CN102459275A - 制备吗啡烷和吗啡酮化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用作药物的吗啡烷化合物和吗啡酮化合物的合成方法。本发明还包括用于制备这些化合物的新的中间体。所述方法包括将东罂粟碱季铵化以生成R-和S-异构(在氮上)的季铵盐的混合物。所述R-异构体容易被分离并转化为多种N-(R)-吗啡烷化合物和N-(S)-吗啡酮化合物。可以将所述R-异构体、S-异构体或者R-和S-异构体的混合物去甲基化并转化为多种吗啡烷和吗啡酮化合物。

Description

制备吗啡烷和吗啡酮化合物的方法
发明领域
本发明涉及制备多种阿片类镇痛药的方法和中间体，所述阿片类镇痛药包括吗啡烷和吗啡酮化合物，如纳曲酮、R-甲基纳曲酮、丁丙诺啡、6-酮基纳布啡(nalbuphone)和纳布啡。
背景技术
阿片类镇痛药常用于重度疼痛患者的选择性治疗。除了有益的镇痛效果外，阿片类药物还诱导不期望的副作用(如成瘾、便秘、恶心和呼吸抑制)。通常给药的药物为从鸦片或罂粟杆分离的天然存在的阿片制剂、吗啡和可待因以及衍生自蒂巴因(如羟可酮和丁丙诺啡)的半合成阿片类药物。其对人体内的特定阿片样受体的激动作用引起强烈的生物反应。相反，用于阿片依赖性患者的快速戒毒的纳曲酮和甲基纳曲酮是阿片类拮抗剂的实例。
Goldberg及其同事和最近的Cantrell及其同事报道了用适合的甲基化试剂(如碘甲烷或溴甲烷)从纳曲酮合成甲基纳曲酮[参见Goldberg等人，US 4176186和Cantrell等人，WO 2004/043964]。尽管季铵化吗啡生物碱以两种非对映异构体形式存在(季铵化氮表示另一手性中心)，但这两篇文献并未报道可能的非对映异构盐，而是报道了单独的异构体。在2006年首次报道了(R)-和(S)-甲基纳曲酮的两种“非对映立体选择性”合成。(R)-甲基纳曲酮(1)和(S)-甲基纳曲酮(2)的结构如路线1所示。
Figure BPA00001482270500011
纳曲酮与溴甲烷的反应主要得到了(R)-甲基纳曲酮[参见Doshan，H.D.；Perez，J.WO 2006/127899]，其可能是Cantrell和Goldberg.Wang等人报道的相同化合物。[WO 2008/109156]研发了进一步改进的方法，其通过在(相对于纳曲酮)0.01-0.25当量的HBr的存在下使纳曲酮在无水非质子偶极溶剂中反应以抑制C-3-氢氧化物的甲基化。在同一申请中，他们通过首先用乙酰基保护C-3-氢氧化物，在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中用溴甲烷季铵化乙酰基纳曲酮，然后脱除C-3-乙酰基，以83-87％的摩尔收率得到粗产物(R)-溴化甲基纳曲酮(MNTX)，来实现进一步的改进。
Dlubala报道了纳曲酮向溴化甲基纳曲酮的转化，其通过首先用苄基保护3-O位，将苄基保护的纳曲酮与硫酸二甲酯反应，然后将得到的甲基纳曲酮甲基硫酸盐转化为两性离子，然后脱除3-O-苄基保护基，并通过加入HBr水溶液同时沉淀溴化甲基纳曲酮，还主要得到(R)-甲基纳曲酮[参见Dlubala，WO 2008/034973，US 2008/0214817]。将环丙基亚甲基溴化物(cyclopropylmethylenebromide)加入到羟吗啡酮中得到(S)-异构体[参见Wagoner，H.等人，WO 2006/127898]。并不令人吃惊的是，甲基纳曲酮的(S)-异构体表现出与先前文献报道所不同的活性。该发现与Bianchetti及其同事的发现相一致，他们研究了衍生自左洛啡烷、烯丙吗啡和纳洛酮的四元阿片类拮抗剂的三对非对映异构体的体内和体外活性[Bianchetti，A.等人，LifeSciences 1983，33(Suppl.1)，415-418]。只有通过将烷基化吗啡衍生物甲基化制备的非对映异构体表现出拮抗活性。
Goldberg等人、Cantrell等人、Doshan和Perez、Wang等人以及Dlubala的制备甲基纳曲酮的现有技术方法均以纳曲酮为原料。有数条从生物有效的原材料(吗啡、可待因、蒂巴因和东罂粟碱(oripavine))得到纳曲酮的可能的路线(参见路线2)，并且全部可能的路线最少需要6步的化学转化，且不包括中间体或最终产物的纯化。此外，当包括中间体和/或最终产物的纯化以满足药物的质量要求时，在各种情况下最终产物的相对于生物有效的原料的摩尔收率低于30％。需严格控制产生生物原料的罂粟植物的培养，并限制其供应。各化学转化中的相对较高的原料成本和生产成本影响了最终产物的价格。
Figure BPA00001482270500031
这些路线的共同特点为：在一些点脱除各生物原料共同的N-17甲基，添加环丙基亚甲基，并且在最终步骤中加回甲基。如之前所述，用环丙基甲基卤化物(例如羟吗啡酮)将氮季铵化得到不期望的在氮处的S构型。
即使对于纳曲酮向溴化甲基纳曲酮的转化，化学转化步骤的数量为1(Cantrell等人，路线3)至4(Doshan和Perez；路线4)至5(Dlubala，路线5)。在最近的申请中，Wang等人[WO 2008/109156]指出较早的一步Cantrell方法以60％的摩尔收率得到纯度约90％的溴化甲基纳曲酮，其需要三步纯化以得到纯的溴化甲基纳曲酮。Wang等人研发了一锅法操作，其包括三个化学转化(路线6)并以较好收率(粗产物83-87％，纯化后71％)得到甲基纳曲酮。
Figure BPA00001482270500041
Figure BPA00001482270500051
尽管从生物原料开始的最短路线需要最少七步化学转化，但通过纳曲酮将生物原料转化为甲基纳曲酮最有效的方法需要最小九步化学转化。
纳曲酮合成的代表性实例如路线7-8所示。路线7显示了制备纳曲酮的常用商业路线，其为在65-69℃下，在环丙基溴甲烷和碳酸氢钠的存在下，在二甲基乙酰胺中将去甲羟吗啡酮烷基化6小时，以88.6％的收率得到纳曲酮[Dlubala；US 2008/0214817A1]。还可通过用环丙基甲醛(cyclopropylcarboxaldehyde)还原烷基化，从去甲羟吗啡酮制备纳曲酮[Goodwin等人，WO 2006/035195；路线8]。以盐酸盐形式分离的纳曲酮的收率为74-83％。
Figure BPA00001482270500061
去甲羟吗啡酮可以在6步中从吗啡制备[Wallace，US 5112975]，或通过羟吗啡酮，按照Kavka所描的步骤操作在6步中从蒂巴因制备[US4639520]。还可使用Wang等人，2008118654/WO-A1、Dung等人，WO2008072018或Huang，WO 2008048711和WO 2008048957所述的步骤从东罂粟碱制备羟吗啡酮。
Huang等人[US专利5869669、6008354和6013796]记载了7-9个化学步骤的从吗啡和可待因开始的纳曲酮的合成。在随后的申请中，Huang，[Penick的US 20080125592]记载了6个化学步骤的从东罂粟碱开始的纳曲酮的合成，其被组合为三个单元操作。
除了生物有效原料的低的总转化和化学转化的数量外，还存在将最后的痕量S-异构体从期望的溴化甲基纳曲酮的R-异构体中分离，以得到含有不高于ICH Guidelines指定的药物中相关物质水平(NMT 0.15％)的水平的产物的问题。路线中6概述的Doshan所述的制备得到含有94.4％的R-MNTX和4.7％的S-MNTX的粗产物。第一次从甲醇中重结晶后，该产物含有98.0％的R-MNTX和1.5％的S-MNTX。第二次重结晶后，该产物含有98.3％的R-MNTX和1.2％的S-MNTX。在此基础上，伴随R-MNTX损失的多次重结晶是得到含有少于0.15％的S-MNTX的产物所必需的。
Wang等人的操作得到含有1.25-1.47％的S-甲基纳曲酮非对映异构体甲基纳曲酮以及0.49-0.60％的未反应的纳曲酮和甲基纳曲酮的粗产物，经纯化后得到含有0.30-0.40％的S-甲基纳曲酮非对映异构体以及0.08-0.15％的未反应的纳曲酮的产物。
大多数文献中丁丙诺啡的制备包括蒂巴因或东罂粟碱或其被保护的衍生物与甲基乙烯基酮的[4+2]环加成反应，以及随后的还原。格氏反应通常用于将适合的烷基连接到C-7侧基上，并通常在合成后期使用去甲基化-再烷基化反应顺序进行N-环丙基亚甲基的连接。这样的丁丙诺啡的制备的代表性实例为Zhong等人[US 7,119,100]、Mannino等人[US 2008/0312441]、Bentley等人[GB 1136214、US 3,433,791]、Huang等人[US 2008/0125592]和Zhang等人[Yiyao Gongye，第2卷，6-8，1983]。
发明概述
