所表示之化合物反應，而獲得式(7)所表示之化合物
[式中，R¹如上述，Ar¹及Ar³分別獨立地為芳基，X為脫離基]；將式(7)所表示之化合物轉換為式(8)所表示之化合物
[式中，R¹、Ar¹及Ar³如上述]；以及將式(8)所表示之化合物轉換為式(1a)、(1b)或(1c)所表示之化合物
[式中，R¹及R²如上述]。
如請求項1之方法，其中上述溶劑包含選自醚、醇及乙腈中之至少1種溶劑。
如請求項1或2之方法，其中Ar¹為苯基，Ar²為3,5-二甲基苯基。
如請求項1或2之方法，其中R¹為正戊基、2-甲基己基或2-苯基乙基。
一種化合物，其係由式(7')所表示，[化5]
[式中，R為C_1-8烷基，A為硝基]。