BG63541B1 - Съединения и метод за получаване на заместени 4-фенил-4- цианоциклохексаноени киселини - Google Patents
Съединения и метод за получаване на заместени 4-фенил-4- цианоциклохексаноени киселини Download PDFInfo
- Publication number
- BG63541B1 BG63541B1 BG103651A BG10365199A BG63541B1 BG 63541 B1 BG63541 B1 BG 63541B1 BG 103651 A BG103651 A BG 103651A BG 10365199 A BG10365199 A BG 10365199A BG 63541 B1 BG63541 B1 BG 63541B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- optionally substituted
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване насъединение с формула, чрез взаимодействие на съединение с формула с литиев бромид, магнезиев бромиди други подобни.
Description
t yfT
(54) гСЪЕДИНЕНИЯ И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЗАМЕСТЕНИ4-ФЕНИА-4-ЦИАНОЦИКАОХЕКСАНОЕНИКИСЕЛИНИ ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА Изобретението се отнася до междинни съединения и ме-тод за синтез на 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифен-ил)циклохексаноена киселина и нейни аналози. Тази киселинаи нейни определени аналози са селективни при инхибиране накаталитичното място във фосфодиестеразен изоензим, наиме-нован IV (оттук нататък PDE IV)} и като такива киселините саполезни за лечение на редица заболявания, които могат да бъ-дат облекчени чрез въздействие върху PDE IV ензима и неговисубтипове. ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Бронхиалната астма е комплексно, многофакторно забо-ляване, което се характеризира с обратимо стеснение на диха-телните пътища и хиперактивност на дихателния път към външ-ни дразнители. Откриването на нови терапевтични средства за астма езатруднено от факта, че множество медиатори (посредници) сасвързани с развитието на болестта. Оттук, изглежда невъзмож-но при елиминиране на действието на един медиатор да се по-лучи значителен ефект върху всичките три компонента на хро-ничната астма. Алтернативно на „медиаторния подход“ е регу-лирането на активността на клетките, свързани с патофизиоло-гията на болестта. Един такъв начин е чрез повишаване нивата на сАМР (цик-личен аденозин-3 ,5-монофосфат). Доказано е, че цикличен - 2 - AMP е втори посредник, медииращ биологичните отговори къмширок кръг от хормони, невротрансмитери и лекарства; [KrebsEndocrinology Proceedings of the 4th Intenational CongressExcerpta Medica, 17-29, 1973]. Когато подходящите агонисти сесвържат със специфични клетъчни повърхностни рецептори, сеактивира аденилатциклазата, която превръща Мд + 2-АТР в сАМРускорено. Цикличният АМР изменя активността на повечето, ако нена всички клетки, които са свързани с патофизиологията напридобита (алергична) астма. И така, повишаването на ниватана сАМР води до положителни ефекти, включително: 1) релак-сация на гладкия мускул на дихателните пътища; 2) инхибиранена освобождаването на мастноклетъчен медиатор; 3) потиска-не на неутрофилна дегранулация; 4) инхибиране на базофилнадегранулация и 5) инхибиране на моноцитното и макрофагноактивиране. Следователно, съединенията, които активират аде-нилатциклаза или инхибират фосфодиестераза, трябва да саефективни при потискане на ненормалното активиране на глад-кия мускул на дихателните пътища и на редица клетки на въз-паление. Принципният клетъчен механизъм за инактивиранетона сАМР е чрез хидролиза на 3-фосфодиестерната връзка по-средством един или повече от фамилия изоензими, посоченикато циклични нуклеотидни фосфодиестерази (PDEs).
Сега е установено, че различен цикличен нуклеотиден фо-сфодиестеразен (PDE) изоензим, PDE IV, е свързан с разкъс-ването на сАМР в гладкия мускул на дихателните пътища и вклетки на възпаление. [Torphy, „Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents“ („Фосфодиес-теразни изоензими: Потенциални мишени за нови антиастма-тични средства“ в „New Drugs for Asthma“, Barnes, ed. IBC *> - ' - --- - V Α· - 3 -
Technical Services Ltd., 1989].Изследване показва, че инхибира-нето на този ензим води не само до релаксация на гладкиямускул на дихателните пътища, но също потиска дегранулацияна мастни клетки, базофили и неутрофили заедно с инхибиранена активирането на моноцити и неутрофили. Освен това, поло-жителното действие на PDE IV-инхибитори забележимо се усил-ва, когато се повиши аденилатциклазната активност на клетки-мишени с помощта на подходящи хормони или автокоиди.както се случва in vivo. Така, инхибитори на PDE IV следва дабъдат ефективни в астматичния бял дроб, където нивата напростагландин Е2 и простациклин (активатори на аденилатцик-лаза) са повишени. Такива съединения осигуряват уникаленподход към фармакотерапията на бронхиална астма и притежа-ват значителни терапевтични предимства в сравнение със сред-ствата, които понастоящем се предлагат на пазара. Методът и междинните съединения съгласно изобретение-то дават възможност да се получат определени 4-заместени-4-(3,4-дизаместенфенил)циклохексаноени киселини, които саприложими за лечение на астма и на други заболявания, коитомогат да бъдат облекчени чрез въздействие върху PDE IV ензи-ма и негови субтипове. Крайните продукти, които представ-ляват особен интерес, са изцяло описани в патент на САЩ N5,552,483, издаден на 03.09.1996 г. Информацията и предста-вителите, описани там, са включени тук чрез препратка,’докол-кото тази информация и тези представители са необходими заразбиране на настоящото изобретение и за неговото прилага- не. - 4 - ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТНА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до метод за получаване на съе-динение с формула I
в която:
Ri е -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O) NR4- (CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, или -(CR4R5)rR6, където алки-ловите остатъци могат да бъдат заместени по желание с единили повече халогенни атома; m е от 0 до 2;η е от 1 до 4;г е от 0 до 6; R4 и R5 са избрани поотделно от водород или С12 алкил; R6 е водород, метил, хидроксил, арил, арил, заместен с ха-логен, арилоксиСт.з алкил, арилоксиС13 алкил, заместен с хало-ген, инданил, инденил, С7.пполициклоалкил, тетрахидрофуран-ил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидротиенил.тиенил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3.6 циклоалкил.или С4.6 циклоалкил, съдържащ една или две ненаситени връз-ки, като циклоалкиловите и хетероциклените оста"тъци могат дабъдат заместени по желание с от 1 до 3 метилови групи или седна етилова група; при условие, че: а) когато R6 е хидроксил, тогава m е 2; или б) когато R6 е хидроксил, тогава г е от 2 до 6; или j -5 - в) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопи-ранил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава mе 1 или 2; или г) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопи-ранил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава ге от 1 до 6; или д) когато η е 1 и m е 0, тогава R6 е различно от Н в-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, X е YR2, халоген, нитро, NH2, или формиламин; Х2 е О или NR8; Y е О или S(O)m ;m е 0, 1 или 2; R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, евентуалнозаместени с 1 или повече халогенни атома; R3 е водород, халоген, С,.4 алкил, CH2NHC(O)C(O)NH2. С,.4алкил, заместен с халоген, -CH = CR8R8, циклопропил, евенту-ално заместен с R8, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, OH2NR8R0.C(Z )H, C(O)OR8, C(O)NR8R10, или OCR8; R8 е водород или CV4 алкил по желание заместен с един дотри флуорни атома; R8 е R8 или флуорен атом; R10 е OR8 или Rn;
Rn е водород или СЬ4 алкил по желание заместен с отедин до три флуорни атома; Z е О, NR9, NOR8i NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)-OR8i CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9i или C(-CN)C(O)-N R8R8; R’ и R“ означават поотделно водород или -С(О)ОН;който метод включва взаимодействие на съединение с формулаII(а) или II(Ь) 6
в които Rn R3, Х2 и X имат значенията, дадени за формула (I). слитиев или магнезиев бромид в полярен разтворител при темпе-ратура между около 60°С и 100°С, по желание, в инертна ат-мосфера достатъчно дълго време, за да завърши реакцията. Изобретението се отнася и до самите съединения с фор-мула II. Друг аспект на изобретението се отнася до метод за полу-чаване на кетон с формула III, който се провежда в един съд.като се излиза от изованилин,
където R1s R3, Х2 и X имат значенията, дадени за формула (I),както е описано подробно по-долу. Друг аспект на изобретението се отнася до метод за полу-чаване на съединение с формула I, който включва взаимодейст-вие на съединение с формула (IV) с алкалнометален цианид,като например LiCN, в съвместим разтворител, като диметил-формамид, който съдържа малко количество вода - 7 -
като във формула III Rn Х2 и X имат значенията, дадени за фор-мула (I). Изобретението се отнася и до метод за получаване на съ-единение с формула I, включващ взаимодействие на ацилнит-рил с формула V с вода.
(V) Групите X, Х2 и R, във формула V са същите, както въвформула I.
Друг обект на изобретението са съединения с формула II
в която: R, е -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR„R5)„C(O)NR„- (CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)„R6, или -(CR4R5),R6, където алки-ловите остатъци могат да бъдат заместени по желание с единили повече халогенни атома; m е от 0 до 2;η е от 1 до 4; - 8 - г е от 0 до 6; R4 и R5 са избрани поотделно от водород или С,.2 алкил; R6 е водород, метил,хидроксил, арил, арил, заместен с ха-логен, арилоксиС^з алкил, арилоксиСгз алкил, заместен с хало-ген, инданил, инденил, Су.пПолициклоалкил, тетрахидрофуран-ил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидротиенил.тиенил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3.6 циклоалкил.или С4.6 циклоалкил, съдържащ една или две ненаситени връз-ки, като циклоалкиловите и хетероциклените остатъци могат дабъдат заместени по желание с от 1 до 3 метилови групи или седна етилова група; при условие, че: а) когато R6 е хидроксил, тогава m е 2; или б) когато R6 е хидроксил, тогава г е от 2 до 6; или в) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопи-ранил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава mе 1 или 2; или г) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопи-ранил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава ге от 1 до 6; или д) когато η е 1 и m е 0, тогава R6 е различно от Н в-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X е YR2, халоген, нитро, NH2, или формиламин; Х2 е О или NR8; Y е 0 или S(О)т ;m е 0, 1 или 2; R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, евентуалнозаместени с 1 или повече халогенни атома; R3 е водород, халоген, СЬ4 алкил, CH2NHC(O)C(O)NH2, CV4алкил, заместен с халоген, -CH = CR8 R8, циклопропил, евенту- - 9 - ално заместен с R8., CN, OR8, CH2OR8) NR8R10, CH2NR8R10,C(Z )H, C(O)OR8, C(O)NR8R10, или C=CR8 R8 е водород или CV4 алкил по желание заместен с един дотри флуорни атома; R8 е R8 или флуорен атом; R10 е ORe или Rn;
Rn е водород или СЬ4 алкил по желание заместен с отедин до три флуорни атома; Z е 0, NR9i NOR8, NCN, C(-CN)2, CR6CN, CR8NO2, CR8C(O)-0R8i CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9, или C(-CN)C(O)-NR8R8; и T e CN или SO2R, където R е Сь6 алкил или C0.3 алкилфе- нил. КОНКРЕТНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ СЪГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЕТО Този метод включва девет етапен синтез за получаване наопределени 4-заместени-4-(3,4-дизаместенфенил)циклохекса-ноени киселини. Изходният продукт е изованилин, 3-хидрокси-4-метоксибензалдехид или негов аналог. Под „аналог“ следвада се разбира наличие на друг заместител на 3-то и/или 4-томясто, в съответствие с определенията за R,, R3, Х2 и X в дефи-ницията за формула (I). Съединенията, които се получават по този метод,са инхи-битори на PDE IV. Те са приложими за лечение на редица бо-лести, както е описано в патент на САЩ N 5,552,438, издаденна 03.09.1996 г. Предпочитани съединения, които могат да се получат потози метод, са следващите: - 10 - Предпочитани заместители в съединенията с всички из-броени формули са: СН2-Циклопропил, СН2-С5.6 циклоалкил, С4. 6-циклоалкил, незаместен или заместен с ОНСу.,, полицикло-алкил, (3- или 4-циклопентенил), фенил, тетрахидрофуран-3-ил.бензил или С,.2 алкил, незаместен или заместен с 1 или повечефлуорни атома, -(СН^.зС^С^СН^о.гСНз, -(СН2)1.3О(СН2)й2СН:и -(СН2)2.4ОН. Предпочитани X групи във формули (I), (II) или (III) са тези.в които X означава YR2 и Y е кислород. Предпочитаната Х2 гру-па във формула (I) е тази, в която Х2 е кислород. ПредпочитаниR2 групи са С,.2 алкил, незаместен или заместен с 1 или повечехалогенни атома. Тези халогенни атоми са за предпочитанефлуорен и хлорен, като повече се предпочита флуорният. Пове-че се придпочитат тези R2 групи, в които R2 е метил или алкил.заместен с флуор, по-специално Cv2 алкил, такива като -CF3.-CHF2 или -CH2CHF2 и най-вече се предпочитат остатъците-CHF2 и -СН3. Най-предпочитани са тези съединения, в които R, е -СН2-циклопропил, циклопентил, 3-хидроксициклопентил, метил илиCF2H; X е YR2; Y е кислород; Х2 е кислород; и R2 е CF2H или ме-тил; и R3 е CN. Този метод е представен схематично на схема I. При товаграфично представяне са използвани конкретни примери, за дасе илюстрира общата методология, използвана в изобрете-нието. /И ν’ t ί· -11 Схема 1
CH3CN, Triton-B
S' COOCH.
ДИГЛИМ
-12- 1-8 t 1-9b
гЛ I. - 13 - Съгласно схема I изованилин З-хидрокси-4-метоксибен-залдехид е лесно достъпен изходен продукт. Той може да сеалкилира с RtX (X = CI, Вг и I), представен на схемата с цикло-пентилхлорид. Реакционният съд първоначално се продухва синертен газ, като например азот. След това в съда се добавяполярен разтворител, като диметилформамид (ДМф), следванот изованилина, след това адуктът F^X и основа. Използват сеоколо 2 еквивалента от адукта Неопределени по отношение наизовалина. Подобно, се използват около 2 еквивалента от ос-новата, също изчислени по отношение на изовалина. Основатаможе да бъде всяка неорганична основа или карбонат. Тук епоказан калиев карбонат. Съдържанието на съда се загрява дооколо 125°С в продължение на от 90 до 120 минути, през коетовреме реакцията протича напълно. Съдържанието на съда сеохлажда до стайна температура, филтрува се, за да се отстра-нят неорганичните соли и се промива с алкохол, такъв като ме-танол. Този филтрат съдържа алдехидът, означен като 1-1. След това алдехидът се редуцира до алкохола, като се из-ползва неорганичен редуктор. Това се постига като към фил-трата от горната реакция се добави натриев борохидрид и следобработване се получава желаният алкохол, означен с 1-2, собщ добив 97%, определен по отношение на изованилина. Товасе постига чрез охлаждане на филтрата до около 0°С, след кое-то се добавя редукторът, в случая натриев борохидрид. Изпол-зват се около 0.25 до 0.5 еквивалента от редуктора. Темпера-турата се поддържа около 0°С по време на добавянето наредуктора и още 30-40 минути след това. След това температу-рата се повишава до около стайна и в реакционния съд се до-бавя около половин еквивалент солна киселина. Алкохолът се -14 - екстрахира в органичен разтворител, в случая в толуен и сепромива с разреден натриев бикарбонат. След това горният органичен слой, съдържащ алкохола ,се обработва с излишък от концентрирана солна киселина пристайна температура, при което се получава след обработванежеланият бензилхлорид, означен с 1-3. Хлоридът се изолиракато т./т. разтвор в амиден разтворител, в случая ДМф,и вза-имодейства с около 50%-ен моларен излишък от натриев циа-нид при слабо повишена температура, показана е 55°С. Полу-чава се желаният нитрил 1-4. Нитрилът се изолира като т./т.разтвор в подходящ разтворител, такъв като безводен ацето-нитрил,и се използва директно в следващия етап. Към нитрилния разтвор се добавя метилакрилат, охлаждасе до около -10°С и бавно се обработва с каталитично коли-чество Triton-B в същия разтворител, използван за разтварянена нитрила. Метилакрилатът се добавя в 3-4-кратен излишък.Реакцията завършва за 30 до 45 минути след добавянето наакрилата. Изолира се пимелатът, 1-5, като т./т. разтвор в толу-ен и взаимодейства с около 2 еквивалента натриев метоксидпри около 75°С, като се получава β-кето-естерен продукт, оз-начен с 1-6. Реакционният разтвор се охлажда и се неутрали-зира до pH 7 с минерална киселина, такава като 6N солна ки-селина. Към разтвора се добавят диметилсулфоксид, натриевхлорид, вода и се загрява, например до около 150°С, като сеосъществява декарбоксилиране и се получава 1-7. Кетонът 1-7.се изолира от системата разтворители във вид на белезникавотвърдо вещество. Дикарбонитрилът 1-8 се получава от кетона чрез взаимо-действие на кетона с хлороацетонитрил в присъствието на не-органична основа и каталитично количество бензилтриетил- ~15 - амониев хлорид (ВТЕАС). Кетонът се добавя към смес от силнаоснова (воден калиев хидроксид) и смесващ се с вода разтво-рител, такъв като тетрахидрофуран. Добавя се малък излишъкот хлороацетонитрил при понижена температура, около 0°С илиприблизително такава. Реакционната смес се поддържа притази температура по време на реакцията, обикновено около 1час. Продуктът се изолира и обикновено е кристален. Дикарбонитрилът се превръща в циклохексанкарбоксил-ната киселина,като се използва като катализатор Люисовакиселина; необходима е и вода, за да протече реакцията до по-лучаване на киселината. Без вода междинните 1-10а и 1-ЮЬмогат да димеризират. Тази реакция протича,като в съда се за-реждат разтворители, в случая, например ДМФ, ацетонитрил ивода, Люисовата киселина (около 1.5 еквивалента), в случаяLiBr, съдът се продухва с инертен газ, добавя се дикарбонит-рилът Па или lib, или смес от Па и lib и съдът със съдържимотов него се загрява до около 100°С в продължение на няколко ча-са, например 8 часа. Киселината се изолира по обичайния на-чин. Следва да се отбележи, че тази реакция, която е пре-връщане на епоксида в киселината, включва няколко междиннисъединения, които не се нуждаят от изолиране. Намерено е, чепри взаимодействие на епоксида с LiBr;ce получават междинни-те съединения 1-9а и 1-9Ь. Междинното съединение 1-9а сеобразува, когато се добави LiBr в реакционния съд. Но меж-динното съединение 1-9а се превръща отново в епоксида приизброените реакционни условия. Получава се и междинното съ-единение 1-9Ь, но очевидно то бързо реагира, като се получа-ват междинни съединения, такива като енолат А, 1-10а и 1-1ОЬ ит.н., водещи до продукта. И така, получават се 1-9а и 1-9Ь, но - 16 - 1-9a се превръща обратно в епоксида, който накрая образува1 -9Ь, който се превръща по реакционния път в други междиннисъединения, за да се получат киселините 1-11а и 1-11Ь. Междудругото, означението ,,ОМ(Н)“ в 1-9а и 1-9Ь означава металнатасол на алкохола или самият алкохол, в зависимост от реакци-онните условия. Счита се, че междинното съединение 1-9Ь сепревръща в ацилнитрилите с формули 1-1 Оа и 1-10Ь през поста-веното в скоби междинно съединение. Съществуването на по-ставеното в скоби междинно съединение (енолат) не е напълнопотвърдено. И докато ацилнитрилите 1-10а и 1-10Ь се наблю-дават директно, за тези съединения съществува индиректно до-казателство, по силата на факта, че продуктът на двойна кон-дензация - димер В.,се изолира и е аналогичен на описани съе-динения, при които подобен дикондензат е продуктът на ацил-нитрил. Схема 2
1-10а/Ь Димер А Димер В Известно е, че димери, като димер А, се получават отподобни на ацилнитрили 1-10а/Ь в присъствието на HCN(Thesing, J.; Witzel, D.; Brehm, A. Angew Chem., 1956, 68, 425; иHunig, S.; Schaller, R. Angew. Chem. Int. Ed. Eng/., 1982, 21,36). ...nJ?'·’
Jr - * · - И освен това са получени истински проби от междиннисъединения 1-10а и 1-10Ь и е установено, че те се превръщат вкиселини 1-11а и 1-11Ь в присъствие на вода. Екваториалниятизомер 1-10а се превръща в киселината в екваториално/акси-ално съотношение 98:2, докато аксиалният изомер 1-10а изоме-ризира до превес на екваториалния изомер 1-11а (77:23). Считасе, че аксиалният ацилнитрил се превръща в екваториалнияацилнитриЛуПреминавайки през поставеното в скоби енолатномеждинно съединение. Следващата реакционна схема илюстрира получаване накиселините с формула (I) от бромоалдехид с формула (IV).
(1-10а/Ь) 1-11 а/ь Следващите примери илюстрират изобретението, без даго ограничават. Запазените права на изобретателите се опре-делят от претенциите, следващи описанието.
-18' - “7 ·“ ПРИМЕРИЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО -т—т—тзг - -' . . .
·. < . ' -V '' ! Пример 1 Получаване на З-цйклопентилокси-4-метоксибензалдехид 12-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бъркалка,вътрешен термометър и обратен хладник, снабден с входящ от-вор за азот, се продухва с азот. Колбата се зарежда с димет-илформамид (2.4 L), изованилин (350 д, 2.3 mol, 1 еквивалент),циклопентилхлорид (481 д, 4.6 mol, 2.0 еквивалента) и калиевкарбонат (634 д, 4.6 mol, 2.0 еквивалента). Суспензията се раз-бърква интензивно и се загрява до 125°С в продължение на 2часа или до изчезването на изовалина. Реакционната смес сеохлажда до 20-30°С и се филтрува за отстраняване на неорга-ничните соли. филтърният кейк се промива с метанол (1.0 L). Бистрият светлокафяв филтрат (ДМф и метанол), съдър-жащ продукта, З-циклопентилокси-4-метоксибензалдехид, сеизползва директно в следващия етап (100% разтвор се полу-чава). Пример 2 Получаване на З-циклопентилокси-4-метоксибензилов алкохол 12-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бъркалка,вътрешен термометър и обратен хладник, снабден с входящ от-вор за азот, се продухва с азот. Колбата се зарежда с димет-илформамид (2.4 L), метанол (1.0 L) и З-циклопентилокси-4-ме-токсибензалдехид (506 д, 2.3 mol, 1 еквивалент).Съдържаниетона колбата се охлажда до 0-5°С, следвано от добавяне на нат-риев борохидрид (32.2 д, 0.85 mol, 0.37 еквивалента). Реакцион-ната смес се поддържа при температура от 0 до 5°С в продъл-жение на 30 минути и се затопля до 20-25°С в продължение на
- 19 - още 2 часа или до изчезването на алдехида. Добавя се разтвор на 6N солна киселина (195 ml_, 1.17 mol, 0.51 еквивалента) в продължение на 20 минути. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се охлажда до 20-25°С. В колбата се зареждат дейонизирана вода (1.9 L) и толуен(1.9 L). Слоевете се разделят, органичният слой се изолира исе промива двукратно с дейонизирана вода (2 х 800 ml_). Про-дуктът, З-циклопентилокси-4-метоксибензилов алкохол, се съ-бира като разтвор в толуен (добив 97% разтвор) и се използвадиректно в следващия етап. Пример 3 Получаване на 4-хлорометил-2-ииклопентилокси-1-метокси- бензен 12-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бъркалка,вътрешен термометър и обратен хладник, снабден с входящ от:вор за азот, се продухва с азот. Колбата се зарежда с 3-цикло-пентилокси-4-метоксибензилов алкохол (495 д, 2.2 mol, 1 екви-валент) в разтвор на толуен. Реакционната смес се разбъркваинтензивно при 22°С и към нея се добавя концентрирана солнакиселина (600 д, 2.75 еквивалента). Реакционната смес се под-държа при 20-25°С в продължение на 30 минути. Горният орга-ничен слой се изолира, а долният киселинен слой се изхвърля.Към горния органичен слой се добавят разтвор на 10% натриевбикарбонат (550 д, 0.65 mol, 0.36 еквивалента) и трет.-бутилме- 4 тилетер (814 д). Съдържанието в колбата се разбърква интен-зивно и се оставя да се утаи. Продуктът 4-хлорометил-2-цикло-пентилокси-1-метоксибензен се изолира като разтвор в толуени трет.-бутилметилетер (добив 96.8% разтвор). Той се използвадиректно в следващия етап. - 20 - Пример 4 Получаване на 4-иианометил-2-циклопентилокси-1-метокси- бензен 12-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бъркалка,и с дестилационен апарат, се продухва с азот. Колбата се за-режда с 4-хлорометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензен (519д, 2.15 mol, 1 еквивалент) в разтвор на толуен и трет.-бутилме-тилетер. Реакционната смес се концентрира при понижено на-лягане до остатък. В 12-литровата колба се добавят ДМф (1.44kg) и натриев цианид (142 д, 2.9 mol, 1.35 еквивалента). Реакци-онната смес се загрява до 55°С в продължение на 6 часа илидокато приключи реакцията, за което се съди по изчезванетона бензилхлорида. Реакционната смес се концентрира при по-нижено налягане до остатък. В колбата се добавят трет.-бутил-метилетер (2.30 kg) и дейонизирана вода (800 mL). Съдър-жанието на колбата интензивно се разбърква и се оставя да сеутаи. Горният органичен слой се изолира, промива се трикрат-но с дейонизирана вода (3 х 800 mL) и се концентрира при ат-мосферно налягане до остатък. В колбата се добавя ацето-нитрил (1.26 kg) и дестилацията продължава до събиране надопълнителни 400 mL разтворител. Продуктът 4-цианометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензен се изолира като разтвор вацетонитрил (добив 92.2%). Използва се директно в следващияетап. Пример 5 Получаване на диметил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)пимелат 12-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бъркалка,вътрешен термометър и обратен хладник, снабден с входящ от- - 21 - вор за азот, се продухва с азот. Колбата се зарежда с разтворна 4-цианометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензен (460 д,1.99 mol, 1.0 еквивалент) в ацетонитрил и метилакрилат (520 д,6.0 mol, 3.0 еквивалента).Съдържанието на колбата се охлаждадо -10°С. Изравняваща налягането допълнителна фуния се за-режда с ацетонитрил (1.1 L) и бензилтриметиламониев хидрок-сид (40% т./т. разтвор в метанол, 25 д, 0.06 mol, 0.03 еквива-лента). Съдържанието на допълнителната фуния се добавя вколбата. Наблюдава се екзотермична реакция и след разбърк-ване в продължение на 30 минути съдържанието на колбата сеохлажда до 20°С. Реакционната смес се концентрира при пони-жено налягане до получаване на остатък. Към остатъка се до-бавя толуен (2.6 L). Този разтвор на диметил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пимелат (добив 90% раз-твор) се използва директно в следващия етап. Пример 6 Получаване на 4-циано-4-(3-ииклопентилокси-4-метокси- фенил)циклохексан-1-он 12-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бъркалка,вътрешен термометър и обратен хладник, снабден с входящ от-вор за азот, се продухва с азот. Колбата се зарежда с разтворна диметил-4-циано4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пи-мелат (720 д, 1.78 mol, 1.0 еквивалент) в толуен и натриев ме-токсид (25 тегл.% в метанол, 545 д, 2.67 mol, 1.5 еквивалента).Реакционната смес се загрява до 70-75 в продължение на 2часа или до приключване на реакцията, за което се съди по из-чезването на пимелата. Реакционната смес се охлажда до25°С. Добавя се разтвор на 6N солна киселина, за да се доведеpH до 6.8-7.2. Реакционната смес се концентрира под вакуум - 22 - до получаване на остатък. В колбата се добавят диметилсул-фоксид (3.3 L), дейонизирана вода (250 mL) и натриев хлорид(250 д). Съдържанието на колбата се загрява до 145-155°С и сеподдържа при тази температура 2 часа. Реакционната смес сеохлажда и се концентрира под вакуум до получаване на ос-татък. Към остатъка се добавят вода (1.9 L), етилацетат (1.25 L)и трет.-бутилметилетер (620 mL). Разтворът се разбърква и сеоставя да се утаи. Слоевете се разделят и водният слой се ре-екстрахира с етилацетат (1.25 L). Събраните органични слоевесе промиват двукратно с дейонизирана вода (2 х 2.5 L). Орга-ничният слой се изолира и се концентрира при понижено на-лягане до получаване на остатък. Към този остатък се добавяизопропанол (1.66 L) и се загрява, за да се получи разтвор,след което бавно се добавят хексани (1.66 L). Суспензията сеохлажда до 5°С в продължение на 30 минути и се държи притемпература 0-5°С в продължение на 2 часа. Продуктът се фил-трува и се промива със смес 50:50 изопропанол/хексани (840mL) при 0°С. Продуктът се суши,като се получава 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1 -он (315 д, 56%от пимелата). Пример 7 Получаване на цис-( + /-)-6-[3-(циклопентилокси)-4-метокси- фенил]-1-оксобицикло( 2.5]октан-2.6-дикарбонитрил 5-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бъркалка. вътрешен термометър и входящ отвор за азот, се продухва сазот. Колбата се зарежда с 50% калиев хидроксид (220 д) итетрахидрофуран (550 mL). При разбъркване и при стайна тем-пература се добавя бензилтриетиламониев хлорид (8.1 д, 0.035 - 23 - mol, 0.05 еквивалента). Разтворът се охлажда до 0°С. В допъл-нителна фуния, изравняваща налягането, се зарежда разтвор,съдържащ тетрахидрофуран (550 mL), 4-циано-4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-он (230 д, 0.73 mol, 1.0еквивалент) и хлороацетонитрил (59 д, 0.78 mol, 1.07 еквива-лента) при стайна температура. При разбъркване на съдържа-нието в колбата, при 0°С се добавя разтворът от допълнител-ната фуния в продължение на 15 минути. Температурата се под-държа между 0 и 5°С и се разбърква 1 час. Реакционната смессе затопля до 25°С, разрежда се с вода (900 mL) и етилацетат(900 mL). Разтворът се разбърква и се оставя да се утаи за 30минути. Слоевете се разделят, органичният слой се изолира исе концентрира чрез вакуумна дестилация до получаване наостатък. Добавя се метанол (540 mL) и разтворът се загрява до40°С. Добавят се хексани (540 mL) при охлаждане до 20°С впродължение на 90 минути. Охлаждането продължава и продук-тът започва да кристализира при 10°С. Суспензията се ох-лажда до -5°С и се поддържа при температура -5 до 0°С впродължение на 2 часа. Продуктът се филтрува и се промивасъс смес 50:50 метанол/хексани (300 mL) при 0°С. Продуктът сесуши, като се получава цис-( + /-)-6-[3-(циклопентилокси)-4-ме-токсифенил]-1-оксобицикло[2.5]октан-2,6-дикарбонитрил (190д, 73%) във вид на бяло кристално вещество. Пример 8 Получаване на 1-9а В запушен със запушалка 12-грамов флакон с гърло навинт се добавя диглим (5.92 д) и епоксинитрилът (0.70 д, 1 екви-валент) от пример 7. Тази смес се разбърква при нагряване намаслена баня в продължение на 5 минути. След това се добавя - 24 -
MgBr2»6H2O (0.906 g, 1.55 еквивалента). След 3 часа не се уста-новява изходен продукт. Реакционната смес се охлажда, следкоето се смесва с 5% водна лимонена киселина/етилацетат ислоевете се разклащат и разделят. Втора екстракция с етер/-етилацетат дава известно оцветяване на екстракта от органич-ния слой, но при следващата екстракция няма оцветяване. Ор-ганичните фракции се събират и се промиват с вода и солналуга и се сушат с магнезиев сулфат. Продуктът кристализираот хексан; т.т. 151-152°С. Елементен анализ: изчислено: С - 58.20, Н - 5.82, Вг - 18.44, N - 6.46; намерено: С - 58.32, Н - 5.73, Вг - 18.48, N - 6.34. Структурата е потвърдена чрез рентгенов структурен анализна кристална проба, получена от метилов алкохол. Пример 9 Получаване на 1-9Ь Към Mg (0.189 g, 2.02 еквивалента) (обработен с хаван ипестик) в етер се добавя 1,2-дибромоетан (1.55 д, 2.06 еквива-лента) в малък обем етер, за да започне образуването на Гри-нярдов реактив. Когато по-голямата част от магнезия се из-разходи и повече не се наблюдава отделяне на етан, реакцион-ната смес се разбърква в продължение на 0.5 часа при стайнатемпература, след което се добавя епоксидът от пример 7 (1.41д, 1 еквивалент) в минимално количество сух тетрахидрофуранпри стайна температура. След престояване около 70 часа пристайна температура се получават бромоцианоалкохол (1-9Ь) ибромоцианохидрин (1-9а) в съотношение 6:1. Продуктът 1-9Ь сеизолира като масло чрез препаративна ВЕТХ. Структурата сепотвърждава чрез въглероден и протонен ЯМР. - 25 - Пример 10 Получаване на съединение 3-1 - епоксисулфонВ 25-милилитрова облодънна колба, снабдена с магнитен прът за разбъркване и гумена преграда,се зареждат 1.00 g 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1 -он.0.70 g хлорометил р-толилсулфон и 7 ml_ тетрахидрофуран.Тази смес се разбърква, добавят се 3 ml 50% т./т. воден NaOHи бензилтриметилхлорид (0.05 д). Тази суспензия се разбъркваинтензивно в продължение на 2 часа при стайна температура.Реакционният разтвор се прехвърля в разделителна фуния, къмкоято се добавят 50 ml_ етилацетат и се подкиселява с 6N HCI.Органичният слой се запазва, промива се двукратно с дейони-зирана вода, суши се с магнезиев сулфат и се филтрува, за дасе отстранят солите. Пример 11 Получаване на съединение 3-2 - бромоалдехидКъм магнезий (0.048 д, 1.03 еквивалента, 0.021 mol, поли- ран с хаван и пестик) в етер се добавя 1,2-дибромоетан (0.40 д.1.06 еквивалента, 0.02 mol) под азот. За да започне реакциятасе добавят две капки йод в етера, след което реакционнатасмес се загрява слабо. Веднага след образуване на Гринярдо-вия реактив, реакционната колба се охлажда до около 5°С и седобавя епоксисулфонът от пример 10 (0.93 д, 1.00 еквивалент,0.002 mol) етер/метиленхлорид. Реакцията се следи чрез ТСХ(условия: силикагел, с циклохексан:толуен:ацетонитрил:оцетнакиселина 40:40:20:4). Реакционната смес се разбърква при 5°Св продължение на 2 часа. Продуктът се изолира чрез добавянена вода и етер/ТБМЕ към реакционната смес, след което орга-ничните слоеве се отделят. Те се промиват с вода и със солна - 26 - луга и се сушат с магнезиев сулфат. След изпаряване се полу-чава масло, което се подлага на флашхроматография върху 40g силикагел, като се използва смес от хексан и етилацетат (5-40% етилацетат). Получава се бистро масло (0.49 д), съдър-жащо приблизително равни части от екваториалния и аксиал-ния изомери, както е определено чрез протонен ЯМР. Мас-спектърът показва молекулен йон при т/е 405, съдържащ 1бромен атом [С2оН24ВгМОз]. Пример 12 Получаване на с-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метокси- Фенил)-г-циклохексанкарбоксилна киселина 5-литрова облодънна колба, снабдена с висяща бър- калка, вътрешен термометър и обратен хладник, снабден с вхо-дящ отвор за азот. се продухва с азот. Колбата се зарежда сдиметилформамид (580 д), ацетонитрил (480 д), литиев бромид(72 д, 0.83 mol, 1.62 еквивалента) и дейонизирана вода (20 д, 1.1 mol, 2.2 еквивалента). Разтворът се разбърква под азот при25-30°С, след което се добавя цис-( + /-)-6-[3-(циклопентилок-си)-4-метоксифенил]-1-оксобицикло[2.5]октан-2,6-дикарбонит-рил (180 д, 0.51 mol, 1 еквивалент). Реакторът се загрява до 90-95°С в продължение на 8 часа или до завършване на реакцията,установено чрез изчезването на епоксинитрила. Съдържаниетона колбата се охлажда до 20°С , след което се добавя разтворна натриев хидроксид (92 g натриев хидроксид, 2.3 mol, 4.5 ек-вивалента, разтворени в 200 mL дейонизирана вода). Суспензи-ята се разбърква при 20°С в продължение на 30 минути, след-вано от добавяне на натриев хипохлорит (600 mL, 0.46 mol, 0.9еквивалента). Съдържанието на колбата се разбърква в продъл-жение на 90 минути, след което се добавя трет.-бутилметил- - 27 - етер (2.27 kg) и 6N HCI (644 mL, 3.86 mol, 7.5 еквивалента).Водният слой на дъното се екстрахира повторно с трет.-бутил-метилетер (454 д) и събраните органични слоеве се промиватчетири пъти с дейонизирана вода (4 х 800 mL). Органичниятслой се концентрира до получаване на остатък. В колбата седобавя етилацетат (900 д) и се загрява до температурата на ки-пене. Съдържанието на колбата се охлажда до 50°С, след коетосе добавят хексани (672 д). Съдържанието на колбата се ох-лажда до 0°С и тази температура се поддържа 1 час. Продук-тът се филтрува и се промива със студен етилацетат/хексани(1/9, 175 д). Продуктът се суши7като се получава с-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-г-циклохексанкарбоксил-на киселина (125 д, 69%) във вид на белезникав прах. Пример 13 Получаване на хлорид на с-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метокси-фенил)-г-циклохексанкарбоксилна киселинаВ едногърлена колба, приспособена за подаване на азо- тен поток, се смесват с-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-меток-сифенил)-г-циклохексанкарбоксилна киселина (1.372 д, 1 екви-валент, 0.004 mol) и оксалилхлорид (4.568 д, 9 еквивалента.0.036 mol). След това се добавя една капка диметилформамид.Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Следизпаряване под висок вакуум се получава съединението от за-главието. Пример 14 Получаване на форма 1-10а на 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксиФенил)-г-циклохексанаиилнитрил - 28 - В колба се разтваря проба от киселинния хлорид (0.217 д,0.006 mol, 1 еквивалент), получен в пример 12, в CDCI3 (2.34mL). Към този разтвор (охладен до 5°С),се добавя триметил-силилцианид (0.05 д, 1.3 еквивалента, 0.008 mol) и каталитичноколичество Znl2 (0.004 д). Този разтвор се нагрява при темпе-ратурата на кипене една нощ, при което се получават 0.211 дот съединението от заглавието. ИЧ: COCN, v 2220 спт1; С = О, v1720 cm'1. Изомерната чистота на 1-10а се определя чрез хид-ролизиране на ацилнитрила в топла вода, продуктът е в основа-та си чисто съединение 1-11а. Пример 15 Получаване на форма 1-10Ь на 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-г-циклохексанаиилнитрил В аналогичен опит на пример 14 аксиалната карбоксилнакиселина се превръща в киселинен хлорид, като се използваоксалилхлорид и каталитично количество диметилформамид.Този киселинен хлорид се превръща директно в съответнияацилнитрил, 1-10Ь, изомерът на съединението, получено в при-мер 14. Изомерната чистота се определя чрез хидролизиранена ацилнитрила в топла вода в продължение на 20 часа. Анализс ВЕТХ показва, че >96% от продукта е под формата 1-10Ь.
Claims (37)
- - 29 - ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за получаване на съединение с формула (I)(I) в която Ri е -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)ПС(Ο)NR4(CR4R5)mRe, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, или д -(CR4R5)rR6, където алкиловите остатъци могат да бъдат замес-тени по желание с един или повече халогенни атома; m е от 0 до 2;η е от 1 до 4;г е от 0 до 6; R4 и R5 са избрани поотделно от водород или С,_2алкил; R6 е водород, метил, хидроксил, арил, арил, заместен с халоген, арилоксиС13 алкил, арилоксиСьз алкил, заместен схалоген, инданил, инденил, С;.ц полициклоалкил, тетрахидро-фуранил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидроти-енил, тиенил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3.6 цикло-алкил или С4.6 циклоалкил, съдържащ една или две ненаситенивръзки, като циклоалкиловите и хетероциклените остатъци мо-гат да бъдат заместени по желание с от 1 до 3 метилови групиили с една етилова група; при условие, че: а) когато R6 е хидроксил, тогава m е 2; или - 30 - б) когато R6 е хидроксил, тогава г е от 2 до 6; или в) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопира-нил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава m е1 или 2; или г) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопира-нил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава г еот 1 до 6; д) когато η е 1 и m е 0. тогава R6 е различно от водород в-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X е YR2, халоген, нитро. NH2 или формиламин; Х2 е О или NR8; Y е О или S(O)m ;ιτΓ е 0,1 или 2; R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, евентуалнозаместени с 1 или повече халогенни атома; R3 е водород, халоген. С-,.4 алкил, CH2NHC(O)C(O)NH2, СЬ4алкил, заместен с халоген. -CH = CR8R8, циклопропил, евенту-ално заместен с R8 , CN. ORg, CH2ORg, NRgRio, CH2NR8R,o,C(Z’)H, C(O)ORg, C(O)NRgR-;. C=CR6 ; R8 е водород или алкил, евентуално заместен с единдо три флуорни атома; R8 е R8 или флуорен атом: R10 е ORg или Rn; Rn е водород или С-.4 алкил, по желание заместен с отедин до три флуорни атома: Z’ е О, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8,CR8C(O)NR8Rg, C(-CN)NO2, или C(-CN)C(O)NR8R8; R’ и R” означават поотделно водород или -С(О)ОН;характеризиращ се с това. че включва взаимодействие на съе-динение с формула II - 31 -CN (ii) в която Rb R3, X2 и X имат значенията, дадени за формула (I). сЛюисова киселина във воден разтвор при температура междуоколо 60°С и 100°С, по желание в инертна атмосфера, доста-тъчно дълго време, за да протече реакцията докрай.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това.че RtХ2 е циклопентилокси и X е метокси.
- 3. Съединение с формула II(а) или 11(Ь)Н(Ь) в които формули Ri е -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)ПС(Ο)NR4(CR4R5)тРб, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, или-(CR4R5)rR6, където алкиловите остатъци могат да бъдат замес-тени по желание с един или повече халогенни атома; m е от 0 до 2;η е от 1 до 4;г е от 0 до 6; R4 и R5 са избрани протделно от водород или С^алкил: - 32 - R6 е водород, метил, хидроксил, арил, арил, заместен схалоген, арилоксиСт.з алкил, арилоксиС^з алкил, заместен схалоген, инданил, инденил, С7.цполициклоалкил, тетрахидро-фуранил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидроти-енил, тиенил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3_6 цикло-алкил или С4.6 циклоалкил, съдържащ една или две ненаситенивръзки, като циклоалкиловите и хетероциклените остатъци мо-гат да бъдат заместени по желание с от 1 до 3 метилови групиили с една етилова група; при условие, че: а) когато R6 е хидроксил, тогава m е 2; или б) когато R6 е хидроксил, тогава г е от 2 до 6; или в) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопира-нил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава m е1 или 2; или г) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопира-нил, 2-тетрахидрофуранил, или 2-тетрахидротиенил, тогава г еот 1 до 6; д) когато η е 1 и m е 0, тогава R6 е различно от водород в-(CR4R5)nO(CR4R5)rnR6; X е YR2, халоген, нитро, NH2 или формиламин; Х2 е О или NR8; Y е О или S(O)m ;m’ е 0,1 или 2; R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, евентуалнозаместени с 1 или повече халогенни атома; R3 е водород, халоген, СЬ4 алкил, CH2NHC(O)C(O)NH2, СЬ4алкил, заместен с халоген, -CH = CR8R8·, циклопропил, евенту-ално заместен с R8, CN, OR8, CH2OR8, NR8R,0i CH2NR3R,0,C(Z’)H, C(O)OR8, C(O)NR8R10, C=CR8 ; - 33 - R8 е водород или С^д алкил, евентуално заместен с единдо три флуорни атома; Re· е R8 или флуорен атом; R10 е OR8 или Rn; Rn е водород или С14 алкил, по желание заместен с отедин до три флуорни атома; Z’ е О, NORS, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8,CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2j или C(-CN)C(O)NR8R8; и
- 4. Съединение съгласно претенция 3, в което RtX2 е цикло-пентилокси и X е метокси.
- 5. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с'това, че Люисовата киселина е литиев бромид, че присъствавода най-малко 2 еквивалента по отношение на епоксида и череакционната смес се загрява до около 90-95°С в продълже-ние на до около 8 часа.
- 6. Метод за получаване на съединение с формула (I)(I) в която Rt е -(CR4R5)rR6, където алкиловите остатъци могат дабъдат незаместени или заместени с един или повече халоген- ни атома; г е от 0 до 6; R4 и R5 са избрани поотделно от водород или С^алкил; - 34 - R6 е C3.6 циклоалкил, като циклоалкиловата група може дабъде незаместена или заместена с от 1 до 3 метилови групиили с една етилова група; X е YR2; Х2 е О; Y е 0 или S(O)m·;m’ е 0,1 или 2; R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, незаместениили заместени с 1 или повече халогенни атома; и R’ и R” означават поотделно водород или -С(О)ОН;характеризиращ се с това, че а) съединение с формула II(II) в която Ri, Х2 и X имат същите значения както във формула (I),а Т е CN или SO2R, където R е С1_6алкил или С0.3алкилфенилвзаимодейства с най-малко около 1.5 еквивалента Люисовакиселина при температура между около 60°С и 100°С, пожелание в инертна атмосфера; като съединението с формула (II) се получава чрезЬ) взаимодействие на кетон с.формула (А) - 35 -(A) в която Rb R3, X2 и X имат същите значения,както във формула(I), с моларен излишък от хлороацетонитрил, в неорганичнаоснова и каталитично количество бензилтриетиламониев хло-рид в смесим с вода разтворител; като съединението с формула (А) се получава чрез с) декарбоксилиране на бета-кетоестер с формула (В)естер (В) в която R,, R3, Х2 и X имат същите значения,както във формула(I), чрез загряване на разтвор на бета-кетоестера с диме-тилсулфоксид до около 150°С; като бета-кетоестерът с формула (В) се получава чрез d) циклизиране на пимелат с формула (С)в която R1t R3, Х2 и X имат същите значения както във формула(I), с около 2 еквивалента силна основа при около 75°С, катосъединението с формула (С) се получава чрез е) взаимодействие на нитрил с формула (D) - 36 -(D) в която Rb R3, X2 и X имат същите значения както във формула(I), с алкилакрилат в 3-4 кратен моларен излишък в присъст-вието на каталитично количество Triton-B, като съединението сформула (D) се получава чрез f) взаимодействие на съединение с формула (Е)CI (Е) в която Rn Х2 и X имат същите значения както във формула (I),с около 50% моларен излишък от алкалнометален цианид, катосъединенията с формула (Е) се получават чрез д) взаимодействие на алкохол с формула (F)(F) в която Rb Х2 и X имат същите значения,както във формула (I),с излишък от солна киселина, като съединенията с формула(F) се получават чрез h) редуциране на алдехид с формула (G) - 37 -н (θ) в която Ri, Х2 и X имат същите значения^акто във формула (I),като редукцията протича с използване на неорганичен редук-тор.
- 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това,че в етап а) Люисовата киселина е литиев бромид, присъстватнай-малко 2 еквивалента вода и реакционната смес се нагрявадо около 90-95°С в продължение на до около 8 часа.
- 8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това,че в етап Ь) неорганичната основа е воден калиев хидроксид,а смесимият с вода разтворител е тетрахидрофуран и реакци-ята протича при температура около 0°С.
- 9. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това,че в етап с) силната основа е натриев метилат, който присъст-ва в около 1.5 моларни еквивалента и реакцията протича притемпература около 70°С до 75°С в продължение на 2 часа.
- 10. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това,че етапи с) и d) са обединени чрез циклизиране на пимелатапосредством взаимодействието му с натриев метилат, декар-боксилиране на получения бета-кетоестер, без изолиранетому, чрез добавяне на диметилсулфоксид към разтвора, съдър-жащ естер,и загряване на този разтвор до около 145°С в про-дължение на до 2 часа.
- 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това,че след завършване на реакционния етап на циклизиране ре-акционната смес се охлажда до около стайна температура и - 38 - преди да се добави диметилсуфоксидът pH се довежда до 6.8-7.2.
- 12. Метод съгласно претенция 6, етап е), характеризиращ сес това, че алкилакрилатът е метилакрилат.
- 13. Метод съгласно претенция 6, етап f), характеризиращ се стова, че алкалнометалният цианид е натриев цианид и реак-цията протича при около 55°С.
- 14. Метод съгласно претенция 6, етап h), характеризиращ сес това, че редукторът е натриев борохидрид,
- 15. Метод съгласно която и да е претенция от 6-14, характе-ризиращ се с това, че във формула I R, е циклопентил; Y е кис-лород; и R2е метил.
- 16. Метод за получаване на съединение с формула 1(a) или1(b), или на смес от тяхв които X е OR2, R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; Ri е — (CR4R5)rR6, R4 и R5 са избрани поотделно от водород или Сь2 алкил; R6 е С3.6 циклоалкил. който може да бъде заместен, по желание, с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и - 39 - Χ2 θ О; характеризиращ се с това, че включва обработване на ацил-нитрил с формула (V) с вода C(O)CN(V) като X и RiX2 имат значенията, определени за формули (la) и(lb).
- 17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това,че съединението с формула (V) е това с формула (Va)C(O)CN и води до получаването на съединение с формула (la).
- 18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това,че съединението с формула (V) е това с формула (Vb) - 40 -и води до получаването на съединение с формула (lb).
- 19. Метод за получаване на съединение с формула (V) C(O)CN(V) в която X е OR2, R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; Ri е -(CR4R5)rR6, R4 и R5 са избрани поотделно от водород или С,.2 алкил; R6 е С3.6 циклоалкил. който може да бъде заместен, по желание, с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и Х2 е О; характеризиращ се с това. че включва поддържане на съеди-нение с формула (Z) в разтвор с около стайна температура до-статъчно дълго време, за да се осъществи превръщането - 41(Z) където X и ΡηΧ2 имат значенията, определени за формула (V) иМ е Li или Mg и групата (Н) е водород.
- 20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това,че формула (Z) е тази, дадена на фигура 1фигура 1 в която М е Li или Mg и (Н) е водород.
- 21. Съединение с формула (Z)(Z) в която X е OR2, R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; Ri е — (CR4R5)rR6, - 42 - R4 и R5 са избрани поотделно от водород или Ст_2 алкил; R6 е С3.6 циклоалкил, който може да бъде заместен, по желание, с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и Х2 е Ο; М е Li или Mg и (Н) е водород.
- 22. Съединение с формула (Z) съгласно претенция 21, пред-ставляващо(Z) в която М е Li или Mg и (Н) е водород.
- 23. Метод за получаване на съединение с формула (Z)(Z) в която X е 0R2, R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; Ri е -(CR4R5)rR6. R4 и R5 са избрани поотделно от водород или С,.2 алкил; R6 е С3.6 циклоалкил, който може да бъде заместен по желание с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и Х2 е Ο; М е Li или Mg и (Н) е водород. - 43 - характеризиращ се с това, че епоксид с формула (II)в която X и 1^X2 имат същите значения както във формула (Z) иТ е CN или SO2R, където R е С^алкил или С0-залкилфенил, сеобработва с Люисова киселина при безводни условия.
- 24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това,че Люисовата киселина е LiBr.
- 25. Метод съгласно претенция 22 или 23, характеризиращ сес това, че епоксидът с формула (II) има структурата, предста-вена на фигура 2където Т е CN или р-толилсулфонил.
- 26. Съединение с формула (IV)(IV) в която X е OR2, - 44 - R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; Ri е -(CR4R5)rR6, R4 и R5 са избрани поотделно от водород или Cv2 алкил; R6 е С3-6 циклоалкил, който може да бъде заместен, по желание, с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и Х2 е О;
- 27. Съединение с формула (IV) съгласно претенция 36, в кое-то X е метокси, Rt е циклопентил и Х2 е кислород.
- 28. Метод за получаване на съединение с формула (la) или(IB)(la)(lb) в които X е OR2, R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; Ri е -(CR4R5)rR6. R4 и R5 са избрани поотделно от водород или алкил; R6 е С3.6 циклоалкил, който може да бъде заместен, по желание, с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и Х2 е 0; характеризиращ се с това, че включва обработване на алде-хид с формула (IV) - 45 -в която X и RiX2 имат същите значения както във формули (la)и (lb), с алкалнометален цианид.
- 29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това,че цианидът е LiCN.
- 30. Метод съгласно претенция 28 или 29, характеризиращ сес това, че във формула (IV) X е метокси, е циклопентил и Х2е кислород.
- 31. Метод за получаване на ацилнитрил с формула (V) C(O)CN(V) В която X е OR2, R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; Ri е -(CR4R5)rR6· R4 и R5 са избрани поотделно от водород или Сь2 алкил; R6 е С3_б циклоалкил, който може да бъде заместен, по желание, с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и Х2 е 0; характеризиращ се с това, че включва обработване на алде-хид с формула (IV) - 46 -в която X и RiX2 имат същите значения,както във формула (V) сLiCN и каталитично количество диметилформамид.
- 32. Съединение с формула (VI)в която X е OR2, R2 е избран поотделно от -СН3 или -СН2СН3, по желаниезаместени с 1 или повече халогенни атома; R-i е — (CR4R5)rR6, R4 и R5 са избрани поотделно от водород или Cv2 алкил; R6 е С3_6 циклоалкил, който може да бъде заместен, по желание, с от 1 до 3 метилови групи или една етилова група; ге от 0 до 6 и Х2 е 0;
- 33. Съединение съгласно претенция 32, в което X е циклопен-тилокси и R2 е -СН3.
- 34. Метод за обогатяване на формата на с/з-4-циано-4-(3-цик-лопентил-окси-4-метоксифенил)-г-циклохексанкарбоксилна ки-селина от смес на cis и trans изомери на киселината, характе-ризиращ се с това, че включва кристализация от хексан/етил-ацетатен разтвор на cis и trans изомери, като cis изомерът епо същество свободен от trans изомера. - 47 -
- 35. Метод съгласно претенция 34, характеризиращ се с това,че cis/trans сместа се разтваря в етилацетат и хексани.
- 36. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това,че cis/trans сместа се разтваря в етилацетат и след това седобавят хексани.
- 37. Метод съгласно претенция 36, характеризиращ се с това,че етилацетатният разтвор на cis/trans изомери се загрява дотемпературата на кипене, охлажда се, добавят се хексани,след което протича кристализация. Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. "Д-р Г. М. Димитров" 52-Б Експерт: А. Антонова Редактор: Р. Георгиева Пор. № 41124 Тираж: 40 ВК
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3760897P | 1997-02-12 | 1997-02-12 | |
PCT/US1998/002749 WO1998034584A2 (en) | 1997-02-12 | 1998-02-12 | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103651A BG103651A (bg) | 2000-02-29 |
BG63541B1 true BG63541B1 (bg) | 2002-04-30 |
Family
ID=21895265
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103651A BG63541B1 (bg) | 1997-02-12 | 1999-08-10 | Съединения и метод за получаване на заместени 4-фенил-4- цианоциклохексаноени киселини |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6337408B1 (bg) |
EP (1) | EP1023279B8 (bg) |
JP (4) | JP3786971B2 (bg) |
KR (1) | KR100412008B1 (bg) |
CN (2) | CN1301982C (bg) |
AP (1) | AP1215A (bg) |
AR (2) | AR012550A1 (bg) |
AT (2) | ATE237603T1 (bg) |
AU (1) | AU725484B2 (bg) |
BG (1) | BG63541B1 (bg) |
BR (1) | BR9808637A (bg) |
CA (1) | CA2279951A1 (bg) |
CO (1) | CO4950534A1 (bg) |
CY (1) | CY2478B1 (bg) |
DE (3) | DE69836928T2 (bg) |
DK (2) | DK1524268T3 (bg) |
DZ (1) | DZ2423A1 (bg) |
EA (1) | EA001783B1 (bg) |
ES (3) | ES2246373T3 (bg) |
HK (1) | HK1037613A1 (bg) |
HU (1) | HUP0001801A3 (bg) |
ID (1) | ID23527A (bg) |
IL (7) | IL131270A (bg) |
MA (1) | MA24471A1 (bg) |
MY (1) | MY118813A (bg) |
NO (1) | NO993863L (bg) |
NZ (1) | NZ337084A (bg) |
OA (1) | OA11144A (bg) |
PL (1) | PL193366B1 (bg) |
PT (2) | PT1524268E (bg) |
SI (2) | SI1524268T1 (bg) |
SK (1) | SK108899A3 (bg) |
TR (1) | TR199901920T2 (bg) |
TW (1) | TW442455B (bg) |
UA (1) | UA58533C2 (bg) |
UY (2) | UY24882A1 (bg) |
WO (1) | WO1998034584A2 (bg) |
ZA (1) | ZA981125B (bg) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA67753C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот |
US6452022B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
US20040220424A1 (en) * | 1999-08-06 | 2004-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters |
UY26268A1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-cloroep xi- esteres ley 17164 art 127 |
GB9920152D0 (en) | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
EP2258689A1 (en) | 2000-03-16 | 2010-12-08 | Biolipox AB | Benzylated PDE4 inhibitors |
CN102491959B (zh) * | 2011-12-19 | 2015-03-25 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8320943D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
SK279958B6 (sk) * | 1992-04-02 | 1999-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink |
EP0634930A4 (en) * | 1992-04-02 | 1995-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases. |
-
1998
- 1998-02-10 MY MYPI98000536A patent/MY118813A/en unknown
- 1998-02-10 AR ARP980100587A patent/AR012550A1/es unknown
- 1998-02-10 UY UY24882A patent/UY24882A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 ZA ZA981125A patent/ZA981125B/xx unknown
- 1998-02-12 EA EA199900735A patent/EA001783B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DK DK04078092T patent/DK1524268T3/da active
- 1998-02-12 CN CNB988023776A patent/CN1301982C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 ID IDW990806A patent/ID23527A/id unknown
- 1998-02-12 DE DE69836928T patent/DE69836928T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 MA MA24962A patent/MA24471A1/fr unknown
- 1998-02-12 DK DK98908534T patent/DK1023279T3/da active
- 1998-02-12 JP JP53506598A patent/JP3786971B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 HU HU0001801A patent/HUP0001801A3/hu unknown
- 1998-02-12 ES ES02078056T patent/ES2246373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 DE DE69813596T patent/DE69813596T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 PT PT04078092T patent/PT1524268E/pt unknown
- 1998-02-12 ES ES98908534T patent/ES2196551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 SI SI9830872T patent/SI1524268T1/sl unknown
- 1998-02-12 CO CO98007356A patent/CO4950534A1/es unknown
- 1998-02-12 IL IL13127098A patent/IL131270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CA CA002279951A patent/CA2279951A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-12 ES ES04078092T patent/ES2280008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 SK SK1088-99A patent/SK108899A3/sk unknown
- 1998-02-12 PL PL335031A patent/PL193366B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 SI SI9830794T patent/SI1295869T1/sl unknown
- 1998-02-12 AT AT98908534T patent/ATE237603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 WO PCT/US1998/002749 patent/WO1998034584A2/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 AU AU66544/98A patent/AU725484B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 DZ DZ980033A patent/DZ2423A1/xx active
- 1998-02-12 EP EP98908534A patent/EP1023279B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 BR BR9808637-5A patent/BR9808637A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 NZ NZ337084A patent/NZ337084A/en unknown
- 1998-02-12 AT AT02078056T patent/ATE300517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 TR TR1999/01920T patent/TR199901920T2/xx unknown
- 1998-02-12 PT PT98908534T patent/PT1023279E/pt unknown
- 1998-02-12 AP APAP/P/1999/001618A patent/AP1215A/en active
- 1998-02-12 CN CNA2006100819583A patent/CN1854131A/zh active Pending
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007192A patent/KR100412008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DE DE69831022T patent/DE69831022T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-20 TW TW087101889A patent/TW442455B/zh active
- 1998-08-06 UY UY25127A patent/UY25127A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 UA UA99084524A patent/UA58533C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103651A patent/BG63541B1/bg unknown
- 1999-08-11 NO NO993863A patent/NO993863L/no unknown
- 1999-08-12 OA OA9900176A patent/OA11144A/en unknown
-
2000
- 2000-03-22 US US09/533,368 patent/US6337408B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-30 HK HK01100673A patent/HK1037613A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-29 IL IL150955A patent/IL150955A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-05 JP JP2004000418A patent/JP4093967B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 JP JP2004171346A patent/JP4053023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 JP JP2004171348A patent/JP4053024B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-08 CY CY0400070A patent/CY2478B1/xx unknown
-
2005
- 2005-01-06 IL IL16618405A patent/IL166184A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618805A patent/IL166188A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618505A patent/IL166185A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618605A patent/IL166186A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618705A patent/IL166187A0/xx unknown
-
2006
- 2006-04-05 AR ARP060101344A patent/AR050308A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG63541B1 (bg) | Съединения и метод за получаване на заместени 4-фенил-4- цианоциклохексаноени киселини | |
KR100560038B1 (ko) | 치환된 4-페닐-4-시아노시클로헥사노산의 제조 방법 | |
US6452022B1 (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
EP1295869B1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
MXPA99007441A (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
EP1524268B1 (en) | Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
US20030050497A1 (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
CA2444210A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
CZ283999A3 (cs) | Sloučeniny a způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexanových kyselin | |
NZ519800A (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
NZ535655A (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
CZ20001273A3 (cs) | Způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4- kyancyklohexanových kyselin |