EA021181B1 - Фотохимический способ получения артемисинина - Google Patents
Фотохимический способ получения артемисинина Download PDFInfo
- Publication number
- EA021181B1 EA021181B1 EA201270343A EA201270343A EA021181B1 EA 021181 B1 EA021181 B1 EA 021181B1 EA 201270343 A EA201270343 A EA 201270343A EA 201270343 A EA201270343 A EA 201270343A EA 021181 B1 EA021181 B1 EA 021181B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- alkyl
- halogen
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- JYGAZEJXUVDYHI-DGTMBMJNSA-N dihydroartemisinic acid Chemical class C1CC(C)=C[C@@H]2[C@H]([C@@H](C)C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@@H]21 JYGAZEJXUVDYHI-DGTMBMJNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 13
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical compound C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 claims description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 allylic hydroperoxides Chemical class 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQULVXNWEYLDJY-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) carbonate Chemical compound ClCCOC(=O)OCCCl WQULVXNWEYLDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- JYGAZEJXUVDYHI-UHFFFAOYSA-N dihydroartemisininic acid Natural products C1CC(C)=CC2C(C(C)C(O)=O)CCC(C)C21 JYGAZEJXUVDYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M phenyl carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCOC(O)=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbonochloridate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(Cl)=O GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(O)=O OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 239000003390 Chinese drug Substances 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000002081 peroxide group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBECUEIQVRDUKB-UHFFFAOYSA-M thallium monochloride Chemical compound [Tl]Cl GBECUEIQVRDUKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
- B01J19/122—Incoherent waves
- B01J19/127—Sunlight; Visible light
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
Abstract
Приведены описания нового фотохимического способа получения артемисинина, а также некоторых производных дигидроартемисиновой кислоты, подходящих для получения артемисинина.
Description
Заявка на данное изобретение заявляет приоритет в соответствии с 35 законом свода законов США, §119, по заявке на Европейский патент № 09305805.5, поданной 1 сентября 2009 г.
Авторами изобретения приведены описания нового фотохимического способа получения артемисинина, а также некоторых производных дигидроартемисиновой кислоты, подходящих для получения артемисинина.
Артемисинин, терапевтически активный компонент традиционного китайского лекарственного средства Οίηβΐιηο (Лт1еш151а аппиа Ь.), представляет собой лактон сесквитерпеноида, несущий пероксидную группу. Химическая структура артемисинина показана следующей формулой (А):
Артемисинин не только обладает превосходным противомалярийным эффектом, но также проявляет эффективную противопаразитарную активность в отношении других паразитов, таких как δαίιίβίοβοιηα ίαροηίαιιιη и т.д. Более того, было обнаружено, что артемисинин является иммуносупрессивным, и он использовался в одном клиническом испытании для лечения красной волчанки, показав обещающие результаты. При более углубленной исследовательской работе в этой области было обнаружено, что артесунат, производное артемисинина, обладает более сильной иммуносупрессивной активностью, чем артемисинин. Он может давать лучшие терапевтические эффекты при лечении красной волчанки и некоторых кожных заболеваний.
Из некоторых исследований следует, что артемисинин или его производные могут играть роль в лечении рака.
Артемисинин, таким образом, представляет собой полезное соединение, и существует необходимость в простом способе его получения.
В литературе раскрыты различные синтетические пути, в которых дигидроартемисиновые кислоты (ΌΗΑΆ) формулы (В)
или производные ΌΗΑΑ, в частности их сложные эфиры, применяются в качестве исходных соединений (Тейайебгоп, 2002 (58), 903-923).
Данные производные ΌΗΑΑ применяются в способе, включающем, среди прочих стадий, их фотоокисление фотосенсибилизатором. Для получения артемисинина имеют место дополнительные превращения. В частности, аллильные гидропероксиды, полученные после фотоокисления претерпевают перегруппировку в полярном апротонном растворителе.
Диастереоизомер ΌΗΑΑ представляется формулой (В1)
Способ, в котором применяется фотохимическое окисление на раннем этапе, чтобы получить синтетический интермедиат (соединение 4) артемисинина на 3-й стадии способа, включающего 16 стадий, раскрыт в Тейайебгоп Ьейетв, 1993 (34), 4435-4438. Данный документ также раскрывает метиловые сложные эфиры ΌΗΑΑ, применяемые в конце способа.
Однако известные в данной области синтетические способы, исходящие из ΌΗΑΑ или метиловых сложных эфиров ΌΗΑΑ, имеют, в частности, следующие недостатки:
получение сложного эфира ΌΗΑΑ классическими способами менее эффективно или предполагает необходимость применения дорогостоящих или небезопасных реагентов;
артемисинин, получаемый, в конце концов, из ΌΗΑΑ или из ее сложных эфиров, нестабилен вследствие присутствия в среде побочных продуктов, получаемых в ходе осуществления способа в результате побочных реакций, таких как раскрытие кольца; и выход получаемого артемисинина низок.
- 1 021181
Также способы, раскрытые в литературе, включают множество стадий, что может привести к их неприменимости в промышленном масштабе.
В настоящем изобретении было обнаружено, что использованием производных дигидроартемисиновой кислоты, в которых карбоксильная кислотная функция активирована особыми активирующими группами, возможно получить артемисинин однореакторным фотохимическим способом с высоким выходом, при значительном снижении затрат на производство.
Обнаружено, что применение данных активирующих групп и особым образом разработанных параметров реакции может обеспечить одно или более из следующих преимуществ:
применение активированных производных ΌΗΆΆ в качестве исходного материала может ограничить образование нежелательных побочных продуктов благодаря мешающим реакциям, таким как лактонизация;
кинетика реакции может быть повышена при применении данных активированных производных, в которых активирующие группы представляют собой лучшие уходящие группы по сравнению с ΌΗΆΆ или ее сложными эфирами; и получение активированных производных ΌΗΆΆ может представлять собой одностадийную простую и количественную процедуру.
Для разработки подходящего способа получения артемисинина были исследованы известные из уровня техники способы, чтобы проанализировать и количественно оценить получаемые нежелательные побочные продукты, в частности, в отношении кинетики их образования, чтобы предотвратить их появление и содействовать образованию артемисинина.
При данном исследовании было обнаружено, что возможно контролировать образование различных интермедиатов реакции путем постепенного повышения температуры в ходе осуществления способа. Исходный продукт превращался в первый синтетический интермедиат при низкой температуре (ниже 0°С), который затем претерпевал превращение во второй синтетический интермедиат при 0°С. Повышение температуры на последующей стадии делало возможным полное превращение данного второго синтетического интермедиата в артемисинин.
Таким образом, было найдено, что возможно оптимизировать способ применением специально разработанных уровней температуры, чтобы ограничить образование нежелательных продуктов и повысить выход артемисинина.
Данное исследование позволило разработать особый способ получения артемисинина путем сочетания параметров реакции, таких как, например, температура, время и последовательность синтетических стадий (однореакторный (оие-ροΐ) способ).
Также путем подходящего сочетания параметров реакции теперь возможно осуществлять способ однореакторной реакции для получения артемисинина, где две последовательные стадии окисления объединены вместе, что не было известно или не предлагалось в известном уровне техники.
Предоставлен способ получения артемисинина, включающий следующие стадии: получение смеси, включающей:
(ί) производное дигидроартемисиновой кислоты (ΌΗΆΆ) формулы (I)
в которой X представляет собой О;
Υ представляет собой группу формулы (II) о
II с-«э (II)
К3 представляет собой 0Κβ
Κι представляет собой водород; Ц-С^-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-С10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С2-С12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; С5-С14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше;
- 2 021181 (ίί) по меньшей мере один органический растворитель и (ίίί) фотосенсибилизатор;
воздействие на указанную смесь фотоокисления источником света и выделение полученного таким образом артемисинина.
В некоторых вариантах осуществления производное ΌΗΆΆ формулы (1а)
в которой X и Υ являются такими, как определено выше, применяется в вышеописанном способе.
Если соединение формулы (I) в рацемической форме применяют в вышеописанном способе, диастереоизомер, который не имеет стереохимии формулы (1а), может быть отделен от реакционной смеси после выделения артемисинина обычными средствами очистки, такими как, например, кристаллизация и фильтрование, при одновременном отделении любого нежелательного побочного продукта, который может присутствовать.
Альтернативно, разделение диастереоизомеров может быть выполнено перед действием на реакционную смесь фотоокисления, так что только диастереоизомер формулы (1а) включен в последующие стадии способа.
Согласно настоящему описанию органический растворитель означает органическое соединение, т.е. включающее по меньшей мере один атом углерода, используемое для сольватирования других веществ.
Органические растворители включают протонные растворители и апротонные растворители, и могут быть полярными или неполярными.
Примеры подходящих органических растворителей даны здесь ниже.
С1-С12-Алкильная группа, которая является линейной или разветвленной, может быть выбрана, например, из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, изопентила, втор-пентила, трет-пентила, неопентила, гексила, изогексила, втор-гексила, трет-гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила. В некоторых вариантах осуществления могут быть выбраны С1 -Сб-алкильные группы, которые являются линейными или разветвленными.
Сз-С1о-Циклоалкильная группа обозначает карбоциклическую группу, которая может включать одно или два кольца, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
С2-С12-Алкенильная группа обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или более ненасыщенных связей, такую как, например, этенил или винил, пропенил или аллил, 1-пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гексенил, гептенил, октенил, деценил. В некоторых вариантах осуществления могут быть выбраны С2-С4-алкенильные группы, которые являются линейными или разветвленными.
Циклоалкилалкильная группа обозначает группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше, такую как, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклопропилэтил или циклогексилэтил.
С5-С14-Арильная группа обозначает ненасыщенную карбоциклическую группу, включающую одно или два кольца, такую как, например, фенил, нафтил, инденил или антраценил. В некоторых вариантах осуществления С5-С14-арильная группа представляет собой фенил.
Арилалкил обозначает карбоциклическую группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше, такую как, например, бензил, фенилэтил, 2-фенилэтил или нафтилметил. В некоторых вариантах осуществления арилалкил представляет собой бензил.
С5-С14-Гетероарильная группа обозначает ароматическую карбоциклическую группу, включающую одно, два или три кольца, или карбоциклическую группу, включающую два кольца, где одно кольцо является ароматическим, а другое является полностью гидрированным, или карбоциклическую группу, включающую три кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, а другое(ие) кольцо(а) является(ются) полностью гидрированным(и), причем указанное карбоциклическое кольцо включает один или более гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов кислорода и азота, такую как, например, фурил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тетразолил, бензофуранил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил, хроманил и нафтиридинил.
Гетероарилалкильная группа обозначает группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше.
Галогены могут быть выбраны из атомов фтора, хлора, брома и йода.
- 3 021181
По меньшей мере один органический растворитель, использованный в описанном здесь способе, может быть выбран, например, из спиртов, таких как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, гликоль и
т.д.;
хлорированных растворителей, таких как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, монохлорбензол, дихлорбензол, ортодихлорбензол и т.д.;
кетонов, таких как ацетон, бутанон, метилэтилкетон (МЕК), метилизобутилкетон (ΜίΒΚ), метилизопропилкетон (ΜίΡΚ), циклогексанон и т.д.;
сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид и т.д.; сульфонов, таких как сульфолан и т.д.; нитрилов, таких как ацетонитрил и т.д.;
Ν,Ν-дизамещенных аминов, таких как диметилформамид и т.д.; сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат и т.д.; азотсодержащих гетероциклов, таких как пиридин и т.д.;
простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метилциклопентиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан (глим), диглим, триглим и
т.д.;
алканов, таких как н-гептан, н-гексан, циклогексан, н-пентан, СМС (смесь циклогексана и метилциклогексана) и т.д.;
ароматических растворителей, таких как, например, анизол или толуол и т.д.; и смесей названных.
В некоторых вариантах осуществления использован дихлорметан, в частности, по соображениям техники безопасности. В некоторых вариантах осуществления использована смесь органических растворителей.
Вышеприведенный список не является исчерпывающим, и специалист в данной области способен выбрать подходящий органический растворитель или смесь органических растворителей, опираясь на свои общие знания.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один органический растворитель использован в соотношении приблизительно от 4 до 20 объемов относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (1а).
Фотосенсибилизатор представляет собой любую донорную молекулу Ό, которая, находясь в возбужденном светом электронном состоянии Ό*, может передавать свою энергию акцепторной молекуле А (например, кислороду в основном состоянии). В ходе такого процесса донорная молекула Ό* дезактивируется и создается возбужденное состояние акцепторной молекулы (например, кислород в синглетном состоянии): А*.
Сенсибилизаторами обычно являются красители, которые абсорбируют видимый свет (см. Рйо1осйетюа1 ТесЬпо1оду, р. 22-23, А.М. Вгаип, М.-Т. Маитейе аиб Е. Θΐίνβτοδ, 1оЬи \УПеу & §ои8 и Матсй'8 Αбνаηсеб Отдашс СНетМгу. р. 316, ΡίΠΙι Ебйюп, М.В. §тйй апб 1. МагсЬ, \УПеу).
О---------------------> о*
О* + А-----------------> ϋ + А*
Фотосенсибилизатор может быть выбран, например, из бенгальского розового, тетрафенилпорфирина (ТРР), производных тетрафенилпорфирина (производных ТРР), таких как, например, металлопорфирин, хлорида тетраметилтионина (метиленовый голубой) и толуидинового голубого. В некоторых вариантах осуществления применяется бенгальский розовый или ТРР. Фотосенсибилизатор может быть использован, например, в молярном отношении приблизительно от 0,000001 до 1 экв. относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (1а), таком как от 0,000004 до 0,0002 экв. относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (1а).
Источник света может состоять из любого источника света, способного к испусканию фотонов при длине волны абсорбции фотосенсибилизатора. Такой источник света может быть выбран, например, из галогеновой лампы, ртутной или азотной лампы, где ртуть или азот могут быть легированы, лазерной лампы, диодной лампы и естественного света.
В некоторых вариантах осуществления применяются галогеновые или ртутные лампы.
Вышеприведенный список не является исчерпывающим, и специалист в данной области способен выбрать подходящую лампу, опираясь на свои общие знания.
В некоторых вариантах осуществления смесь включает, по меньшей мере, кислый катализатор, например, по меньшей мере (ί) протонную кислоту, такую как, например, трифторметансульфокислоту, уксусную кислоту и трифторуксусную кислоту; и/или (ίί) кислоту Льюиса, такую как, например, РеС13, Ьи(ОТГ)3, А1С13, 8пС14, Т1С14 или ΖηΟ2. В некоторых вариантах осуществления применяют трифторуксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислый катализатор может присутствовать в количестве от 0,5 до 2 экв. на 1 экв. соединения формулы (I) или (1а).
- 4 021181
В некоторых вариантах осуществления описанный здесь способ может включать следующие стадии:
получение смеси, включающей (ί) производное дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (1а), как определено выше, (ίί) по меньшей мере один органический растворитель и (ίίί) фотосенсибилизатор, при окружающей температуре;
охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно от -78°С до окружающей температуры при барботировании в нее воздуха или кислорода:
прибавление каталитического количества кислого катализатора; включение источника света;
выдерживание реакционной смеси при той же температуре в течение от 12 до 24 ч;
нагревание реакционной смеси до температуры приблизительно от 5 до 15°С в течение от 2 до 4 ч и затем до более высокой температуры приблизительно от 15 до 25°С в течение от 1 до 3 ч;
остановка реакции таким средством, как проводимые последовательно, в любой последовательности, или параллельно выключение источника света и остановка барботирования воздуха или кислорода с последующим прибавлением гасителя при окружающих температурах;
выдерживание реакционной смеси при температуре приблизительно от 15 до 25°С в течение от 1 до ч и выделение артемисинина.
Под окружающей температурой понимают температуру приблизительно от 18 до 25°С.
Диапазоны понимаются как включающие все точки между заданными концевыми точками и включающие данные концевые точки. Например, температурный диапазон приблизительно от 15 до 25°С включает все без исключения температуры между приблизительно 15 и приблизительно 25°С. Подобно этому диапазон времени от 1 до 3 ч включает все без исключения временные точки между 1 и 3 ч.
В некоторых вариантах осуществления условия реакции представляют собой следующее: стадия первого охлаждения проводится при температуре между -5 и -20°С, например при -10°С; в ходе стадии нагревания реакционную смесь нагревают вплоть до 10°С в течение 2 ч и затем до окружающей температуры, как, например, при 20°С в течение 1 ч; и/или после остановки реакции реакционную смесь выдерживают при окружающей температуре, как, например, при 20°С в течение 2 ч.
В некоторых вариантах осуществления после прибавления каталитического количества кислого катализатора и включения источника света реакционную смесь выдерживают при окружающей температуре в течение периода от 3 до 24 ч. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от 3 до 12 ч. Период времени может зависеть от силы-мощности источника света, количества фотосенсибилизатора и/или от условий барботирования.
В некоторых вариантах осуществления кислый катализатор представляет собой протонную кислоту, которая может быть выбрана из вышеупомянутой группы. В некоторых вариантах осуществления кислый катализатор представляет собой трифторуксусную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления перед выделением артемисинина реакционную смесь обрабатывают древесным углем.
Артемисинин может быть выделен на конечной стадии различными средствами, известными специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления артемисинин может быть выделен кристаллизацией и фильтрованием.
В некоторых вариантах осуществления артемисинин выделяют на конечной стадии осаждением и выделением в смеси растворитель/спирт. В некоторых вариантах осуществления смесь растворитель/спирт представляет собой смесь алкан/спирт. В некоторых вариантах осуществления растворитель выбран из н-гептана, н-гексана, циклогексана, н-пентана и СМС, а спирт выбран из этанола и изопропанола. В некоторых вариантах осуществления отношение алкана к спирту составляет 10:1 (объем алкана/объем спирта).
Необязательно, может быть проведена дополнительная стадия очистки, чтобы повысить чистоту артемисинина. Например, выделенный артемисинин может быть осажден в подходящем растворителе, таком как, например, гептан (например, н-гептан), гексан (например, н-гексан или циклогексан), пентан (например, н-пентан) и СМС, и перекристаллизован в смеси спирт/вода. В некоторых вариантах осуществления смесь спирт/вода представляет собой смесь этанол/вода или изопропанол/вода.
Получаемый таким образом артемисинин имеет высокую степень чистоты, и выход при перекристаллизации составляет более 90%.
Также предоставляются соединения формулы (I)
- 5 021181 в которой X представляет собой О;
Υ представляет собой группу формулы (II)
К3 представляет собой ОР,;
К! представляет собой водород; Ц-С^-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-Сю-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С2-С12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-Сб-алкильной группы и галогена; С5-С14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) представляют собой диастереоизомеры, представленные формулой (1а)
где X и Υ являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (1а) являются такими, в которых К3 представляет собой ОК1, где К1 представляет собой водород; С1-С12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-С10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; С2-С12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; С5-С14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителем (ями), выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена.
В некоторых вариантах осуществления указанные соединения формул (I) и (Ж) являются такими, в которых К3 представляет собой ОК1 и К1 представляет собой С1-С12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-С10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена, или С5-С14-арильную или гетероарильную группу, и в некоторых вариантах осуществления - фенильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена.
Соединения формулы (I) или (Ж) могут быть получены обычными способами, например этерификацией дигидроартемисиновой кислоты, например галогенформиатом формулы Υ-Χ-^Ο)-Μ, где На1 представляет собой хлор, фтор или бром и X и Υ являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах осуществления X представляет кислород и Υ представляет группу формулы (II), как определено выше, где К3 представляет собой ОК1 и К1 представляет собой С1-С12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-С10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена, или С5-С14-арильную или гетероарильную группу, и в некоторых вариантах осуществления - фенильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена.
В некоторых вариантах осуществления стадия получения соединения формулы (I) или (Ж) может быть объединена с последующими стадиями получения артемисинина без выделения соединения формулы (I) или (Ж) в качестве промежуточного соединения.
Также описано применение соединений формулы (I) или (Ж), определенных выше, для получения артемисинина.
- 6 021181
Рабочие примеры, приведенные ниже, иллюстрируют способ и соединения по изобретению, но никоим образом не ограничивают объем изобретения.
В нижеследующей экспериментальной части примеры 1-10 относятся к получению производных дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (1а), а примеры 11-13 относятся к получению артемисинина исходя из производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (1а).
Пример 1. Синтез метилкарбоната (ЗК)-дигидроартеаннуина В или смешанного метилкарбоната (ЗК)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 2,08 г (0,022 моль) метилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,04 г (0,021 моль) ЭНАЛ и 2,43 г (0,024 моль) триэтиламина (Εΐ3Ν) в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,18 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 83,2%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 2. Синтез смешанного 2,2,2-трихлорэтилкарбоната (3К)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 4,72 г (0,022 моль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,07 г (0,021 моль) ИНАЛ и 2,43 г (0,024 моль) Εΐ3Ν в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 8,39 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 96,3%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 3. Синтез смешанного этилкарбоната (3К)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 2,27 г (0,021 моль) этилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,11 г (0,022 моль) ИНАЛ, обогащенной основным изомером, и 3,42 г (0,025 моль) К2С03 в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,57 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 85,4%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СОС13, м.д.): 5,08 (1Н, с), 4,33 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 2,58 (1Н, м), 2,50 (1Н, с), 1,95 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,69 (1Н, м), 1,64 (3Н, с), 1,63 (2Н, м), 1,54 (1Н, м), 1,47 (1Н, м), 1,37 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,27 (1Н, м), 1,24 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,14 (1Н, квд, 11=12,7 Гц, 12=3,2 Гц), 0,98 (1Н, квд, 1ι=12,7 Гц, 12=3,2 Гц), 0,87 (3Н, д, 1=6,6 Гц);
13С-ЯМР (СИС13, м.д.): 14,0, 14,7, 19,7, 23,8, 25,7, 26,6, 27,3, 27,6, 35,1, 36,3, 41,7, 42,6, 43,7, 65,6, 118,9, 136,4, 149,3, 171,6;
МС: 308;
ИК (см-1): 2924, 1816 и 1749, 1154, 997.
Пример 4. Синтез смешанного этилкарбоната (диастереомерная смесь)
- 7 021181
По каплям прибавляют 2,27 г (0,021 моль) этилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,11 г (0,022 моль) рацемической ΌΗΆΆ и 2,45 г (0,024 моль) Ν-метилморфолина в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,11 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 93,6%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 5. Синтез смешанного бензилкарбоната (ЗК)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 3,64 г (0,021 моль) бензилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,08 г (0,021 моль) ΌΗΆΆ и 3,31 г (0,024 моль) К2С03 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 7,63 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 97,4%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 6. Синтез смешанного фенилкарбоната (3К)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
н
По каплям прибавляют 3,48 г (0,022 моль) фенилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,08 г (0,021 моль) ΌΗΆΆ и 3,36 г (0,024 моль) К2С03 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,85 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 90,8%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 7. Синтез смешанного 1-хлорэтилкарбоната (3К)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 3,02 г (0,021 моль) 1-хлорэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,03 г (0,021 моль) ΌΗΆΆ и 3,44 г (0,025 моль) К2С03 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,84 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 80,5%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 8. Синтез смешанного пропилкарбоната (3К)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 2,62 г (0,021 моль) пропилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,02 г (0,021 моль) ΌΗΆΆ и 4,22 г (0,031 моль) К2С03 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над М§§04. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,53 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 95,7%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
- 8 021181
Пример 9. Синтез смешанного 2,2,2-трихлор-1,1-диметилкарбоната (ЗК)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 5,08 г (0,021 моль) 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,04 г (0,021 моль) ΌΗΆΆ и 3,85 г (0,028 моль) К2СО3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над Мд§О4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 8,52 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 91,3%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 10. Синтез смешанного 2-хлорэтилкарбоната (ЗК)-дигидроартеаннуиновой кислоты В.
По каплям прибавляют 3,04 г (0,021 моль) 2-хлорэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,01 г (0,021 моль) ΌΗΆΆ и 4,04 г (0,029 моль) К2СО3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин.
Затем смесь дважды промывают водой (2x100 мл) и сушат над Мд§О4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,78 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 93,5%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки.
Пример 11. Синтез артемисинина.
Производное дигидроартемисиновой кислоты (ΌΗΆΆ) формулы (I) или (1а), полученное в вышеописанных примерах 1-10, в количестве 4 г (1 экв.), 0,01 экв. тетрафенилпорфирина и 80 мл метиленхлорида вводят при 20°С в чистый реактор на 0,2 л.
Затем смесь охлаждают до -10°С и барботируют воздух или кислород через смесь (40-50 мл/мин) при перемешивании со скоростью 300-400 об/мин. Спустя 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту (ТРА, 0,5 экв.) и включают галогеновую лампу.
Смесь перемешивают в течение ночи (~19 ч) при -10°С и затем нагревают до 10°С (60 мин) и перемешивают при 10°С в течение 60 мин.
Затем смесь нагревают до 20°С в течение приблизительно 60 мин и затем введение воздуха прекращают, лампу выключают и смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч.
Затем реакционную смесь обрабатывают прибавлением 20 мл воды, затем 20 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3. Полученную смесь затем декантировали и разделяли два слоя. Органический слой затем вновь загружают в сосуд и снова промывают прибавлением 20 мл воды, затем 20 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3. После декантации и разделения слоев органический слой промывают 20 мл воды.
После декантации органический слой впоследствии концентрируют в постепенно возрастающем вакууме при 30°С, используя роторный испаритель. Сухой продукт кристаллизуется при комнатной температуре. Затем прибавляют 12 мл н-гептана и смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С.
Реакционную смесь затем фильтруют на воронке Бюхнера (№ 3). Влажное твердое вещество затем промывают сначала 8 мл и затем 12 мл н-гептана.
Затем влажное твердое вещество сушат в вакууме при 40°С в течение ночи (~15 ч).
Сырой артемисинин получают с хорошим титрованным выходом (62% титр/титр).
Если желательно, может быть проведена дополнительная стадия перекристаллизации в смеси этанол/вода (70/30) для твердого продукта, осажденного в н-гептане. Полученный таким образом артемисинин имеет превосходную чистоту и выход при перекристаллизации более 90%.
Пример 12. Синтез артемисинина.
Раствор смешанного карбонатного производного формулы (I) или (1а), полученного в вышеописанном примере 3, (100 г, 1 экв.) в дихлорметане (550 мл) и 0,00031 экв. тетрафенилпорфирина вводят при 20°С в чистый реактор.
Затем смесь охлаждают до -10°С и барботируют воздух или кислород через смесь (260-300 мл/мин) при перемешивании со скоростью 200 об/мин. Спустя 30 мин включают ртутную лампу и прибавляют трифторуксусную кислоту (ТРА, 0,5 экв.).
Смесь перемешивают в течение 7 ч при -10°С и введение воздуха прекращают, лампу выключают.
- 9 021181
Затем реакционную смесь нагревают до 20°С в течение 30 мин и перемешивают при 20°С в течение
ч.
Затем реакционную смесь обрабатывают прибавлением 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3. Полученную смесь затем декантировали и разделяли два слоя. Органический слой затем вновь загружают в сосуд и снова промывают прибавлением 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3. После декантации и разделения слоев органический слой промывают 200 мл воды.
После декантации органический слой впоследствии концентрируют в постепенно возрастающем вакууме при 30°С, используя роторный испаритель. Сухой продукт кристаллизуется при комнатной температуре. Затем прибавляют 300 мл н-гептана и 30 мл этилового спирта. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до 20°С в течение 1 ч и перемешивают при 20°С в течение 30 мин.
Затем реакционную смесь фильтруют на воронке Бюхнера (№ 3). Влажное твердое вещество затем промывают дважды 200 мл н-гептана.
Затем влажное твердое вещество сушат в вакууме при 40°С в течение ночи (~15 ч).
Выход полученного высокочистого артемисинина составляет 51% без дополнительной стадии перекристаллизации примера 11.
Пример 13. Синтез артемисинина.
Раствор смешанного карбонатного производного формулы (I) или (1а), полученного в вышеописанном примере 3, (650 г, 93% по анализу, 1 экв.) в дихлорметане (4 л) и 0,00027 экв. тетрафенилпорфирина вводят при 20°С в чистый реактор.
Затем смесь охлаждают до -10°С и барботируют воздух или кислород через смесь (900 мл/мин) при перемешивании. Спустя 30 мин включают ртутную лампу и прибавляют трифторуксусную кислоту (ТРА, 0,5 экв.).
Смесь перемешивают в течение ночи при -10°С. Затем реакционную смесь нагревают до 20°С в течение 40 мин, а введение воздуха прекращают и лампу выключают.
Затем реакционную смесь обрабатывают прибавлением 650 мл воды, затем 1300 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3. Полученную смесь затем декантировали и разделяли два слоя. Органический слой затем вновь загружают в сосуд и снова промывают прибавлением 650 мл воды, затем 650 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3. После декантации и разделения слоев органический слой, наконец, промывают 1300 мл воды.
После декантации органический слой впоследствии концентрируют в постепенно возрастающем вакууме при 30°С и прибавляют 1950 мл н-гептана. Концентрирование осуществляют до постоянного объема, чтобы удалить остаточный дихлорметан. Затем прибавляют 195 мл этилового спирта. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до 20°С в течение 2 ч и перемешивают при 20°С в течение 1 ч.
Затем реакционную смесь фильтруют на воронке Бюхнера (№ 3). Влажное твердое вещество затем промывают дважды 1300 мл н-гептана.
Затем влажное твердое вещество сушат в вакууме при 40°С.
Выход полученного высокочистого артемисинина составляет 56% без дополнительной стадии перекристаллизации примера 11.
Титрованные выходы сырого артемисинина, полученные при использовании активированных производных ОНАЛ (примеры 1-10) приведены в таблице.
- 10 021181
| № примера | Название | Выходы (% титр/титр) |
| 1 | Смешанный метилкарбонат (ЗЕ)- | 62,2 |
| дигидроартеаннуиновой кислоты В | ||
| 2 | Смешанный 2,2,2- трихлорэтилкарбонат (ЗЕ)- дигидроартеаннуиновой кислоты В | 58,7 |
| 3 | Смешанный этилкарбонат (ЗЕ)- дигидроартеаннуиновой кислоты В | 62 |
| 5 | Смешанный бензилкарбонат (Зе)- дигидроартеаннуиновой кислоты В | 59,2 |
| б | Смеианннй фенилкарбонат (ЗК)- дигидроартеаннуиновой кислоты В | 58,4 |
| 8 | Смешанный пропилкарбонат (ЗЕ) - дигидроартеаннуиновой кислоты В | 54,5 |
| 10 | Смешанный 2-хлорэтилкарбонат (ЗЕ)-дигидроартеаннуиновой кислоты В | 54,9 |
Результаты показывают, что выходы артемисинина, полученного при использовании активированных производных ΌΗΆΆ согласно настоящему способу, значительно выше таковых, получаемых в литературе при использовании метиловых сложных эфиров ΌΗΆΆ в способах уровня техники, таких как описанные в публикации ТсЦаНсбгоп Ьей. 1993, 4435-4438, которая раскрывает, что выход получаемого артемисинина достигает максимум 30%.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения артемисинина, включающий следующие стадии: получение смеси, содержащей:(ί) производное дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) в которой К1 представляет собой водород; С1-С12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-С10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С2-С12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-Сб-алкильной группы и галогена; С5-С14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше;(ϊϊ) по меньшей мере один органический растворитель и (ίίί) фотосенсибилизатор;воздействие на указанную смесь фотоокисления источником света и выделение полученного таким образом артемисинина.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное дигидроартемисиновой кислоты имеет формулу (να)- 11 021181 в которой Κι является таким, как определено в п.1.
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере один органический растворитель выбран из группы, состоящей из спиртов, хлорированных растворителей, кетонов, сульфоксидов, нитрилов, Ν,Ν-дизамещенных аминов, сложных эфиров, азотсодержащих гетероциклов, простых эфиров, алканов, ароматических растворителей и их смесей.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что по меньшей мере один органический растворитель представляет собой дихлорметан.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что полярный растворитель использован в соотношении приблизительно от 4 до 20 объемов относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) или (Уа).
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор выбирают из бенгальского розового, тетрафенилпорфирина, производных тетрафенилпорфирина, хлорида тетраметилтионина (метиленовый голубой) и толуидинового голубого.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор используют в молярном отношении приблизительно от 0,000001 до 1 экв. относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) или (Уа).
- 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что смесь содержит кислый катализатор.
- 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что кислый катализатор присутствует в количестве 0,5 экв. на 1 экв. соединения формулы (V) или (Уа).
- 10. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что кислый катализатор представляет собой протонную кислоту.
- 11. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что кислый катализатор представляет собой трифторуксусную кислоту.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что включает следующие стадии: получение смеси, содержащей (ί) производное дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) или (Уа), как определено в п.1 или 2, (ίί) по меньшей мере один органический растворитель и (ίίί) фотосенсибилизатор, при окружающей температуре;охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно от -78°С до окружающей температуры при барботировании в нее воздуха или кислорода;добавление каталитического количества кислого катализатора; включение источника света;выдерживание реакционной смеси при той же температуре в течение от 3 до 24 ч;нагревание реакционной смеси до температуры приблизительно от 5 до 15°С в течение от 2 до 4 ч и затем до более высокой температуры приблизительно от 15 до 25°С в течение от 1 до 3 ч; остановка реакции;выдерживание реакционной смеси при температуре приблизительно от 15 до 25°С в течение от 1 до3 ч и выделение полученного таким образом артемисинина.
- 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислый катализатор выбирают среди протонных кислот и/или кислот Льюиса.
- 14. Способ по любому из пп.12, 13, отличающийся тем, что стадию первого охлаждения проводят при температуре между -5 и -20°С;в ходе стадии нагревания реакционную смесь нагревают вплоть до 10°С в течение 2 ч и затем до окружающей температуры в течение 1 ч или после остановки реакции реакционную смесь выдерживают при окружающей температуре в течение 2 ч.
- 15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что включает дополнительную очистку выделенного артемисинина.
- 16. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что артемисинин выделяют осаждением и выделением в смеси алкан/спирт.
- 17. Способ по п.16, в котором алкан выбирают из н-гептана, н-гексана, циклогексана, н-пентана и смеси циклогексана и метилциклогексана и спирт выбирают из этанола и изопропанола.
- 18. Соединение формулы (V)- 12 021181 в которой К! представляет собой водород; Ц-С^-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или Сз-Сю-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1 -С6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С2-С12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; С5-См-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше.
- 19. Соединение формулы (V) по п.18, которое представляет собой диастереоизомер формулы (Уа) в которой К! является таким, как определено в п.18.
- 20. Соединение формулы (V) или (Уа) по любому из пп.18, 19, в которой К! представляет собой водород; С1-С12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-Сюциклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; С2-С12алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; С5-См-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена.
- 21. Соединение формулы (V) или (Уа) по любому из пп.18-20, в которой К! представляет собой С4С12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-С10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена, или С6-С14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6-алкильной группы и галогена.- 13 021181
- 22. Применение соединения формулы (V) или (Уа) в которой К1 представляет собой водород; С1-С12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С3-С10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-Сб-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С2-С12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-Сб-алкильной группы и галогена; С5-С14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-Сб-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше, для получения артемисинина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09305805A EP2289897A1 (en) | 2009-09-01 | 2009-09-01 | Photochemical process for producing artemisinin |
| PCT/EP2010/062811 WO2011026865A1 (en) | 2009-09-01 | 2010-09-01 | Photochemical process for producing artemisinin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201270343A1 EA201270343A1 (ru) | 2012-09-28 |
| EA021181B1 true EA021181B1 (ru) | 2015-04-30 |
Family
ID=41557558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201270343A EA021181B1 (ru) | 2009-09-01 | 2010-09-01 | Фотохимический способ получения артемисинина |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8507697B2 (ru) |
| EP (2) | EP2289897A1 (ru) |
| JP (1) | JP5719366B2 (ru) |
| KR (1) | KR101787777B1 (ru) |
| CN (1) | CN102596967B (ru) |
| AP (1) | AP2988A (ru) |
| AU (2) | AU2010291253B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012004702B1 (ru) |
| CA (1) | CA2772264C (ru) |
| CL (1) | CL2012000554A1 (ru) |
| CO (1) | CO6511258A2 (ru) |
| CY (1) | CY1121969T1 (ru) |
| EA (1) | EA021181B1 (ru) |
| ES (1) | ES2561080T3 (ru) |
| HK (1) | HK1171740A1 (ru) |
| HU (1) | HUE027477T2 (ru) |
| IL (1) | IL218346A0 (ru) |
| MA (1) | MA33596B1 (ru) |
| MX (1) | MX358030B (ru) |
| MY (1) | MY155962A (ru) |
| NZ (1) | NZ598878A (ru) |
| PL (1) | PL2473512T3 (ru) |
| SG (1) | SG178600A1 (ru) |
| SI (1) | SI2473512T1 (ru) |
| WO (1) | WO2011026865A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2289897A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-02 | Sanofi-Aventis | Photochemical process for producing artemisinin |
| EP2751113B1 (en) * | 2011-08-29 | 2017-07-05 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Method and device for the synthesis of artemisinin |
| CN103788110B (zh) * | 2013-11-28 | 2015-10-28 | 湖南科源生物制品有限公司 | 一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法 |
| CN110327984B (zh) * | 2019-07-12 | 2022-04-22 | 西北工业大学 | 一种用于双氢青蒿酸制备青蒿素的Pt@PCN-224光催化剂及其制备方法 |
| CN110590802B (zh) * | 2019-09-18 | 2021-02-02 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种青蒿素的化学半合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5002582A (en) * | 1982-09-29 | 1991-03-26 | Bio-Metric Systems, Inc. | Preparation of polymeric surfaces via covalently attaching polymers |
| CN1023603C (zh) * | 1990-01-12 | 1994-01-26 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 青蒿酸合成青蒿素的方法 |
| US4992561A (en) * | 1990-05-11 | 1991-02-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Simple conversion of artemisinic acid into artemisinin |
| CN1034017C (zh) * | 1993-03-25 | 1997-02-12 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 4位取代青蒿素类似物 |
| IN184682B (ru) | 1995-12-29 | 2000-09-23 | Council Scient Ind Res | |
| JP3148136B2 (ja) * | 1996-12-26 | 2001-03-19 | 高砂香料工業株式会社 | 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒 |
| US5995084A (en) * | 1997-01-17 | 1999-11-30 | Tritech Microelectronics, Ltd. | Touchpad pen-input and mouse controller |
| IN188174B (ru) | 1997-03-17 | 2002-08-31 | Council Scient Ind Res | |
| JP3549390B2 (ja) * | 1998-03-23 | 2004-08-04 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム−ホスフィン錯体及びその製造方法 |
| US20060270863A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Amyris Biotechnologies | Conversion of amorpha-4,11-diene to artemisinin and artemisinin precursors |
| WO2009088404A1 (en) | 2007-12-30 | 2009-07-16 | Amyris Biotechnologies, Inc. | Processes for the preparation of artemisinin an its precursors |
| EP2289897A1 (en) * | 2009-09-01 | 2011-03-02 | Sanofi-Aventis | Photochemical process for producing artemisinin |
-
2009
- 2009-09-01 EP EP09305805A patent/EP2289897A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-09-01 AU AU2010291253A patent/AU2010291253B2/en active Active
- 2010-09-01 PL PL10751915T patent/PL2473512T3/pl unknown
- 2010-09-01 MY MYPI2012000913A patent/MY155962A/en unknown
- 2010-09-01 US US12/873,925 patent/US8507697B2/en active Active
- 2010-09-01 WO PCT/EP2010/062811 patent/WO2011026865A1/en active Application Filing
- 2010-09-01 EA EA201270343A patent/EA021181B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-01 EP EP10751915.9A patent/EP2473512B1/en active Active
- 2010-09-01 CN CN201080049390.1A patent/CN102596967B/zh active Active
- 2010-09-01 BR BR112012004702-7A patent/BR112012004702B1/pt active IP Right Grant
- 2010-09-01 JP JP2012526082A patent/JP5719366B2/ja active Active
- 2010-09-01 HU HUE10751915A patent/HUE027477T2/en unknown
- 2010-09-01 KR KR1020127008220A patent/KR101787777B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-01 MX MX2012002652A patent/MX358030B/es active IP Right Grant
- 2010-09-01 CA CA2772264A patent/CA2772264C/en active Active
- 2010-09-01 SG SG2012014114A patent/SG178600A1/en unknown
- 2010-09-01 NZ NZ598878A patent/NZ598878A/xx unknown
- 2010-09-01 SI SI201031120A patent/SI2473512T1/sl unknown
- 2010-09-01 ES ES10751915.9T patent/ES2561080T3/es active Active
- 2010-09-01 AP AP2012006186A patent/AP2988A/xx active
-
2012
- 2012-02-27 IL IL218346A patent/IL218346A0/en active IP Right Grant
- 2012-02-29 CL CL2012000554A patent/CL2012000554A1/es unknown
- 2012-03-21 MA MA34707A patent/MA33596B1/fr unknown
- 2012-03-22 CO CO12048458A patent/CO6511258A2/es active IP Right Grant
- 2012-12-03 HK HK12112455.9A patent/HK1171740A1/zh unknown
-
2013
- 2013-07-12 US US13/940,316 patent/US20130299338A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-27 CY CY20161100071T patent/CY1121969T1/el unknown
- 2016-06-16 AU AU2016204057A patent/AU2016204057B2/en active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HSING-JANG LIU ET AL.: "A total synthesis of the antimalarial natural product (+)-Qinghaosu", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 34, no. 28, 1993, pages 4435-4438, XP002565213, cited in the application, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016204057B2 (en) | Photochemical process for producing artemisinin | |
| JP6225103B2 (ja) | ９−アザノルアダマンタンｎ−オキシル化合物及びその製造方法、並びに９−アザノルアダマンタンｎ−オキシル化合物を用いた有機分子酸化触媒及びアルコール類の酸化方法 | |
| Chatterjee et al. | Dehydrative intramolecular nitrone cycloaddition in confined aqueous media: a green chemical route to cis-fused chromano [4, 3-c] isoxazoles | |
| CA2327890A1 (en) | Oxidation process using tempo | |
| JP2009073739A (ja) | 医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法 | |
| ES2389261T3 (es) | Compuestos intermedios útiles para preparar dolasetrón | |
| Brückner et al. | Thermal and palladium catalyzed pericyclic rearrangements of a pentaene ester | |
| RU2820550C1 (ru) | Способ получения 2-изобутил-2-метил-1,3-диоксолан-4-она | |
| Matsuo et al. | Concise formal synthesis of (S)-gregatin B | |
| RU2565755C2 (ru) | Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6 | |
| KR102472541B1 (ko) | 막사칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체 | |
| EA019735B1 (ru) | СИНТЕЗ ДИГИДРОТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНДИОЛОВ И СХОДНЫХ ПИРИМИДИНДИОЛОВ | |
| EP1370541B1 (en) | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid | |
| March et al. | Synthesis of (+)-Methyl (R, E)-6-Benzyloxy-4-hydroxy-2-hexenoate and Its Mesylate Derivative | |
| R Iesce et al. | Photooxygenation of electron-poor trisubstituted furans: Novel aspects and applications | |
| WO2024032799A1 (en) | Preparation Method of Tetrodotoxin and its Analog | |
| Born | Concise Stereoselctive Synthesis of Aspidoalbidine Alkaloids & Spliceostatin Derivatives | |
| Kelebekli et al. | A novel and stereospecific synthesis of aminocyclitol: N-tosyldihydroconduramine E2 | |
| JP6054900B2 (ja) | アルコキシアミン化合物、アルコキシアミン型アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法 | |
| JP2014101307A (ja) | イリジウム錯体のフェイシャル体の製造方法 | |
| del Corral et al. | An Easy Procedure for the Preparation of 3-Methylidenetetrahydrofurans from Dimethyl Succinates | |
| JP2017200929A (ja) | イリジウム錯体のフェイシャル体の製造方法 | |
| LU86514A1 (fr) | Alkyl-5 indolo-naphtyridines,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| ElSohly | Strategies and Tactics for the Synthesis of Polycyclic Alkaloids | |
| FR2512026A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 2-oxycephalosporines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |