KR100776102B1 - 포스핀 옥사이드 비타민 디 전구체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은,
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 유기 염기의 존재하에 트리포스겐으로 염소화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하고,
(b) 화학식 3의 화합물을 디페닐 포스핀 옥사이드의 염과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
Ph는 페닐이고,
X1 및 X2는 각각 수소이거나 함께 CH2이고,
R1은 보호기이고,
R2는 불소, 수소 또는 OR3(여기서, R3은 보호기이다)이고,
주름선은 인접한 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나이도록 하는 결합을 나타낸다.
상기한 (a) 및 (b) 단계들은 각각 개별적 공정으로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 비타민 D 유사체의 효율적인 합성에 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 포스핀 옥사이드를 제조하기 위한 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
Ph는 페닐이고,
X1 및 X2는 각각 수소이거나 함께 CH2이고,
R1은 보호기이고,
R2는 불소, 수소 또는 OR3(여기서, R3은 보호기이다)이고,
주름선은 인접한 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나이도록 하는 결합을 나타낸다.
Ph는 페닐이고,
X1 및 X2는 각각 수소이거나 함께 CH2이고,
R1은 보호기이고,
R2는 불소, 수소 또는 OR3(여기서, R3은 보호기이다)이고,
주름선은 인접한 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나이도록 하는 결합을 나타낸다.
1α-플루오로-25-히드록시-16-23E-디엔-26,27-비스호모-20-에피-콜레칼시페롤, 1,25-디히드록시-16-엔-23-인-26,27-비스호모-19-노르-20-에피-콜레칼시페롤, 1α,25-디히드록시-18-노르비타민 D3, 1α,25-디히드록시-18,19-디노르비타민 D3, 1α-플루오로-25-히드록시콜레칼시페롤 및 1α-플루오로-25-히드록시에르고칼시페롤과 같은 비타민 D 유사체들은 약리작용을 갖고 있는 것으로 알려져 있으며, 건선 및 종양성 질환과 같은 다양한 증상의 치료에 유용하다.
화학식 1의 주요 포스핀 옥사이드 화합물("화합물 1")은 이러한 비타민 D 유사체들의 효율적인 합성에 사용되어 이 비타민의 A환을 제공한다. 화합물 1의 특정 부류는 이미 언급된 약물학적으로 활성을 갖는 비타민 D 유사체들의 합성시 중요한 중간체로 알려져 있다(예를 들어, 유럽특허공보 제 0 808 833 호를 참조). 화합물 1의 다른 부류들은 상기한 공정에 유용하도록 개질될 수 있거나 화학식 1의 화합물이 표준 위티그(Wittig) 반응조건하에서 적절한 케톤과 반응하므로 다른 비타민 D 유사체를 제조하는 데에도 사용될 수 있다. 화합물 1의 중간체를 제조하는 공지된 공정은 전형적으로 낮은 수율을 나타낸다.
그러나, 본 발명은 하기 화학식 1의 목적 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
Ph는 페닐이고,
X1 및 X2는 각각 수소이거나 함께 CH2이고,
R1은 보호기이고,
R2는 불소, 수소 또는 OR3(여기서, R3은 보호기이다)이고,
주름선은 인접한 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나이도록 하는 결합을 나타낸다.
Ph는 페닐이고,
X1 및 X2는 각각 수소이거나 함께 CH2이고,
R1은 보호기이고,
R2는 불소, 수소 또는 OR3(여기서, R3은 보호기이다)이고,
주름선은 인접한 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나이도록 하는 결합을 나타낸다.
본 방법은 유기 염기의 존재하에 염소 공급원으로서 트리포스겐을 사용하여 하기 화학식 2의 화합물("화합물 2")을 염소화시킴으로써 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
화학식 2
화학식 3
상기 식에서,
X1, X2, R1, R2 및 주름선은 상기에 정의된 바와 같다.
X1, X2, R1, R2 및 주름선은 상기에 정의된 바와 같다.
화합물 3의 염소는 화학식 1의 화합물을 얻기 위하여 동일 반응계내에서 형성될 수 있는 디페닐 포스핀 옥사이드의 염 형태인 포스핀 옥사이드로 치환된다.
명료하게 하기 위해서, 이 주름선은 하기의 두가지 배위를 간단히 표기한 것이다:
화합물 1은 비타민 D 유사체를 제조하기 위한 수많은 합성 경로에 사용될 수 있으므로, 환 탄소와 OR1 치환체와 R2 사이의 결합들은 최종 합성에서의 필요에 따라 α 또는 β 배위 중의 하나일 수 있다.
많은 부류의 화합물 2가 알려져 있다. 예를 들어, 펄만 등(Perlman et al.)의 19-노르-비타민 D 화합물의 신규 합성법[Tetrahedron Lett., 32(52):7663-6(1991)], 코트니 등(Courtney et al.)의 1α-히드록시-19-노르 비타민 D의 합성을 위한 주요 A환 합성체의 비대칭 합성법[Tetrahedron Lett., 39(21):3363-3366 (1998)], 슈이 등(Shiuey et al.)의 1α-플루오로-25-히드록시콜레칼시페롤 및 -에르고칼시페롤의 전합성[J. Org. Chem., 55(1):243-7 (1990)], 레디(Reddy)의 과증식성 피부, 부갑상선 및 골수의 이상과 관련된 질병 치료에 사용하기 위한 3-에피비타민 D3 화합물의 합성 및 작용[PCT 공개공보 제 WO/ 9851663 호], 소토지마(Sotojima)의 1α-히드록시- 및 1α,25-디히드록시 비타민 D3을 위한 중간체로서 시클로헥실리덴에탄올 유도체의 제법[일본공개 제 05279283 호], 바지올리니 등(Baggiolini et al.)의 1α,25-디히드록시콜레칼시페롤의 입체선택적 전합성[J. Am. Chem. Soc., 104(10):2945-8 (1982)]을 참조할 수 있다. 화합물 2의 잔여 부류들은 당업계에 알려진 처리공정을 사용하여 이들 공지의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 제법은 당업계의 기술적 범위 내에 있다.
본 발명의 임의의 제조 방법에 있어, R1 치환기는 임의의 적절한 보호기일 수 있다. 적절한 보호기의 선택은 당업계의 기술적 범위 내에 있다. 히드록시 보호기란 화학반응 (그리하여 히드록시기가 쉽게 복원된다) 동안, 특히 산성 또는 염기성 가수분해 동안에 히드록시기를 보호하기 위한 임의의 표준 화합물들을 의미한다. 그러나, 3급-부틸 디메틸 실릴("TBS")과 같은 실릴 보호기가 바람직하다.
R2 치환기는 불소, 수소, 또는 보호된 히드록시기 OR3일 수 있다. 보호된 히드록시기는 산소 원자가 환에 결합하여 보호기에 의하여 보호된 기이다. 상기한 바와 같이, 적절한 보호기의 선택은 당업계의 기술적 범위 내에 있다. 바람직한 보호된 히드록시기로는 TBS에 의해서 보호된 히드록시와 같은 실릴 보호된 히드록시기를 들 수 있다. TBS 보호된 히드록시기의 사용으로 R2 치환기가 3급-부틸 디메틸 실릴 옥사이드("TBSO")로 된다. 본 발명의 임의의 화합물에 있어서, R1 및 R3 치환기는 동일하거나 상이한 히드록시 보호기일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 디페닐 포스핀 옥사이드의 염으로는 나트륨, 리튬 및 칼륨 염을 들 수 있다. 그러나, 나트륨 염이 바람직하다. 바람직한 제조 방법에서는, R1이 TBS이고 R2가 불소 또는 TBSO이다. 화합물 2의 염소화에서, 트리포스겐의 바람직한 양은 화합물 2의 1몰당 약 0.5몰이다. 피리딘이나 트리에틸아민 중의 하나가 반응에 첨가될 수 있다. 어느 쪽이나, 바람직한 양은 2당량이다.
본 발명의 바람직한 제조 방법에 있어서, R1은 TBS이고 R2는 OR3이고 R3은 TBS이다. 다른 바람직한 제조 방법에 있어서, R1은 TBS이고 R2는 불소이다. 또 다른 바람직한 제조 방법에 있어서, R1은 TBS이고 R2는 수소이다. 본 발명에 있어서, 화합물 1, 2 및 3은 시스 또는 트랜스 위치 중 어느 한 쪽 위치에서 각각 디페닐포스핀기(P(O)(Ph)2), 히드록시기(OH) 및 염소 원자(Cl)를 가질 수 있다. 이러한 화합물들에 있어서, R1 및 R2 치환기는 이들이 결합된 시클로헥산 환의 평면에 대해 위(▶) 또는 아래
에 존재할 수 있다. 이들 치환기는 둘다 위에 있거나, 아래에 있거나, 또는 하나는 위에 있고 다른 하나는 아래에 있을 수 있다.
화합물 3을, 화합물 2의 알릴 알콜을 화합물 3의 알릴 클로라이드로 염소화시킴으로써 화합물 2로부터 수득한다. 이러한 염소화는 유기 용매, 바람직하게는 헥산과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 화합물 2의 1몰당 0.5몰 이상의 트리포스겐이 염소원으로서 사용된다. 유기 염기, 바람직하게는 피리딘과 같은 비양자성 아민 염기, 바람직하게는 트리에틸 아민 2당량 이상이 포함되어야 한다. 온도는 특별히 한정되지 않지만, -30℃ 내지 50℃의 범위일 수 있다. 그러나, 약 0℃의 온도가 바람직하다.
화합물 1은 염소를 포스핀 옥사이드로 치환함으로써 화합물 3으로부터 수득된다. 목적물을 디페닐포스핀 옥사이드의 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염을 사용하여 수득한다. 기타 허용가능한 알칼리 금속 염으로는 리튬 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이러한 디페닐포스핀 옥사이드의 알칼리 금속 염은 동일 반응계 내에서 디페닐포스핀 옥사이드를 알칼리 금속 수소화물과 반응시킴으로써 수득되는 것이 바람직하다. 부산물의 생성을 제한하기 위해서 과잉의 시약을 사용하는 것은 피해야 한다.
하기의 실시예는 본 발명을 어떠한 방법으로든 제한하려 함이 아니라 본 발명을 좀 더 자세히 설명하고자 기재하는 것이다.
실시예 1
(Z)-(1S,5R)-1,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2-클로로-에틸리덴)-2-메틸렌-시클로헥산의 제조
온도계, 기계적 교반기, 적하 깔대기 및 질소 발포기가 장착된 500 mL의 둥근바닥 3구 플라스크에 18.2 g(45.6 mmol)의 전구체 및 250 mL의 헥산을 충진하였다. 생성되는 용액에 6.76 g의 트리포스겐(22.8 mmol)을 한번에 가하였다. 이 혼합물을 얼음물 욕조에 넣어 식힌 후, 용액이 맑아진 후에, 22.3 mL(160 mmol)의 트리에틸아민을 10분간에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 20분 동안 5℃에서 교반한 후에, 이 냉 욕조를 제거하고 생성된 진한 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석으로 반응의 종료를 확인하였다. 이 반응 혼합물을 150 mL의 헥산으로 희석시키고 얼음으로 냉각된 250 mL의 0.25N 염산 및 250 mL의 물로 각각 2회(각각 총 500 mL) 세척하였다. 조합된 수성층을 100 mL의 헥산으로 2회(총 200mL) 역추출하였다. 모든 유기층을 조합하고, 150 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 30℃에서 농축 건조시켰다. 그 다음 잔류 혼합물에 질소 가스를 15분 동안 불어 넣어 정화하여 19.2 g의 (Z)-(1S,5R)-1,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2-클로로-에틸리덴)-2-메틸렌-시클로헥산을 약간 흐린 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 냉동기에서 하룻 동안 방치하여 고체화시키고, 추가의 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
공정중 대조물: NMR(CDCl3) 및 TLC(9:1 헥산:에틸 아세테이트; 단파 UV 검출기 및 PMA 염색제; 전구체의 Rf=0.2 및 최종 생성물의 Rf=0.6)
실시예 2
3S-(3α,5β,Z)-2-2-2-메틸렌-비스(1,1-디메틸에틸)디메틸-실릴-옥시-시클로헥실리덴-에틸-디페닐 포스핀 옥사이드의 제조
온도계, 기계적 교반기, 적하 깔대기 및 질소 발포기가 장착된 500 mL의 둥근바닥 3구 플라스크에 2.02 g(50.6 mmol)의 수소화 나트륨(광유 중의 60% 분산액) 및 170 mL의 DMF를 충진하였다. 다음 이 용액에 10.2 g(50.6 mmol)의 디페닐포스핀 옥사이드를 한번에 가하였다. 가스 분출이 관찰되고 혼합물의 온도가 28℃로 상승하는 온화한 발열반응이 뒤따랐다. 이 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반하여 약간 탁한 황색 용액을 수득하였다. 이 용액을 드라이아이스 아세톤 욕조에 넣어 -45℃로 식힌 후, 70 mL의 DMF 중의 전구체 19.2 g(45.2 mmol; 이론치)의 용액을 반응 온도를 -35℃ 미만으로 유지하면서 25분간에 걸쳐 적가하였다. 깔대기를 10 mL의 DMF로 헹구고 이를 상기 혼합물에 가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -30 내지 -35℃에서 교반한 다음, 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 30분간 교반하였다. TLC 분석으로 반응의 종료를 확인하였다. 이 반응 혼합물을 500 mL의 디에틸 에테르로 희석시키고 200 mL의 물로 2회(총 400 mL) 세척하였다. 조합된 수성층을 150 mL의 디에틸 에테르로 2회(총 300 mL) 역추출을 하고, 이 역추출물을 수거하여 200 mL의 물로 2회(총 400 mL) 세척하였다. 모든 유기층을 수거하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 35℃에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔사를 고진공상태에서 추가로 건조시켜 26.2 g의 흐린 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 50 mL의 헥산에 용해시키고 생성되는 용액을 150 g의 TLC 실리카 겔을 통과하여 여과시켰다. 그다음 실리카겔 플러그를 200 mL의 헥산, 1 L의 헥산:에틸 아세테이트(9:1), 1 L의 헥산:에틸 아세테이트(8:2) 및 1 L의 헥산:에틸 아세테이트(7:3)로 세척하였다. 적합한 분획물을 수거하여 감압하에서 35℃에서 농축 건조시키고, 하룻 동안 높은 진공 하에 건조시켜 22.3 g(두단계에 걸쳐 83.7%의 수율)의 최종 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
공정중 대조물: NMR(CDCl3) 및 TLC(헥산:에틸 아세테이트 9:1; 단파 UV 검출기 및 PMA 염색제; 전구체의 Rf=0.6, 헥산:에틸 아세테이트 1:1; 단파 UV 검출기 및 PMA 염색제; 전구체의 Rf=0.95 및 최종 생성물의 Rf=0.45)
실시예 3
[[(1R,3Z,5S)-3-(2-클로로에틸리덴)-5-플루오로-4-메틸렌시클로헥실]옥시](1,1-디메틸에틸)디메틸 실란의 제조
온도계, 기계적 교반기, 질소 가스 주입구가 달린 적하 깔대기 및 배출 발포기가 장착된 500 mL의 둥근바닥 3구 플라스크에 8.07 g(28.2 mmol)의 전구체, 150 mL의 헥산 및 4.18 g(14.1 mmol)의 트리포스겐을 충진하였다. 생성되는 용액을 얼음-아세톤 욕조에 넣어 0℃로 식힌 후, 여기에 헥산 20 mL 중의 피리딘 4.50 mL(55.6 mmol)의 용액을 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반 후에, 이 냉각된 욕조를 꺼내고 생성된 담황색 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 250 mL의 헥산으로 희석시키고, 200 mL의 포화 황산구리 (Ⅱ) 용액으로 3회(총 600 mL) 세척하였다. 조합된 수성층을 100 mL의 헥산으로 2회(총 200 mL) 추출하였다. 이 유기층을 수거하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 회전 증발기로 농축 건조시켜 9.0 g(초과 중량)의 최종 생성물을 담황색 오일 형태로서 수득하였다.
공정중 대조물: NMR(CDCl3) 및 TLC(헥산:에틸 아세테이트 4:1; 단파 UV 검출기 및 PMA 염색제; 전구체의 Rf=0.3, 최종 생성물 Rf=0.9)
실시예 4
(S-트랜스)-1-플루오로-5-[[디메틸(1,1-디메틸-에틸)실릴]옥시]-2-메테닐-3-[(디페닐포스피닐)에틸리덴]-시클로헥산의 제조
온도계, 기계적 교반기, 질소 가스 주입구가 달린 적하 깔대기 및 배출 발포기가 장착된 100 mL의 둥근바닥 3구 플라스크에 50 mL의 DMF 및 1.33 g(33.1 mmol)의 수소화 나트륨(광유 중의 60% 분산액)을 충진하였다. 이 용액을 수욕조(10℃)에 넣어 냉각시키면서, 여기에 6.70 g(33.1 mmol)의 디페닐포스핀 옥사이드를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 수욕조를 꺼내고 생성된 황색 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 드라이아이스-아세톤 욕조로 -60℃로 냉각시킨 후, DMF 20 mL 중의 전구체 9.0 g(28.2 mmol, 이론치)의 용액을 -50℃ 미만의 반응 혼합물의 온도로 유지하면서 15분에 걸쳐 주사기로 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 -60℃에서 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이 반응 혼합물들을 600 mL의 디에틸 에테르로 희석시키고 200 mL의 물로 3회(총 600 mL) 세척하였다. 조합된 수성층을 200 mL의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층은 수거하여 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이러한 조질 생성물을 25 mL의 디이소프로필 에테르로 재결정화하였다. 결합된 고체를 여과하여 모은 후, 5 mL의 냉각 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 고진공상태에서 건조시켜 7.93 g(59.8%)의 최종 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 농축하고, 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸아세테이트 7:3-1:1을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 적합한 분획물을 수거하여 농축 건조하여 2.22 g(16.7%)의 최종 생성물을 얻었다. 결과적으로, 이 최종 생성물의 총수율은 10.1 g(전구체로부터 76.5%의 전체공정상의 수율)이었다.
공정중 대조물: NMR(CDCl3) 및 TLC(헥산:에틸 아세테이트 1:1; 단파 UV 검출기 및 PMA 염색제; 전구체의 Rf=1.0, 최종 생성물의 Rf=0.28)
본 발명은 비타민 D 유사체의 효율적인 합성에 사용되는 화학식 1의 주요 포스핀 옥사이드 화합물을 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.
Claims (18)
- (a) 하기 화학식 2의 화합물을 유기 염기의 존재하에 트리포스겐으로 염소화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하고,(b) 화학식 3의 화합물을 디페닐 포스핀 옥사이드의 염과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함하는,화학식 1의 화합물의 제조 방법:화학식 1
화학식 2
화학식 3
상기 식에서,Ph는 페닐이고,X1 및 X2는 각각 수소이거나 함께 CH2이고,R1은 보호기이고,R2는 불소, 수소 또는 OR3(여기서, R3은 보호기이다)이고,주름선은 인접한 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나이도록 하는 결합을 나타낸다. - 제 1 항에 있어서,R1이 실릴 보호기인 방법.
- 제 2 항에 있어서,R1이 3급-부틸 디메틸 실릴기인 방법.
- 제 1 항에 있어서,R2가 불소 또는 OR3이고, R3이 3급-부틸 디메틸 실릴기인 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,X1 및 X2가 함께 CH2인 방법.
- 제 1 항에 있어서,(a) 단계의 염소화 공정을 피리딘 또는 트리에틸아민인 유기 염기의 존재하에 트리포스겐을 사용하여 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(a) 단계의 염소화 공정을 유기 용매의 존재하에 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(a) 단계의 염소화 공정을 -30℃ 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(b) 단계의 반응을, 디페닐 포스핀 옥사이드를 알칼리금속 수소화물과 반응시킴으로써 동일 반응계 내에서 생성된 디페닐 포스핀 옥사이드의 염을 사용하여 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(b) 단계의 반응을, 디페닐 포스핀 옥사이드의 나트륨 염을 사용하여 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(b) 단계의 반응을, 디페닐 포스핀 옥사이드를 수소화나트륨과 반응시킴으로써 동일 반응계 내에서 생성된 디페닐 포스핀 옥사이드의 나트륨 염을 사용하여 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(b) 단계의 반응을 유기 용매의 존재하에 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,(b) 단계의 반응을 -80℃ 내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 하기 화학식 3의 화합물을 디페닐 포스핀 옥사이드의 염과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:화학식 1
화학식 3
상기 식에서,Ph는 페닐이고,X1 및 X2는 각각 수소이거나 함께 CH2이고,R1은 보호기이고,R2는 불소, 수소 또는 OR3(여기서, R3은 보호기이다)이고,주름선은 인접한 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나이도록 하는 결합을 나타낸다. - 삭제
- 삭제
- 제 8 항에 있어서,(a) 단계의 염소화 공정을 0℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,(b) 단계의 반응을 -60℃의 온도에서 수행하는 방법.
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