UA58533C2 - Спосіб (варіанти) одержання заміщених 4-феніл-4-ціаноциклогексанових кислот та проміжні сполуки - Google Patents
Спосіб (варіанти) одержання заміщених 4-феніл-4-ціаноциклогексанових кислот та проміжні сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA58533C2 UA58533C2 UA99084524A UA99084524A UA58533C2 UA 58533 C2 UA58533 C2 UA 58533C2 UA 99084524 A UA99084524 A UA 99084524A UA 99084524 A UA99084524 A UA 99084524A UA 58533 C2 UA58533 C2 UA 58533C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- differs
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 9
- XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class C1CC(C(=O)O)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 XWFKZQVEYDVFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- -1 2-tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical group COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical group N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102100040674 F-box only protein 38 Human genes 0.000 claims 2
- 101000892310 Homo sapiens F-box only protein 38 Proteins 0.000 claims 2
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-L pimelate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100369915 Drosophila melanogaster stas gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC1CCCC1 KOIFVFCAXJUKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC1CCCC1 HODGGPKVMIMTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 Chemical compound O1C2=C(N(C3=CC=CC=C13)C1=CC=C(C3=CC(C#N)=C(C#N)C=C3C3=CC=C(N4C5=CC=CC=C5OC5=C4C=CC=C5)C=C3)C=C1)C=CC=C2 HGVNXEVNBBVJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical group Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOSUJJLJKQWMB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylheptanedinitrile Chemical compound CC(CCCC(CC)C#N)C#N LAOSUJJLJKQWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTLHQTZKHZULR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)heptanedioate Chemical compound COC(=O)CCC(CCC(=O)OC)(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 VGTLHQTZKHZULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000023499 negative regulation of neutrophil degranulation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І): шляхом обробки сполуки формули (II): бромідом літію, бромідом магнію і таким іншим.
Description
Опис винаходу
Цей винахід охоплює проміжні продукти та хід синтезу для одержання 2 4-ціано-4-(З3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексанової кислоти та її аналогів. Ця кислота і зазначені її аналоги є селективними інгібіторами каталітичної ділянки ізоферменту фосфодіестерази із найменуванням ІМ (тут і далі РОЕ М), і таким чином ці кислоти є корисними при лікуванні ряду захворювань, які можуть бути полегшені шляхом впливу на фермент РОЕ ІМ та його підтипи.
Бронхіальна астма є комплексним, багатофакторним захворюванням, яке характеризується оборотним 70 звуженням дихальних шляхів та гіперреактивністю дихального тракту до зовнішніх подразників.
Ідентифікацію нових терапевтичних агентів для астми проводити складно через той факт, що за розвиток захворювання несуть відповідальність різноманітні медіатори. Таким чином, здається мало імовірним, що усунення дії одного медіатору може мати значний ефект на всі три компоненти хронічної астми. Альтернативою до "медіаторного підходу" є регулювання активності клітин, відповідальних за патофізіологію захворювання. 12 Один із таких шляхів полягає в підвищенні рівнів САМР (аденозин 3',5''монофосфат циклічний). Виявилось, що циклічний АМР є другим месенджером для широкого кола гормонів, нейротрансмітерів та ліків; (Кгерз
Епадосгіпоїсду Ргосеедіпд ої Ше 4 Іпіегпайопа! Сопдгезз Ехсегріа Меадіса, 17-29, 1973). Коли відповідний агоніст зв'язується зі специфічним рецептором поверхні клітини, то активується аденілатциклаза, яка перетворює Ма2"-АТР на сАМР у прискореному темпі.
Циклічний АМР модулює активність більшості, якщо не всіх, клітин, які спричиняють патофізіологію зовнішньої (алергічної) астми. Таким чином, підвищення рівню САМР може спричиняти благотворні ефекти, які включають: 1) розслаблення гладкої мускулатури дихальних шляхів; 2) інгібування вивільнення медіатору опасистих клітин; 3) пригнічення нейтрофільної дегрануляції; 4) інгібування базофільної дегрануляції; і 5) інгібування активації моноцитів та макрофагів. Звідси витікає, що сполуки, які активують аденілатциклазу або с 29 інгібують фосфодіестеразу мусять бути ефективними для пригнічення невідповідної активації гладкої Ге) мускулатури дихальних шляхів та різноманітних запалених клітин. Принциповим клітинним механізмом інактивації САМР є гідроліз 3'-фосфодіефірного зв'язку одним або більше ізоферментами, які відносяться до сімейства циклічних нуклеотидних фосфодіестераз (РОЕ).
Нещодавно було показано, що певний циклічний нуклеотидний фосфодіестеразний (РОЕ) ізофермент, РОЕ о
ІМ, є відповідальним за розпад САМР у гладкій мускулатурі дихальних шляхів і запалених клітинах. |Тогрпу, со "Рпозрподіевзіегазе Ізогутев: Роїепіїаї Тагдеїв їТог Моме! Апіі-авіптайс Адепів" іп Мем ЮОгидв їог Авіпта,
Вагпез, ей. ІВС Тесппіса! Зегмісез |Ц(а., 1989). Дослідження показали, що інгібування цього ферменту о призводить не тільки до розслаблення гладкої мускулатури дихальних шляхів, а ще й пригнічує дегрануляцію (ее) опасистих клітин, базофілів та нейтрофілів разом з інгібуванням активації моноцитів та нейтрофілів. Крім того, благотворні впливи інгібіторів РОЕ М значно посилюються, якщо активність аденілатциклази о клітин-мішеней підвищена відповідними гормонами або паракринними гормонами у випадку іп мімо. Таким чином, інгібітори РОЕ ІМ можуть бути ефективними в астматичних легенях, де рівні простагландину Е» і простацикліну (активаторів аденілатциклази) підвищені. Такі сполуки можуть відкрити унікальний підхід до фармакотерапії « дю бронхіальної астми і надавати значні терапевтичні переваги порівняно з засобами, що в даний час є на ринку. -о
Процес та проміжні продукти цього винаходу передбачають засоби для виробництва певних с 4-заміщених-4-(3,4-дизаміщенихфеніл)циклогексанових кислот, які є корисними при лікуванні астми та інших :з» хвороб, які можуть бути полегшені шляхом впливу на фермент РОЕ ІМ та його підтипи. Кінцеві продукти, що викликають особливий інтерес, повністю описані в патенті 5 5 552 483, який опубліковано З вересня 1996 р.
Інформація та пояснення, наведені в ньому, через те, що ця інформація та ці пояснення необхідні для розуміння с 15 даного винаходу та в цій практиці в цілому, включені сюди як посилання.
Цей винахід відноситься до способу одержання сполуки формули со х є сл Е о 50 " сю КІХ» Кк
Ю (1)
Ку є «СТАКоС(ОЮ(СКАКо)пке, «СКК СОМ в), Ч(СВАКо)О(СКА Кв) пк. або (СК/Кв) Кв, де (Ф; алкільні залишки можуть бути необов'язково заміщені одним або більше галогенами; т має значення від 0 до 2; ка п має значення від 1 до 4; г має значення від 0 до 6;
ЕК, і К5 є незалежно вибраними серед водню або С.» алкілу; 60 Кв є водень, метил, гідроксил, арил, галогенозаміщений арил, арилоксиС;. залкіл, галогенозаміщений арилоксиС. залкіл, інданіл, інденіл, Су 4414поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз віциклоалкіл або Су вциклоалкіл, що містить один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкільні та гетероциклічні залишки можуть бути необов'язково заміщені від 1 до З метальними групами або однією стильною групою; 65 при цьому: а) якщо Кб - гідроксил, то т - 2; або б) якщо К» - гідроксил, то г має значення від 2 до 6; або в) якщо К в - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідратієніл, то т - 1 або 2; або г) якщо К в - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, то г має значення від 1 до 6 д)якщо п - 1 і т - 0, то Ке відмінний від Н в «СКК О(СКа Ко) Ко;
Х є УР», галоген, нітро, МН» або форміламін;
Хо є О або МЕв; 70 У є О або (ОО); т" 0; 1 або 2;
ЕК» є незалежно вибраним із -СНз чи -СНоСН»з, необов'язково заміщених 1 або більше галогенами;
Кз є водень, галоген, С.ілалкіл, СНоМНОС(О)С(О)МН»о, галогенозаміщений Сідалкіл, -СНАСКе Ву, циклопропіл, необов'язково заміщений Ке, СМ, ОКав, СН»ОКа, МКаКчо, СН»МКаКч:о, С(23Н, С(О)оОК»в, С(О)МКаК о або С- СК;
Ка є водень або С. далкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором;
Ка є Ка або фтор;
Ко Є ОК або ЕК;
Ку/4 є водень або С. далкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором; 27 є 0, МКо, МОКа, МСМ, С(-СМ)» СКаСМ, СКаМО», СКаС(О0К в, СКаС(ОМА Ка, С(І-СМ)МО», С(-СМ)С(О)ОКо або С(-СМ)С(О)МКа а;
К та К" є незалежно воднем або -(О)ОН; який включає обробку сполуки формули Іа) або (Б) х с
СМ ( Ге)
ВІХх о Н
КІХо со
КЕ СМ
З Ка со
ІС)
Ща) ЩО с де Ку, Кз, Хо та Х є тими ж, як у формулі (І), бромідом літію або бромідом магнію в полярному розчиннику
Зо при температурі приблизно 60" - 100"С, необов'язково в інертній атмосфері протягом часу, достатнього для о протікання реакції до кінця.
Цей винахід також стосується сполук формули ЇЇ самих по собі.
Інший аспект цього винаходу стосується способу одержання кетону формули ЇЇ в одній посудині, починаючи з « ізованіліну,
Х ші с :з» дк
ВХ
1
Кк со З (ПП), де Кі, Кз, Хо та Х є тими ж, як у формулі (І), що більш повно описано нижче. о І, нарешті, третій аспект цього винаходу стосується процесу приготування сполуки формули (І), який о 50 включає обробку сполуки формули (ІМ) із застосуванням ціаніду лужного металу, наприклад, ГІСМ, у сумісному розчиннику, такому як диметилформамід, який містить в малій пропорції воду, сю Х
Вг
СНО
Ф) ВХ іме) Я сю (ам 60 де, У формулі І, Ку, Х та Хо» є тими ж, як у формулі (І). Подальше втілення цього винаходу стосується процесу одержання сполуки формули (І), який включає обробку ацилнітрилу формули М водою. б5
Хх щОСМ
КхХ; щ що то Групи Х, Х» та Ку у формулі (М) є тими ж, як у формулі І.
Нарешті, подальше втілення цього винаходу стосується сполук формули ЇЇ т
Го
КІХо
КЗ
М (П)
Ку е «СК СОО(СВ Кв), (СВАКв) СОМ СК) Кв, «СКАКопО(СКАК в) пк. або (СКАРБ) Кв, де алкільні залишки можуть бути необов'язково заміщені одним або більше галогенами; т має значення від 0 до 2; п має значення від 1 до 4; Ге! г має значення від 0 до 6; о
ЕК, і К5 є незалежно вибраними серед водню або С. оалкілу;
Кв є водень, метил, гідроксил, арил, галогенозаміщений арил, арилоксиС;. залкіл, галогенозаміщений арилоксиС. залкіл, інданіл, інденіл, Су 4414поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тетрагідротієніл, тіоніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз єциклоалкіл або С) 6вциклоалкіл, що містить «9 один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкільні та гетероциклічні залишки можуть бути необов'язково від 1 до З заміщені метильними групами або однією етильною групою; при цьому: о а) якщо Кв - гідроксил, то т - 2; або ІС о) б) якщо К» - гідроксил, то г має значення від 2 до 6; або в) якщо К в - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, то со т ЕЕ чи 2; або юю г) якщо К в - 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, то г має значення від 1 до 6; д)якщо п - 1 і т - 0, то Ке відмінний від Н в «СКК О(СКа Ко) Ко; «
Х є УР», галоген, нітро, МН» або форміламін;
Хо є О або МЕв; - с У є О або (СО); а т є 0, 1 або 2; ,» Е» є незалежно вибраним із -СНуз або -СНоСН», необов'язково заміщених 1 або більше галогенами;
Кз є водень, галоген, С.ілалкіл, СНоМНОС(О0О)С(О)МН»о, галогенозаміщений Сідалкіл, -СНАСКае Ру, циклопропіл, необов'язково заміщений Ка», СМ, ОКа, СН»ОКа, МКаКчіо, СНоМКаКчіо, С(23Н, СІК», С(О)МКАвА чо 1 або С- СЕ»; о Ка є водень або С. далкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором;
Ка є Ка або фтор; 1 Ко є ОКа8 або ЕК; о 20 Ку/4 є водень або С. далкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором; 27 є 0, МКо, МОКа, МСМ, С(-СМ)» СКаСМ, СКаМО», СКаС(О0К в, СКаС(ОМА Ка, С(І-СМ)МО», С(-СМ)С(О)ОКо с» або С(-СМ)С(О)МАв Ре; та
Т є СМ або ЗО», де К є С. .валкіл або Со залкілфеніл.
Цей спосіб передбачає дев'ятиступінчастий синтез для одержання певних 22 4-заміщених-4(3,4-дизаміщенихфеніл)циклогексанових кислот. Вихідною речовиною є ізованілін,
Ге! З-гідрокси-4-метоксибензальдегід, або його аналог. Під "аналогом" мається на увазі інший замісник у З і/або 4 позиції, що відповідає визначенням К., Кз, Х» та Х у визначенні формули (1). де Сполуки, що одержують за цим процесом, є інгібіторами РОЕ ІМ. Вони є корисними при лікуванні ряду хвороб, як описано у патенті 5 5552438 який опубліковано З вересня 1996 року. 60 Переважними сполуками, які можна одержати за цим способом є наступні:
Переважними К. озамісниками в сполуках усіх зазначених формул є /СН.о-циклопропіл,
СНо-Сввциклоалкіл, Су вциклоалкіл, що незаміщено або заміщено ОНС».41поліциклоалкілом, (3- або 4-циклопентил), феніл, тетрагідрофуран-3З-іл, бензил або С.і»оалил, що незаміщено або одно- або більше заміщено фтором, -«ЯбН2) 3 С(ОО(СНо)Юа СН», -«СНе)ї зО(СНо)юСНІ і -СН2г)» ОН. 65 Переважними Х групами для формул (1), (Ії) або (ІІ) є такі, де Х є МК» та У є киснем. Переважною Хо групою для формули (І) є така, де Хо є киснем. Переважними К» групами є С. .залкіл, незаміщений або одно- або більше заміщений галогенами. Атомами галогену є переважно фтор і хлор, більш переважно фтор. Більш переважними
Ко групами є такі, де Ко є метил або фторозаміщені алкіли, особливо С. »оалкіли, такі як -СЕ 3, -СНЕ» або -СНЬСНЕ» залишки. Найбільш переважними є -СНЕ» і -СН3 залишки.
Найбільш переважними є такі сполуки, де Кі є -СНо-циклопропіл, циклопентил, З-гідроксициклопентил, метил або СЕЗОН; Х є УК»; У є кисень; Х» є кисень; та Ко є СЕН або метил; і Кз є СМ.
Характерна схематика цього процесу наведена у Схемі І. В цьому графічному поясненні використані специфічні приклади, що ілюструють загальну методологію, яка використовується в цьому винаході.
СХЕМА І
Сх 1 но Се но Не
Мавни
РМЕ, 12590 РМЕМеОН
КСО)
Н Н ОН
Ізованілін
І-1 І-2 сч о со
Не НС неї І о
Й Топ, Маск т тСоООоСсН З ю » Пруту З ЗЗШ3Н3Ш3Н тжчок С ОМЕ, 5500 СНЗСМ, Топ
Й" со
СІ СМ ІС); 1-3 1-4 « бо ! ? о с Х. , Р СО сна р со Г и» НСО. аж | нсо. | | о
ГТ роожюме. 110009 с що 7 нин у ви ' ІС | | токуси" ЗС -ї ЕТ СООСН з їх сл мо со м (ее) 1-5 - о 50 : Є. о Сх
Нзо
ФфісносМ З що ів со ц --------в ей (Ф, тут шини
ТНЕ/ КОН дк о ОоМмЕ/ СНзсМ іме) ос но Сон 5 М 9590 М бо ке вадочор І-8
Формула 1 б5
Ну см со ве
Мав зато Ве ян - о Й су і! Р Н
СМ сю 1-8 1-95 ОоМІНІ
Мов 2 а?о Ве ! ,959с
Е, --
Вг
НС Н
СМ у СМ оМм(Н)
Мін) с
М
СМ і9) 1-За Є коавт й (М - Ці «бо Ма)
Ге) юю (ее)
СсОосМ ю сосм н « 1-10а 7 7 М 1-10 З с | но | -105 2 :з» Но 1 (ее)
НзСО. 1 Ніс. З соон н (95)
Фе соОон й 1-11а СМ 59 см 1116
ГФ) Відповідно до Схеми /!, ізованілін, З-гідрокси-4-метоксибензальдегід, є легко доступним вихідним 7 матеріалом. Він може бути алкілований К.Х залишком (Х-СІ, Вг і І), як показано, за допомогою циклопентилхлориду. Реакційну посудину спочатку продувають інертним газом, наприклад, азотом. Після цього во до посудини вводять полярний розчинник, такий як ОМЕ, потім - ізованілін, потім - К «Х аддукт і якусь основу.
Використовують близько 2 еквівалентів К.Х аддукту по відношенню до ізованіліну. Використовують також близько 2 еквівалентів основи, знов таки по відношенню до ізованіліну. Основою може бути будь-яка неорганічна основа або карбонат. Тут це проілюстровано на прикладі карбонату калію. Вміст посудини нагрівають до приблизно 1257С протягом приблизно від 90 до 120 хвилин, за цей час реакція має пройти до кінця. Вміст посудини охолоджують до навколишньої температури, фільтрують для видалення неорганічних солей і бо промивають спиртом, таким як метанол. Цей фільтрат містить альдегід, означений як 1-1.
Потім альдегід відновлюють до спирту з використанням неорганічного відновника. Для цього цей фільтрат з вищезгаданої реакції обробляють борогідридом натрію, і в результаті здійснення процесу одержують бажаний спирт 1-2 з максимальним виходом по відношенню до ізованіліну 9795. Це досягається охолодженням фільтрату
ДО приблизно 0"С, після чого додають відновник, тут борогідрид натрію. Використовують приблизно від 0,25 до 0,5 еквівалентів цього відновника. Температуру підтримують близько 0"С під час додавання відновника та протягом наступних приблизно 30 - 40 хвилин. Потім дозволяється підвищити температуру приблизно до кімнатної температури, після чого до реакційної посудини додають близько половини еквівалента НСІ. Спирт потім екстрагують органічним розчинником, проілюстровано на прикладі толуолу, і промивають розбавленим 7/0 бікарбонатом натрію.
Верхній органічний шар, що містить спирт, після цього обробляють надлишком концентрованої соляної кислоти при температурі навколишнього середовища для одержання після процесу бажаного бензилхлориду 1-3. Хлорид виділяються у вигляді ж/м розчину в амідному розчиннику, проілюстровано на прикладі ОМЕ, і обробляють приблизно 5095 молярним надлишком ціаніду натрію при помірно підвищеній температурі, тут 7/5 проілюстровано при 5572. Це дає бажаний нітрил 1-4. Нітрил виділяються у вигляді ж/м розчину у відповідному розчиннику, такому як безводний ацетонітрил, та використовують безпосередньо у наступній стадії.
До розчину нітрилу додають метилакрилат. Його охолоджують приблизно до -102С та повільно обробляють
Тиійоп-В в каталітичній кількості, в тому ж розчиннику, що використовувався для розчинення нітрилу.
Метилакрилат додають в 3-4-кратному надлишку. Реакція завершується через 30 - 45 хвилин після додавання 2о акрилату, її продукт, пімелат, 1-5 виділяють у вигляді м/лм розчину в толуолі та обробляють приблизно 2 еквівалентами метилату натрію при близько 757 для одержання продукту, р-кето-ефіру, 1-6. Реакційний розчин охолоджують та нейтралізують до рН 7 неорганічною кислотою, такою як 6М соляна кислота. В розчин додають диметилсульфоксид, хлорид натрію, воду і нагрівають, наприклад, до приблизно 1507С, щоб спричинити декарбоксилацію для одержання 1-7. Кетон, 1-7, виділяють із системи розчинників у вигляді с білуватого осаду.
Дикарбонітрил 1-8 одержують із кетону шляхом обробки кетону хлороацетонітрилом в присутності о неорганічної основи та каталітичної кількості хлориду бензилтриетиламонію (ВТЕАС). Кетон додають до суміші сильної основи (водний гідроксид калію) та змішуваного з водою розчиннику, такого як тетрагідрофуран.
Додають незначний надлишок хлорацетонітрилу при зниженій приблизно до 0"С чи близько до такої «95 зо температури. Реакцію проводять при приблизно такій самій температурі протягом всього часу реакції, як правило, близько 1 години. Продукт виділяють, як правило, він є кристалічним. і,
Дикарбонітрил перетворюють на циклогексанкарбоксильну кислоту із застосуванням кислотного каталізатора МУ
Льюіса, для одержання в ході реакції кислоти необхідна також вода. Без води проміжні продукти 1-10а та 1-106 можуть димеризуватися. Цю реакцію проводять шляхом введення в посудину розчинників, як приклад в цьому со
Зз5 випадку наведені ОМЕ, ацетонітрил і вода, та кислоти Льюіса (близько 1,5 еквівалентів), проілюстровано на ю прикладі ГІВг, продування посудини інертним газом, додавання дикарбонітрилу Па або ІБ, або суміші Па та
ІПЬ ї нагрівання посудини та її вмісту приблизно до 1007 протягом багатьох годин, прикладом є 8 годин.
Кислоту виділяють загальноприйнятими способами.
Треба зазначити, що ця реакція, яка є перетворенням епоксиду на кислоту, включає декілька проміжних « продуктів, які немає потреби виділяти. Виявлено, що обробка епоксиду ГіВг дає проміжні продукти 1-9а та 1-9р. шщ с Проміжний продукт 1-9а утворюється при введенні в реакційну посудину ГіВг. Але проміжний продукт 1-9а й перетворюється знову на епоксид при зазначених умовах реакції. Проміжний продукт 1-96 також утворюється, «» але, очевидно, швидко вступає в реакцію із утворенням проміжних продуктів, таких як енолат А, 1-10а і 1-106 і так далі, які приводять до продукту реакції. Таким чином, схоже, утворюються 1-Уа і 1-95, але 1-9а перетворюється знову на епоксид, який в решті решт утворює 1-90, котрий потім перетворюється на інші сл проміжні продукти на шляху утворення кислот 1 -11а і 1-1105. Наведене у дужках позначення "ОМ(Н)" в 1-9а і 1-96 означає спиртову сіль металу або спирт сам по собі, залежно від умов реакції. Гадаємо, що проміжний бо продукт 1-95 перетворюється на ацилонітрили з формулами 1-10а і 1-105 через запропонований проміжний «сл продукт, зазначений у дужках. Існування запропонованого проміжного продукту, який зазначено у дужках, (енолату) не було повністю підтверджене. І, незважаючи на те, що ацилнітрили 1-10а та 1-105 не спостерігалися о безпосередньо, є непрямий доказ існування цих сполук завдяки тому факту, що був виділений продукт се» біс-конденсації димер В, і про аналогічні сполуки повідомлялося, що схожий біс-конденсат є продуктом ацилнітрилу.
Ф) іме) 60 б5
Схема 2
І) о
МС й о сОоюєМ о Ме
Ме -НСМ
СсМ- ст - (р р оо --- 5 - я - '- з СМ см с Ат СМ Ат СМ 1-1ба/5 Димер А Димер В
Відомо, що димери, такі як димер А, утворюються із сполук, подібних ацилнітрилам 1-10а/Ь, у присутності нс (Тпезіпо, 9.; УМіїгеї, О.; Вгейт, А. Апдему. Спет.. 1956, 68, 425; апа Нипід, 5.; Зспаег, К. Апдем. Спет.
Іпї. Ед. Епої.. 1982, 21, 36).
Ї у доповнення, були виготовлені достовірні зразки проміжних продуктів 1-10а і 1-100, і виявилося, що вони перетворюються на кислоти 1-11а і 1-1Л1Ь під дією води. Екваторіальний ізомер 1-10а перетворився на кислоту в співвідношенні екваторіальний/аксіальний приблизно 98:2, у той час, як аксіальний ізомер 1-10а с |зомеризувався з переважанням екваторіального ізомеру 1-11а (77:23). Вважається, що аксіальний ацилнітрил г) перетворюється на екваторіальний ацилнітрил через запропонований у дужках проміжний енолат.
Друга, наступна схема реакції ілюструє одержання кислоти формули (І) із бромоальдегіду формули (ІМ).
Схема 3 со то х со 7 х о» Іс)
МеВ» Вг
ВХ. со 1А2 . СНО н стр ВХ о) си см за 32 « ші с 2» х сі 00 СМ, ОМЕ сосМ пп т тт кт р
Нн шт ьо (1 Пав) о 9590 ВХ» 5 см і о 50 (1-10а/5) сю»
Наступні приклади мають проілюструвати особливості винаходу, але не обмежити його. Те, що оговорене у винаході, зазначається далі у формулі, яка додається. 59 Специфічні приклади
ГФ) Приклад 1
Одержання З-циклопентилокси-4-метоксибензальдегіду о 12л круглодонна колба, обладнана зверху мішалкою, внутрішнім термометром та зворотним холодильником із входом для азоту, була продута азотом. У колбу ввели диметилформамід (2,4л), ізованілін (З5Ог, 2,3 моль, 1 60 еквівалент), циклопентилхлорид (481г, 4,6 моль, 2,0 еквівалента) та карбонат калію (634г, 4,6 моль, 2,0 еквівалента). Інтенсивно перемішану суспензію нагріли до 1257"С протягом двох годин або до зникнення ізованіліну. Реакційну суміш охолодили до 20 - 30"С і відфільтрували для видалення неорганічних солей. Осад на фільтрі промили метанолом (1,0л).
Чистий, світло-коричневий фільтрат (ОМЕ та метанол), який містить продукт, бо 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегід, використовували безпосередньо у наступній стадії (вихід розчину
Приклад 2
Одержання З3-циклопентилокси-4-метоксибензилового спирту 12л круглодонна колба, обладнана зверху Мішалкою, внутрішнім термометром та зворотним холодильником із входом для азоту, була продута азотом. У колбу ввели диметилформамід (2,4л), метанол (1,0л) і З-циклопентилокси-4-метоксибензальдегід (506г, 2,3 моль, 1 еквівалент). Вміст колби охолодили до температури від 0 до 5"С, з наступним додаванням бор гідриду натрію (32,2г, 0,85 моль, 0,37 еквівалента). Реакційну суміш витримали при температурі від О до 5"С протягом
ЗО хв, та підвищили температуру до 20 - 25"С, витримали 2 години або до зникнення альдегіду. Протягом 20 /0 хвилин додавали розчин бМ соляної кислоти (195бмл, 1,17 моль, 0,51 еквівалента). Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та охолоджували до 20 - 25"С. У колбу ввели деіонізовану воду (1,9л), і толуол (1,9л). Шари розділили, виділили органічний шар і двічі промили деіїонізованою водою (2 х 800мл).
Продукт, З-циклопентилокси-4-метоксибензиловий спирт збирали у вигляді розчину в толуолі (вихід розчину 9790) та використовували безпосередньо у наступній стадії.
Приклад З
Одержання 4-хлорметил-2-циклопентилокси- 1-метоксибензену 12л круглодонна колба, обладнана зверху мішалкою, внутрішнім термометром та зворотним холодильником із входом для азоту, була продута азотом. У колбу ввели 3-циклопентилокси-4-метоксибензиловий спирт (495г, 2,2 моль, 1 еквівалент) у розчині толуолу. У інтенсивно перемішану реакційну суміш при 227С додали концентровану НОСІ (бО0Ог, 2,75 еквівалента). Реакційну суміш витримали при температурі від 20 до 2573 протягом 30 хвилин. Верхній органічний шар відокремили, а нижній кислотний шар викинули. До верхнього органічного шару додали 1095-ний розчин бікарбонату натрію (550г, 0,65 моль, 0,36 еквівалента) та Їбутилметиловий ефір (814г). Вміст колби інтенсивно перемішали та залишили відстоюватися. Продукт, 4-хлорметил-2-циклопентилокси-1-метоксибензен, виділили у вигляді розчину у толуолі і ібутилметиловому ефірі (вихід розчину 96,895). Його безпосередньо використовували у с ов наступній стадії.
Приклад 4 (8)
Одержання 4-ціанометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензену 12л круглодонна колба, обладнана зверху мішалкою та дистилятором, була продута азотом. В колбу ввели 4-хлорметил-2-циклопентилокси-1-метоксибензен (519г, 2,15 моль, 1,0 еквівалент) у розчині толуолу і с зо І-бутилметилового ефіру. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до залишку. У 12л колбу додали
ОМЕ (1,44кг) і ціанід натрію (142г, 2,9 моль, 1,35 еквівалента). Реакційну суміш нагріли до 557С на 6 год. о або до передбачуваного завершення зникнення бензилхлориду. Реакційну суміш концентрували під зниженим ю тиском до залишку. До колби ввели І-бутилметиловий ефір (2,3Окг) і деіонізовану воду (80Омл). Вміст колби інтенсивно перемішали та залишили відстоятися. Верхній органічний шар відділили, тричі промили со деіїонізованою водою (3 х 800мл) та концентрували при атмосферному тиску до залишку. До колби ввели ю ацетонітрил (1,2бкг) і дистиляція тривала до збору додаткових 40Омл розчиннику. Продукт, 4-ціанометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензен, було виділено у вигляді розчину в ацетонітрилі (вихід 92,290).
Його безпосередньо використовували у наступній стадії.
Приклад 5 «
Одержання диметил-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)пімелату з с 12л круглодонна колба, обладнана зверху мішалкою, внутрішнім термометром та зворотним холодильником із входом для азоту, була продута азотом. У колбу ввели розчин ;» 4-ціанометил-2-циклопентилокси-1-метоксибензену (460г, 1,99 моль, 1,0 еквівалент) в ацетонітрилі і метилакрілат (520г, 6,0 моль, 3,0 еквівалента). Вміст колби охолодили до -10"С. У краплинну лійку з урівноваженим тиском ввели ацетонітрил (1,1л) і гідроксид бензилтриметиламонію (4095 м/Лм розчин у метанолі, с 25г, 0,06 моль, 0,03 еквівалента). Вміст краплинної лійки додали у колбу. Спостерігалося виділення тепла, і після перемішування протягом 30 хвилин вміст колби охолодили до 20"С. Реакційну суміш концентрували під со зниженим тиском до залишку. До залишку додали толуол (2,бл). Цей розчин с диметил-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)пімелату (вихід розчину 9096) безпосередньо 5р Використовували у наступній стадії. і Приклад 6 4) Одержання 4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-ону 12л круглодонна колба, обладнана зверху мішалкою, внутрішнім термометром та зворотним холодильником із входом для азоту, була продута азотом. У колбу ввели розчин дв диметил-4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)пімелату (720г, 1,78 моль, 1 еквівалент) у толуолі і метилат натрію (25 ваг.9о у метанолі, 545г, 2,67 моль, 1,5 еквівалента). Реакційну суміш нагріли до 70 - 757С
Ф) на 2 години або до передбачуваного завершення зникнення пімелату. Реакційну суміш охолодили до 2570. ка Додали розчин 6М соляної кислоти, щоб досягти рН 6,8 - 7,2. Реакційну суміш концентрували під вакуумом до залишку. У колбу ввели диметилсульфоксид (3,Зл), деіонізовану воду (25О0мл) і хлорид натрію (250Г). во Вміст колби нагріли до 145 - 15572 і витримали при цій температурі 2 години. Реакційну суміш охолодили і концентрували під вакуумом до залишку. До залишку додали воду (1,9л), етилацетат (1,25л) і і-бутилметиловий ефір (620мл). Розчин перемішали та залишили відстоюватися. Шари розділили, і водний шар повторно екстрагували етилацетатом (1,25л). Змішані органічні шари двічі промили деіонізованою водою (2 х 2,5л).
Органічний шар відокремили і концентрували під зниженим тиском до залишку. До цього залишку додали 65 ізопропанол (1,6бл) і нагріли для утворення розчину з наступним повільним введенням гексану (1,66л).
Суспензію охолоджували до 5"С на протязі ЗО хвилин і витримали при 0 - 5"С 2 години. Продукт відфільтрували і промили 50 - 50 ізопропанол-гексановою сумішшю (84Омл) при 0"С. Продукт висушили для одержання 4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-ону (315г, 56905 від пімелату).
Приклад 7
Одержання цис-(1/-)-6-ІЗ --циклопентилокси)-4-метоксифеніл|)-1-оксобіцикло 12.5) октан-2,6-дикарбонітрилу бл круглодонна колба, обладнана зверху мішалкою, внутрішнім термометром та входом для азоту, була продута азотом. У колбу ввели 5095 розчин гідроксиду калію (220г) і тетрагідрофуран (55Омл). Під час перемішування при кімнатній температурі ввели хлорид бензилтриетиламонію (8,1г, 0,035 моль, 0,05 еквівалента). Розчин охолодили до 0"С. У краплинну лійку з урівноваженим тиском ввели розчин, що містив 7/0 тетрагідрофуран (55Омл), 4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-он (230г, 0,73 моль, 1,0 еквівалент) і хлорацетонітрил (59г, 0,78 моль, 1,07 еквівалент) при кімнатній температурі. Під час перемішування вмісту колби при 0"С, протягом 15 хвилин до нього додавали розчин із краплинної лійки з урівноваженим тиском. Протягом 1 години підтримували температуру між 0 і 5"С та вели перемішування.
Реакційну суміш нагріли до 257"С та розвели водою (90О0мл) і етилацетатом (90Омл). Розчин перемішали і /5 залишили відстоюватися на 30 хвилин. Шари розділили, органічний шар відокремили і концентрували вакуумною дистиляцією до залишку. Додали метанол (540мл) і нагріли розчин до 40"С. Під час охолодження до 2070 тривалістю 90 хвилин було додано гексан (540мл). Охолодження продовжили, і продукт почав кристалізуватися при 10"С. Далі суспензію охолодили до -57С і витримали при -5 - 0"С протягом двох годин. Продукт відфільтрували і промили 50-50 метанол-гексановою сумішшю (ЗО0Омл) при 0"С. Продукт висушили для 2о одержання цис-(/-)-6-І(З-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|-1-оксобіцикло|2.5|октан-2,6-дикарбонітрилу (190Гг, 7390) у вигляді білої кристалічної речовини.
Приклад 8
Одержання 1-9а
В 12--ти драхмову склянку із шийкою з різьбою, що закривається пробкою, ввели диглім (5,92г) і сч об епоксинітрил (0,70г, 1 екв.) із прикладу 7. Цю суміш перемішували при нагріві на масляній бані протягом 5 хвилин. Потім додали МоВгобНьЬО (0,906г, 1,55 екв.). Через З години вихідна речовина виявлена не була. (8)
Реакційну суміш охолодили, потім змішали із 596-ною водною лимонною кислотою/етилацетатом, шари збовтали і розділили. Друга екстракція ефіром/(етилацетатом дала деякий колір, що переходив у органічний шар, але наступна екстракція кольору не мала. Органічні фракції з'єднали і промили водою і соляним розчином, та с зо Висушили за допомогою М9зО». Продукт кристалізували із гексану; т. пл. 151 - 15270.
Елементний аналіз: С - 58,20, Н - 5,82, Вг - 18,44, М - 6,46; знайдено С - 58,32, Н - 5,73, Вг - 18,48, М і - 6,34. Структура підтвердилася при рентгеноструктурному аналізі кристалічного зразка, одержаного з ю метилового спирту.
Приклад 9 со
Одержання 1-96 ю
До Ма (0,189г, 2,02 екв.) (відшліфований за допомогою ступки та пестика) в ефірі додали 1,2-диброметан (1,55г, 2,06 екв.) у невеликому об'ємі ефіру для ініціації реакції Гріняра. Коли більша частина магнію була використана і з етаном більше не спостерігалось ніяких змін, реакційну суміш перемішували додаткові 0,5 год при кімнатній температурі, після чого до неї додали епоксид із прикладу 7 (1,41г, 1 екв.) в мінімальній «
Кількості сухого тетрагідрофурану при навколишній температурі. Після близько 70 годин при кімнатній з с температурі були виявлені і бромоціаноспирт (1-95), і бромоціаногідрин (1-9а) у співвідношенні 6:1. Продукт 1-95 виділили у вигляді масла за допомогою препаративної НРІ С. Структура була підтверджена шляхом ;» вуглецевого та протонного ММК.
Приклад 10
Одержання сполуки 3-1 - епокисульфону с До 25мл круглодонної колби, обладнаної магнітним мішальним стержнем і гумовою прокладкою додали 1,00г 4-ціано-4-(З3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-ону, 0,7Ог хлорометил-р--олилсульфому, і 7мл со тетрагідрофурану. Все це перемішали, потім додали Змл 5095 ж/м водного Маон і бензилтриметильний ланцюг с (0,05г). Цю суспензію інтенсивно перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин 5р перемістили у ділильну лійку, до якої додали 5Омл етилацетату і підкислили ЄМ НС. Органічний шар зібрали, о промили 2х деіонізованою водою, висушили за допомогою Ма5ЗО) та профільтрували для видалення солей. 4) Приклад 11
Одержання сполуки 3-2 - бромоальдегіду
До Ма (0,048г, 1,03 екв., 0,021 моль) (відшліфований за допомогою ступки та пестика) в ефірі додали 1,2-дибромоетан (0,40г, 1,06 екв., 0,02 моль) в атмосфері азоту. До ефіру добавили дві краплі йоду, щоб розпочати реакцію, після чого реакційну суміш обережно розігріли. Після утворення сполуки Грін'яра реакційну
Ф) колбу охолодили до приблизно 5"С і ввели епоксисульфон із прикладу 10 (0,93г, 1 екв., 0,002 моль) в ка ефірі/метиленхлориді. Реакційну суміш піддали ТС (умови: силікагель з циклогексаном: толуол: ацетонітріл: оцтова кислота 40:40:20:4). Реакційну суміш перемішували при 57С протягом 2 годин. Продукт відділили шляхом бо введення води та ефіру/"ВМЕ до реакційної суміші і відділення органічного шару. Його промили водою і соляним розчином та висушили за допомогою М95О035. Випарювання дало масло, яке одразу ж хроматографовували через 40г силікагелю із застосуванням суміші гексану і етилацетату (5 - 4095 етилацетату). Це дало чисте масло (0,49г), що містило, як показав протонний ММК, приблизно рівні пропорції екваторіального та аксіального ізомерів. Мас-спектр показав наявність молекулярного іону при т/е 405, що містить 1 атом брому |С20Н2«Вг МО. 65 Приклад 12
Одержання с-4-ціано-4-(3-дциклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-циклогексанкарбонової кислоти
Бл круглодонна колба, обладнана зверху мішалкою, внутрішнім термометром та зворотним холодильником із входом для азоту, була продута азотом. У колбу ввели диметилформамід (580г), ацетонітрил (480г), бромід літію (72г, 0,83 моль, 1,62 еквівалента) і деіонізована вода (20г, 1,1 моль, 2,2 еквівалента). Розчин перемішали в атмосфері азоту при 25 - ЗО с, після чого додали цис-(/-)-6-І(З-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|)|-1-оксобіцикло|2,5|октан-2,6-дикарбонітрил (180г, 0,51 моль, 1,0 еквівалент). Реактор нагріли до 90 - 957"С на 8 годин або до передбачуваного завершення зникнення епоксинітрилу. Вміст колби охолодили до 20"С, після чого додали розчин гідроксиду натрію (92г гідроксиду натрію, 2,3 моль, 4,5 еквівалента, що розчинено у 200мл деїіонізованої води). Суспензію перемішували при 207С 7/0 протягом ЗО хвилин, після чого додали гіпохлорит натрію (б0Омл, 0,46 моль, 0,9 еквівалента). Вміст колби перемішували протягом 90 хвилин, після чого додали і-бутилметиловий ефір (2,27кг) і ЄМ НОСІ (644мл, 3,86 моль, 7,5 еквівалентів). Нижній водний шар знов екстрагували Іі-бутилметиловим ефіром (454г), а змішаний органічний шар промили 4 рази деіонізованою водою (4 х 800мл). Органічний шар концентрували до залишку. У колбу ввели етилацетат (900г) і нагріли із зворотним холодильником. Вміст колби охолодили до 50"С, після чого додали /5 Гексан (672г). Вміст колби охолодили до 0"С і витримали 1 годину. Продукт відфільтрували і промили холодними етилацетатом/гексаном (1, 175г). Продукт висушили для одержання с-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-диклогексанкарбонової кислоти (125г, 6995) У вигляді білуватого порошку.
Приклад 13
Одержання хлориду с-4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-циклогексанкарбонової кислоти
У колбі з однією шийкою, обладнаній для продування азотом, змішали с-4-ціано-4-(З3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-циклогексанокарбонову кислоту (1,372г, 1 екв., 0,004 моль) і оксалилхлорид (4,568г, 9 екв., 0,036 моль). Потім додали одну краплю диметилформаміду. Цю суміш перемішували при навколишній температурі протягом ночі. Після випарювання під високим вакуумом одержали сч г продукт, зазначений у заголовку.
Приклад 14 (8)
Одержання форми 1-10а - 4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-цдциклогексанацилнітрилу
У колбі зразок хлориду кислоти (0,217г, 0,006 моль, 1 екв.), що одержано у прикладі 12, розчинили у СОСІз (2,34мл). До цього розчину (охолодженого до 5"С) додали триметилсилілцианід (0,07г, 1,3 екв., 0,008 моль) і с зо каталітичну кількість 2пі» (0,004г). Цей розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. При цьому вихід продукту, зазначеного в заголовку, становив 0,211г. ІК: СОСМ, у 2220см7!; СО, у 1720см". Ізомеричну і. чистоту 1-10а визначали шляхом гідролізування ацилнітрилу у теплій воді, продукт є по суті чистою сполукою юю 1-11а.
Приклад15 со
Одержання форми 1-106 - 4-ціано-4-(3-диклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-цдциклогексанацилнітрилу юю
В експерименті, аналогічному до прикладу 14, аксіальну карбонову кислоту було перетворено на хлорид кислоти з використанням оксалилхлориду і каталітичної кількості диметилформаміду. Хлорид кислоти було перетворено безпосередньо на відповідний ацилнітрил, 1-1065, ізомер сполуки, одержаної в прикладі 14. «
Ізомеричну чистоту аналізували шляхом гідролізування ацилнітрилу при перемішуванні його в теплій воді протягом 20 годин. Аналітичне визначення при НРІ С виявило, що 29695 продукту має форму 1-106р. - с :з»
Claims (1)
- Формула винаходу 45 1. Спосіб одержання сполуки формули т Е (0) (ее) й 7 в" 1 сю 20 Кк сю» Ез де Кі є «СТКо)нС(ОЮ(СКАКо)пкКе; «СКК КОМАР) пе, ХСКАКо)О(СКА Кв) пк або (СКАРБ) Кв, де алкільні залишки можуть бути необов'язково заміщені одним або більше галогенами; 99 т має значення від 0 до 2; ГФ) п має значення від 1 до 4; 7 г має значення від 0 до 6; ЕК, і К5 є незалежно вибраними з водню або С. зоалкілу; Кв є водень, метил, гідроксил, арил, галогенозаміщений арил, арилоксиС;. залкіл, галогенозаміщений бо арилоксиС. залкіл, інданіл, інденіл, Су 4414поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз єциклоалкіл або С) бсциклоалкіл, що містить один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкільні та гетероциклічні залишки можуть бути необов'язково заміщені від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; при цьому: а) якщо Кб є гідроксил, то т має значення 2; або бо Б) якщо Ку» є гідроксил, то г має значення від 2 до 6; або с) якщо К в є 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, то т має значення 1 чи 2; або а) якщо К 6 є 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, то її має значення від 1 до 6; е) якщо п--1 і т-0, то Ко відмінний від Н у «СКК О(СКаАКов) те; Х є УР», галоген, нітро, МН» або форміламін; Хо є О або МЕв; У є О або (ОО); 70 т" 0,1 або 2; Е» є незалежно вибраним із -СНз чи -СНоСнН», необов'язково заміщених 1 або більше галогенами; Кз є водень, галоген, С.ілалкіл, СНоМНОС(О0О)С(О)МН»о, галогенозаміщений Сідалкіл, -СНАСКаКу, циклопропіл, необов'язково заміщений Ка, СМ, ОКав, СН»ОКа, МКаКчіо, СНоМРвКчіо, С(2З3Н, С(О)оОК», СОМ о або Сі. СР; Ка: є водень або С. далкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором; Ка є Ка або фтор; Ко Є ОК або ЕК; Ку/4 є водень або С. далкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором; 2 є 0, МОКА, МСМ, С(-СМ)», СКВСМ, СКаМО», СКаС(ОК8, СКаС(ОМКаКа, С(І-СМ)МО» або20. С(-СМ)К(О)МК ве; К та К" є незалежно воднем або -ССО)ОН; який відрізняється тим, що він включає обробку сполуки формули ІЇ Н ; (І) С с х Ь (8) ЕХ, со ЕКЗ со де Кі, Кз, Хо та Х є тими ж, що й у формулі (І), кислотою Льюіса у водному розчині при температурі приблизно 60-1007С необов'язково в інертній атмосфері протягом часу, достатнього для протікання реакції до Іс) кінця. со2. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що К/Х»о є циклопентилокси, а Х є метокси.3. Сполука формули ІІ(а) або (Б) ІФ) Н Па), ГО ІБ), СМ х х й « о КІ ем ші шо Воо ! . "» Ез 15 Ве «СТАС ХСВА Ко), «СТАВІ С(ОМА (СТА) не, «СКАКв)пО(СВКв)пА або (СКАН), де сл алкільні залишки можуть бути необов'язково заміщені одним або більше галогенами; т має значення від 0 до 2; (ее) п має значення від 1 до 4; г має значення від 0 до 6; о сту Ку та Кб є незалежно вибраними з водню або С) залкілу; (95) 50 Кв є водень, метил, гідроксил, арил, галогенозаміщений арил, арилоксиС;. залкіл, галогенозаміщений с» арилоксиСі залкіл, інданіл, інденіл, Су 441поліциклоалкіл, тетрагідрофураніл, фураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тетрагідротієніл, тієніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, Сз єциклоалкіл або С) бсциклоалкіл, що містить один або два ненасичені зв'язки, де циклоалкільні та гетероциклічні залишки можуть бути необов'язково заміщені від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; при цьому: а) якщо Ке є гідроксил, то т-2; або ГФ) Б) якщо Ку» є гідроксил, то г має значення від 2 до 6; або 7 с) якщо К в є 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, то те1 чи 2; або а) якщо К 6 є 2-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротіопіраніл, 2-тетрагідрофураніл або 2-тетрагідротієніл, то бо г має значення від 1 до 6; е) якщо п--1 і т-0, то Ко відмінний від Н в «СК. Ко)О(СКа Ко) тв; Х є УР», галоген, нітро, МН» або форміламін; Хо є О або МЕв; У є О або (ОО); бо т"0; 1 або 2;ЕК» є незалежно вибраним із -СНз чи -«СНоСН»з, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; Кз є водень, галоген, Сідалкіл, СНоМНС(О)С(О)МН»о, галогенозаміщений С.лалкіл, СНАСКаеКу, циклопропіл, необов'язково заміщений Ка, СМ, ОКав, СН»ОКа, МКаКчіо, СНоМРвКчіо, С(2З3Н, С(О)оОК», СОМ о або СаСВв; Ка є водень або С. далкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором; Ка є Ка або фтор; Ко Є ОК або ЕК; Кул4 є водень або С... алкіл, необов'язково від 1 до З заміщений фтором; 70 2 є 0, МОКА, МСМ, С(-СМ)», СКВСМ, СКаМО», СКаС(ОК8, СКаС(ОМКаКа, С(І-СМ)МО» або СІ-СМ)С(ОМЕ Ка.4. Сполука згідно з п. З, яка відрізняється тим, що К./Х»о є циклопентилокси, а Х є метокси.5. Спосіб згідно з пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що кислотою Льюіса є бромід літію, вода присутня в кількості принаймні 2 еквівалентів відносно епоксиду і реакційну суміш нагрівають до приблизно 900-957 7/5 Впродовж приблизно 8 годин.6. Спосіб одержання сполуки формули (І) еЕ Ко) х в" КІ Ез Ку є «СК. ЕБ) Кв, де алкільні залишки можуть бути незаміщені або заміщені одним або більше галогенами; с г має значення від 0 до 6; Ге) Ку та К5 незалежно вибрані з водню або С. оалкілу; Ке є Сз.вциклоалкіл, де циклоалкільна група може бути незаміщена або заміщена від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; Х є ув»; о Хо» є о; со У є О або (ОО); т" становить 0, 1 або 2; о ЕК» незалежно вибраний з -СНуз або -СНЬСН»з, незаміщених або заміщених одним або більше галогенами; с Кз є СМ; та К та К" є незалежно водень або -С(О)ОН; який відрізняється тим, що проводять: о а) реагування сполуки формули ЇЇ ЇЇ х н 7 « (о; - вч 5 з» СМ " де Ку, Ко, та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), з принаймні приблизно 1,5 еквівалентами кислоти Льюїса при температурі від приблизно 60"С до 1007С необов'язково в інертній атмосфері; Т є СМ або 50, Р, де К є С. валкіл або Со залкілфеніл; о причому сполуку формули (Ії) одержують шляхом Го! Б) реагування кетону формули А сл х с І) о 50 КІ і Ї сю» Ез де Ку, Кз, Хо та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), з молярним надлишком хлороацетонітрилу, 25 неорганічною основою, каталітичною кількістю бензилтриетиламонію хлориду в розчиннику, що змішується з ГФ) водою; причому сполуку формули (А) одержують шляхом с) декарбоксиляції складного бета-кетоефіру формули В з х о (В) ВХ складний ефір Ез б5 де Кі, Кз, Хо та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), шляхом нагрівання розчину складного бета-кетоефіру з диметилсульфоксидом до приблизно 1502; причому складний бета-кетоефір формули В одержують шляхом а) циклізації пімелату формули С х Мо) СОСНУ ев ЕКЗ СОН де Кі, Кз, Хо та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), за допомогою приблизно 2 еквівалентів сильної основи при температурі приблизно 757С, причому сполуку формули С одержують шляхом е) реагування нітрилу формули Ю Хх ; (в) Ех і З Е з де Ку, Кз, Хо та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), з алкілакрилатом при 3-4 разовому молярному надлишку в присутності каталітичної кількості тритону-В, причому сполуки формули (0) одержують шляхом 7) реагування сполуки формули (Е) Хх С) вв яКІ. о С де Ку, Хо та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), з приблизно 5095 молярного надлишку ціаніду лужного металу, причому сполуки формули (Е) одержують шляхом: со 9) реагування алкоголю формули (РЕ) Кк (Р) і. хх я пре г) Он ІС в) де Кі, Х»о та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), з надлишком хлористоводневої кислоти, причому сполуки формули (Е) одержують шляхом: Р) відновлення альдегіду формули (0) х (в) « с ЕХ, І» Н де Кі, Хо та Х є тими ж самими, що й у формулі (І), причому відновлення проводять, використовуючи неорганічний відновлюваний агент. ос 7. Спосіб згідно з п. б, який відрізняється тим, що в стадії а) кислотою Льюіса є бромід літію, присутні принаймні приблизно 2 еквіваленти води та реакційну суміш нагрівають до приблизно 90-957С7 впродовж со приблизно 8 годин. ос 8. Спосіб згідно з п. б, який відрізняється тим, що в стадії Б) неорганічною основою є водний гідроксид о 50 калію, розчинником, що змішується з водою, є тетрагідрофуран, а реакцію проводять при температурі приблизно ос. с» 9. Спосіб згідно з п. б, який відрізняється тим, що в стадії с) сильною основою є метоксид натрію, який присутній в кількості приблизно 1,5 молярних еквівалентів, а реакцію проводять при температурі приблизно від 70 до 757С впродовж 2 годин.10. Спосіб згідно з п. б, який відрізняється тим, що стадії с) та 4) сполучені шляхом циклізації пімелату реакцією його з метоксидом натрію, декарбоксиляції одержаного в результаті складного бета-кетоефіру без Ф, ізолювання його шляхом додавання диметилсульфоксиду до розчину, що містить ефір, і нагрівання цього ко розчину до приблизно 1457С впродовж 2 годин.11. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що після завершення стадії реакції циклізації реакційну бо суміш охолоджують до приблизно кімнатної температури та рН відрегульовують до значення 6,8-7,2 перед додаванням диметилсульфоксиду.12. Спосіб згідно з п. 6, стадія е), який відрізняється тим, що алкілакрилатом є метилакрилат.13. Спосіб згідно з п. 6, стадія )), який відрізняється тим, що ціанідом лужного металу є ціанід натрію, а реакцію проводять при температурі приблизно 5570. 65 14. Спосіб згідно з п. 6, стадія І), який відрізняється тим, що відновлювальним агентом є борогідрид натрію.15. Спосіб згідно з будь-яким із пп. 6-14, який відрізняється тим, що у формулі (І) Кі є циклопентил, МУ є кисень, а Ке є метил.16. Спосіб одержання сполуки формули І((а) чи (Б), або їх суміші віха в) ВОЮ (в) х н х сООон СсОоОНн дехХ є ОБ», ЕК» незалежно вибраний із -СНуз або -СНоСнН»з, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; Ку є «СК,Кб) Кв, г має значення від 0 до 6; Ку та К5 незалежно вибрані із водню або С. оалкілу; Ке є Сз.вциклоалкіл, який може бути необов'язково заміщений від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; та Х» є О; який відрізняється тим, що він включає обробку ацилнітрилу формули (М) водою о0тлсМм Кк ВХ СМ де Х та К/Х» є тими ж самими, що й у формулах (Іа) та (ІБ). сч17. Спосіб згідно з п. 16, який відрізняється тим, що сполука формули (М) є сполукою формули (Ма) о СХ Що оо. А їй со сс ою с і результатом є утворення сполуки формули (Іа). ю18. Спосіб згідно з п. 16, який відрізняється тим, що сполука формули (М) є сполукою формули (МБ) ; (МБ) С « т ВС ЩО - с н ;з» і результатом є утворення сполуки формули (ІБ). о 19. Спосіб одержання сполуки формули (М) ; (М) со (СМ 1 о ВІ сю» дехХ є ОБ», ЕК» незалежно вибраний з -СНьз або -СНоСнН»з, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; Ку є «СК,Кб) Кв, г має значення від 0 до 6; Ку та К5 незалежно вибрані з водню або С. оалкілу; (Ф) Ке є Сз.вциклоалкіл, який може бути необов'язково заміщений від 1 до З метильними групами або однією г етильною групою; та Хо» є о; во який відрізняється тим, що він включає витримку сполуки формули (2) б5ВІ а Ї см н ОМ(НІ 70 де Х та К/Х» є тими ж самими, що й у формулі (М), М є Гі або Ма, а група (Н) є водень, у розчині при приблизно кімнатній температурі впродовж часу, достатнього для впливу конверсії.20. Спосіб згідно з п. 19, який відрізняється тим, що формула (7) є формулою фіг. 1 ; Фіг. 1 12 ХУ (о; сно г СМ нН ОМ де М є ЇЇ або Ма, а (Н) є водень.21. Сполука формули (72), яка є проміжною для утворення сполуки формули (1) с ВІ ще 6) Хх І М н со омст) со ІС) де Х є ОК»; ЕК» незалежно вибраний із -СНуз або -СНоСнН»з, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; (2,0) Кі є «СЕК Кв, г має значення від 0 до 6; ю Ку та К5 незалежно вибрані з водню або С. оалкілу; Ке є Сз.вциклоалкіл, який може бути необов'язково заміщений від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; та Хз є 0.22. Сполука формули (2) згідно з п. 21, яка є « " 5 | ? і- о їз» СНО ВІ СМ о н бо ОМНІ 1 де М є ЇЇ або Ма, а (Н) є водень.23. Спосіб одержання сполуки формули (7) (95) віх, ще сю ! Хх І М н о ОМН) о дехХ є ОБ», К» незалежно вибраний із -СНз або -СНоСН», необов'язково заміщених одним або більше галогенами; 60 тіе(СВІВвувв; г має значення від 0 до 6; Ку та К5 незалежно вибрані з водню або С. оалкілу; Ке є Сз.вциклоалкіл, який може бути необов'язково заміщений від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; та бо Хо» є о;який відрізняється тим, що він включає обробку епоксиду формули (ІІ) ; (ІІ х Н ТО) 95 (о; ху і І - СМ де Х та КуХ» ті самі, що й у формулі (7), а Т є СМ або БО, де К є Су валкіл або Со залкілфеніл, кислотою 70 Льюїса у безводних умовах.24. Спосіб згідно з п. 23, який відрізняється тим, що кислотою Льюїса є | іВг.25. Спосіб згідно з пп. 22 або 23, який відрізняється тим, що епоксид формули (Ії) має структуру, подану фігурою 2 Т, Фіг 2 со Н Н, (9) Со СМ де Т є СМ або р-толілсульфоніл.26. Сполука формули (ІМ), яка є проміжною для утворення сполук формули (1) Х І ; (М) СНОКІ. с з см о дехХ є ОБ», ЕК» незалежно вибраний із -СНуз або -СНоСнН»з, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; Кі є «СКК БК в; Га) г має значення від 0 до 6; Ку та К5 незалежно вибрані з водню або С. оалкілу; о Ке є Сз.вциклоалкіл, який може бути необов'язково заміщений від 1 до З метильними групами або однією ю етильною групою; та Хо є 0.27. Сполука формули (ІМ) згідно з п. 26, яка відрізняється тим, що Х є метокси, К/ є циклопентил,а Хо. /є со Кисень. ою28. Спосіб одержання сполуки формули (Іа) або (ІБ)ВІ. а) ВО (в) Х НН Х СсОСН « ші с СсОоОНн ;» де Х є ОК»; ЕК» незалежно вибраний із -СНуз або -СНоСнН»з, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; й сл Кі є «СКК БК в; г має значення від 0 до 6; (ее) Ку та К5 незалежно вибрані із водню або С. оалкілу; сл Ке є Сз.вциклоалкіл, який може бути необов'язково заміщений від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; (95) 50 таХ»є о; с» який відрізняється тим, що він включає обробку альдегіду формули (ІМ) х г ; (М)КІ.(Ф. СМ ко де Х та К/Х» є такими ж, як і в формулах І(а) та (Б), ціанідом лужного металу.29. Спосіб згідно з п. 28, який відрізняється тим, що ціанідом є ГіСМ. во 30. Спосіб згідно з пп. 28 або 29, який відрізняється тим, що у формулі (ІМ) Х є метокси, К. є циклопентил, а Х» є кисень.31. Спосіб одержання ацилнітрилу формули (М) б5 хХ сс, В і І - СМ де Х є ОК»; ЕК» незалежно вибраний із -СНуз або -СНоСнН»з, необов'язково заміщених одним або більше галогенами; Ку є «СКК в; г має значення від 0 до 6; Ка та К5 незалежно вибрані із водню або Су оалкілу; Ке є Сз.вциклоалкіл, який може бути необов'язково заміщений від 1 до З метильними групами або однією етильною групою; та Хо є 0; який відрізняється тим, що він включає обробку альдегіду формули (ІМ) х Її ; (М) ве СНО І СМ де Х та К/Х» є тими ж самими, що й у формулі (М), ГІСМ та каталітичною кількістю диметилформаміду.32. Спосіб збагачення цис-4-ціано-4(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-г-циклогексанкарбонової кислоти, утвореної із суміші цис- і транс-ізомерів кислоти, який відрізняється тим, що він має у своєму складі кристалізацію цис-ізомеру, по суті вільного від транс-ізомеру, із розчину цис- та транс-ізомерів у гексан/ сч етилацетаті. й й я. й й й й33. Спосіб згідно з п. 32, який відрізняється тим, що суміш цис/транс ізомерів розчиняють в етилацетатіта (СУ гексані.34. Спосіб згідно з п. 33, який відрізняється тим, що суміш цис/транс ізомерів розчиняють в етилацетаті, а потім додають гексан. с зо 35. Спосіб згідно з п. 34, який відрізняється тим, що розчин цис/гранс ізомерів в етилацетаті нагрівають зі зворотним холодильником, охолоджують і потім додають гексан, після чого проводять кристалізацію. Ге) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних й мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. У Р Іс) -с . и? 1 (ее) 1 о) 70 сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3760897P | 1997-02-12 | 1997-02-12 | |
| PCT/US1998/002749 WO1998034584A2 (en) | 1997-02-12 | 1998-02-12 | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58533C2 true UA58533C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=21895265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99084524A UA58533C2 (uk) | 1997-02-12 | 1998-12-02 | Спосіб (варіанти) одержання заміщених 4-феніл-4-ціаноциклогексанових кислот та проміжні сполуки |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337408B1 (uk) |
| EP (1) | EP1023279B8 (uk) |
| JP (4) | JP3786971B2 (uk) |
| KR (1) | KR100412008B1 (uk) |
| CN (2) | CN1854131A (uk) |
| AP (1) | AP1215A (uk) |
| AR (2) | AR012550A1 (uk) |
| AT (2) | ATE300517T1 (uk) |
| AU (1) | AU725484B2 (uk) |
| BG (1) | BG63541B1 (uk) |
| BR (1) | BR9808637A (uk) |
| CA (1) | CA2279951A1 (uk) |
| CO (1) | CO4950534A1 (uk) |
| CY (1) | CY2478B1 (uk) |
| DE (3) | DE69831022T2 (uk) |
| DK (2) | DK1524268T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2423A1 (uk) |
| EA (1) | EA001783B1 (uk) |
| ES (3) | ES2196551T3 (uk) |
| HK (1) | HK1037613A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0001801A3 (uk) |
| ID (1) | ID23527A (uk) |
| IL (7) | IL131270A (uk) |
| MA (1) | MA24471A1 (uk) |
| MY (1) | MY118813A (uk) |
| NO (1) | NO993863L (uk) |
| NZ (1) | NZ337084A (uk) |
| OA (1) | OA11144A (uk) |
| PL (1) | PL193366B1 (uk) |
| PT (2) | PT1023279E (uk) |
| SI (2) | SI1524268T1 (uk) |
| SK (1) | SK108899A3 (uk) |
| TR (1) | TR199901920T2 (uk) |
| TW (1) | TW442455B (uk) |
| UA (1) | UA58533C2 (uk) |
| UY (2) | UY24882A1 (uk) |
| WO (1) | WO1998034584A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA981125B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6452022B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |
| UA67753C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот |
| US20040220424A1 (en) * | 1999-08-06 | 2004-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters |
| ECSP003599A (es) * | 1999-08-06 | 2002-03-25 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar acidos a traves de alfa-coroepoxi-esteres |
| GB9920152D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| CN102491959B (zh) * | 2011-12-19 | 2015-03-25 | 江苏澄扬作物科技有限公司 | 一种环氧乙烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8320943D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| AU677776B2 (en) * | 1992-04-02 | 1997-05-08 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| AU3738293A (en) * | 1992-04-02 | 1993-11-08 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
-
1998
- 1998-02-10 UY UY24882A patent/UY24882A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 AR ARP980100587A patent/AR012550A1/es unknown
- 1998-02-10 MY MYPI98000536A patent/MY118813A/en unknown
- 1998-02-11 ZA ZA981125A patent/ZA981125B/xx unknown
- 1998-02-12 DK DK04078092T patent/DK1524268T3/da active
- 1998-02-12 WO PCT/US1998/002749 patent/WO1998034584A2/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 ES ES98908534T patent/ES2196551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 CA CA002279951A patent/CA2279951A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-12 AT AT02078056T patent/ATE300517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DE DE69831022T patent/DE69831022T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 CO CO98007356A patent/CO4950534A1/es unknown
- 1998-02-12 HU HU0001801A patent/HUP0001801A3/hu unknown
- 1998-02-12 PT PT98908534T patent/PT1023279E/pt unknown
- 1998-02-12 TR TR1999/01920T patent/TR199901920T2/xx unknown
- 1998-02-12 MA MA24962A patent/MA24471A1/fr unknown
- 1998-02-12 EA EA199900735A patent/EA001783B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DK DK98908534T patent/DK1023279T3/da active
- 1998-02-12 AT AT98908534T patent/ATE237603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 BR BR9808637-5A patent/BR9808637A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 AU AU66544/98A patent/AU725484B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 ES ES04078092T patent/ES2280008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 ID IDW990806A patent/ID23527A/id unknown
- 1998-02-12 CN CNA2006100819583A patent/CN1854131A/zh active Pending
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007192A patent/KR100412008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PT PT04078092T patent/PT1524268E/pt unknown
- 1998-02-12 DZ DZ980033A patent/DZ2423A1/xx active
- 1998-02-12 DE DE69813596T patent/DE69813596T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 EP EP98908534A patent/EP1023279B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 AP APAP/P/1999/001618A patent/AP1215A/en active
- 1998-02-12 IL IL13127098A patent/IL131270A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PL PL335031A patent/PL193366B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 NZ NZ337084A patent/NZ337084A/en unknown
- 1998-02-12 SI SI9830872T patent/SI1524268T1/sl unknown
- 1998-02-12 JP JP53506598A patent/JP3786971B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 DE DE69836928T patent/DE69836928T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 SI SI9830794T patent/SI1295869T1/sl unknown
- 1998-02-12 SK SK1088-99A patent/SK108899A3/sk unknown
- 1998-02-12 ES ES02078056T patent/ES2246373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 CN CNB988023776A patent/CN1301982C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 TW TW087101889A patent/TW442455B/zh active
- 1998-08-06 UY UY25127A patent/UY25127A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 UA UA99084524A patent/UA58533C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103651A patent/BG63541B1/bg unknown
- 1999-08-11 NO NO993863A patent/NO993863L/no unknown
- 1999-08-12 OA OA9900176A patent/OA11144A/en unknown
-
2000
- 2000-03-22 US US09/533,368 patent/US6337408B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-30 HK HK01100673A patent/HK1037613A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-29 IL IL150955A patent/IL150955A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-05 JP JP2004000418A patent/JP4093967B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 JP JP2004171348A patent/JP4053024B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-09 JP JP2004171346A patent/JP4053023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-08 CY CY0400070A patent/CY2478B1/xx unknown
-
2005
- 2005-01-06 IL IL16618505A patent/IL166185A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618405A patent/IL166184A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618705A patent/IL166187A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618605A patent/IL166186A0/xx unknown
- 2005-01-06 IL IL16618805A patent/IL166188A0/xx unknown
-
2006
- 2006-04-05 AR ARP060101344A patent/AR050308A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1059283B1 (en) | Process for preparing neuraminidase inhibitor ro-64-0796 | |
| UA58533C2 (uk) | Спосіб (варіанти) одержання заміщених 4-феніл-4-ціаноциклогексанових кислот та проміжні сполуки | |
| CA2305614A1 (en) | Method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| US20170057899A1 (en) | Efficient scalable syntheses of abscisic acid, 8'-acetylene abscisic acid and 8'-cyclopropyl abscisic acid | |
| OA12298A (en) | Cyclic ketones, their preparation and their use inthe synthesis of amino acids. | |
| EP3589611B1 (en) | Efficient scalable syntheses of abscisic acid, 8'-acetylene abscisic acid and 8'-cyclopropyl abscisic acid | |
| EP1295869B1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| MXPA99007441A (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| EP1524268A1 (en) | Compounds and method for preparing sustituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids | |
| US20030050497A1 (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
| CZ283999A3 (cs) | Sloučeniny a způsob přípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexanových kyselin | |
| NZ519800A (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
| NZ535655A (en) | Process and intermediates for preparing a cyclohexylnitrile | |
| CA2444210A1 (en) | Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids |