MX2012002652A - Procso fotoquimico para la produccion de artemisinina. - Google Patents
Procso fotoquimico para la produccion de artemisinina.Info
- Publication number
- MX2012002652A MX2012002652A MX2012002652A MX2012002652A MX2012002652A MX 2012002652 A MX2012002652 A MX 2012002652A MX 2012002652 A MX2012002652 A MX 2012002652A MX 2012002652 A MX2012002652 A MX 2012002652A MX 2012002652 A MX2012002652 A MX 2012002652A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- alkyl
- formula
- halogen
- Prior art date
Links
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 42
- JYGAZEJXUVDYHI-DGTMBMJNSA-N dihydroartemisinic acid Chemical class C1CC(C)=C[C@@H]2[C@H]([C@@H](C)C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@@H]21 JYGAZEJXUVDYHI-DGTMBMJNSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical compound C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 claims description 2
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 claims description 2
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 claims description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OYUVKOCJNXGMPV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethylthionine Chemical compound CC=1C=CC=CSC(C)=C(C)C=1C OYUVKOCJNXGMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodospiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical group O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 IICCLYANAQEHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- -1 allylic hydroperoxides Chemical class 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 150000000999 L-dehydro ascorbic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- VWGPQZZLIAQJCE-UHFFFAOYSA-N dihydroarteanniun B Natural products C1CC(C)C2CCC3(C)OC3C32C1C(C)C(=O)O3 VWGPQZZLIAQJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGAZEJXUVDYHI-UHFFFAOYSA-N dihydroartemisininic acid Natural products C1CC(C)=CC2C(C(C)C(O)=O)CCC(C)C21 JYGAZEJXUVDYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbonochloridate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(Cl)=O GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(O)=O OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001405 Artemisia annua Nutrition 0.000 description 1
- 240000000011 Artemisia annua Species 0.000 description 1
- 241000132092 Aster Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003390 Chinese drug Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQULVXNWEYLDJY-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) carbonate Chemical compound ClCCOC(=O)OCCCl WQULVXNWEYLDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M phenyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCOC(O)=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L rose bengal Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
- B01J19/122—Incoherent waves
- B01J19/127—Sunlight; Visible light
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Se proporciona un nuevo proceso fotoquímico para la preparación de artemisinina. También se proporcionan ciertos derivados de ácido dihidroartemisínico útil para la preparación de artemisinina.
Description
PROCESO FOTOQUÍMICO PARA LA PRODUCCIÓN DE
ARTEMISININA
Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad bajo 35 U.S.C. § 119 a la Solicitud de Patente Europea no. 09305805.5, presentada el 1 de septiembre del 2009.
Campo de la Invención
Los inventores proporcionan un nuevo proceso fotoquímico para la preparación de artemisinina así como ciertos derivados de ácido dihidroartemisínico útiles para la preparación de artemisinina.
Descripción Detallada de la Invención
La artemisinina, un componente terapéuticamente activo del fármaco Chino tradicional Qinghao (Artemisia annua L.), es una lactona sesq uiterpenoide que lleva un grupo peroxi. La estructura química de artemisinina se muestra en la siguiente fórmula (A):
La artemisinina no solo tiene un excelente efecto contra la malaria, sino que tiene también una actividad efectiva anti-parasitaria respecto a otros parásitos tales como Schistosoma
japonicum etc. Además se ha encontrado que la artemisinina es inmunosupresora, y fue utilizada una vez en una prueba clínica para el tratamiento de lupus eritematoso con resultados prometedores. Con la extensión de trabajo de búsqueda relacionada, se ha encontrado que el artesunato, un derivado de artemisinina, tiene una actividad inmunosupresora más fuerte que la artemisinina. Puede lograr mejores efectos terapéuticos en el tratamiento de lupus eritematoso y algunas enfermedades de la piel.
A partir de algunos estudios, parece que la artemisinina o sus derivados pueden jugar un papel en el tratamiento de cáncer.
La artemisinina es de esta forma un compuesto útil, y existe una necesidad para un proceso fácil para la preparación de la misma.
Diferentes secuencias sintéticas son descritas en la literatura, donde ácidos dihidroartemisínicos (DHAA) de la fórmula (B)
o derivados de DHAA, en particular ésteres de los mismos, son utilizados como compuestos de partida (Tetrahedron 2002
(58), 909-923). Estos derivados de DHAA son utilizados en un método que comprende, entre otras etapas, su fotooxidación con un fotosensibilizador. Además las transformaciones ocurren, para proporcionar artemisinina. En particular hidroperóxidos alílicos obtenidos después que la fotooxidación se somete a reorganización en un solvente aprótico polar.
Un diastereoisómero de DHAA es representado por la fórmula (B1 )
Un proceso donde se utiliza la oxidación fotoquímica en una etapa anterior para obtener un intermediario sintético (compuesto 4) de artemisinina en la 3er etapa de un proceso que comprende 16 etapas se describe en Tetrahedron Letters, 1993 (34), 4435-4438. Este documento también describe ésteres metílicos de DHAA utilizados en el final del proceso.
Sin embargo, los procesos sintéticos anteriores que parten de DHAA o ésteres metílicos de DHAA tienen, en particular, los siguientes inconvenientes:
la preparación de éster de DHAA con métodos clásicos es menos efectiva o necesaria para uso de reactivos costosos o peligrosos;
la artemisinina finalmente obtenida de DHAA o ásteres de los mismos no es estable debido a la presencia en el medio de sub-productos obtenidos a través de reacciones secundarias, tales como la apertura del anillo, cuando se lleva a cabo el proceso; y
el rendimiento de la artemisinina obtenida es bajo. También, los métodos descritos en la literatura implican numerosas etapas que pueden hacerlos inaplicables a escala industrial.
Se ha encontrado ahora que, utilizando derivados de ácido dihidroartemisínico donde la función de ácido carboxílico es activada a través de grupos de activación específicos, puede ser posible obtener artemisinina por un proceso fotoquímico de un recipiente con un alto rendimiento, mientras que disminuye significativamente los costos de producción.
Se ha encontrado que el uso de estos grupos de activación y de parámetros de reacción específicamente diseñados puede proporcionar una o más de las siguientes ventajas:
el uso de derivados activados de DHAA como material de partida puede limitar la formación de sub-productos indeseados a través de reacciones de interferencia, tal como lactonización;
las cinéticas de la reacción pueden incrementarse cuando utilizan aquellos derivados activados donde grupos de activación son mejores grupos salientes, en comparación con
DHAA o ésteres de los mismos; y
preparación de derivados activados de DHAA pueden ser un procedimiento cuantitativo o de una etapa simple.
Para lograr un proceso adecuado para la preparación de artemisinina, procesos de la técnica anterior han sido estudiados para analizar y cuantificar los subproductos obtenidos no deseados, en particular con respecto a las cinéticas de su formación, para prevenir su apariencia y para favorecer la formación de artemisinina.
En este estudio, se encontró que es posible controlar la formación de los intermediarios de reacción diferentes al tener la temperatura gradualmente elevada durante el proceso. El producto de partida se convierte en un primer intermediario sintético a una baja temperatura (debajo de 0°C), que luego se sometió a una conversión en un segundo intermediario sintético a 0°C. Aumentar la temperatura hasta una etapa posterior permitió la transformación completa de este segundo intermediario sintético en la artemisinina.
Se ha encontrado de esta forma que es posible optimizar el proceso al utilizar niveles de temperatura diseñadas para limitar la formación de subproductos indeseados y para aumentar el rendimiento en la artemisinina.
Este estudio hace posible diseñar un proceso específico para la preparación de artemisinina al combinar parámetros de reacción tales como, por ejemplo, temperatura, tiempo y
secuencia de etapas sintéticas (proceso de "un recipiente").
También, al combinar adecuadamente los parámetros de reacción, es ahora posible realizar un proceso de reacción en "un recipiente" para obtener la artemisinina donde dos etapas de oxidación subsecuentes están unidas entre sí, las cuales no se enseñan o sugieren en la técnica anterior.
Se proporciona un proceso para la preparación de artemisinina, que comprende las etapas de:
- preparar una mezcla que comprende
(i) un derivado de ácido dihidroartemisínico (DHAA) de la fórmula (I)
en donde
- X es O, S, NH o NO
- Y es un grupo seleccionado de las fórmulas (II), (III) y
o, cuando, X es O, Y puede representar OR4
- R, y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno; un
grupo alquilo de C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C10, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C^Ce y un halógeno; un grupo trifluorometilo; un grupo cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definen anteriormente; un grupo alquenilo de C2-C12 que es lineal o ramificado, siendo el grupo alquenilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de d-C6 y un halógeno; un grupo arilo de C5-C14 o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 y un halógeno; un grupo arilalquilo donde el arilo y el alquilo son como se definen anteriormente; o un grupo heteroarilalquilo donde el heteroarilo y el alquilo son como se definen anteriormente;
- R3 es R1 ( OR1 F NHRT O NR,R2, donde R! y R2 son como se definen anteriormente;
- R4 es idéntico a R,, excepto que R4 puede no representar hidrógeno o además R representa un grupo sililo;
(¡i) al menos un solvente orgánico y (iii) un fotosensibilizador,
- someter la mezcla a fotooxidación por medio de una fuente de luz, y
- recuperar la artemisinina obtenida así.
En algunas modalidades, un derivado de DHAA fórmula (la)
en la que X y Y son como se definen anteriormente, se utiliza en el proceso anterior.
Cuando se utiliza un compuesto de la fórmula (I) bajo la forma racémica en el proceso anterior, el diastereoisómero el cual no tiene la estereoquímica de la fórmula (la) puede separarse de la mezcla de reacción después de recuperar la artemisinina, por medios de purificación usuales, tales como, por ejemplo, cristalización y filtración, mientras que simultáneamente separan cualquier subproducto no deseado que pueda estar presente.
Alternativamente, la separación de los diastereoisómeros puede realizarse antes de someter la mezcla de reacción a fotooxidación , de modo que sólo el diastereoisómero de la fórmula (la) está implicado en las etapas de proceso posteriores.
De acuerdo con la presente descripción, solvente orgánica significa un compuesto orgánico, es decir, que comprende al menos un átomo de carbono, utilizado para solvatacion de otras
sustancias.
Solventes orgánicos incluyen solventes próticos y solventes apróticos, y pueden ser polares o no polares.
Ejemplos de solventes orgánicos adecuados se dan aquí a continuación.
Un grupo alquilo de C1-C12 que es lineal o ramificado puede seleccionarse, por ejemplo, de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, ter-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ter-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. En algunas modalidades, pueden seleccionarse grupos alquilo de C^-Ce que son lineales o ramificados.
Un grupo cicloalquilo de C3-C10 significa un grupo carbocíclico que puede comprender uno o dos anillos, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un grupo alquenilo de C2-C 2 significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces insaturados tales como, por ejemplo, etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1-propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, docenilo. En algunas modalidades, pueden seleccionarse grupos alquenilo de C2-C4 que son lineales o ramificados.
Un grupo cicloalquilalquilo significa un grupo donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definen anteriormente, tal
como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo o ciclohexiletilo.
Un grupo arilo de C5-C14 significa un grupo carbocíclico insaturado que comprende uno o dos anillos, tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, indenilo o antracenilo. En algunas modalidades, el grupo arilo de C5-C14 es fenilo.
Un a r i I a I q u i I o significa un grupo carbocíclico donde el arilo y el alquilo son como se definen anteriormente, tal como, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 2-feniletilo o naftilmetilo. En algunas modalidades, el a r i I a I q u i I o es bencilo.
Un grupo heteroarilo de C5-C 14 significa un grupo carbocíclico aromático que comprende uno, dos o tres anillos, o un grupo carbocíclico que comprende dos anillos donde un anillo es aromático y el otro está completamente hidrogenado, o un grupo carbocíclico que comprende tres anillos donde al menos un anillo es aromático y los otros son completamente hidrogenados, el anillo carbocíclico que comprende uno o más heteroátomos, iguales o diferentes, seleccionados de átomos de oxígeno y nitrógeno, tales como, por ejemplo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, purinilo, quinolilo, ¡soquinolilo, cromanilo y naftiridinilo.
Un grupo heteroarilalquilo significa un grupo donde el
heteroarilo y el alquilo son como se definen anteriormente.
Halógenos pueden seleccionarse de átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Al menos un solvente orgánico utilizado en el proceso descrito en la presente puede ser, por ejemplo, seleccionado de:
- alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, 1 ,2-butanodiol, 1 ,3-butanodiol, glicol, etc.;
solventes clorados, tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, monoclorobenceno, diclorobenceno, ortodiclorobenceno, etc.;
- cetonas, tales como acetona, butanona, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MiBK), metilisopropilcetona (MiPK), ciclohexanona, etc.;
- sulfóxidos, tales como dimetiisulfóxido, etc.;
- sulfonas, tales como, sulfolano, etc.;
- nitrilos, tales como acetonitrilo, etc.;
- ?,?-aminas disustituidas, tales como dimetilformamida, etc. ;
- ésteres, tales como etilacetato, isopropilacetato, etc.;
- heterociclos nitrogenados, tales como piridina, etc.;
- éteres, tales como dietiléter, metil ter-butiléter (MTBE), metilciclopentiléter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano (glima), diglima, triglima, etc.;
- aléanos, tales como n-heptano, n-hexano, ciclohexano,
n-pentano, CMC (mezcla de ciclohexano y metilciclohexano), etc. ;
- solventes aromáticos tales como, por ejemplo, anisol o tolueno, etc.;
- y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, se utiliza diclorometano, en particular por razones de seguridad. En algunas modalidades, se utiliza una mezcla de solventes orgánicos.
La lista anterior es no exhaustiva, y una persona experta en el campo es capaz de seleccionar un solvente orgánico apropiado o mezcla de solventes orgánicos sobre la base de su conocimiento general.
En algunas modalidades, al menos un solvente orgánico se utiliza en una relación de aproximadamente 4 a 20 volúmenes con respecto al derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la).
Un fotosensibilizador es cualquier molécula donante D que, cuando se excita electrónicamente por luz - D* - puede transferir su energía a una molécula aceptor A (por ejemplo, oxígeno en estado fundamental). En el curso de tal proceso, la molécula donante D* es desactivada y el estado excitado de la molécula aceptor (por ejemplo, oxígeno en estado singlete) es producido : A*. Sensibilizadores son generalmente colorantes, que absorben la luz visible (ver "Tecnología Fotoquímica" página 22-23 de A. M. Braun, M.-T. Maurette et E. Oliveros
edición John Wiley and Sons, y "Química Orgánica Avanzada de March" página 316, Quinta Edición M.B. Smith and J. March Wiley).
D > O*
D* + A > D + A*
El fotosensibilizador puede ser, por ejemplo, seleccionado de rosa de bengala, tetrafenilporfirina (TPP), derivados de tetrafenilporfirina (derivados de TPP) tales como, por ejemplo, metaloporfirina, cloruro de tetrametiltionina (azul metileno), y azul toluidina. En algunas modalidades, se utiliza rosa de bengala o TPP. El fotosensibilizador puede utilizarse, por ejemplo, en una relación molar en el intervalo de aproximadamente 0.000001 a 1 equivalente con respecto al derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la), tal como de 0.000004 a 0.0002 equivalentes con respecto al derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la).
La fuente de luz puede consistir de cualquier fuente de luz capaz de emitir fotones en la longitud de onda de absorción del fotosensibilizador. Tal fuente de luz puede ser, por ejemplo, seleccionada de una lámpara de halógeno, una lámpara de mercurio o nitrógeno, donde el mercurio o nitrógeno puede ser dopados, una lámpara láser, una lámpara de diodos y luz natural.
En algunas modalidades, se utilizan lámparas de halógeno o mercurio.
La lista anterior es no exhaustiva, y una persona experta en el campo es capaz de seleccionar una lámpara apropiada sobre la base de su conocimiento general.
En algunas modalidades, la mezcla comprende al menos un catalizador ácido, por ejemplo (i) al menos un ácido prótico, tal como, por ejemplo, ácido tríflico, ácido acético y ácido trifluoroacético, y/o (ii) al menos un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, FeCI3, Ln(OTf)3, AICI3, SnCI4, TiCI o ZnCI2. En algunas modalidades, se utiliza ácido trifluoroacético. En algunas modalidades, el catalizador ácido puede estar presente en una cantidad de 0.5 a 2 equivalentes por equivalente de compuesto de la fórmula (I) o (la).
En algunas modalidades, el proceso descrito en la presente puede comprenden las etapas de:
- preparar una mezcla que comprende (i) un derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la) como se define anteriormente, (ii) al menos un solvente orgánico y (iii) un fotosensibilizador a temperatura ambiente,
- enfriar la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a la temperatura ambiente con burbujas de aire u oxígeno en ella,
- agregar una cantidad catalítica de un catalizador ácido,
- encender la fuente de luz,
- mantener la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 12 horas a 24 horas,
- calentando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5 a 15°C durante 2 a 4 horas, y luego a una temperatura superior en el intervalo de aproximadamente 15 a 25°C durante 1 a 3 horas,
- detener o interrumpir la reacción por medios tales como secuencialmente, en cualquier secuencia, o simultáneamente apagar la fuente de luz e interrumpir las burbujas de aire u oxígeno, seguido por la adición de un extintor a temperatura ambiente,
- mantener la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 15°C a 25°C durante 1 a 3 horas, y
- recuperar la artemisinina.
Se entiende que la temperatura ambiente está en el intervalo de aproximadamente 18 a 25°C.
Los intervalos son entendido que incluyen todos los puntos entre e incluyendo los extremos especificados. Por ejemplo, un intervalo de temperatura de aproximadamente 15 a 25°C incluye cada uno y cada temperatura entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 25°C. Igualmente un intervalo de tiempo de 1 a 3 horas incluye cada uno y cada tiempo del punto entre 1 y 3 horas.
En algunas modalidades, las condiciones de reacción son como sigue:
- la primera etapa de enfriamiento se lleva a cabo a una
temperatura entre -5°C y -20°C, por ejemplo -10°C;
- durante la etapa de calentamiento, la mezcla de reacción se calienta a 10°C durante 2 horas, y luego a temperatura ambiente, tal como a 20°C durante 1 hora y/o
- después de interrumpir la reacción, la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente, tal como a 20°C durante 2 horas.
En algunas modalidades después de adicionar una cantidad catalítica de un catalizador ácido y encender la fuente de luz, la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante un período de 3 a 24 horas. En algunas modalidades el período de tiempo es de 3 a 12 horas. El período de tiempo puede depender de la fuerza-potencia de la fuente de luz, la cantidad del fotosensibilizador, y/o en las condiciones de burbujeo.
En algunas modalidades, el catalizador ácido es un ácido prótico que puede seleccionarse del grupo mencionado anteriormente. En algunas modalidades, el catalizador ácido es ácido trifluoroacético.
En algunas modalidades antes de la recuperación de la artemisinina, la mezcla de reacción se trata con carbón.
La artemisinina puede recuperarse en la etapa final por varios medios conocidos para un experto en la técnica. En algunas modalidades la artemisinina puede recuperarse por cristalización y filtración.
En algunas modalidades se recupera la artemisinina en la etapa final mediante la precipitación y aislamiento en una mezcla de solvente/alcohol. En algunas modalidades la mezcla de solvente/alcohol es una mezcla de alcano/alcohol. En algunas modalidades el solvente se selecciona de n-heptano, n-hexano, ciclohexano, n-pentano, y CMC, y el alcohol se selecciona de etanol e isopropanol. En algunas modalidades la relación de alcano con relación al alcohol es de 10:1 (volumen de alcano/volumen de alcohol).
Opcionalmente, una etapa de purificación adicional puede realizarse para aumentar la pureza de la artemisinina. Por ejemplo, la artemisinina recuperada puede precipitarse en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, heptano (por ejemplo n-heptano), hexano (por ejemplo n-hexano o ciclohexano), pentano (por ejemplo n-pentano), y CMC y recristalizado en una mezcla de alcohol/agua. En algunas modalidades la mezcla de alcohol/agua es etanol/agua o isopropanol/agua.
La artemisinina obtenida así tiene un grado de alta pureza y el rendimiento de recristalización es superior del 90%.
También se proporcionan compuestos de la fórmula (I)
en donde
- X es O, S, NH o NO
- Y es un grupo seleccionado de las fórmulas (II), (III) y
(IV)
- i y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C10, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 y un halógeno; un grupo trifluorometilo; un grupo cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definen anteriormente; un grupo alquenilo de C2-C12 que es lineal o ramificado, siendo el grupo alquenilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C^-Ce y un halógeno; un grupo arilo de C5-d4 o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 y un halógeno; un grupo arilalquilo donde el arilo y el alquilo son como se definen anteriormente; o un grupo heteroarilalquilo donde el heteroarilo y el alquilo son como se definen anteriormente;
- R3 es Ri, OR1, NHR1 o NR^, donde R1 y R2 son como
se definen anteriormente.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los diastereoisómeros representados por la fórmula (la)
donde X y Y son como se definen anteriormente.
Entre los compuestos de las fórmulas (I) y (la), en algunas modalidades, los compuestos son aquellos en los cuales X es un átomo de oxígeno.
En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas (I) y (la) son aquellos en los cuales
- X es O;
- Y es un grupo seleccionado de las fórmulas (II), (III) y
(IV)
- Ri y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno; un grupo alquilo de Ci-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C 0, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 y un halógeno; un grupo trifluorometilo;
un grupo alquenilo de C2-C12 que es lineal o ramificado, siendo el grupo alquenilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de d-C6 y un halógeno; un grupo arilo de C5-C 4 o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 y un halógeno; y
- R3 es R( , OR, , N HRT O NRT F^, donde R1 y R2 son como se definen anteriormente.
En algunas modalidades, aquellos compuestos de las fórmulas (I) y (la), son aquellos en donde
- X es O;
- Y representa un grupo de la fórmula (II)
en donde R3 es ORt y R-i es un grupo alquilo de C1-C12 que es un grupo cicloalquilo de C3-C 0 lineal o ramificado, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 y un halógeno, o un grupo heteroarilo o arilo de C5-C14, y en algunas modalidades, un grupo fenilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 y un halógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) o (la) pueden ser
preparados, por ejemplo por esterificación de ácido dihidroartemisínico con, por ejemplo, un haloformato de la fórmula Y-X-C(0)-hal, donde hal es cloro, flúor o bromo y X y Y son como se definen anteriormente, de acuerdo con los métodos usuales.
En algunas modalidades, X representa oxígeno y Y representa un grupo de la fórmula (II) como se define anteriormente donde R3 es OR1 y Ri es un grupo alquilo de Ci-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C 0, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-i-C6 y un halógeno, o un grupo heteroarilo o arilo de C5-C14, y en algunas modalidades, un grupo fenilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 y un halógeno.
En algunas modalidades, la etapa de preparación del compuesto de la fórmula (I) o (la) puede combinarse con las etapas posteriores de preparación de artemisinina, sin aislamiento del compuesto de la fórmula (I) o (la) como un compuesto intermediario.
También se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) o (la), como se define anteriormente, para preparar la artemisinina.
Los ejemplos de trabajo establecidos más adelante ilustran el proceso y los compuestos de acuerdo con la
invención, pero de ninguna manera limitar el alcance de la invención.
En la siguiente parte experimental, los ejemplos 1 a 10 se relacionan con la preparación de derivados de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la), y los ejemplos 11-13 se refieren a la preparación de la artemisinina iniciando de un derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la).
Ejemplo 1: síntesis de carbonato de metilo de (3R)-dih vdroarteannuin B o ácido (3R)-dihydroarteannuin B, carbonato de metilo mezclado
2.08 g (0.022 mol) de cloroformato de metilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.04 g (0.021 mol) de DHAA y 2.43 g (0.024 mol) de trietilamina (Et3N ) en 25 ml_ de tolueno en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó dos veces luego con agua (2 x 100 ml_) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 5.18 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 83.2%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 2: síntesis de ácido (3R)-dihvdroarteannuin B. carbonato de 2,2,2-tricloroetilo mezclado
4.72 g (0.022 mol) de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.07 g (0.021 mol) de DHAA y 2.43 g (0.024 mol) de Et3N en 25 ml_ de tolueno en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 mL) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 8.39 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 96.3%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 3: síntesis de ácido (3R)-dihydroarteannuin B, carbonato de etilo mezclado
2.27 g (0.021 mol) de cloroformato de etilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.11 g
(0.022 mol) de DHAA enriquecido en la mayoría del isómero y 3.42 g (0.025 mol) de K2C03 en 25 mL de tolueno en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 mL) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 5.57 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 85.4%). El producto puede utilizarse como tal.
RMN H (CDCI3, ppm): 5.08 (1H, s), 4.33 (2H, q, J =
7.1Hz), 2.58 (1H, m), 2.50 (1H, s), 1.95 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.47 (1H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.27 (1H, m), 1.24 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.14 (1H, qd, J1 = 12.7Hz, J2 = 3.2Hz), 0.98 (1H, qd, J1 = 12.7 Hz, J2 = 3.2 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz).;
RMN 13C (CDCI3, ppm): 14.0, 14.7, 19.7, 23.8, 25.7, 26.6, 27.3, 27.6, 35.1, 36.3, 41.7, 42.6, 43.7, 65.6, 118.9, 136.4, 149.3, 171.6;
EM : 308;
IR (crrT1): 2924, 1816 y 1749, 1154, 997.
Ejemplo 4: síntesis de ácido (3R/S)-dihvdroarteannuin B, carbonato de etilo mezclado (mezcla diastereomérica)
2.27 g (0.021 mol) de cloroformato etilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.11 g (0.022 mol) de la DHAA racémica y 2.45 g (0.024 mol) de N-metilmorfolina en 25 ml_ de tolueno en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 ml_) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 6.11 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 93.6%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 5: síntesis de ácido (3R)-dihydroarteannuin B, carbonato de bencilo mezclado
3.64 g (0.021 mol) de cloroformato de bencilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.08 g (0.021 mol) de DHAA y 3.31 g (0.024 mol) de K2C03
en 25 mL de diclorometano en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 mL) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 7.63 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 97.4%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 6: síntesis de ácido (3R)-dihydroarteannuin B, carbonato de fenilo mezclado
3.48 g (0.022 mol) de cloroformato de fenilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.08 g (0.021 mol) de DHAA y 3.36 g (0.024 mol) de K2C03 en 25 mL de diclorometano en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 mL) y se agitó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 6.85 g de un residuo aceitoso. Esto representa un rendimiento crudo de 90.8%. El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 7: síntesis de ácido (3R)-dihvdroarteannuin B, carbonato de 1-cloroetilo mezclado
3.02 g (0.021 mol) de cloroformato de 1-cloroetilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.03 g (0.021 mol) de DHAA y 3.44 g (0.025 mol) de K2C03 en 25 ml_ de diclorometano en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 ml_) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 5.84 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 80.5%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 8: síntesis de ácido (3R)-dihvdroarteannuin B, carbonato de propilo mezclado
2.62 g (0.021 mol) de cloroformato de propilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.02 g (0.021 mol) de DHAA y 4.22 g (0.031 mol) de K2C03 en 25 mL
de diclorometano en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 mL) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 6.53 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 95.7%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 9: síntesis de ácido (3R)-dihydroarteannuin B, carbonato de 2, 2, 2-tricloro-1.1 -dimetilo mezclado
5.08 g (0.021 mol) de cloroformato de 2,2,2-tricloro-1 , 1 -dimetiletilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.04 g (0.021 mol) de DHAA y 3.85 g (0.028 mol) de K2C03 en 25 mL de diclorometano en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 mL) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 8.52 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 91.3%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 10: síntesis de ácido (3R)-dihvdroarteannuin B, carbonato de 2-cloroetilo mezclado
3.04 g (0.021 mol) de cloroformato de 2-cloroetilo se agregaron en gotas dentro de 5 minutos a una solución agitada de 5.01 g (0.021 mol) de DHAA y 4.04 g (0.029 mol) de K2C03 en 25 ml_ de diclorometano en un baño de hielo. Después de la adición, se continuó la agitación durante 20-30 minutos.
La mezcla se lavó luego dos veces con agua (2 x 100 ml_) y se secó sobre MgS04. La solución se concentró luego hasta sequedad a presión reducida y se obtuvieron 6.78 g de un residuo aceitoso (rendimiento crudo = 93.5%). El producto puede utilizarse como tal.
Ejemplo 11: síntesis de artemisinina
Una cantidad de 4 g del derivado de ácido dihidroartemisínico (DHAA) de la fórmula (I) o (la) preparada en los ejemplos 1 a 10 anteriores (1 eq.), 0.01 eq. De tetrafenilporfirina y 80 mi de cloruro de metileno se introducen a 20°C en un reactor limpio de 0.2 litros.
La mezcla se enfrió luego a -10°C y se burbujea aire u oxígeno a través de la mezcla (40-50 mL/min.) bajo agitación a
300-400 rpm. Después de 30 minutos, se agregó ácido trifluoroacético (TFA, 0.5 eq.) y una lámpara de halógeno está encendida.
La mezcla se agitó durante la noche (-19 h) a -10°C y luego se calentó hasta 10°C (60 min.) y se agitó a 10°C durante 60 minutos.
La mezcla se calentó hasta 20°C en aproximadamente 60 minutos y luego se interrumpió la introducción de aire, la lámpara se apagó y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas.
Luego, la mezcla de reacción se trató por la adición de 20 mL de agua luego 20 mL de una solución de NaHC03 saturado acuoso. La mezcla resultante se dejó luego decantar y las dos capas se separaron. La capa orgánica se vuelve a cargar luego en el recipiente y se lava nuevamente por la adición de 20 mL de agua luego 20 mL de solución de NaHC03 saturado acuoso. Después de la decantación y separación de las capas, la capa orgánica se lavó con 20 mi de agua.
Después de la decantación, la capa orgánica se concentró luego bajo vacío progresivo a 30°C utilizando un evaporador giratorio. El producto seco se cristaliza a temperatura ambiente. Luego se agregan 12 mL de n-heptano y la mezcla se agita durante 1 hora a 20°C.
La mezcla de reacción se filtra luego bajo un embudo de Buchner (No. 3). El sólido húmedo se lava luego primero con 8 mL y luego con 12 mL de n-heptano.
El sólido húmedo se seca luego bajo vacío a 40°C durante la noche (- 5 horas).
Se obtuvo artemisinina cruda con buen rendimiento titulado (62% ti/ti).
Si se desea, puede realizarse una etapa de recristalización adicional en una mezcla de etanol/agua (70/30) en el producto sólido precipitado en n-heptano. La artemisinina obtenida de este modo tiene una pureza excelente y un rendimiento de recristalización mayor del 90%.
Ejemplo 12: síntesis de artemisinina
Una solución de derivado de carbonato mezclado de la fórmula (I) o (la) preparada en el ejemplo 3 anterior (100 g, 1 eq.) en diclorometano (550 ml_), y 0.00031 eq. De tetrafenilporfirina se introducen a 20°C en un reactor limpio.
La mezcla se enfría luego a -10°C y se burbujea aire u oxígeno a través de la mezcla (260-300 mL/min.) bajo agitación a 200 rpm. Después de 30 min., la lámpara de mercurio se encendió y se agregó ácido trif luoroacético (TFA, 0.5 eq.).
La mezcla se agitó durante 7 horas a -10°C y la introducción de aire se interrumpió, la lámpara se apagó.
La mezcla de reacción se calentó luego hasta 20°C durante 30 minutos, y se agitó a 20°C durante 2 horas.
Luego, se trató la mezcla de reacción por la adición de 200 mL de agua luego 200 mL de una solución de NaHC03 saturado acuoso. La mezcla resultante se dejó luego para
decantación y las dos capas se separaron. La capa orgánica se vuelve a cargar luego en el recipiente y se lava nuevamente por la adición de 200 mL de agua luego 200 mL de una solución de NaHC03 saturado acuoso. Después de la decantación y separación de las capas, la capa orgánica se lavó con 200 mi de agua.
Después de la decantación, la capa orgánica se concentró luego bajo vacío progresivo a 30°C utilizando un evaporador giratorio. El producto seco se cristaliza a temperatura ambiente. Luego se agregaron 300 mL de n-heptano y 30 mL de alcohol etílico. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C en 1 hora y se agitó a 20°C durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se filtró luego bajo un embudo de Buchner (No. 3). El sólido húmedo se lavó luego dos veces con 200 mL de n-heptano.
El sólido húmedo se secó luego bajo vacío a 40°C durante la noche (-15 horas).
El rendimiento de artemisinina altamente pura obtenido es 51% sin la etapa de recristalización adicional del Ejemplo 11.
Ejemplo 13: síntesis de artemisinina
Una solución de derivado de carbonato mezclado de la fórmula (I) o (la) preparada en el ejemplo 3 anterior (650 g -93% de ensayo, 1 eq.) en diclorometano (4 L), y 0.00027 eq., de tetrafenilporfirina se introducen a 20°C en un reactor limpio.
La mezcla se enfrió luego a -10°C y se burbujeó aire u oxígeno a través de la mezcla (900 mL/min.) bajo agitación. Después de 30 minutos, la lámpara de mercurio se encendió y se agregó ácido trifluoroacético (TFA, 0.5 eq.).
La mezcla se agitó durante la noche a -10°C. La mezcla de reacción se calentó luego hasta 20°C durante 40 minutos y la introducción de aire se interrumpió, y la lámpara se apagó.
Luego, se trató la mezcla de reacción por la adición de 650 mL de agua luego 1300 mL de una solución de NaHC03 saturado acuoso. La mezcla resultante se dejó luego para decantación y las dos capas se separaron. La capa orgánica se volvió a cargar luego en el recipiente y se lavó nuevamente por la adición de 650 mL de agua luego 650 mL de una solución de NaHC03 saturado acuoso. Después de la decantación y separación de las capas, la capa orgánica se lavó finalmente con 1300 mi de agua.
Después de la decantación, la capa orgánica se concentró luego bajo vacío progresivo a 30°C y se agregaron 1950 mL de n-heptano. La concentración se persiguió a volumen constante para eliminación de diclorometano residual. Se agregaron luego 195 mL de alcohol etílico. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C en 2 horas y se agitó a 20°C durante 1 hora.
La mezcla de reacción se filtró luego bajo un embudo Buchner (No. 3). El sólido húmedo se lavó luego dos veces con
1300 ml_ de n-heptano.
El sólido húmedo se secó luego bajo vacío a 40°C.
El rendimiento de la artemisinina altamente pura obtenida es del 56% sin la etapa de recristalización adicional del Ejemplo 11.
Los rendimientos titulados de la artemisinina cruda obtenida al utilizar los derivados de DHAA activados (ejemplos 1 a 10) se resumen en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1 :
Los resultados muestran que los rendimientos en la artemisinina obtenida al utilizar los derivados de DHAA activados de acuerdo con el proceso presente son significativamente superiores que aquellos obtenidos en la literatura cuando se utilizan ésteres metílicos de DHAA en los procesos de la técnica anterior, tal como se describen en Tetrahedron Lett. 1993, 4435-4438, que describen que el rendimiento de las cantidades obtenidas de artemisinina es a lo sumo 30%.
Claims (23)
1. Un proceso para la preparación de artemisinina, caracterizado porque comprende las etapas de: - preparar una mezcla que comprende (i) un derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) n donde X es O, S, NH o NO Y es un grupo seleccionado de las fórmulas (II), (III) (IV) o, cuando, X es O, Y puede representar OR4 - Ri y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno; un grupo alquilo de Ci-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C10, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 y un halógeno; un grupo trifluorometilo; un grupo cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definen anteriormente; un grupo alquenilo de C2-C12 que es lineal o ramificado, siendo el grupo alquenilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de d-C6 y un halógeno; un grupo arilo de C5-C14 o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de CrC6 y un halógeno; un grupo arilalquilo donde el arilo y el alquilo son como se definen anteriormente; o un grupo heteroarilalquilo donde el heteroarilo y el alquilo son como se definen anteriormente; - R3 es Ri, ORi, NHRi o NR,R2, donde Ri y R2 son como se definen anteriormente; - R4 es idéntico a Ri, excepto que R4 puede no representar hidrógeno o además R representa un grupo sililo; (ii) al menos un solvente orgánico y (iii) un fotosensibilizador, - someter la mezcla a fotooxidación por medio de una fuente de luz, y - recuperar la artemisinina obtenida así.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ácido dihidroartemisínico tiene la fórmula (la) en la cual X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque al menos un solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de alcoholes, solventes clorados, cetonas, sulfóxidos, nitrilos, ?,?-aminas disustituidas, ésteres, heterociclos nitrogenados, éteres, alcanos, solventes aromáticos, y mezclas de los mismos.
4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque al menos un solvente orgánico es diclorometano.
5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el solvente polar se utiliza en una relación de aproximadamente 4 a 20 volúmenes con respecto al derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la).
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el fotosensibilizador se selecciona de rosa de bengala, tetrafenilporfirina, derivados de tetrafenilporfirina, cloruro de tetrametiltionina (azul metüeno), y azul toluidina.
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el fotosensibilizador se utiliza en una relación molar de aproximadamente 0.000001 a 1 equivalente con respecto al derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la).
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la mezcla comprende un catalizador ácido.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el catalizador ácido está presente en una cantidad de 0.5 equivalentes por equivalente del compuesto de la fórmula (I) o (la).
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el catalizador ácido es un ácido prótico.
11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el catalizador ácido es ácido trifluoroacético.
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende las etapas de: - preparar una mezcla que comprende (i) un derivado de ácido dihidroartemisínico de la fórmula (I) o (la) como se define de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, (ii) al menos un solvente orgánico y (iii) un fotosensibilizador a temperatura ambiente, - enfriar la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a la temperatura ambiente con burbujas de aire u oxígeno en ella, - agregar una cantidad catalítica de un catalizador ácido, - encender la fuente de luz, - mantener la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 3 horas a 24 horas, - calentando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5 a 15°C durante 2 a 4 horas, y luego a una temperatura superior en el intervalo de aproximadamente 15 a 25°C durante 1 a 3 horas, - detener o interrumpir la reacción por medios tales como secuencialmente, en cualquier secuencia, o simultáneamente apagar la fuente de luz e interrumpir las burbujas de aire u oxígeno, seguido por la adición de un extintor a temperatura ambiente, - mantener la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 15°C a 25°C durante 1 a 3 horas, y - recuperar la artemisinina obtenida de este modo.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el catalizador ácido se elige entre los ácidos próticos y/o ácidos de Lewis, tales como entre ácidos próticos, tales como ácido trifluoroacético.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, caracterizado porque: - la primera etapa de enfriamiento se lleva a cabo a una temperatura entre -5°C y -20°C, por ejemplo -10°C; - durante la etapa de calentamiento, la mezcla de reacción se calienta a 10°C durante 2 horas, y luego a temperatura ambiente, tal como a 20°C durante 1 hora y/o - después de interrumpir la reacción, la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente, tal como a 20°C durante 2 horas.
15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque comprende una etapa de purificación adicional de la artemisinina recuperada.
16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la artemisinina se recupera mediante la precipitación y aislamiento en una mezcla de alcano/alcohol.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el alcano se selecciona de n-heptano, n-hexano, ciclohexano, n-pentano, y CMC; y el alcohol se selecciona de etanol e isopropanol.
18. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque - X es O, S, NH o NO - Y es un grupo seleccionado de las fórmulas (II), (III) y (IV) - Ri y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno; un grupo alquilo de C1-C12 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C10, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de ?^?ß y un halógeno; un grupo trifluorometilo; un grupo cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definen anteriormente; un grupo alquenilo de C2-C12 que es lineal o ramificado, siendo el grupo alquenilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de (- -C6 y un halógeno; un grupo arilo de C5-C14 o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de d-C6 y un halógeno; un grupo arilalquilo donde el arilo y el alquilo son como se definen anteriormente; o un grupo heteroarilalquilo donde el heteroarilo y el alquilo son como se definen anteriormente; - R3 es Ri, OR1, NHR, o NRTR2, donde Ri y R2 son como se definen anteriormente.
19. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es el diastereoisómero de la fórmula (la) en donde X e Y son como se definen de conformidad con la reivindicación 16.
20. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) de conformidad con las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizado porque X es O.
21. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque - X es O; - Y es un grupo seleccionado de las fórmulas (II), (III) o (IV) ¦ Ri y R2> independientemente entre sí, son hidrógeno; un grupo alquilo de Ci-C 2 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C10, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 y un halógeno; un grupo alquenilo de C2-C12 que es lineal o ramificado, siendo el grupo alquenilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de ?t-?ß y un halógeno; un grupo trifluorometilo; o un grupo arilo de C5-C14 o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C^Ce y un halógeno; y - R3 es Ri, OR, o NR^a, donde R1 y R2 son como se definen anteriormente.
22. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque - X es O; Y representa un grupo de la fórmula (II) en donde R3 es OR, y R es un grupo alquilo de C!-C12 que lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C10, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 y un halógeno, o un grupo heteroarilo o arilo de C5-C 4, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 y un halógeno.
23. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o (la) en donde - X es =, S, NH o NO - Y es un grupo seleccionado de las fórmulas (II), (III) o (IV). - R1 y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno; un grupo alquilo de Ci-C<\2 que es lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo de C3-C10, siendo el grupo alquilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 y un halógeno; un grupo trifluorometilo; un grupo cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definen anteriormente; un grupo alquenilo de C2-Ci2 que es lineal o ramificado, siendo el grupo alquenilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de d-C6 y un halógeno; un grupo arilo de C5-C14 o heteroarilo, siendo el grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de CrC6 y un halógeno; un grupo arilalquilo donde el arilo y el alquilo son como se definen anteriormente; o un grupo heteroarilalquilo donde el heteroarilo y el alquilo son como se definen anteriormente; y - R3 es R], ORi, NHR, o NRiR2l donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, para la preparación de artemisinina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09305805A EP2289897A1 (en) | 2009-09-01 | 2009-09-01 | Photochemical process for producing artemisinin |
| PCT/EP2010/062811 WO2011026865A1 (en) | 2009-09-01 | 2010-09-01 | Photochemical process for producing artemisinin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012002652A true MX2012002652A (es) | 2012-06-27 |
| MX358030B MX358030B (es) | 2018-08-02 |
Family
ID=41557558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012002652A MX358030B (es) | 2009-09-01 | 2010-09-01 | Proceso fotoquímico para la producción de artemisinina. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8507697B2 (es) |
| EP (2) | EP2289897A1 (es) |
| JP (1) | JP5719366B2 (es) |
| KR (1) | KR101787777B1 (es) |
| CN (1) | CN102596967B (es) |
| AP (1) | AP2988A (es) |
| AU (2) | AU2010291253B2 (es) |
| BR (1) | BR112012004702B1 (es) |
| CA (1) | CA2772264C (es) |
| CL (1) | CL2012000554A1 (es) |
| CO (1) | CO6511258A2 (es) |
| CY (1) | CY1121969T1 (es) |
| EA (1) | EA021181B1 (es) |
| ES (1) | ES2561080T3 (es) |
| HK (1) | HK1171740A1 (es) |
| HU (1) | HUE027477T2 (es) |
| IL (1) | IL218346A0 (es) |
| MA (1) | MA33596B1 (es) |
| MX (1) | MX358030B (es) |
| MY (1) | MY155962A (es) |
| NZ (1) | NZ598878A (es) |
| PL (1) | PL2473512T3 (es) |
| SG (1) | SG178600A1 (es) |
| SI (1) | SI2473512T1 (es) |
| WO (1) | WO2011026865A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2289897A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-02 | Sanofi-Aventis | Photochemical process for producing artemisinin |
| WO2013030247A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Method and device for the synthesis of artemisinin |
| CN103788110B (zh) * | 2013-11-28 | 2015-10-28 | 湖南科源生物制品有限公司 | 一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法 |
| CN110327984B (zh) * | 2019-07-12 | 2022-04-22 | 西北工业大学 | 一种用于双氢青蒿酸制备青蒿素的Pt@PCN-224光催化剂及其制备方法 |
| CN110590802B (zh) * | 2019-09-18 | 2021-02-02 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种青蒿素的化学半合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5002582A (en) * | 1982-09-29 | 1991-03-26 | Bio-Metric Systems, Inc. | Preparation of polymeric surfaces via covalently attaching polymers |
| CN1023603C (zh) * | 1990-01-12 | 1994-01-26 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 青蒿酸合成青蒿素的方法 |
| US4992561A (en) * | 1990-05-11 | 1991-02-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Simple conversion of artemisinic acid into artemisinin |
| CN1034017C (zh) * | 1993-03-25 | 1997-02-12 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4位取代青蒿素类似物 |
| IN184682B (es) | 1995-12-29 | 2000-09-23 | Council Scient Ind Res | |
| JP3148136B2 (ja) * | 1996-12-26 | 2001-03-19 | 高砂香料工業株式会社 | 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒 |
| US5995084A (en) * | 1997-01-17 | 1999-11-30 | Tritech Microelectronics, Ltd. | Touchpad pen-input and mouse controller |
| IN188174B (es) | 1997-03-17 | 2002-08-31 | Council Scient Ind Res | |
| JP3549390B2 (ja) * | 1998-03-23 | 2004-08-04 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム−ホスフィン錯体及びその製造方法 |
| US20060270863A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Amyris Biotechnologies | Conversion of amorpha-4,11-diene to artemisinin and artemisinin precursors |
| WO2009088404A1 (en) | 2007-12-30 | 2009-07-16 | Amyris Biotechnologies, Inc. | Processes for the preparation of artemisinin an its precursors |
| EP2289897A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-02 | Sanofi-Aventis | Photochemical process for producing artemisinin |
-
2009
- 2009-09-01 EP EP09305805A patent/EP2289897A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-09-01 ES ES10751915.9T patent/ES2561080T3/es active Active
- 2010-09-01 PL PL10751915T patent/PL2473512T3/pl unknown
- 2010-09-01 EP EP10751915.9A patent/EP2473512B1/en active Active
- 2010-09-01 HU HUE10751915A patent/HUE027477T2/en unknown
- 2010-09-01 MY MYPI2012000913A patent/MY155962A/en unknown
- 2010-09-01 SG SG2012014114A patent/SG178600A1/en unknown
- 2010-09-01 AU AU2010291253A patent/AU2010291253B2/en active Active
- 2010-09-01 NZ NZ598878A patent/NZ598878A/xx unknown
- 2010-09-01 WO PCT/EP2010/062811 patent/WO2011026865A1/en active Application Filing
- 2010-09-01 SI SI201031120A patent/SI2473512T1/sl unknown
- 2010-09-01 BR BR112012004702-7A patent/BR112012004702B1/pt active IP Right Grant
- 2010-09-01 CN CN201080049390.1A patent/CN102596967B/zh active Active
- 2010-09-01 KR KR1020127008220A patent/KR101787777B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-01 EA EA201270343A patent/EA021181B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-01 JP JP2012526082A patent/JP5719366B2/ja active Active
- 2010-09-01 CA CA2772264A patent/CA2772264C/en active Active
- 2010-09-01 MX MX2012002652A patent/MX358030B/es active IP Right Grant
- 2010-09-01 AP AP2012006186A patent/AP2988A/xx active
- 2010-09-01 US US12/873,925 patent/US8507697B2/en active Active
-
2012
- 2012-02-27 IL IL218346A patent/IL218346A0/en active IP Right Grant
- 2012-02-29 CL CL2012000554A patent/CL2012000554A1/es unknown
- 2012-03-21 MA MA34707A patent/MA33596B1/fr unknown
- 2012-03-22 CO CO12048458A patent/CO6511258A2/es active IP Right Grant
- 2012-12-03 HK HK12112455.9A patent/HK1171740A1/zh unknown
-
2013
- 2013-07-12 US US13/940,316 patent/US20130299338A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-27 CY CY20161100071T patent/CY1121969T1/el unknown
- 2016-06-16 AU AU2016204057A patent/AU2016204057B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016204057B2 (en) | Photochemical process for producing artemisinin | |
| WO2018146285A1 (fr) | Procédé de préparation monotope de composés organo-iodés | |
| Svirskaya et al. | Trifluoroacetylation of amines and amino acids by polymer-bound trifluoroacetylation reagents | |
| RU2282633C9 (ru) | Способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[c]изохроменов | |
| KR101616485B1 (ko) | 생 클로렐라로부터 퍼퓨린 18의 제조방법 | |
| CA2413515C (fr) | Derives de podophyllotoxine carbamate et thiocarbamate, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| BG63541B1 (bg) | Съединения и метод за получаване на заместени 4-фенил-4- цианоциклохексаноени киселини | |
| JP2009073739A (ja) | 医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法 | |
| KR102472541B1 (ko) | 막사칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체 | |
| RU2820550C1 (ru) | Способ получения 2-изобутил-2-метил-1,3-диоксолан-4-она | |
| CN110452212B (zh) | 一种11-十一内酯类化合物和己内酯类化合物的制备方法 | |
| WO2022114138A1 (ja) | アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| CN108101906B (zh) | 一种环戊基[f]吡咯并[2,1,5-cd]吲嗪衍生物的制备方法 | |
| March et al. | Synthesis of (+)-Methyl (R, E)-6-Benzyloxy-4-hydroxy-2-hexenoate and Its Mesylate Derivative | |
| Ward | Aspects of organoselenium chemistry. | |
| Gonzales et al. | A study of the intramolecular cyclization reactions of some derivatives of 3-arylsulfonyl cycloalkanols | |
| WO2024032799A1 (en) | Preparation Method of Tetrodotoxin and its Analog | |
| CN117551090A (zh) | 一种光催化合成苯唑草酮的方法 | |
| CN116606303A (zh) | 青蒿素的制备新工艺及其所使用的光反应器 | |
| JP2013040133A (ja) | 第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法 | |
| WO2012075122A2 (en) | Processes and intermediates for preparing substituted hexahydrofuro [2,3-b] furans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |