MXPA06010824A - Metodo novedoso para la preparacion de intermediarios utiles para la sintesis de analogos de vitamina d. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con novedosos metodos para la preparacion de intermediarios que son utiles en la sintesis del calcipotriol. La presente invencion se relaciona asimismo con el uso de los intermediarios producidos con dichos metodos para la elaboracion del calcipotriol o calcipotriol monohidrato.

Description

Ib Un paso clave en la síntesis del calcipotri-ol o los intermediarios útiles en la síntesis del calcipotriol es la unión de la cadena lateral de ciclopropil-enona al anillo -CD ole precursores adecuados, la que ha sido descripta con un reactivo de Wittig IV. Por ejemplo, en una síntesis industrial tfel calcipotriol, se hace reaccionar la cadena lateral de fosforano con contenido de ciclopropilo IV -con el aldehido Il a en una reacción de Wittig para dar la enona Va, en la cual ¾. y I¾ son terc-butildimetilsililo (ver, por ejemplo, WO 87/00834 o M.M. Calverley; Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987). El calcipotriol se obtiene luego del intermediario clave Va mediante reducción del alcohol C-24 seguida por fotoisomerización y la remoción de los grupos protectores de sililo.

Los procesos -de Wittig qu utilizan el fosforano tienen una cantidad de desventajas, especialmente en gran escala: Durante la reacción de formación del -enlace C=C se forma óxido de trifenilfosfina como subproducto, que es difícil de separar -de la mezcla -de reacción. La formación de óxido de trifenilfosfina agrega en la actualidad un paso cromatográfico más al proceso antes esbozado, b) Más aun, la reacción -de Wittig requiere temperaturas de reacción superiores a 95°-C -debido a la baja reactividad del fosforano IV. -(Serían ventajosas temperaturas de reacción más bajas -en un proceso industrial) . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención consiste en presentar un proceso alternativo que puede superar uno o más He los diversos problemas y desventajas antes descriptos . La presente invención ofrece, por consiguiente, un novedoso proceso que puede ser operado a una temperatura inferior y que evita la tediosa separación cromatográfica del óxido de trifenilfosfina para producir intermediarios útiles para la síntesis del caloipotriol, tal -como la enona de la estructura general Va. Se -encontró con sorpresa que se puede hacer reaccionar un -compuesto -de la estructura general lia, * lia en la cual el carbono marcado con un asterisco está conectado por un enlace simple a un átomo de carbono del fragmento análogo de la Vitamina D en C-17, o bien a un fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo de la vitamina D -en la posición análoga C-17, con un fosfonato de la estructura general VII, 0 en la cual R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, al-quinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, cada uno -de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por alquilo 5 aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquil-carboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia le una base, para -dar un compuesto de la estructura general II, en la cual el carbono marcado -con un asterisco -está conectado por un enlace simple a un átomo de carbono del fragmento análogo de la Vitamina D en C-17, o bien a un fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo -de la vitamina D en la posición análoga C-17. En consecuencia, se puede hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Illa, Illb, Vía, VIb, XHIa, XlIIb, XVa, o XVb, o IXX en las cuales Ri y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y donde R5 representa hidrógeno un grupo protector de hi roxi, con un fosfona-to -de la estructura general VII, en la cual 3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, cada uno de los cuales está optativamente sustituido con uno o más s stituyentes seleccionados del grupo -conformado por alquilo aralquilo, cicloal-quilo, cicloalquenilo , haloalquilo, •hidroxialquilo, -alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, -carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para -dar un compuesto de la estructura general Va, Vb, Villa, VlIIb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb, o XX -respectivamente, En las cuales Ri, R2 y R3 son como se los definiera anteriormente. Este proceso, también denominado reacción de Wadsworth-Emmons, Wittig-Horner o Horner-Smmons-Wadsworth, ofrece varias ventajas con respecto al uso del reactivo de fosforano IV: a) el reactivo de la estructura general VII es más reactivo que el correspondiente fosforano, lo que permite el uso de condiciones de reacción moderadas tales como baja temperatura, típicamente inferior a 35°C. b) El producto de fósforo de la reacción es un éster de fosfato y, por ende, es soluble en agua, a diferencia del óxido de trifenilfosfina, lo que facilita su separación de las enonas Va, Vb, Villa, VlIIb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb o XX. c) La reacción de Wittig-Horner es más selectiva por trans, lo que da lugar a un mejor rendimiento y una pureza mejorada de los productos deseados Va, Vb, Villa, VlIIb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb o XX. En un primer aspecto, la invención se relaciona con un método para la reacción de un producto de la estructura general Illa, lili», Vía, VIb, Xllla, XlIIb, XVa, Vb o IXX l acuerdo con lo expuesto anteriormente, con un fosfonato de la estructura general VII para dar un compuesto ole la estructura general Va, b, Villa, VlIIb, XlVa, XlVb, XVIa, XVlb o XX según lo anteriormente expuesto . En otro aspecto, la invención se relaciona -con un compuesto de la estructura general Vb, en la cual Ra y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo protector de hidroxi, o bien Ri representa hidrógeno y R2 representa un ¦grupo protector de hidroxi, o R2 representa hidrógeno y Ri representa un grupo protector de hidroxi . En otro aspecto más, la presente invención se relaciona con 20 (R) ,1<S) ,3{R)-bis( terc-butil-dimetilsililoxi)-2)-(3'-ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' {E) -enil ) -9 , 10-secopregna-5(Z) ,7{E) , 10(19) -trieno. En otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con un compuesto -de la estructura general XlVa, en la cual Ri representa hidrógeno o un grupo protector -de hidroxi, con la -condición de que Ri no puede ser terc-butil-dimetilsililo . En otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con un compuesto -de la estructura general XlVb, en la ual ?? representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi . En un aspecto más, la presente invención se relaciona con un -compuesto -de la estructura -general VII, en la cual R3 y 4 son iguales o diferentes y representan ai-quilo, haloalquil-o, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, cada uno -de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, ciarboxi, sulfo o hidroxi, siempre que el compuesto no sea el éster dietilico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil) -fosfónico . En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la -estructura general Illa, en la cual Ri y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con las salvedades -de que Ri y R2 no pueden ser, en ambos casos, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o triisopropilsilil-o, con la con la salvedad adicional de que cuando R2 -es terc-butildimetilsililo, Ri no puede ser terc-butildifenilsililo. En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la estructura general Illb, en la cual i representa un grupo protector de hidroxi y R2 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, o bien Ri representa un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y R2 representa un grupo protector de hidroxi, excepto acetilo, con la salvedad de que Ri y ¾ no pueden ser, en ambos casos, terc-butildimetilsililo .

En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la estructura general Vía o VIb, en la cual Ri y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo -pr-otector de -hidroxi, con la salvedad de que Ri y R2 no pueden ser terc-butildimetilsililo en arabos casos. En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la -estructura general XlIIa, en la oual Ri representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, excepto terc-butildimetilsililo . En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la estructura general XlIIb, en la cual Ra representa un grupo protector de hidroxi, excepto terc-butildimetilsililo. En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la estructura general XVa o XVb, en la cual Ri representa un grupo protector de hidroxi, excepto terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo, acetilo o trietilsililo.

En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un •compuesto de la estructura general XX, -en la cual R5 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi . En un aspecto más, la presente invención se relaciona con un compuesto de la estructura general XXIa, en la cual R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, -con las salvedades de que, cuando R5 es hidrógeno, 6 no es terc-butildimetilsililo y cuando R5 es benzoato, R6 no es terc-butildimetilsililo ni hidrógeno. En otro aspecto más, la presente invención se relaciona con un compuesto de la estructura general XXII, en la cual R6 representa un grupo protector ele hidroxi, excepto terc-butildimetilsililo . En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la estructura general XXIIIb, -en la .cual Ri y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y donde R3 y R son iguales o diferentes y representan alquilo, haloal uilo, hidroxialquilo, al- uenilo, al uinilo, aralquilo, aralquenilo, aralqui-nilo o arilo, cada uno -de los -cuales .está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por alquilo aralquilo, clcloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi . En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un compuesto de la estructura general XVIa -o XVIb, en la cual ¾ representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi . En un aspecto más, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto, tal como un compuesto de la fórmula general Vb, XlVa, XlVb, VII, Illa, Illb, Vía, VIb, XlIIa, XlIIb, XVa, XVb, XX, XXIa, XXII, XXIIIB, o Va de acuerdo con lo definido anteriormente, como intermediario en la elaboración del calcipotriol o calcipotriol monohidrato. En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato, método que comprende los siguientes pasos : (i) la reacción ele un compuesto de la estructura general Illa, en la cual ¾ y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en la cual ¾ y Ra son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, al2uenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, cada uno de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por alquilo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto -de la estructura general Va en la cual, Ri y R2 son como se los definiera anteriormente; (ii) la reducción de un compuesto -de la estructura general Va con un agente reductor adecuado para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos de las estructuras generales IXa y IXb, ¦en las cuales i y R2 son como se los definiera anteriormente; (iii) optativamente, la separación del compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de las estructuras generales IXa y IX ; (iv) la fotoisomerización del compuesto de la estructura general IXa al -compuesto de la estructura general Xa, donde Ri y R2 son como se los definiera anteriormente; (v) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, la separación del uno o más grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para -generar el calcipotriol y <vi) optativamente, la cristalización del calcipotriol de una mezcla -constituida por un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidrato. En otr-o de -sus aspectos, la invención se relaciona con un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato, método <¾ue comprende los siguientes pasos: (i) la reacción de un compuesto -de la estructura general III£>, en la cual ¾. y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en la cual ¾ y R4 son iguales o diferentes y representan al-guilo, hal-oalquilo, hidroxialquilo, al-quenilo, alquinilo, aralquilo, aral uenilo, aralquinilo o arilo, -cada uno de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por al-guilo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloal^guilo, hidroxialquilo, al-quenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alooxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, oarboxi, -sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general Vb, en la cual Ri y R2 son como se los definiera anteriormente; (ii) la reducción de un compuesto de la estructura general Vb con un agente reductor adecuado para dar un compuesto de la estructura general Xa o una mezcla de compuestos de las estructuras generales Xa y Xb, en las cuales Ri y R2 son como se los definiera anteriorment ; (iii) optativamente, la separación del compuesto de la estructura general Xa -de la mezcla de compuestos de las estructuras generales Xa y Xb; (iv) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, la separación del uno o más grupos protectores hidroxi Rx y/o R2 del -compuesto de la estructura general Xa para generar el calcipotriol y {vi) optativamente, la cristalización del calcipotriol de una mezcla constituida por un solvente or-gánico y agua para dar calcipotriol monohidrato. En un aspecto más, la invención se relaciona con un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato, método que comprende los siguientes pasos : (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Vía y/o VIb, en la cual Ri y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en la cual 3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aral-quilo, aralquenilo, aral-quinilo o a-rilo, cada uno de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sus-tituyentes seleccionados -del grupo conformado por alquilo aral-quilo, cicloalquilo, -cicloaiquenil , haloal-quilo, hidroxialquilo, al<juenilo, aLquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia -de una base, para dar un compuesto de la estructura general Villa y/o VlIIb, en las cuales R y R2 -son como se los -definiera anteriormente; (ii) calentar los compuestos de la estructura -general Villa /o VlIIb a más de 60°C en presencia de una base para dar un compuesto de la estructura general Va, en la cual Ri y R2 son como se los -definiera anteriormente; iii) reducir el compuesto de la estructura general Va con un agente reductor adecuado para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos de las estructuras generales IXa y IXb, en las cuales Ri y 2 son como se los definiera anteriormente <iv) optativamente, separar el compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de las estructuras generales IXa y IXb; (v) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, -en la cual Ri y R2 son como se los definiera anteriormente; (vi) cuando ¾ y/o R2 no son hidrógeno, separar el o los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar el calcipotriol y * (vi) -optativamente, cristalizar el calcipotriol -de una mezcla constituida por un solvente orgánico y agua para -dar calcipotriol monohidrato. ¦En un aspecto más, la invención se relaciona con un método para producir calcipotriol -o calcipotriol monohidrato, método que comprende los siguientes pasos: (i) la reacción de un compuesto de la -estructura general Vía /o Vb, en la cual ¾ y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en la <cual R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinil-o, aral-quilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, cada uno de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por alquilo aral uilo, cicloal uilo, cicloal uenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquil-car-boniloxi , halógeno, alcoxi, -carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general Villa y/*o VIIIb, en las cuales ¾. y 2 son como se los definiera anteriorme te; (ii) la reducción de los compuestos de las estructuras generales Villa y/o Vl Ib con un agente reductor adecuado en un solvente inerte, para dar los compuestos de la estructura general Xlaa y/o Xlba, o una mezcla -de compuestos de las estructuras generales Xlaa y/o Xlba y Xlab y/o Xlbb, en las cuales Ri y R2 son como se los -definiera anteriormente; (iii) optativamente, la separación ole los compuestos de la -estructura general Xlaa y/o Xlba -de la mezcla de reacción; (iv) el calentamiento de los compuestos -de la estructura general Xlaa y/o Xlba a más de 60°C en presencia de una base para dar un «compuesto de la ^estructura general IXa, en la cual i y R2 son como se los definiera anteriormente; (v) optativamente, la separación del compuesto -de la ¦estructura general IXa de la mezcla de reacción; (vi) la fotoi-somerización del compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en la cual Ri y R2 son como se los definiera anteriormente; (vii) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, la separación del uno o más grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 -del compuesto de la estructura general Xa para generar el calcipotriol y (viii) optativamente, la cristalización el calcipotriol de una mezcla constituida por un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidrato, donde los pasos (vi) y (vii) pueden estar en orden inver o . En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato, método que comprende los siguientes pasos : (i) la reacción de un compuesto de la estructura general XlIIa, en la cual Ri representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en la cual R3 y - 4 son iguales o diferentes y representan alquilo, •haloalquilo, idroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, a alquenilo, aralquinilo o arilo, cada uno de l s cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes -seleccionados del grupo conforma-do por alquilo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloal-quilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralguilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, al-quilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de tina base, para dar un compuesto de la estructura general XlVa, en la cual ¾. es como se lo definiera anteriorment ; (ii) la hidroxilación del compuesto de la estructura general XlVa con un agente de hidroxilación adecuado para dar un compuesto de la estructura general Va, -en la cual Ri representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y R2 es hidrógeno ; (iii) optativamente, la reacción de un compuesto de la estructura general Va, donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno, con un agente protector adecuado para dar un compuesto de la estructura general Va, en la cual Ri y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo protector de hidroxi; (iv) la reducción del -compuesto de la ^estructura Va con un agente reductor adecuado para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos de las estructuras generales IXa y IXfo, -en las cuales Ri y R2 son como se los definiera a eriormente; {v) optativamente, la separación del compuesto de 1-a estructura general IXa de la mezcla de compuestos de las estructuras generales IXa y IXto; (vi) la fotoisomerización -del compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en la cual ¾ y R2 son como se los definiera anteriormente; (vii) cuando i y/o R2 no son hi-drógeno, la separación del •uno o más grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar el calcipotriol y (viii) optativamente, la cristalización del cal«cipotriol -de una mezcla constituida por un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidrato. En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato, método que comprende los siguientes pasos : (i) la reacción de un compuesto de la estructura general XlIIb, •en la cual i representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato de la estructura --general VII, en la cual R3 y R son iguales o diferentes y representan algüilo, haloalquilo, hidr-oxial uilo, al-quenilo, alqui ilo, aral-quilo, aral-quenilo, aralquinilo o arilo, cada uno de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del ¦grupo conformado por alquilo aral uilo, cicloalquilo, cicloaljuenilo, haloal<juilo, hidroxialquilo, alquenilo, al-quinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alooxicarfoonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para -dar un compuesto de la estructura general XlVb, en la cual ¾ -es como se lo definiera anteriormente; -(ii) la fotoisomerización del compuesto de la estructura general XlVb al compuesto de la estructura general XlVa, en la cual Ri -es como se lo definiera anteriormente; (iii) la hidroxilación del compuesto de la estructura general XlVa con un agente de hidroxilación adecuado para -dar un compuesto de la estructura general Va, en la cual ¾ representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y R2 es hidrógeno; (iv) optativamente, la reacción de un compuesto de la estructura general Va, donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno, con un agente protector adecuado para dar un compuesto de la estructura -general Va, en la cual Ri y R2 son iguales o difer-en -es y representan un grupo protector -de hidroxi; W) la reducción del compuesto de la .estructura Va con un agente reductor -adecuado para dar un compuesto -de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos -de las estructuras generales IXa y i b, en las cuales ¾ y R2 son como se los definiera ante iormente; (vi) optativamente, la separación del compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos -de las estructuras generales IXa y IXb (vii) la fotoisomerización del compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en -la cual Ri y R2 son como -se los -definiera anteriormente; =0 (viii) cuando R% y/o R2 no son hidrógeno, la separación del uno o más grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar el -calcipotriol y (ix) optativamente, la cristalización del calcipotriol de 5 una mezcla constitui-da por un solvente -orgánico y agua para dar calcipotriol monohidrato. En otro -de sus aspectos, la invención se relaciona c-on un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidrato, método que comprende los siguientes pasos: ? (i) la reacción -de un compuesto -de la estructura general XVa y/o XV b, en la cual Ri representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con un fosfonato -de la estructura general VII, en la cual R3 y R4 son i-guales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alguinilo, aralguilo, araLquenilo, aralguinilo o arilo, cada uno de los cuales -está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por al-quilo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloal<¾uilo, hidroxialquilo, alquenilo, alguinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, arboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XVIa y/o XVfo, en la cual Ri es como -se lo definiera anteriormente; (ii) el calentamiento de los compuestos de las estructuras generales XVIa y/o XVlb a más de €0°€ en presencia de una base para dar un compuesto de la estructura general UVa, en la cual Ri es como se lo definiera anteriormente; (iii) la hidroxilación del compuesto de la estructura general XlVa con un agente de hidroxilación adecuado para dar un compuesto -de la estructura general Va, en la cual Ri representa hidrógeno o un grupo protector le hidroxi, y ¾ £S hidrógeno; (iv) optativamente, la reacción de un compuesto -de la estructura general Va, en la cual Ri representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y R2 es hidrógeno, con un agente protector adecuado para dar un compuesto de la estructura general Va, en la cual ¾ y ?¾ son iguales o diferentes y representan un grupo protector de hidroxi; (v) la reducción del compuesto de la estructura Va con un agente reductor adecuado para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos -de las estructuras generales IXa y i fo, en las cuales ¾ y R2 son como se los -definiera anteriormente; (vi) optativamente, la separación del compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de las estructuras -generales IXa y Xb (vii) la fotoisomerización del compuesto de la .estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en la cual i y R2 son como se los definiera anteriorment ; (viii) cuando Ri y/o 2 no son hidrógeno, la separación del uno o más grupos protectores hidroxi i y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar el calcipotriol y (ix) optativamente, la cristalización del calcipotriol de una mezcla constituida por un -solvente orgánico y agua para -dar calcipotriol monohidrato. En otro de sus aspectos, la invención se relaciona con un método para producir calcipotriol o calcipotriol ítvonohidrato, método que comprende los siguientes pasos : (i) la reacción de un compuesto de la -estructura general XX, en la cual R5 representa hidrógeno o un grupo protector -de hidroxi , con un fosfonato de la estructura general VII, en la cual R3 y R4 son iguales o diferentes y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alguinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, cada uno de los cuales está optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por alquilo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XX, en la cual R5 es como se lo definiera anteriormente; (ii) la reducción -del compuesto de la estructura XX con un agente reductor adecuado para dar un compuesto de la estructura general XXIa o una mezcla de compuestos de las «estructuras generales XXIa y XXIb, .en las cuales R¾ -es como se lo definiera anteriormente y R¾ es hidrógeno ; <iii) optativamente, la separación del compuesto de la estructura general XXIa de la mezcla de -compuestos de las estructuras generalas XXIa y XXIb (vii) la protección del grupo alílico hidroxi del compuesto de la estructura -general XXIa con un reactivo protector de hidroxi adecuado para dar un compuesto de la estructura general XXIa, donde !¾ es un grupo protector de hidroxi y R5 es como se lo definiera anteriormente; (v) cuando R5 no es hidrógeno, la separación del grupo protector de hidroxi R5 del compuesto de la estructura general XXIa para dar un compuesto de la estructura general XXIa, en el cual R5 es hidrógeno; (vi) la oxidación del grupo hidroxi del compuesto de la estructura general XXIa con un agente oxi-dante adecuado para dar un compuesto de la estructura general XXII, en la cual R6 es como se lo definiera anteriormente; (vii) el acoplamiento del compuesto de la estructura general XXII con un -reactivo de Wittig XXHIa o un reactivo de Wittig Horner XXIIIb, .en los cuales Ri y R2 representan un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y donde R3 y 4 son como se los definiera anteriormente; en presencia de una base para dar un compuesto de la estructura general XXIVa, en la cual Ri y R2 -son iguales o -diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hi-droxi y donde R6 es como se lo definiera anteriormente; (viii) cuando Re no es hidrógeno, la separación del grupo protector de hidroxi Re del compuesto de la estructura general XXIVa; (ix) optativamente, la separación del compuesto de la estructura general XXIVa, <x) cuando Ri y R2 no son hidrógeno, la separación del grupo o grupos protectores hidroxi Ri y R2 del compuesto -de la estructura general XXIVa para generar calcipotriol y ¦(xi) optativamente, la cristalización del calci-potriol d una mezcla -de un solvente orgánico y agua para -da calcipotriol mono-hidrato. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones En el presente -contexto, "análogo de la vita-mina D" ¦se refiere a cualquier derivado de la vitamina D2 o D3, tal -como la, 25-dihidroxivitamina D2 o la, 25-dihidroxivitamina D3, incluyendo los derivados en los cuales uno o más de los anillos A, C o D -están modificados y/o donde la cadena lateral anexada a C-17 es diferente -de la de la vitamina atural D2 o D3. Se pueden encontrar ejemplos de análogos de la vitamina D, por ejemplo en ["Vitamin D" , D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997] y [-G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] y las referencias -citadas en los mismos, e incluyen calcipotriol protegido con hidroxi o sin proteger y los isómeros y derivados del calcipotriol.

En el presente contexto, "fragmento de un análogo de la vitamina D" se refiere a un radical C-17 de un análogo de la vitamina D de acuerdo con lo anteriormente definido, sin la cadena lateral habitualmente adjunta a C-17. Los ej-emplos de fragmentos de análogos de la vitamina D están representados por las estructuras A, B, C, D, E, F, 3, H, en las cuales las posiciones análogas a C-17 en el sentido de la presente invención están indicadas a continua ión, y donde Ri y R2 son iguales o difer-entes y representan hidrógeno -o un grupo protector de hidroxi .

En el presente contexto, "u precursor para la síntesis de un análogo >de la vitamina D" se refiere a -cualquier molécula ventajosa para la · síntesis -d un derivado de la vitamina D ^ie acuerdo -con lo -definido anteriormente, -cano por ejemplo un material de partida o intermediario, en el cual parte de la molécula precursora se incorpora al análogo final ¦de la vitamina D. Entre los ejemplos se cuentan, aunque sin que constituya una limitación, los sistemas anulares esteroides tales como ergoesterol, colesterol o 7-deshidrocolesterol o los derivados de los anillos CD de esteroides tales como la cetona de -Grundmann o los derivados de la cetona de -Grundmann. Se pueden encontrar ejemplos de precu-rsores para la síntesis -de un análogo de la vitamina D, por ejemplo, en [3.-D. Zhu et al., C em. Rev. 1995, 95, 1-877-1952] y en las referencias citadas en dicho trabajo. Son ejemplos de .derivados específicos de anillos CD de esteroides, que son de especial utilidad, las estructuras anulares M y W ilustradas a continuación, en la-s que PG es hidrógeno o un grupo protector de hidrógeno de acuerdo con lo definido a continuación.

Se pretende que una posición análoga a -C-17 de dicho precursor se refiera al átomo e carbono de dicho precursor, que ha de -corresponder al átomo de carbono C-17 ólel análogo final de la vitamina D o calcipotriol . En el presente contexto, "un fragmento de precursor para la síntesis de un análogo de la vitamina D" se refiere a un radical de un precursor para la síntesis de un análogo de la vitamina D de acuerdo con lo definido anteriormente. Por ejemplo, un fragmento de un precursor para la síntesis de un análogo de la vitamina D puede estar representado por la estructura Q o R, en la cual las posiciones análogas a C-17 en el sentido de la presente invención están indicadas a continuación.

Otros ejemplos de fragmentos de un precursor para la síntesis de un análogo de la vitamina D son fragmentos de los derivados de los anillos -CD de esteroides, que pueden estar representados, por ejemplo, por la estructura O o P, donde las posiciones análogas C17 en el sentido de la presente invención están indicadas y donde PG es como se lo definiera anteriormente. •C-17 -C-17 En el presente contexto, un "grupo protector de liidroxi" es cualquier grupo que forme un derivado que sea estable a las reacciones proyectadas, donde dicho grupo protector de hidroxi puede ser separado, en forma selectiva, por medio de reactivos que no ataquen al grupo hidroxi regenerado. Dicho derivado se puede obtener mediante la reacción selectiva de un agente protector de hidroxi -con un grupo hidroxi . Los derivados de sililo, por ejemplo los que forman éteres silíli os de trialquilsililo, tales como fcerc-butildimetilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, .difenilmetil-sililo, triisopropilsililo, ter-c-butildifenilsililo, son ejemplos -de grupos protectores de hidroxi. Los -cloruros de sililo -tales -como el cloruro de terc—butil-dimetilsilil-o TBSCI) , trimetilsililcloruro, trietilsililclorur-o, -difenilmetilsililcloruro, triisopropilsilil-cloruro y terc-butildimefenilsililcloruro son ejemplos de agentes protectores hidroxi. Se hace reaccionar los cloruros de sililo, por ejemplo con el o los grupos hidroxi en presencia de una base tal como imidazol. El fluoruro de hidrógeno, como por ejemplo FH en acetonitrilo, o fluoruro de tetra n-butilamonio son ejemplos de reactivos que pueden separar los grupos sililo. Otros grupos protectores de hi-droxi incluyen éteres tales como el éter de tetrahidropi a ilo (THP) , éter bencílico», éter terc-butílico, incluyendo los éteres de alcoxialquilo (ac tales) tales como met-oxi-metil éter ( O ) o ésteres -tales -como el éster de cloroacetato, o éster de -t imetilacetato, acetato o benzoato. Se -pueden encontrar ejemplos no limitantes <¾e grupos hidroxi protectores y métodos de protección y separación, todos incluidos dentro del alcance de la presente solicitud, por ejemplo en "Protective -Groups in Organic -Synthesis", 3a ed. , T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999 y en "Protecting Groups", Ia ed. , P.J. Kocienski, *G. Thieme 2000, Jarowicki, K. , ocienski, P., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 20??, 2495-2527, todos los cuales se incorporan a la presente como referencia. En el presente contexto, el término "al-quilo" está destinado a indicar un grupo alquilo lineal o ramificado, que puede ser cíclico acíclico y tiene de uno a veinte átomos de carbono, -como por ejemplo de 1-12, tal como 1-7, por ejemplo de 1-4 átomos de .carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo) , alquilo secundario y terciario tal como el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y terc-butildimetilo . El término "halógeno" pretende indicar un sustituyente del 7S. grupo principal de la tabla periódica, preferentemente flúor, cloro y bromo. El término "alquinilo" está destinado a indicar un radical hidrocarburo mono, di, tri, tetra o pentainsaturado que comprende de 2-1? átomos de carbono, especialmente de 2-6 átomos de carbono, tal como 2-4 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. El -término "al-quinilo" pretende indicar un radical hidrocarburo que comprende 1-5 enlaces C-C triples y 2-20 átomos de carbono, -donde la cadena -de alcano comprende típicamente -de 2-10 átomos de carbono, especialmente de 2-6 átomos 'de carbono, como ser 2-4 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. El término "haloalquilo" pretende indicar un grupo alquilo de acuerdo con lo definido anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno según lo expuesto precedentemente . El término "hidroxialquilo" pretende indicar un grupo alquilo de a-cuerdo con lo definido anteriormente, sustituido con uno o más grupos hidroxi . El término "alcoxi" pretende indicar un radical de la fórmula -OR' , en el cual R' es alquilo según lo indicado anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, etc . El término "alcoxicarbonilo" pretende indicar un radical de la fórmula -C(0)-0-R', en la cual R' es alquilo según lo indicado anteriormente, por ejemplo, mefcoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc. El término "alquilcarbonil-oxi" pretende indicar un radical de la fórmula -O-C<0) -O-R' , en la cual R' es alxjuilo según lo indicado anteriormente. El término "cicioalquilo" es-tá destinado a indicar un radical cicloalcano saturado -que comprende 3-2? átomos de 3S carbono, preferentemente 3-10 átomos de carbono, especialmente 3-8 átomos de carbono, como ser 3-6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. SI término "cicloalquenilo" pretende indicar radicales hidrocarburos cíclicos no aromáticos mono-, di-, tri- o tetrainsaturados que comprenden 3-20 átomos de carbono, que típicamente comprenden 3-10 átomos de carbono, como por ejemplo 3-6 átomos de carbono, por ej-emplo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo . El término "arilo" pretende indicar un radical de anillos carbocíclicos aromáticos que -comprenden de 6-20 átomos de carbono, como por ejemplo '6-14 átomos de carbono, preferentemente 6-10 átomos de carbono, especialmente anillos de 5 o 6 miembros, optativamente anillos carbocíclicos fusionados con por lo menos un anillo aromático, como en el caso de fenilo, naftilo, indenilo e indanilo. El término "aralquilo" pretende indicar un grupo al-quilo de acuerdo con lo definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales -arilo de acuerdo con lo definido anteriormente. El término "aralquenilo" pretende indicar un -grupo al<2uenilo de acuerdo con lo definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales arilo de acuerdo con lo definido anteriormente. El término "aral-quinilo" pretende indicar un -grupo alqui-nilo de acuerdo con lo definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales arilo de acuerdo con lo definido anteriormente . En el presente -contexto, la expresión "agente reductor adecuado" se refiere a -cualquier agente con capacidad para reducir, preferentemente reducir en forma enantioselectiva o diastéreoselectiva, el grupo ceto C-24 de un compuesto -de la estructura general XX, Va, Vb, VIla o Vllb para 'dar preferentemente un compuesto de la -estructura general XXIa (R6 = hidrógeno), ixa, la, Xlaa o Xlba, respectivamente. Entre los ejemplos -de agentes reductores se incluyen, aunque no a -título de limitación, los agentes reductores de borano, hidruros metálicos tales como hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio o A1H3, optativamente en presencia de sales ole lantánidos (por ejemplo, LaCl3, CeBr3, CeCl3) o NaBH3 (OAc) , Zn{BH4)2 y Et3SiH. Los agentes reductores de borano incluyen borano, borohidruros y complejos borano con aminas o éteres. Entre los ejemplos no limitantes -de agentes reductores de borano se cuentan, por ejemplo, N/N-dietilanilina-borano, borano-tetrahidrofurano, 9-borabiciclononano -{9-BBN) o borano -dimetilsulfuro . Otros agentes reductores incluyen, aunque no a modo de limitación, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino o rutenio, sodio en etanol, alcohol isopropílico e isopropóxido de aluminio, así como polvo de •zinc en agua o alcohol. Al reducir el grupo ceto C-24 de un compuesto de la 4? estructura general XX, XVIa, XVIb, Villa o VlIIb, -el término "agente reductor adecuado" incluye agentes reductores guirales o complejos ligandos guirales -agentes reductores, como por ejemplo el -complejo de LiAlH4 y 2 , 2 ' -dihidroxi-1 , 1 ' -binaftilo . S Otros ejemplos son hidrógeno en presencia ele derivados de •binaftilo tales como los derivados 2,2' -dihi-droxi- 1, 1'binaftilo, por ejemplo acetato de (i?) -2,2'- bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftil-rutenio . Los agentes reductores quirales o agentes li-gando -guiral 0 -reductores incluyen agentes reductores en los que se hace reaccionar un auxiliar guiral con el agente reductor antes de la reducción in situ para formar un agente reductor guiral o donde el auxiliar guiral puede servir, por ejemplo, como ligando guiral en un complejo con el agente reductor, es 5 decir, por ejemplo, para dar un agente reductor guiral. La presente invención incluye el uso de dichos agentes reductores guirales o complejos ligando -guiral-agente reductor, gue se preparan y aislan por separado antes de usarlos para la reducción. ? Por ejemplo, el auxiliar guiral puede reaccionar con un agente reductor .de -borano antes -d la reducción in situ para formar un agente reductor de borano guiral o el auxiliar guiral puede servir como ligando guiral en un complejo borano. Entre los ejemplos de dichos agentes reductores guirales de borano se cuentan las oxaborolidinas u oxaza-borolidinas quirales, tales como los reactivos de oxazaborolidinas quirales derivados de (IR, 2S) -cis-l-amino-2-indanol, (1S,2R)- cis-l-amino-2-indanol , (S) -prolinol, (R) -prolinol o B-(3-pinanil) -9-borabiciclo [3.3.2]nonano (alpin-borano) , o bien, por ejemplo, 5,5-difenil-2-metil-3,4-propan-l,3,2-oxazaborolidina, (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina, (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina. La presente invención incluye, por lo tanto, el uso de dichos agentes reductores quirales tales como agentes reductores quirales de borano, o complejos ligando quiral-agente reductor, tales como complejos ligando qui al-borano, preparados y aislados antes de usarlos para la reducción. Otro ejemplo de ligan-do quiral en un complejo con el agente reductor es el complejo de LiAH4 y 2 , 2 ' -dihidroxi-1, l'binaftilo. La reducci n de un compuesto de la estructura general XX, XVIa, XVIb, Villa o Vllb se puede llevar a cabo en presencia de un auxiliar -quiral, como por ejemplo en un solvente inerte. Entre los ejemplos no limitantes de auxiliares quirales se incluyen los 1 , 2-aminoalooholes tales como los -derivados quirales de cis-l-amino-2-indanol, -como ser (1S, 2R) - (-) -cis-l-amiíio-2-indanol o 'cis-l-amino-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-ol, por ejemplo { S, 2R) -<cis-l-amino-l, 2 , 3 , -tetrahidronaftalen-2-ol . Otros ejemplos -son los derivados de binaftilo tales como los derivados de acetato de (??)-2,2'-bis <difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil-rutenio 2,2' -dihidroxi- 1, 1 'binaf-tilo . Otros ejemplos incluyen, aunque no a modo de limitación, (R) - (+) - , a-difenil-2-pirrolidinmetanol, (R)-(+)-2-amino-4-metil-l , 1-difenil-l-pentanol, (R) - (-) -2-amino-3-metil-1, 1-difenil-l-butanol, (R) - (+) -2-amino-l, 1, 3-trifenil-l-propanol y (IR, 2S) -(-) -2-amino-l, 2-difenil etanol . En el presente contexto, la "separación de un compuesto" incluye la purificación y/o aislamiento de un compuesto, por ejemplo a una pureza de por lo menos 90%, tal como por lo menos 95% de pureza, tal como 97% de pureza, 98% de pureza o 99% de pureza. El término "separación de un compuesto" incluye además el significado de potenciar la concentración del compuesto en una mezcla de dichos compuestos, que optativamente comprende solventes, de tal manera que la mezcla se enriquezca más con un compuesto o isómero conveniente o preferido, como ser un epímero, después de dicha separación. Muy preferentemente, Ri y/o R2 representan alquilsililo, como por ejemplo terc-butildxmetilsililo y muy preferentemente Ri y R2 son iguales y R6 es hidrógeno cuando los compuestos de la presente invención se separan por cromatografía. En el presente contexto, "solvente inerte" se refiere a cualquier solvente orgánico compatible con dicho .agente reductor adecuado en las condiciones de reacción empleadas, o a mezclas -de dichos solventes . La elección de ese solvente -dependerá -del agente reductor específico utilizado. 'Entre los ejemplos no limitantes de solventes inertes se cuentan los hidrocarburos tales como el tolueno y los éteres tales como el éter ter-c-butílico o el tetrahidrofurano . Realizaciones Preferidas En otro aspecto, la presente invención se relaciona con 2-0 (R) , 1 (S) , 3 (R) -bis ( fcerc-butildimetilsililoxi) -2-0- (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , 10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 {19) -trieno obtenido mediante un proceso que comprende el método de hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Illa con un fosfonato de la estructura general VII. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con 20(R) ,1(S) ,3{R)-bis terc-butildime-tilsililoxi)-20-í3'-ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (B) -enil ) -9 , 10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 {19) -trieno obtenido mediante un proceso que comprende el método de hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Illb con un fosfonato de la estructura general VII . En otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona -con los aductos de S02 del 20 {R) , 1 (S) , 3 (R) -bis ( fcerc-butildimetilsililoxi) -20- (3 '-ciclopropil-3 ' -oxoprop-1' {E) -enil ) -9 , lO-secopregna-5 \E) , 7 (E) , 10 (19 ) -trieno -obtenido mediante un proceso que comprende el método de hacer reaccionar un compuesto de la -estructura general Vía o VIb con un fosfonato de la estructura general VII.

En una realización preferida actualmente de la presente invención, ¾. y/o R2 representan alquilsililo, tal como terc-butildimetilsililo, muy preferentemente Rx y R2 son iguales. -En otra realización de la presente invención, , Ri y/o R2 representan hidrógeno, muy preferentemente Ri y R2 son iguales.

En una realización de la presente invención preferida en la actualidad, 3i y/o R4 representan alquilo, como ser alquilo .(-Ci-Ce) tal como metilo, etilo o 1-propilo, muy preferentemente R3 y R4 son iguales . En una realización de la presen-te invención, el grupo protector de hidroxi R5 es alquilsililo, tal como trietilsililo, y el grupo protector -de hidroxi ¾ -es alquilsililo, tal como terc-butildimetilsililo . Los compuestos e intermediarios de la presente invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos en forma asimétrica (-quirales) y enlaces doble de carbono-carbono que pueden dar origen a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo enantiómeros , diastereómeros e isómeros geométricos. Los epímeros son conoci os como diastereómeros que ienen configuración opuesta (R o S) sólo en uno de múltiples centros estereogénicos fcetraédricos en las moléculas -que -tienen ¦múltiples centros estereogénicos, como en los análogos -de la vitamina D a los cuales se refiere la presente invención. La designación de C-24, por ejemplo, como centro epimérico de un -par de enantiómeros implica, por l-o tanto, que la configuración en el otro centro estereogénicos del par es idéntica. La presente invención se relaciona con todas las formas isoméricas, tales como epímeros, ya sea en forma pura o como mezclas de los mismos. Las formas -es ereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios de la presente invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos »en la técnica, tales como cromatografía o cristalización, o mediante -síntesis estereoselectiva. La indicación de una conformación o configuración específica en las fórmulas o en los nombres de los compuestos o intermediarios de la presente invención ha de indicar -que esta -conformación o configuración específica es una realización preferida de la presente invención. La indicación de una conformación o configuración específica en las fórmulas o en los nombres de los compuestos o intermediarios de la presente invención ha de incluir a cualquier otro isómero además del indicado específicamente, ya sea en forma pura o oomo mezclas de los mismos, como realización adicional de la presente invención. Métodos de Preparación -Los compuestos de la estructura general Illa se pueden sintetizar, por ^ejemplo, de acuerdo con los métodos descriptos, por ejemplo, por M. J. €alverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 o en WO 87/00834. Por ¦ejemplo el compuesto Illa, en el cual tanto Ri como R2 es terc-butildimetilsililo, se puede desproteger la preparación que se describe en estas referencias con ácido fluorhídrico acuoso en acetonitrilo o con fluoruro de tetrabutilamonio para dar una mezcla de compuestos en los cuales Ri o R2 es hidrógeno, o para dar un compuesto en el cual Ra y R2 -son hidrógeno. Esta mezcla de compuestos puede separarse, por ejemplo, por cromatografía o cristalizarse de la manera descripta en la presente en forma general . Mediante la reacción de di-chos compuestos de la estructura general lia, en los cuales Ri y/o R2 son hidrógeno, con un agente protector adecuado, se pueden introducir nuevos grupos Ri y/o R2 . Dependiendo de la estequiometría del agente protector empleado y de las condiciones de reacción, se pueden obtener mezclas de compuestos no protegidos, monoprotegidos y desprotegidos. Seguidamente se puede aislar -cualquier intermediario de una mezcla en la cual uno de Ri o R2 es hidrógeno por cromatografía, y luego hacerlo reaccionar -con un agente protector adecuado diferente del primero utilizado, para dar compuestos de la estructura general Illa, en la cual Ri es diferente de *R2 . Los compues-tos de la estructura general Illb ¾e pueden obtener de los compuestos de la estructura general Illa por fotoisomerización, como por ejemplo con luz UV en presencia de un sensibilizador triple, tal como antraceno o 9-acetilantraceno . Dichos procesos son muy -conocidos por las personas capacitadas en la · técnica de los derivados de la vitamina D y han sido descriptos, por ejemplo, por M. J. Calverley, Tet ahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4'6?9-4·619, 1987 o en WO 87/00834, referencias que se incorporan a la presente como referencia. Los compuestos -de la estructura general Vía y/o VIb se pueden obtener a partir de los compuestos de la estructura general Ilia o Illb mediante el tratamiento -de un compuesto de la estructura general Ilia o Illb con dióxido 'de azufre. El dióxido de azufre utilizado puede ser liquido, gaseoso o estar disuelto en un solvente adecuado . Los solventes adecuados para esta reacción del tipo Diels-Alder son todos los solventes, que son compatibles con las condiciones de -reacción tales como alcanos, como ser hexano o heptano, hidrocarburos tales como xilenos, tolueno, éteres tales como éter dietílico o éter terc-butílico (MTBE) , acetatos tales como acetato de etilo o acetato de 2-propilo, -solventes hal-ogenados tales como diclorometano, o mezclas de dichos solventes, como por ejemplo una mezcla de un solvente inmiscible en agua y -agua, por ejemplo tolueno y agua. La r-eaoci-ón se puede llevar a cabo asimismo en dióxido de azufre puro sin un solvente . Una temperatura de reacci-ón adecuada del proceso es -de -50°C a 60°C, por ejemplo de -30 C a 50°-C, tal como de -15°-C a 4-0°C, por ejemplo de -5?€ a 3 0C, tal como de 0°C a 35°C, como ser de S°C a 30°C, muy especialmente de 1 °C a 25°C o de 1S°-C a 20°C. De preferencia, el dióxido de azufre se utiliza en exceso (mol /mol) , -como por ejemplo en un exceso molar de 5-100, tal como -en un -exceso molar de 7-30, por ejemplo en un exceso molar de 10-15. Cualquier exceso de dióxido de azufre sin reaccionar se puede separar de la mezcla de reacción, por ejemplo mediante lavado -con una base acuosa tal como hidróxido de sodio acuoso, o mediante separación po «destilación de, dióxido de azufre, optativamente junto con un solvente, optativamente bajo presión reducida. La reacción >de los compuestos de la estructu-ra general Illa con dióxido de azufre generalmente da lugar a mezclas de los dos epímeros Vía y VIb. La razón molar Vía/VIb de la mezcla de los epímeros obtenidos en la reacción de Diels-Alder depende de los grupos Rx y R2 y de las condiciones de reacción empleadas. Los compuestos de la estructura general XVa y XVb se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con lo descripto anteriormente en EP 0078704, en -el caso de Ri = terc-butildimetilsililoxi (Ejemplo 11 (c) . Los compuestos XVa y XVb, en los cuales Ri es terc-butildimetilsililo se pueden desproteger, por ejemplo, con un reactivo de desprotección adecuado tal como ácido fluorhídrico acuoso en acetonitrilo o con fluoruro -de tetrabutilamonio, para dar compuestos en los cuales Ri es hidrógeno, a los .que luego se puede hacer reaccionar oon un agente protector adecuado, para dar los compuestos «de la estructura general XVa y XVb con un grupo Ri diferente del compuesto -de partida. Más aun, 1-os compuestos de la estructura general XVa y XVb se pueden sintetizar mediante ozonólisis de los compuestos 6a, "6b, 7a o 7b clescriptos en Tetrahedron, Vol . 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987. Los compuestos de la estructura general XlIIa se pueden sintetizar, por ejemplo, a partir de aductos de dióxido de azufre XVa y XVb mediante una retrorreacción de Diels-Alder asistida por una base, como se describe más adelante. Se pueden introducir dif-erentes grupos antes o después de la retrorreacción de Diels-Alder, por métodos muy conocidos por una persona con -capacitación en la técnica de la -química orgánica y, por ejemplo, ole acuerdo con lo descripto anteriormente para los compuestos de la -estructura general Illa. Los compuestos de la estructura general XlIIb se pueden obtener a partir de los compuestos de la estructura -general XlIIa y viceversa, por fotoisomerización de acuerdo con lo descripto anteriormente. Los bloques fundamentales de anillos C-D de la -estructura general IXX se pueden preparar, por ejemplo, a partir - de la vitamina D2 -(ergocalciferol) mediante los métodos descriptos en Eur. J. Or-g. -Chem, 2003, 3889-3895; J. Med. Chem. 2000, 43, 3581-35S6; J. Med. Chem. 1995, 38, 4529-4537, -Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, No. 6 y J. Ürg. Chem. 1992, 57, 3173-3178; Se -pueden introducir diferentes grupos R5 utilizando química de grupos protectores standard de acuerdo con lo descripto en la presente. Los aductos de dióxido de azufre de acuerdo con la presente invención se convierten preferentemente a los derivados trieno no protegidos en presencia de una base en una retrorreacción de Diels-Alder. La reacción se puede llevar a cabo en todos los solventes que sean compatibles con las condiciones de reacción tales como alcanos, como por ejemplo hexano o heptano, hidrocarburos tales como xilenos, tolueno, éteres tales como éter d etílico o metil-terc-butil éter (MBE) , acetatos tales como acetato de etilo o acetato de 2-propilo, solventes halogenados tales como diclorometano, agua o mezclas de dichos solventes. Los métodos para realizar esta retrorreacción del tipo Diels Alder son muy conocidos por las personas con capacitación en la técnica de la síntesis de la vitamina D (ver, por ejemplo, M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4'609-4€19, 1987, o bien en WO 57/00834). Los solventes preferidos son tolueno, terc-butil metil éter, agua o mezclas -de los mismos. Las bases adecuadas para usar en la retrorreacción de Diels-Al-der incluyen, aunque no a modo -de limitación, NaHC03/ KHCO3, Na2CC>3 o K2OO3. -En una realización preferida de la presente invención, la base -es NaHCC , acuoso y/o la retrorreacción de Diels Alder se lleva a cabo a más de ¦60°C, por ejemplo entre 60°C y 120°-C, muy preferentemente a más de 70°C, co o por ejemplo entre 74°: y 79°C, típicamente •durante aproximadamente una a dos ors . También se pueden obtener los compuestos de la estructura -general Vía mediante ozonólisis de los aductos de S02 del 1 {S) ,3 <R) -bis ( ero-foutildimetilsililoxi) -9 , 1-0-seco-ergosta-5, 7 (E) , 10 (19) , 22 (E) -tetraeno, como se describe, por ejemplo en Tetra edron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, optativamente seguido por -desprotección y protección de los grupos hidroxi de acuerdo con lo descripto anteriormente con respecto a los compuestos de la estructura general Illa y/o llb. Los métodos de síntesis empleados en la presente invención son muy conocidos por la persona capacitada ¾n la técni-ca de la síntesis de la vitamina D o la -química orgánica. Se pueden encontrar las condici-ones de reacción adecuadas, por ejemplo, en Tetrahedron, Vol. Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, en WO S7/O0834, en WO 94/15912, en US 69.SS3.962, así como en Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, No. 6 y las referencias citadas en las mismas, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia. La reducción de los compuestos de la estructura -general Villa y/o VlIIb o XVIa y/o XVIb, respectivamente, o XX, se lleva a cabo preferentemente mediante la reacción -con un agente reductor de borano .quiral, :omo por ejemplo una oxaborilidina u oxazaborolidina -guiral, tal como reactivos de oxazaborali-dina juiral derivados de ?,?-dietilanilina-borano y (1S, 2R) -cis-l-amino-2-indanol, (IR, 2S) -cis-l-amino-2-indanol , '{1S, 2R) -ci-s-l-amino-2-indanol, (S) -prolinol, (R) -prolinol o B- (3-pinanil) ~9-borafoioiclo{3.3.2]nonano (alpin-borano) , o por ejemplo, 5 , 5-difenil-2-metil-3 , 4-propan-l , 3 , 2-oxazabor-olidi-na, (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina, (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina . Estos métodos de reducción y métodos para la preparación de los compuestos de la estructura general Villa y/o VlIIb han sido -descriptos en detalle en la Solicitud de patente de los Estados Unidos No. 60/553.962. La razón molar -de auxiliar gui al/agente reductor -está preferentemente en .el rango de 2,3-2,7. La reacción de reducción se lleva a cabo habitualmente a un intervalo de temperatura de 5°C a 35°C, preferentemente de 10°C a 30°C, preferentemente -de 15°C a 25°C, muy preferentemente de 15°C a 20°C. El agente reductor se utiliza preferentemente en una cantidad equimolar o en un exceso molar con respecto a un compuesto de la estructura general Villa ylo VIIIb o XVIa y/o XVIb respectivamente, o XX, como ser en un -exceso molar -de 2/5-3,0. El proceso da lugar a la reducción enantioselectiva/diastereoselectiva -de la cetona proquiral de la estructura general Villa y/o VIIIb o XVIa y/o XVIb, respectivamente, o XX, <de tal manera que se formen de modo preferente los epímeros C-24 de Xla y/o Xlb o XVIa y/o XVIb, respectivamente o XXIa <¾= -hidrógeno) . Dichas reacciones -catalizadas por borano fueron reseñadas, por ejemplo, por Deloux y Srebnik [Chem. Rev. 93, 763]. Se pueden encontrar ejemplos de catalizadores eficientes empleados en el borano modificado quiral, por ejemplo en {A. Hirao, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 315, 1981; E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 109, 7925, 1987] . Se pueden encontrar ejemplos de la síntesis y/o uso de, por ejemplo, 1,2- y 1, 3-aminoalcoholes en la reducción estereoselectiva con borano, por ejemplo, en [E. Didier et al.; Tetrahedron 47, 4941-4958, 1991; C.H. Senanayake >et al., Tetrahedron Letters, 36{42), 7615-18, 1995, EP 0698028, EP -0-640089, EP 0305180, WO 93/23408, WO 94/26751]. Se puede encontrar la síntesis y/o uso de derivados guirales -cis-l-amino-l-indanol en reducciones borano, por ejemplo, en [C.H. Senanayake, Aldrichimica Acta, 31 (1), 1-15, 1998; A. . 'Ghosh et. al., Synthesis, 937-961, 1998; Y. Hong e£. al., Tetrahedron Letters, 35(36), 6631-34, 1994; B. Di Simone, Tetrahedron Asymmetry, 6(1) 301-06, 1995; Y. Hong et al., Tetrahedron Letters, 36(36), 6631-34, 1994; R. Hett et al., Org. Process Res. & Dev. , 2, 96-99, 1998; o en EP 0763005], así como las referencias citadas en esas obras. El método para la producción -de calcipotriol descripto en la presente se puede modificar con respecto al orden de los pasos de r<eaoci5n, omitiendo uno o más pasos de reacción o introduciendo pasos de purificación o reacción adicionales en cualquier etapa de la secuencia de reacciones'. La presente invención incluye todas dichas modificaciones. Una persona con capacitación en la técnica de la química de la vitamina D o química orgánica -ha de saber dónde se pueden efectuar tales modificaciones . El método para la producción de calcipotriol descripto en la presente incluye además todas las variantes, donde los grupos protectores de hidroxi Ri y/o R2 para los compuestos o intermediarios en los que Ri ylo R2 no son hidrógeno, se -separan en cualquier etapa de la secuencia -de reacciones . Los compuestos o intermediarios en los que Ri y/o R2 son hidrógeno se pueden proteger con agentes protectores en cualquier etapa de la secuencia de reacciones, incluyendo agentes protectores que dan origen a otros grupos protectores además de los separados anteriormente en la secuencia de reacciones . La reducción de un compuesto de la fórmula general XlVa, ¦ XlVb, XVIa, XVIb, XX, Va, Vb, Villa ylo VlIIb con un agente reductor adecuado en un solvente inerte ha de dar origen, dependiendo del agente reductor y -de las condiciones de reacción empleadas a una mezcla de los epímeros C-24 -de los correspondientes alcoholes formados, tales como los compuestos de las estructuras -generales IXa y IXb, o como los compuestos de la estructura general Xa y Xb, o como la de los -compuestos de la estructura -general Xlaa y Xlab o Xlba y Xlbb, o como la de XXIa y XXIb. Dependiendo de la composición de la mezcla, los epímeros buscados XXIa, IXa, Xa, Xlaa o Xlba se separan ventajosamente por métodos de purificación comunes conocidos por las personas con capacitación en la técnica antes de proceder a la secuencia de reacciones . Los métodos de separación, aislamiento y purificación -de la presente invención incluyen, aunque no se limitan a cromatografía, tal como cromatografía de adsorción (incluyendo cromatografía en columna y lecho móvil simulado (S B) ) , cristalización o destilación. Los métodos de separación, aislami-ento y purificación se pueden utilizar consecutivamente y en combinación. La cromatografía en columna, ventajosa para la separación de los análogos de la vitamina D de la presente invención es muy conocida por los expertos en la técnica de la química farmacéutica. La . técnica emplea una columna empaquetada con una fase estacionaria, por ejemplo sílice, como por ejemplo sílice pretratada sobre la cual se carga la muestra a separar. Luego se eluye la muestra con un eluyente adecuado . La elución puede ser isocrática o la denominada programada con solventes (en gradiente) en la cual la composición del eluyente -se modifica regularmente (por ejemplo en forma lineal) o irregularmente (por ejemplo en forma escalonada en el tiempo. La sílice pretratada, muy conocida por una persona capacitada en la técnica <¾e la cromatografía, es una fase estacionaria adecuada. La elución con. acetato de etilo al 5% (v:v) en hexano o heptano seguida por acetato de etilo puro no es sino sólo uno de los ejemplos de programas ole eluci-ón que produce la separación pretendida. La persona capacitada deducirá cuáles son otros eluyentes adecuados por medio de métodos de desarrollo de rutina, por ejemplo utilizando mezclas de heptano y acetato de etilo de polaridad adecuada. En el caso de los pasos cromatográficos, se puede -emplear cualquier combinación de fase estacionaria (empaquetamiento) y eluyente que sea apta para resolver las mezclas por ejemplo, si se pueden utilizar epímeros -C-24. Esa combinación puede ser fácilmente -determinada por una persona capacitadla por medio de experimentación normal . Los r-eactivos de Horner-Emmons -de la estructura -general VII se pueden sintetizar mediante diversos enfoques de síntesis, que van desde la reacción de Arbuzov directa de fosfitos trisustituidos, por ejemplo, trialquilfosfitos , tales como trietilfosfito o trimetilfosfato, con 2-halo-l-ciclopropiletanona, como ser 2-cloro-l-ciclopropiletanona o 2-bromo-l-ciclopropiletanona [ V. A. Arbuzov, Puré Appl. Chem. 1964, 9, 307] hasta métodos que utilizan reactivos organometálicos (ver, por ejemplo, las referencias 5 {a)-(k) citadas en {B. Corbel et al., Synth. Communications, 1996, 26(13), 2561-2568]). Otros métodos de preparación incluyen el proceso ole Michaelis-Becker [G. Sturtz, Bull . Soc. Chim. Fr., 1964, 2333] y el uso de compuestos carbonilo -enmascarados {ver, por ejemplo, las referencias 8 (a)-(k) citadas en {B. Corbel et al., Synth. Communications, 1996, 26 {13), 2561-2568] ) . Un procedimiento sencillo y económico para la preparación de los ß-ceto fosfonatos se basa en la acilación del derivado enolato de magnesio de trialquilfosfonoacetato empleando cloruro de magnesio-trietilamina seguida por descar-boxilación [D.Y. Kim, Synth. Commun. 199-6, 26(13), 2487- 2496; B. Corbel et al., Synth. Commun., 1996, 26(13), 2561-2568] . Otro enfoque se basa en las reacciones de los o-halofosfonatos con esteres promovi-das por un complejo 'Co(O) soluble o por metal magnesio [F . Orsini, Synthesis, 2002, 12, 1683-1-688] . En la literatura se describen muchos procedimientos más y se los puede encontrar, por ejemplo, en las referencias citadas en los mencionados artículos, por ejemplo por D.Y. Kim y F. Orsini et al.. La reacción de Wittig-Horner se lleva a cabo habitualmente mezclando un compuesto de la estructura general IXX, XXII, Illa, Illb, Vía y/o Vlb, XHIa, Xlllb, XVa y/o XVb con un fosfonato y una base en un solvente apropiado. La adición de reactivos puede realizarse en cualquier orden, aunque la adición de la base, como último reactivo, a la mezcla agitada puede depender, ventajosamente, -de la -base empleada . De preferencia, los fosfonatos de la estructura general VII incluyen grupos R3 y/o R4, que hacen que los steres de fosfonato XII correspondientes se tornen hi-drosolubles , ya que esto permite 1-a separación de los esteres de fosfonato XII mediante extracción acuosa de la mezcla de reacción.

O II R —O-P-OH 3 I O I R4 « por ejemplo, los grupos de i¾ y/o R4 de los compuestos VII o XII son ventajosos, lo -que da lugar a una solubilidad en agua de los compuestos de la estructura general XII de por lo menos 0,1 mg/ml a pH 9,5 y a 20°C, tal como por lo menos -0,5 mg/ml a pH 9,5 y a 20°C, como por lo menos 1 mg/ml a pH 9,5 y a 20°C -o por lo menos 5 mg/ml a pH 9,5 y a 2 °C, tal como por lo menos 10 mg/ml a pH 9,5 y a 20°<C. En otra realización de la presente invención, se prefieren los fosfonatos de la estructura general VII, en los cuales la solubilidad en agua del correspondiente ácido fosfónico XII es igual o superior en comparación con la -solubilidad del ácido fosfónico XII donde ¾ y R4 son etilo. Entre los solventes apropiados para la reacción de Wittig-Horner se cuentan los hidrocarburos tales como xilenos, tolueno, hexanos, heptanos, ciclohexano y éteres tales como el terc-foutil metil éter, éter di-etíli-co, 1,4-dioxano, dietoximetano , 1 , 2-dimetoxietano o tetrahidrofurano y otros solventes tales como acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, diglima, monoglima, NMP, DMF, DMSO o acetatos tales como acetato de etilo o acetato de 2-propilo, o bien solventes halogenados tales -como diclorornetaño, clorobenceno o agua, o mezclas d dichos solventes . En una realización preferida de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fases utilizando una mezcla de agua y un solvente inmiscible en agua tal como tolueno o xileno con un catalizador de transferencia de fases adecuado tal -como una sal de tetraalquilamonio, como -ser un hidróxido, haluro o hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, tal como bromuro o cloruro de tetrabutilamonio o hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. Entre las bases adecuadas para la reacción de Wittig-Horner se incluyen los hidróxidos tales como hidróxidos de tetraalquilamonio, por ejemplo hidróxido de tetrabutilamonio o hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxidos de elementos del grupo 2 , tales como MgtOH)2, incluyendo soluciones acuosas de dichos hidróxidos. Entre otras bases adecuadas se cuentan, dependiendo de las ondiciones de reacción y los solventes utilizados, hexametildi ilazano. sódico (NaHMDS) o hidruros, tales como hidruro de sodio o calcio, o alcóxidos tales como etóxido de sodio, tere-butóxido de potasio o terc-butóxido de litio. La temperatura de reacción para las reacciones de Wittig--Horner depende de las condiciones de reacción y de los solventes utilizados. Típicamente, para la reacción de los compuestos de la estructura gen-eral Vía y/o VIb, o XVa y/o XVb, se deben evitar las temperaturas superiores a 50°C. La temperatura de reacción adecuada para la reacción de Wittig-Horner de Vía y/o VIb o XVa y/o XVb están en el rango de -80°C a S0°C, como ser de -50°C a 50°C, tal como de -30°C a 50°C, como ser de -15°-C a 40°C, tal como de -5°C a 35°C, tal como de 0°C a 35°€, por ejemplo de 5°C a 30°€, tal como 10°C a 30°€, como ser de 15°C a 30°C, por ejemplo de 10°C a 25°C, tal como de 5°C a 20°C. La temperatura de reacción adecuada para la reacción de Wittig-Horner de IXX, XXII, Illa, Illb, XlIIa o XHIb están en el rango de -80°C a 150°€, como ser de -50°C a 150°C, tal como de -40°C a 120°C, como ser de -30°C a 10-0°C, tal como de -20°C a 80°C, tal como de -15°C a 60°C, por ejemplo de -10°C a 50°C, tal como -5° a 40°C, como ser de 0°C a 35°C, por ejemplo de 5°C a 30°C, tal como de 10°C a 30°C, como ser de 15°-C a 30°C, o de 10°C a 25°C, como por ejemplo de 5°C a 20°-C. El fosfonato VII o XXIIIb se utiliza habitualmente en una -cantidad equimolar o en exceso molar con respecto a los aldehidos, como ser en un exceso de 10% o un exceso de 30%, -o un exceso de 50%, o un exceso de 65%, o un exceso de 70% o un exceso de 80%, o un exceso de 90%, o un exceso de 100%, o un exceso de 150% o un exceso de 200% o un exceso de 300%. La base se utiliza habitualmente equimolar o en un exceso molar con respecto al fosfonato VII o XXIIIb, como por ejemplo en un exceso de 10%,% o un exceso de 30%, o un exceso de 50%, o un exceso de 65%, o un exceso de 70% o un exceso de 80%, o un exceso -de 90%, o un exceso de 100%, o un exceso de 150% o un exceso de 200% o un -exceso de 300% o un exceso de 350% o un exceso de 400% o un exceso de 425%, o un exceso de 450% o un exceso de 500% . Las condiciones -de reacción óptimas para la reacción de Wittig-Horner, como por -ejemplo los solventes, bases, la temperatura, los procedimientos de preparación de reacciones, estequiometrías o los tiempos de reacción dependen de los compuestos de partidla, por ejemplo de los jrupos Ri y/o R2 en los aldehidos de la estructura general Illa, Illb, Vía, VIb, Xllla, Xlllb, XVa o XVb y en el grupo R6 en los aldehidos XXII y de los fosfonatos VII y XXIIIb, por ejemplo los grupos R3 y R4. La estereoselectividad (selectividad por trans) de la reacción se puede controlar mediante las condiciones -de reacción y la elección del fosfonato VII y XXIIIb (grupos R3 y R4) · La oxidación de los compuestos -de la estructura general XXIa, en la cual 5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno o preferentemente un grupo protector ele hidroxi al como terc-butildimetilsililo, a un compuesto de la estructura general XXII, se puede realizar, por ejemplo, con dicromato de piridinio PDC) , reactivo de Dess-Martin, clorocromato de piridinio (PCC) , N-óxido de metilmorfolina (NMO) tal como N- óxido de N-metilmorfolina sobre sílice, perrutenato de t-etrapropilamonio, por ejemplo en diclorómeta o . El reactivo -de Wittig XXIIIa se puede preparar de acuerdo con los métodos descriptos en Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, No.-6 y en J. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887. El reactivo de Wittig XXIIIa se puede preparar, por ejemplo, a partir del compuesto 6 descripto en J. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887, seguido por la reacción -con un agente de halogenacion adecuado tal como cloruro de tionilo y la reacción del halogenuro o cloruro así obtenido con trietilfosfato en una reacción de Michaelis Arbuzov, tal como por calentamiento con trietilfosfito . Las condiciones de acoplamiento del compuesto XXII con XXIIIa o XXIIlb también se pueden encontrar en Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, No. -6 o en J. Org. Chem. 2002, 67, 1580-1887 así como en las referencias citadas en estas obras. •Una base adecuada es, por ejemplo, un derivado de litio alquilo tal como sec—butil li-tio o n-butil litio. La hi-droxilación, como por ejemplo la hidroxilación del •compuesto -de la estructura «general XlVa, se puede obtener con un agente de hidroxilación adecuado, por ejemplo por medio -de una hidroxilación alílica mediada por selenita, tal como en las condiciones •desarrolladas por Hesse, por ejemplo con dióxido de seleni-o (Se02) -tal como con Se02 y N-óxido de N-metilmorfolina en metanol a reflujo y/o diclorómetaño) [J. Org. Chem. 1986, 51, 1637] o de acuerdo con lo descripto en Tetra edron Vol. 43. No.20, 4609-4619, 1987 o en WO 87/00834. El epímero desechable hidroxi formado durante la hidroxilacion se puede separar mediante métodos generales de separación y cromatografía descriptos en la presente. Se puede obtener el hidrato de calcipotriol por «cristalización del calcipotriol con solventes acuosos, como por ejemplo mediante los métodos descriptos en WO 94/15912. EJEMPLOS General : Todos los productos químicos , a menos que se indique l-o -contrario, se obtuvieron de fuentes comerciales. En el caso de la resonancia magnética nuclear de ½ (RM ) , se presentan los espectros (300 MHz) y en RMN 13C (75,6 MHz) los valores de desplazamiento químico (d) (en ppm) , a menos que se indique lo contrario; en el caso de las so de deuteriocloroformo relativas al tetrametilsilano interior (d = 0,-00) o cloroformo (d = 7,26) o el standard de deuteriocl-oroformo (d = 76,81 para la 13C RMN). El valor de un multiplete, se da el valor definido (doblete d) , tripl-ete -(t) , cuartete (c¿) ) o no i ) en el punto medio aproximado, a -menos que se cite un rango. Todos los solventes orgánicos empleados f eron de grado técnico . La cromatografía se llevó a cabo en gel de sílice, optativamente empleando la técnica instantánea. De preferencia, la sílice era de Merck KgaA de Alemania: LiChroprep® Si60 (15-25 um) . Se utilizaron mezcl-as aproximadas de acetato de etilo, diclorómetaño, metanol, hexano y éter de petróleo (40-60) o heptano como eluyentes, a menos que se indique lo -contrario . Las condiciones experimentales con respecto a los puntos de fusión, análisis elemental, absorción UV-VIS, RM de XH y los datos de espectrometría de masas fueron, a menos que se indique lo contrario, las descriptas por M. J. Calverley en Tetrahedron, Vol . 43, No. 20, p. 4614-15, 1987.

•Preparación 1 : Ester dietílico del ácido (2-cielopropil-2~ oxoetil) fosfónico Compuesto VII (R3, R4 = etilo) Se agregó cloruro de ciclopropano y carbonilo (ALDRICH) (125 g) lentamente a una mezcla de cloruro de magnesio anhidro (102 g) , trietilfosfonoacetato (219 g) y trietilamina (31? g) en tolueno (16O-0 mi) con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C Se agitó la mezcla durante 30 minutos más, para luego proceder a la adición cuidadosa de agua, en primer • lugar (950 mi) , seguida por una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (250 mi) y agua (350 mi), manteniendo la temperatura a menos de 25°C. Se separó la fase orgánica, se la lavó con un cloruro de sodio acuoso (4 0 g de NaCl en 1200 mi de agua) y luego -se la lavó con agua (160? mi) . Seguidamente •se concentró la fase orgánica al vacío al menor volumen posible para -dar el éster etílico del ácido 3-ciclopropil-2-5 (dietoxifosforil) -3 -oxo-propiónico en forma -de aceite. Se agregó agua (40 mi) al aceite y se mantuvo a esta mezcla a reflujo por espacio de aproximadamente 3 horas. Se agregó más agua "(2000 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo el compuesto del título con cloruro de metileno. Se separaron los -0 -solventes al vacío para dar el compuesto del .título en forma de aceite. Se encontró que los datos de la EMN de 31P y la espectrometría de masas estaban totalmente -de acuerdo con la estructura. -RMN de ½ (CDC13) : 4,16 (m,4H), 3,21 (d,2H), 2,20 <m, 1H) , 1,34 (t,6H), 1,11 5 (m,2H), 0,98 (m, 2H) ppm. Preparación 2 : Éster dimetílico del ácido (2-ciclopropil-2- oxoetil) fosfónico Compuesto VII {R3, R4 = metilo) 0 Se puede emplear el mismo procedimiento que en la •Preparación 1, aunque utilizando trimetilfosfonoacetato en lugar de trietilfosfonoacetato . Se encontró que los datos de la RMN de 31P y la espectrometría de ¡masas «estaban totalmente de acuerdo con la estructura. ¾MW de ¾ (€DC13) : 3.80 (d,6H), 3.22 (d,2H), 2.17 <m, 1H) , 1.11 (m,2H),0.98 -(m,2H) ppm.

Ejemplo 1 : 20 (R) , 1(S) ,3 (R)-bis(te-rc-butildimetilsililo i)-20-(3,- ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , 10-secopregna- 5(E) ,7(E) ,10(l:9)-trieno Compuesto Va <Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) Se agitó una mezcla de éster dietílico del ácido (2-ciclopropil-2—oxoetil ) fosfóni-co (compuesto VII / R3, R = etilo) (46,0 g, 209 mrnol) , 1 OS) , 3 (R) -bis ( ter-c-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9 , 10-secopregna- 5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno (compuesto Illa / Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) preparada de acuerdo con . j. Calverley, T-etrahedron, Vol . 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 (72,2 g, 126 mrnol), tolueno (1100 mi), agua (122 mi), bromuro de tetrabutilamonio (3,13 g) y una solución de hidróxido de sodio al 27,7% (128,0 g) a 30°C durante aproximadamente una hora, seguida por agitación a temperatura ambiente ( 15-25 °C) de un día para otro. Una vez considerado que la reacción se había completado al controlarla por HPLC [Columna LiChrosorb Si 60 '5 µ-m 250 x 4 mm de Merck, flujo de 1,5 ml/min, detección a 270 nm, •hexano/acetato de etilo 100:2 (v:v)3 se agregó agua (500 mi) . Se ajustó el pH de la mezcla 'de reacción a pH 8,5-9,5 -mediante la adición -de una solución de ácido fosfórico (aproximadamente 20%) , manteniendo la temperatura a entre 20-25°C. Se separó, la fase or-gánica y luego se procedió a la adición de hexano (200 mi) y metanol (170 mi) . Se lavó la fase orgánica una vez -con una mezcla de agua (67? mi) , cloruro -de sodio acuoso saturado (120 mi) e hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (2? mi) . Se separaron los solventes orgánicos al vacío y se disolvió el resto en una mezcla de metanol (500 mi) y hexano (580 mi) y a continuación se lavó la solución con agua (4?0 mi) . Se separaron una vez más los solventes orgánicos al vacío y se hizo cristalizar el resto de terc-butil metil ter/metano1. Los cristales fueron separados por filtración, lavados <!os veces con metanol y secados al vacío para -dar el compuesto -del título 20 (R) , 1{S) , 3 {R) -bis ( terc-butildimetilsililoxi) -20- (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (?) -enil ) -9 , 10-secopr-egna-5 (E) , 7 (£) , 10 (19) -trieno (65,2 g, 102 mmol) . Se encontró que los datos de punto de fusión, el análi-sis elemental, la absorción de UV-VIS y de espectrometría -de masas coincidían por completo con la estructura descripta anteriormente por M. J. Cal erley in Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 461-6, 1987 con respecto al compuesto 17. 13-C RMN (CDC13) : 2-00,4, 153,4, 151,8, 142,5, 135,5, 128,1, 121,4, 116,5, 106,5, 70,0, «7,0, 56,0, 55,3, 46,0, 43,7, 40,2, 40,1, 3¾,4, 2-8,7, 27,4, 25,7, 25,6, 23,2, 22,1, 19,3, 18,5, 18,1, 17,9, 12,1, 1-0,7, 10,7, -5,0, -5,0, -5,1, -5,1 ppm.

Ejemplo 1A: 20 (R) , 1 (S) , 3 (R) -bis ( terc-butildimetilsililoxi) -20- (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , lO-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno Compuesto Va (Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) A una solución del éster dietílico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil) fosfónico (compuesto VII / R3, R = etilo) en THF (16 mi) se agregó NaHMDS -(hexametildisilasano sódico ) (3,2 mi, 2 M en THF) en un lapso de 10 minutos a menos de -5O°C y se la siguió agitando por espacio de 3-4 h seguida por la adi-ción de una solución de 1 (S) , 3 (R) -bis ( terc-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9 , 10-secopregna-5{E) , 7 (E) , 10(19) -trieno (compuesto Illa/ Rlt R2 = terc-butildimetilsililo) (2 g) en THF (3 mi) a menos de -50°C. Se siguió agitando la reacción durante 2 h más a menos de -S0°C y luego durante 2 h a -25°C antes de elevar la temperatura a temperatura ambiente de un día para otro. Se controló que la reacción se completara por HPLC [-Columna LxChrosorb Si 60 5 um 250 x 4 mm de Merck, flujo de 1,5 ml/min, detección a 270 nm, hexano/acetato -de etilo 10 :2 ( : ) ] Ejemplo IB: 20 (R) , 1 (S) , 3 (R) -bis-( terc-butildimetilsililoxi) -20- <3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , lO-secopregna-5 (E) , 7 (S) , 10 (19 ) -trieno Compuesto Va (Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) A una solución del éster dietílico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil) fosfónico ^compuesto VII / R3, R4 -etilo) (1,51 g) y THF {16 mi) se agregó NaH (265 mg) en el curso de 3 min a menos de -50°C y se lo continuó agitando durante 2-3 para luego proceder a la adición de una solución de 1 (S) , 3 (R) -bis ( terc-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9 , 10-secopregna-5 (E) , 1 (?) , 10 (19) -trieno (compuesto Illa/ Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) (2,1 g) en THF (3 mi) a menos de -5 °C. . Se siguió agitando la reacción durante 2 h más a menos de -50°C y luego -durante 3,5 h a -25°C antes de elevar la temperatura a temperatura ambiente de un día para otro. Se controló que la reacción se completara por HPLC {-Columna LiChrosorb Si 60 5 um 250 x 4 mm de Merck, flujo de 1,5 ml/min, detección a 270 nm, hexano/acetato de etilo 100:2 <v:v)] -Ejemplo 1C: 20 (R) , 1 (S) , 3 (R) -bis ( terc-butildimetilsililoxi) -20- (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil ) -9 , 10-secopregna-5 (E) , 7 {E) , 10 (19 ) -trieno Compuesto Va <Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) A una solución del éster dimetílico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil) fosfónico (compuesto VII / R3, R4 = metilo) (1,51 g) y THF (16 mi) se agregó NaH DS (3,2 mi, 2 M en THF) en un lapso de 10 minutos a menos de -50°C y se la siguió agitando por espacio de 4 h seguidas por la adición de una solución de 1 (*S) , 3 (R) —bis ( erc-butildimetilsililoxi) -2 (S) -formil-9, 1 -secopregna-5 (S) ,1{E) , 1 (19 ) -trieno (compuesto Illa/ Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) (-2 g) en THF (3 mi) . -Se siguió agitando la reacción durante 2 h más a menos de -50°C y luego durante 2 h a -25°C antes de elevar la temperatura a temperatura ambiente -de un día para otro. Se controló que la reacción se completara por HPLC [Columna LiChrosorb Si "60 5 um 250 x 4 mm de Merck, flujo de 1,5 ml/min, detección a 27? -nm, hexano/acetato de etilo 100:2 (v:v) ] Ejemplo ID: 2 (R) , 1 (S) ,3 jR) -bis ( fcerc-butildimetilsililoxi) -20- (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , 10-secopregna-5 {E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno Compuesto Va (Ri, R2 = terc-butildimetilsilil-o) Se agitó a 33 °C de un día para otro una mezcla de éster dimetílico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil) fosf-ónico (compuesto VII / R3, R = metilo) (1,08 g) 1 (S ) ,3 (R) -bis ( terc-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9, 10-secopregna- 5 (E) , 7 (S) , 10 (19) -trieno (compuesto Illa / i, R2 = te c-butildimetilsililo) (1,28 g) , tolueno (15 mi), agua (1,2 mi), bromuro de tetrabutilamonio (49 mg) y una solución de hidróxido de sodio al 27,7% (1,54 mi). Se controló que la reacción se completara por HPIC [Columna LiChrosorb Si -60 5 um 250 x 4 mm de Merck, flujo de 1,5 ml/min, detección a 270 nm, hexano/acetato <ie eti1o 100:2 { : ) ] Preparación 3 : 1 (S) , 3 (R) -bis (fcer^-butildiírietilsililoxi) -20-(S) -formil-9 , 10-secopregna-5 (Z) ,7(S) ,10(13)-t ibe o Compuesto Illb (Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) Se puede fotoisomerizar el 1 (S) , 3 (R) -bis { terc--butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9, 10-secopregna-"5(E) ,? (E) , 1 {19 ) -trieno (-compuesto Illa / i, R2 = üer-c-butildimetilsililo) en tolueno utilizando antraceno -como sintetlzador de tripletes seguido por cromatografía del producto -crudo para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDCI3) : 204,8, 148,1, 139,7, 13*5,4, 122,7, 118,2, 111,1, 71,9, -67,3, 55,4, 51,3, 49/6, 46,0, 45,9, 44,6, 40,1, 28,6, 26,3, 25,7, 25,6, 23,1, 22,3, 18,0, 18,0, 13,4, 12,2, -4,9, -5,0, -5,3 ppm. Ejemplo 2 20 <R) , 1<S) , 3 (R) -bis (terc-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9 , 10-secopregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19 ) -trieno Compuesto Vb (R1# R2 = fcerc-butildimetilsililo) Se puede emplear el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, utilizando 1(S) , 3 (R) -bis ( terc-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil- , l -secopregna-5 ( Z) ,7 (E) , 10 (19 ) -trieno (compuesto Illb / Ri, R2 = 'feer.c-butildimetilsililo) como material de partida, excepto que se puede purificar el producto por cromatografía en lugar de cristalización para dar el compuesto del título. ¾ RMN (CDCI3) : 6,78 (dd, 1H) , 6,24 (d,lH), 6,16 <d, 1H) , 6,02 <-d,lH), 5,19 ½,1H), 4,87 (d, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,20 <m,lH), 2,85 (dd,lH), 2,46 {dd,lH), 2,38 - 1,20 (m,1^6H), 1,13 <d,3H), 1,08 (m,2H), 0,91 <m,2H), 0,89 (s,18H), 0,59 (-s,3H), 0,07 (m,12H) ppm. Preparación 4 : 1 (S) , 3 (R) -dihidroxi-20<S) -formil-9 , 10-secopregna-5(Z) ,7 (E) ,10(19)-trieno Illb -(Ri, R2 = hidrógeno) Se puede desproteger el 1 (S) , 3 (R) -bis< terc-butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9 , 10-secopregna-5(Z) , 7(£) , 10 (19) -trieno Compuesto Illb / Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) obtenido en la Preparación 3 -con ácido fluorhídrico acuoso (4?%) para dar el compuesto oel título Illb (Ri, R2 = hidrógeno). ¾ RMN (-CDC13) : 9,58 (-d,lH), -6,37 (d,!H), 6,04 ( 1,1H), 5,33 (s,lH), 4,99 (s,lH), 4,43 (m, 1H) , 4,23 <m,lH), 2,65 (dd, 1H) , 2,60 (dd, 2H) , 2,44 - 2,26 tm,2H), 2,10 - 1,30 (m,14H), 1,14 (d,3H), 0,60 s,3H) ppm. Ejemplo 4 1(S) ,3 (R)-dihidroxi-20-(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-l' (E)-enil) -9,10-secopregna-5 (Z) ,1 (E) , 10 (19) -trieno Compuesto Vb ^Ri, R2 = hidrógeno) Se puede emplear el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, - utilizando 1 (S) , 3 (R) -dihidroxi-20 (S) -formil-9 , 1?-secopregna-5.(Z) , 7 (E) , 1-0 (19) -trieno (compuesto Illb (Ri, R2 = hidrógeno) -obtenido en la preparación IV como material de partida, -excepto que el producto puede ser purificado por cromatografía en lugar de cristalización para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDCI3) : 200,8, 15-2,1, 147,7, 142,2, 133,5, .128,3, 124,7, 117,4, 111,8, 70,7, 66,8, 56,1, 55,5, 46,1, 45.2, 42,8, 40,3, 40,2, 29,0, 27,4, 23,5, 22,3, 19,5, 1S,7, 12.3, 11,0 ppm. Preparación 5 : 5 1{S) ,3 (R)-bis(trimetilsililoxi)-20(S)-formil-9,10-secopregna- 5 {Z) , 7 (E) , 10 (19 ) -trieno . Compuesto Illb (Rx , R2 trimetilsililo) Se puede hacer reaccionar 1 (S) , 3 ( ) -dihidroxi-20 S) - formil-9 , 10-secopregna-5 (Z) ,7 (E) , 1? (19 ) -trieno (compuesto Illb 0 (Ri, 2 = hidrógeno) obtenido en la preparación 4 -con trimetil silil cloruro en presencia -de trietilamina en diclorometano . El producto crudo obtenido se puede purificar por cromatografía para dar el compuesto del título puro. 13C RM <CDC13): 204,7, 147,8, 140,1, 135,2, 122,9, 118,1, 111,4, 5 71,4, 67,0, 55,4, 51,3, 49,5, 46,0, 45,7, 44,6, 40,1, 28,7, 26,3, 23,2, 22,3, 13,4, 12,2, 0,0, -0,1 ppm. Preparación : 1 (S) - terc-butildimetil-sililoxi) -3- (R) -hidroxi-20 (S) - formil-9,10-secopregna-5{E) ,7 (E) ,1 119) -trieno. ? Illa (Ri - hidrógeno, R2 = terc-butildimetilsililo) y 1{S) -hidroxi-3{R) -terc-butil-dimetilsilil-oxi) -20 (S) -formil- 9 , l-O-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19 ) -trieno Illa ( i = terc-butildimetil-sililo, R2 = hi-drógeno) . Se puede desprofeeger parcialmente =el 1 (5) , 3 (R) -bis {-t-erc-'5 butildimetilsililoxi ) -2 iS) -formil-9 , 10-secopregna-5 (E) , 7 (?) , 10 (19) -trieno (compuesto Illa / Ri , R2= terc-butildimetilsililo) con fluoruro de tetrabutilamonio para dar una mezcla de los compuestos del título y el derivado sin proteger Illa (Ri , R2 = hidrógeno) . Los compuestos de la mezcla se pueden separar por cromatografía en columna para dar fracciones puras de los compuestos Il a (Ri = hidrógeno, R2 = terc-butildinvetilsililo) , ), ½ RMN fCDCl3) : 9,59 (d, 1H) , 6,50 (d,lH), 5,86 <d,lH), 5,01 (s,lH), 4,94 (s,lH), 4,48 (t,lH), 4,24 (m,lH), 2,88 {dd,lH), 2,62 <dd,lH), 2,50 - 2,30 -(m,2H), 2,11 - 1,30 (m,14-H), 1,13 d,3H), 0,88 (s,9H), 0,60 (s,3H), 0,06 (s,3H), 0,04 <s,3H) ppm; y Illa {Ri = fcer-e-butildimetilsililo, R2 = hidrógeno), ½ R (CDC13) : 9,59 (d,lH), 6,49 (d,lH), 5,86 (d,lH), 5,07 (s,lH), 4,95 (s,lH), 4,49 (m,lH), 4,20 (m,lH), 2,87 (dd,lH), 2,52 (dd,lH), 2,45 -2,30 (m,2H), 2,12 - 1,31 (m,14H), 1,13 (d, 3H) , 0,86 (s,9H), 0.59 <s,3H), 0,06 (s,6H) ppm. Ejemplo 5 1 (S) -terc-butildimetilsilil) -3 ( R) -hidroxi-20 (R) - (3 '-ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' [E) -enil ) -9 , 10-secopregna-5(g) ,7 (E) ,10(19)-trieno Compuesto Va Ri = hidrógeno, R2 = terc-butiLdime-tilsi1il ) •Se puede emplear el mismo procedimiento -ojue en el Ejemplo 1, utilizando el 1 (3) -terc-butildimetilsilil) -3 <R) -hidroxi-20 { S) -formi1-9,10secopregna-5 (E) , 7 (E) , 1? { 19 ) -trieno . (compuesto Illa (Ri = hidrógeno, R2 = terc-butildimetilsililo) de la Preparación '6 como material de partida, excepto que el producto se puede purificar por cromatografía en lugar de cristalización para dar el compuesto del título. 1H RMN (-CDCI3) : 6,75 (dd,lH), 6,50 (d, 1H) , €,14 -(d,lH), 5,84 {d,lH), 5,00 (s,l-H), 4,92 (s,lH), 4,47 (t,lH), 4,22 (m,lH), 2,85 (dd,lH), 2,62 (dd,lH), 2,43 (dd, 1H) , 2,29 (m,lH), 2,15 - 1,15 (m,15H), 1,11 (d,3H), 1, 06 (m, 2H) , 0,87 ís,9H) , 0,86 -(m,2H), 0.59 (s,3H), 0,06 (s,3H), 0,04 (s,3H) ppm. Ejemplo 6: 1(S) -hidroxi-3 R) - terc-butildimetilsilil-20 (R) - (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , 10-secopregna-5 (E) ,7 (E) , 10(19) -trieno Compuesto Va (Ri =, terc-butildimetil-sililo, R2 =hidrógeno) Se puede emplear el mismo procedimiento gue en el Ejemplo 1, utilizando el 1 (S) -hidroxi-3 (R) - terc-butildimetil*silil-2O<S) -formil-9, l-0-secopregna-5 (E) ,7 (E) , 10 ( 19 ) -trieno . (compuesto Illa / Ri = terc-butildimetilsililo, R2 = hidrógeno) de la Preparación 6 como material de partida, excepto -que el producto se puede purificar por cromatografía en lugar de cristalización para dar el compuesto del título. ½ RMN (CDCI3) : 6,76 (dd,lH), -6,49 (d,lH), 6,14 -(d,lH), *5,'85 ^,??), 5,06 (s,lH), 4,95 (s,lH), 4,49 (m, l-H) , 4,19 <m, 1H) , 2,S6 (dd,lH), 2,52 (dd, 1H) , 2,45 - 1,20 (m, 17H) , 1,12 <d,3H), 1,07 (m,2H), 0,8-8 (m,2H), 0,86 4s, H), 0,59 (s,3H), 0,06 (s,6H) ppm. Ejemplo 7 : Aductos áe S02 de 20 (R) , 1<S) , 3 (R) -bis (terc-butildimetilsililoxi ) -20- (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' {E) -enil)-9,10-secopregna-5 (E) ,1{E) , 10 (19 ) -trieno Compuesto Villa y VIIIb (Ri, R2 = terc-butildimetilsililo) Se agitó a. 33°C durante aproximadamente 1,5 h, una mezcla de éster dietílico del ácido (2-ciclopropil-2-oxoetil) fosfónico (compuesto VII / R3, R4 = etilo) (3? g) , aductos de S02 de 1 (S) , 3 (R) -bis ( ter -butildimetilsililoxi) -20 (S) -formil-9 , 10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19 ) -trieno (compuestos Vía y VIb / Rif R2 = terc-butildimetilsililo) (34,5 g) (compuestos 14a y 14b descriptos en el articulo de M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol . 43, No. 20, pp. 4-609-4619, 1987), tolueno (350 mi) , agua (35 mi) , bromuro de tetrabutilamonio (1,05 g) y una solución de hidróxido de sodio al 27,7% (35 mi) . Cuando se consideró que la reacción se había completado, según 1^ HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 5 um 250 x 4 mm de Merck, flujo de 1,5 ml/min, detección con EM, hexano/acetato de etilo 100:2 -(v:v) ] , se agregó agua (160 mi). Se ajustó el pH de la mezcla é reacción a pH 8,5-9,5 mediante la adición -de una solución de ácido fosfórico (aproximadamente . 2<0%) •manteniendo la temperatura a entre 20 y 25°C. Se separó la fase orgánica y luego se procedió a la -adición de -BE (90 mi), agua (600 mi), cloruro de sodio acuoso saturado (60 mi) .e hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) . -Se separó la fase de tolueno y se r-etiró el solvente al vacío sin calentar (preferentemente a menos de 30°C) para dar los dos aductos epiméricos de S02 Villa y VlIIb / ¾, R2 = ter-c-butildimetilsililo en forma de mezcla sólida que contenía predominantemente Villa según lo indicado por la TLC. Se pudieron separar los dos aductos «epimérioos de S02 Villa y Vilib por medio de cromatografía. Además, se pudo obtener Villa cristalino mediante la trituración de la mezcla sólida con metanol. 1H RMN <CDC13) Villa/ Rlf R2 = terc-butildimetilsililo. ¾ RMN (CDC13) Villa/ Rlf R2 = feerc-butildimetilsililo = 6,73 (dd,lH), 6,14 <d,lH), 4,69 (d,lH), 4,62 (d,lH), 4,35 (s,lH), 4,17 (m, 1H) , 3,92 (d, 1H) , 3,58 (d,lH), 2,61 (m,lH), 2,29 {m, 1H) , 2,2 - 1,2 (m,16H), 1,11 (d,3H), 1,05 m,2H) , 0,90 (m(2H), 0,87 (s,9H), 0,85 (s,9H), 0,68 <s,3H), 0,06 (s,3H), 0,05 (s,3H), 0,04 -(-s,3H), 0,02 (s,3H) ppm. Ejemplo 8 : Aductos de S02 de 2? (R) , 3 (R) -bis (¦ter-c-butildimetilsililoxi) -20- ( 3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil ) -9 , 10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 1-0 (19) -trieno Compuesto XVIa y XVIb jRi = t-erc-bu ildimetilsililo) El mismo procedimiento qae en el Ej-empl-o 7, utili-zando los aductos de S02 de 3 (R) - (íverc-butildimetilsililoxi) -20 (S) - formil-9 , 10-secopregna-5~(.E) , 7 {E) , 10 (19 ) -trieno {mezcla de los dos aductos epiméricos de S02 XVa y compuesto XVb) como material de partida para dar los dos aductos epiméricos de S02 XVIa y XVIb / Ri = terc-butildimetilsililo en forma -de mezcla sólida que contiene predominantemente XVIa según indicado por TLC. Se pudieron separar los -dos aductos epiméricos de S02 XVIa y XVIb por medio -de cromatografía. Además, se pudo obtener Villa cristalino mediante la trituración -de la mezcla sólida con metanol. 1H RMN CDCI3) {mezcla de los -dos aductos epiméricos de S02 XVIa y XVIb / ¾ = terc-butildimetilsililo 200,3, 151,6, 151,4, 149,8, 149,2, 130,5, 130,1, 128,3, 128,1, 126,6, 126,3, 110,5, 110,0, 67,4, 66,7, 66,6, 66,3, 58,0, 57,9, 55.8, 55,6, 55,3, 55,2, 46,3, 45,5, 39,9, 39,7, 34,4, 34,1, 33.9, 31,4, 30,8,. 30,5, 29,6, 25,1, 27,3, 27,1, 26,7, 25,6, 25,1, 24,4, 24,1, 23,6, 23,2, 22,4, 21,9, 21,9, 19,4, 19,3, 18,6, 18,4, 17,9, 17,9, 13,9, 12,2, 11,9, 10,8, -5,0 ppm. Ejemplo 9 20 (R) , 3 (R) - (t-erc-butildimetilsililoxi) -20- (3 ' -ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , 10-secopregna-5 (E) , 7 {E) , 10 (19 ) -trieno Compuesto XIVa (Ri = terc-butildimetilsililo) Se agitó a 33°C durante aproximadamente 1 , una mezcla de ETH655 és&er dietílico del áci-do (2-ciclopropil-2-oxoetil) fosfónico (compuesto VII / R3, R4 = etilo) (22,4 g) , 3 (R) - { terc-butildimetilsililoxi) -20 (S) -fo-rmil-9, 10-s.ecopr-egna-5 (E) , 7 {?) , 10 (19) -trieno (compuestos XlIIa / Ri = tere-butildimetilsililo) (27 g) preparado de acuerdo con M. J. Calverley, Tetra-hedron, Vol . 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987), tolueno (328 mi), agua (35 mi), bromuro de tetrabutilamonio (0,93 g) y una solución de hidróxido de sodio al 27,7% (38 g) . Cuando se consideró que la reacción se había completado, según la HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 5 um 250 x 4 mm de Merck, fluj-o de 1,5 ml/min, detección a 270 nm, hexano/acetato de etilo 100:2 <v:v)], se agregó agua {150 mi). Se ajustó el ,pH de la mezcla de reacción a pH 7,8 mediante la adi-ción de una solución de ácido fosfórico (aproximadamente al. 20%) manteniendo la temperatura a .entre 20 y 25°C. Se separó la fase orgánica y lu-ego se procedió a la adición de agua {2000 mi), cloruro de sodio acuoso saturado (36 mi) e hidrogeno carbonato de sodio acuoso saturado (6 mi) . Los solventes orgánicos se separaron al vacío. 13C RMN (CDC13) (compuesto XlVa / Ri= tere-butildimetilsililo) : 200,3, 151,8, 149,8, 142,8, 136,4, 128,1, 119,7, 116,1, 107,4, 69,2, 56,1, 55,3, 45,9, 40,2, 40,0, 37,3, 35,0, 30,9, 28,7, 27,3, 25,7, 23,2, 22,0, 19,3, 18,5, 18,0, 12,2, 10,7, -4,9 ppm. Ejemplo 10: l-Ciclopropil-4- {4-trietilsilaniloxi-7a-metil-octahidro-inden-1-il) -pent-2-en-l-ona Compuesto XX (R¾= trietilsililo) Se agregó 2- (7a-Metil-4-trietilsilaniloxi-octahidro-i-nden-l-il) -propionaldehído IX {Rs = -trietilsililo), sintetizado de acuerdo con lo descripto en Eur. J. Org. Chem. 2003, pp. 3-8-89-3S95, (2) a una mezcla de terc-butóxido de Li (0, 6 g) y 2-ciclopropil-2-oxoetil) fosfóni-co (compuesto VII / R3, R4 = etilo) (1,62 g) , en THF (50 mi) a -50°C. Una vez completada la reacción, se la detuvo con agua (50 mi) y se la extrajo -con hexano (100 mi) . Se filtró la fase orgánica a través de gel de sílice y se la concentró al vacío para dar el compuesto XX (¾ = trietilsililo) en forma de aceite traslúcido (2 g) . XH R (CDCL3) : 6,74 (dd, 1H) , 6,12 (d,lH), 4,03 (m,lH), 2,40 - 0,80 (m,2lH), 1,0*6 (d,3H), 0,94 (t,9H), 0,54 (q,6H) ppm. Preparación 7 l-Ciclopropil-4- (4-trietilsilaniloxi-7a-metil-octahidro-inden-l-il) -pent-2-en-l- (S) -ol Compuesto XXIa (R5 = trietilsililo) Se mezcló (1S, 2R) - (-) -cis-l-amino-2-indanol (6,33 g, 0,87 eq.) con MTBE (100 mi) bajo atmósfera de nitrógeno a 15-25°C y luego se adicionó ?,?-dietilanilina-borano (16,*0 mi, 1,85 eq. ) a esa temperatura. La mezcla fue agitad hasta que no se -observó más evolución de hidrógeno. Se disolvió 1-Ciclopropil- - (4-1rieti1si1añiloxi-7a-meti1-oct hidro-inden-1-i1) -pent-2-en-l-ona (compuesto XX / R5 trietilsililo) obtenida en el Ejemplo 10 (19,0 g) en MTBE (80 mi) a temperatura ambiente y luego se la agregó por goteo a dicha mezcla a 15-25°C en el transcurso -de 2 horas . La mezcla fue agi-tada por espacio -de aproximadamente 10 minutos una vez completada la adición y luego inactivada con NaHC03, acuoso saturadlo (100 mi) y extraída con hexano (200 mi) . Se separó la fase orgánica y se la lavó con ácido clorhídrico 1 M (4x120 mi) a 0-10°C seguida por lavado con NaHC03 acuoso saturado (100 mi) y agua (50 mi) para dar la mezcla del compuesto XXla y XXlb (R5 = trietilsililo) en una razón molar -de 87:13 según verificación por análisis de HPLC -{Columna LiChr-osorb Si 60 5 um 250 x 4 mm de Merck, flujo de 1,5 ml/min, detección a 270 nm, hexano/acetato de etilo 100:2 (v:v) : TA XXla = apr. 9,9 min, TA XXlb = apr. 8,4 min} ½ RMN (CDC13) XXla / R5= trietilsililo: 138,-0, 128,3, 76,6, 69,1, 56,2, 41,9, 40,5, 39,0, 34,4, 30,1, 27,4, 22, 8, 20,0, 17,5, 17,3, 13,5, 6,7, 4,7, ppm; XXlb / R5= trietilsililo : 138,2, 12-8,4, 77,1, 69,2, 56,1, 53,0, 41,9, 40,5, 39,1, 34,4, 27,5, 22,8, 20,0, 17,5, 17,4, 13,5, 6,7, 4,8 ppm. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la ^citada invención, es el que -resulta claro de la presente descripción *de la invención.

Claims (44)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para preparar un compuesto de la estructura general Va, Vb, Villa, VlIIb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb o XX respectivamente, caracterizado porque Ri y R2 son los mismos o diferentes y representan un grupo protector de hidrógeno o hidroxi, y en donde R5 representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi; el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Illa, Illb, Vía, VIb, XlIIa, XlIIb, XVa o XVb o IXX, respectivamente, en donde R , R2 y R5 son como se definieron anteriormente; con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alguinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloal uenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
2. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la estructura general Va, caracterizado porque ¾ y R2 son el mismo o diferente y representan cada uno hidrógeno o un grupo protector hidroxi, el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Illa, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aral uiñilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
3. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la estructura general Vb, caracterizado porque Ri y R2 son el mismo o diferente y representan cada uno hidrógeno o un grupo protector hidroxi, el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Illb, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente, con un fosfonato de la estructura general VII, R en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo , arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base. .
4. Un método de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la estructura general Villa o VlIIb respectivamente, caracterizado porque Ri y R2 son el mismo o diferente y representan cada uno hidrógeno o un grupo protector hidroxi, el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Vía o VIb respectivamente, en donde Ra y R2 son como se definieron anteriormente, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
5. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la estructura general XlVa, caracterizado porque Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura general XlIIa, en donde ¾. es como se definió anteriormente, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralguenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, al uilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la estructura general XlVb, caracterizado porque ¾ representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura general XlIIb, en donde Ra es como se definió anteriormente, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, al uilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la estructura general XVIa o XVIb respectivamente, caracterizado porque Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi , el método comprende hacer reaccionar un compuesto de la estructura general XVa o XVb respectivamente, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralguenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un compuesto de la estructura general XX, en donde R5 es como se definió anteriormente, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base.
9. 9. Un método para preparar calcipotriol o calcipotriol monohidratado, caracterizado porque comprende el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
10. 10. Un método para preparar calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general I la, en donde Ri y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialguilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general Va, en donde ¾. y R2 son como se definieron anteriormente; (ii) reducir el compuesto de la estructura general Va con un agente reductor apropiado, para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de los compuestos de la estructura general IXa y en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (iii) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb; (iv) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (v) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, remover el o los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar calcipotriol; y (vi) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado .
11. 11. Un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura en donde Ri y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralqnenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general Vb, en donde ¾. y R2 son como se definieron anteriormente; (ii) reducir el compuesto de la estructura general Vb con un agente reductor apropiado, para dar un compuesto de la estructura general Xa o una mezcla de los compuestos de la estructura general Xa y Xb, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (iii) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general Xa de la mezcla de compuestos de la estructura general Xa y Xb; (iv) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, remover el o los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar calcxpotriol; y (v) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado .
12. 12. Un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Vía y/o Vlb, en donde Ri y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno- o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general Villa y/o VlIIb, en donde i y R2 son como se definieron anteriormente; (ii) calentar los compuestos de la estructura general Villa y/o VlIIb anterior a 60°C en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general Va, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (iii) reducir el compuesto de la estructura general Va con un agente reductor apropiado, para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de los compuestos de la estructura general IXa y IXb, en donde ¾ y R2 son como se definieron anteriormente; (iv) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb; (v) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en como se definieron anteriormente; (vi) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, remover el los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de estructura general Xa para generar calcipotriol ; y (vii) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado.
13. 13. Un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Vía y/o VIb, en donde Ra y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalguilo, hidroxialquilo, alguenilo, alquinilo, aral uilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralguilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general Villa y/o VlIIb, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (ii) reducir los compuestos de la estructura general Villa y/o VlIIb con un agente de reducción apropiado en un solvente inerte, para dar los compuestos de la estructura general Xlaa y/o Xlba, o una mezcla de los compuestos de la estructura general Xlaa y/o Xlba y Xlab y/o Xlbb, en donde ¾ y R2 son como se definieron anteriormente; (iii) separar opcionalmente los compuestos de la estructura general Xlaa y/o Xlba de la mezcla de reacción; (iv) calentar los compuestos de la estructura general Xlaa y/o Xlba por encima de 60°C en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general IXa, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (v) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de reacción; (vi) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (vii) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, remover el o los grupos protectores hidroxi Rx y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar calcipotriol ; y (viii) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado; en donde las etapas (vi) y (vii) pueden ser en orden inverso.
14. 14. Un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general Xllla, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquiñilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alguenilo, alquinilo, aralquilo, aralguenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XlVa, en donde ¾ es como se definió anteriormente; (ii) hidroxilar el compuesto de la estructura general XlVa con un agente de hidroxilacion apropiado para dar un compuesto de la estructura general Va, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R2 es hidrógeno; (iii) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de la estructura general Va, en donde Rx representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R2 es hidrógeno, con un agente protector apropiado, para dar un compuesto de la estructura general Va; en donde Ri y R2 son el mismo o diferente y representan un grupo protector hidroxi ; (iv) reducir el compuesto de la estructura general Va con un agente reductor apropiado, para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb, en donde i y R2 son como se definieron anteriormente; (v) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb; (vi) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general IXa a un compuesto de la estructura general Xa, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (vii) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, remover el o los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar calcipotriol; y (viii) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado.
15. 15. Un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general XIIIb, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aral uilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XlVb, en donde Ri es como se definió anteriormente; (ii) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general XlVb a un compuesto de la estructura general XlVa, en donde Ri es como se definió anteriormente; (iii) hidroxilar el compuesto de la estructura general XlVa con un agente de hidroxilacion apropiado, para dar un compuesto de la estructura general Va, en donde Rx representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R2 es hidrógeno; (iv) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de la estructura general Va, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R2 es hidrógeno con un agente protector apropiado, para dar un compuesto de la estructura general Va, en donde Ri y R2 son el mismo o diferente y representan un grupo protector hidroxi; (v) reducir el compuesto de la estructura general Va con un agente reductor apropiado, para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (vi) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb; (vii) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en donde ¾ y R2 son como se definieron anteriormente; (viii) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, remover el o los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar calcipotriol; y (ix) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado.
16. 16. Un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general XVa y/o XVb, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XVIa y/o XVlb, en donde Ri es como se definió anteriormente; (ii) calentar los compuestos de la estructura general XVIa y/o XVlb por encima de 60 °C en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XlVa, en donde Ri es como se definió anteriormente; (iii) hidroxilar el compuesto de la estructura general XlVa con un agente de hidroxilacion apropiado, para dar un compuesto de la estructura general Va, en donde ¾ representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R2 es hidrógeno; (iv) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de la estructura general Va, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R2 es hidrógeno, con un grupo protector apropiado, para dar un compuesto de la estructura general Va, en donde Ri y R2 son el mismo o diferente y representan un grupo protector hidroxi; (v) reducir el compuesto de la estructura general Va con un agente reductor apropiado, para dar un compuesto de la estructura general IXa o una mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb, en donde Ri y R2 son como se definieron anteriormente; (vi) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general IXa de la mezcla de compuestos de la estructura general IXa y IXb; (vii) fotoisomerizar el compuesto de la estructura general IXa al compuesto de la estructura general Xa, en donde ¾ y R2 son como se definieron anteriormente; (viii) cuando Ri y/o R2 no son hidrógeno, remover el o los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general Xa para generar calcipotriol; y (ix) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado.
17. 17. Un método para producir calcipotriol o calcipotriol monohidratado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la estructura general IXX, en donde R5 representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con un fosfonato de la estructura general VII, en donde R3 y R4 son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XX, en donde R5 es como se definió anteriormente; (ii) reducir el compuesto de la estructura general XX con un agente reductor apropiado, para dar un compuesto de la estructura general XXIa o una mezcla de compuestos de la estructura general XXIa y XXIb, en donde R5 es como se definió anteriormente y R6 es hidrógeno; (iii) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general XXIa de la mezcla de compuestos de la estructura general XXIa y XXIb; proteger el grupo hidroxi alílico del compuesto de la estructura general XXIa con un reactivo protector hidroxi apropiado, para dar un compuesto de la estructura general XXIa, en donde R6 es un grupo protector hidroxi y R5 es como se definió anteriormente; (v) cuando R5 no es hidrógeno, remover el grupo protector hidroxi R5 del compuesto de la estructura general XXIa para dar un compuesto de la estructura general XXIa, en donde 5 es hidrógeno; (vi) oxidar el grupo hidroxi del compuesto de la estructura general XXIa con un agente de oxidación apropiado para dar un compuesto de la estructura general XXII, en donde R6 es como se definió anteriormente; (vii) acoplar el compuesto de la estructura general XXII con un reactivo de Wittig XXIIIa o un reactivo de Wittig Horner XXIIIb, en donde Ri y R2 representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, y en donde R3 y R son como se definieron anteriormente; en presencia de una base, para dar un compuesto de la estructura general XXIVa, en donde Ri y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, y en donde R6 es como se definió anteriormente; (viii) cuando R6 no es hidrógeno, remover el grupo protector hidroxi R6 del compuesto de la estructura general XXIVa; (ix) separar opcionalmente el compuesto de la estructura general XXIVa; (x) cuando Ri y R2 no son hidrógeno, remover el o los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 del compuesto de la estructura general XXIVa para generar calcipotriol ; y (xi) cristalizar opcionalmente el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar calcipotriol monohidratado .
18. 18 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 , caracterizado porque R3 y R4 son alquilo ( Cx-Cg ) .
19. 19 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 , caracterizado porque R3 y R4 son metilo o etilo.
20. 20 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 , caracterizado porque Ri y R2 representan hidrógeno y alquilsililo .
21. 21 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 , caracterizado porque Ri y R2 representan hidrógeno o ter-butildimetilsililo .
22. 22 . El método de conformidad con la reivindicación 8 ó 19 , caracterizado porque R5 representa trietilsililo y R3 y R4 son metilo o etilo.
23. 23 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 , caracterizado porque la reacción con el fosfonato de la estructura general VII se lleva a cabo bajo condiciones de transferencia de fase.
24. 24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque la reacción con el fosfonato de la estructura general VII se lleva a cabo bajo condiciones de transferencia de fase en una mezcla de tolueno o xileno y agua con un haluro de tetraalquilamonio o sulfato ácido de tetraalquilamonio como el catalizador de transferencia de fase y con un hidróxido de metal alcalino y/o un hidróxido de tetraalquilamonio como la base.
25. 25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque la reacción con el fosfonato de la estructura general VII se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C-50°C.
26. 26. Un compuesto de la estructura general Vb, caracterizado porque ¾ y R2 son el mismo o diferente y cada uno representa un grupo protector hidroxi o Ri representa hidrógeno y R2 representa un grupo protector hidroxi o R2 representa hidrógeno y i representa un grupo protector hidroxi .
27. 27. El compuesto, caracterizado porque es 20 (R) ,1(S) ,3 (R)-bis (ter-butildimetilsililoxi)-20- (3'- ciclopropil-3 ' -oxoprop-1 ' (E) -enil) -9 , 10-secopregna- 5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) -trieno de conformidad con la reivindicación 2
28. 28. Un compuesto de la estructura general XlVa, caracterizado porque Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición de que Ri no puede ser ter-butildimetilsililo .
29. 29. Un compuesto de la estructura general XlVb, caracterizado porque Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi .
30. 30. Un compuesto de la estructura general VII, caracterizado porque R3 y Rj son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi, con la condición de que el compuesto no sea dietil éster del ácido (2- ciclopropil-2-oxoetil) fosfónico.
31. 31. Un compuesto de la estructura general Illa, caracterizado porque ¾ y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición de que % y R2 no pueden ser ambos ter- butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo o triisopropilsililo, con la condición adicional de que cuando R2 es ter- butildimetilsililo, Ri no puede ser ter-butildifenilsililo .
32. 32. Un compuesto de la estructura general Illb, caracterizado porque Ri representa un grupo protector hidroxi y R2 representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi; o Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi y R2 representa un grupo protector hidroxi, excepto acetilo; con la condición de que Ri y R2 no pueden ser ter-butildimetilsililo.
33. 33. Un compuesto de la estructura general Vía o VIb, caracterizado porque Rx y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición de que Ri y R2 no pueden ser ter-butildimetilsililo .
34. 34. Un compuesto de la estructura general Xllla, caracterizado porque Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, excepto ter-butildimetilsililo .
35. 35. Un compuesto de la estructura general XlIIb, caracterizado porque Ri representa un grupo protector hidroxi, excepto ter-butildimetilsililo .
36. 36. Un compuesto de la estructura general XVa o XVb, caracterizado porque Ri representa un grupo protector hidroxi, excepto ter-butildimetilsililo, triisopropilsililo, acetilo o trietilsililo .
37. 37. Un compuesto de la estructura general XX, caracterizado porque R5 representa hidrógeno o un protector hidroxi .
38. 38. Un compuesto de la estructura general XXIa, caracterizado porque R5 y R.6 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición de que cuando R5 es hidrógeno R6 no es ter-butildimetilsililo y cuando R5 es benzoato, R6 no es ter-butildimetilsililo o hidrógeno.
39. 39. Un compuesto de la estructura general XXII, caracterizado porque Re representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi, excepto ter-butildimetilsililo .
40. 40. Un compuesto de la estructura general XXIIIb, caracterizado porque Ri y R2 son el mismo o diferente representan hidrógeno o un grupo protector hidroxi, y en donde R3 y R son el mismo o diferente y representan alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo o arilo, siendo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, arilo, oxo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , halógeno, alcoxi, carboxi, sulfo o hidroxi.
41. 41. Un compuesto de la estructura general XVIa o XVIb, caracterizado porque Ri representa hidrógeno o un grupo protector hidroxi .
42. 42. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-29 ó 31-41 como un intermediario en la manufactura de calcipotriol o calcipotriol monohidratado .
43. 43. Uso de dietil éster del ácido (2-ciclopropil-2- oxoetil) fosfónico en la manufactura de calcipotriol o calcipotriol monohidratado .
44. 44. Uso de un compuesto de conformidad con reivindicación 30 en la manufactura de calcipotriol calcipotriol monohidratado .