CN101607932B - 一种光化学反应制备骨化三醇的方法及其装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光化学反应制备骨化三醇的方法及其装置，将现有的骨化三醇生产过程中被当作杂质舍弃的5，6-反式异构体，经光化学反应转化为骨化三醇，从而使骨化三醇的生产收率提高约50％，光化学反应制备骨化三醇的方法在反应装置中进行，其主体结构包括含有夹套的反应器、石英玻璃灯管低压汞灯和低温冷却液循环泵；反应器中设有夹套，其内套采用耐热石英玻璃，外套采用外壁镀银镜的耐热石英玻璃；汞灯置于反应器内套中，反应液置于反应器的外套，反应器的外套上设置上、下两个出口；其制备方法工艺过程简单，反应易控，产品得率高，环保性强；所用设备装置结构简单，操作方便，节省能源，产品收率好。

Description

一种光化学反应制备骨化三醇的方法及其装置
技术领域：
本发明涉及一种光化学反应制备骨化三醇的方法及其装置，将现有的骨化三醇生产过程中被当作杂质舍弃的5，6-反式异构体，经光化学反应转化为骨化三醇，从而使骨化三醇的生产收率提高约50％。
背景技术：
骨化三醇是维生素D3在体内经肝脏的25-羟化酶及肾脏的1α-羟化酶共同代谢后最终起作用的物质，目前临床主要用于治疗骨质疏松、甲状旁腺功能减退、肾性骨营养不良等症。骨化三醇有多种合成路线，目前国内采用的是文献(HerbertE.Paaren，Hector F.Deluca，and Heinrich K.Schnoes；Direct C(1) Hydroxylation of vitaminD3and Related Compounds，J.org.chem.1980，45，3253-3258)的合成路线，该合成路线的优点是合成步骤少、生产周期短，且反应中用到的化学试剂均是乙醇等低毒性、低污染试剂，避免了其它合成路线中所用的如二氧化硫、苯等高毒性、高污染试剂，大大降低了对环境的污染；但该合成路线有一个最大的缺点，就是反应中会产生较多的杂质-5，6-反式异构体，反式异构体约占骨化三醇的一半左右，这些异构体都被当作杂质抛弃了，从而导致收率偏低、成本偏高。因此如何能将骨化三醇的5，6-反式异构体一步转化为骨化三醇就是一个很有价值的研究课题。近年来，通过用紫外线照射有机化合物溶液使之发生化学反应已应用于化学合成领域，例如尼龙-6或六氯化苯以及其它化合物的合成就是利用光化学反应进行的(文献《有机合成化学》(饭田弘忠著，培风馆发行)第278页、第198页)。中国科技大学的张临阳、张家穆、杨伟华、王燕君及W·富斯等人还公开了《一种合成卤代烃的光化学方法及其光化学反应器》的专利(专利号：93120480.1)。另外，在维生素D类似物的合成研究中也有人开始尝试运用光化学反应，例如Martin J.Calverley：Synthesis of MC 903，A Biologically Active Vitamin D MetaboliteAnalogue.Tetrahedron Vol.43，No.20，pp.4609，1987。中外制药株式会社道下纠正、渡边敏及加藤昌宏等人还公开了《光化学反应用紫外线照射装置以及使用它的维生素D衍生物的制备方法》的专利(专利号：99808107.8)，厦门金达威维生素股份有限公司的何剑洋、吴轶及郑文等人也公开了《一种光化学反应装置和预维生素D3的合成方法》的专利(专利号：200710009136.9)。综观上述文献及专利技术，目前尚未发现能将现有的骨化三醇生产过程中舍弃物5，6-反式异构体直接转化为骨化三醇的有效方法和技术装置。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，寻求设计提供一种适合光化学反应制备骨化三醇的方法及其使用的装置，利用光化学反应装置中汞灯发出的光量子的轰击效应，使物料分子键发生旋转，从而使现有的骨化三醇生产过程中产生的5，6-反式异构体转化为骨化三醇产品。
为了实现上述目的，本发明所述的光化学反应制备骨化三醇的方法在反应装置中进行，其工艺包括以下步骤：
1.先将骨化三醇原料药生产过程中产生的纯度≥95％的5，6-反式异构体收集于容器中；
2.将收集的5，6-反式异构体配制成重量或体积百分比浓度为0.1％～0.5％的无水乙醇溶液；
3.将配好的无水乙醇溶液置于循环冷冻机的储液罐中；
4.连接好低温冷却液循环泵和反应器间的管路，开启制冷机及循环泵，使反应液在反应器中循环；
5.待反应液温度达到20～30℃时，开启汞灯电源恒温常压条件下进行光化学反应，并得反应物或反应液；
6.取反应过程中的反应物样通过TLC检测光化学反应进度，待5，6-反式异构体在TLC中基本消失后，关闭汞灯，反应结束，得反应液；
7.将反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至干，得浅黄色固体；将浅黄色固体用体积比1∶3的乙酸乙酯-正戊烷重结晶，得白色针状结晶即为骨化三醇产品。
本发明涉及的光化学反应方程结构式为：
Figure G2009100172628D00031
  5，6-反式异构体                              骨化三醇
本发明所述的反应装置主体结构包括含有夹套的反应器、石英玻璃灯管低压汞灯和低温冷却液循环泵；反应器中设有夹套，其内套采用耐热石英玻璃，外套采用外壁镀银镜的耐热石英玻璃；汞灯置于反应器内套中，反应液置于反应器的外套，反应器的外套上设置上、下两个出口，其中下出口为进液口、上出口为出液口，反应液通过低温冷却液循环泵循环流动，反应液替代冷却液直接为汞灯降温，循环泵替代搅拌器使反应液均匀地受到光照，使光化学反应能够顺利进行；汞灯为能产生特定波长紫外光的低压汞灯，其特定波长为330nm；低温冷却液循环泵中带有一个10升用来储存反应液的储液罐，循环泵将反应液不停地循环于反应器中进行光化学反应；低温冷却液循环泵的最低工作温度为-80℃，为被光照升温的反应液降温，实现光化学反应在20～30℃进行；石英玻璃能更好地透过汞灯所发出的紫外光，外壁所镀银镜能更好地反射紫外光，提高光化学反应的效率，避免紫外光从反应器中逸出而伤害反应操作者。
本发明与现有技术相比，其制备方法工艺过程简单，反应易控，产品得率高，环保性强；所用设备装置结构简单，操作方便，节省能源，产品收率好。
附图说明：
图1为本发明涉及的光化学反应装置结构原理示意图，包括反应器1、汞灯2和循环泵3。
具体实施方式：
下面通过实施例并结合附图对本发明作进一步说明。
本实施例所述的光化学反应装置包括反应器1、汞灯2和低温冷却液循环泵3；其中反应器设有内外夹套，汞灯置于内套内，反应液在外套内循环，外套外壁镀有银镜，反射汞灯发出的紫外光，增加紫外光的利用率，防止紫外光逸出伤害反应操作者；反应器外套内的反应液通过低温冷却液循环泵在反应器中循环流动，使反应液均匀地接受光照并为汞灯降温，反应液温度保持在20～30℃；其汞灯型号为TQ718Z2，低温冷却液循环泵选择为DLSB-80/10L型。
实施例1：
本实施例在反应装置中进行，将纯度大于95％的5，6-反式异构体样品1g溶解于1000ml的无水乙醇中；选定光照反应温度为25±5℃，循环流速为50ml/min，光化学反应完毕后，将反应液的旋转蒸发仪减压浓缩至干，得浅黄色固体，与乙酸乙酯-正戊烷按体积比为1∶3进行重结晶，得白色针状结晶0.732g；经HPLC检测，含量为99.6％，经IR、UV-VIS、1HNMR、13CNMR等谱证实，经光化学反应所得产物为骨化三醇，光照反应转化率为76.9％。
实施例2：
本实施例在反应装置中进行，将5，6-反式异构体纯度大于等于95％的样品1g溶解于5000ml的无水乙醇中；调节光照反应温度为25±5℃，循环流速为50ml/min，光化学反应完毕后，将反应液的旋转蒸发仪减压浓缩至干，得浅黄色固体与乙酸乙酯-正戊烷按体积比1∶3进行重结晶，得白色针状结晶0.758g；经HPLC检测，含量为99.8％，经IR、UV-VIS、1HNMR、13CNMR等谱证实，经光化学反应所得产物为骨化三醇，其光照反应转化率为78.5％。

Claims (2)

1.一种光化学反应制备骨化三醇的方法，其特征在于光化学反应制备骨化三醇在反应装置中进行，工艺包括以下步骤：
(1)、先将骨化三醇原料药生产过程中产生的纯度≥95％的5，6-反式异构体收集于容器中；
(2)、将收集的5，6-反式异构体配制成重量百分比浓度为0.1％～0.5％的无水乙醇溶液；
(3)、将配好的无水乙醇溶液置于循环冷冻机的储液罐中；
(4)、连接好低温冷却液循环泵和反应器间的管路，开启制冷机及循环泵，使反应液在反应器中循环；
(5)、待反应液温度达到20～30℃时，开启汞灯电源恒温常压条件下进行光化学反应，并得反应物或反应液；
(6)、取反应过程中的反应物样通过TLC检测光化学反应进度，待5，6-反式异构体在TLC中基本消失后，关闭汞灯，反应结束，得反应液；
(7)、将反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至干，得浅黄色固体；将浅黄色固体：乙酸乙酯-正戊烷按体积比1∶3重结晶，得白色针状结晶即为骨化三醇产品；其涉及的5，6-反式异构体和骨化三醇的分子结构式分别为：
Figure FSB00000644484700011
5，6-反式异构体        骨化三醇。
2.一种光化学反应制备骨化三醇的装置，其特征在于主体结构包括含有夹套的反应器、石英玻璃灯管低压汞灯和低温冷却液循环 泵；反应器中设有夹套，其内套采用耐热石英玻璃，外套采用外壁镀银镜的耐热石英玻璃；汞灯置于反应器内套中，反应液置于反应器的外套，反应器的外套上设置上、下两个出口，其中下出口为进液口、上出口为出液口，反应液通过低温冷却液循环泵循环流动，反应液替代冷却液直接为汞灯降温，循环泵替代搅拌器使反应液均匀地受到光照，使光化学反应顺利进行；汞灯为能产生特定波长紫外光的低压汞灯，其特定波长为330nm；低温冷却液循环泵中带有一个用来储存反应液的储液罐，循环泵将反应液不停地循环于反应器中进行光化学反应；低温冷却液循环泵的最低工作温度为-80℃，为被光照升温的反应液降温，实现光化学反应在20～30℃进行；石英玻璃能透过汞灯所发出的紫外光，外壁所镀银镜能反射紫外光，提高光化学反应效率，避免紫外光从反应器中逸出而伤害反应操作者。 
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