RU2565755C2 - Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6 - Google Patents
Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2565755C2 RU2565755C2 RU2014123592/04A RU2014123592A RU2565755C2 RU 2565755 C2 RU2565755 C2 RU 2565755C2 RU 2014123592/04 A RU2014123592/04 A RU 2014123592/04A RU 2014123592 A RU2014123592 A RU 2014123592A RU 2565755 C2 RU2565755 C2 RU 2565755C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pheophorbide
- formula
- chloroform
- compound
- methyl ester
- Prior art date
Links
- 0 CCC(C(C=C([C@](C)C1C(*)=O)NC1=C(CC(*)=O)C(C(CC*)C1C)=NC1=C[C@@](C1C)N2C)=N3)=C(C)C3=CC2=C1C=C Chemical compound CCC(C(C=C([C@](C)C1C(*)=O)NC1=C(CC(*)=O)C(C(CC*)C1C)=NC1=C[C@@](C1C)N2C)=N3)=C(C)C3=CC2=C1C=C 0.000 description 2
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к вариантам способа получения соединений формулы (I) взаимодействием феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином. При этом феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-50-кратным по молям количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 20-40°C до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а; полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной фармацевтически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С4-С12)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют; органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ : алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I); раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают. В формуле (I) n равно 3-11, R представляет Н или CH3. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом за минимальное время. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно к способу получения группы производных хлорина e6 формулы (I):
где n равно 3-11,
R представляет Н или CH3,
способных найти применение в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) рака и других новообразований.
Уровень техники
Известен способ получения производных хлорина e6, основанный на реакции феофорбида а формулы (II) с соответствующим амином, в результате которой происходит раскрытие экзоцикла феофорбида и образование соответствующего амида хлорина e6.
Так, например, в сообщении Dugin N.O., Zvialova M.G., Novokiv R.A., Timofeev V.P, Misharin A. Yu., Ponomarev G.V. «Facile Synthesis of 152-Carboxamides of MethylbPheophorbide a» (Macroheterocycles. Vol. 5. No. 2 (2012). Р. 146-148) описывается получение соединения общей формулы (I), где n принимает значение 15. Однако в данной статье раскрытие экзоциклического фрагмента проводилось на метиловом эфире феофорбида a (формула (II), где R=CH3), реакция протекала в тетрагидрофуране в течение длительного промежутка времени (от 14 до 72 часов), при этом данный продукт реакции охарактеризован как побочный.
Наиболее близким к описываемому способу аналогом является способ получения соединений формулы (III), где R представляет собой бутил, гексил и октил, описанный в публикации D.V. Belykh, E.A. Kopylov, I.V. Gruzdev, A.V. Kuchin «Opening of the Extra Ring in Pheophorbide a Methyl Ester by the Action of Amines as a One-Step Method for Introduction of Additional Fragments at the Periphery of Chlorin Macroring» (Russ. J. Org. Chem., 2010, Vol. 46, No. 4, Р. 584-592):
состоящий в перемешивании раствора 50 мг метилового эфира феофорбида а в смеси 0,5 мл первичного амина (бутил-, гексил- или октиламина) и 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 24 часов, 10-кратном разбавлении реакционной смеси хлороформом с последующим прибавлением 1% раствора соляной кислоты для удаления избытка амина в виде соли, отделении органического слоя, промывании его водой до нейтрального значения pH с последующим высушиванием над сульфатом натрия, удалении хлороформа и хроматографировании на силикагеле с применением в качестве элюента смеси четыреххлористый углерод:ацетон (от 50:1 до 30:1). К недостаткам ближайшего аналога следует отнести длительность проведения реакции (до 24 часов) и выделение целевого продукта с невысоким выходом (около 30%).
Технический результат заявленного изобретения заключается в получении производных хлорина e6 формулы (I) с более высоким выходом за минимальное время для возможного применения полученных соединений в качестве ФС для ФДТ рака.
Раскрытие изобретения
В результате проведенных исследований авторы установили, что технический результат изобретения может быть достигнут созданием следующих объектов изобретения.
Первым объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I)
где n равно 3-11,
R представляет H или CH3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, при осуществлении которого:
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-50-кратным по молям количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 20-40°C до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной фармацевтически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С4-С12)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ:алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.
Предпочтительно в предлагаемом способе на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана.
Также предпочтительно на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.
Кроме того, предпочтительно на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ: алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.
Далее предпочтительно феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а обрабатывают 30-50-кратным количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 35-40°C в хлороформе.
Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I),
где n равно 3-11,
R представляет Н или СН3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, при осуществлении которого:
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-20-кратным количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 20-40°C в присутствии соединения, ускоряющего реакцию, выбранного из группы, состоящей из диметилформамида (ДМФА), триэтиламина, метилдиэтиламина и метил(ди-изопропил)амина до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной физиологически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С4-С12)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната щелочного металла до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ:алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.
Предпочтительно в другом предлагаемом способе на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана, а кислота является хлористоводородной кислотой.
Также предпочтительно на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.
Кроме того, предпочтительно при использовании на стадии а) ДМФА в качестве ускоряющего реакцию соединения он является сорастворителем и его содержание составляет не более 50 об.%.
Кроме того, также предпочтительно в качестве соединения, ускоряющего реакцию, применяют триэтиламин.
Дале предпочтительно на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ: алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.
Осуществление изобретения
Достижение технического результата изобретения будет далее подтверждено примерами его предпочтительного осуществления.
Примеры 1-15. Получение соединений формулы (I)
Для получения соединений формулы (I) используют доступный в продаже феофорбид а (CAS RN 15664-29-6, Chemleader Biomedical Co. Ltd.).
Феофорбид а также можно получить из биомассы микроводоросли Spirulina platensis. Для этого из биомассы экстракцией слабощелочной водно-этанольной смесью удаляют примеси, после чего проводят деструкцию клеточных систем глубоким охлаждением жидким азотом, и затем биомассу повторно экстрагируют спиртсодержащим экстрагентом, удаляют магний из координационной сферы хлоринового макроцикла обработкой соляной кислотой и отделяют образующийся осадок феофитина а. Дальнейшие стадии (кислотный гидролиз и др.), приводящие к феофорбиду а или соединению формулы (II), где R=СН3, известны специалисту в данной области техники.
Реакцию размыкания экзоцикла феофорбида а под действием первичных неразветвленных алифатических аминов проводят в инертной атмосфере в темноте при температуре в интервале 20-40°C, для чего растворяют феофорбида а с получением раствора с концентрацией феофорбида а не менее 50 ммоль/л и при перемешивании в токе инертного газа, например аргона, добавляют 10-50 мольный избыток соответствующего первичного амина. В таблице 1 символом «*» обозначено использование ДМФА в качестве сорастворителя и ускоряющего реакцию соединения. Символами «**» обозначено добавление триэтиламина (Et3N) в количестве 5-10 моль/моль феофорбида а в качестве соединения, ускоряющего реакцию.
После завершения реакции реакционную смесь промывают разбавленным раствором хлористоводородной кислоты для удаления из смеси непрорегировавшего амина, экстрагируют хлороформом и промывают водой до нейтральной реакции среды, сушат и очищают методом колоночной хроматографии. Переосаждают из смеси ацетон-гексан или хлороформ-петролейный эфир.
Температурные режимы, избыток используемого амина, продолжительность реакции и выходы очищенных продуктов приведены в таблице 1.
Claims (11)
1. Способ получения соединений формулы (I)
где n равно 3-11,
R представляет Н или CH3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, отличающийся тем, что:
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-50-кратным по молям количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 20-40°C до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной фармацевтически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С4-С12)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ : алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.
где n равно 3-11,
R представляет Н или CH3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, отличающийся тем, что:
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-50-кратным по молям количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 20-40°C до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной фармацевтически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С4-С12)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ : алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ : алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.
5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а обрабатывают 30-50-кратным количеством (С4-С12) алкиламина при температуре 35-40°C в хлороформе.
6. Способ получения соединений формулы (I),
где n равно 3-11,
R представляет Н или СН3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, отличающийся тем, что
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-20-кратным количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 20-40°C в присутствии соединения, ускоряющего реакцию, выбранного из группы, состоящей из диметилформамида (ДМФА), триэтиламина, метилдиэтиламина и метил(ди-изопропил)амина до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной физиологически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С4-С12)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната щелочного металла до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ: алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.
где n равно 3-11,
R представляет Н или СН3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, отличающийся тем, что
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-20-кратным количеством (С4-С12)алкиламина при температуре 20-40°C в присутствии соединения, ускоряющего реакцию, выбранного из группы, состоящей из диметилформамида (ДМФА), триэтиламина, метилдиэтиламина и метил(ди-изопропил)амина до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной физиологически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С4-С12)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната щелочного металла до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ: алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана, а кислота является хлористоводородной кислотой.
8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.
9. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что при использовании на стадии а) ДМФА в качестве ускоряющего реакцию соединения он является сорастворителем и его содержание составляет не более 50 об.%.
10. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что в качестве соединения, ускоряющего реакцию, применяют триэтиламин.
11. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ : алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014123592/04A RU2565755C2 (ru) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014123592/04A RU2565755C2 (ru) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014123592A RU2014123592A (ru) | 2014-09-27 |
| RU2565755C2 true RU2565755C2 (ru) | 2015-10-20 |
Family
ID=51656489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014123592/04A RU2565755C2 (ru) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2565755C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002098882A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Ceramoptec Industries, Inc. | Water-soluble porphyrin derivatives for photodynamic therapy, their use and manufacture |
| RU2304583C1 (ru) * | 2006-06-20 | 2007-08-20 | Государственное учреждение Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук | Способ синтеза ди- и триаминохлоринов |
-
2014
- 2014-06-10 RU RU2014123592/04A patent/RU2565755C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002098882A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Ceramoptec Industries, Inc. | Water-soluble porphyrin derivatives for photodynamic therapy, their use and manufacture |
| RU2304583C1 (ru) * | 2006-06-20 | 2007-08-20 | Государственное учреждение Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук | Способ синтеза ди- и триаминохлоринов |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| D.V. BELYKH ET AL., Opening of the extra ring in pheophorbide alpha methyl ester by the action of amines as a one-step method for introduction of additional fragments at the periphery of chlorin macroring, Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol.46(4), p.577-585. * |
| N. O. DUGIN ET AL., Facile synthesis of 15 2- carboxamides of methyl pheophorbide alpha, Macroheterocycles, vol.5(2), 2012, p.146-148 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014123592A (ru) | 2014-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10450324B2 (en) | Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs | |
| KR101934096B1 (ko) | 이델라리십의 제조방법 | |
| EP3527573B1 (en) | Synthesis of polycyclic-carbamoylpyridone compounds | |
| JP5323693B2 (ja) | 光活性剤としてのクロリンｅ６誘導体の組成物およびクロリンｅ６誘導体を製造する方法 | |
| CN102459275A (zh) | 制备吗啡烷和吗啡酮化合物的方法 | |
| AU2016204057B2 (en) | Photochemical process for producing artemisinin | |
| EA017287B1 (ru) | Способ получения морфийных соединений | |
| EP2397141A1 (en) | Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof | |
| JP2008525312A (ja) | Ｌ−ビオプテリンの製造方法 | |
| US11236062B2 (en) | Method for producing 5-(bromomethyl)-1-benzothiophene | |
| RU2565755C2 (ru) | Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6 | |
| US9399642B2 (en) | Pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same | |
| CN101891686A (zh) | N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法 | |
| ES2955674T3 (es) | Método para producir derivados de espirocíclicos cis-alcoxi-sustituidos 1-h-pirrolidina-2,4-diona | |
| CN110734443B (zh) | 一种他达拉非有关物质i的制备方法 | |
| CN109608413B (zh) | 一种2-全氟烷基苯并噻唑类化合物及其制备方法 | |
| JP2013103884A (ja) | ピタバスタチンカルシウム塩の工業的製造方法 | |
| Friesen et al. | A highly stereoselective conversion of α-allenic alcohols to syn-1, 2-diol derivatives | |
| RU2337103C1 (ru) | Способ синтеза производных хлорофилла с двумя n, n-диметиламинометильными группами | |
| JP2009073739A (ja) | 医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法 | |
| US20130023681A1 (en) | Stabilized doxercalciferol and process for manufacturing the same | |
| WO2015128504A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique | |
| CA3074247A1 (en) | Process for the preparation of ixazomib citrate | |
| CA2244508C (fr) | Nouveaux composes de bis pyrido¬4,3-b|carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2009120599A (ja) | エトドラクエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190611 |