JP2001510482A - 置換４−フェニル−４−シアノシクロヘキサン酸の化合物および製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式−（II）の化合物を臭化リチウム、臭化マグネシウム等で処理することによる式（Ｉ）の化合物の製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換４−フェニル−４−シアノシクロヘキサン酸の化合物および製法 発明の範囲 本発明は、４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン酸およびその類似体を製造するための中間体および合成経 路を含む。本酸およびその列挙された類似体は、IVと命名されたホスホジエステ ラーゼイソ酵素（以下ＰＤＥ IV）の触媒部位を選択的に抑制し、従って該酸は 、ＰＤＥIV酵素およびそのサブタイプに影響を与えることにより緩和される多く の疾患の治療に有用である。 発明の分野 気管支喘息は複雑で、多因子性疾患であり、気道の可逆的狭窄および外的刺激 に対する気道の過敏性により特徴付けられる。 喘息に対する新規治療薬の同定は、多数のメディエーターが該疾患の発症原因 であるという事実により困難となる。従って、単一メディエーターの効果を除去 することが慢性喘息の三要素全てに実質的な効果を持つとは考え難い。「メディ エーター対策」に代わる方法は該疾患の病態生理の原因細胞の活性を制御するこ とである。 一つのかかる方法はｃＡＭＰ（サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸 ）の濃度を上昇させることによる。サイクリックＡＭＰは、広範なホルモン、神 経伝達物質および薬物に対する生物学的反応を媒介する第２の伝達物質であるこ とが示されている；［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス・オ ブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクサープタ・メディカ (Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excer pta Medica)、１７−２９、１９７３］。適当なアゴニストが特異的細胞表面受 容体に結合すると、アデニレートシクラーゼが活性化され、それがＭｇ⁺²−ＡＴ ＰをｃＡＭＰに速やかに変換させる。 サイクリックＡＭＰは、全てではないにしろほとんどの、外因性（アレルギー 性）喘息の病態生理の一因となる細胞の活性を調節する。それ自体、ｃＡＭＰの 上昇は：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞のメディエーター放出の抑制、３ ）好中球の脱顆粒反応の抑制、４）好塩基球の脱顆粒反応の抑制、および５）単 球およびマクロファージの活性化の抑制を含む有益な効果を生み出すであろう。 よって、アデニル酸シクラーゼを活性化するかまたはホスホジエステラーゼを抑 制する化合物は、気道平滑筋および多種多様な炎症性細胞の不適当な活性化を抑 制する上で有効であろう。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、サイクリックヌク レオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）と呼ばれる１種類以上のアイソザイ ムのファミリーによる、３’−ホスホジエステル結合の加水分解である。 区別されるサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソ ザィム、ＰＤＥ IVが、気道平滑筋および炎症性細胞中のｃＡＭＰ分解の原因で あることが今回示された。［トーフィー(Torphy)、「ホスホジエステラーゼアイ ソザイム：新規抗喘息薬の潜在的標的」、喘息の新薬、バーンズ(Barnes)編、ア イ・ビー・シー・テクニカル・サービス社（ＩＢＣ Technical Services Ltd.) 、１９８９］。研究により、本酵素の抑制は気道平滑筋を弛緩させるのみならず 、肥満細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒反応を抑制すると共に、単球および 好中球の活性化も抑制することが示されている。さらに、in vivoの場合に考え られるのと同様に、適当なホルモンまたはオータコイドによって標的細胞のアデ ニル酸シクラーゼ活性が上昇している際には、ＰＤＥ IV抑制剤の有益な効果は 顕著に増強される。従ってＰＤＥ IVは、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタ サイクリン(アデニル酸シクラーゼの活性化物質)の濃度が上昇している喘息患者 の肺において有効であろう。かかる化合物は気管支喘息の薬物療法における独特 な対策を提供し、現在市販されている薬剤に比し、著しい治療上の利点を有する 。 本発明の製法および中間体は、ＰＤＥ IV酵素およびそのサブタイプに影響を 与えることにより緩和できる、喘息およびその他の疾患の治療に有用な、ある種 の４−置換−４−（３，４−二置換フェニル）シクロヘキサン酸の合成手段を提 供する。特に注目すべき最終産物は、１９９６年９月３日発行の米国特許第５， ５５２，４ ８３号に完全に記載されている。該特許中に開示される情報および表示は、該情 報および該表示が本発明の理解および実践に必要である限りにおいて、全て引用 し本明細書の一部とする。 発明の概要 本発明は式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁はアルキル基が所望により１個以上のハロゲンによって置換されていても よい−（ＣＨ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄ Ｒ₅）_rＲ₆であり； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1-2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール 、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_1-3アル キル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラ ニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チ エニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、あ るいは１または２個の不飽和結合を含むＣ_4-6シクロアルキルであり、ここに該 シクロアルキルおよび複素環基は所望により１ないし３個のメチル基または１個 のエチル基によって置換されていてもよく； 但し、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６であり； ｅ）ｎが１でありｍが０である場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_m Ｒ₆中のＨ以外である； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ₂、またはホルミルアミンであり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_m'であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｒ₂は所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−ＣＨ₃ま たは−ＣＨ₂ＣＨ₃から独立して選択され； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ハ ロゲン置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_8'Ｒ_8'、所望によりＲ_8'、ＣＮ 、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈，ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈によって置換されていてもよいシク ロプロピルであり； Ｒ₈は水素または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていても よいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_8'はＲ₈またはフッ素であり； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は水素、または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていて もよいＣ_1-4アルキルであり； Ｚ’はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂ 、 ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（−ＣＮ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、であり； Ｒ’およびＲ”は独立して水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］ の化合物の製法に関し、該方法は式II（ａ）またはII（ｂ）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）と同様である］ の化合物を、極性溶媒中で、約６０℃および１００℃の間の温度にて、所望によ り不活性雰囲気下で、反応が完結するに十分な時間、臭化リチウムまたは臭化マ グネシウムで処理することを含む。 本発明はまた式IIの化合物そのものにも関する。 もう一つの態様において、本発明は本明細書中で以下により完全に記載される ように、イソバニリンから出発する、式III： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）と同様である］ のケトンのワンポット(one-pot)製法に関する。 さらに第三の態様において、本発明は式（IV）： ［式中、式IIIと同じく、Ｒ₁、ＸおよびＸ₂は式Ｉと同様である］ の化合物を、アルカリ金属シアン化物、例えばＬｉＣＮを用いて、少量の水を含 有するジメチルホルムアミドのごとき混合可能な溶媒中で処理することを含む、 式Ｉの化合物の整法に関する。 さらなる具体例において本発明は、式Ｖのアシルニトリルを水で処理すること を含む式Ｉの化合物の製法に関する。 式ＶのＸ、Ｘ₂およびＲ₁基は式Ｉのそれと同様である。 さらなる具体例において本発明は式II： ［式中、 Ｒ₁はアルキル基が所望により１個以上のハロゲンによって置換されていても よい−（ＣＨ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄Ｒ₅ ）_rＲ₆であり； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1-2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール 、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_1-3アル キル、イングニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラ ニ ル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエ ニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ある いは１または２個の不飽和結合を含むＣ_4-6シクロアルキルであり、ここに該シ クロアルキルおよび複素環基は所望により１ないし３個のメチル基または１個の エチル基によって置換されていてもよい； 但し、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６であり； ｅ）ｎが１でありｍが０である場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_m Ｒ₆中のＨ以外である； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ₂、またはホルミルアミンであり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_m'であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｒ₂は所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−ＣＨ₃ま たは−ＣＨ₂ＣＨ₃から独立して選択され； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ハ ロゲン置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_8'Ｒ_8'、所望によりＲ_8'、ＣＮ 、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈によって置換されていてもよいシク ロプロピルであり； Ｒ₈は水素または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていても よ いＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_8'はＲ₈またはフッ素であり； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は水素、または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていて もよいＣ_1-4アルキルであり； Ｚ’はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂ 、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（−Ｃ Ｎ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈であり；および ＴはＣＮまたはＲがＣ_1-6アルキルまたはＣ_0-3アルキルフェニルであるＳＯ₂ Ｒである］ の化合物に関する。 本発明の具体例 本製法は、ある種の４−置換−４−（３，４−二置換フェニル）シクロヘキサ ン酸を調製するための９工程から成る合成法を含む。出発物質はイソバニリン、 ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、またはそれらの類自体である 。「類自体」とは式（Ｉ）の定義におけるＲ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸの定義に従っ た、もう一つの３および／または４位が置換された化合物を意味する。 本製法によって作成された化合物はＰＤＥ ＩＶ抑制物質である。それらは１ ９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に記載された様 な多くの疾患の治療に有用である。 本製法によって合成できる好ましい化合物は以下の通りである： 全ての列挙された式の化合物のための好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプ ロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、置換されていないかまたはＯＨＣ_7-11ポ リシクロアルキルによって置換されたＣ_4-6シクロアルキル、（３−または４− シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジルまた は置換されていないかまたは１個以上のフッ素によって置換されたＣ_1-2アルキ ル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ＣＨ₂）_{0- 2} Ｃ Ｈ₃、および−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨである。 式（Ｉ）、（II）または（III）のための好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂でＹが酸 素の基である。式（Ｉ）のための好ましいＸ₂基は、Ｘ₂が酸素のものである。好 ましいＲ₂基は置換されていないかまたは１個以上のハロゲンによって置換され たＣ_1-2アルキルである。ハロゲン原子は好ましくはフッ素または塩素、より好 ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基はＲ₂がメチル、またはフルオロ−置 換アルキル、特に−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基のごときＣ_1-2 アルキルである。最も好ましいのは、−ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃基である。 最も好ましいのは、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが 酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；およびＲ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルであり；およ びＲ₃がＣＮである化合物である。 本製法の代表的反応図式を反応図式Ｉに示す。本図式表示は、本発明中で用い られる一般的原理を例示するために特定の実施例を用いている。 反応図式Ｉ 反応図式（Ｉ）に関して、イソバニリン、３−ヒドロキシ−４−メトキシベン ズアルデヒドは容易に入手できる出発物質である。それは塩化シクロペンチルに 代表されるごときＲ₁Ｘ基（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）によってアルキル化で きる。最初に反応容器を不活性ガス、例えば窒素で満たす。次いでＤＭＦのごと き極性溶媒を容器に加え、次にイソバニリン、次にＲ₁Ｘ付加物、およびいくつ かの塩基を加える。イソバニリンに対し約２当量のＲ₁Ｘ付加物が用いられる。 同様に、これもイソバニリンに対し約２当量の塩基が用いられる。塩基はいずれ の無機塩基、または炭酸塩であってもよい。ここでは、炭酸カリウムが例に挙げ られている。容器を、その間に反応が完結してしまうであろうと考えられる約９ ０ないし１２０分間にわたり、約１２５℃に加熱する。容器内容物を室温に冷却 し、無機塩を除去するために濾過し、メタノールのごときアルコールで洗浄する 。この濾液は１−１と命名されたアルデヒドを含む。 次いでアルデヒドを無機の還元剤を用いてアルコールに還元する。これを行う ために、前の反応の濾液を水素化ホウ素ナトリウムで処理し、仕上げ処理の後、 望ましいアルコール、１−２がイソバニリンから総収率９７％で得られる。これ は濾液を約０℃に冷却し、その後還元剤、ここでは水素化ホウ素ナトリウム、を 加えることによって達成される。約０．２５ないし０．５当量の還元剤が用いら れる。温度は還元剤を加えている間およびその後３０ないし４０分間にわたり約 ０℃に保たれる。次いで温度を室温前後に放置上昇させた後、約０．５当量のＨ Ｃｌを反応容器に加える。次いでアルコールを有機溶媒、トルエンを例示、に抽 出し、希釈された炭酸水素ナトリウムで洗浄する。 次いでアルコールを含む上部有機層を過剰量の濃塩酸で室温にて処理し、仕上 げ処理の後望ましい塩化ベンジル、１−３を得る。塩化物をアミド溶媒、ＤＭＦ で例示、中のｗ／ｗ溶液として単離し、中温、ここでは５５℃を例示、にて約５ ０％モル過剰のシアン化ナトリウムで処理する。これにより望ましいニトリル１ −４が得られる。ニトリルは無水アセトニトリルのごとき適当な溶媒中のｗ／ｗ 溶液として単離され、次の工程で直接用いられる。 ニトリル溶液にメチルアクリレートを加える。それを約−１０℃に冷却し、ニ ト リルの溶解に用いたのと同じ溶媒中で、触媒量のトリトンＢで処理する。メチル アクリレートは３ないし４倍過剰に加える。反応は３０ないし４５分以内に完結 し、その後アクリレートを添加し、ピメラート(pimelate)産物、１−５、をトル エン中のｗ／ｗ溶液として単離し、約７５℃にて約２当量のナトリウムメトキシ ドで処理し、β−ケト−エステル産物、１−６を得る。反応溶液を冷却し、６Ｎ 塩酸のごとき鉱酸によりｐＨ７に中和する。溶液にジメチルスルホキシド、塩化 ナトリウム、水を加え、例えば約１５０℃に加熱して脱カルボキシル反応を起こ し１−７を得る。ケトン、１−７をオフホワイトの固体として溶媒系から単離す る。 ジカルボニトリル１−８は無機塩基および触媒量の塩化ベンジルトリエチルア ンモニウム（ＢＴＥＡＣ）の存在下で、ケトンをクロロアセトニトリルで処理す ることにより、ケトンから調製される。ケトンを強塩基（水酸化カリウム水溶液 ）とテトラヒドロフランのごとき水と混合できる溶媒との混合物に加える。温度 を下げ、約０℃またはその前後にて、僅かに過剰量のクロロアセトニトリルを加 える。反応が続いている間、通常約１時間、反応溶液は該温度前後に保たれる。 単離される生成物は通常、結晶性である。 ジカルボニトリルをルイス酸触媒を用いてシクロヘキサンカルボン酸に変換す る；反応を進行させ酸を得るためには水も必要である。水がないと、中間体１− １０ａおよび１−１０ｂは二量化し得る。本反応は、容器に溶媒、この場合はＤ ＭＦが例として挙げられている、アセトニトリルおよび水、ならびにルイス酸（ 約１．５当量）、ＬｉＢｒを例示、を加え、容器に不活化ガスを流し、ジカルボ ニトリルIIａまたはIIｂ、あるいはIIａおよびIIｂの混合物を加え、容器および その内容物を数時間、８時間を例示、にわたり約１００℃に加熱することにより 実施される。酸は通常の方法で単離される。 この反応、即ちエポキシドの酸への変換は、単離される必要のない数個の中間 体を含むことを留意すべきである。エポキシドをＬｉＢｒで処理することにより 中間体１−９ａおよび１−９ｂが生じることが判明している。中間体１−９ａは ＬｉＢｒが反応容器に加えられる時に形成される。しかし、中間体１−９ａは前 述の反応条件下では変換されてエポキシドに戻る。中間体１−９ｂもまた形成さ れるが、速 やかに反応してエノラートＡ、１−１０ａおよび１−１０ｂ等のごとき中間体を 形成し、その結果生成物ができると考えられる。従って、１−９ａおよび１−９ ｂが形成されるが、１−９ａは変換されてエポキシドに戻り、結局は１−９ｂを 形成し、次いでそれが他の中間体を経て変換され、酸１−１１ａおよび１−１１ ｂが形成されると考えられる。括弧部分については、１−９ａおよび１−９ｂの 「ＯＨ（Ｍ）」とは、反応条件によって、アルコールの金属塩またはアルコール そのものを意味する。中間体１−９ｂは、括弧内に示された中間体を経て式１− １０ａおよび１−１０ｂのアシルニトリルに変換すると考えられる。括弧内に示 された中間体（エノラート）の存在は完全には確認されていない。また、１−１ ０ａおよび１−１０ｂのァシルニトリルは直接観察されたわけではないが、該化 合物には、ビス縮合生成物である二量体Ｂが単離され、それが同様のビス縮合物 がアシルニトリルの生成物であるという化合物の報告と類似しているという事実 によって、間接的な証明が存在する。 反応図式２ 二量体Ａのごとき二量体はＨＣＮの存在下でアシルニトリル１−１０ａ／ｂの ようなものから形成されることが知られている［テシング・ジェイ(Thesing，J. )；ウィッツェル・ディー(Witzel，D.)；ブレーム・エイ(Brehm，A.)．アンゲヴ ァンテ・ケミー(Angew Chem.)、１９５６、６８、４２５；およびフーニッグ・ エス(Hunig，S.)；シャラー・アール(Schaller，R.)．アンゲヴァンテ・ケミー ・インターナショナル・エディション・イングリッシュ(Angew Chem．Int．Ed． Engl.)、１９８２、２１、３６］。 さらに、中間体１−１０ａおよび１−１０ｂの真正のサンプルが調製され、水 に暴露されると酸１−１１ａおよび１−１１ｂに変換することが判明した。エカ トリアル異性体１−１０ａは約９８：２のエカトリアル／アクシアル比にて酸に 変換し、一方アクシアル異性体１−１０ａは異性化し、エカトリアル異性体が多 数を占める１−１１ａ（７７：２３）が得られた。アクシアルアシルニトリルは 括弧内に示されたエノラート中間体を経てエカトリアルアシルニトリルに変換す ると考えられる。 第二に、下記の反応図式は式（IV）のブロムアルデヒドからの式（Ｉ）の酸の 調製を例示する。 反応図式３ 以下の実施例は本発明を限定するためではなく、その明細を例示するために提 供される。本発明者らが留保する点は本明細書に添付する請求の範囲に述べられ ている。 実施例 実施例１ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの調製 オーバーヘッド・スターラー(overhead stirrer)、内部温度計、および窒素導 入口付きの還流冷却器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。 フ ラスコにジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）、イソバニリン（３５０ｇ、２．３ モル、１当量）、塩化シクロペンチル（４８１ｇ、４．６モル、２．０当量）お よび炭酸カリウム（６３４ｇ、４．６モル、２．０当量）を入れた。激しく撹拌 された懸濁液を２時間またはイソバニリンが消失するまで１２５℃に加熱した。 反応溶液を２０−３０℃に冷却し、無機塩を除くために濾過した。フィルターケ ーキをメタノール（１．０Ｌ）ですすいだ。 生成物３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを含む透明 淡褐色の濾液（ＤＭＦおよびメタノール）を、次の工程で直接使用した（溶液収 率１００％）。 実施例２ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコールの調製 オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却 器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにジメチル ホルムアミド（２．４Ｌ）、メタノール（１．０）、および３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０６ｇ、２．３モル、１当量）を入 れた。フラスコ内容物を０ないし５℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム （３２．２ｇ、０．８５モル、０．３７当量）を入れた。反応溶液を３０分間に わたり０ないし５℃に保ち、さらに２時間またはアルデヒドが消失するまで２０ ないし２５℃に暖めた。６Ｎ塩酸溶液（１９５ｍＬ、１．１７モル、０．５１当 量）を２０分かけて加えた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ないし２５℃に冷 却した。 フラスコにイオン交換水（１．９Ｌ）およびトルエン（１．９Ｌ）を入れた。 層を分離し、有機層を単離し、イオン交換水（２ｘ８００ｍＬ）で２回洗浄した 。生成物、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコールをトル エン中の溶液として集め（９７％溶液収率）、次の工程で直接使用した。 実施例３ ４−クロロメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンの調製 オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却 器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにトルエン 溶液中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコール（４９５ ｇ、２．２モル、１当量）を入れた。２２℃にて激しく撹拌中の反応溶液に濃塩 酸（６００ｇ、２．７５当量）を加えた。反応溶液を３０分間にわたり２０ない し２５℃に保持した。上部有機層を単離し、下部酸性層を捨てた。上部有機層に １０％炭酸水素ナトリウム（５５０ｇ、０．６５モル、０．３６当量）およびｔ −ブチルメチルエーテル（８１４ｇ）を加えた。フラスコ内容物を激しく攪拌し 、沈降させた。生成物、４−クロロメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メ トキシベンゼンをトルエンおよびｔ−ブチルメチルエーテル中の溶液として単離 した（溶液収率９６．８％）。これを次の工程で直接使用した。 実施例４ ４−シアノメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンの調製 オーバーヘッドスターラー、および蒸留器具の付いた12リットルの丸底フラス コを窒素で満たした。フラスコにトルエンおよびｔ−ブチルメチルエーテル溶液 中の４−クロロメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン（５ １９ｇ、２．１５モル、１．０当量）を入れた。反応溶液を減圧濃縮し残渣を得 た。１２リットルのフラスコにＤＭＦ（１．４４ｋｇ）およびシアン化ナトリウ ム（１４２ｇ、２．９モル、１．３５当量）を入れた。反応溶液を６時間または 塩化ベンジルの消失により反応が完結したとみなされるまで、５５℃に加熱した 。反応溶液を減圧濃縮し残渣を得た。フラスコにｔ−ブチルメチルエーテル（２ ．３０ｋｇ）およびイオン交換水（８００ｍＬ）を入れた。フラスコ内容物を激 しく攪拌し、イオン交換水（３ｘ８００ｍＬ）で３回洗浄し、常圧下で濃縮し残 渣を得た。フラスコにアセトニトリル（１．２６ｋｇ）を加え、溶媒がさらに４ ００ｍＬ集められるまで蒸留を続けた。生成物、４−シアノメチル−２−シクロ ペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンをアセトニトリル中の溶液として単離し た（収率９２．２％）。これを次の工程で直接使用した。実施例５ ジメチル−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシ−フェニル）ピメラートの調製 オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却 器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにアセトニ トリル中の４−シアノメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼ ン溶液（４６０ｇ、１．９９モル、、１．０当量）、およびアクリル酸メチル（ ５２０ｇ、６．０モル、、３．０当量）を入れた。フラスコ内容物を−１０℃に 冷却した。均圧化滴下漏斗にアセトニトリル（１．ＩＬ）および水酸化ベンジル トリメチルアンモニウム（メタノール中の４０％ｗ／ｗ溶液、２５ｇ、０．０６ モル、０．０３当量）を入れた。滴下漏斗の内容物をフラスコに加えた。発熱が 認められ、３０分間攪拌後、フラスコ内容物を２０℃に冷却した。反応溶液を減 圧濃縮し残渣を得た。残渣にトルエン（２．６Ｌ）を加えた。このジメチル−４ −シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピメラ ート溶液（溶液収率９０％）を次の工程で直接使用した。 実施例６ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オンの調製 オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却 器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにトルエン 中のジメチル−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ− フェニル）ピメラート（７２０ｇ、１．７８モル、１当量）およびナトリウムメ トキシド（メタノール中２５ｗｔ％、５４５ｇ、２．６７モル、、１．５当量） を入れた。反応溶液を、２時間またはピメラートの消失により反応が完結したと みなされるまで７０ないし７５℃に加熱した。反応溶液を２５℃に冷却した。ｐ Ｈを６．８−７．２に調整するために６Ｎ塩酸溶液を加えた。反応溶液を真空下 で濃縮し残渣を得た。 フラスコにジメチルスルホキシド（３．３Ｌ）、イオン交換水（２５０ｍＬ）お よび塩化ナトリウム（２５０ｇ）を加えた。 フラスコ内容物を１４５−１５５℃に加熱し、この温度を２時間保持した。反 応溶液を冷却し、真空下で濃縮し残渣を得た。残渣に水（１．９Ｌ）、酢酸エチ ル（１．２５Ｌ）、およびｔ−ブチルメチルエーテル（６２０ｍＬ）を加えた。 溶液を攪拌し沈降させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１．２５Ｌ）で再抽 出した。有機層を合わせてイオン交換水（２ｘ２．５Ｌ）で２回洗浄した。有機 層を単離し、減圧濃縮し残渣を得た。この残渣にイソプロパノール（１．６６Ｌ ）を加え、加熱して溶液を生成し、次いでヘキサン（１．６６Ｌ）をゆっくりと 加えた。懸濁液を３０分かけて５℃に冷却し、２時間にわたり０ないし５℃に保 持した。生成物を濾過し、０℃にてイソプロパノール−ヘキサンの５０−５０混 合液（８４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させ、４−シアノ−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（３１ ５ｇ、ピメラートから５６％）を得た。 実施例７ ｃｉｓ−（＋／−）−６−［３−（シクロペンチルオキシ）−４− メトキシフェニル］−１−オキソビシクロ「２．５］オクタン −２，６−ジカルボニトリルの調製 オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの５リット ルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコに５０％水酸化カリウム（２２０ ｇ）およびテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）を入れた。室温にて攪拌しながら 、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（８．１ｇ、０．０３５モル、０．０５ 当量）を加えた。溶液を０℃に冷却した。室温にて均圧化滴下漏斗にテトラヒド ロフラン(５５０ｍＬ)、４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（２３０ｇ、０．７３モル、１．０ 当量）、およびクロロアセトニトリル（５９ｇ、０．７８モル、１．０７当量） を含む溶液を入れた。フラスコ内容物を０℃にて攪拌しながら、均圧化滴下漏斗 内の溶液を１５分 間にわたり加えた。温度を０および５℃の間に保ち、１時間撹拌した。反応溶液 を２５℃に暖め、水（９００ｍＬ）および酢酸エチル（９００ｍＬ）で希釈した 。溶液を攪拌し、３０分間沈降させた。層を分離し、有機層を単離し、真空蒸留 にて濃縮し残渣を得た。メタノール（５４０ｍＬ）を加え、溶液を４０℃に加熱 した。９０分間かけて２０℃に冷却しながら、ヘキサン（５４０ｍＬ）を加えた 。冷却を続けると、１０℃で生成物が結晶化し始めた。次いで懸濁液を−５℃に 冷却し、２時間にわたり−５−０℃に保持した。生成物を濾過し、０℃にて５０ −５０メタノール−ヘキサン混合液（３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥し 、ｃｉｓ−（＋／−）−６−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフ ェニル］−１−オキソビシクロ「２．５］オクタン−２，６−ジカルボニトリル （１９０ｇ、７３％）を白色結晶性固体として得た。 実施例８ １−９ａの調製 栓をした１２ドラムスクリュートップバイアル(12dram screw-topvial)にジグ ライム（５．９２ｇ）および実施例７のエポキシニトリル（０．７０ｇ、１当量 ）を加えた。この混合液を５分間オイルバスで加熱しながら撹拌した。次いでＭ ｇＢｒ₂／６Ｈ₂Ｏ（０．９０６ｇ、１．５５当量）を加えた。３時間後、出発物 質は検出されなかった。反応混合液を冷却し、次いで５％クエン酸／酢酸エチル 水溶液と混合し、層を振盪し分離した。エーテル／酢酸エチルを用いた二回目の 抽出では有機層に色がいくらか抽出された；しかし次の抽出では色は認められな かった。有機画分を合わせて水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。 生成物はヘキサンから結晶化した；ｍｐ１５１−１５２℃。 元素分析：Ｃ−５８．２０、Ｈ−５．８２、Ｂｒ−１８．４４、Ｎ−６．４６ ；実測値Ｃ−５８．３２、Ｈ−５．７３、Ｂｒ−１８．４８、Ｎ−６．３４。構 造は、メチルアルコールから得た結晶性サンプルのＸ線構造解析で確認した。 実施例９ １−９ｂの調製 エーテル中の（乳鉢および乳棒で研磨した）Ｍｇ（０．１８９ｇ、２．０２当 量）に、少量のエーテル中の１，２−ジブロモメタン（１．５５ｇ、２．０６当 量）を加え、グリニャール反応を開始させた。ほとんどのマグネシウムが消費さ れ、エタンの放出が認められなくなった時点で、反応溶液を室温にてさらに０． ５時間攪拌し、その後、室温にてごく少量の乾燥したテトラヒドロフラン中の実 施例７のエポキシド（１．４１ｇ；１当量）を加えた。室温にて約７０時間後ブ ロモシアンアルコール（１−９ｂ）およびブロモシアンヒドリン（１−９ａ）の 双方が、６：１の比で得られた。生成物１−９ｂは分取用ＨＰＬＣにより油とし て単離された。構造はカーボンおよびプロトンＮＭＲで確認した。 実施例１０ 化合物３−１−エポキシスルホンの調製 マグネチックスターラーおよびゴム製の隔壁の付いた２５ｍＬの丸底フラスコに １．００ｇの４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オン、０．７０ｇのクロロメチルｐ−トリルスルホ ン、および７ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。これを攪拌し、次いで３ｍｌ の５０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液および塩化ベンジルトリメチル（０．０５ｇ）を 加えた。この懸濁液を２時間室温にて激しく攪拌した。反応溶液を分液漏斗に移 し、５０ｍｌの酢酸エチルを加え、６Ｎ ＨＣｌで酸化した。有機層を確保し、 イオン交換水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して塩を除去した。 実施例１１ 化合物３−２−ブロモアルデヒドの調製 エーテル中のマグネシウム（０．０４８ｇ、１．０３当量、０．０２１モル； 乳鉢および乳棒で研磨）に窒素下で１，２−ジブロモメタン（０．４０ｇ、１． ０６当量、０．０２モル）を加えた。反応を開始させるためにエーテル中のヨウ 素２滴 を加え、その後反応溶液を緩やかに加熱した。グリニャールが形成された後、反 応フラスコを約５℃に冷却し、エーテル／塩化メチレン中の実施例１０のエポキ スルホン（０．９３ｇ、１当量、０．００２モル）を加えた。次いで反応溶液を ＴＬＣにかけた（条件：シリカゲル／シクロヘキサン：トルエン：アセトニトリ ル：酢酸４０：４０：２０：４）。反応溶液を５℃にて２時間撹拌した。反応混 合液に水およびエーテル／ＴＢＭＥを加え、有機層を分離することにより生成物 を単離した。これらを水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。蒸発に より得られた油を、ヘキサンおよび酢酸エチル（５−４０％酢酸エチル）の混合 液を用いた４０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。こ の結果、プロトンＮＭＲの測定によれば、ほぼ等しい割合のエカトリアルおよび アキシアル異性体を含む、透明な油（０．４９ｇ）が得られた。マススペクトル によりｍ／ｅ４０５に１臭素原子を含む分子イオンが示された［Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＢｒＮ Ｏ₃］。 実施例１２ ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ｒ−シクロヘキサンカルボン酸の調製 オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却 器の付いた５リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにジメチルホ ルムアミド（５８０ｇ）、アセトニトリル（４８０ｇ）、臭化リチウム（７２ｇ 、０．８３モル、１．６２当量）およびイオン交換水（２０ｇ、１．１モル、２ ．２当量）を入れた。反応溶液を２５−３０℃にて窒素下で撹拌し、次いでｃｉ ｓ−(＋／−)−６−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］ −１−オクソビシクロ［２．５］オクタン−２，６−ジカルボニトリル（１８０ ｇ、０．５１モル、１．０当量）を加えた。反応容器を８時間またはエポキシニ トリルの消失により反応が完結したとみなされるまで９０−９５℃に加熱した。 フラスコ内容物を２０℃に冷却し、次いで水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬの イオン交換水に溶かした９２ｇの水酸化ナトリウム、２．３モル、４．５当量） を加えた。懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム( ６００ｍＬ、０．４６モル、０． ９当量)を加えた。フラスコ内容物を９０分間撹拌し、次いでｔ−ブチルメチル エーテル（２．２７ｋｇ）および６Ｎ ＨＣｌ（６４４ｍＬ、３．８６モル、７ ．５当量）を加えた。下部水層をｔ−ブチルメチルエーテル（４５４ｇ）で逆抽 出し、合わせた有機層をイオン交換水（４ｘ８００ｍＬ）で４回洗浄した。有機 層を濃縮し残渣を得た。フラスコに酢酸エチル（９００ｇ）を入れ、加熱還流さ せた。フラスコ内容物を５０℃に冷却し、次いでヘキサン（６７２ｇ）を加えた 。フラスコ内容物を０℃に冷却し、１時間保持した。生成物を濾過し、低温の酢 酸エチル／ヘキサン（１／９、１７５ｇ）で洗浄した。生成物を乾燥し、ｃ−４ −シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シ クロヘキサンカルボン酸（１２５ｇ、６９％）をオフホワイトの粉末として得た 。 実施例１３ ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ｒ−シクロヘキサンカルボン酸塩化物の調製 窒素流入口付きの一首フラスコ中で、ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（１．３ ７２ｇ、１当量、０．００４モル）および塩化オキサリル（４．５６８ｇ、９当 量、０．０３６モル）を混合した。次いで１滴のジメチルホルムアミドを加えた 。この混合液を室温にて一晩撹拌した。高真空下の蒸発の後、標記生成物が得ら れた。 実施例１４ １−１０ａ型の４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンアシルニトリルの調製 フラスコ内で、実施例１２で調製された酸塩化物（０．２１７ｇ、０．００６ モル、１当量）のサンプルをＣＤＣｌ₃（２．３４ｍＬ）に溶解した。この溶液 （５℃に冷却）にシアン化トリメチルシリル（０．０７ｇ、１．３当量、０．０ ０８モル）および触媒量のＺｎＩ₂（０．００４ｇ）を加えた。この溶液を一晩 還流した。これにより、０．２１１ｇの標記化合物が得られた。ＩＲ：ＣＯＣＮ 、ｖ２２２０ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ、ｖ１７２０ｃｍ^-1。１−１０ａの異性体純度はア シルニトリルを 温水中で加水分解し、生成物が主として純粋な化合物１−１１ａであることによ り確認した。 実施例１５ １−１０ｂ型の４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンアシルニトリルの調製 実施例１４と同様の実験で、アキシアルカルボン酸を塩化オキサリルおよび触 媒量のジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物に変換させた。この酸塩化物を対 応するアシルニトリル、実施例１４で調製された化合物の異性体である１−１０ ｂ、に変換した。異性体純度はアシルニトリルを温水中で２０時間撹拌して加水 分解することにより分析した。分析用ＨＰＬＣの測定により、生成物の＞９６％ が１−１０ｂの構造を持つことが示された。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年６月２８日（２０００．６．２８） 【補正内容】 補正した請求の範囲 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁はアルキル基が＿１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−(ＣＲ ₄ Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、 −(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1-2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール 、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_1-3アル キル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラ ニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チ エニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ま たは１個または２個の不飽和結合を含むＣ_4-6シクロアルキルであり、ここに該 シクロアルキルおよび複素環基は＿１ないし３個のメチル基または１個のエチル 基によって置換されていてもよく； 但し、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６であり； ｅ）ｎが１でありｍが０である場合、Ｒ６は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆ 中にてＨ以外の基である； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ₂、またはホルミルアミンであり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｒ₂は＿１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃から独立して選択され； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ハロゲ ン置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ₈，Ｒ_8'、＿Ｒ_8' により置換されてい てもよいシクロプロピル 、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈ Ｒ₁₀、Ｃ(Ｚ’)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈＿であり ； Ｒ₈は水素または＿１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルであり； Ｒ_8'はＲ₈またはフッ素であり； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は水素、または＿１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルであり； Ｚ’はＯ、＿ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈ Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ₂＿またはＣ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ )ＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｒ’およびＲ”は独立して水素または−Ｃ(Ｏ)ＯＨである］ の化合物の製法であって、式Π： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式(Ｉ)と同様である］ の化合物を、水性溶液中で６０℃および１００℃の間の温度にて、所望により不 活化雰囲気下で反応が完結するに十分な時間、ルイス酸で処理することを含む該 方法。 ２．Ｒ₁Ｘ₂がシクロペンチルオキシであり、Ｘがメトキシである請求項１記載 の方法。 ３．式（IIａ）または（IIｂ）： ［式中、 Ｒ₁はアルキル基が＿１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−(ＣＲ ₄ Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、 −(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、または−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1-2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール 、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_1-3アル キル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラ ニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チ エニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ま たは１個または２個の不飽和結合を含むＣ_4-6シクロアルキルであり、ここに該 シクロア ルキルおよび複素環基は＿１ないし３個のメチル基または１個のエチル基によっ て置換されていてもよい； 但し、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６であり； ｅ）ｎが１でありｍが０である場合、Ｒ₆は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆中にて Ｈ以外の基である； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ₂、またはホルミルアミンであり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｒ₂は＿１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃から独立して選択され； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ハロゲ ン置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_8'Ｒ_8'、＿Ｒ_8' により置換されてい てもよいシクロプロピル 、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀ 、Ｃ(Ｚ’)Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈＿であり； Ｒ₈は水素または＿１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルであり； Ｒ_8'はＲ₈またはフッ素であり； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は水素、または＿１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_{1 -4} アルキルであり； Ｚ’はＯ、＿ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈ Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ₂、＿またはＣ(−ＣＮ)Ｃ( Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈であり；および ＴはＣＮまたはＲがＣ_1-6アルキルまたはＣ_0-3アルキルフェニルであるＳＯ₂ Ｒである］ の化合物。 ４．＿Ｒ₁Ｘ₂がシクロペンチルオキシであって、Ｘがメトキシである請求項３ 記載の化合物。 ５．ルイス酸が臭化リチウムであり、エポキシに対して少なくとも２当量の水 が存在し、反応物を約８時間まで約９０−９５℃で加熱することからなる請求項 １または２記載の方法。 ６．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁はアルキル基が置換されていないか、１個またはそれ以上のハロゲンによ って置換されている−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1-2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆はシクロアルキルが置換されていないか、または１ないし３個のメチル基 または１個のエチル基によって置換されているＣ_3-6シクロアルキルであり； ＸはＹＲ₂であり； Ｘ₂はＯであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｒ₂は置換されていないか、または１個またはそれ以上のハロゲンによって置 換 されている−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から独立して選択され； Ｒ₃はＣＮであり； Ｒ’およびＲ”は独立して水素または−Ｃ(Ｏ)ＯＨである］ で示される化合物の製法であって、 ａ）式（II’）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示される化合物を、少なくとも約１．５当量のルイス酸と、所望により不活性 な雰囲気下、約６０℃および１００℃の間の温度で反応させ、 ここで、式（II）の化合物は、以下の方法にて調製し； ｂ）式（Ａ）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示されるケトンを、水混和性溶媒中、モル過剰量のクロロアセトニトリル、無 機塩基および触媒量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムと反応させ； ここで、式（Ａ）の化合物は、以下の方法にて調製し； ｃ）式（Ｂ）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示されるベータ−ケトエステルのジメチルスルホキシド中溶液を約１５０℃に 加熱することで、そのエステルを脱カルボキシル化し； ここで、式（Ｂ）のベータ−ケトエステルは、以下の方法にて調製し； ｄ）式（Ｃ）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示されるピメラートを、約２当量の強塩基を用いて、約７５℃で環化し； ここで、式（Ｃ）の化合物は、以下の方法にて調製し； ｅ）式（Ｄ）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示されるニトリルを、触媒量のトリトン−Ｂの存在下で、３−４倍のモル過剰 量のアクリル酸アルキルと反応させ； ここで、式（Ｄ）の化合物は、以下の方法にて調製し； ｆ）式（Ｅ）：［式中、Ｒ₁、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示される化合物を、約５０％モル過剰量のアルカリ金属シアニドと反応させ； ここで、式（Ｅ）の化合物は、以下の方法にて調製し； ｇ）式（Ｆ）： ［式中、Ｒ₁、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示されるアルコールを、過剰量の塩酸と反応させ； ここで、式（Ｆ）の化合物は、以下の方法にて調製し； ｈ）式（Ｇ）： ［式中、Ｒ₁、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）の記載と同じである］ で示されるアルデヒドを還元し； ここで、還元を無機還元剤を用いて行う ことを特徴とする方法。 ７．工程ａ）において、ルイス酸が臭化リチウムであり、少なくとも約２当量 の水が存在し、反応物を約８時間まで約９０−９５℃で加熱することからなる請 求項６記載の方法。 ８．工程ｂ）において、無機塩基が水性水酸化カリウムであり、水混和性溶媒 がテトラヒドロフランであり、反応を約０℃の温度で行う、請求項６記載の方法 。 ９．工程ｃ）において、強塩基が約１．５モル当量にて存在するナトリウムメ トキシドであり、反応を２時間までの間で約７０ないし７５℃で行う、請求項６ 記載の方法。 １０．ピメラートをナトリウムメトキシドと反応させることで環化し、そうし て得られたベータ−ケトエステルを単離することなく、そのエステルを含有する 溶液にジメチルスルホキシドを添加し、該溶液を約１４５℃に２時間まで加熱し て脱カルボキシル化することにより、工程ｃ）およびｄ）を組み合わせる、請求 項６記載 の方法。 １１．環化工程を終えた後に、反応混合物を約室温まで冷却し、ｐＨを６.８ −７.２に調整してジメチルスルホキシドを添加する、請求項１０記載の方法。 １２．工程ｅ）にて、アクリル酸アルキルがアクリル酸メチルである請求項６ 記載の方法。 １３．工程ｆ）にて、アルカリ金属シアニドがシアン化ナトリウムであり、そ の反応を約５５℃で行う請求項６記載の方法。 １４．工程ｈ）にて、還元剤がホウ水素化ナトリウムである請求項６記載の方 法。 １５．式（Ｉ）にて、Ｒ₁がシクロペンチルであり；Ｙが酸素であって；Ｒ₂が メチルである請求項６ないし１４のいずれか１つに記載の方法。 １６．式（Ｉａ）または（Ｉｂ）： ［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は-(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よいＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示される化合物あるいはその混合物の製法であって、式（Ｖ）： ［ＸおよびＲ₁Ｘ₂は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の記載と同じ］ で示されるアシルニトリルを水で処理することからなる方法。 １７．式（Ｖ）の化合物が、式（Ｖａ）： で示される化合物であって、式（Ｉａ）の化合物を形成する、請求項１６記載の 方法。 １８．式（Ｖ）の化合物が、式（Ｖｂ）： で示される化合物であって、式（Ｉｂ）の化合物を形成する、請求項１６記載の 方法。 １９．式（Ｖ）： ［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よいＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示される化合物の製法であって、式（Ｚ）： ［式中、ＸおよびＲ₁Ｘ₂は式（Ｖ）の記載と同じであり、ＭはＬｉまたはＭｇで あって、基（Ｈ）は水素を意味する］ で示される化合物を転化させるのに十分な時間、約室温で溶液中に維持すること からなる方法。 ２０．式（Ｚ）の化合物が、図式１：［式中、ＭはＬｉまたはＭｇであり、（Ｈ）は水素である］ で示される化合物である請求項１９記載の方法。 ２１．式（Ｚ）： ［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よいＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示される化合物。 ２２．ＭがＬｉまたはＭｇであり、（Ｈ）が水素である、で示される、請求項２１記載の式（Ｚ）で示される化合物。 ２３．式（Ｚ）： ［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よ いＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示される化合物の製法であって、式（II’）： ［式中、ＸおよびＲ₁Ｘ₂は式（Ｚ）の記載と同じ、ＴはＣＮまたはＳＯ₂Ｒであ り、ＲはＣ_1-6アルキルまたはＣ_0-3アルキルフェニルを意味する］ で示されるエポキシドを、無水条件下でルイス酸と反応させることからなる方法 。 ２４．ルイス酸がＬｉＢｒである請求項２３記載の方法。 ２５．式（II）のエポキシドが、図式２： ［式中、ＴはＣＮまたはｐ−トリルスルホニルである］ で示される構造式を有する、請求項２２または２３記載の方法。 ２６．式（IV）： ［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は-(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よいＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示される化合物。２７．Ｘがメトキシであり、Ｒ₁がシクロペンチルであって、Ｘ₂が酸素である 請求項２６記載の式（IV）の化合物。 ２８．式（Ｉａ）または（Ｉｂ）： ［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は-(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よいＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示される化合物の製法であって、式（IV）： ［式中、ＸおよびＲ₁Ｘ₂は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の記載と同じ］ で示されるアルデヒドを、アルカリ金属シアニドと反応させることからなる方法 。 ２９．シアニドがＬｉＣＮである請求項２８記載の方法。 ３０．式（IV）において、Ｘがメトキシであり、Ｒ₁がシクロペンチルであり 、Ｘ₂が酸素である、請求項２８または２９記載の方法。 ３１．式（Ｖ）：［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は-(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よいＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示されるアシルニトリルの製法であって、式（IV）： ［式中、ＸおよびＲ₁Ｘ₂は式（Ｖ）の記載と同じ］ で示されるアルデヒドをＬｉＣＮおよび触媒量のジメチルホルムアミドと反応さ せること、 からなる方法。３２．式（VI）： ［式中、 ＸはＯＲ₂であり； Ｒ₂は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃より独立して選択され； Ｒ₁は-(ＣＲ₄Ｒ₅)_rＲ₆であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルより選択され； Ｒ₆は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていても よいＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｘ₂はＯを意味する］ で示される化合物。 ３３．Ｘがシクロペンチルオキシであり、Ｒ₂が−ＣＨ₃である請求項３２記載 の化合物。 ３４．シスおよびとランス異性体の４-シアノ-４-(３-シクロペンチルオキシ- ４-メトキシフェニル)-ｒ-シクロヘキサンカルボン酸の混合物より、シス異性体 を豊富にする方法であって、シスおよびトランス異性体のヘキサン／酢酸エチル 溶液から基本的にトランス異性体を含まないシス異性体を結晶化させることから なる方法。 ３５．シス／トランス混合物を酢酸エチルに溶かし、ついでヘキサンを加える 請求項３４記載の方法。 ３６．シス／トランス混合物を酢酸エチルに溶かし、ついでヘキサンを加える 請求項３５記載の方法。 ３７．シス／トランス異性体の酢酸エチル溶液を加熱還流し、冷却し、ついで ヘキサンを加えて結晶化させる請求項３６記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 リウ，リ アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州 カレッジビル、ハンシッカー・ドライブ 153番 (72)発明者 メンデルソン，ウィルフォード アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、ジェネラル・ラ ーンド・ロード592番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁はアルキル基が所望により１個以上のハロゲンによって置換されていても よい−（ＣＨ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄ Ｒ₅）_rＲ₆であり； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1-2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール 、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_1-3アル キル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラ ニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チ エニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ま たは１個または２個の不飽和結合を含むＣ_4-6シクロアルキルであり、ここに該 シクロアルキルおよび複素環基は所望により１ないし３個のメチル基または１個 のエチル基によって置換されていてもよく； 但し、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６であり； ｅ）ｎが１でありｍが０である場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_m Ｒ₆中のＨ以外である； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ₂、またはホルミルアミンであり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_m'であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｒ₂は所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−ＣＨ₃ま たは−ＣＨ₂ＣＨ₃から独立して選択され； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ハ ロゲン置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_8'Ｒ_8'、所望によりＲ_8'、ＣＮ 、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈によって置換されていてもよいシク ロプロピルであり； Ｒ₈は水素または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていても よいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_8'はＲ₈またはフッ素であり； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は水素、または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていて もよいＣ_1-4アルキルであり； Ｚ’はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂ 、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（− ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、であり； Ｒ’およびＲ”は独立して水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］ の化合物の製法であって、式II：［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｘ₂およびＸは式（Ｉ）と同様である］ の化合物を、極性溶媒中で６０℃および１００℃の間の温度にて、所望により不 活化雰囲気下で反応が完結するに十分な時間、臭化リチウムで処理することを含 む該方法。 ２．Ｒ₁Ｘ₂がシクロペンチルオキシであり、Ｘがメトキシである請求項１記載の 方法。 ３．式II： ［式中、 Ｒ₁はアルキル基が所望により１個以上のハロゲンによって置換されていても よい−（ＣＨ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄ Ｒ₅）_rＲ₆であり； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は水素またはＣ_1-2アルキルから独立して選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール 、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_1-3アル キル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラ ニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チ エニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ま たは１ 個または２個の不飽和結合を含み、Ｃ_4-6シクロアルキルであり、ここに該シク ロアルキルおよび複素環基は所望により１ないし３個のメチル基または１個のエ チル基によって置換されていてもよい； 但し、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１ま たは２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１な いし６であり； ｅ）ｎが１でありｍが０である場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_m Ｒ₆中のＨ以外である； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ₂、またはホルミルアミンであり； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈であり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_m'であり； ｍ’は０、１、または２であり； Ｒ₂は所望により１個以上のハロゲンによって置換された−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ ＣＨ₃から独立して選択され； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ハ ロゲン置換されたＣ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_8'Ｒ_8'、所望によりＲ_8'、ＣＮ 、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀、またはＣ≡ＣＲ₈によって置換されていてもよいシク ロプロピルであり； Ｒ₈は水素または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていても よいＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_8'はＲ₈またはフッ素であり； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁であり； Ｒ₁₁は水素、または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていて もよいＣ_1-4アルキルであり； Ｚ’はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂ 、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（−Ｃ Ｎ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、であり；および ＴはＣＮまたはＲがＣ_1-6アルキルまたはＣ_0-3アルキルフェニルであるＳＯ₂ Ｒである］ の化合物。 ４．得られた化合物Ｒ₁Ｘ₂がシクロペンチルオキシであって、Ｘがメトキシであ る請求項３記載の化合物。 ５．請求項１に記載される式Ｉの化合物の製法、またはその製法中の中間体また は中間工程を含む本明細書中に記載される発明。