KR20070056001A - 비타민 ｄ 동족체의 합성에 유용한 중간체의 신규한제조방법 - Google Patents

비타민 ｄ 동족체의 합성에 유용한 중간체의 신규한제조방법 Download PDF

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토마스 페터 사브로에
마틴 존 칼버리
헨릭 페더센
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레오 파마 에이/에스
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Abstract

본 발명은 칼시포트리올의 합성에 유용한 중간체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조에 있어서 당해 방법에 의해 제조된 중간체의 용도에 관한 것이다.

Description

비타민 Ｄ 동족체의 합성에 유용한 중간체의 신규한 제조방법{Novel method for the preparation of intermediates useful for the synthesis of vitamin D analogues}
본 발명은 칼시포트리올{(5Z,7E,22E,24S)-24-사이클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-1α-3β-24-트리올}의 합성에 유용한 신규한 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기한 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법으로 제조한 중간체의 용도에 관한 것이다.
칼시포트리올 또는 칼시포트리엔(화학식 I의 화합물)[CAS 번호: 112965-21-6]은 표피 각화세포의 비정상적 증식을 억제하는 데 강한 활성을 나타낸다[문헌 참조: F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. 건선을 치료하는 데 있어 칼시포트리올(Ia) 또는 칼시포트리올 일수화물(Ib)의 효능은 수많은 임상 시험으로 밝혀졌고[문헌 참조: D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000], 칼시포트리올은 현재 몇몇의 시판되는 약물 조성물에 사용되고 있다.
칼시포트리올 또는 칼시포트리올의 합성에 유용한 중간체의 합성에서 중요 단계는 사이클로프로필-엔온 측쇄의 적합한 전구체(하기에 위티그 시약(IV)으로 기재되어 있다)의 CD-환으로의 부착이다. 예를 들면, 칼시포트리올의 공업적 합성에서, 포스포란 측쇄(IV)를 함유하는 사이클로프로필를 위티그 반응으로 알데하이드(IIIa)와 반응시켜, R1 및 R2가 3급-부틸디메틸실릴인 엔온(Va)을 제공한다[문헌 참조: 국제 공개공보 제87/00834호 또는 M.J. Calverley; Tetrahedron, 43(20), 4609-19, 1987]. 이어서, 중요한 중간체(Va)를 C-24 알코올로 환원시킨 후, 광이성체화시키고 실릴 보호 그룹을 제거하여 칼시포트리올을 수득한다.
포스포란(IV)을 사용하는 위티그 공정은 수많은 단점을 갖는 데, 특히 대규모 공정에서, (a) C=C 결합 형성 반응 동안, 트리페닐포스핀 옥사이드가 반응 혼합물로부터 제거하기 어려운 부산물로서 형성된다. 현재 포스핀 옥사이드의 형성은 상기 도시된 공정에 추가의 크로마토그래피 단계를 추가시킨다. (b) 더욱이, 위티그 반응은 포스포란(IV)의 낮은 반응성으로 인해 95℃ 이상의 반응 온도를 필요로 한다. 낮은 반응 온도는 공업적 공정에서 유리할 수 있다.
본 발명의 목적은 상기 기재된 다양한 문제점들 및 단점들 중의 하나 이상을 극복할 수 있는 대안적인 공정을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 트리페닐포스핀 옥사이드의 번거로운 크로마토그래피에 의한 제거를 회피하고 저온에서 실행할 수 있는, 화학식 Va의 엔온과 같은 칼시포트리올의 합성에 유용한 중간체를 제공하는 신규한 제조방법을 제공한다.
본 발명의 요약
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 IIa의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
위의 화학식 IIa, 화학식 VII 및 화학식 II에서,
별표로 표시된 탄소는 C-17에서 비타민 D 동족체 단편 또는 C-17 유사 위치에서 비타민 D 동족체의 합성용 전구체의 단편의 탄소 원자에 단일 결합으로 연결되어 있고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
따라서, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 XIIIa, 화학식 XIIIb, 화학식 XVa 또는 화학식 XVb 또는 화학식 IXX의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb, 화학식 XIVa, 화학식 XIVb, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb 또는 화학식 XX의 화합물을 각각 제공할 수 있다.
화학식 VII
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
워즈워드-에몬스(Wadsworth-Emmons), 위티그-호르너(Wittig-Horner) 또는 호르너-에몬스-워즈워드 반응으로도 호칭되는, 당해 공정은 포스포란 시약(IV)의 사용에 대해 하기의 몇가지 이점을 갖는다. (a) 화학식 VII의 시약은 상응하는 포스포란보다 반응성이어서 온화한 반응 조건, 예를 들면, 저온, 일반적으로 35℃ 이하에서 사용 가능하다. (b) 반응의 포스포러스 생성물은 포스페이트 에스테르이어서, 트리페닐포스핀 옥사이드와 달리 수용성이어서, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb, 화학식 XIVa, 화학식 XIVb, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb 또는 화학식 XX의 엔온으로부터 이를 분리하기 용이하게 만든다. (c) 위티그-호르너 반응은 트랜스-선택적이어서, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb, 화학식 XIVa, 화학식 XIVb, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb 또는 화학식 XX의 목적하는 생성물의 수율이 우수하고 순도가 향상된다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 상기한 바의 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 XIIIa, 화학식 XIIIb, 화학식 XVa, 화학식 XVb 또는 화학식 IXX의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 상기한 바의 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb, 화학식 XIVa, 화학식 XIVb, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb 또는 화학식 XX의 화합물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Vb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 각각 하이드록시 보호 그룹이거나, R1은 수소이고, R2는 하이드록시 보호 그룹이거나, R2는 수소이고, R1은 하이드록시 보호 그룹이다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프로프-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XIVa의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1은 3급-부틸디메틸실릴이 아니다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XIVb의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)에 관한 것으로서, 단, 당해 화합물은 (2-사이클로프로필-2-옥소에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르가 아니다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1 및 R2는 둘 다 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴 또는 트리이소프로필실릴이 아니고, 추가로 R2가 3급-부틸디메틸실릴이면, R1은 3급-부틸디페닐실릴일 수 없다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 IIIb의 화합물(여기서, R1은 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이거나, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 아세틸을 제외한 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1 및 R2는 둘 다 3급-부틸디메틸실릴일 수 없다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1 및 R2는 둘 다 3급-부틸디메틸실릴일 수 없다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XIIIa의 화합물(여기서, R1은 3급-부틸디메틸실릴을 제외한 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XIIIb의 화합물(여기서, R1은 3급-부틸디메틸실릴을 제외한 하이드록시 보호 그룹이다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XVa 또는 화학식 XVb의 화합물(여기서, R1은 3급-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 아세틸 또는 트리에틸실릴을 제외한 하이드록시 보호 그룹이다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XX의 화합물(여기서, R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XXIa의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 XXIa에서,
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단
R5가 수소이면, R6은 3급-부틸디메틸실릴이 아니고,
R5가 벤조에이트이면, R6은 3급-부틸디메틸실릴 또는 수소가 아니다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XXII의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 XXII에서,
R6은 3급-부틸디메틸실릴을 제외한 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XXIIIb의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 XXIIIb에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
추가의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 XVIa 또는 화학식 XVIb의 화합물에 관한 것이다.
화학식 XVIa
화학식 XVIb
위의 화학식 XVIa 및 화학식 XVIb에서,
R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조시 중간체로서, 상기 정의한 바의 화학식 Vb, 화학식 XIVa, 화학식 XIVb, 화학식 VII, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 XIIIa, 화학식 XIIIb, 화학식 XVa, 화학식 XVb, 화학식 XX, 화학식 XXIa, 화학식 XXII, 화학식 XXIIIB 또는 화학식 Va의 화합물과 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)와 반응시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(ii) 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(iv) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
(v) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
(vi) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는,
칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 IXa, 화학식 IXb 및 화학식 Xa에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화학식 IIIb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)와 반응시켜 화학식 Vb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(ii) 화학식 Vb의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 Xa의 화합물 또는 화학식 Xa의 화합물과 화학식 Xb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 Xa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물과 화학식 Xb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(iv) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
(v) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는,
칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 Xa
위의 화학식 Xa 및 화학식 Xb에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)와 반응시켜 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(ii) 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물을 염기의 존재하에 60℃ 이상에서 가열하여 화학식 Va의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(iv) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(v) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)로 광이성체화시키는 단계,
(vi) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
(vii) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는,
칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)과 반응시켜 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(ii) 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물을 불활성 용매 속의 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물, 또는 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물과 화학식 XIab의 화합물 및/또는 화학식 XIbb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물을 반응 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(iv) 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물을 염기의 존재하에 60℃ 이상에서 가열하여 화학식 IXa의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(v) 화학식 IXa의 화합물을 반응 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(vi) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)로 광이성체화시키는 단계,
(vii) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
(viii) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는,
칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법(당해 방법에서, 단계(vi) 및 단계(vii)는 역순일 수 있다)에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화학식 XIIIa의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)와 반응시켜 화학식 XIVa의 화합물(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(ii) 화학식 XIVa의 화합물을 적합한 하이드록시화제로 하이드록시화시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 적합한 보호제와 임의로 반응시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공하는 단계,
(iv) 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(v) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(vi) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)로 광이성체화시키는 단계,
(vii) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
(viii) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는,
칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화학식 XIIIb의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)와 반응시켜 화학식 XIVb의 화합물(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(ii) 화학식 XIVb의 화합물을 화학식 XIVa의 화합물(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)로 광이성체화시키는 단계,
(iii) 화학식 XIVa의 화합물을 적합한 하이드록시화제로 하이드록시화시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 제공하는 단계,
(iv) 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 적합한 보호제와 임의로 반응시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공하는 단계,
(v) 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(vi) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(vii) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다)로 광이성체화시키는 단계,
(viii) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
(ix) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는,
칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은
(i) 화학식 IXX의 화합물(여기서, R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트(여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다)와 반응시켜 화학식 XX의 화합물(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(ii) 화학식 XX의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 XXIa의 화합물 또는 화학식 XXIa 화합물과 화학식 XXIb의 화합물의 혼합물(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같고, R6은 수소이다)을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 XXIa의 화합물을 화학식 XXIa의 화합물과 XXIb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
(iv) 화학식 XXIa의 화합물의 알릴자리 하이드록시 그룹을 적합한 하이드록시 보호 시약으로 보호하여 화학식 XXIa의 화합물(여기서, R6는 하이드록시 보호 그룹이고, R5는 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(v) R5가 수소가 아닐 때, 화학식 XXIa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹 R5를 제거하여 화학식 XXIa의 화합물(여기서, R5는 수소이다)을 제공하는 단계,
(vi) 화학식 XXIa의 화합물의 하이드록시 그룹을 적합한 산화제로 산화시켜 화학식 XXII의 화합물(여기서, R6은 상기 정의한 바와 같다)을 제공하는 단계,
(vii) 화학식 XXII의 화합물을 염기의 존재하에 위티그 시약(XXIIIa) 또는 위티그 호르너 시약(XXIIIb)과 커플링시켜 화학식 XXIVa의 화합물을 제공하는 단계,
(viii) R6이 수소가 아닐 때, 화학식 XXIVa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹 R6을 제거하는 단계,
(ix) 화학식 XXIVa의 화합물을 임의로 분리시키는 단계,
(x) R1 및 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 XXIVa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
(xi) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는,
칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 XXIa
화학식 XXIIIb
상기 화학식 XXIIIa 및 화학식 XXIIIb에서,
R1 및 R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
R6은 수소이다.
[본 발명의 상세한 설명]
정의
본원에 사용된 "비타민 D 동족체"는, 하나 이상의 A, C 또는 D 환이 변경되거나/되고 C-17에 연결된 측쇄가 천연 비타민 D2 또는 D3과 상이한 유도체를 포함하는, 1α, 25-디하이드록시비타민 D2 또는 lα, 25-디하이드록시비타민 D3과 같은 비타민 D2 또는 D3의 모든 유도체를 의미한다. 비타민 D 동족체의 예로는, 예를 들면, 문헌["Vitamin D", D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997; G.-D. Zhu etal., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] 및 본원에 인용된 참조 문헌에 기재되어 있고, 하이드록시 보호된 또는 보호되지 않은 칼시포트리올 및 칼시포트리올의 이성체 및 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 "비타민 D 동족체 단편"은, C-17에 일반적으로 연결된 측쇄가 없는 상기 정의한 바의 비타민 D 동족체의 C-17 라디칼을 의미한다. 비타민 D 동족체 단편의 예로는 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H의 라디칼이다.
위의 화학식 A 내지 화학식 H에서,
C-17 유사 위치는 본 발명의 견지에서 상기에 기재되어 있고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
본원에 사용된 "비타민 D 동족체의 합성용 전구체"는, 상기 정의한 바의 비타민 D 유도체의 합성에서 유용한 모든 분자, 예를 들면, 출발 물질 또는 중간체를 의미하고, 전구체 분자의 일부는 최종 비타민 D 동족체로 혼입된다. 이의 예로는 스테로이드 환 시스템, 예를 들면, 에르고스테롤, 콜레스테롤 또는 7-디하이드로콜레스테롤 또는 그런드만(Grundmann) 케톤 또는 그런드만 케톤의 유도체와 같은 스테로이드의 CD-환의 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 비타민 D 동족체의 합성용 전구체의 예로는, 예를 들면, 문헌[참조: G.-D. Zhu etal., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] 및 본원에 인용된 참조 문헌에 기재되어 있다. 특히 유용한 스테로이드의 CD-환의 특정한 유도체의 예로는 하기에 도시된 화학식 M 및 화학식 N의 환이 있다.
위의 화학식 M 및 화학식 N에서,
PG는 하기에 정의된 바의 수소 또는 수소 보호 그룹이다.
이러한 전구체의 C-17 유사 위치는 당해 전구체의 탄소 원자를 의미하고, 이는 최종 비타민 D 동족체 또는 칼시포트리올에서 C-17 탄소 원자에 상응한다.
본원에 사용된 "비타민 D 동족체의 합성용 전구체의 단편"은, 상기 정의한 바의 비타민 D 동족체의 합성용 전구체의 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 비타민 D 동족체의 합성용 전구체의 단편은 화학식 Q 또는 화학식 R의 스테로이드 환 시스템 단편일 수 있다.
위의 화학식 Q 및 화학식 R에서,
C-17 유사 위치는 본 발명의 견지에서 상기에 기재되어 있다.
비타민 D 동족체의 합성용 전구체의 단편의 다른 예로는, 예를 들면, 화학식 O 또는 화학식 P의 스테로이드의 CD-환의 유도체의 단편이다.
위의 화학식 O 및 화학식 P에서,
C-17 유사 위치는 본 발명의 견지에서 상기에 기재되어 있고,
PG는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 "하이드록시 보호 그룹"은, 계획된 반응에 안정한 유도체를 형성하는 모든 그룹이고, 당해 하이드록시 보호 그룹은 재생된 하이드록시 그룹을 공격하지 않는 시약으로 선택적으로 제거할 수 있다. 당해 유도체는 하이드록시 보호제와 하이드록시 그룹과의 선택적 반응으로 수득할 수 있다. 실릴 에테르를 형성하는 실릴 유도체, 예를 들면, 트리알킬실릴, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디페닐메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디페닐실릴은 하이드록시 보호 그룹의 예이다. 실릴 클로라이드, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCI), 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, 디페닐메틸실릴클로라이드, 트리이소프로필실릴클로라이드 및 3급-부틸디페닐실릴클로라이드는 하이드록시 보호제의 예이다. 실릴 클로라이드는, 예를 들면, 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 하이드록시 그룹(들)과 반응시킨다. 불화수소, 예를 들면, 아세토니트릴 속의 수성 HF 또는 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드가 실릴 그룹을 제거할 수 있는 시약의 예이다. 다른 하이드록시 보호 그룹은 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐(THP) 에테르, 벤질 에테르, 메톡시메틸(MOM) 에테르와 같은 알콕시알킬 에테르(아세탈)를 포함하는 3급-부틸 에테르 또는 에스테르, 예를 들면, 클로로아세테이트 에스테르, 트리메틸아세테이트, 아세테이트 또는 벤조에이트 에스테르를 포함한다. 하이드록시 보호 그룹 및 보호방법 및 제거방법의 비제한적인 예는 모두 본원의 범위내에 포함되고, 이는, 예를 들면, 본원에 참조 문헌으로서 이의 전문이 기재되어 있는 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T.W. Greene & P.G.M. Wuts eds., John Wiley 1999; "Protecting Groups", 1st ed., P.J. Kocienski, G. Thieme 2000, Jarowicki, K., Kocienski, P., J. Chem. Soc., Perkin Tran. 1, 2000, 2495-2527]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "알킬"은, 사이클릭형 또는 비사이클릭형일 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하고, 이의 탄소수는 1 내지 20, 예를 들면, 1 내지 12, 예를 들면, 1 내지 7, 예를 들면, 1 내지 4이다. 당해 용어는 하위부류의 일반적인 알킬 (n-알킬), 2급 알킬, 3급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 및 3급-부틸디메틸 그룹을 포함한다.
"할로겐"이라는 용어는, 주기율표의 7번째 주그룹으로부터의 치환체, 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모를 의미한다.
"알케닐"이라는 용어는, 탄소수 2 내지 10, 특히 탄소수 2 내지 6, 예를 들면, 탄소수 2 내지 4의 일불포화, 이불포화, 삼불포화, 사불포화 또는 오불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 또는 헥센일을 의미한다.
"알키닐"이라는 용어는, 1개 내지 5개의 삼중 C-C 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20의 탄화수소 라디칼을 의미하고, 알칸 쇄의 탄소수는 일반적으로 2 내지 10, 특히 2 내지 6, 예를 들면, 2 내지 4이고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴일 또는 헥신일이 있다.
"할로알킬"이라는 용어는, 상기 정의한 바의 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의한 바의 알킬 그룹을 의미한다.
"하이드록시알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 상기 정의한 바대의 알킬 그룹을 의미한다.
"알콕시"라는 용어는, 화학식 -OR'의 라디칼(여기서, R'는 상기 정의한 바의 알킬이다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 의미한다.
"알콕시카보닐"이라는 용어는, 화학식 -C(O)-O-R'의 라디칼(여기서, R'는 상기 정의한 바의 알킬이다), 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등을 의미한다.
"알킬카보닐옥시"라는 용어는, 화학식 -O-C(O)-R'의 라디칼(여기서, R'는 상기한 바의 알킬이다)을 의미한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 특히 탄소수 3 내지 8, 예를 들면, 탄소수 3 내지 6의 포화된 사이클로알칸 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
"사이클로알케닐"이라는 용어는, 탄소수 3 내지 20, 일반적으로 탄소수 3 내지 10, 예를 들면, 탄소수 3 내지 6의 일불포화, 이불포화, 삼불포화 또는 사불포화된 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일 또는 사이클로헥센일을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는, 탄소수 6 내지 20, 예를 들면, 탄소수 6 내지 14, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10의 방향족 카보사이클릭 환, 특히 5원 또는 6원 환, 하나 이상의 방향족 환으로 임의로 융합된 카보사이클릭 환의 라디칼, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 인덴일 및 인단일을 의미한다.
"아르알킬"이라는 용어는, 상기 정의한 바의 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된 상기 정의한 바의 알킬 그룹을 의미한다.
"아르알케닐"이라는 용어는, 상기 정의한 바의 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된 상기 정의한 바의 알케닐 그룹을 의미한다.
"아르알키닐"이라는 용어는, 상기 정의한 바의 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된 상기 정의한 바의 알키닐 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 "적합한 환원제"는, 화학식 XX, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIIIa 또는 화학식 VIIIb의 화합물의 C-24 케토 그룹을 바람직하게는 에난티오머 선택적 또는 부분입체이성체 선택적 환원시켜 바람직하게는 화학식 XXIa(R6 = 수소), 화학식 IXa, 화학식 Xa, 화학식 XIaa 또는 화학식 XIba의 화합물을 각각 제공할 수 있는 모든 제제를 의미한다. 환원제의 예로는 임의로 란타니드염(예를 들면, LaCl3, CeBr3, CeCl3) 또는 NaBH3(OAc), Zn(BH4)2 및 Et3SiH의 존재하에 보란 환원제, 수소화리튬알루미늄, 나트륨 보로하이드리드 또는 AlH3와 같은 금속 수화물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 보란 환원제는 아민 또는 에테르와 함께 보란, 보로하이드리드 및 보란 착물을 포함한다. 보란 환원제의 비제한적인 예로는, 예를 들면, N,N-디에틸아닐린-보란, 보란-테트라하이드로푸란, 9-보라바이사이클로노난 (9-BBN) 또는 보란 디메틸설파이드를 포함한다. 다른 환원제는 촉매, 예를 들면, 백금 또는 루테늄의 존재하에 수소, 에탄올 속의 나트륨, 이소프로필 알코올 및 알루미늄 이소프로폭사이드, 및 물 또는 알코올 속의 아연 분말을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화학식 XX, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb, 화학식 VIIIa 또는 화학식 VIIIb의 화합물의 C-24 케토 그룹을 환원시킬 때, "적합한 환원제"라는 용어는 키랄 환원제 또는 키랄 리간드-환원제 착물, 예를 들면, LiAIH4 및 2,2'-디하이드록시-1,1'비나프틸의 착물을 포함한다. 다른 예로는 비나프틸 유도체, 예를 들면, 2,2'-디하이드록시-l,1'비나프틸 유도체, 예를 들면, (R)-2,2'-비(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸-루테늄 아세테이트의 존재하에 수소가 있다. 키랄 환원제 또는 키랄 리간드-환원제는, 키랄 보조제가 동일 반응계에서 환원 전 환원제와 반응하여 키랄 환원제를 형성하거나, 키랄 보조제가, 예를 들면, 환원제와의 착물 속의 키랄 리간드로서 제공될 수 있는 환원제, 즉, 예를 들면, 키랄 환원제를 제공하는 환원제를 포함한다. 본 발명은 환원을 위해 사용하기 전에 개별적으로 제조되고 분해되는 당해 키랄 환원제 또는 키랄 리간드-환원제 착물의 용도를 포함한다. 예를 들면, 키랄 보조제는 동일 반응계에서 환원 전에 보란 환원제과 반응하여 키랄 보란 환원제를 형성할 수 있거나 키랄 보조제는 보란 착물 속의 키랄 리간드로서 제공될 수 있다. 당해 키랄 보란 환원제의 예로는 키랄 옥사보롤리딘 또는 옥사자보롤리딘, 예를 들면, (1R,2S)-시스-1-아미노-2-인단올, (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인단올, (S)-프롤리놀, (R)-프롤리놀 또는 B-(3-피난일)-9-보라바이사이클로[3.3.2]노난(알핀-보란) 또는, 예를 들면, 5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘, (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로부터 유도된 키랄 옥사자보롤리딘 시약이 있다. 따라서, 본 발명은 환원에 사용하기 전에 개별적으로 제조되고 분리되는 당해 키랄 환원제, 예를 들면, 키랄 보란 환원제 또는 키랄 리간드-환원제 착물, 예를 들면, 키랄 리간드-보란 착물의 용도를 포함한다. 환원제와의 착물 속의 키랄 리간드의 또 다른 예로는 LiAIH4 및 2,2'-디하이드록시-1,1'비나프틸의 착물이 있다. 화학식 XX, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb, 화학식 VIIIa 또는 화학식 VIIIb의 화합물의 환원은, 예를 들면, 불활성 용매 속의 키랄 보조제의 존재하에 수행할 수 있다. 키랄 보조제의 비제한적인 예로는 키랄 1,2-아미노-알코올, 예를 들면, 키랄 시스-1-아미노-2-인단올 유도체, 예를 들면, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올 또는 시스-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 예를 들면, (1S,2R)-시스-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 포함한다. 다른 예로는 비나프틸 유도체, 예를 들면, (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸-루테늄 아세테이트 2,2'-디하이드록시-1,1'비나프틸 유도체가 있다. 추가로 예로는 (R)-(+)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올, (R)-(+)-2-아미노-4-메틸-1,1-디페닐-1-펜탄올, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1,1-디페닐-l-부탄올, (R)-(+)-2-아미노-1,1,3-트리페닐-1-프로판올 및 (1R,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐 에탄올을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "화합물을 분리시킨다"는, 예를 들면, 순도 90% 이상, 예를 들면, 순도 95% 이상, 예를 들면, 순도 97%, 순도 98% 또는 순도 99%로의 화합물의 정제 및/또는 분리를 포함한다. 또한, "화합물을 분리시킨다"라는 용어는, 혼합물이 이러한 분리 이후에 추가로 목적하는 또는 바람직한 화합물 또는 이성체, 예를 들면, 에피머가 풍부하도록, 임의로 용매를 포함하는 당해 화합물들의 혼합물 속의 화합물의 농도를 증가시킨다는 의미를 포함한다. 본 발명의 화합물을 크로마토그래피로 분리시킬 때, 가장 바람직하게는 R1 및/또는 R2는 알킬실릴, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴이고, 가장 바람직하게는 R1 및 R2는 동일하고, R6은 수소이다.
본원에 사용된 "불활성 용매"는, 사용된 반응 조건하에 상기한 적합한 환원제 또는 당해 용매들의 혼합물과 상용성인 모든 유기 용매를 의미한다. 이러한 용매의 선택은 사용되는 특정한 환원제에 의해 좌우된다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔 및 에테르, 예를 들면, 3급-부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란을 포함한다.
바람직한 양태
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 공정으로 수득된, 20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프로프-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔에 관한 것이다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 IIIb의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 공정으로 수득된, 20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프로프-l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔에 관한 것이다.
다른 추가의 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 VIa의 화합물 또는 화학식 VIb의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 공정으로 수득된, 20(R),1(S),3(R)비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프로프-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔의 SO2 부산물에 관한 것이다
본 발명의 현재의 바람직한 양태에 있어서, R1 및/또는 R2는 알킬실릴, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴이고, 가장 바람직하게는 R1 및 R2는 동일하다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, R1 및/또는 R2는 수소이고, 가장 바람직하게는 R1 및 R2는 동일하다. 본 발명의 현재의 바람직한 양태에 있어서, R3 및/또는 R4는 알킬, 예를 들면, (C1-C6)알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 1-프로필이고, 가장 바람직하게는 R3 및 R4는 동일하다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 하이드록시 보호 그룹 R5는 알킬실릴, 예를 들면, 트리에틸실릴이고, 하이드록시 보호 그룹 R6은 알킬실릴, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴이다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적 이성체를 제공할 수 있도록, 비대칭적으로 치환된 (키랄) 탄소 원자 및 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다. 에피머는 본원에 관계되는 비타민 D 유사체와 같이 다중 입체 중심을 갖는 분자 내에서 다중 정사면체 입체 중심 중에서 오직 하나에서 반대 배열(R 또는 S)을 갖는 부분입체이성체로서 공지되어 있다. 따라서, 에난티오머 쌍의 에피머 중앙으로서, 예를 들면, C-24의 지정은 쌍의 다른 입체 중심에서 배열이 동일함을 함축한다. 본 발명은 에피머와 같은 모든 이성체 형태에 관한 것으로 이의 순수 형태 또는 이의 혼합물 모두를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당해 분야의 공지된 절차, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화 또는 입체선택적 합성을 사용하여 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 중간체의 화학식 또는 화학명에서 특정 형태 또는 배열의 지시는 당해 특정 형태 또는 배열이 본 발명의 바람직한 양태라는 것을 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 중간체의 화학식 또는 화학명에서 특정 형태 또는 배열의 지시는 본 발명의 추가의 양태로서 특별히 기재된 것 이외의 이의 순수 형태 또는 이의 혼합물의 다른 이성체 모두를 포함한다.
제조방법
화학식 IIIa의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp. 4609-4619, 1987] 또는 국제 공개공보 제87/00834호에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 예를 들면, 상기 참조 문헌에 제조방법이 기재되어 있는, 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R1 및 R2 둘 다는 3급-부틸디메틸실릴이다)은 아세토니트릴 속의 수성 불화수소산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호화시켜 화합물들(여기서, R1 또는 R2는 수소이다)의 혼합물을 제공하거나, 화합물(여기서, R1 및 R2는 수소이다)을 제공할 수 있다. 이러한 화합물들의 혼합물은 일반적으로 본원에 기재된 바대로, 예를 들면, 크로마토그래피로 분리시키거나 결정화시킬 수 있다. 상기한 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R2는 수소이다)과 적합한 보호제와의 반응으로, 신규한 그룹 R1 및/또는 R2를 도입할 수 있다. 사용된 보호제의 화학당량 및 반응 조건에 따라, 보호되지 않은, 일보호된 및 탈보호된 화합물들의 혼합물을 수득할 수 있다. 이어서, 혼합물(여기서, R1 또는 R2 중의 하나는 수소이다)의 모든 중간체를 크로마토그래피로 분리시키고 처음 사용한 것과 상이한 적합한 보호제와 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R1은 R2와 상이하다)을 제공할 수 있다.
화학식 IIIb의 화합물을 삼중항 감광제, 예를 들면, 안트라센 또는 9-아세틸안트라센의 존재하에 광이성체화로, 예를 들면, UV 광으로 화학식 IIIa의 화합물로부터 수득할 수 있다. 이러한 공정은 비타민 D-유도체 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지되어 있고, 본원에 이의 전문이 참조 문헌으로서 기재되어 있는, 예를 들면, 문헌[참조: M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp. 4609-4619, 1987] 또는 국제 공개공보 제87/00834호에 기재되어 있다.
화학식 IIIa의 화합물 또는 화학식 IIIb의 화합물을 이산화황으로 처리하여 화학식 IIIa의 화합물 또는 화학식 IIIb의 화합물로부터 화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물을 수득할 수 있다. 사용된 이산화황은 용액, 가스일 수 있거나, 적합한 용매 속에 용해될 수 있다. 이러한 디엘스-알더형(Diels-Alder type) 반응에 적합한 용매는 반응 조건하에, 예를 들면, 알칸, 예를 들면, 헥산 또는 헵탄, 탄화수소, 예를 들면, 자일렌, 톨루엔, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 메틸-3급-부틸 에테르(MTBE), 아세테이트, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 2-프로필 아세테이트, 할로겐화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 상기한 용매들의 혼합물, 예를 들면, 수비혼화성 용매와 물과의 혼합물, 예를 들면, 톨루엔과의 물과의 혼합물과 상용성인 모든 용매이다. 또한, 당해 반응은 용매 없이 무수 이산화황 속에서 수행할 수 있다. 공정의 적합한 반응 온도는 -50℃ 내지 60℃, 예를 들면, -30℃ 내지 50℃, 예를 들면, -15℃ 내지 40℃, 예를 들면, -5℃ 내지 30℃, 예를 들면, 0℃ 내지 35℃, 예를 들면, 5℃ 내지 30℃, 가장 바람직하게는, 예를 들면, 10℃ 내지 25℃, 예를 들면, 15℃ 내지 20℃이다. 바람직하게는 이산화황은 과량(mol/mol), 예를 들면, 5 내지 100몰 과량, 예를 들면, 7 내지 30몰 과량, 예를 들면, 10 내지 15몰 과량으로 사용한다. 반응되지 않은 이산화황의 모든 과량은 임의로 용매와 함께, 임의로 감압하에, 예를 들면, 수성 염기, 예를 들면, 수성 수산화나트륨으로 세척하거나 이산화황을 증류시켜 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다. 화학식 IIIa의 화합물을 이산화황으로 반응시키면, 일반적으로 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 2개의 에피머의 혼합물을 형성시킨다. 디엘스-알더 반응에서 수득된 VIa/VIb 에피머의 혼합물의 몰 비는 그룹 R1 및 R2 및 사용된 반응 조건에 좌우된다.
화학식 XVa의 화합물 및 화학식 XVb의 화합물은, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0078704호의 R1이 3급-부틸디메틸실릴옥시인, 실시예 11(c)에 이미 기재된 바대로 합성할 수 있다. 화학식 XVa의 화합물 및 화학식 XVb의 화합물(여기서, R1은 3급-부틸디메틸실릴이다)을, 예를 들면, 적합한 탈보호 시약, 예를 들면, 아세토니트릴 속의 수성 불화수소산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호화시켜 화합물(여기서, R1은 수소이다)을 제공한 후, 적합한 보호제와 반응시켜 화학식 XVa의 화합물 및 화학식 XVb의 화합물(여기서, 그룹 R1은 출발 화합물과 상이하다)을 제공할 수 있다. 게다가, 화학식 XVa의 화합물 및 화학식 XVb의 화합물을 문헌[참조: Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp. 4609-4619, 1987]에 기재된 화학식 6a, 6b, 7a 또는 7b의 화합물의 오존화반응으로 합성할 수 있다.
화학식 XIIIa의 화합물을, 예를 들면, 하기에 기재된 바와 같이 염기 보조된 레트로 디엘스-알더 반응으로 이산화황 부산물(XVa 및 XVb)로부터 출발하여 합성할 수 있다. 상이한 그룹들(R1)을 유기 화학 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 방법 및, 예를 들면, 화학식 IIIa의 화합물에 대해 상기에 기재된 방법으로 레트로 디엘스-알더 반응 전에 또는 후에 도입할 수 있다.
화학식 XIIIb의 화합물을 상기 기재한 바대로 광이성체화시켜 화학식 XIIIa의 화합물로부터 수득할 수 있고, 반대로 화학식 XIIIa의 화합물을 화학식 XIIIb의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 IXX의 C,D-환 빌딩 블럭은, 예를 들면, 문헌[참조: Eur. J. Org. Chem, 2003, 3889-3895; J. Med. Chem. 2000, 43, 3581-3586; J. Med. Chem. 1995, 38, 4529-4537, Chemical Reviews, 1995, Vol.95, No.6; J. Org. Chem. 1992, 57, 3173-3178]에 기재된 방법으로 비타민 D2(에르고칼시페롤)로부터 제조할 수 있다. 상이한 그룹들(R5)은 본원에 기재된 바와 같이 표준 보호 그룹 화학을 사용하여 도입할 수 있다.
본 발명의 이산화황 부산물은 바람직하게는 염기의 존재하에 레트로 디엘스-알더 반응으로 보호되지 않은 트리엔 유도체로 전환된다. 당해 반응은 반응 조건하에, 예를 들면, 알칸, 예를 들면, 헥산 또는 헵탄, 탄화수소, 예를 들면, 자일렌, 톨루엔, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 메틸-3급-부틸 에테르(MTBE), 아세테이트, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 2-프로필 아세테이트, 할로겐화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 물 또는 상기한 용매들의 혼합물과 상용성인 모든 용매 속에서 수행할 수 있다. 이러한 레트로 디엘스-알더형 반응은 문헌[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp. 4609-4619, 1987] 또는 국제 공개공보 제87/00834호에 기재된 바대로 비타민 D 합성 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지되어 있다. 바람직한 용매는 톨루엔, 3급-부틸 메틸 에테르, 물 또는 이들의 혼합물이다. 레트로 디엘스-알더 반응에서 사용되는 적합한 염기는 NaHCO3, KHC03, Na2CO3 또는 K2CO3를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 염기는 수성 NaHCO3이고/이거나, 레트로 디엘스-알더 반응은 60℃ 이상에서, 예를 들면, 60℃ 내지 120℃에서, 가장 바람직하게는 70℃ 이상에서, 예를 들면, 74℃ 내지 79℃에서, 일반적으로 약 1 내지 2시간 동안 수행한다.
화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp. 4609-4619, 1987]에 기재된 바대로, 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-9,10-세코-에르고스타-5,7(E),10(19),22(E)-테트라엔의 SO2 부산물을 오존화시킨 후, 상기 기재한 바대로 화학식 IIIa의 화합물 및/또는 화학식 IIIb의 화합물에 대해 하이드록시 그룹을 임의로 탈보호시키고 보호시켜 추가로 수득할 수 있다.
본 발명에서 사용된 합성방법은 비타민 D 합성 또는 유기 화학 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 반응 조건은, 예를 들면, 이의 전문이 참조 문헌으로서 기재되어 있는 문헌[참조: Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp. 4609-4619, 1987], 국제 공개공보 제87/00834호, 국제 공개공보 제94/15912호, 미국 공개특허공보 제69,553, 962호 및 문헌[참조: Chemical Reviews, 1995, Vol.95, No.6] 및 본원에 인용된 참조 문헌에 기재되어 있다.
화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물, 또는 화학식 XVIa의 화합물 및/또는 화학식 XVIb의 화합물 각각, 또는 화학식 XX의 화합물의 환원은 바람직하게는 키랄 보란 환원제, 예를 들면, 키랄 옥사보롤리딘 또는 옥사자보롤리딘, 예를 들면, N,N-디에틸아닐린-보란 및 (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인단올, (1R,2S)-시스-1-아미노-2-인단올, (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인단올, (S)-프롤리놀, (R)-프롤리놀 또는 B-(3-피난일)-9-보라비사이클로[3.3.2]노난(알핀-보란) 또는, 예를 들면, 5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘, (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘로부터 유도된 키랄 옥사자보롤리딘 시약과 반응시켜 수행한다. 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물의 환원방법 및 제조방법은 미국 출원 번호 제60/553,962호에 자세히 기재되어 있다. 키랄 보조제/환원제의 몰 비는 바람직하게는 2.3 내지 2.7이다. 환원반응은 일반적으로 5℃ 내지 35℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃, 가장 바람직하게는 15℃ 내지 20℃ 사이의 온도에서 수행한다. 환원제는 바람직하게는 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물, 또는 화학식 XVIa의 화합물 및/또는 화학식 XVIb의 화합물 각각, 또는 화학식 XX의 화합물과 등몰량 또는 과몰량으로, 예를 들면, 2.5 내지 3.0몰 과량으로 사용한다.
당해 공정은 화학식 VIIIa 및/또는 화학식 VIIIb, 또는 화학식 XVIa 및/또는 화학식 XVIb 각각, 또는 화학식 XX의 프로키랄 케톤의 에난티오 선택적/부분입체 선택적 환원을 일으켜서, 화학식 XIa 및/또는 화학식 XIb, 또는 화학식 XVIa 및/또는 화학식 XVIb 각각, 또는 화학식 XXIa(R6 = 수소)의 C-24 에피머가 바람직하게 형성되도록 한다. 이러한 보란 촉매화 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Deloux and Srebnik: Chem. Rev. 93, 763, 1993]에 기재되어 있다. 키랄 개질된 보란을 기본으로 하는 유효한 촉매의 예로는, 예를 들면, 문헌[참조: A. Hirao, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 315, 1981; E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 109, 7925, 1987]에 기재되어 있다. 보란에 의한 입체선택적 환원에서, 예를 들면, 1,2-아미노 알콜 및 1,3-아미노 알코올의 합성 및/또는 용도의 예는, 예를 들면, 문헌[참조: E. Didieret al.; Tetrahedron 47, 4941-4958, 1991; C.H. Senanayakeet al., Tetrahedron Letters, 36(42), 7615-18, 1995, 유럽 공개특허공보 제0698028호, 유럽 공개특허공보 제0640089호, 유럽 공개특허공보 제0305180호, 국제 공개공보 제93/23408호, 국제 공개공보 제94/26751호]에 기재되어 있다. 보란 환원에서 키랄 시스-1-아미노-2-인단올 유도체의 합성 및/또는 용도, 예를 들면, 문헌[참조: C.H. Senanayake, Aldrichimica Acta, 31(1), 1-15, 1998; A.K. Ghosh et.al., Synthesis, 937-961, 1998; Y. Hong et.al., Tetrahedron Letters, 35(36), 6631-34, 1994; B. Di Simone, Tetrahedron Asymmetry, 6(1) 301-06, 1995; Y. Hong et al., Tetrahedron Letters, 36(36), 6631-34, 1994; R. Hett et al., Org. Process Res. & Dev., 2, 96-99, 1998; 유럽 공개특허공보 제0763005호] 및 본원에 인용된 참조 문헌에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바대로 칼시포트리올의 제조방법은 하나 이상의 반응 단계를 생략하거나 반응 순서의 여타의 단계에서 추가의 정제 또는 반응 단계를 도입하여 반응 단계의 순서와 관련하여 변경할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 변경을 포함한다. 비타민 D 화학 또는 유기 화학 분야의 숙련된 당업자는 이러한 변형을 가할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본원에 기재된 바대로 칼시포트리올의 제조방법은, R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 경우, 화합물 또는 중간체를 위한 하이드록시 보호 그룹 R1 및/또는 R2를 반응 순서의 여타의 단계에서 제거하는 추가의 모든 변형을 포함한다. R1 및/또는 R2가 수소인 화합물 또는 중간체는, 반응 순서의 여타의 단계에서 반응 순서에서 보다 일찍 제거되는 보호 그룹보다 다른 보호 그룹을 생성시키는 보호제를 포함하여, 보호제로 보호할 수 있다.
불활성 용매 속에서 적합한 환원제로 화학식 XIVa, 화학식 XIVb, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb, 화학식 XX, 화학식 Va, 화학식 Vb, 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물의 환원은, 사용되는 환원제 및 반응 조건에 따라 달라지며, 형성된 상응하는 알코올의 C-24 에피머들, 예를 들면, 화학식 IXa의 화합물 및 화학식 IXb의 화합물 또는, 예를 들면, 화학식 Xa의 화합물 및 화학식 Xb의 화합물 또는, 예를 들면, 화학식 XIaa의 화합물 및 화학식 XIab의 화합물 또는 화학식 XIba의 화합물 및 화학식 XIbb의 화합물 또는, 예를 들면, 화학식 XXIa의 화합물 및 화학식 XXIb의 화합물의 혼합물을 제공할 수 있다. 혼합물의 조성물에 따라, 목적하는 화학식 XXIa의 에피머, 화학식 IXa의 에미퍼, 화학식 Xa의 에피머, 화학식 XIaa의 에피머 또는 화학식 XIba의 에피머를 반응 순서에서 진행 전에 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 일반적인 정제 방법으로 유리하게는 분리시킨다.
본 발명의 분리, 분해 및 정제방법은 크로마토그래피, 예를 들면, 흡착 크로마토그래피(컬럼 크로마토그래피 및 촉진된 이동상(SMB)을 포함), 결정화 또는 증류를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 분리, 분해 및 정제방법은 후속적으로 및 동시에 사용할 수 있다. 본 발명의 비타민 D 동족체의 분리에 유용한 컬럼 크로마토그래피는 약제학적 화학 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지되어 있다. 당해 기술은 정지상, 예를 들면, 실리카, 예를 들면, 분리되는 샘플이 충전되는 예비 처리된 실리카로 팩킹된 컬럼을 사용한다. 이어서, 샘플을 적합한 용출제로 용출시킨다. 용출은 일정용매조성법 또는 용출제의 조성물이 규칙적으로(예: 직선으로) 또는 불규칙적으로(예: 시간에 따른 단계별로) 변하는, 소위 용매 프로그래밍(구배법)일 수 있다. 크로마토그래피 분야의 숙련된 당업자에게 널리 공지된 예비 처리된 실리카겔은 적합한 정지상이다. 헥산 또는 헵탄 속의 5%(v:v) 에틸 아세테이트로 용출시킨 후, 무수 에틸 아세테이트는 목적하는 분리를 실행하는 용리 프로그램의 오직 하나의 예이다. 숙련된 당업자는, 예를 들면, 적합한 극성의 헵탄과 에틸아세테이트와의 혼합물을 사용함으로써 다른 적합한 용출제를 통상적인 전개방법을 통해 추론할 수 있다. 크로마토그래피 단계를 위해, 혼합물, 예를 들면, 가능하다면 C-24 에피머를 분해할 수 있는 정지상(팩킹)과 용출제의 모든 조합을 사용할 수 있다. 숙련된 당업자는 이러한 조합을 통상적인 실험을 통해 용이하게 결정할 수 있다.
화학식 VII의 호르너-에몬스 시약은 삼치환된 포스파이트, 예를 들면, 트리에틸포스파이트 또는 트리메틸포스페이트와 같은 트리알킬포스파이트와 2-클로로-1-사이클로프로필에타논 또는 2-브롬-1-사이클로프로필에타논와 같은 2-할로-1-사이클로프로필에타논과의 직접적인 아르부조브(Arbuzov) 반응[문헌 참조: B.A. Arbuzov, Pure Appl. Chem. 1964, 9, 307] 내지 오가노메탈 시약을 사용한 방법{문헌[참조: B. Corbel et al., Synth. Communications, 1996, 26(13), 2561-2568]에 기재된 실시예 5(a)-(k)를 참조}에 이르는 다양한 합성 시도로 합성할 수 있다. 다른 제조방법은 미카엘리스-벡커(Michaelis-Becker 공정)[문헌 참조: G. Sturtz, Bull. Soc. Chim. Fr., 1964, 2333] 및 표시된 카보닐 화합물의 사용{문헌[B. Corbel et al., Synth. Communications, 1996, 26(13), 2561-2568]에 기재된 실시예 8(a)-(k)를 참조}을 포함한다. β-케토 포스포네이트의 안정적이고 경제적인 제조방법은 염화마그네슘-트리에틸아민을 사용한 트리알킬포스포노아세테이트의 마그네슘 엔올레이트 유도체의 아실화반응 후, 탈카복시화반응을 기본으로 한다[문헌 참조: D.Y. Kim, Synth. Commun. 1996, 26(13), 2487-2496; B. Corbel et al., Synth. Communications, 1996, 26(13), 2561-2568]. 또 다른 시도는 가용성 Co(0) 착물 또는 마그네슘 금속으로 촉진된 α-할로포스포네이트와 에스테르와의 반응을 기본으로 한다[문헌 참조: F. Orsini, Synthesis, 2002, 12, 1683-1688]. 많은 다른 절차가 문헌에 기재되어 있고, 예를 들면, 상기한 D. Y. Kim et al. 및 F. Orsini et al. 저서의 논문에 인용된 참조 문헌에 기재되어 있다.
위티그-호르너 반응은 일반적으로 적합한 용매 속에서 화학식 IXX, 화학식 XXII, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 VIa 및/또는 화학식 VIb, 화학식 XIIIa, 화학식 XIIIb, 화학식 XVa 및/또는 화학식 XVb의 화합물을 포스포네이트 및 염기와 반응시켜 수행한다. 시약의 첨가는 어떠한 순서로도 가능하지만, 마지막 시약으로서 교반중인 혼합물에 염기를 첨가하는 것이 사용된 염기에 따라 유리할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 VII의 포스포네이트는 상응하는 포스페이트 에스테르(XII)를 수용성이게 하는 그룹 R3 및/또는 R4를 포함하고, 이로써 수성 추출에 의해 반응 혼합물로부터 포스페이트 에스테르(XII)의 제거를 가능케 한다.
예를 들면, 화학식 VII의 화합물 또는 화학식 XII의 화합물의 상기한 그룹 R3 및/또는 R4가 유리하고, 이는 화학식 XII의 화합물에 대한 수용해도가 pH 9.5 및 20℃에서 0.lmg/㎖ 이상, 예를 들면, 0.5mg/㎖ 이상, 예를 들면, lmg/㎖ 이상, 예를 들면, 5mg/㎖ 이상, 예를 들면, 10mg/㎖ 이상이 되도록 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 상응하는 포스폰산(XII)의 수용해도가 R3 및 R4가 에틸인 포스폰산(XII)의 용해도와 비교하여 동일하거나 높은 화학식 VII의 포스포네이트가 바람직하다. 위티그-호르너 반응을 위한 적합한 용매는 탄화수소, 예를 들면, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산 및 에테르, 예를 들면, 3급-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 디에톡시메탄, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란 및 다른 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디글리메, 모노글리메, NMP, DMF, DMSO 또는 아세테이트, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 2-프로필 아세테이트 또는 할로겐화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로벤젠 또는 물 또는 상기한 용매들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 당해 반응은 상 전이 조건하에 물 및 물 비혼화성 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 자일렌과, 적합한 상 전이 촉매, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드와 같은 테트라알킬암모늄염, 할라이드, 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트와 같은 황산수소염과의 혼합물을 사용하여 수행한다.
위티그-호르너 반응을 위한 적합한 염기는 상기한 수산화물의 수용액을 포함하는 수산화물, 예를 들면, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 예를 들면, 테트라부틸암모늄하이드록사이드 또는 알칼리금속하이드록사이드, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 2가 그룹 원소의 수산화물, 예를 들면, Mg(OH)2를 포함한다. 다른 적합한 염기는, 사용된 반응 조건 및 용매에 따라, 나트륨헥사메틸디실라잔(NaHMDS) 또는 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼슘 또는 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 리튬 3급-부톡사이드를 포함한다.
위티그-호르너 반응을 위한 반응 온도는 사용된 반응 조건 및 용매에 따라 좌우된다. 일반적으로 화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물, 또는 화학식 XVa의 화합물 및/또는 화학식 XVb의 화합물의 반응에서, 50℃ 이상의 반응 온도는 회피해야 한다. 화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물, 또는 화학식 XVa의 화합물 및/또는 화학식 XVb의 화합물의 위티그-호르너 반응을 위한 적합한 반응 온도는 -80℃ 내지 50℃, 예를 들면, -50℃ 내지 50℃, 예를 들면, -30℃ 내지 50℃, 예를 들면, -15℃ 내지 40℃, 예를 들면, -5℃ 내지 35℃, 예를 들면, 0℃ 내지 35℃, 예를 들면, 5℃ 내지 30℃, 예를 들면, 10℃ 내지 30℃, 예를 들면, 15℃ 내지 30℃, 예를 들면, 10℃ 내지 25℃, 예를 들면, 5℃ 내지 20℃일 수 있다. 화학식 IXX의 화합물, 화학식 XXII의 화합물, 화학식 IIIa의 화합물, 화학식 IIIb의 화합물, 화학식 XIIIa의 화합물 또는 화학식 XIIIb의 화합물의 위티그-호르너 반응을 위한 적합한 반응 온도는 -80℃ 내지 150℃, 예를 들면, -50℃ 내지 150℃, -40℃ 내지 120℃, 예를 들면, -30℃ 내지 100℃, -20℃ 내지 80℃, 예를 들면, 15℃ 내지 60℃, 예를 들면, -10℃ 내지 50℃, 예를 들면, -5℃ 내지 40℃, 예를 들면, 0℃ 내지 35℃, 예를 들면, 5℃ 내지 30℃, 예를 들면, 10℃ 내지 30℃, 예를 들면, 15℃ 내지 30℃, 예를 들면, 10℃ 내지 25℃, 예를 들면, 5℃ 내지 20℃일 수 있다.
화학식 VII의 포스포네이트 또는 화학식 XXIIIb의 포스포네이트는 일반적으로 알데하이드와 관련하여 등몰량 또는, 예를 들면, 10% 초과 또는 30% 초과 또는 50% 초과 또는 65% 초과 또는 70% 초과 또는 80% 초과 또는 90% 초과 또는 100% 초과 또는 150% 초과 또는 200% 초과 또는 300% 초과의 과몰량으로 사용한다.
염기는 일반적으로 화학식 VII의 포스포네이트 또는 화학식 XXIIIb의 포스포네이트와 관련하여 등몰량 또는, 예를 들면, 10% 초과 또는 30% 초과 또는 50% 초과 또는 65% 초과 또는 70% 초과 또는 80% 초과 또는 90% 초과 또는 100% 초과 또는 150% 초과 또는 200% 초과 또는 300% 초과 또는 350% 초과 또는 400% 초과 또는 425% 초과 또는 450% 초과 또는 500% 초과의 과몰량으로 사용한다. 위티그-호르너 반응을 위한 최적 반응 조건, 예를 들면, 용매, 염기, 온도, 후처리 절차, 화학동량 또는 반응 시간은 출발 화합물, 예를 들면, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 XIIIa, 화학식 XIIIb, 화학식 XVa 또는 화학식 XVb의 알데하이드에서 그룹 R1 및/또는 R2 및 화학식 XXII의 알데하이드에서 그룹 R6 및 화학식 VII 및 화학식 XXIIIb의 포스포네이트에서, 예를 들면, 그룹 R3 및 R4에 따라 좌우된다. 반응의 입체선택도(트랜스-선택도)는 반응 조건 및 화학식 VII 및 화학식 XXIIIb의 포스포네이트(그룹 R3 및 R4)의 선택에 따라 조절할 수 있다.
화학식 XXIa의 화합물(여기서, R5는 수소이고, R6은 수소 또는 바람직하게는 하이드록시 보호 그룹이다), 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴의 화학식 XXII의 화합물로의 산화는, 예를 들면, 피리디움 디크로메이트(PDC), 데스-마틴 시약, 피리디움 클로로크로메이트(PCC), N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO), 예를 들면, 실리카 상의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드, 예를 들면, 디클로로메탄 속의 테트라프로필암모늄 페르휴테네이트로 수행할 수 있다.
화학식 XXIIIa의 위티그 시약은 문헌[참조: Chemical Reviews, 1995, Vol.95, No.6; J. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 XXIIIb의 위티그 호르너 시약은, 예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887]에 기재된 화학식 6의 화합물로부터 출발하여, 적합한 할로겐화제, 예를 들면, 티오닐 클로라이드와의 반응 및 미카엘리스-아르부조브 반응에서, 예를 들면, 트리에틸포스파이트로 가열하여 수득된 할로게나이드 또는 클로라이드와 트리에틸 포스페이트와의 반응으로 제조할 수 있다. 화학식 XXII의 화합물과 화학식 XXIIIa의 화합물 또는 화학식 XXIIIb의 화합물과의 커플링의 커플링 조건은 또한 문헌[참조: Chemical Reviews, 1995, Vol.95, No.6; J. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887] 및 본원에 인용된 참조 문헌에 기재되어 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 리튬 알킬 유도체, 예를 들면, 2급-부틸 리튬 또는 n-부틸리튬이다.
화학식 XIVa의 화합물의 하이드록시화반응과 같은 하이드록시화반응은, 예를 들면, 환류 메탄올 및/또는 디클로로메탄 속의 SeO2 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드와 같은 이산화셀렌(SeO2)을 갖는 헤세(Hesse)에 의해 개발된 조건하에, 예를 들면, 셀레나이트로 매개된 알릴성 하이드록시화반응에 의해 적합한 하이드록시화제로 성취되거나[문헌 참조: J. Org. Chem. 1986, 51, 1637], 또는 문헌[참조: Tetrahedron Vol.43. No.20, 4609-4619, 1987] 또는 국제 공개공보 제87/00834호에 기재된 바대로 성취될 수 있다. 하이드록시화반응 동안 형성된 원치않는 하이드록시 에피머는 본원에 기재된 일반적인 분리 및 크로마토그래피 방법으로 제거할 수 있다.
칼시포트리올 수화물은, 예를 들면, 국제 공개번호 제94/15912호에 기재된 방법으로 수성 용매로부터 칼시포트리올을 결정화하여 수득할 수 있다.
일반:
다른 언급이 없다면, 모든 화학 물질은 시판되는 원료이다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트라(300MHz) 및 13C NMR(75.6MHz)에서, 화학적 변화값(δ)(ppm으로)이, 내부 테트라메틸실란(δ= 0.00) 또는 클로로포름(δ= 7.26) 또는 듀테리오클로로포름(13C NMR에 대해 δ= 76.81) 표준에 대한 듀테리오클로로포름 용액으로 인용된다. 범위가 인용되지 않는 경우, 약 중점에서의 다중 값, 정의 값(이중(d), 삼중(t), 사중(q)) 또는 비정의 값(m)이 주어진다. 사용된 모든 유기 용매는 일반공업용이다. 크로마토그래피는 섬광 기술을 임의로 사용하여 실리카겔에서 수행한다. 바람직하게 실리카는 독일에 소재하는 머크(Merck KGaA)로부터(LiChroprep® Si60(15-25㎛))를 구입한다. 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올, 헥산 및 페트륨 에테르(40-60) 또는 헵탄을 다른 언급이 없다면 용출제로 사용한다. 모든 반응은 질소 가스와 같은 불활성 가스 하에서 편리하게 실시할 수 있다. 융점, 원소 분석, UV-VIS 흡수, 1H NMR 및 질량 분석계 데이타와 관련한 실험 조건은 다른 언급이 없다면 문헌[참조: M.J. Calverley in Tetrahedron, Vol.43, No.20, p. 4614-15, 1987]에 기재되어 있다.
제조 1:
(2- 사이클로프로필 -2- 옥소에틸 )포스폰산 디에틸 에스테르
화합물 VII(R3, R4 = 에틸)
온도를 25℃ 이하로 유지시키고 교반하면서, 사이클로프로판 카보닐 클로라이드[알드리치(ALDRICH)](125g)을 톨루엔(1,600㎖) 속의 무수 염화마그네슘(102g), 트리에틸포스포노아세테이트(219g)와 트리에틸 아민(310g)과의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한 후, 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 우선 물(950㎖)을 조심스럽게 첨가한 후, 농축 염산(250㎖)과 물(350㎖)과의 혼합물을 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 염화나트륨(물 1,200㎖ 속의 NaCl 400g)으로 세척한 다음, 물(1,600㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 가능한 가장 적은 용적으로 진공하에 농축시켜 3-사이클로프로필-2-(디에톡시포스포릴)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르를 오일로서 제공하였다. 물(40㎖)을 오일에 첨가하고 당해 혼합물을 대략 3시간 동안 환류시켰다. 물(2000㎖)을 반응 혼합물에 추가로 첨가하고 표제 화합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 오일로서 제공하였다. 31P NMR 및 질량 분석계 데이타로 구조와 완전히 일치하는 것으로 밝혀졌다. 1H NMR (CDC13): 4.16 (m, 4H), 3.21 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.34 (t, 6H), 1.11 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm.
제조 2:
(2- 사이클로프로필 -2- 옥소에틸 )포스폰산 디메틸 에스테르
화합물 VII(R3, R4 = 메틸)
트리에틸포스포노아세테이트 대신에 트리메틸포스포노아세테이트를 사용한다는 점을 제외하고, 제조 1에서와 동일한 절차를 사용할 수 있다. 31P NMR 및 질량 분석계 데이타로 구조와 완전히 일치하는 것으로 밝혀졌다. 1H NMR (CDC13): 3.80 (d, 6H), 3.22 (d, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm.
실시예 1:
20(R),1(S),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 -1'(E)-엔일-9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Va(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 에틸)(46.0g, 209mol), 문헌[참조: M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp.4609-4619, 1987]에 따라 제조된, 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)(72.2g, 126mmol), 톨루엔(1,100㎖), 물(122㎖), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(3.13g)와 27.7% 수산화나트륨 용액(128.0g)과의 혼합물을 30℃에서 대략 1시간 동안 교반한 후, 주변 온도(15 내지 25℃)에서 밤새 교반하였다. HPLC[컬럼 리크로소브(Column LiChrosorb) Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크(Merck), 1.5㎖/min 유속, 270nm에서 검출, 헥산/에틸아세테이트 100:2(v:v)]로 반응이 완료된 것으로 판단되면, 물(500㎖)을 첨가하였다. 온도를 20 내지 25℃ 사이로 유지시키면서 인산 용액(대략 20%)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8.5 내지 9.5로 조정하였다. 유기 상을 분리시킨 후, 헥산(200㎖) 및 메탄올(170㎖)을 첨가하였다. 일단, 유기 상을 물(670㎖), 포화된 수성 염화나트륨(120㎖)과 포화된 수성 탄산수소나트륨(20㎖)과의 혼합물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 메탄올(500㎖)과 헥산(580㎖)과의 혼합물 속에 용해시킨 다음, 용액을 물(400㎖)로 세척하였다. 유기 용매를 다시 진공하에 제거하고 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르/메탄올로부터 결정화시켰다. 결정을 여과 제거하고, 메탄올로 2회 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프로프-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(65.2g, 102mmol)을 제공하였다. 문헌[참조: M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp.4616, 1987]에서 화합물 17에 대해 이미 기재된 바대로 융점, 원소 분석, UV-VIS 흡수 및 질량 분석계 데이타로 구조와 완전히 일치하는 것으로 밝혀졌다. 13C NMR (CDCl3): 200.4, 153.4, 151.8, 142.5, 135.5, 128.1, 121.4, 116.5, 106.5, 70.0, 67.0, 56.0, 55.3, 46.0, 43.7, 40.2, 40.1, 36.4, 28.7, 27.4, 25.7, 25.6, 23.2, 22.1, 19.3, 18.5, 18.1, 17.9, 12.1, 10.7, 10.7, -5.0, -5.0, -5.1, -5.1 ppm.
실시예 1A:
20(R),1(5),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 -l'(E)-에닐)-9 10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Va(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 에틸)(1.51g) 및 THF(16㎖)의 용액에, NaHMD(나트륨 헥사메틸디실라잔)(THF 속의 2M, 3.2㎖)를 -50℃ 이하에서 10분에 걸쳐 첨가하고 3시간 내지 4시간 동안 추가로 교반한 후, THF(3㎖) 속의 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)(2g)의 용액을 -50℃ 이하에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 밤새 상온시키기 전에, 반응물을 -50℃ 이하에서 2시간 동안, 이어서 -25℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. HPLC[컬럼 리크로소브 Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크, 1.5㎖/min 유속, 270nm에서 검출, 헥산/에틸아세테이트 100:2(v:v)]로 반응이 완료된 것을 확인하였다.
실시예 1B:
20(R),1(S),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 -1'(E)- 에닐 )-9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Va(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 에틸)(1.51g) 및 THF(16㎖)의 용액에, NaH(265mg)를 -50℃ 이하에서 3분에 걸쳐 첨가하고 2시간 내지 3시간 동안 추가로 교반한 후, THF(3㎖) 속의 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/Rl, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)(2.1g)의 용액을 -50℃ 이하에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 밤새 상온시키기 전에, 반응물을 -50℃ 이하에서 2시간 동안, 이어서 -25℃ 이하에서 3.5시간 동안 추가로 교반하였다. HPLC[컬럼 리크로소브 Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크, 1.5㎖/min 유속, 270nm에서 검출, 헥산/에틸아세테이트 100:2(v:v)]로 반응이 완료된 것을 확인하였다.
실시예 1C:
20(R),1(S),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 - l' (E)-에틸)-9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Va(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디메틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 메틸)(1.51g) 및 THF(16㎖)의 용액에, NaHMD(THF 속의 3.2㎖, 2M)를 -50℃ 이하에서 10분에 걸쳐 첨가하고 4시간 동안 추가로 교반한 후, THF(3㎖) 속의 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)(2g)의 용액을 첨가하였다. 온도를 실온으로 밤새 상온시키기 전에, 반응물을 -50℃ 이하에서 2시간 동안, 이어서 -25℃ 이하에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. HPLC[컬럼 리크로소브 Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크, 1.5㎖/min 유속, 270nm에서 검출, 헥산/에틸아세테이트 100:2(v:v)]로 반응이 완료된 것을 확인하였다.
실시예 1D:
20(R),1(S),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 -1'(E)-엔일)-9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Va(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디메틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 메틸)(1.08g), 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/Rl, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)(1.28g), 톨루엔(15㎖), 물(1.2㎖), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(49mg)와 27.7% 수산화나트륨 용액(1.54㎖)과의 혼합물을 33℃에서 밤새 교반하였다. HPLC[컬럼 리크로소브 Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크, 1.5㎖/min 유속, 270nm에서 검출, 헥산/에틸아세테이트 100:2(v:v)]로 반응이 완료된 것을 확인하였다.
제조 3:
1(S),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20(S)- 포밀 -9,10- 세코프레그나 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔
화합물 IIIb(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
안트라센을 삼중항 감광제로서 사용하여 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)을 톨루엔 속에서 광이성질체화시킨 후, 조악한 생성물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공할 수 있다. 13C NMR (CDC13): 204.8, 148.1, 139.7, 135.4, 122.7, 118.2, 111.1, 71.9, 67.3, 55.4, 51.3, 49.6, 46.0, 45.9, 44.6, 40.1, 28.6, 26.3, 25.7, 25.6, 23.1, 22.3, 18.0, 18.0, 13.4, 12.2, -4.9, -5.0, -5.3 ppm.
실시예 2:
20(R),1(S),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 - l' (E)- 에닐 )-9,10- 세코프레그나 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Vb(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
생성물을 결정화 대신에 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공할 수 있다는 점을 제외하고는, 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIb/R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1에서와 동일한 절차를 사용할 수 있다. 1H NMR (CDCl3): 6.78 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.38-1.20 (m, 16H), 1.13 (d, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.89 (s, 18H), 0.59 (s, 3H), 0.07 (m, 12H) ppm.
제조 4:
1(S),3(R)- 디하이드록시 -20(S)- 포밀 -9,10- 세코프레그나 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔
화합물 IIIb(R1, R2 = 수소)
제조 3으로부터의 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIb/Rl, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)을 수성 불화수소산(40%)으로 탈보호화시켜 표제 화합물 IIIb(R1, R2 = 수소) 화합물을 제공할 수 있다. 1H NMR (CDCl3): 9.58 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.60 (dd, 2H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.10-1.30 (m, 14H), 1.14 (d, 3H), 0.60 (s, 3H) ppm.
실시예 4:
1(S),3(R)- 디하이드록시 -20(R)-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 - l' (E)- 에닐 )-9,10- 세코프레그나 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Vb(R1, R2 = 수소)
생성물을 결정화 대신에 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공할 수 있다는 점을 제외하고는, 제조 IV으로부터의 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIb/R1,R2 = 수소)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1에서와 동일한 절차를 사용할 수 있다. 13C NMR (CDCl3): 200.8, 152.1, 147.7, 142.2, 133.5, 128.3, 124.7, 117.4, 111.8, 70.7, 66.8, 56.1, 55.5, 46.1, 45.2, 42.8, 40.3, 40.2, 29.0, 27.4, 23.5, 22.3, 19.5, 18.7, 12.3, 11.0 ppm.
제조 5:
1(S),3(R)- 비스 ( 트리메틸실릴옥시 )-20(S)- 포밀 -9,10- 세코프레그나 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔
화합물 IIIb(R1, R2 = 트리메틸실릴)
제조 4로부터의 1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIb/Rl, R2 = 수소)을 디클로로메탄 속의 트리에틸아민의 존재하에 트리메틸 실릴 클로라이드과 반응시킬 수 있다. 수득된 원료 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물을 제공할 수 있다. 13C NMR (CDCl3): 204.7, 147.8, 140.1, 135.2, 122.9, 118.1, 111.4, 71.4, 67.0, 55.4, 51.3, 49.5, 46.0, 45.7, 44.6, 40.1, 28.7, 26.3, 23.2, 22.3, 13.4, 12.2, 0.0, -0.1 ppm.
제조 6:
1(S)-3급- 부틸디메틸실릴옥시 -3(R)- 하이드록시 -20(S)- 포밀 -9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 IIIa(R1 = 수소, R2 = 3급-부틸디메틸 실릴) 및
1(S)- 하이드록시 -3(R)-3급- 부틸디메틸실릴옥시 -20(S)- 포밀 -9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 IIIa(R1 = 3급-부틸디메틸실릴, R2 = 수소)
1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 부분적으로 탈보호화시켜 표제 화합물과 보호되지 않은 유도체 IIIa(R1 , R2 = 수소)와의 혼합물을 제공할 수 있다. 혼합물의 화합물들을 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 표제 화합물 IIIa(R1 = 수소, R2 = 3급-부틸디메틸실릴) 및 표제 화합물 IIIa(R1 = 3급-부틸디메틸실릴, R2 = 수소)의 순수한 분획을 제공할 수 있다. 표제 화합물 IIIa(R1 = 수소, R2 = 3급-부틸디메틸실릴): 1H NMR (CDC13): 9.59 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.11-1.30 (m, 14H), 1.13 (d, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.60 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H) ppm. 표제 화합물 IIIa(R1 = 3급-부틸디메틸실릴, R2 = 수소): 1H NMR (CDC13): 9.59 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.12-1.31 (m, 14H), 1.13 (d, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.59 (s, 3H), 0.06 (s, 6H) ppm.
실시예 5:
1(S)-3급- 부틸디메틸실릴 -3(R)- 하이드록시 -20(R)-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 - l' (E)- 에닐 )-9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Va(R1 = 수소, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
생성물을 결정화 대신에 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공할 수 있다는 점을 제외하고는, 제조 6으로부터의 1(S)-3급-부틸디메틸실릴-3(R)-하이드록시-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/R1 = 수소, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1에서와 동일한 절차를 사용할 수 있다. 1H NMR (CDCl3): 6.75 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.15-1.15 (m,15H), 1.11 (d, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (m, 2H), 0.59 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H) ppm.
실시예 6:
1(S)- 하이드록시 -3(R)-3급- 부틸디메틸실릴 -20(R)-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 - l' (E)- 에닐 )-9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 Va(R1 = 3급-부틸디메틸실릴, R2 = 수소)
생성물을 결정화 대신에 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공할 수 있다는 점을 제외하고는, 제조 6으로부터의 1(S)-하이드록시-3(R)-3급-부틸디메틸실릴-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 IIIa/R1 = 3급-부틸디메틸실릴, R2 = 수소)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1에서와 동일한 절차를 사용할 수 있다. 1H NMR (CDCl3): 6.76 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.45-1.20 (m, 17H), 1.12 (d, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.59 (s, 3H), 0.06 (s, 6H) ppm.
실시예 7:
20(R),1(S),3(R)- 비스 (3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 -1'(E)-에닐)-9,-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 SO 2 - 부산물
화합물 VIIIa 및 화합물 VIIIb(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)
(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 에틸)(30g), 1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 SO2-부산물(화합물 VIa 및 화합물 VIb/R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)(34.8g)[화합물 14a 및 화합물 14b는 문헌(M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp.4609-4619, 1987)에 기재되어 있다], 톨루엔(350㎖), 물(35㎖), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(1.01g)와 27.7% 수산화나트륨 용액(35㎖)과의 혼합물을 33℃에서 대략 1.5시간 동안 교반하였다. HPLC[컬럼 리크로소브 Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크, 1.5㎖/min 유속, 270nm에서 검출, 헥산/에틸아세테이트 100:2(v:v)]로 반응이 완료된 것으로 판단되면, 물(160㎖)을 첨가하였다. 온도를 20 내지 25℃ 사이로 유지시키면서 인산 용액(대략 20%)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8.5 내지 9.5로 조정하였다. 유기 상을 분리시킨 후, MTBE(90㎖), 물(600㎖), 포화된 수성 염화나트륨(60㎖) 및 포화된 수성 탄산수소나트륨(10㎖)을 첨가하였다. 톨루엔 상을 분리시키고 용매를 가열하지 않고 (바람직하게는 30℃ 이하에서) 진공하에 제거하여 2개의 에피머성 SO2-부산물 VIIIa 및 SO2-부산물 VIIIb(Rl, R2 = 3급-부틸디메틸실릴)를 TLC로 확인된 바대로 SO2-부산물 VIIIa를 주로 함유하는 고체 혼합물로서 제공하였다. 2개의 에피머성 SO2-부산물 VIIIa 및 SO2-부산물 VIIIb를 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다. 게다가, 고체 혼합물을 메탄올로 적정하여 결정 VIIIa를 수득할 수 있다. 1H NMR (CDCl3) 결정 VIIIa(R1, R2 = 3급-부틸디메틸실릴): 6.73 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.2-1.2 (m, 16H), 1.11 (d, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.68 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H) ppm.
실시예 8:
20(R),3(R)-(3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 -l'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 SO 2 - 부산물
화합물 XVIa 및 화합물 XVIb(R1 = 3급-부틸디메틸실릴)
3(R)-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 SO2-부산물(2개의 에피머성 SO2-부산물 XVa와 SO2-부산물 화합물 XVb와의 혼합물)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 7에서와 동일한 절차를 수행하여 2개의 에피머성 SO2-부산물 XVIa 및 SO2-부산물 XVIb(R1 = 3급-부틸디메틸실릴)를 TLC로 확인된 바대로 SO2-부산물 XVIa를 주로 함유하는 고체 혼합물로서 제공하였다. 2개의 에피머성 SO2-부산물 XVIa 및 SO2-부산물 XVIb를 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다. 게다가, 고체 혼합물을 메탄올로 적정하여 결정 XVIa를 수득할 수 있다. 13C-NMR (CDC13) 2개의 에피머성 S02-부산물 XVIa와 S02-부산물의 혼합물(R1 = 3급-부틸디메틸실릴): 200.3, 151.6, 151.4, 149.8, 149.2, 130.5, 130.1, 128.3, 128.1, 126.6, 126.3, 110.5, 110.0, 67.4, 66.7, 66.6, 66.3, 58.0, 57.9, 55.8, 55.6, 55.3, 55.2, 46.3, 45.5, 39.9, 39.7, 34.4, 34.1, 33.9, 31.4, 30.8, 30.5, 29.6, 29.1, 27.3, 27.1, 26.7, 25.6, 25.1, 24.4, 24.1, 23.6, 23.2, 22.4, 21.9, 21.9, 19.4, 19.3, 18.6, 18.4, 17.9, 17.9, 13.9, 12.2, 11.9, 10.8, -5.0 ppm.
실시예 9:
20(R),3(R)-(3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-20-(3'- 사이클로프로필 -3'- 옥소프로프 -1'(E)- 에닐 )-9,10- 세코프레그나 -5(E),7(E),10(19)-트리엔
화합물 XIVa(R1 = 3급-부틸디메틸실릴)
문헌[참조: M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol.43, No.20, pp.4609-4619, 1987]에 따라 제조된, ETH655(2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 에틸)(22,4g), 3(R)-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20(S)-포밀-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔(화합물 XIIIa/R1 = 3급-부틸디메틸실릴)(27g), 톨루엔(328㎖), 물(35㎖), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.93g)와 27.7% 수산화나트륨 용액(38 9)과의 혼합물을 33℃에서 대략 1시간 동안 교반하였다. HPLC[컬럼 리크로소브 Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크, 1.5㎖/min 유속, 270nm에서 검출, 헥산/에틸아세테이트 100:2(v:v)]로 반응이 완료된 것으로 판단되면, 물(150㎖)을 첨가하였다. 온도를 20 내지 25℃ 사이로 유지시키면서 인산 용액(대략 20%)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7.8로 조정하였다. 유기 상을 분리시킨 후, 물(2000㎖), 포화된 수성 염화나트륨(36㎖) 및 포화된 수성 탄산수소나트륨(6㎖)을 첨가하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 13C NMR (CDC13) 화합물 XIVa(R1 = 3급-부틸디메틸실릴): 200.3, 151.8, 149.8, 142.8, 136.4, 128.1, 119.7, 116.1, 107.4, 69.2, 56.1, 55.3, 45.9, 40.2, 40.0, 37.3, 35.0, 30.9, 28.7, 27.3, 25.7, 23.2, 22.0, 19.3, 18.5, 18.0, 12.2, 10.7, -4.9 ppm.
실시예 10:
1- 사이클로프로필 -4-(4- 트리에틸실란일옥시 -7a- 메틸 - 옥타하이드로 - 인덴 -1-일)- 펜트 -2-엔-1-온
화합물 XX(R5 = 트리에틸실릴)
문헌[참조: Eur.J.Org.Chem. 2003, pp.3889-3895]에 기재된 바대로 합성된, 2-(7a-메틸-4-트리에틸실란일옥시-옥타하이드로-인덴-1-일)프로피온알데하이드 IX(R5 = 트리에틸실릴)(2g)를 THF(50mol) 속의 Li-3급-부톡사이드(0.6g)와 (2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(화합물 VII/R3, R4 = 에틸)(1.62g)와의 혼합물에 -50℃에서 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물(50㎖)로 퀀칭하고 헥산(100㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 실리카 겔을 통해 여과시키고 진공하에 농축시켜 화합물 XX(R5 = 트리에틸실릴)를 투명한 오일(2g)로서 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3): 6.74 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.40-0.80 (m, 21H), 1.06 (d, 3H), 0.94 (t, 9H), 0.54 (q, 6H) ppm.
제조 7:
1- 사이클로프로필 -4-(4- 트리에틸실란일옥시 -7a- 메틸 - 옥타하이드로 - 인덴 -1-일)- 펜트 -2-엔-1-(S)-올
화합물 XXIa(R5 = 트리에틸실릴)
(1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올(6.33g, 0.87당량)을 질소 분위기하에 15℃ 내지 25℃에서 MTBE(100㎖)와 혼합한 후, 당해 온도에서 N,N-디에틸아닐린보란(16.0㎖, 1.85당량)을 첨가하였다. 수소의 더 이상의 전개가 확인되지 않을 때까지, 혼합물을 교반하였다. 실시예 10(19.0g)으로부터의 1-사이클로프로필-4-(4-트리에틸실란일옥시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일)-펜트-2-엔-1-온(화합물 XX/R5 = 트리에틸실릴)을 MTBE(80㎖) 속에 실온에서 용해시킨 다음, 당해 혼합물에 15℃ 내지 25℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 대략 10분 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NaHCO3(lOO㎖)로 퀀칭하고 헥산(200㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고 1M 염산(4 ×120㎖)으로 0℃ 내지 10℃에서 세척한 후, 포화된 수성 NaHCO3(100㎖) 및 물(50㎖)로 세척하여 HPLC 분석으로 확인된 바대로 화합물 XXIa와 화합물 XXIb(R5 = 트리에틸실릴)와의 혼합물을 87:13의 몰 비로 제공하였다. {컬럼 리크로소브 Si 60 5㎛ 250 × 4mm, 머크, 1㎖/min 유속, MS-검출, 헥산/에틸아세테이트 90:10(v:v): 실온 화합물 XXIa = 대략 9.9분, 실온 화합물 XXIb = 대략 8.4분}. 1H-NMR (CDC13) 화합물 XXIa(R5 = 트리에틸실릴): 138.0, 128.3, 76.6, 69.1, 56.2, 41.9, 40.5, 39.0, 34.4, 30.1, 27.4, 22.8, 20.0, 17.5, 17.3, 13.5, 6.7, 4.7 ppm; 화합물 XXIb(R5 = 트리에틸실릴): 138.2, 128.4, 77.1, 69.2, 56.1, 53.0, 41.9, 40.5, 39.1, 34.4, 27.5, 22.8, 20.0, 17.5, 17.4, 13.5, 6.7, 4.8 ppm.

Claims (43)

  1. 염기의 존재하에 화학식 IIa의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    [화학식 IIa]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 II, 화학식 IIa 및 화학식 VII에서,
    별표로 표시된 탄소는 C-17에서 비타민 D 동족체 단편 또는 C-17 유사 위치에서 비타민 D 동족체의 합성용 전구체의 단편의 탄소 원자에 단일 결합으로 연결되어 있고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 Va의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 Va]
    [화학식 IIIa]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 Va, 화학식 IIIa 및 화학식 VII에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  3. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 화학식 IIIb의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 Vb의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 Vb]
    [화학식 IIIb]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 Vb, 화학식 IIIb 및 화학식 VII에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  4. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 화학식 VIa의 화합물 또는 화학식 VIb의 화합물 각각을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 VIIIa의 화합물 또는 화학식 VIIIb의 화합물 각각의 제조 방법.
    [화학식 VIIIa]
    [화학식 VIIIb]
    [화학식 VIa]
    [화학식 VIb]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb, 화학식 VIa, 화학식 VIb 및 화학식 VII에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  5. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 화학식 XIIIa의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 XIVa의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 XIVa]
    [화학식 XIIIa]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 XIVa, 화학식 XIIIa 및 화학식 VII에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  6. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 화학식 XIIIb의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 XIVb의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 XIVb]
    [화학식 XIIIb]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 XIVb, 화학식 XIIIb 및 화학식 VII에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  7. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 화학식 XVa의 화합물 또는 화학식 XVb의 화합물 각각을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 XVIa의 화합물 또는 화학식 XVIb의 화합물 각각의 제조 방법.
    [화학식 XVIa]
    [화학식 XVIb]
    [화학식 XVa]
    [화학식 XVb]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 XVIa, 화학식 XVIb, 화학식 XVa, 화학식 XVb 및 화학식 VII에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  8. 제1항에 있어서, 염기의 존재하에 화학식 IXX의 화합물을 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시킴을 포함하는, 화학식 XX의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 XX]
    [화학식 IXX]
    [화학식 VII]
    상기 화학식 XX, 화학식 IXX 및 화학식 VII에서,
    R5은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타내고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 방법을 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조 방법.
  10. (i) 화학식 IIIa의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 Va의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (iv) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
    (v) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
    (vi) 칼시포트리올을 유기 용매와 물의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 IIIa]
    [화학식 VII]
    [화학식 Va]
    [화학식 IXa]
    [화학식 IXb]
    [화학식 Xa]
    위의 화학식 IIIa, 화학식 VII, 화학식 Va, 화학식 IXa, 화학식 IXb 및 화학식 Xa에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  11. (i) 화학식 IIIb의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 Vb의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 Vb의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 Xa의 화합물 또는 화학식 Xa의 화합물과 화학식 Xb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 Xa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물과 화학식 Xb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (iv) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
    (v) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 IIIb]
    [화학식 VII]
    [화학식 Vb]
    [화학식 Xa]
    [화학식 Xb]
    위의 화학식 IIIb, 화학식 VII, 화학식 Vb, 화학식 Xa 및 화학식 Xb에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  12. (i) 화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물을 염기의 존재하에 60℃ 이상에서 가열하여 화학식 Va의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 수득된 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
    (iv) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (v) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
    (vi) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계, 및
    (vii) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 VIa]
    [화학식 VIb]
    [화학식 VII]
    [화학식 VIIIa]
    [화학식 VIIIb]
    [화학식 Va]
    [화학식 IXa]
    [화학식 IXb]
    [화학식 Xa]
    상기 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VII, 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb, 화학식 Va, 화학식 IXa, 화학식 IXb 및 화학식 Xa에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  13. (i) 화학식 VIa의 화합물 및/또는 화학식 VIb의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트과 반응시켜 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 VIIIa의 화합물 및/또는 화학식 VIIIb의 화합물을 불활성 용매 속의 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물, 또는 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물과 화학식 XIab의 화합물 및/또는 화학식 XIbb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물을 (ii)의 반응 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (iv) 화학식 XIaa의 화합물 및/또는 화학식 XIba의 화합물을 염기의 존재하에 60℃ 이상에서 가열하여 화학식 IXa의 화합물을 제공하는 단계,
    (v) 화학식 IXa의 화합물을 반응 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (vi) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
    (vii) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계 및
    (viii) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 단계(vi) 및 단계(vii)는 역순일 수 있는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 VIa]
    [화학식 VIb]
    [화학식 VII]
    [화학식 VIIIa]
    [화학식 VIIIb]
    [화학식 XIaa]
    [화학식 XIba]
    [화학식 XIab]
    [화학식 XIbb]
    [화학식 IXa]
    [화학식 Xa]
    상기 화학식 VIa, 화학식 VIb, 화학식 VII, 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIb, 화학식 XIaa, 화학식 XIba, 화학식 XIab, 화학식 XIbb, 화학식 IXa 및 화학식 Xa에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  14. (i) 화학식 XIIIa의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 XIVa의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 XIVa의 화합물을 적합한 하이드록시화제로 하이드록시화시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 제공하는 단계,
    (iii) 수득된 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 적합한 보호제와 임의로 반응시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공하는 단계,
    (iv) (iii)에서 수득된 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
    (v) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (vi) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
    (vii) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계, 및
    (viii) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 XIIIa]
    [화학식 VII]
    [화학식 XIVa]
    [화학식 Va]
    상기 화학식 XIIIa, 화학식 VII 및 화학식 XIVa에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
    [화학식 IXa]
    [화학식 IXb]
    [화학식 Xa]
    상기 화학식 IXa, 화학식 IXb 및 화학식 Xa에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다.
  15. (i) 화학식 XIIIb의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 XIVb의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 XIVb의 화합물을 화학식 XIVa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
    (iii) 화학식 XIVa의 화합물을 적합한 하이드록시화제로 하이드록시화시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 제공하는 단계,
    (iv) 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 적합한 보호제와 임의로 반응시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공하는 단계,
    (v) 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
    (vi) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (vii) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
    (viii) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계, 및
    (ix) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 XIIIb]
    [화학식 VII]
    [화학식 XIVa]
    [화학식 Va]
    상기 화학식 XIIIb, 화학식 VII 및 화학식 XIVa에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
    [화학식 IXa]
    [화학식 IXb]
    [화학식 Xa]
    상기 화학식 IXa, 화학식 IXb 및 화학식 Xa에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다.
  16. (i) 화학식 XVa 및/또는 XVb의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 XVIa의 화합물 및/또는 화학식 XVIb의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 XVIa의 화합물 및/또는 화학식 XVIb의 화합물을 염기의 존재하에 60℃ 이상에서 가열하여 화학식 XIVa의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 XIVa의 화합물을 적합한 하이드록시화제로 하이드록시화시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 제공하는 단계,
    (iv) 화학식 Va의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R2는 수소이다)을 적합한 보호제와 임의로 반응시켜 화학식 Va의 화합물(여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공하는 단계,
    (v) 화학식 Va의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 IXa의 화합물 또는 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계,
    (vi) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 화학식 IXb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (vii) 화학식 IXa의 화합물을 화학식 Xa의 화합물로 광이성체화시키는 단계,
    (viii) R1 및/또는 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 Xa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및/또는 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계, 및
    (ix) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 XVa]
    [화학식 XVb]
    [화학식 VII]
    [화학식 XVIa]
    [화학식 XVIb]
    [화학식 XIVa]
    상기 화학식 XVa, 화학식 XVb, 화학식 VII, 화학식 XVIa, 화학식 XVIb 및 화학식 XIVa에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
    [화학식 Va]
    [화학식 IXa]
    [화학식 IXb]
    [화학식 Xa]
    상기 화학식 IXa, 화학식 IXb 및 화학식 Xa에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 하이드록시 보호 그룹이다.
  17. (i) 화학식 IXX의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 VII의 포스포네이트와 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 XX의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 화학식 XXIa의 화합물 또는 화학식 XXIa 화합물과 화학식 XXIb의 화합물(당해 화학식 XXIa 및 화학식 XXIb에서, R5은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고, R6은 수소이다)의 혼합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 XXIa의 화합물을 화학식 XXIa의 화합물과 XXIb의 화합물의 혼합물로부터 임의로 분리시키는 단계,
    (iv) 화학식 XXIa의 화합물의 알릴자리 하이드록시 그룹을 적합한 하이드록시 보호 시약으로 보호하여 화학식 XXIa의 화합물(여기서, R6는 하이드록시 보호 그룹이고, R5은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공하는 단계,
    (v) R5가 수소가 아닐 때, 화학식 XXIa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹 R5를 제거하여 화학식 XXIa의 화합물(여기서, R5는 수소이다)을 제공하는 단계,
    (vi) 화학식 XXIa의 화합물의 하이드록시 그룹을 적합한 산화제로 산화시켜 화학식 XXII의 화합물(여기서, R6은 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공하는 단계,
    (vii) 화학식 XXII의 화합물을 염기의 존재하에 위티그 시약(XXIIIa) 또는 위티그 호르너 시약(XXIIIb)과 커플링시켜 화학식 XXIVa의 화합물을 제공하는 단계,
    (viii) R6이 수소가 아닐 때, 화학식 XXIVa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹 R6을 제거하는 단계,
    (ix) 화학식 XXIVa의 화합물을 임의로 분리시키는 단계,
    (x) R1 및 R2가 수소가 아닐 때, 화학식 XXIVa의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(들) R1 및 R2를 제거하여 칼시포트리올을 생성시키는 단계, 및
    (xi) 칼시포트리올을 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 임의로 결정화시켜 칼시포트리올 일수화물을 제공하는 단계를 포함하는, 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조방법.
    [화학식 IXX]
    [화학식 VII]
    [화학식 XX]
    [화학식 XXIIIa]
    [화학식 XXIIIb]
    상기 화학식 IXX, 화학식 VII, 화학식 XX, 화학식 XXIIIa 및 화학식 XXIIIb에서,
    R5은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R1 및 R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
    [화학식 XXIa]
    [화학식 XXIb]
    [화학식 XXII]
    [화학식 XXIVa]
    상기 화학식 XXIVa에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R6은 하이드록시 보호 그룹이다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 및 R4가 (C1-C6)알킬인 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 및 R4가 메틸 또는 에틸인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가 수소 또는 알킬실릴인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2가 수소 또는 3급-부틸디메틸실릴인 방법.
  22. 제8항 또는 제19항에 있어서, R5가 트리에틸실릴이고, R3 및 R4가 메틸 또는 에틸인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 VII의 포스포네이트와의 반응이 상 전이 조건 하에서 수행되는 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 VII의 포스포네이트와의 반응이, 톨루엔 또는 자일렌과 물의 혼합물 중에, 상 전이 촉매로서 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 테트라알킬암모늄 하이드로겐설페이트, 및 염기로서는 알칼리금속 하이드록사이드 및/또는 테트라알킬암모늄하이드록사이드를 사용하는 상전이 조건 하에서 수행되는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 VII의 포스포네이트와의 반응을 10 내지 50℃에서 실시하는 방법.
  26. 화학식 Vb의 화합물.
    [화학식 Vb]
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 각각 하이드록시 보호 그룹을 나타내거나, R1은 수소이고 R2는 하이드록시 보호 그룹이거나, R2가 수소이고 R1은 하이드록시 보호 그룹이다.
  27. 20(R),1(S),3(R)-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(3'-사이클로프로필-3'-옥소프롭-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔.
  28. 화학식 XIVa의 화합물.
    [화학식 XIVa]
    상기 식에서, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1은 3급-부틸디메틸실릴일 수 없다.
  29. 화학식 XIVb의 화합물.
    [화학식 XIVb]
    상기 화학식에서,
    R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
  30. 화학식 VII의 화합물.
    [화학식 VII]
    상기 화학식에서,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이고, 단 상기 화합물이 (2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르는 아니다.
  31. 화학식 IIIa의 화합물.
    [화학식 IIIa]
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1 및 R2는 동시에 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 또는 트리이소프로필실릴일 수 없으며, 추가로 R2가 3급-부틸디메틸실릴인 경우, R1은 3급-부틸디페닐실릴일 수 없다.
  32. 화학식 IIIb의 화합물.
    [화학식 IIIb]
    상기 식에서, R1은 하이드록시 보호 그룹이고 R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이거나, R1은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고 R2는 아세틸을 제외한 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1 및 R2 둘 다가 3급-부틸디메틸실릴일 수는 없다.
  33. 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 화합물.
    [화학식 VIa]
    [화학식 VIb]
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 R1 및 R2 둘 다가 3급-부틸디메틸실릴일 수는 없다.
  34. 화학식 XIIIa의 화합물.
    [화학식 XIIIa]
    상기 식에서, R1은 수소, 또는 3급-부틸디메틸실릴을 제외한 하이드록시 보호 그룹을 나타낸다.
  35. 화학식 XIIIb의 화합물.
    [화학식 XIIIb]
    상기 식에서, R1은 3급-부틸디메틸실릴을 제외한 하이드록시 보호 그룹을 나타낸다.
  36. 화학식 XVa 또는 화학식 XVb의 화합물.
    [화학식 XVa]
    [화학식 XVb]
    상기 식에서, R1은 3급-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 아세틸 또는 트리에틸실릴을 제외한 하이드록시 보호 그룹을 나타낸다.
  37. 화학식 XX의 화합물.
    [화학식 XX]
    상기 식에서, R5은 수소 또는 하이드록시 보호 그룹을 나타낸다.
  38. 화학식 XXIa의 화합물.
    [화학식 XXIa]
    상기 화학식에서,
    R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단
    R5가 수소이면, R6은 3급-부틸디메틸실릴이 아니고,
    R5가 벤조에이트이면, R6은 3급-부틸디메틸실릴 또는 수소가 아니다.
  39. 화학식 XXII의 화합물.
    [화학식 XXII]
    위의 화학식 XXII에서,
    R6은 수소, 또는 3급-부틸디메틸실릴을 제외한 하이드록시 보호 그룹이다.
  40. 화학식 XXIIIb의 화합물.
    [화학식 XXIIIb]
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴, 옥소, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 할로겐, 알콕시, 카복시, 설포 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 또는 아릴이다.
  41. 화학식 XVIa 또는 화학식 XVIb의 화합물.
    [화학식 XVIa]
    [화학식 XVIb]
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
  42. 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 일수화물의 제조에서 중간체로서 제26항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  43. 칼시포트리올의 제조에 있어서 (2-사이클로프로필-2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르의 용도.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1948283B (zh) * 2005-10-14 2010-12-29 台耀化学股份有限公司 维生素d衍生物的制备方法
EP1844010B1 (en) 2006-03-17 2013-02-13 Leo Pharma A/S Isomerisation of pharmaceutical intermediates
WO2009057136A2 (en) * 2007-08-03 2009-05-07 Glenmark Generics Limited Epimerization by stereoselective synthesis of vitamin d analogues
EP2299809B1 (en) * 2008-06-17 2018-10-17 Ben Gurion University Of The Negev R&D Authority Substituted cyclohexylidene-ethylidene-octahydro-indene compounds
WO2011002756A2 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Vitamin Derivatives, Inc. Vitamin d compounds and methods for preparing same
CN101607932B (zh) * 2009-07-23 2012-05-09 青岛正大海尔制药有限公司 一种光化学反应制备骨化三醇的方法及其装置
CN103980172A (zh) * 2014-04-26 2014-08-13 湖南华腾制药有限公司 一种1α,25-二羟基维生素D2的制备方法
CN103980173A (zh) * 2014-04-26 2014-08-13 湖南华腾制药有限公司 一种帕立骨化醇中间体的制备方法
CN105624215B (zh) * 2014-10-27 2020-10-27 天津金耀集团有限公司 一种卡泊三醇合成新方法
CN104447211A (zh) * 2014-12-12 2015-03-25 重庆华邦制药有限公司 维生素d类药物的中间体化合物及制备方法
CN105777665B (zh) * 2014-12-17 2018-11-06 上虞京新药业有限公司 卡泊三醇的中间体化合物及其制备方法
ES2575744B1 (es) * 2014-12-30 2017-02-09 Laboratorios Viñas S.A. Procedimiento para proteger derivados de vitamina D con SO2 y uso correspondiente
CN106905358B (zh) * 2015-12-23 2020-12-01 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种制备维生素d3类似物中间体的方法
CN105717206B (zh) * 2016-01-27 2018-02-06 重庆华邦制药有限公司 分离测定卡泊三醇中间体f及其杂质的方法
CN107643354B (zh) * 2016-07-22 2022-02-01 重庆华邦胜凯制药有限公司 卡泊三醇起始原料a及相关杂质的分离与测定方法
ES2674336B1 (es) * 2016-12-28 2019-04-11 Laboratorios Vinas S A Procedimiento para reducir derivados carbonilicos de vitamina d y uso correspondiente
CN113845541B (zh) * 2021-10-19 2023-11-07 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种制备维生素d3类似物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0227826B1 (en) * 1985-08-02 1989-10-25 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues
US5247104A (en) * 1992-11-04 1993-09-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 1α, 24-dihydroxyvitamin D analogs
JPH08325226A (ja) * 1995-05-30 1996-12-10 Teijin Ltd ビタミンｄ３ 誘導体の製造法
PL376148A1 (en) * 2002-10-23 2005-12-27 Leo Pharma A/S Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use
ES2233209B1 (es) * 2003-11-28 2006-04-01 Laboratorios Viñas S.A. Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina d.
WO2005087719A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Leo Pharma A/S Stereoselective synthesis of vitamin d analogues

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