BR112012004702B1 - Processo para a preparação de artemisinina, composto intermediário e uso do mesmo - Google Patents
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Abstract
processo fotoquímico para produção de artemisinina. a presente invenção refere-se a um novo processo fotoquímico para a preparação de artemisinina. são também fornecidos certos derivados do ácido di-hidroartemisínico úteis para a preparação da artemisinina.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade em 35 U.S.C. § 119 para o Pedido de Patente Europeu N°. 09305805.5, depositado em 1 de setembro de 2009.
[0002] A presente invenção refere-se a um novo processo fotoquímico para a preparação de artemisinina, assim como, dos derivados do ácido di-hidroartemisínico úteis para a preparação da artemisinina.
[0003] A artemisinina, um componente terapeuticamente ativo do fármaco tradicional Chinês Qinghao (Artemisia annua L.), é uma lactona sesquiterpenoide suportando um grupo de peróxi. A estrutura química da artemisinina é mostrada na fórmula que segue (A):
[0004] Artemisinina não tem apenas um excelente efeito antimalárico, mas também tem uma eficaz atividade antiparasitária para outros parasitas, tal como, Schistosoma japonicum etc. Além do mais, a artemisinina foi constatada ser imunossupressora, e foi uma vez empregada em um teste clínico para o tratamento de lúpus eritematoso com resultados promissores. Com a extensão do trabalho de pesquisa relacionado, foi constatado que o artesunato, um derivado da artemisinina, tem uma atividade imunossupressora mais forte do que a artemisinina. Pode alcançar melhores efeitos terapêuticos no tratamento de lúpus eritematoso e algumas doenças de pele.
[0005] A partir de alguns estudos, parece que a artemisinina ou seus derivados podem desempenhar um papel no tratamento do câncer.
[0006] A artemisinina é, por consequente, um composto útil, e uma necessidade existe para um processo fácil para a sua preparação.
[0007] Diferentes vias sintéticas são descritas na literatura, em que os ácidos di-hidroartemisínicos (DHAA) da fórmula (B)
ou derivados do DHAA, em particular seus ésteres, são empregados como os compostos de partida (Tetrahedron 2002 (58), 909-923). Estes derivados do DHAA são empregados em um método compreendendo, entre outras etapas, sua foto oxidação com um fotossensibilizador. Outras transformações ocorrem, a fim de fornecer a artemisinina. Em particular, os hidroperóxidos alílicos obtidos após a foto oxidação sofrendo a recombinação em um solvente polar aprótico.
[0008] Um diastereoisômero do DHAA é representado pela fórmula (B1)
[0009] Um processo em que a oxidação fotoquímica é empregada em uma etapa precoce para se obter um intermediário sintético (composto 4) da artemisinina na 3ª etapa de um processo compreendendo 16 etapas é descrito em Tetrahedron Letters, 1993 (34), 4435-4438. Este documento também descreve os ésteres de metila do DHAA empregados no final do processo.
[00010] No entanto, os processos sintéticos anteriores partindo do DHAA ou os ésteres de metila do DHAA têm, em particular, as desvantagens que seguem:
- - a preparação do éster do DHAA com os métodos clássicos é menos eficaz ou necessita do uso de reagentes caros ou não seguros;
- - a artemisinina finalmente obtida a partir do DHAA ou dos seus ésteres não é estável por causa da presença no meio dos subprodutos obtidos através das reações secundárias, tais como, abertura de anel, quando transportando o processo; e
- - a produção da artemisinina obtido é baixo.
[00011] Além disso, os métodos descritos na literatura envolvem numerosas etapas que podem torná-los inaplicáveis para a escala industrial.
[00012] Foi constatado até agora que, empregando-se os derivados do ácido di-hidroartemisínico em que a função do ácido carboxílico é ativada através dos grupos específicos de ativação, pode ser possível obter a artemisinina por meio de um processo fotoquímico de um pote com um elevado rendimento, ao mesmo tempo que ao significantemente reduzindo os custos da produção.
[00013] Foi constatado que o uso destes grupos de ativação e dos parâmetros de reação especialmente projetados pode fornecer uma ou mais das vantagens que seguem:
- - o uso dos derivados ativadas do DHAA como material de partida pode limitar a formação de subprodutos não desejados através das reações de interferência, tal como, a lactonização;
- - os cinéticos da reação podem ser aumentada quando empregando estes derivados ativados onde os grupos de ativação são os melhores grupos de saída, em comparação ao DHAA ou seus ésteres; e
- - preparação dos derivados ativados do DHAA pode ser de uma etapa simples e de procedimento quantitativo.
[00014] A fim de alcançar um processo adequado para a preparação de artemisinina, os processos da técnica anterior foram estudados para analisar e quantificar os subprodutos não desejados obtidos, em particular quanto aos cinéticos de sua formação, a fim de evitar sua aparência e para favorecer a formação de artemisinina.
[00015] Neste estudo, foi constatado que foi possível controlar a formação da diferentes intermediários de reação por ter a temperatura gradualmente elevada durante o processo. O produto de partida foi convertido em um primeiro intermediário sintético em uma baixa temperatura (abaixo de 0°C), que em seguida foi submetida a uma conversão em um segundo intermediário sintético a 0°C. Aumentando a temperatura acima de uma etapa subsequente permitiu a complete transformação deste segundo intermediário sintético na artemisinina.
[00016] Foi, por consequente, constatado que foi possível otimizar o processo por meio do uso dos níveis pretendido de temperatura a fim de limitar a formação dos subprodutos não desejados e para aumentar a produção na artemisinina.
[00017] Este estudo tornou possível projetar um processo específico para a preparação de artemisinina por meio da combinação os parâmetros da reação, tais como, por exemplo, temperatura, tempo e sequência das etapas sintéticas (processo de "um pote").
[00018] Além disso, por adequadamente combinar os parâmetros da reação, é agora possível realizar um processo de reação de "um pote" para se obter a artemisinina em que duas etapas subsequentes de oxidação são ligadas juntas, que não foi ensinada ou sugerida na técnica anterior.
[00019] É fornecido um processo para a preparação de artemisinina, compreendendo as etapas de:
- preparar de uma mistura compreendendo
(i) um ácido di-hidroartemisínico (DHAA) derivado da fórmula (I)
em que
- X é O, S, NH ou NO
- Y é um grupo selecionado a partir das fórmulas (II), (III) e (IV)
ou, quando,, X é O, Y pode representar OR4
- preparar de uma mistura compreendendo
(i) um ácido di-hidroartemisínico (DHAA) derivado da fórmula (I)
- X é O, S, NH ou NO
- Y é um grupo selecionado a partir das fórmulas (II), (III) e (IV)
- - R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogênios; um grupo de alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado ou um grupo de cicloalquila C3-C10, o referido grupo de alquila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; um grupo de trifluorometila; um grupo de cicloalquilalquila onde a cicloalquila e a alquila são como definido acima; um grupo de alquenila C2-C12 o qual é linear ou ramificado, o referido grupo de alquenila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; um grupo de heteroarila ou de arila C5-C14, o referido grupo de heteroarila ou de arila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; um grupo de arilalquila onde a alquila e a arila são como definido acima; ou um grupo de heteroarilalquila onde a heteroarila e a alquila são como definido acima;
- - R3 é R1, OR1, NHR1 ou NR1R2, onde R1 e R2 são como definido acima;
- - R4 é idêntico a R1, a não ser que R4 não pode representar hidrogênio ou então R4 representa um grupo de silila;
- - submeter a referida mistura a foto oxidação por meio de uma fonte de luz, e
- - recuperar a artemisinina, deste modo, obtida.
[00020] Em algumas modalidades, um derivado do DHAA da fórmula (Ia)
em que X e Y são como definido acima, é empregado no processo acima.
[00021] Quando um composto da fórmula (I) sob forma racêmica é empregado no processo acima, o diastereoisômero que não tem a fórmula estereoquímica da fórmula (Ia) pode ser separado da mistura da reação após a recuperação da artemisinina, por meio da purificação habitual, tal como, por exemplo, cristalização e filtragem, ao mesmo tempo que, simultaneamente separando qualquer subproduto não desejado que possa estar presente.
[00022] Alternativamente, a separação dos diastereoisômeros pode ser realizada para submeter a mistura da reação a foto oxidação, a fim de que somente o diastereoisômero da fórmula (Ia) está envolvido nas subsequentes etapas do processo.
[00023] De acordo com a presente descrição, o solvente orgânico significa um composto orgânico, isto é, compreendendo pelo menos um átomo de carbono, empregado para a solvatação de outras substâncias.
[00024] Os solventes orgânicos incluem solventes próticos e apróticos, e podem ser polares ou não polares.
[00025] Os Exemplos de solventes orgânicos adequados são dados aqui abaixo.
[00026] Um grupo de alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado pode ser selecionado, por exemplo, a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, sec-pentila, terc-pentila, neopentila, hexila, isohexila, sec-hexila, terc-hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila e dodecila. Em algumas modalidades, grupos de alquila C1-C6 os quais são lineares ou ramificados podem ser selecionados.
[00027] Um grupo de cicloalquila C3-C10 significa um grupo carbocíclico o qual pode compreender um ou dois anéis, tais como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
[00028] Um grupo de alquenila C2-C12 significa um grupo de hidrocarboneto ramificado ou linear contendo uma ou mais ligações não saturadas, tais como, por exemplo, etenila ou vinila, propenila ou alila, 1-propenila, n-butenila, i-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, hexenila, heptenila, octenila, decenila. Em algumas modalidades, os grupos de alquenila C2-C4 os quais são lineares ou ramificados podem ser selecionados.
[00029] Um grupo de cicloalquilalquila significa um grupo onde a cicloalquila e a alquila são como definido acima, tais como, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, cicloeptilmetila, ciclopropiletila ou ciclohexiletila.
[00030] Um grupo de arila C5-C14 significa um grupo carbocíclico não saturado compreendendo um ou dois anéis, tais como, por exemplo, fenila, naftila, indenila ou antracenila. Em algumas modalidades, o grupo de arila C5-C14 é fenila.
[00031] Uma arilalquila significa um grupo carbocíclico onde a alquila e a arila são como definido acima, tais como, por exemplo, benzila, feniletila, 2-pheniletila ou naftilmetila. Em algumas modalidades, a arilalquila é benzila.
[00032] Um grupo de heteroarila C5-C14 significa um grupo carbocíclico aromático compreendendo um, dois ou três anéis, ou um grupo carbocíclico compreendendo dois anéis em que um anel é aromático e o outro é completamente hidrogenado, ou um grupo carbocíclico compreendendo três anéis em que pelo menos um anel é aromático e o outro (s) é (são) completamente hidrogenados, o referido anel carbocíclico compreendendo um ou mais heteroátomos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de átomos de nitrogênio e oxigênio, tais como, por exemplo, furila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tetrazolila, benzofuranila, indolila, purinila, quinolila, isoquinolila, cromanila e naftiridinila.
[00033] Um grupo de heteroarilalquila significa um grupo onde a heteroarila e a alquila são como definido acima.
[00034] Os halogênios podem ser selecionados a partir de átomos de iodo, flúor, cloro e bromo.
[00035] Pelo menos um solvente orgânico empregado no processo descrito aqui pode ser, por exemplo, selecionado a partir de:
- - álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol, butanol, 1,2-butanediol, 1-3-butanediol, glicol, etc.;
- - solventes clorados, tais como, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, ortodiclorobenzeno, etc.;
- - cetonas, tais como, acetona, butanona, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MiBK), metilisopropilcetona (MiPK), cicloexanona, etc.;
- - sulfóxidos, tais como, dimetilsulfóxido, etc.;
- - sulfonas, tais como, sulfolano, etc.;
- - nitrilos, tais como, acetonitrilo, etc.;
- - amidas N,N-dissubstituídas, tais como, dimetilformamida, etc.;
- - ésteres, tais como, etilacetato, isopropilacetato, etc.;
- - heterociclos nitrogenados, tais como, piridina, etc.;
- - éteres, tais como, dietiléter, metila terc-butiléter (MTBE), metilciclopentiléter, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, dimetoxietano (glima), diglima, triglima, etc.;
- - alcanos, tais como, n-heptano, n-hexano, cicloexano, npentano, CMC (mistura de cicloexano e metilcicloexano), etc.;
- - solventes aromáticos, tais como, por exemplo, anisol ou tolueno, etc.;
- - e misturas destes.
[00036] Em algumas modalidades, diclorometano é empregado, em particular por razões de segurança. Em algumas modalidades, uma mistura dos solventes orgânicos é empregada.
[00037] A lista acima não é exaustiva, e uma pessoa versada na área é capaz de selecionar um solvente orgânico apropriado ou mistura dos solventes orgânicos com base em seu conhecimento geral.
[00038] Em algumas modalidades, pelo menos um solvente orgânico é empregado em uma relação de cerca de 4 a 20 volumes no que diz respeito ao derivado do ácido di-hidroartemisínico da fórmula (I) ou (Ia).
[00039] Um fotossensibilizador é qualquer molécula doadora D que, quando eletronicamente estimulada pela luz - D* - pode transferir sua energia a uma molécula receptora A (por exemplo, oxigênio em estado fundamental). No decorrer de um tal processo, a molécula doadora D* é desativada e o estado estimulado da molécula receptora (por exemplo, oxigênio em estado singleto) é produzido : A*. Os sensibilizadores são de modo geral corantes, que absorvem a luz visível (veja, "Photochemical Technology" página 22-23 de A. M. Braun, M.-T. Maurette et E. Oliveros edição John Wiley e Sons, e "March's Advanced Organic Chemistry" página 316, 5º Edição M.B. Smith e J. March Wiley).
D -------------------------> D*
D* + A -------------------> D + A*
D -------------------------> D*
D* + A -------------------> D + A*
[00040] O fotossensibilizador pode ser, por exemplo, selecionado a partir de Rosa Bengala, tetrafenilporfirina (TPP), derivados de tetrafenilporfirina (TPP derivados) tais como, por exemplo, metaloporfirina, cloreto de tetrametiltionina (azul de metileno), e azul de toluidina. Em algumas modalidades, Rosa Bengala ou TPP é empregado. O fotossensibilizador pode ser empregado, por exemplo, em uma relação molar na faixa de cerca de 0,000001 a 1 equivalente no que diz respeito ao derivado do ácido di-hidroartemisínico da fórmula (I) ou (Ia), tal como, de 0,000004 a 0,0002 equivalentes no que diz respeito ao derivado do ácido di-hidroartemisínico da fórmula (I) ou (Ia).
[00041] A fonte de luz pode consistir em qualquer fonte de luz capaz de emitir fótons no comprimento de onda de absorção do fotossensibilizador. Uma tal fonte de luz pode ser, por exemplo, selecionada a partir de uma lâmpada de halogênio, um lâmpada de mercúrio ou de nitrogênio, onde o mercúrio ou o nitrogênio pode ser administrado, uma lâmpada a laser, um lâmpada de diodo e luz natural.
[00042] Em algumas modalidades, as lâmpadas de halogênio ou de mercúrio são empregadas.
[00043] A lista acima não é exaustiva, e uma pessoa versada na area é capaz de selecionar uma lâmpada apropriada com base em seu conhecimento geral.
[00044] Em algumas modalidades, a mistura compreende pelo menos um catalisador de ácido, por exemplo, (i) pelo menos um ácido prótico, tal como, por exemplo, ácido tríflico, ácido acético e ácido trifluoroacético, e/ ou (ii) pelo menos um ácido de Lewis, tais como, por exemplo, FeCl3, Ln(OTf)3, AlCl3, SnCl4, TiCl4 ou ZnCl2. Em algumas modalidades, o ácido trifluoroacético é empregado. Em algumas modalidades, o catalisador de ácido pode estar presente em uma quantidade a partir de 0,5 a 2 equivalente (s) por equivalente do composto da fórmula (I) ou (Ia).
[00045] Em algumas modalidades, o processo descrito aqui pode compreender as etapas de:
- - preparar de uma mistura compreendendo (i) um derivado do ácido di-hidroartemisínico da fórmula (I) ou (Ia) como definido acima, (ii) pelo menos um solvente orgânico e (iii) um fotossensibilizador em temperatura ambiente,
- - resfriar a mistura da reação em uma temperatura na faixa de cerca de - 78°C em temperatura ambiente com ar ou oxigênio borbulhando nela,
- - adicionar uma quantidade catalítica de um catalisador de ácido,
- - mudar a fonte de luz,
- - manter a mistura da reação na mesma temperatura durante de 12 horas a 24 horas,
- - aquecer a mistura da reação em uma temperatura na faixa de cerca de 5 a 15°C durante de 2 a 4 horas, e em seguida a uma temperatura mais elevada na faixa de cerca de 15 a 25°C durante de 1 a 10 horas,
- - interromper a reação por meio, tal como, sequencialmente, em outra sequência, ou concomitantemente mudança da fonte de luz e interromper o ar ou o oxigênio borbulhando, seguindo pela adição de um supressor em temperaturas ambientes,
- - manter a mistura da reação em uma temperatura na faixa de cerca de 15°C a 25°C durante de 1 a 10 horas, e
- - recuperar artemisinina.
[00046] A temperatura ambiente é entendida como sendo na faixa de cerca de 18 a 25°C.
[00047] As faixas são entendidas incluir todos os pontos entre e incluindo as extremidades específicas. Por exemplo, uma faixa de temperatura de cerca de 15 a 25°C inclui cada e toda a temperatura entre cerca de 15°C e cerca de 25°C. Da mesma maneira uma faixa de tempo de 1 a 10 horas inclui cada e todo o ponto de tempo entre 1 e 3 horas.
[00048] Em algumas modalidades, as condições de reação são como segue:
- - a primeira etapa de resfriamento é realizada em uma temperatura entre -5°C e -20°C, por exemplo, -10°C;
- - durante a etapa de aquecimento, a mistura da reação é aquecida a 10°C durante 2 horas, e em seguida em temperatura ambiente, tal como, a 20°C durante 1 hora, e/ ou
- - após a interrupção da reação, a mistura da reação é mantida em temperatura ambiente, tal como, a 20°C durante 2 horas.
[00049] Em algumas modalidades, após a adição de uma quantidade catalítica de um catalisador de ácido e a mudança da fonte de luz, a mistura da reação é mantida em temperatura ambiente durante um período de 3 a 24 horas. Em algumas modalidades, o período de tempo é de 3 a 12 horas. O período de tempo depende da intensidade da força da fonte de luz, da quantidade de fotossensibilizador, e/ ou das condições de borbulhamento.
[00050] Em algumas modalidades, o catalisador de ácido é um ácido prótico que pode ser selecionado a partir do grupo acima mencionado. Em algumas modalidades, o catalisador de ácido é ácido trifluoroacético.
[00051] Em algumas modalidades, antes da recuperação da artemisinina, a mistura da reação é tratada com carvão vegetal.
[00052] A artemisinina pode ser recuperada na etapa final por vários meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Em algumas modalidades, a artemisinina pode ser recuperada por meio de cristalização e filtragem.
[00053] Em algumas modalidades, a artemisinina é recuperada na etapa final por meio da precipitação e do isolamento em uma mistura solvente/ álcool. Em algumas modalidades a mistura solvente/ álcool é uma mistura alcano/ álcool. Em algumas modalidades o solvente é selecionado a partir de n-heptano, n-hexano, cicloexano, n-pentano, e CMC, e o álcool é selecionado a partir de etanol e isopropanol. Em algumas modalidades, a relação de alcano para o álcool é de 10:1 (alcano por volume/ álcool por volume).
[00054] Opcionalmente, uma etapa adicional de purificação pode ser realizada a fim de aumentar a pureza da artemisinina. Por exemplo, a artemisinina recuperada pode ser precipitada em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, heptano (por exemplo, n-heptano), hexano (por exemplo, n-hexano ou cicloexano), pentano (por exemplo, n-pentano), e CMC e recristalizado em uma mistura álcool/ água. Em algumas modalidades, a mistura álcool/ água é etanol/ água ou isopropanol/ água.
[00055] A artemisinina, deste modo, obtida tem um elevado grau de pureza e a produção de recristalização é mais elevada do que 90%.
[00056] Além disso, são fornecidos os compostos da fórmula (I) 
em que
- X é O, S, NH ou NO
- Y é um grupo selecionado a partir das fórmulas (II), (III) e (IV)
- R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogênios; um grupo de alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado ou um grupo de cicloalquila C3-C10, o referido grupo de alquila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; um grupo de trifluorometila; um grupo de cicloalquilalquila onde a cicloalquila e a alquila são como definido acima; um grupo de alquenila C2-C12 o qual é linear ou ramificado, o referido grupo de alquenila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; um grupo de heteroarila ou de arila C5-C14, o referido grupo de heteroarila ou de arila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; um grupo de arilalquila onde a alquila e a arila são como definido acima; ou um grupo de heteroarilalquila onde a heteroarila e a alquila são como definido acima; e
- R3 é R1, OR1, NHR1 ou NR1R2, onde R1 e R2 são como definido acima.
- X é O, S, NH ou NO
- Y é um grupo selecionado a partir das fórmulas (II), (III) e (IV)
- R3 é R1, OR1, NHR1 ou NR1R2, onde R1 e R2 são como definido acima.
[00057] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I) são os diastereoisômeros representados pela fórmula (Ia)
em que X e Y são como definido acima.
[00058] Entre os compostos das fórmulas (I) e (Ia), em algumas modalidades, os compostos são aqueles em que X é um átomo de oxigênio.
[00059] Em algumas modalidades, os compostos das fórmulas (I) e (Ia) são aqueles em que
- X é O;
- Y é um grupo selecionado a partir das fórmulas (II), (III) e (IV)
- R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogênios; um grupo de alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado ou um grupo de cicloalquila C3-C10, o referido grupo de alquila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; um grupo de trifluorometila; um grupo de alquenila C2-C12 o qual é linear ou ramificado, o referido grupo de alquenila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio; or um grupo de heteroarila ou de arila C5-C14, o referido grupo de heteroarila ou de arila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1- C6 e um halogênio; e
- R3 é R1, OR1, NHR1 ou NR1R2, em que R1 e R2 são como definido acima.
- X é O;
- Y é um grupo selecionado a partir das fórmulas (II), (III) e (IV)
- R3 é R1, OR1, NHR1 ou NR1R2, em que R1 e R2 são como definido acima.
[00060] Em algumas modalidades, aqueles compostos das fórmulas (I) e (Ia), são aqueles em que
- X é O;
- Y representa um grupo da fórmula (II)
em que R3 é OR1 e R1 é um grupo de alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado ou um grupo de cicloalquila C3-C10, o referido grupo de alquila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio, ou um grupo de heteroarila ou de arila C5-C14, e em algumas modalidades, um grupo de fenila, o referido grupo de heteroarila ou de arila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio.
- X é O;
- Y representa um grupo da fórmula (II)
[00061] Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparados, por exemplo, por meio da esterificação do ácido di-hidroartemisínico com, por exemplo, a haloformiato da fórmula Y-X-C(O)–hal, onde hal é cloro, flúor ou bromo e X e Y são como definido acima, de acordo com os métodos usuais.
[00062] Em algumas modalidades, X representa oxigênio e Y representa um grupo da fórmula (II) como definido acima onde R3 é OR1 e R1 é um grupo de alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado ou um grupo de cicloalquila C3-C10, o referido grupo de alquila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio, ou um grupo de heteroarila ou de arila C5-C14, e em algumas modalidades, um grupo de fenila, o referido grupo de heteroarila ou de arila sendo substituído ou não substituído por um ou mais substituinte (s) selecionados a partir de um grupo de alquila C1-C6 e um halogênio.
[00063] Em algumas modalidades, a etapa de preparação do composto da fórmula (I) ou (Ia) pode ser combinada às etapas subsequentes da preparação da artemisinina, sem o isolamento do composto da fórmula (I) ou (Ia) como um composto intermediário.
[00064] Além disso, é fornecido o uso dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), como definido acima, para a preparação da artemisinina.
[00065] Os exemplos do trabalho apresentados abaixo ilustram o processo e os compostos de acordo com a invenção, mas de modo algum limitam o escopo da invenção.
[00066] Na parte experimental que segue, os exemplos de 1 a 10 se referem à preparação dos derivados do ácido di-hidroartemisínico da fórmula (I) ou (Ia), e os exemplos de 11 a 13 se referem a preparação da artemisinina partindo de um derivado do ácido di-hidroartemisínico da fórmula (I) ou (Ia).
[00067] 2,08 g (0,022 mol) de cloroformiato de metila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,04 g (0,021 mol) de DHAA e 2,43 g (0,024 mol) de trietilamina (Et3N) em 25 mL de tolueno em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00068] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 5,18 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 83,2%). O produto pode ser empregado como tal.
[00069] 4,72 g (0,022 mol) de cloroformiato de 2,2,2-trichloroetila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,07 g (0,021 mol) de DHAA e 2,43 g (0,024 mol) de Et3N em 25 mL de tolueno em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00070] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 8,39 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 96,3%). O produto pode ser empregado como tal.
[00071] 2,27 g (0,021 mol) de cloroformiato de etila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,11 g (0,022 mol) de DHAA enriquecido na maioria dos isômeros e 3,42 g (0,025 mol) de K2CO3 em 25 mL de tolueno em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00072] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 5,57 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 85,4%). O produto pode ser empregado como tal.
[00073] RMN 1H (CDCl3, ppm): 5,08 (1H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,58 (1H, m), 2,50 (1H, s), 1,95 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,69 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,63 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,27 (1H, m), 1,24 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14 (1H, qd, J1 = 12,7 Hz, J2 = 3,2 Hz), 0,98 (1H, qd, J1 = 12,7 Hz, J2 = 3,2 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz).;
RMN 13C (CDCl3, ppm): 14,0, 14,7, 19,7, 23,8, 25,7, 26,6, 27,3, 27,6, 35,1, 36,3, 41,7, 42,6, 43,7, 65,6, 118,9, 136,4, 149,3, 171,6;
MS : 308;
IR (cm-1) : 2924, 1816 e 1749, 1154, 997
RMN 13C (CDCl3, ppm): 14,0, 14,7, 19,7, 23,8, 25,7, 26,6, 27,3, 27,6, 35,1, 36,3, 41,7, 42,6, 43,7, 65,6, 118,9, 136,4, 149,3, 171,6;
MS : 308;
IR (cm-1) : 2924, 1816 e 1749, 1154, 997
[00074] 2,27 g (0.021 mol) de cloroformiato de etila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,11 g (0,022 mol) do DHAA racêmico e 2,45 g (0,024 mol) de N-metilmorfolina em 25 mL de tolueno em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00075] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 6,11g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 93,6%). O produto pode ser empregado como tal.
[00076] 3,64 g (0,021 mol) de cloroformiato de benzila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,08 g (0,021 mol) do DHAA e 3,31 g (0,024 mol) de K2CO3 em 25 mL de diclorometano em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00077] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 7,63 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 97,4%). O produto pode ser empregado como tal.
[00078] 3,48 g (0.022 mol) de cloroformiato de fenila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,08 g (0,021 mol) do DHAA e 3,36 g (0,024 mol) de K2CO3 em 25 mL de diclorometano em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00079] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 6,85 g de um resíduo oleoso são obtidos. Isto representa um rendimento bruto de 90,8%. O produto pode ser empregado como tal.
[00080] 3,02 g (0,021 mol) de cloroformiato de 1-cloroetila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,03 g (0,021 mol) do DHAA e 3,44 g (0,025 mol) de K2CO3 em 25 mL de diclorometano em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00081] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 5,84 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 80,5%). O produto pode ser empregado como tal.
[00082] 2,62 g (0,021 mol) de cloroformiato de propila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,02 g (0,021 mol) do DHAA e 4,22 g (0,031 mol) de K2CO3 em 25 mL de diclorometano em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00083] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 6,53 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 95,7%). O produto pode ser empregado como tal.
[00084] 5,08 g (0,021 mol) de cloroformiato de 2,2,2-tricloro-1,1- dimetiletila é adicionada gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,04 g (0,021 mol) do DHAA e 3,85 g (0,028 mol) de K2CO3 em 25 mL de diclorometano em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00085] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 8,52 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 91,3%). O produto pode ser empregado como tal.
[00086] 3,04 g (0,021 mol) de cloroformiato de 2-cloroetila são adicionados gota a gota em 5 minutos a uma solução agitada de 5,01 g (0,021 mol) do DHAA e 4,04 g (0,029 mol) de K2CO3 em 25 mL de diclorometano em um banho de gelo. Após a adição, a agitação é continuada de 20 a 30 minutos.
[00087] A mistura é em seguida lavada duas vezes com água (2 x 100 mL) e seca por MgSO4. A solução é em seguida concentrada para secura a pressão reduzida e 6,78 g de um resíduo oleoso são obtidos (rendimento bruto = 93,5%). O produto pode ser empregado como tal.
[00088] Uma quantidade de 4 g do ácido di-hidroartemisínico (DHAA) derivado da fórmula (I) ou (Ia) preparadas nos exemplos de 1 a 10 acima (1 eq.), 0,01 eq. de tetrafenilporfirina e 80 mL de cloreto de metila são introduzidos a 20°C em um reator limpo de 0,2 litro.
[00089] A mistura é em seguida resfriada a -10°C e o ar ou o oxigênio é borbulhado através da mistura (de 40 a 50 mL/ min.) sob agitação de 300 a 400 rpm. Após 30 minutos, o ácido trifluoroacético (TFA, 0,5 eq.) é adicionado e uma lâmpada de halogênio é ligada.
[00090] A mistura é agitada durante a noite (~19h) a -10°C e em seguida aquecida a 10°C (60 minutos) e agitada a 10°C durante 60 minutos.
[00091] A mistura é em seguida aquecida a 20°C em cerca de 60 minutos e em seguida a introdução de ar é interrompida, a lâmpada desligada e a mistura agitada a 20°C durante 2 horas.
[00092] Em seguida, a mistura da reação é tratada pela adição de 20 mL de água e em seguida 20 mL de uma solução de NaHCO3 saturado aquoso. A mistura resultante foi em seguida deixada para decantação e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica é em seguida carregada no recipiente e lavada mais uma vez por meio da adição de 20 mL de água e em seguida 20 mL de uma solução de NaHCO3 saturado aquoso. Após a decantação e as camadas separadas, a camada orgânica é lavada com 20 ml de água.
[00093] Após a decantação, a camada orgânica é em seguida concentrada sob vácuo progressivo a 30°C empregando um evaporador rotatório. O produto seco se cristaliza em temperatura ambiente. E em seguida 12 mL de n-heptano são adicionados e a mistura é agitada durante 1 hora a 20°C.
[00094] A mistura da reação é em seguida filtrada em funil de Buchner (n° 3). O sólido úmido é em seguida lavado primeiro com 8 mL e em seguida com 12 mL de n-heptano.
[00095] O sólido úmido é em seguida secado a vácuo a 40°C durante a noite (~ 15 horas).
[00096] A artemisinina bruta é obtida com produção titulada boa (62% de ti/ ti).
[00097] Se desejado, uma etapa adicional de recristalização em uma mistura de etanol/ água (70/30) pode ser realizada no produto sólido precipitado em n-heptano. A artemisinina, deste modo, obtida tem uma excelente pureza e uma produção de recristalização mais elevada do que 90%.
[00098] Uma solução do carbonato misturado derivado da fórmula (I) ou (Ia) preparado no exemplo 3 acima (100 g, 1 eq.) em diclorometano (550 mL) , e 0,00031 eq. da tetrafenilporfirina são introduzidos a 20°C em um reator limpo.
[00099] A mistura é em seguida resfriada a -10°C e o ar ou o oxigênio é borbulhado através da mistura (de 260 a 300 mL/ min.) sob agitação a 200 rpm. Após 30 minutos, a lâmpada de mercúrio é ligada e o ácido trifluoroacético (TFA, 0,5 eq.) é adicionado.
[000100] A mistura é agitada durante 7 horas a -10°C e a introdução de ar é interrompida, a lâmpada desligada.
[000101] A mistura da reação é em seguida aquecida a 20°C durante 30 minutos e agitada a 20°C durante 2 horas.
[000102] E em seguida, a mistura da reação é tratada pela adição de 200 mL de água e em seguida 200 mL de uma solução de NaHCO3 saturado aquoso. A mistura resultante foi em seguida deixada para decantação e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica é em seguida carregada no recipiente e lavada mais uma vez por meio da adição de 200 mL de água e em seguida 200 mL de uma solução de NaHCO3 saturado aquoso. Após a decantação e as camadas separadas, a camada orgânica é lavada com 200 ml de água.
[000103] Após a decantação, a camada orgânica é em seguida concentrada sob vácuo progressivo a 30°C empregando um evaporador rotatório. O produto seco se cristaliza em temperatura ambiente. E em seguida 300 mL de n-heptano e 30 mL de álcool etílico são adicionados. A mistura resultante é agitada durante 1 hora a 50°C. A mistura da reação é resfriada a 20°C em 1 hora e é agitada a 20°C durante 30 minutos.
[000104] A mistura da reação é em seguida filtrada em funil de Buchner (n°3). O sólido úmido é em seguida lavado duas vezes com 200 mL de n-heptano.
[000105] O sólido úmido é em seguida secado a vácuo a 40°C durante a noite (~15 horas).
[000106] A produção de artemisinina altamente pura obtida está 51% for a da etapa adicional de recristalização do Exemplo 11.
[000107] Uma solução do carbonato misturado derivado da fórmula (I) ou (Ia) preparada no exemplo 3 acima (650 g - 93% do teste, 1 eq.) em diclorometano (4 L), e 0,00027 eq. de tetrafenilporfirina são introduzidos a 20°C em um reator limpo.
[000108] A mistura é em seguida resfriada a -10°C e o ar ou o oxigênio é borbulhado através da mistura (900 mL/ min.) sob agitação. Após 30 minutos, a lâmpada de mercúrio é ligada e o ácido trifluoroacético (TFA, 0,5 eq.) é adicionado.
[000109] A mistura é agitada durante a noite a -10°C. A mistura da reação é em seguida aquecida a 20°C durante 40 minutos e a introdução de ar é interrompida, e a lâmpada desligada.
[000110] E em seguida, a mistura da reação é tratada pela adição de 650 mL de água e em seguida 1300 mL de uma solução de NaHCO3 saturado aquoso. A mistura resultante foi em seguida deixada para decantação e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica é em seguida carregada no recipiente e lavada mais uma vez por meio da adição de 650 mL de água e em seguida 650 mL de uma solução de NaHCO3 saturado aquoso. Após a decantação e as camadas separadas, a camada orgânica é finalmente lavada com 1300 ml de água.
[000111] Após a decantação, a camada orgânica é em seguida concentrada sob vácuo progressivo a 30°C e 1950 mL de n-heptano foi adicionado. A concentração é prosseguida no volume constante para remover o diclorometano residual. 195 mL de álcool etílico foi em seguida adicionado. A mistura resultante é agitada durante 1 hora a 50°C. A mistura da reação é resfriada a 20°C em 2 horas e é agitada a 20°C durante 1 hora.
[000112] A mistura da reação é em seguida filtrada em funil de Buchner (n°3). O sólido úmido é em seguida lavada duas vezes com 1300 mL de n-heptano.
[000113] O sólido úmido é em seguida secado a vácuo a 40°C.
[000114] A produção de artemisinina altamente pura obtida está 56% for a da etapa adicional de recristalização do Exemplo 11.
[000115] As produções tituladas da artemisinina bruta obtida por meio do uso dos derivados ativados do DHAA (exemplos de 1 a 10) são resumidos na Tabela 1 abaixo.
[000116] Os resultados mostraram que as produções na artemisinina obtida empregando-se os derivados ativados do DHAA de acordo com o presente processo são significantemente mais elevados do que aqueles obtidos na literatura quando empregando os ésteres de metila do DHAA nos processos da técnica anterior, tal como, descrito em Tetrahedron Lett. 1993, 4435-4438, que descreve que a produção das quantidades obtidas de artemisinina no máximo a 30%.
Claims (21)
- Processo para a preparação de artemisinina, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
- preparar uma mistura compreendendo (i) um derivado de ácido di-hidroartemisínico da fórmula (I)em que
- X é O,
- Y é um grupo de fórmula (II)- R1 é um grupo alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado ou um grupo cicloalquila C3-C10, o referido grupo alquila sendo nãosubstituído ou substituído por um ou mais halogênios; um grupo arila C5-C14, um grupo arilalquila onde a arila e a alquila são como definidas acima;
- R3 é OR1, onde R1 é como definido acima;
(ii) pelo menos um solvente orgânico e (iii) um fotossensibilizador selecionado de rosa bengala, tetrafenilporfirina, cloreto de tetrametiltionina (azul de metileno) e azul de toluidina,
- resfriar a mistura de reação à uma temperatura na faixa de -78ºC até a temperatura ambiente com ar ou oxigênio sendo borbulhado na mesma,
- adicionar uma quantidade catalítica de um catalisador ácido,
- ligar a fonte de luz,
- manter a mistura de reação a mesma temperatura por 3 a 24h,
- aquecer a mistura de reação a uma temperatura na faixa de 5 a 15°C por 2 a 4 horas, e então aumentar a temperatura até a faixa de 15 a 25 °C por 1 a 3 horas, e
- recuperar a artemisinina assim obtida. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de ácido di-hidroartemisínico tem a fórmula (Ia)em que X e Y são como definidos na reivindicação 1.
- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em álcoois, solventes clorados, cetonas, sulfóxidos, nitrilos, amidas N,N-dissubstituídas, ésteres, heterociclos nitrogenados, éteres, alcanos, solventes aromáticos, e misturas dos mesmos.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um solvente orgânico é diclorometano.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é empregado em uma razão de 4 a 20 volumes em relação ao derivado de ácido dihidroartemisínico de fórmula (I) ou (Ia).
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o fotossensibilizador é tetrafenilporfirina.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o fotossensibilizador é empregado em uma razão molar de 0,000001 a 1 equivalente em relação ao derivado de ácido di-hidroartemisínico de fórmula (I) ou (Ia).
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o catalisador de ácido está presente em uma quantidade de 0,5 equivalente por equivalente do composto de fórmula (I) ou (Ia).
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o catalisador de ácido é um ácido prótico.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o catalisador de ácido é ácido trifluoroacético.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que:
- - a primeira etapa de resfriamento é realizada em uma temperatura entre - 5°C e - 20°C;
- - durante a etapa de aquecimento, a mistura de reação é aquecida a 10°C durante 2h, e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora, e/ou
- - após a interrupção da reação, a mistura de reação é mantida em temperatura ambiente durante 2 h.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa adicional de purificação da artemisinina recuperada.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a artemisinina é recuperada por precipitação e isolamento em uma mistura de álcool/alcano.
- Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o alcano é selecionado a partir de nheptano, n-hexano, ciclo-hexano, n-pentano, e CMC; e o álcool é selecionado a partir de etanol e isopropanol.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, 2,2,2- tricloroetila, benzila, fenila, propila ou 2-cloroetila.
- Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)em que
- X é O,
- Y é um grupo da fórmula (II)- R1 é um grupo alquila C1-C12 que é linear ou ramificado ou um grupo cicloalquila C3-C10, sendo o referido grupo alquila nãosubstituído ou substituído por um ou mais halogênios; um grupo arila C5-C14; ou um grupo arilalquila em que arila e alquila são como definidas acima;
- R3 OR1, onde R1 é como definido acima. - Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é o diastereoisômero da fórmula (Ia)em que X e Y são como definidos na reivindicação 16.
- Composto de fórmula (I) ou (Ia) de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que
- - R1 é um grupo alquila C1-C12 o qual é linear ou ramificado ou um grupo cicloalquila C3-C10, o referido grupo alquila sendo nãosubstituído ou substituído por um ou mais halogênios; ou um grupo arila C5-C14.
- Composto de fórmula (I) ou (Ia), de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 18, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, 2,2,2-tricloroetila, etila, benzila, fenila, propila ou 2-cloroetila.
- Uso de um composto da fórmula (I) ou (Ia)em que
- X é O,
- Y é um grupo da fórmula (II)- R1 é um grupo alquila C1-C12 que é linear ou ramificado ou um grupo cicloalquila C3-C10, sendo o referido grupo alquila nãosubstituído ou substituído por um ou mais halogênios; um grupo arila C5-C14; ou um grupo arilalquila em que arila e alquila são como definidas acima;
- R3 é OR1, onde R1 é como definido acima,
caracterizado pelo fato de ser para preparação de artemisinina. - Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, 2,2,2-tricloroetila, etila, benzila, fenila, propila ou 2-cloroetila.
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