KR20000070927A - 치환된 4-페닐-4-시아노시클로헥산산의 제조를 위한 화합물 및방법 - Google Patents

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Abstract

(I) (II)
본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 브롬화 리튬, 브롬화 마그네슘 등으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 4-페닐-4-시아노시클로헥산산의 제조를 위한 화합물 및 방법 {Compounds and Method for Preparing Substituted 4-Phenyl-4-cyanohexanoic Acids}
기관지 천식은 외부 자극에 대한 기도의 가역적인 협소화 및 호흡기관의 과도한 반응이 특징인 여러 원인으로부터 복합적으로 유래되는 질환이다.
천식에 대한 신규 치료제의 확인은 복수의 매개체가 질환의 발전의 원인이 되므로 어렵다. 따라서, 하나의 매개체의 영향을 제거하는 것이 만성 천식의 3가지 성분 모두에 실질적인 영향을 줄 것이라고 볼 수 없다. "매개체 접근 방식"에 대한 대안은 질병의 병태생리학에 관련되는 세포의 활성을 조절하는 것이다.
그러한 방법의 하나는 cAMP(아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트)의 농도를 증가시키는 것이다. 시클릭 AMP는 광범위의 호르몬, 신경전달물질 및 약물에 대한 생물학적 수용을 매개하는 제2의 전달자로 알려져 왔다[참조: Krebs Endocrinology Proceedings od the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. 적합한 길항제가 특정 세포 표면 수용체에 결합할 때, 아데닐레이트 시클라아제가 활성화되고, 가속된 속도로 Mg+2-ATP를 cAMP로 전환시킨다.
시클릭 AMP는 외인성(알레르기성) 천식의 병태생리학에 기여하는 모든 세포는 아니라도 대부분의 그러한 세포의 활성을 조절한다. 따라서, cAMP의 증가는 하기 사항을 포함하는 바람직한 효과를 창출할 것이다: 1) 기도 연근육 이완, 2) 마스트(mast) 세포 매개체 방출의 억제, 3) 친중성구 탈과립화의 억제, 4) 친염기성구 탈과립화의 억제, 5) 단핵 세포 및 대식 세포의 활성 억제. 따라서, 아데닐레이트 시클라아제를 활성화하거나 포스포디에스테라아제를 억제하는 화합물은 기도 연근육 및 매우 다양한 염증 세포의 부적절한 활성화를 억제하는데 유효하다. cAMP의 비활성화에 대한 원칙적 세포 메카니즘은 시클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제(PDE)라 불리우는 하나 이상의 동위효소에 의해 3'-포스포디에스테르 결합을 가수분해하는 것이다.
독특한 시클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제(PDE) 동위효소인 PDE IV가 기도 연근육 및 염증 세포 중의 cAMP 분해의 원인이라는 것이 알려져 왔다[참조: Trophy,"Phosphodiesterase Ioenzymes: Potnetial Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes. ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. 상기 연구는 이 효소의 억제가 기도 연근육 이완 뿐만 아니라 단핵 세포 및 친중성 세포의 활성을 억제함과 동시에 마스트 세포, 친염기 세포 및 친중성 세포의 탈과립화를 억제한다는 것을 나타내고 있다. 더우기, 생체 내에서와 같이 표적 세포의 아데닐레이트 시클라아제 활성이 적합한 호르몬이나 오토코이드(autocoid)에 의해서 증가될 때, PDE IV 억제제의 유용한 효과는 현저하다. 따라서, PDE IV 억제제는 프로스타글란딘 E2및 프로스타시클린(아데닐레이트 시클라아제의 활성제)의 농도가 증가된 천식성 폐에 유효할 것이다. 그러한 화합물은 기관지 천식의 약물 요법에 고유한 접근법을 제공하고, 현재 시판 중인 약물들 보다 현저한 치료상 장점을 갖게할 것이다.
본 발명의 방법 및 중간체는 천식 및 PDE IV 효소 및 그의 서브타입에 작용하여 완화될 수 있는 기타 질환 치료에 유용한 특정 4-치환된-4-(3,4-이치환된 페닐)시클로헥산산의 제조 방법을 제공한다. 특별한 관심의 대상인 최종 생성물이 1996년 9월 3일 허여된 미국 특허 제 5,552,483호에 기재되어 있다. 본원 명세서에 기재된 정보 및 설명은 이들이 본 발명의 이해 및 실시에 필요한 이상, 그 전체가 본원 명세서에 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 II(a) 또는 II(b)의 화합물을 극성 용매 중에서 약 60℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로는 불활성 분위기 하에 반응을 종결하기에 충분한 시간 동안 브롬화 리튬 또는 브롬화 마그네슘으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(I)
(IIa) (IIb)
상기 식에서,
R1은 알킬 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는
-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는
-(CR4R5)rR6이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 4이고;
r은 0 내지 6이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
R6는 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시 C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬 또는 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬이고, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 3개의 메틸기 또는 하나의 에틸기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단
a) R6가 히드록실인 경우, m은 2 이거나,
b) R6가 히드록실인 경우, r은 2 내지 6 이거나,
c) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, m은 1 또는 2 이거나,
d) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, r은 1 내지 6 이고,
e) n이 1이고 m이 0인 경우, R6는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중에서 수소 이외의 것이고;
X는 YR2, 할로겐, 니트로, NH2또는 포르밀 아민이고;
X2는 O 또는 NR8이고;
Y는 O 또는 S(O)m'이고;
m'은 0, 1 또는 2이고;
R2는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로 치환된 C1-4알킬,
-CH=CR8'R8'; R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8에 의해 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R8은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R8'은 R8또는 불소이고;
R10은 OR8또는 R11이고;
R11은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Z'은 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이고;
R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 -C(O)OH이다.
본 발명은 또한 화학식 II 그 자체에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이소바닐린으로부터 출발하여 화학식 III의 케톤을 제조하는 원-포트(one-pot) 반응 방법에 관한 것이다.
(III)
상기 식에서, R1, R3, X2및 X는 화학식 (I)에 정의된 바와 동일하며 이하 보다 자세하게 기재되어 있다.
세번째 측면에서, 본 발명은 소량의 물을 포함하는, 디메틸포름아미드와 같은 혼화성 용매 중에서 알칼리 금속 시아나이드, 예를 들면, LiCN을 사용하여 화학식 (IV)의 화합물을 처리하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(IV)
상기 화학식에서, R1, X 및 X2는 화학식 I 에서와 동일하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 아실 니트릴을 물로 처리하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(V)
화학식 V의 X, X2및 R1기는 화학식 I의 것과 동일하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
(II)
상기 식에서,
R1은 알킬 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는
-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는
-(CR4R5)rR6이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 4이고;
r은 0 내지 6이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
R6는 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시 C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬 또는 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬이고, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 3개의 메틸기 또는 하나의 에틸기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단
a) R6가 히드록실인 경우, m은 2이거나,
b) R6가 히드록실인 경우, r은 2 내지 6이거나,
c) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, m은 1 또는 2이거나,
d) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, r은 1 내지 6 이고,
e) n이 1이고 m이 0인 경우, R6는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중에서 수소 이외의 것이고;
X는 YR2, 할로겐, 니트로, NH2또는 포르밀 아민이고;
X2는 O 또는 NR8이고;
Y는 O 또는 S(O)m'이고;
m'은 0, 1 또는 2이고;
R2는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로 치환된 C1-4알킬,
-CH=CR8'R8'; R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8에 의해 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R8은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R8'은 R8또는 불소이고;
R10은 OR8또는 R11이고;
R11은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
Z'은 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8R8이고;
T는 CN 또는 SO2R(여기서, R은 C1-6알킬 또는 C0-3알킬페닐임)이다.
본 발명은 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산산 및 그의 동족체를 제조하는 합성 방법 및 중간체에 관한 것이다. 이러한 산 및 그의 동족체들은 타입 IV로 명명된 포스포디에스테라아제 동위효소(이후로 PDE IV) 촉매 활성의 위치를 억제하는데 선택적이고, 따라서 PDE IV 효소 및 그의 서브타입을 공격함으로써 완화될 수 있는 다수의 질환 치료에 유용하다.
본 방법은 특정 4-치환된-4-(3,4-이치환된 페닐)시클로헥산산을 제조하는 9단계 합성에 관한 것이다. 출발 물질은 이소바닐린, 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 또는 그의 동족체이다. "동족체"는 화학식 (I)의 정의에서 R1, R2, X2및 X의 정의에 일치하는 다른 3 및(또는) 4 위치 치환체를 의미한다.
본 방법으로 제조되는 화합물은 PDE IV 억제제이다. 그들은 1996년 9월 3일에 허여된 미국 특허 제 5,552,438호에 기재되어 있는 다수의 질환 치료에 유용하다.
본 방법에 의해 제조될 수 있는 바람직한 화합물은 하기와 같다:
지정된 모든 화학식의 화합물에 대한 바람직한 R1치환체는 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬, 치환되지 않거나 OHC7-11폴리시클로알킬로 치환된 C4-6시클로알킬, (3-또는 4-시클로펜테닐), 페닐, 테트라히드로푸란-3-일, 벤질 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 불소로 치환된 C1-2알킬, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3및 -(CH2)2-4OH이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)에 대한 바람직한 X기는 YR2이고, Y는 산소이다. 화학식 (I)에 대한 바람직한 X2기는 산소이다. 바람직한 R2기는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-2알킬이다. 할로겐 원자는 바람직하게는 불소, 염소이고, 보다 바람직하게는 불소이다. 보다 바람직한 R2기는 메틸 또는 -CF3, -CHF2또는
-CH2CHF2잔기 같은 플루오로 치환된 알킬, 특정하게는 C1-2알킬이다. 가장 바람직한 것은 -CHF2및 -CH3잔기이다.
가장 바람직한 화합물은 R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고; X가 YR2이고; Y가 산소이고; X2가 산소이고; R2가 CF2H 또는 메틸이고; R3가 CN이다.
본 방법이 반응식 I에 개략적으로 제시되어 있다. 본 발명에서 사용되는 일반적인 방법론을 설명하기 위해 반응식은 특정 실시예에 대하여 기재되어 있다.
반응식 I에 따라서, 이소바닐린, 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드는 출발 물질로 즉시 사용가능하다. 그것은 시클로펜틸 클로라이드에 대해 설명된 바와 같이, R1X 잔기(X = Cl, Br 및 I)로 알킬화될 수 있다. 반응 용기는 우선 불활성 가스, 예를 들면, 질소로 세척된다. 이어서, DMF 같은 극성 용매가 용기에 가해지고, 이소바닐린, R1X 부가 생성물 및 약간의 염기가 가해진다. 이소바닐린에 대하여 약 2당량의 R1X 부가 생성물이 사용된다. 마찬가지로, 이소바닐린에 비례하여 약 2당량의 염기가 사용된다. 염기는 어떠한 무기 염기 또는 카르보네이트일 수 있다. 본 명세서에서는 탄산 칼륨으로 설명된다. 용기 내용물은 약 125℃로 반응이 종결되는 시간인 약 90 내지 120 분 동안 가열된다. 용기 내용물은 주위 온도로 냉각되고, 여과되어 무기 염기가 제거되고, 메탄올과 같은 알콜로 세척된다. 이 여액에는 알데히드(1-1)가 포함된다.
알데히드는 무기 환원제를 사용하여 알콜로 환원된다. 이를 수행하기 위해서 이전 반응으로부터 얻은 여액을 나트륨 보로하이드라이드로 처리하고, 반응 마무리 후 이소바닐린으로부터 97%의 수율로 목적하는 알콜(1-2)을 얻는다. 이것은 환원제(본 명세서에서는 나트륨 보로하이드라이드)를 가한 후, 여액을 0℃로 냉각시켜서 얻는다. 환원제 0.25 내지 0.5당량이 사용된다. 온도는 환원제의 첨가 중 및 그 후 약 30 내지 40분 동안 약 0℃로 유지된다. 이어서, 약 1/2당량의 염산을 반응 용기에 가한 후 온도를 실온으로 올린다. 이어서, 알콜은 유기 용매(톨루엔) 중으로 추출되고 희석된 중탄산 나트륨으로 세척된다.
알콜을 함유하는 상부의 유기층은 주위 온도에서 농염산으로 처리되어, 반응 마무리 후 목적하는 벤질 클로라이드(1-3)를 얻는다. 클로라이드는 아미드 용매(DMF) 중에서 w/w 용액으로 단리되고, 약간의 승온(55℃)에서 약 50 mol% 시안산 나트륨 과량으로 처리되어 목적하는 니트릴(1-4)을 얻는다. 무수 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서 w/w 용액으로 단리되는 니트릴은 다음 단계에서 직접 사용된다.
니트릴 용액은 메틸 아크릴레이트로 충전된다. 약 -10℃로 냉각되고, 니트릴 용해에 사용된 것과 같은 동일한 용매 중에서 촉매량의 트리톤-비(Triton-B)로 서서히 처리된다. 메틸 아크릴레이트는 3 내지 4배 과량으로 가한다. 반응은 아크릴레이트를 가한 후 30 내지 45분 내에 종결되고, 피멜레이트 생성물(1-5)은 톨루엔 중의 w/w 용액으로 단리되고, 약 75℃에서 약 2당량의 나트륨 메톡시드로 처리되어 β-케토-에스테르 생성물(1-6)을 얻는다. 반응 용액은 냉각되고, 6N 염산 같은 무기산을 이용하여 pH 7로 중화된다. 용액은 디메틸 술폭시드, 염화 나트륨, 물로 충전되고, 예를 들면, 탈카르복실화에 영향을 주기위해 약 150℃에서 가열하여 1-7을 얻는다. 케톤(1-7)은 회색이 도는 흰색의 고체로 용매계로 부터 단리된다.
디카르보니트릴(1-8)은 무기 염기와 촉매량의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC)의 존재 하에 케톤을 클로로아세토니트릴로 처리함으로써 케톤으로부터 제조된다. 케톤은 강염기(수성 수산화 칼륨)와 테트라히드로푸란 같은 수혼화성 용매의 혼합물에 충전된다. 과량의 클로로아세토니트릴이 약 0℃ 또는 그 부근의 완화된 온도에서 약간 가해진다. 반응은 반응 지속 기간, 대개 약 1시간 동안 상기 온도에서 유지된다. 생성물은 단리되고, 대개 결정이다.
디카르보니트릴은 루이스산 촉매를 사용하여 시클로헥산카르복실산으로 전환된다(산으로의 반응을 유도하는데 물이 필요함). 물 없이는 1-10a 및 1-10b의 중간체가 2량체가 된다. 이 반응은 용기를 DMF, 아세토니트릴 및 물 같은 용매와 루이스산(LiBr, 약 1.5당량)으로 충전하고, 용기를 불활성 기체로 세척하고, 디카르보니트릴 IIa 및 IIb 또는 IIa와 IIb의 혼합물을 가하고, 용기 및 그 내용물을 약 100℃로 수 시간, 예를 들면, 8시간 동안 가열한다. 산은 통상적인 방법으로 단리된다.
에폭시드를 산으로 전환시키는 이 반응은 단리될 필요가 없는 여러 중간체들을 포함한다는 사실에 주목해야 한다. 에폭시드를 LiBr로 처리하는 경우 중간체 1-9a 및 1-9b를 얻는다는 것이 알려졌다. 중간체 1-9a는 LiBr이 반응 포트에 가해질때 형성된다. 그러나 중간체 1-9a는 열거된 반응 조건 하에서 에폭시드로 다시 전환된다. 또한 중간체 1-9b도 형성되지만, 에놀레이트, 1-10a 및 1-10b 등과 같은 생성물에 이르는 중간체를 신속하게 형성하기위해 명백하게 반응한다. 따라서 1-9a 및 1-9b가 형성되는 것으로 보이지만, 1-11a 및 1-11b의 산을 형성하는 기타 중간체로 전환되는 1-9b를 궁극적으로 형성하는 에폭시드로 1-9a가 다시 전환된다. 1-9a 및 1-9b 중의 "OM(H)"는 반응 조건에 따라서 알콜의 금속염 또는 알콜 그 자체이다. 중간체 1-9b는 제안된 괄호 내의 중간체를 통해 화학식 1-10a 및 1-10b의 아실 니트릴로 전환된다고 믿어진다. 제안된 괄호 내의 중간체(에놀레이트)의 존재는 완전히 확인되지는 않았다. 1-10a 및 1-10b의 아실 니트릴이 직접적으로 관찰되지는 않았지만, bis-축합 생성물 이합체 B가 단리되고 유사한 bis-축합체가 아실 니트릴의 생성물인 보고된 화합물과 유사하다는 사실에 의해 이러한 화합물에 대한 간접적인 증거가 존재한다.
반응식 2
1-10a/b Dimer A Dimer B
이합체 A와 같은 이합체는 HCN의 존재 하에 아실 니트릴 1-10a/b의 유사물로 부터 형성된다고 알려져 있다[참조: Thesing, J., Witzel, D., Brehm, A. Angew Chem... 1956, 68, 425 및 Hunig, S., Schaller, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl... 1982, 21, 36]
추가로, 물에 노출되었을 때, 중간체 1-10a 및 1-10b의 진정한 샘플이 제조되고 산 1-11a 및 1-11b로 전환되는 것이 밝혀졌다. 수평 이성체 1-10a는 수평/축방향 비율이 약 98:2로 산으로 전환되지만, 축방향 이성체 1-10a는 수평 이성체(1-11a)가 우세한 비율(77:23)로 이성체화된다. 축방향 아실 니트릴은 괄호 안의 에놀레이트 중간체를 통해 수평 아실 니트릴로 전환된다.
두번째, 하기 반응의 반응식은 화학식(V)의 브로모 알데히드로 부터 화학식 (I)의 산을 제조하는 방법을 설명한다.
반응식 3
하기 실시예는 본 발명의 특정한 실례이며, 본 발명을 제한하지는 않는다. 발명자에게 유보된 것은 본 명세서에 첨부된 청구항에 기재되어 있다.
실시예 1
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드의 제조
오버헤드(overhead) 교반기, 내부 온도계 및 질소 주입구가 있는 환류 콘덴서가 장착된 12리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 디메틸포름아미드(2.4 L), 이소바닐린(350 g, 2.3 mol, 1당량), 시클로펜틸 클로라이드(481 g, 4.6 mol, 2.0당량) 및 탄산 칼륨(634 g, 4.6 mol, 2.0당량)을 채웠다. 격렬하게 교반한 현탁액을 125℃로 2시간 동안 가열하거나 이소바닐린이 사라질 때까지 가열하였다. 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 여과하여 무기염을 제거하였다. 필터 케이크를 메탄올(1.0 L)로 세척하였다.
생성물인 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드를 함유하는 맑고, 밝은 갈색의 여액(DMF 및 메탄올)을 다음 단계에서 직접 사용하였다(100% 용액 수율).
실시예 2
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 알콜의 제조
오버헤드 교반기, 내부 온도계 및 질소 주입구가 있는 환류 콘덴서가 장착된 12리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 디메틸포름아미드(2.4 L), 메탄올(1.0 L) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(506 g, 2.3 mol, 1당량)를 채웠다. 플라스크의 내용물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(32.2 g, 0.85 mol, 0.37당량)를 가하였다. 반응을 0 내지 5℃에서 30분 동안 유지시키고, 20 내지 25℃로 추가로 2시간 동안 또는 알데히드가 사라질 때까지 가열하였다. 6N 염산 용액(195 mL, 1.17 mol, 0.51당량)을 20분에 걸쳐 가했다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 20 내지 25℃로 냉각하였다.
플라스크에 탈이온수(1.9 L) 및 톨루엔(1.9 L)을 채웠다. 층을 분리하고, 유기층을 단리하여 탈이온수(2 X 800 mL)로 2회 세척하였다. 생성물인 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 알콜을 톨루엔 중의 용액으로 모아서(97% 용액 수율) 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 3
4-클로로메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠의 제조
오버헤드 교반기, 내부 온도계 및 질소 주입구가 있는 환류 콘덴서가 장착된 12리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 톨루엔 용액 중의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 알콜(495 g, 2.2 mol, 1당량)을 채웠다. 22℃에서 격렬하게 교반된 반응물에 농염산(600 g, 2.75당량)을 가하였다. 반응을 20 내지 25℃에서 30분 동안 유지하였다. 상부의 유기층을 단리하여 하부의 산성층을 폐기하였다. 상부의 유기층에 10% 중탄산 나트륨(550 g, 0.65 mol, 0.36당량) 및 t-부틸 메틸 에테르(814 g)의 용액을 채웠다. 플라스크의 내용물을 격렬하게 교반하고 방치하였다. 생성물인 4-클로로메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠은 톨루엔 및 t-부틸 메틸 에테르 중의 용액으로 단리하여(96.8% 용액 수율) 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 4
4-시아노메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠의 제조
오버헤드 교반기 및 증류 장치가 장착된 12리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 톨루엔 및 t-부틸 메틸 에테르 중의 4-클로로메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠(519 g, 2.15 mol, 1.0당량)을 채웠다. 반응물을 감압 하에 잔사로 농축하였다. 12리터의 플라스크에 DMF(1.44 kg) 및 시안산 나트륨(142 g, 2.9 mol, 1.35당량)을 채웠다. 반응물을 55℃로 6시간 동안 가열하거나 벤질 클로라이드의 사라짐에 의해 반응이 종결된 것으로 생각될 때까지 가열하였다. 반응물을 감압 하에 잔사로 농축하였다. 플라스크에 t-부틸 메틸 에테르(2.30 kg) 및 탈이온수(800 mL)를 채웠다. 플라스크의 내용물을 격렬하게 교반하고, 방치하였다. 상부의 유기층을 단리하여 탈이온수(3 X 800 mL)로 3회 세척하고, 감압 하에 잔사로 농축시켰다. 플라스크에 아세토니트릴(1.26 kg)을 가하고 추가로 400 mL의 용매가 수집될 때까지 증류를 계속하였다. 생성물인 4-시아노메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠을 아세토니트릴 중의 용액으로 단리하여(92.2% 수율) 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 5
디메틸-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피멜레이트의 제조
오버헤드 교반기, 내부 온도계 및 질소 주입구가 있는 환류 콘덴서가 장착된 12리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 아세토니트릴 중의 4-시아노메틸-2-시클로펜틸옥시-1-메톡시벤젠(460 g, 1.99 mol, 1.0당량) 및 메틸 아크릴레이트(520 g, 6.0 mol, 3.0당량)의 용액을 채웠다. 플라스크의 내용물을 -10℃로 냉각시켰다. 압력을 동일화한 첨가 여과기에 아세토니트릴(1.1 L) 및 벤질트리메틸 암모늄 히드록시드(메탄올 중의 40% w/w 용액, 25 g, 0.06 mol, 0.03당량)를 채웠다. 첨가 여과기의 내용물을 플라스크에 가하였다. 발열 현상이 관찰되었고, 30분 동안 교반 후 플라스크의 내용물을 20℃로 냉각시켰다. 반응물을 감압 하에 잔사로 농축하였다. 잔사에 톨루엔(2.6 L)을 가하였다. 디메틸-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피멜레이트 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다(90% 용액 수율).
실시예 6
4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온의 제조
오버헤드 교반기, 내부 온도계 및 질소 주입구가 있는 환류 콘덴서가 장착된 12리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 톨루엔 중의 디메틸-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)피멜레이트(720 g, 1.78 mol, 1당량) 및 나트륨 메톡시드(메탄올 중의 25 중량%, 545 g, 2.67 mol, 1.5당량)의 용액을 채웠다. 반응물을 70 내지 75℃로 2시간 동안 가열하거나 피멜레이트의 사라짐에 의해 반응이 종결되었다고 생각될 때까지 가열하였다. 반응물을 25℃로 냉각시켰다. pH를 6.8 내지 7.2로 조정하기 위해 6N 염산 용액을 가하였다. 반응물을 진공 하에 잔사로 농축하였다. 플라스크에 디메틸술폭시드(3.3 L), 탈이온수(250 mL) 및 염화 나트륨(250 g)을 채웠다.
플라스크의 내용물을 145 내지 155℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 냉각시키고 진공 하에 잔사로 농축하였다. 잔사에 물(1.9 L), 에틸 아세테이트(1.25 L) 및 t-부틸 메틸 에테르(620 mL)를 가하였다. 용액을 교반하고 방치하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(1.25 L)로 다시 추출하였다. 배합된 유기층을 탈이온수(2 X 2.5 L)로 2회 세척하였다. 유기층을 단리하여 감압 하에 잔사로 농축시켰다. 잔사에 이소프로판올(1.66 L)을 가하고 가열하여 용액을 생성하고, 이어서 헥산(1.66 L)을 천천히 가하였다. 현탁액을 30분에 걸쳐 5℃로 냉각시키고 0 내지 5℃로 2시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고 0℃에서 50-50 이소프로판올-헥산(840 mL) 혼합물로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온을 얻었다(315 g, 피멜레이트로 부터 56%)
실시예 7
cis-(+/-)-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥소비시클로[2.5]옥탄-2,6-디카르보니트릴의 제조
오버헤드 교반기, 내부 온도계 및 질소 주입구가 있는 환류 콘덴서가 장착된 5리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 50% 수산화 칼륨(220 g) 및 테트라히드로푸란(550 mL)을 채웠다. 실온에서 교반하는 중에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(8.1 g, 0.035 mol, 0.05당량)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 압력을 동일화한 첨가 여과기에 테트라히드로푸란(550 mL), 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온(230 g, 0.73 mol, 1.0당량) 및 클로로아세토니트릴(59 g, 0.78 mol, 1.07당량)을 실온에서 채웠다. 0℃에서 플라스크 내용물을 교반하는 중에 압력을 동일화한 첨가 여과기 중의 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 온도는 0 내지 5℃사이로 유지하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 가열하고 물(900 mL) 및 에틸 아세테이트(900 mL)로 희석하였다. 용액을 교반하고 30분 동안 방치하였다. 층을 분리하고, 유기층을 단리하여 진공 증류에 의해 잔사로 농축하였다. 메탄올(540 mL)을 가하고 용액을 40℃로 가열하였다. 90분에 걸쳐 20℃로 냉각시키는 중에 헥산(540 mL)을 가하였다. 냉각이 계속되고 생성물은 10℃에서 결정화하기 시작했다. 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 -5 내지 0℃로 2시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고, 0℃에서 50-50 메탄올-헥산 혼합물(300 mL)로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 백색 결정 고체로서 cis-(+/-)-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥소비시클로[2.5]옥탄-2,6-디카르보니트릴을 얻었다(190 g, 73%).
실시예 8
1-9a의 제조
마개를 닫은 스크류 마개형 12 dram 바이알에 디글라임(5.92 g) 및 실시예 7의 에폭시 니트릴(0.70 g, 1당량)을 가하였다. 이 혼합물을 오일 배스에서 5분 동안 가열하며 교반하였다. 이어서 MgBr2·6H2O(0.906 g, 1.55당량)을 가하였다. 3시간 후 어떠한 출발 물질도 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 5% 수성 시트르산/에틸 아세테이트를 혼합하고, 흔들어 층을 분리시켰다. 에테르/에틸 아세테이트의 두번째 추출에서 약간의 색이 유기층으로 추출되었지만 다음 추출에서는 어떠한 색도 나오지 않았다. 유기 분획을 배합하고 물과 염수 및 건조된 MgSO4로 세척하였다. 생성물을 헥산으로부터 결정화시켰다: 융점은 151 내지 152℃.
원소 분석: C - 58.20, H - 5.82, Br - 18.44, N - 6.46; 실측치 C - 58.32, H - 5.73, Br - 18.48, N - 6.34. 구조는 메틸 알콜에서 얻은 결정 샘플의 X-선 구조 결정에 의해 확인하였다.
실시예 9
1-9b의 제조
그리나드(Grignard) 시약 제조를 개시하기 위해 에테르 중의 Mg(0.189 g, 2.02당량, 막자와 사발로 연마함)에 소량의 에테르 중의 1,2-디브로모에탄(1.55 g, 2.06당량)을 가하였다. 대부분의 마그네슘이 소비되고 더 이상의 에탄의 생성이 관찰되지 않을때, 주위 온도에서 반응물에 최소량의 건조된 테트라히드로푸란 중의 실시예 7의 에폭시드(1.41 g, 1당량)를 가한 후, 실온에서 추가로 0.5 시간 동안 교반하였다. 실온에서 약 70시간 후에, 6:1의 비율로 브로모 시아노알콜(1-9b)과 브로모 시아노히드린(1-9a)을 함께 얻었다. 1-9b 생성물을 제조용 HPLC에 의해 오일로서 단리하였다. 구조는 탄소 및 양성자 NMR에 의해 확인하였다.
실시예 10
화합물 3-1 - 에폭시술폰의 제조
마그네틱 교반 바아 및 고무 격벽이 장착된 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-온 1.00 g, 클로로메틸 p-톨릴술폼(p-tolylsulfome) 0.70 g 및 테트라히드로푸란 7 mL를 채웠다. 교반시킨 후, 50% w/w 수성 NaOH 및 벤질트리메틸 클로라이드(0.05 g)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 용액을 분별 여과기로 이동시켜 에틸 아세테이트 50 mL를 가하고, 6N 염산으로 산성화하였다. 유기층을 유지하여 탈이온수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여 염을 제거하였다.
실시예 11
화합물 3-2 - 브로모알데히드의 제조
에테르 중의 마그네슘(0.048 g, 1.03당량, 0.021 mol, 막자와 사발로 연마함)에 질소 하에 1,2-디브로모에탄(0.40 g, 1.06당량, 0.02 mol)을 가하였다. 반응을 개시하기 위하여 에테르 중에 요오드를 2회 적가한 후에 반응물을 서서히 가열하였다. 그리나드 시약이 형성된 후에, 반응 플라스크를 약 5℃로 냉각시키고 실시예 10의 에폭시술폰(0.93 g, 1당량, 0.002 mol)을 에테르/메틸렌 클로라이드 중에 가하였다. 반응은 TLC(조건: 시클로헥산:톨루엔:아세토니트릴:아세트산 = 40:40:20:4인 실리카겔)를 통해 수행되었다. 반응물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에테르/TBME를 가하여 생성물을 단리하였고 유기층을 분리하였다. 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 증발을 통해 헥산과 에틸 아세테이트(5 내지 40%의 에틸 아세테이트)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 40 g에서 섬광 크로마토그래피하여 오일로 얻었다. 이것은 양성자 NMR에 의해 결정된 바와 같이, 수평 및 축방향 이성체를 동일하게 함유하는 맑은 오일을 제공하였다(0.49 g). 질량 스펙트럼은 브롬 원자 1개를 함유하는 분자 이온을 m/e 405에서 나타냈다[C20H24BrNO3].
실시예 12
c-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-시클로헥산카르복실산의 제조
오버헤드 교반기, 내부 온도계 및 질소 주입구가 있는 환류 콘덴서가 장착된 5리터의 둥근 바닥 플라스크를 질소로 세척하였다. 플라스크에 디메틸포름아미드(580 g), 아세토니트릴(480 g), 브롬화 리튬(72 g, 0.83 mol, 1.62당량) 및 탈이온수(20 g, 1.1 mol, 2.2당량)를 채웠다. 용액을 질소 하에 25 내지 30℃에서 교반하고, 이어서 cis-(+/-)-6-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-옥시비시클로[2.5]옥탄-2,6-디카르보니트릴(180 g, 0.51 mol, 1.0당량)을 가했다. 반응기를 90 내지 95℃로 8시간 동안 가열하거나 에폭시 니트릴의 사라짐에 의해 반응이 종결되었다고 생각될 때까지 가열하였다. 플라스크의 내용물을 20℃로 냉각시키고 수산화 나트륨 용액(수산화 나트륨 92 g, 2.3 mol, 4.5당량, 탈이온수 200 mL에 용해됨)을 가했다. 현탁액을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 나트륨 하이포클로라이트(600 mL, 0.46 mol, 0.9당량)을 가했다. 플라스크의 내용물을 90분 동안 교반하고, t-부틸 메틸 에테르(2.27 kg) 및 6N 염산(644 mL, 3.86 mol, 7.5당량)을 가했다. 하부의 수성층을 t-부틸 메틸 에테르로 역추출하고, 배합된 유기층을 탈이온수로 4회(4 X 800 mL) 세척하였다. 유기층을 잔사로 농축하였다. 플라스크에 에틸 아세테이트(900 g)를 채우고 가열하여 환류시켰다. 플라스크의 내용물을 50℃로 냉각시키고 헥산(672 g)을 가하였다. 플라스크의 내용물을 0℃로 냉각시키고 1시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고 냉각된 에틸 아세테이트/헥산(1/9, 175 g)으로 세척하였다. 생성물을 건조하여 회색이 도는 백색 분말로 c-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)- r -시클로헥산카르복실산을 얻었다(125 g, 69%)
실시예 13
c-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-시클로헥산카르복실산클로라이드의 제조
질소 흐름 장치가 되어 있는 1구 플라스크에서 c-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-시클로헥산카르복실산(1.372 g, 1당량, 0.004 mol) 및 옥살릴 클로라이드(4.568 g, 9당량, 0.036 mol)를 합하였다. 이어서 디메틸 포름아미드를 1회 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고진공 하에서 증발시킨 후 표제 생성물을 얻었다.
실시예 14
형태 1-10a - 4-시아노-4-(3-시아노펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-시클로헥산아실니트릴의 제조
플라스크에서 실시예 12에서 제조된 아실 클로라이드의 샘플(0.217 g, 0.006 mol, 1당량)을 CDCl3(2.34 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액(5℃로 냉각된)에 트리메틸실릴 시아나이드(0.07 g, 1.3당량, 0.008 mol)를 가하고, 촉매량의 ZnI2(0.004 g)을 가했다. 이 용액을 하룻밤 동안 환류시켜 표제 생성물 0.211 g을 얻었다. IR: COCN, ν2220 cm-1; C=O, ν1720 cm-1. 1-10a 이성체의 순도는 본질적으로 생성물이 순수한 1-11a 화합물인 아실 니트릴을 온수 중에서 가수분해하여 결정한다.
실시예 15
형태 1-10b - 4-시아노-4-(3-시아노펜틸옥시-4-메톡시페닐)-r-시클로헥산아실니트릴의 제조
실시예 14와 유사한 실험에서, 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 디메틸 포름아미드를 사용하여 축방향 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시켰다. 이 산 클로라이드는 직접 상응하는 아실 니트릴(1-10b)인 실시예 14에서 제조된 화합물의 이성체로 전환되었다. 이성체의 순도는 20시간 동안 온수에서 교반함으로써 아실 니트릴을 가수분해하여 분석하였다. 분석한 HPLC에서 생성물의 96%를 초과한 양이 1-10b의 형태이다.

Claims (5)

  1. 화학식 II의 화합물을 극성 용매 중에서 약 60℃ 내지 100℃의 온도에서 임의로는 불활성 분위기 하에 반응을 종결하기에 충분한 시간 동안 브롬화 리튬으로 처리하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    (I)
    (II)
    상기 식에서,
    R1은 알킬 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는
    -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는
    -(CR4R5)rR6이고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 1 내지 4이고;
    r은 0 내지 6이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
    R6는 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시 C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬 또는 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬이고, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 3개의 메틸기 또는 하나의 에틸기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단
    a) R6가 히드록실인 경우, m은 2 이거나,
    b) R6가 히드록실인 경우, r은 2 내지 6 이거나,
    c) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, m은 1 또는 2 이거나,
    d) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, r은 1 내지 6 이고,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우, R6는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중에서 수소 이외의 것이고;
    X는 YR2, 할로겐, 니트로, NH2또는 포르밀 아민이고;
    X2는 O 또는 NR8이고;
    Y는 O 또는 S(O)m'이고;
    m'은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로 치환된 C1-4알킬,
    -CH=CR8'R8'; R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8에 의해 임의로 치환된 시클로프로필이고;
    R8은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R8'은 R8또는 불소이고;
    R10은 OR8또는 R11이고;
    R11은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    Z'은 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8OR8이고;
    R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 -C(O)OH이다.
  2. 제1항에 있어서, R1X2는 시클로펜틸옥시이고, X는 메톡시인 방법.
  3. 화학식 II의 화합물.
    (II)
    상기 식에서,
    R1은 알킬 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는
    -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6또는
    -(CR4R5)rR6이고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 1 내지 4이고;
    r은 0 내지 6이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬로부터 선택되고;
    R6는 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시 C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시 C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬 또는 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 포함하는 C4-6시클로알킬이고, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 3개의 메틸기 또는 하나의 에틸기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단
    a) R6가 히드록실인 경우, m은 2 이거나,
    b) R6가 히드록실인 경우, r은 2 내지 6 이거나,
    c) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, m은 1 또는 2 이거나,
    d) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, r은 1 내지 6 이고,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우, R6는 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6중에서 수소 이외의 것이고;
    X는 YR2, 할로겐, 니트로, NH2또는 포르밀 아민이고;
    X2는 O 또는 NR8이고;
    Y는 O 또는 S(O)m'이고;
    m'은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -CH3또는 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 수소, 할로겐, C1-4알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로 치환된 C1-4알킬,
    -CH=CR8'R8'; R8', CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10또는 C≡CR8에 의해 임의로 치환된 시클로프로필이고;
    R8은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R8'은 R8또는 불소이고;
    R10은 OR8또는 R11이고;
    R11은 수소 또는 1 내지 3개의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    Z'은 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9또는 C(-CN)C(O)NR8OR8이고;
    T는 CN 또는 SO2R(여기서, R은 C1-6알킬 또는 C0-3알킬페닐임)이다.
  4. 제3항에 있어서, 생성된 화합물에서 R1X2가 시클로펜틸옥시이고, X가 메톡시인 화합물.
  5. 제1항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 또는 이러한 방법의 임의의 중간 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 발명.
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