JP4053024B2

JP4053024B2 - 置換４−フェニル−４−シアノシクロヘキサン酸の化合物および製法

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Publication number: JP4053024B2
Application number: JP2004171348A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・アレン; アン・マリー・ディーデリッチ; リ・リウ; ウィルフォード・メンデルソン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-02-12
Filing date: 2004-06-09
Publication date: 2008-02-27
Anticipated expiration: 2018-02-12
Also published as: JP2004269546A; JP4093967B2; HK1037613A1; IL166184A0; EP1023279A2; IL150955A; IL131270A0; IL166188A0; DE69831022D1; HUP0001801A3; BG103651A; IL166186A0; AR012550A1; SI1524268T1; ES2280008T3; IL131270A; NZ337084A; DE69813596T2; PL193366B1; SI1295869T1

Description

本発明は、４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン酸およびその類似体を製造するための中間体および合成経路を含む。本酸およびその列挙された類似体は、ＩＶと命名されたホスホジエステラーゼイソ酵素（以下ＰＤＥＩＶ）の触媒部位を選択的に抑制し、従って該酸は、ＰＤＥＩＶ酵素およびそのサブタイプに影響を与えることにより緩和される多くの疾患の治療に有用である。

気管支喘息は複雑で、多因子性疾患であり、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の過敏性により特徴付けられる。
喘息に対する新規治療薬の同定は、多数のメディエーターが該疾患の発症原因であるという事実により困難となる。従って、単一メディエーターの効果を除去することが慢性喘息の三要素全てに実質的な効果を持つとは考え難い。「メディエーター対策」に代わる方法は該疾患の病態生理の原因細胞の活性を制御することである。

一つのかかる方法はｃＡＭＰ（サイクリックアデノシン３’，５’− 一リン酸）の濃度を上昇させることによる。サイクリックＡＭＰは、広範なホルモン、神経伝達物質および薬物に対する生物学的反応を媒介する第２の伝達物質であることが示されている；［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクサープタ・メディカ(Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica)、１７−２９、１９７３］。適当なアゴニストが特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニレートシクラーゼが活性化され、それがＭｇ^＋２−ＡＴＰをｃＡＭＰに速やかに変換させる。

サイクリックＡＭＰは、全てではないにしろほとんどの、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理の一因となる細胞の活性を調節する。それ自体、ｃＡＭＰの上昇は：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞のメディエーター放出の抑制、３）好中球の脱顆粒反応の抑制、４）好塩基球の脱顆粒反応の抑制、および５）単球およびマクロファージの活性化の抑制を含む有益な効果を生み出すであろう。よって、アデニル酸シクラーゼを活性化するかまたはホスホジエステラーゼを抑制する化合物は、気道平滑筋および多種多様な炎症性細胞の不適当な活性化を抑制する上で有効であろう。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）と呼ばれる１種類以上のアイソザイムのファミリーによる、３’−ホスホジエステル結合の加水分解である。

区別されるサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイム、ＰＤＥＩＶが、気道平滑筋および炎症性細胞中のｃＡＭＰ分解の原因であることが今回示された。［トーフィー(Torphy)、「ホスホジエステラーゼアイソザイム：新規抗喘息薬の潜在的標的」、喘息の新薬、バーンズ(Barnes)編、アイ・ビー・シー・テクニカル・サービス社（ＩＢＣ Technical Services Ltd.）、１９８９］。研究により、本酵素の抑制は気道平滑筋を弛緩させるのみならず、肥満細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒反応を抑制すると共に、単球および好中球の活性化も抑制することが示されている。さらに、in vivoの場合に考えられるのと同様に、適当なホルモンまたはオータコイドによって標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が上昇している際には、ＰＤＥＩＶ抑制剤の有益な効果は顕著に増強される。従ってＰＤＥＩＶは、プロスタグランジンＥ_２およびプロスタサイクリン（アデニル酸シクラーゼの活性化物質）の濃度が上昇している喘息患者の肺において有効であろう。かかる化合物は気管支喘息の薬物療法における独特な対策を提供し、現在市販されている薬剤に比し、著しい治療上の利点を有する。
本発明の製法および中間体は、ＰＤＥＩＶ酵素およびそのサブタイプに影響を与えることにより緩和できる、喘息およびその他の疾患の治療に有用な、ある種の４−置換−４−（３，４−二置換フェニル）シクロヘキサン酸の合成手段を提供する。特に注目すべき最終産物は、１９９６年９月３日発行の米国特許第５，５５２，４３８号に完全に記載されている。該特許中に開示される情報および表示は、該情報および該表示が本発明の理解および実践に必要である限りにおいて、全て引用し本明細書の一部とする。

US patent 5,552,483 Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica、１７−２９、１９７３ Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes. ed. IBC Technical Services Ltd., 1989

発明の詳細な説明

本発明は式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１はアルキル基が所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−（ＣＨ_４Ｒ_５）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｍＲ_６、−（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_４（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｍＲ_６、−（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｎＯ（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｍＲ_６、または−（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｒＲ_６であり；
ｍは０ないし２であり；
ｎは１ないし４であり；
ｒは０ないし６であり；

Ｒ_４およびＲ_５は水素またはＣ_１−２アルキルから独立して選択され；
Ｒ_６は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール、アリールオキシＣ_１−３アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_１−３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、あるいは１または２個の不飽和結合を含むＣ_４−６シクロアルキルであり、ここに該シクロアルキルおよび複素環基は所望により１ないし３個のメチル基または１個のエチル基によって置換されていてもよく；

但し、
ａ）Ｒ_６がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または
ｂ）Ｒ_６がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または
ｃ）Ｒ_６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；または
ｄ）Ｒ_６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ないし６であり；
ｅ）ｎが１でありｍが０である場合、Ｒ_６は−（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｎＯ（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｍＲ_６中のＨ以外である；

ＸはＹＲ_２、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ_２、またはホルミルアミンであり；
Ｘ_２はＯまたはＮＲ_８であり；
ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_ｍ’であり；
ｍ’は０、１、または２であり；
Ｒ_２は所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択され；
Ｒ_３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ハロゲン置換されたＣ_１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_８’Ｒ_８’、所望によりＲ_８’、ＣＮ、ＯＲ_８、ＣＨ_２ＯＲ_８，ＮＲ_８Ｒ_１０、ＣＨ_２ＮＲ_８Ｒ_１０、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_１０、またはＣ≡ＣＲ_８によって置換されていてもよいシクロプロピルであり；

Ｒ_８は水素または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_８’はＲ_８またはフッ素であり；
Ｒ_１０はＯＲ_８またはＲ_１１であり；
Ｒ_１１は水素、または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｚ’はＯ、ＮＲ_９、ＮＯＲ_８、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）_２、ＣＲ_８ＣＮ、ＣＲ_８ＮＯ_２、ＣＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＣＲ_８Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_８、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ_２、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_８、であり；
Ｒ’およびＲ”は独立して水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである］
の化合物の製法に関し、該方法は式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｘ_２およびＸは式（Ｉ）と同様である］
の化合物を、極性溶媒中で、約６０℃および１００℃の間の温度にて、所望により不活性雰囲気下で、反応が完結するに十分な時間、臭化リチウムまたは臭化マグネシウムで処理することを含む。

本発明はまた式ＩＩの化合物そのものにも関する。
もう一つの態様において、本発明は本明細書中で以下により完全に記載されるように、イソバニリンから出発する、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｘ_２およびＸは式（Ｉ）と同様である］
のケトンのワンポット（one-pot）製法に関する。

さらに第三の態様において、本発明は式（ＩＶ）：

［式中、式ＩＩＩと同じく、Ｒ_１、ＸおよびＸ_２は式Iと同様である］
の化合物を、アルカリ金属シアン化物、例えばＬｉＣＮを用いて、少量の水を含有するジメチルホルムアミドのごとき混合可能な溶媒中で処理することを含む、式Iの化合物の整法に関する。

さらなる具体例において本発明は、式Ｖのアシルニトリルを水で処理することを含む式Iの化合物の製法に関する。

式ＶのＸ、Ｘ_２およびＲ_１基は式Iのそれと同様である。

さらなる具体例において本発明は式ＩＩ：

［式中、
Ｒ_１はアルキル基が所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−（ＣＨ_４Ｒ_５）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｍＲ_６、−（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_４（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｍＲ_６、−（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｎＯ（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｍＲ_６、または−（ＣＲ_４Ｒ_５）_ｒＲ_６であり；
ｍは０ないし２であり；
ｎは１ないし４であり；
ｒは０ないし６であり；
Ｒ_４およびＲ_５は水素またはＣ_１−２アルキルから独立して選択され；

Ｒ_６は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロゲン置換されたアリール、アリールオキシＣ_１−３アルキル、ハロゲン置換されたアリールオキシＣ_１−３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、あるいは１または２個の不飽和結合を含むＣ_４−６シクロアルキルであり、ここに該シクロアルキルおよび複素環基は所望により１ないし３個のメチル基または１個のエチル基によって置換されていてもよい；

ＸはＹＲ_２、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ_２、またはホルミルアミンであり；
Ｘ_２はＯまたはＮＲ_８であり；
ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_ｍ’であり；
ｍ’は０、１、または２であり；
Ｒ_２は所望により１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択され；
Ｒ_３は水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ハロゲン置換されたＣ_１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ_８’Ｒ_８’、所望によりＲ_８’、ＣＮ、ＯＲ_８、ＣＨ_２ＯＲ_８、ＮＲ_８Ｒ_１０、ＣＨ_２ＮＲ_８Ｒ_１０、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_１０、またはＣ≡ＣＲ_８によって置換されていてもよいシクロプロピルであり；

Ｒ_８は水素または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_８’はＲ_８またはフッ素であり；
Ｒ_１０はＯＲ_８またはＲ_１１であり；
Ｒ_１１は水素、または所望により１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｚ’はＯ、ＮＲ_９、ＮＯＲ_８、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）_２、ＣＲ_８ＣＮ、ＣＲ_８ＮＯ_２、ＣＲ_８Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＣＲ_８Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_８、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ_２、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_８であり；および
ＴはＣＮまたはＲがＣ_１−６アルキルまたはＣ_０−３アルキルフェニルであるＳＯ_２Ｒである］
の化合物に関する。

（本発明の具体例）
本製法は、ある種の４−置換−４−（３，４−二置換フェニル）シクロヘキサン酸を調製するための９工程から成る合成法を含む。出発物質はイソバニリン、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、またはそれらの類自体である。「類自体」とは式（I）の定義におけるＲ_１、Ｒ_３、Ｘ_２およびＸの定義に従った、もう一つの３および／または４位が置換された化合物を意味する。
本製法によって作成された化合物はＰＤＥＩＶ抑制物質である。それらは１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に記載された様な多くの疾患の治療に有用である。
本製法によって合成できる好ましい化合物は以下の通りである：

全ての列挙された式の化合物のための好ましいＲ_１置換基は、ＣＨ_２−シクロプロピル、ＣＨ_２−Ｃ_５−６シクロアルキル、置換されていないかまたはＯＨＣ_７−１１ポリシクロアルキルによって置換されたＣ_４−６シクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジルまたは置換されていないかまたは１個以上のフッ素によって置換されたＣ_１−２アルキル、−（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０−２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_１−３Ｏ（ＣＨ_２）_０−２ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_２−４ＯＨである。

式（I）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のための好ましいＸ基は、ＸがＹＲ_２でＹが酸素の基である。式（I）のための好ましいＸ_２基は、Ｘ_２が酸素のものである。好ましいＲ_２基は置換されていないかまたは１個以上のハロゲンによって置換されたＣ_１−２アルキルである。ハロゲン原子は好ましくはフッ素または塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ_２基はＲ_２がメチル、またはフルオロ−置換アルキル、特に−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＨ_２ＣＨＦ_２基のごときＣ_１−２アルキルである。最も好ましいのは、−ＣＨＦ_２および−ＣＨ_３基である。

最も好ましいのは、Ｒ_１が−ＣＨ_２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ_２Ｈであり；ＸがＹＲ_２であり；Ｙが酸素であり；Ｘ_２が酸素であり；およびＲ_２がＣＦ_２Ｈまたはメチルであり；およびＲ_３がＣＮである化合物である。
本製法の代表的反応図式を反応図式Iに示す。本図式表示は、本発明中で用いられる一般的原理を例示するために特定の実施例を用いている。

反応図式（I）に関して、イソバニリン、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドは容易に入手できる出発物質である。それは塩化シクロペンチルに代表されるごときＲ_１Ｘ基（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）によってアルキル化できる。最初に反応容器を不活性ガス、例えば窒素で満たす。次いでＤＭＦのごとき極性溶媒を容器に加え、次にイソバニリン、次にＲ_１Ｘ付加物、およびいくつかの塩基を加える。イソバニリンに対し約２当量のＲ_１Ｘ付加物が用いられる。同様に、これもイソバニリンに対し約２当量の塩基が用いられる。塩基はいずれの無機塩基、または炭酸塩であってもよい。ここでは、炭酸カリウムが例に挙げられている。容器を、その間に反応が完結してしまうであろうと考えられる約９０ないし１２０分間にわたり、約１２５℃に加熱する。容器内容物を室温に冷却し、無機塩を除去するために濾過し、メタノールのごときアルコールで洗浄する。この濾液は１−１と命名されたアルデヒドを含む。

次いでアルデヒドを無機の還元剤を用いてアルコールに還元する。これを行うために、前の反応の濾液を水素化ホウ素ナトリウムで処理し、仕上げ処理の後、望ましいアルコール、１−２がイソバニリンから総収率９７％で得られる。これは濾液を約０℃に冷却し、その後還元剤、ここでは水素化ホウ素ナトリウム、を加えることによって達成される。約０．２５ないし０．５当量の還元剤が用いられる。温度は還元剤を加えている間およびその後３０ないし４０分間にわたり約０℃に保たれる。次いで温度を室温前後に放置上昇させた後、約０．５当量のＨＣｌを反応容器に加える。次いでアルコールを有機溶媒、トルエンを例示、に抽出し、希釈された炭酸水素ナトリウムで洗浄する。

次いでアルコールを含む上部有機層を過剰量の濃塩酸で室温にて処理し、仕上げ処理の後望ましい塩化ベンジル、１−３を得る。塩化物をアミド溶媒、ＤＭＦで例示、中のｗ／ｗ溶液として単離し、中温、ここでは５５℃を例示、にて約５０％モル過剰のシアン化ナトリウムで処理する。これにより望ましいニトリル１−４が得られる。ニトリルは無水アセトニトリルのごとき適当な溶媒中のｗ／ｗ溶液として単離され、次の工程で直接用いられる。

ニトリル溶液にメチルアクリレートを加える。それを約−１０℃に冷却し、ニトリルの溶解に用いたのと同じ溶媒中で、触媒量のトリトンＢで処理する。メチルアクリレートは３ないし４倍過剰に加える。反応は３０ないし４５分以内に完結し、その後アクリレートを添加し、ピメラート (pimelate)産物、１−５、をトルエン中のｗ／ｗ溶液として単離し、約７５℃にて約２当量のナトリウムメトキシドで処理し、β−ケト−エステル産物、１−６を得る。反応溶液を冷却し、６Ｎ塩酸のごとき鉱酸によりｐＨ７に中和する。溶液にジメチルスルホキシド、塩化ナトリウム、水を加え、例えば約１５０℃に加熱して脱カルボキシル反応を起こし１−７を得る。ケトン、１−７をオフホワイトの固体として溶媒系から単離する。
ジカルボニトリル１−８は無機塩基および触媒量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ）の存在下で、ケトンをクロロアセトニトリルで処理することにより、ケトンから調製される。ケトンを強塩基（水酸化カリウム水溶液）とテトラヒドロフランのごとき水と混合できる溶媒との混合物に加える。温度を下げ、約０℃またはその前後にて、僅かに過剰量のクロロアセトニトリルを加える。反応が続いている間、通常約１時間、反応溶液は該温度前後に保たれる。単離される生成物は通常、結晶性である。

ジカルボニトリルをルイス酸触媒を用いてシクロヘキサンカルボン酸に変換する；反応を進行させ酸を得るためには水も必要である。水がないと、中間体１−１０ａおよび１−１０ｂは二量化し得る。本反応は、容器に溶媒、この場合はＤＭＦが例として挙げられている、アセトニトリルおよび水、ならびにルイス酸（約１．５当量）、ＬｉＢｒを例示、を加え、容器に不活化ガスを流し、ジカルボニトリルＩＩａまたはＩＩｂ、あるいはＩＩａおよびＩＩｂの混合物を加え、容器およびその内容物を数時間、８時間を例示、にわたり約１００℃に加熱することにより実施される。酸は通常の方法で単離される。

この反応、即ちエポキシドの酸への変換は、単離される必要のない数個の中間体を含むことを留意すべきである。エポキシドをＬｉＢｒで処理することにより中間体１−９ａおよび１−９ｂが生じることが判明している。中間体１−９ａはＬｉＢｒが反応容器に加えられる時に形成される。しかし、中間体１−９ａは前述の反応条件下では変換されてエポキシドに戻る。中間体１−９ｂもまた形成されるが、速やかに反応してエノラートＡ、１−１０ａおよび１−１０ｂ等のごとき中間体を形成し、その結果生成物ができると考えられる。従って、１−９ａおよび１−９ｂが形成されるが、１−９ａは変換されてエポキシドに戻り、結局は１−９ｂを形成し、次いでそれが他の中間体を経て変換され、酸１−１１ａおよび１−１１ｂが形成されると考えられる。括弧部分については、１−９ａおよび１−９ｂの「ＯＨ（Ｍ）」とは、反応条件によって、アルコールの金属塩またはアルコールそのものを意味する。中間体１−９ｂは、括弧内に示された中間体を経て式１−１０ａおよび１−１０ｂのアシルニトリルに変換すると考えられる。括弧内に示された中間体（エノラート）の存在は完全には確認されていない。また、１−１０ａおよび１−１０ｂのアシルニトリルは直接観察されたわけではないが、該化合物には、ビス縮合生成物である二量体Ｂが単離され、それが同様のビス縮合物がアシルニトリルの生成物であるという化合物の報告と類似しているという事実によって、間接的な証明が存在する。

二量体Ａのごとき二量体はＨＣＮの存在下でアシルニトリル１−１０ａ／ｂのようなものから形成されることが知られている［テシング・ジェイ (Thesing, J.)；ウィッツェル・ディー (Witzel, D.)；ブレーム・エイ (Brehm, A.)．アンゲヴァンテ・ケミー (Angew Chem.)、１９５６、６８、４２５；およびフーニッグ・エス (Hunig, S.)；シャラー・アール (Schaller, R.)．アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション・イングリッシュ (Angew Chem. Int. Ed. Engl.)、１９８２、２１、３６］。

さらに、中間体１−１０ａおよび１−１０ｂの真正のサンプルが調製され、水に暴露されると酸１−１１ａおよび１−１１ｂに変換することが判明した。エカトリアル異性体１−１０ａは約９８：２のエカトリアル／アクシアル比にて酸に変換し、一方アクシアル異性体１−１０ａは異性化し、エカトリアル異性体が多数を占める１−１１ａ（７７：２３）が得られた。アクシアルアシルニトリルは括弧内に示されたエノラート中間体を経てエカトリアルアシルニトリルに変換すると考えられる。
第二に、下記の反応図式は式（ＩＶ）のブロムアルデヒドからの式（I）の酸の調製を例示する。

以下の実施例は本発明を限定するためではなく、その明細を例示するために提供される。本発明者らが留保する点は本明細書に添付する請求の範囲に述べられている。

実施例１
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの調製
オーバーヘッド・スターラー（overhead stirrer）、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）、イソバニリン（３５０ｇ、２．３モル、１当量）、塩化シクロペンチル（４８１ｇ、４．６モル、２．０当量）および炭酸カリウム（６３４ｇ、４．６モル、２．０当量）を入れた。激しく撹拌された懸濁液を２時間またはイソバニリンが消失するまで１２５℃に加熱した。反応溶液を２０−３０℃に冷却し、無機塩を除くために濾過した。フィルターケーキをメタノール（１．０Ｌ）ですすいだ。
生成物３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを含む透明淡褐色の濾液（ＤＭＦおよびメタノール）を、次の工程で直接使用した（溶液収率１００％）。

実施例２
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコールの調製
オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）、メタノール（１．０Ｌ）、および３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５０６ｇ、２．３モル、１当量）を入れた。フラスコ内容物を０ないし５℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３２．２ｇ、０．８５モル、０．３７当量）を入れた。反応溶液を３０分間にわたり０ないし５℃に保ち、さらに２時間またはアルデヒドが消失するまで２０ないし２５℃に暖めた。６Ｎ塩酸溶液（１９５ｍＬ、１．１７モル、０．５１当量）を２０分かけて加えた。反応溶液を減圧下で濃縮し、２０ないし２５℃に冷却した。
フラスコにイオン交換水（１．９Ｌ）およびトルエン（１．９Ｌ）を入れた。
層を分離し、有機層を単離し、イオン交換水（２ｘ８００ｍＬ）で２回洗浄した。
生成物、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコールをトルエン中の溶液として集め（９７％溶液収率）、次の工程で直接使用した。

実施例３
４−クロロメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンの調製
オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにトルエン溶液中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアルコール（４９５ｇ、２．２モル、１当量）を入れた。２２℃にて激しく攪拌中の反応溶液に濃塩酸（６００ｇ、２．７５当量）を加えた。反応溶液を３０分間にわたり２０ないし２５℃に保持した。上部有機層を単離し、下部酸性層を捨てた。上部有機層に１０％炭酸水素ナトリウム（５５０ｇ、０．６５モル、０．３６当量）およびｔ−ブチルメチルエーテル（８１４ｇ）を加えた。フラスコ内容物を激しく攪拌し、沈降させた。生成物、４−クロロメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンをトルエンおよびｔ−ブチルメチルエーテル中の溶液として単離した（溶液収率９６．８％）。これを次の工程で直接使用した。

実施例４
４−シアノメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンの調製
オーバーヘッドスターラー、および蒸留器具の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにトルエンおよびｔ−ブチルメチルエーテル溶液中の４−クロロメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン（５１９ｇ、２．１５モル、１．０当量）を入れた。反応溶液を減圧濃縮し残渣を得た。１２リットルのフラスコにＤＭＦ（１．４４ｋｇ）およびシアン化ナトリウム（１４２ｇ、２．９モル、１．３５当量）を入れた。反応溶液を６時間または塩化ベンジルの消失により反応が完結したとみなされるまで、５５℃に加熱した。反応溶液を減圧濃縮し残渣を得た。フラスコにｔ−ブチルメチルエーテル（２．３０ｋｇ）およびイオン交換水（８００ｍＬ）を入れた。フラスコ内容物を激しく攪拌し、イオン交換水（３ｘ８００ｍＬ）で３回洗浄し、常圧下で濃縮し残渣を得た。フラスコにアセトニトリル（１．２６ｋｇ）を加え、溶媒がさらに４００ｍＬ集められるまで蒸留を続けた。生成物、４−シアノメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼンをアセトニトリル中の溶液として単離した（収率９２．２％）。これを次の工程で直接使用した。

実施例５
ジメチル−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピメラートの調製
オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにアセトニトリル中の４−シアノメチル−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン溶液（４６０ｇ、１．９９モル、、１．０当量）、およびアクリル酸メチル（５２０ｇ、６．０モル、、３．０当量）を入れた。フラスコ内容物を−１０℃に冷却した。均圧化滴下漏斗にアセトニトリル（１．１Ｌ）および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中の４０％ｗ／ｗ溶液、２５ｇ、０．０６モル、０．０３当量）を入れた。滴下漏斗の内容物をフラスコに加えた。発熱が認められ、３０分間攪拌後、フラスコ内容物を２０℃に冷却した。反応溶液を減圧濃縮し残渣を得た。残渣にトルエン（２．６Ｌ）を加えた。このジメチル−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピメラート溶液（溶液収率９０％）を次の工程で直接使用した。

実施例６
４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製
オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却器の付いた１２リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにトルエン中のジメチル−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ピメラート（７２０ｇ、１．７８モル、１当量）およびナトリウムメトキシド（メタノール中２５ｗｔ％、５４５ｇ、２．６７モル、、１．５当量）を入れた。反応溶液を、２時間またはピメラートの消失により反応が完結したとみなされるまで７０ないし７５℃に加熱した。反応溶液を２５℃に冷却した。ｐＨを６．８−７．２に調整するために６Ｎ塩酸溶液を加えた。反応溶液を真空下で濃縮し残渣を得た。フラスコにジメチルスルホキシド（３．３Ｌ）、イオン交換水（２５０ｍＬ）および塩化ナトリウム（２５０ｇ）を加えた。

フラスコ内容物を１４５−１５５℃に加熱し、この温度を２時間保持した。反応溶液を冷却し、真空下で濃縮し残渣を得た。残渣に水（１．９Ｌ）、酢酸エチル（１．２５Ｌ）、およびｔ−ブチルメチルエーテル（６２０ｍＬ）を加えた。溶液を攪拌し沈降させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１．２５Ｌ）で再抽出した。有機層を合わせてイオン交換水（２ｘ２．５Ｌ）で２回洗浄した。有機層を単離し、減圧濃縮し残渣を得た。この残渣にイソプロパノール（１．６６Ｌ）を加え、加熱して溶液を生成し、次いでヘキサン（１．６６Ｌ）をゆっくりと加えた。懸濁液を３０分かけて５℃に冷却し、２時間にわたり０ないし５℃に保持した。生成物を濾過し、０℃にてイソプロパノール−ヘキサンの５０−５０混合液（８４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させ、４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（３１５ｇ、ピメラートから５６％）を得た。

実施例７
ｃｉｓ−（＋／−）−６−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキソビシクロ「２．５］オクタン−２，６−ジカルボニトリルの調製
オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの５リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコに５０％水酸化カリウム（２２０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）を入れた。室温にて攪拌しながら、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（８．１ｇ、０．０３５モル、０．０５当量）を加えた。溶液を０℃に冷却した。室温にて均圧化滴下漏斗にテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）、４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（２３０ｇ、０．７３モル、１．０当量）、およびクロロアセトニトリル（５９ｇ、０．７８モル、１．０７当量）を含む溶液を入れた。フラスコ内容物を０℃にて攪拌しながら、均圧化滴下漏斗内の溶液を１５分間にわたり加えた。温度を０および５℃の間に保ち、１時間攪拌した。反応溶液を２５℃に暖め、水（９００ｍＬ）および酢酸エチル（９００ｍＬ）で希釈した。溶液を攪拌し、３０分間沈降させた。層を分離し、有機層を単離し、真空蒸留にて濃縮し残渣を得た。メタノール（５４０ｍＬ）を加え、溶液を４０℃に加熱した。９０分間かけて２０℃に冷却しながら、ヘキサン（５４０ｍＬ）を加えた。冷却を続けると、１０℃で生成物が結晶化し始めた。次いで懸濁液を−５℃に冷却し、２時間にわたり−５−０℃に保持した。生成物を濾過し、０℃にて５０−５０メタノール−ヘキサン混合液（３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥し、ｃｉｓ−（＋／−）−６−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オキソビシクロ「２．５］オクタン−２，６−ジカルボニトリル（１９０ｇ、７３％）を白色結晶性固体として得た。

実施例８
１−９ａの調製
栓をした１２ドラムスクリュ−トップバイアル (12dram screw-top vial)にジグライム（５．９２ｇ）および実施例７のエポキシニトリル（０．７０ｇ、１当量）を加えた。この混合液を５分間オイルバスで加熱しながら攪拌した。次いでＭｇＢｒ_２／６Ｈ_２Ｏ（０．９０６ｇ、１．５５当量）を加えた。３時間後、出発物質は検出されなかった。反応混合液を冷却し、次いで５％クエン酸／酢酸エチル水溶液と混合し、層を振盪し分離した。エーテル／酢酸エチルを用いた二回目の抽出では有機層に色がいくらか抽出された；しかし次の抽出では色は認められなかった。有機画分を合わせて水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物はヘキサンから結晶化した；ｍｐ１５１−１５２℃。
元素分析：Ｃ−５８．２０、Ｈ−５．８２、Ｂｒ−１８．４４、Ｎ−６．４６；実測値Ｃ−５８．３２、Ｈ−５．７３、Ｂｒ−１８．４８、Ｎ−６．３４。構造は、メチルアルコールから得た結晶性サンプルのＸ線構造解析で確認した。

実施例９
１−９ｂの調製
エーテル中の（乳鉢および乳棒で研磨した）Ｍｇ（０．１８９ｇ、２．０２当量）に、少量のエーテル中の１，２−ジブロモメタン（１．５５ｇ、２．０６当量）を加え、グリニャール反応を開始させた。ほとんどのマグネシウムが消費され、エタンの放出が認められなくなった時点で、反応溶液を室温にてさらに０．５時間攪拌し、その後、室温にてごく少量の乾燥したテトラヒドロフラン中の実施例７のエポキシド（１．４１ｇ；１当量）を加えた。室温にて約７０時間後ブロモシアンアルコール（１−９ｂ）およびブロモシアンヒドリン（１−９ａ）の双方が、６：１の比で得られた。生成物１−９ｂは分取用ＨＰＬＣにより油として単離された。構造はカーボンおよびプロトンＮＭＲで確認した。

実施例１０
化合物３−１エポキシスルホンの調製
マグネチックスターラーおよびゴム製の隔壁の付いた２５ｍＬの丸底フラスコに１．００ｇの４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、０．７０ｇのクロロメチルｐ−トリルスルホン、および７ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。これを攪拌し、次いで３ｍｌの５０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液および塩化ベンジルトリメチル（０．０５ｇ）を加えた。この懸濁液を２時間室温にて激しく攪拌した。反応溶液を分液漏斗に移し、５０ｍｌの酢酸エチルを加え、６ＮＨＣｌで酸化した。有機層を確保し、イオン交換水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して塩を除去した。

実施例１１
化合物３−２ブロモアルデヒドの調製
エーテル中のマグネシウム（０．０４８ｇ、１．０３当量、０．０２１モル；乳鉢および乳棒で研磨）に窒素下で１，２−ジブロモメタン（０．４０ｇ、１．０６当量、０．０２モル）を加えた。反応を開始させるためにエーテル中のヨウ素２滴を加え、その後反応溶液を緩やかに加熱した。グリニャールが形成された後、反応フラスコを約５℃に冷却し、エーテル／塩化メチレン中の実施例１０のエポキスルホン（０．９３ｇ、１当量、０．００２モル）を加えた。次いで反応溶液をＴＬＣにかけた（条件：シリカゲル／シクロヘキサン：トルエン：アセトニトリル：酢酸４０：４０：２０：４）。反応溶液を５℃にて２時間撹拌した。反応混合液に水およびエーテル／ＴＢＭＥを加え、有機層を分離することにより生成物を単離した。これらを水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。蒸発により得られた油を、ヘキサンおよび酢酸エチル（５−４０％酢酸エチル）の混合液を用いた４０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。この結果、プロトンＮＭＲの測定によれば、ほぼ等しい割合のエカトリアルおよびアキシアル異性体を含む、透明な油（０．４９ｇ）が得られた。マススペクトルによりｍ／ｅ４０５に１臭素原子を含む分子イオンが示された［Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮＯ_３］。

実施例１２
ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸の調製
オーバーヘッド・スターラー、内部温度計、および窒素導入口付きの還流冷却器の付いた５リットルの丸底フラスコを窒素で満たした。フラスコにジメチルホルムアミド（５８０ｇ）、アセトニトリル（４８０ｇ）、臭化リチウム（７２ｇ、０．８３モル、１．６２当量）およびイオン交換水（２０ｇ、１．１モル、２．２当量）を入れた。反応溶液を２５−３０℃にて窒素下で撹拌し、次いでｃｉｓ−（＋／−）−６−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−オクソビシクロ［２．５］オクタン−２，６−ジカルボニトリル（１８０ｇ、０．５１モル、１．０当量）を加えた。反応容器を８時間またはエポキシニトリルの消失により反応が完結したとみなされるまで９０−９５℃に加熱した。フラスコ内容物を２０℃に冷却し、次いで水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬのイオン交換水に溶かした９２ｇの水酸化ナトリウム、２．３モル、４．５当量）を加えた。懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌し、次いで次亜塩素酸ナトリウム（６００ｍＬ、０．４６モル、０．９当量）を加えた。フラスコ内容物を９０分間撹拌し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル（２．２７ｋｇ）および６ＮＨＣｌ（６４４ｍＬ、３．８６モル、７．５当量）を加えた。下部水層をｔ−ブチルメチルエーテル（４５４ｇ）で逆抽出し、合わせた有機層をイオン交換水（４ｘ８００ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を濃縮し残渣を得た。フラスコに酢酸エチル（９００ｇ）を入れ、加熱還流させた。フラスコ内容物を５０℃に冷却し、次いでヘキサン（６７２ｇ）を加えた。フラスコ内容物を０℃に冷却し、１時間保持した。生成物を濾過し、低温の酢酸エチル／ヘキサン（１／９、１７５ｇ）で洗浄した。生成物を乾燥し、ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（１２５ｇ、６９％）をオフホワイトの粉末として得た。

実施例１３
ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸塩化物の調製
窒素流入口付きの一首フラスコ中で、ｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（１．３７２ｇ、１当量、０．００４モル）および塩化オキサリル（４．５６８ｇ、９当量、０．０３６モル）を混合した。次いで１滴のジメチルホルムアミドを加えた。この混合液を室温にて一晩撹拌した。高真空下の蒸発の後、標記生成物が得られた。

実施例１４
１−１０ａ型の４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンアシルニトリルの調製
フラスコ内で、実施例１２で調製された酸塩化物（０．２１７ｇ、０．００６モル、１当量）のサンプルをＣＤＣｌ_３（２．３４ｍＬ）に溶解した。この溶液（５℃に冷却）にシアン化トリメチルシリル（０．０７ｇ、１．３当量、０．００８モル）および触媒量のＺｎＩ_２（０．００４ｇ）を加えた。この溶液を一晩還流した。これにより、０．２１１ｇの標記化合物が得られた。ＩＲ：ＣＯＣＮ、ｖ２２２０ｃｍ^−１；Ｃ＝Ｏ、ｖ１７２０ｃｍ^−１。１−１０ａの異性体純度はアシルニトリルを温水中で加水分解し、生成物が主として純粋な化合物１−１１ａであることにより確認した。

実施例１５
１−１０ｂ型の４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンアシルニトリルの調製
実施例１４と同様の実験で、アキシアルカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒量のジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物に変換させた。この酸塩化物を対応するアシルニトリル、実施例１４で調製された化合物の異性体である１−１０ｂ、に変換した。異性体純度はアシルニトリルを温水中で２０時間撹拌して加水分解することにより分析した。分析用ＨＰＬＣの測定により、生成物の＞９６％が１−１０ｂの構造を持つことが示された。

Claims

式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：

［式中、
ＸはＹＲ_２、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ_２、またはホルミルアミンであり；
ＹはＯまたはＳ(Ｏ)_ｍ’であり；
ｍ’は０、１または２であり；
Ｒ_２は１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３より独立して選択され；
Ｒ_１は-(ＣＲ_４Ｒ_５)_ｒＲ_６であり；
ｒは０ないし６であり；
Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素またはＣ_１−２アルキルより選択され；
Ｒ_６は１ないし３個のメチル基または１個のエチル基により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｘ_２はＯまたはＮＲ_８であり；および
Ｒ_８は水素または１ないし３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを意味する］
で示される化合物あるいはその混合物の製法であって、式（Ｖ）：

［ＸおよびＲ_１Ｘ_２は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の記載と同じ］
で示されるアシルニトリルを水で処理することからなる方法。
式（Ｖ）の化合物が、式（Ｖａ）：

で示される化合物であって、式（Ｉａ）の化合物を形成する、請求項１記載の方法。
式（Ｖ）の化合物が、式（Ｖｂ）：

で示される化合物であって、式（Ｉｂ）の化合物を形成する、請求項１記載の方法。