RU2118312C1 - Способ получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилцитилциклобутанола - Google Patents
Способ получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилцитилциклобутанола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118312C1 RU2118312C1 RU93035828A RU93035828A RU2118312C1 RU 2118312 C1 RU2118312 C1 RU 2118312C1 RU 93035828 A RU93035828 A RU 93035828A RU 93035828 A RU93035828 A RU 93035828A RU 2118312 C1 RU2118312 C1 RU 2118312C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reducing agent
- formula
- prot
- solvent
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 9
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- -1 alkylaluminium chlorides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical group CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 2-methylpropylaluminum(2+);dichloride Chemical group CC(C)C[Al](Cl)Cl NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;chloride Chemical group CC(C)C[Al](Cl)CC(C)C HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910021639 Iridium tetrachloride Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CALMYRPSSNRCFD-UHFFFAOYSA-J tetrachloroiridium Chemical compound Cl[Ir](Cl)(Cl)Cl CALMYRPSSNRCFD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYOILSKVIWMXOM-RTBURBONSA-N (2s,3s)-2,3-bis(phenylmethoxymethyl)cyclobutan-1-one Chemical compound C([C@H]1CC([C@@H]1COCC=1C=CC=CC=1)=O)OCC1=CC=CC=C1 LYOILSKVIWMXOM-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYWNYUWMBMTYBG-IRXDYDNUSA-N [(1r,2r)-2-(benzoyloxymethyl)-3-oxocyclobutyl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)C[C@H]1COC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 RYWNYUWMBMTYBG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULLBCWAASIVLPB-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxyamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NOCC1=CC=CC=C1 ULLBCWAASIVLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDLSJLRSWMPBI-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)COC1(C(CC1)=O)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)COC1(C(CC1)=O)C HJDLSJLRSWMPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- RYWNYUWMBMTYBG-IAGOWNOFSA-N [(1s,2s)-2-(benzoyloxymethyl)-3-oxocyclobutyl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1C(=O)C[C@@H]1COC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 RYWNYUWMBMTYBG-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Целевое соединение используют в качестве промежуточного для получения антивирусных препаратов. Защищенный циклобутанон формулы 1 обрабатывают хлоридом диалкилалюминия или дихлоридом алкилалюминия, триалкилалюминиевыми соединениями в среде апротонного растворителя при температуре от -90oC до температуры кипения растворителя.
Description
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилциклобутанола, формулы (I)
где
Prot является защищающей группой, путем обработки циклобутанона формулы (II)
восстановителем, выбранным из хлоридов диалкилалюминия, дихлоридов алкилалюминия, соединений триалкилалюминия, водорода в присутствии катализаторов - черного рутения или рутения на оксиде алюминия, дифенилсилана в присутствии хлорида трис(трифенилфосфон)родия и тетрахлорида иридия в присутствии фосфористой кислоты, чтобы получить желаемый циклобутанол с формулой I при преобладании над нежелаемым изомерным соединением с формулой (III)
Способ предусматривает использование циклобутанона формулы II в его оптически активной (2S-транс)-форме, также обозначенной как (2S, 3S). В этой ситуации желаемый циклобутанол формулы I также будет оптически активным, т. е. типа [1S-(1α, 2β, 3β)]. Этот оптически активный циклобутанол может затем быть превращен в оптически активный активирусный агент, такой как [IP-(1α, 2β, 3β)]-2-амино-9-[2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил] -1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.
где
Prot является защищающей группой, путем обработки циклобутанона формулы (II)
восстановителем, выбранным из хлоридов диалкилалюминия, дихлоридов алкилалюминия, соединений триалкилалюминия, водорода в присутствии катализаторов - черного рутения или рутения на оксиде алюминия, дифенилсилана в присутствии хлорида трис(трифенилфосфон)родия и тетрахлорида иридия в присутствии фосфористой кислоты, чтобы получить желаемый циклобутанол с формулой I при преобладании над нежелаемым изомерным соединением с формулой (III)
Способ предусматривает использование циклобутанона формулы II в его оптически активной (2S-транс)-форме, также обозначенной как (2S, 3S). В этой ситуации желаемый циклобутанол формулы I также будет оптически активным, т. е. типа [1S-(1α, 2β, 3β)]. Этот оптически активный циклобутанол может затем быть превращен в оптически активный активирусный агент, такой как [IP-(1α, 2β, 3β)]-2-амино-9-[2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил] -1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.
Способ предусматривает также использование циклобутанона формулы II, как рацемического соединения; в этом случае желаемый циклобутанол формулы I будет также оптически неактивным, т.е. типа (1α, 2β, 3β). Этот рацемический циклобутанол может затем быть превращен в антивирусный агент в рацемической форме, такой как (±)-(1α, 2β, 3α)-2-амино-9-[2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.
В дизащищенном 2,3-гидроксиметилциклобутанол с формулой I относительная стереохимия заместителей в циклобутиловом кольце обозначена так, чтобы показать, что гидрокси-заместитель находится в цис-положении по отношению к соседнему -CH2-O-Prot-заместителю и два -CH2-O-Prot-заместители находятся в транс-положении по отношению друг к другу.
При действии на циклобутанон с формулой II восстанавливающего агента, выбранного из диалкилалюминийхлоридов, таких как диизобутилалюминийхлорид, алкилалюминийдихлоридов, таких как изобутилалюминийдихлорид, соединений триалкилалюминия, таких как триизобутилалюминий, водорода в присутствии катализаторов - черного рутения или рутения на оксиде алюминия, дифенилсилана в присутствии хлорида трис(трифенилфосфин)родия (I) и тетрахлорида иридия в присутствии фосфористой кислоты, получают желаемый дизащищенный 2,3-гидроксиметилциклобутанол формулы I в преобладающем количестве над нежелательным изомерным соединением с формулой (III).
Термин "алкил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью из от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно из от 3 до 10 углеродных атомов.
Prot является группой, защищающей гидроксил. Подходящие защищающие группы включают затрудненные силиловые группы, такие как трет-бутилдиметилсилил-, трет-бутилдифенилсилил-, (трифенилметил)диметилсилил-, метилдиизопропилсилил и триизопропилсилил. Подходящие защищающие группы также включают бензил и замещенные бензильные группы, такие как р-метоксибензил и ацильные группы с формулой
где
R1 является прямой или разветвленной цепью низшего алкила из от 1 до 6 углеродных атомов, или фенилом с бензоилом, т.е. R1 является фенилом, т.е. предпочтительной защитной группой.
где
R1 является прямой или разветвленной цепью низшего алкила из от 1 до 6 углеродных атомов, или фенилом с бензоилом, т.е. R1 является фенилом, т.е. предпочтительной защитной группой.
Когда в качестве восстановителя используют диалкилалюминийхлорид, подходящими растворителями для реакции являются нереакционноспособные протонные растворители, такие как метиленхлорид, толуол и им подобные. Реакция может проводиться при температуре от около -90oC до точки кипения растворителя, предпочтительно в интервале от -90 до 0oC, наиболее предпочтительно около -40oC.
Если восстановителем является алкилалюминийдихлорид, такой как дихлорид изобутилалюминия или соединение триалкилалюминия, такое как триизобутилалюминий, подходящими растворителями для реакции являются нереакционноспособные апротонные растворители, такие как метиленхлорид, толуол и им подобные. Реакция может проводиться при температуре от -90oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от -90 до 0oC. Если используемым восстановителем является соединение триалкилалюминия, то защищающей группой Prot не может быть бензоил.
Если используемым восстановителем является тетрахлорид иридия в присутствии фосфористой кислоты, подходящими растворителями для реакции являются гидроксильные растворители, такие как вода, метанол, пропанол, изопропанол и им подобные, или их смеси, такие как вода-изопропанол. Реакция может протекать при температуре от 50 до 100oC, наиболее предпочтительно при 80oC.
Если используемым восстановителем является водород в присутствии катализатора - черного рутения, подходящими растворителями для реакции являются гидроксильные растворители, такие как метанол, изопропанол или их смеси, предпочтительно метанол. Реакция может протекать при температуре от -90oC до точки кипения растворителя, предпочтительно при 0oC до 50oC, наиболее предпочтительно при 25oC.
Если используемым восстановителем является водород в присутствии катализатора - рутения на окиси алюминия, подходящими растворителями для реакции являются гидроксильные растворители, такие как метанол, который предпочтителен, этанол и им подобные, но не изопропанол. Реакция может протекать при температуре от -90oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от 0oC до 50oC, наиболее предпочтительно при 25oC.
Если восстановителем является дифенилсилан в присутствии хлорида трис(трифенилфосфин)родия (I), подходящими растворителями для реакции являются бензол, толуол, гексан, циклогексан и им подобное, предпочтительно толуол, в противном случае реакция может протекать в отсутствие растворителя. Если реакция идет в присутствии растворителя, то реакция проводится при температуре от 0oC до точки кипения растворителя, предпочтительно при 25oC. Если реакция осуществляется без растворителя, то она проводится при температуре от 0oC до 120oC.
В предпочтительном способе восстановителем является диалкилалюминия хлорид, наиболее предпочтительно хлорид диизобутилалюминия защищающей группой Prot является бензоил и исходный циклобутанон формулы II находится в оптически активной форме (2S-транс).
Оптически активный (2S-транс) дизащищенный 2,3-гидроксиметилциклобутанон формулы II может быть получен, как описано W Bisacchi et al в патенте США 5 064 961, Norbeck et al в Европейской патентной заявке 366 059, Ichikawa et al в Европейской патентной заявке 358 154, Pariza et al в Европейской патентной заявке 452 729 или Ahmad в Европейской патентной заявке 458 643. Рацемический (транс)-дизащищенный-2,3-гидроксиметилциклобутанол формулы I может быть получен, как описано slusarchyk et al в Европейской патентной заявке 335 355 так же, как в Европейской патентной заявке Norbeck et al и Ichikawa et al, упомянутых выше. Другой способ получения оптически активного циклобутанона с формулой II описан Godfrey et al в патенте США 5 185 463.
Как показали Bisacchi et al, в патенте США 5 064 961, оптически активный [1S-(1α, 2β, 3α)] дизащищенный 2,3-гидроксиметилциклобутанол с формулой I можно обработать тозилхлоридом, чтобы получить циклобутановое соединение формулы (IV)
Тонзильное соединение с формулой IV затем обрабатывают бензилоксигуанином с формулой (V)
чтобы получить соединение с формулой (VI)
После удаления защищающих групп у соединения с формулой VI получают антивирусный агент [1R-(1α,2β,3α)-2-амино-9-[2,3-бис- (гидроксиметил)циклобутил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.
Тонзильное соединение с формулой IV затем обрабатывают бензилоксигуанином с формулой (V)
чтобы получить соединение с формулой (VI)
После удаления защищающих групп у соединения с формулой VI получают антивирусный агент [1R-(1α,2β,3α)-2-амино-9-[2,3-бис- (гидроксиметил)циклобутил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он.
Следующие примеры являются иллюстративными для процесса из этого изобретения.
Пример 1. [1S-(1α,2β,3β)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанол дибензоатный эфир.
В трехгорлую колбу вместимостью 3 л, снабженную механической мешалкой, внутренним цифровым термометром, дополнительной воронкой и отверстием для подвода азота, загружали 2385 мл безводного метиленхлорида. После охлаждения до -40oC добавляли диизобутилалюминийхлорид (156,6 г, 886 ммоль, 1,27 молэк). В этот холодный раствор по каплям через дополнительную воронку добавлялся в течение 63 мин раствор (2S-транс)-2,3-бис((бензоилокси)метил)циклобутанона (235 г, 699 ммоль) в метиленхлориде (600 мл). Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне -40oC в течение еще 70 мин. Реакцию останавливали медленным добавлением метанола (502 мл). Во время остановки реакции температура повышалась с -40 до -32oC в течение одного часа. Холодную ванну удаляли, и добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (502 мл). После перемешивания в течение 18 ч смесь фильтровали через безводный сульфат магния (502 г), и фильтрующую лепешку тщательно промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток высушивали с применением вакуумного насоса при 35oC, получая 267,3 г сырого продукта. Слегка влажное твердое вещество кристаллизовали из около 2 л метанола и около 400 мл воды, получая 160,6 г (выход 68%) [1S-(1α,2β,3β)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир; т.пл. 75-77oC. TCX (силикагель; 40% этилацетат/гексан) Rf = 0,39. [α]D=15,3o (C = 1,1, хлороформ). ВЭЖХ c' УФ-детектором (215 нм, колонка Lorabux-cyano, градиент вода-ацетонитрил) 99,95%.
Элементный анализ для: C20H20O5
Вычислено: C 70,38; H 5,94; H2O 0,27;
Найдено: C 69,92; H 5,87; H2O 0,27.
Вычислено: C 70,38; H 5,94; H2O 0,27;
Найдено: C 69,92; H 5,87; H2O 0,27.
Пример 2. [1S-(1α,2β,3β)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир.
Раствор (2S-транс)-2,3-бис[(бензилокси)-метил]циклобутанона (0,5 г, 1,61 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли по каплям к раствору изобутилалюминия дихлорида (0.71 М в гексане, 3,41 мл, 2,42 ммоль) при -78oC. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение свыше 2 ч. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, смесь оставляли стоять при 0oC в течение ночи. После разбавления этилацетатом реакционную смесь гасили 10%-ной соляной кислотой. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (сульфатом магния), и растворитель выпаривали, получая [1S-(1α,2β,3β)] -3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир; ТСХ (50% этилацетат/гексан) Rf = 0,53.
Пример 3. [1S-(1α,2β,3β)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир.
Раствор [2S-транс)-2,3-бис[(бензилокси)-метил] циклобутанона (0,2 г, 0,645 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору триизобутилалюминия (0,91 М в гексане, 0,9 мл, 0,816 ммоль) в толуоле (2 мл) при -40oC. Смесь перемешивали при -50oC в течение 4 ч и при -40oC в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли раствор триизобутилалюминия (1 мл, 0,91 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию останавливали добавлением 10%-ной соляной кислоты (2 мл) при -40oC. Органическую фазу промывали соляным раствором, высушивали (сульфатом магния), и растворитель выпаривали, получая [1S-(1α,2β,3β)]-3-гидрокси-1,2-циклобутан-диметанола дибензиловый эфир, TCX (30% этилацетат/гексан) Rf = 0,3. Продукт содержал около 5% изомерного соединения; TCX (30% этилацетат/гексан) Rf = 0,2.
Пример 4. [1S-(1α,2β,3β)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир.
Смесь (2S-транс)-2,3-бис (бензилокси)-метил циклобутанона (0,25 г, 0,806 ммоль), тетрахлорид иридия (0,016 г, 0,0483 ммоль), фосфористой кислоты (0,397 г, 4,84 ммоль) и воды (0,3 мл) в изопропаноле (3 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали в роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали 10%-ной соляной кислотой, соляным раствором и 5%-ным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивали (сульфат магния) и растворитель выпаривали, получая [1S-(1α,2β,3β)]-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензиловый эфир; TCX (40% этилацетат/гексан) Rf = 0,51.
Пример 5. (1α,2β,3β)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир.
Суспензию черного рутения (20 мг) в изопропаноле (1 мл) предварительно насыщали водородом при давлении водорода в 1 атм. в течение 1 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли (транс)-2,3-бис[(бензоилокси)метил] циклобутанон (200 мг) в изопропаноле (11 мл), и объединенную смесь перемешивали в атмосфере водорода с давлением в 1 атм. при комнатной температуре. Через 21 ч ВЭЖХ показала наличие (1α,2β,3β)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира вместе с изомерным соединением (1α,2β,3α)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира в соотношении 84:16.
Пример 6. (1α,2β,3β)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир.
Смесь (транс)-2,3-бис[(бензоилокси)-метил] циклобутанона (50 мг) и 5% рутения на окиси алюминия (10 мг) в метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода с давлением в 1 атм. при комнатной температуре. Через 46 ч ВЭЖХ показала наличие (1α,2β,3β)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира вместе с изомерным соединением (1α,2β,3α)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира в соотношении 73:27.
Пример 7. (1α,2β,3β)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатный эфир.
Дифенилсилан (27,4 мкл, 0,148 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (транс)-2,3-бис[бензоилокси)метил]циклобутанона (50 мг, 0,148 ммоль) и трис-(трифенилфосфин)-родий (I) хлорида (1,4 мг, 0,0015 ммоль) в толуоле (0,75 мл) и выдерживали в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем концентрировали до маслянистого состояния, затем перемешивали при комнатной температуре в течение часа с 10% водного метанола (1 мл), содержащего каталитическое количество р-толуолсульфоновой кислоты. Смесь концентрировали до маслянистого состояния, затем распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната или хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли с получением 55 мг чистого маслянистого вещества. ВЭЖХ этого маслянистого вещества показала наличие (1α,2β,3β)-3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира вместе с изомерным соединением (1α,2β,3α)--3-гидрокси-1,2-циклобутандиметанола дибензоатного эфира в соотношении 82:18.
Claims (1)
- \ \ \ 1 1. Способ получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилциклобутанола формулы \ \\6 $$$ \\\1 где гидроксильный заместитель находится в цис-конфигурации относительно вицинального заместителя -OCH<Mv>2<D>-O-Prot, а два заместителя -CH<Mv>2<D>-O-Prot находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу, \\\1 включающий обработку циклобутанона формулы \\\6 $$$ \\\1 восстановителем, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют восстановитель, выбираемый из группы, включающей диалкилалюминийхлориды, алкилалюминийхлориды или соединения триалкилалюминия, причем алкил представляет собой линейную группу, содержащую 3 - 10 атомов углерода, а Prot представляет собой бензил, п-метоксибензил или бензоил, при условии, что когда восстановитель представляет собой триалкилалюминий, Prot представляет собой бензил или п-метоксибензил. \\\2 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят в присутствии апротонного растворителя, выбранного из группы, состоящей из метиленхлорида или толуола, при температуре от -90<198>C до точки кипения растворителя, восстановитель представляет собой хлорид диизобутилалюминия и Prot - бензоил. \\\2 3. . Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят в присутствии апротонного растворителя, выбранного из группы, состоящей из метиленхлорида или толуола, при температуре от -90<198>C до точки кипения растворителя, и восстановитель представляет собой дихлорид изобутилалюминия. \\\2 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку проводят в присутствии апротонного растворителя, выбранного из группы, состоящей из метиленхлорида или толуола, при температуре от -90<198>C до точки кипения растворителя, и восстановитель представляет собой триизобутилалюминий.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US888077 | 1992-05-26 | ||
| US07/888,077 US5412134A (en) | 1992-05-26 | 1992-05-26 | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93035828A RU93035828A (ru) | 1996-07-20 |
| RU2118312C1 true RU2118312C1 (ru) | 1998-08-27 |
Family
ID=25392481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93035828A RU2118312C1 (ru) | 1992-05-26 | 1993-05-25 | Способ получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилцитилциклобутанола |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5412134A (ru) |
| EP (1) | EP0572209A2 (ru) |
| JP (1) | JPH069460A (ru) |
| KR (1) | KR930023320A (ru) |
| CN (1) | CN1040426C (ru) |
| AU (1) | AU656858B2 (ru) |
| CA (1) | CA2096153A1 (ru) |
| FI (1) | FI932396A (ru) |
| HU (1) | HU212966B (ru) |
| IL (1) | IL105655A (ru) |
| MX (1) | MX9303025A (ru) |
| NO (1) | NO179101C (ru) |
| NZ (1) | NZ247574A (ru) |
| PL (1) | PL172496B1 (ru) |
| RU (1) | RU2118312C1 (ru) |
| SG (1) | SG77537A1 (ru) |
| TW (1) | TW234117B (ru) |
| ZA (1) | ZA933223B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5412134A (en) * | 1992-05-26 | 1995-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
| IL117574A0 (en) * | 1995-04-03 | 1996-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives |
| JP3760254B2 (ja) * | 1996-12-20 | 2006-03-29 | イハラケミカル工業株式会社 | １−アルコキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン類の製造法 |
| WO1999016756A1 (fr) * | 1997-09-29 | 1999-04-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Preparation de derives de nucleosides carbocycliques et intermediaires correspondants |
| IL229068A (en) | 2013-10-24 | 2016-06-30 | Amir Tsaliah | Facility and method for rapid parachute deployment |
| EP4031449A4 (en) | 2019-09-20 | 2024-01-10 | Parazero Technologies Ltd. | DAMAGE MITIGATION FOR AN AIRCRAFT WITH A DEPLOYABLE PARACHUTE |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US433897A (en) * | 1890-08-05 | Support for spinning-spindles | ||
| US2936324A (en) * | 1958-04-14 | 1960-05-10 | Eastman Kodak Co | Preparation of 2, 2, 4, 4-tetraalkylcyclobutane-1, 3-diols |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
| US5126345A (en) * | 1988-03-30 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines |
| CN1022414C (zh) * | 1988-09-09 | 1993-10-13 | 日本化药株式会社 | 新的环丁烷衍生物的制备方法 |
| AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
| IL92096A0 (en) * | 1988-10-25 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Carboxylic nucleoside analogs |
| US5153352A (en) * | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5235052A (en) * | 1990-04-16 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing substituted cyclobutane purines |
| IE72143B1 (en) * | 1990-05-24 | 1997-03-26 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing an optically active cyclobutanone an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5185463A (en) * | 1991-10-02 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of an antiviral agent |
| US5412134A (en) * | 1992-05-26 | 1995-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
-
1992
- 1992-05-26 US US07/888,077 patent/US5412134A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-06 TW TW082103551A patent/TW234117B/zh active
- 1993-05-07 ZA ZA933223A patent/ZA933223B/xx unknown
- 1993-05-07 NZ NZ247574A patent/NZ247574A/en unknown
- 1993-05-10 IL IL10565593A patent/IL105655A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 CA CA002096153A patent/CA2096153A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-24 MX MX9303025A patent/MX9303025A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 RU RU93035828A patent/RU2118312C1/ru active
- 1993-05-25 NO NO931897A patent/NO179101C/no unknown
- 1993-05-25 EP EP93304032A patent/EP0572209A2/en not_active Withdrawn
- 1993-05-25 SG SG1996002488A patent/SG77537A1/en unknown
- 1993-05-25 JP JP5122495A patent/JPH069460A/ja not_active Withdrawn
- 1993-05-25 KR KR1019930009044A patent/KR930023320A/ko active IP Right Grant
- 1993-05-25 HU HU9301531A patent/HU212966B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 AU AU38779/93A patent/AU656858B2/en not_active Ceased
- 1993-05-26 CN CN93106381A patent/CN1040426C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 FI FI932396A patent/FI932396A/fi unknown
- 1993-05-26 PL PL93299081A patent/PL172496B1/pl unknown
-
1994
- 1994-11-04 US US08/334,283 patent/US5516903A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, патент, 5185463, кл. 544 - 276, 1991. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA933223B (en) | 1993-12-08 |
| EP0572209A2 (en) | 1993-12-01 |
| IL105655A0 (en) | 1993-09-22 |
| CN1040426C (zh) | 1998-10-28 |
| IL105655A (en) | 1996-07-23 |
| HUT65115A (en) | 1994-04-28 |
| EP0572209A3 (ru) | 1994-04-20 |
| NO179101C (no) | 1996-08-07 |
| NO931897L (no) | 1993-11-29 |
| AU3877993A (en) | 1993-12-02 |
| NZ247574A (en) | 1994-08-26 |
| MX9303025A (es) | 1994-05-31 |
| JPH069460A (ja) | 1994-01-18 |
| KR930023320A (ko) | 1993-12-18 |
| NO179101B (no) | 1996-04-29 |
| FI932396A0 (fi) | 1993-05-26 |
| US5412134A (en) | 1995-05-02 |
| CN1082025A (zh) | 1994-02-16 |
| PL172496B1 (pl) | 1997-09-30 |
| FI932396A (fi) | 1993-11-27 |
| HU212966B (en) | 1996-12-30 |
| NO931897D0 (no) | 1993-05-25 |
| AU656858B2 (en) | 1995-02-16 |
| TW234117B (ru) | 1994-11-11 |
| HU9301531D0 (en) | 1993-09-28 |
| SG77537A1 (en) | 2001-01-16 |
| CA2096153A1 (en) | 1993-11-27 |
| PL299081A1 (en) | 1994-03-21 |
| US5516903A (en) | 1996-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2118312C1 (ru) | Способ получения дизащищенного 2,3-гидроксиметилцитилциклобутанола | |
| EP0318392B1 (fr) | Nouveaux dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU2356795A (en) | 3 and 5 alkyl and phenyl 4-(hydroxy or acyloxy)-alkyl substituted 2(5h)-furanones as anti-inflammatory agents | |
| EP3166918B1 (en) | Metal-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of vinylboron compounds to 2-substituted-4-oxy- cyclopent-2-en-1-ones yielding prostaglandins and prostaglandin analogs | |
| EP0519763B1 (en) | Cyclohexylbutyric acid derivatives and their use in the production of optically active cyclohexylnorstatine | |
| RU2012555C1 (ru) | Способ получения оптически активного циклобутанона и производные циклобутанона | |
| PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
| US5602262A (en) | Process for the preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose | |
| US5502221A (en) | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative | |
| US4060691A (en) | 7-{3-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1-yl}heptanoic acids and esters | |
| CA2040530A1 (en) | Fluorinated derivatives of mevinic acids | |
| TWI838487B (zh) | 前列腺素之製造方法 | |
| US20030153745A1 (en) | Process for producing nucleic acid derivative | |
| US4661641A (en) | Substituted alkynes useful as intermediates in the synthesis of carotenoids | |
| Bełzecki et al. | An Approach to A 1-Oxacephem Skeleton from D-Galactose | |
| JPH0249742A (ja) | 光学活性な含フッ素α−ヒドロキシシクロプロパン化合物 | |
| JPH0539261A (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体 | |
| EP0270124A2 (en) | Cycloalkane derivatives and anti-peptic ulcer compositions containing same | |
| EP0611755A1 (fr) | Nouveaux composés (cyclohexyl) alcéniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO1995020585A1 (en) | Diastereoselective process leading to a key intermediate for the preparation of fluorinated reverse transcriptase inhibitors | |
| JP2000119285A (ja) | 新規光学活性アリールオキシアシル白金（ｉｉ）錯体 | |
| JPH041744B2 (ru) | ||
| BE884828A (fr) | Derives de naphtacene | |
| EP0323913A2 (en) | Processes for the preparation of optically active bicyclo [3.3.0]octane | |
| JPH0153356B2 (ru) |