已研发了合成吗啡烷和吗啡酮化合物的新方法，所述化合物包括但不限于纳曲酮、R-甲基纳曲酮、丁丙诺啡、6-酮基纳布啡和纳布啡。该方法包括东罂粟碱或蒂巴因的N-取代以提供相应的(R)-和(S)-N-取代的衍生物的混合物。用已知方法(如沉淀、重结晶或色谱法)以基本上纯的形式分离期望的R-异构体，并将其转化为例如R-甲基纳曲酮或R-甲基布酚宁(R-methylbuphenone)。包括所述S-异构体以及所述R-和S-异构体的混合物在内的剩余副产物为去甲基化的，并且生成的N-取代去甲东罂粟碱(nororipavine)或其类似物被转化为吗啡烷和吗啡酮化合物(包括但不限于纳曲酮、R-甲基纳曲酮、丁丙诺啡、6-酮基纳布啡和纳布啡)。当然也可使用R-异构体作为原料进行后一系列的反应。从R-异构体制备R-甲基纳曲酮有利地避免了与纳曲酮的立体选择性甲基化相关的问题。该N-去甲基化路线代表了有利地利用来自初始的N-取代反应的副产物的方法，减少了浪费，并提高了合成吗啡烷和吗啡酮化合物的全部过程的效率。
因此，本发明包括制备用于合成吗啡烷和吗啡酮化合物的中间体的方法，其包括：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物在形成式R-(Ia)和S-(Ib)化合物的条件下反应：
Figure BPA00001482270500081
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
LG为离去基团；
PG为保护基；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化；并且
(b)任选地，分离所述式R-(Ia)化合物；并且
(c)任选地，在N-去甲基化条件下处理所述式S-(Ib)化合物、所述式R-(Ia)化合物或者所述式R-(Ia)化合物和所述式S-(Ib)化合物的混合物以形成式(IV)化合物：
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
LG为离去基团；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
上述方法提供了在多种吗啡酮和吗啡烷的制备中用作原料的中间体，即式R-(Ia)、S-(Ib)和(IV)化合物。有利的是，该方法在吗啡酮类和吗啡烷类的制备早期进行，且避免了使用较大的烷化剂(如环烷基甲醇化物(cycloalkylmethylate))季铵化N-17氮的步骤，所述较大的烷化剂通常提供不期望的该氮处的S构型作为主要产物。在本发明的方法中，如需要，所述季铵化步骤在后期进行，且使用较小的甲基化试剂进行，所述较小的甲基化试剂提供期望的R构型作为主要产物。
在本发明一实施方案中，式R-(Ia)或S-(Ib)化合物或其混合物用于制备R-甲基纳曲酮、S-甲基纳曲酮或其混合物，或其类似物。在该实施方案中，式R-(Ia)和/或S-(Ib)化合物与单线态氧源反应以形成新的内过氧化物中间体或与过酸反应以形成14-羟吗啡酮衍生物，其均被还原为R-甲基纳曲酮和/或S-甲基纳曲酮或其类似物。
因此，本发明还包括制备R-甲基纳曲酮或其式(VIa)的类似物的方法，其包括：
(a)将式R-(Ia)化合物与单线态氧源在形成式R-(Va)化合物的条件下反应；并且
(b)在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(Va)化合物，或在形成式R-(VIIa)化合物的条件下还原所述式R-(Va)化合物，然后在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(VIIa)化合物：
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
本发明还包括制备S-甲基纳曲酮或其式(VIb)的类似物的方法，其包括：
(a)将式S-(Ib)化合物与单线态氧源在形成式S-(Vb)化合物的条件下反应；并且
(b)在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(Vb)化合物，或在形成式S-(VIIb)化合物的条件下还原所述式S-(Vb)化合物，然后在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(VIIb)化合物：
Figure BPA00001482270500111
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
本发明还包括制备R-甲基纳曲酮或其式(VIa)的类似物的方法，其包括：
(a)在形成式R-(VIIa)化合物的条件下将式R-(Ia)化合物与过酸反应；并且
(b)在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(VIIa)化合物：
Figure BPA00001482270500121
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
本发明还包括制备S-甲基纳曲酮或其式(VIb)的类似物的方法，其包括：
(a)在形成式S-(VIIb)化合物的条件下将式S-(Ib)化合物与过酸反应；并且
(b)在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(VIIb)化合物：
Figure BPA00001482270500122
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明另一实施方案中，式(IV)化合物被转化为吗啡酮类和吗啡烷类，例如但不限于纳曲酮、R-甲基纳曲酮、纳布啡、6-酮基纳布啡和丁丙诺啡，及其类似物。因此，在另一实施方案中，本发明包括合成式(VIII)化合物的方法，其包括在形成式(IX)化合物的条件下将式(IV)化合物与单线态氧源或过酸反应，将所述式(IX)化合物在形成所述式(VIII)化合物的条件下还原：
Figure BPA00001482270500131
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
式(VIII)化合物的甲基化提供了主要为R-构型的甲基纳曲酮及其类似物(包括R-甲基6-酮基纳布啡)。
在本发明另一实施方案中，式(IV)化合物用于制备丁丙诺啡或其类似物。在该实施方案中，将式(IV)化合物与甲基乙烯基酮在[4+2]环加成条件下反应，然后将双键还原，使用例如格氏试剂在C-7侧基上接入烷基基团，并视需要脱除任意保护基，以提供丁丙诺啡或其类似物。
因此，本发明包括制备式(X)化合物(包括丁丙诺啡及其类似物)的方法，其包括将式(IV)化合物与甲基乙烯基酮在环加成反应条件下反应，然后在形成式(XI)化合物的条件下还原，然后将所述式(XI)化合物与式(XII)试剂在形成所述式(X)化合物的条件下反应：
Figure BPA00001482270500141
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
Y为适合的平衡阳离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明另一实施方案中，包括式R-(Va)或S-(Vb)的化合物或其混合物：
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明又一实施方案中，包括提高如上所定义的式R-(Ia)的R异构体相对于式S-(Ib)的S-异构体的比率的方法，其包括在约100℃至约130℃下加热包含式(I)的R-异构体和式(I)的S-异构体的混合物以选择性地降解所述S-异构体，并冷却以提供冷却的混合物，并使该冷却的混合物通过氧化铝柱以选择性地吸收S-异构体的降解产物，并收集包含R-异构体富集的混合物的柱洗脱液。
本发明还包括分离甲基纳曲酮的R-和S-异构体的混合物的方法，其包括使所述混合物进行HPLC或SMB色谱层析。
本发明还包括分离氯化甲基纳曲酮的R-和S-异构体的混合物的方法，其包括将氯化甲基纳曲酮转化为两性离子，并通过HPLC或SMB色谱法分离R-和S-两性离子的混合物，并通过加入氢溴酸将分离的两性离子转化为溴化物盐。
从以下详细说明中，本发明的其它特点和优点会更加清楚。然而，应当理解的是，所述详细说明和表明本发明的优选实施方案的具体实施例仅以示例方式给出，因为本领域技术人员从所述详细说明中会清楚，各种变化和修改均在本发明的精神和范围之内。
附图简述
现在参考附图对本发明进行更加详细的说明，其中：
图1显示(R，S)-甲基纳曲酮和杂质((R，S)-还原的甲基纳曲酮)的混合物的HPLC谱的实例。
发明详述
(i)定义
除非另外声明，以下定义适用于本发明全部方面和实施方案。
无论单独使用或作为取代基的部分使用，本文所用的术语“烷基”包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外注明，当与烷基一起使用时，“C1-6”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链碳链。
本文所用的术语“环烷基”意指单环或多环饱和碳环，并包括例如环丙基、环丁基、环戊基、二环[2.2.2]辛烷等。
本文所用的术语“卤代(halo)”意指卤素，并包括氯代、氟代、溴代和碘代。本文所用的术语“卤素离子(halide)”意指卤素阴离子，包括Cl-、Br-、F-和I-。
本文所用的术语“氟取代”意指基团上的一个或多个(包括全部)氢被氟替代。氟取代烷基的实例为CF3、CF2CF3、CH2CF3等。氟取代的芳基的实例为C6F5、C6H4F等。
本文所用的术语“氘化”意指基团上的一个或多个(包括全部)氢被氘(即[2H])替代。
本文所用的术语“芳基”是指含有至少一个芳环的环状或多环碳环体系。在一实施方案中，所述芳基为苯基或萘基。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O、S和P的杂原子以及至少一个芳环的芳环或多环体系。例如，所述杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹噁啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基等。
术语“杂环基”包括含有至少一个环(具有至少一个杂原子(如氮、氧、硫或磷)的非芳环或环体系。例如，所述杂环基包括上述杂芳基的所有完全饱和及部分不饱和衍生物。杂环基的实例包括不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基和咪唑烷基。
本领域技术人员应理解，当杂原子为所要求保护的基团的部分时，所述杂原子可能需要被取代以满足该原子的化合价需要。通常，这样的取代基为氢原子或C1-6烷基。
任意上述基团上所加的前缀“亚”(suffix“ene”)意指该基团为二价的，即插入两个其它基团之间。
本文所用的术语“环体系”是指包括单环、稠合双环和多环、桥环和茂金属在内的环结构。
本文所用的术语“多环”意指含有多于一个连接在一起的环的环基，并包括例如含有两个(二环)、三个(三环)或四个(四环)环的基团。所述环可以通过单键、单个原子(螺环)或通过两个原子(稠环和桥环)连接。
本文所用的术语“连接在一起”意指两个取代基通过连接基连接一起以形成环体系。所述连接基包含至少一个原子，但也可以包括数个原子，例如至多20个原子，其任选地包括单环和多环体系。
本文所用的术语“保护基”或“保护基团”或“Pg”等是指这样的化学基团，其保护或掩盖分子的反应性部分，以在处理(manipulate)该分子的另外的部分或使其反应的同时防止该分子的那些反应性部分中发生副反应。在处理或反应完成后，通常在不破坏或分解该分子的条件下移除该保护基。许多常用保护基是本领域已知的，例如在“Protective Groups in OrganicChemistry”McOmie，J.F.W.主编，Plenum Press，1973以及在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，第3版，1999中所述的那些。这些保护基包括但不限于叔丁氧羰基(t-Boc)、甲苯磺酸基(Ts)、甲磺酸基(Ms)、对溴苯磺酸基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三氟甲磺酸基(Tf)、苄基(Bn)、烯丙基、芴甲氧羰基(Fmoc)、C1-16酰基、乙缩醛基和平衡离子等。当所述保护基为平衡离子，其取决于被保护的基团可以为阳离子或阴离子。例如，保护作为阴离子的羟基需要使用适合的阳离子，如碱金属阳离子(例如Na+、K+和Li+)。
除非另外注明，本文所用的术语“反溶剂”是指这样的溶剂，其不溶解特定物质，而是被直接或通过蒸汽扩散加入到所述物质的溶液中以使得所述物质沉淀。
本文所用的术语“过酸”是指包含作为氧化剂的基团“OOH”的化合物。该术语“过酸”还包括多种化合物的混合物，其中至少一种化合物包含“OOH”基团，并且该混合物用作氧化剂。
本文所用的术语“主要异构体”是指这样的立体化学异构体，其是相同化合物的异构体混合物中最丰富的异构体。相反地，本文所用的术语“次要异构体”是指这样的立体化学异构体，其不是相同化合物的异构体混合物中最丰富的异构体。
在本发明的方法中，所述化合物(包括原料和产物)通常以异构体混合物的形式存在。例如，当表明所述R-或S-异构体为反应的产物或原料时，这意味着该异构体以大于R-和S-异构体总量(以重量计)的80％、85％、90％、95％、98％或99％的量存在。
所有本文所述的方法可以间歇法或连续法进行。本领域技术人员会理解，当采用连续法时，可以采用较短的反应时间和较高的反应温度。例如，连续法的反应温度可为比间歇法的相应温度高25℃、50℃、100℃、150℃或200℃。
本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物、基团、原子或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择是在本领域技术人员的技能范围内。本文所述的所有方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。除非另外表明，本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否在在无水或惰性气氛下进行)以优化期望产物的收率，且这些改变是在本领域技术人员的技能范围内。
可以按照已知方法分离本发明方法的产物，例如，可以通过蒸发溶剂、过滤、离心、色谱法或其它适合方法分离所述化合物。
本领域技术人员会认识到，当本发明的反应步骤是在多种溶剂或溶剂体系中进行时，所述反应步骤还可以在适合的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
在对本发明范围的理解中，本文所用的术语“包含”及其派生词意图为开放式术语，其表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但并不排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。以上理解还适用于具有相似含义的词语，如术语“包括”、具有”及它们的派生词。最后，本文所用的程度术语如“基本上”、“约”和“大约”意指使最终结果不发生显著改变的对所修饰术语的合理的偏差量。这些程度术语应当被解释为包括所修饰术语的至少±5％的偏差，条件是该偏差不会否定其所修饰的词语的含义。
(ii)本发明的方法
(a)中间体的制备
本发明包括制备用于合成吗啡烷和吗啡酮化合物的中间体的方法，其包括：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物在形成式R-(Ia)和S-(Ib)化合物的条件下反应：
Figure BPA00001482270500191
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
LG为离去基团；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化；并且
(b)任选地，分离所述式R-(Ia)化合物；并且
(c)任选地，在N-去甲基化条件下处理所述式S-(Ib)化合物、所述式R-(Ia)化合物或者所述式R-(Ia)化合物和所述式S-(Ib)化合物的混合物以形成式(IV)化合物：
Figure BPA00001482270500192
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
LG为离去基团；
PG为保护基；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明的一实施方案中，所述形成式R-(Ia)化合物和式S-(Ib)化合物的条件包括在约40℃至约200℃或约60℃至约100℃的温度下，加入过量(例如相对于式(II)化合物的量，为约2摩尔当量至约20摩尔当量，适宜的为约10摩尔当量至约15摩尔当量)的式(III)化合物，在适合的溶剂中处理式II化合物。在又一实施方案中，在约40℃至约200℃或约60℃至约100℃的温度下，在适合的溶剂中将所述式(II)化合物与过量的所述式(III)化合物反应，然后冷却反应混合物并用适合的碱(例如碱金属碳酸盐)处理，然后用另外的量的所述式(III)化合物处理并加热至约40℃至约200℃或约60℃至约100℃的温度以得到最终反应混合物。在后一实施方案中，将所述最终反应混合物冷却并过滤以提供包含R-(Ia)作为主要异构体的产物。然后将滤液处理以(例如通过加入非极性溶剂(如甲苯、乙醚或等同物))析出包含所述S-异构体(Ib)作为主要异构体的另一产物。
用于所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的反应的适合的溶剂的实例包括但不限于氯仿、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、二甲基乙酰胺、吗啉、六甲基磷酰胺(HMPA)、醇类(例如甲醇、乙醇、1-辛醇)、硝基甲烷、丙酮、二氧六环、3-丁酮、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、萘、二甲基苯甲酰胺、离子液体(例如乙基硝酸铵、1-丁基-3-甲基咪唑鎓(BMIM)盐)、氟相和任意脂族、杂脂族、杂环(环大小为3-10个原子)或碳环(环大小为3-10个原子)溶剂，及其混合物。在一实施方案中，溶剂包括氯仿、N-甲基饱和杂环(例如NMP)和DMF。这三种溶剂有利于更期望的R-异构体(式R-(Ia)化合物)的析出。
在又一实施方案中，所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的反应在约40℃至约200℃或约60℃至约100℃温度下进行约1分钟至约48小时、约10分钟至40小时、约1小时至约35小时、约2小时至约30小时、约10小时至约20小时或约10小时至约15小时。在另一实施方案中，在一段时间内将所述式(III)化合物分两批或更多批或者连续加入至所述式(II)化合物中。
在本发明实施方案中，使用任意已知方法分离所述R-(Ia)异构体，所述方法例如但不限于重结晶、色谱法、示差沉淀和/或用另一手性分子衍生化。在一实施方案中，使用DMF作为反应溶剂导致所述R-(Ia)异构体从反应混合物中析出。在另一实施方案中，通过使用DMF作为重结晶溶剂进行重结晶来从R-和S-异构体混合物中获得所述R-(Ia)异构体。
在本发明一实施方案中，形成所述式(IV)化合物的所述N-去甲基化条件包括在形成所述式(IV)化合物的条件下用适合的亲核试剂处理所述式R-(Ia)化合物、所述式S-(Ib)化合物或者所述式R-(Ia)化合物和所述式S-(Ib)化合物的混合物。在本发明一实施方案中，适合的亲核试剂包括但不限于卤素离子、RS-、RSe-、R2N-、R2P-、RC(O)O-或RC(O)S-的盐或者为R3N，其中R为任意适合的脂族、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团，或者硫、硒、磷或氮的无机盐或其中性形式。在又一实施方案中，所述亲核试剂为硫醇盐亲核试剂，如C1-20烷基S-或C6-18芳基S-的盐，或无机硫醇盐(例如S2 -)。在另一实施方案中，所述亲核试剂为C6-15烷基S-的盐或无机硫醇盐(例如S2 -)。该盐是用任意适合的阳离子，例如碱金属阳离子或有机阳离子(如四烷基铵阳离子)形成的。在又一实施方案中，通过将相应的硫醇与强碱(如甲醇钠、氢化钠、氢化锂或氢化钾以及碳酸钠、碳酸锂或碳酸钾)反应来制备所述硫醇盐。
在本发明一实施方案中，形成所述式(IV)化合物的所述N-去甲基化条件还包括在约40℃至约150℃或约60℃至约100℃的温度下的适合的溶剂。在一实施方案中，所述适合的溶剂为二甲亚砜(DMSO)。在另一实施方案中，在连续法中使用较高的反应温度例如高达约250℃或200℃，以及较短的接触时间。
在本发明另一实施方案中，所述式R-(Ia)、S-(Ib)、(II)和(IV)的化合物中的R1选自氢、甲基和-C(O)-C1-4烷基。
在本发明另一实施方案中，所述式R-(Ia)、S-(Ib)、(III)和(IV)化合物中的R2为R3。在又一实施方案中，R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C6-10芳基、C1-4亚烷基C3-6杂环基和C1-6亚烷基C6-10杂芳基。在又一实施方案中，R3为C1-4亚烷基C3-6环烷基。在另一实施方案中，R3为CH2环丙基或CH2环丁基。
在本发明另一实施方案中，所述式R-(Ia)和S-(Ib)化合物中的Z为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或对溴苯磺酸根等。在又一实施方案中，Z为氯或溴。在又一实施方案中，Z为溴。
在另一实施方案中，所述式(III)化合物中的LG为任意适合的离去基团，例如但不限于卤素(如溴或氯)、甲磺酸基、甲苯磺酸基或对溴苯磺酸基等。通常，阴离子LG变成平衡阴离子Z。
(b)中间体R-(Ia)和/或S-(Ib)向R-甲基纳曲酮和/或S-甲基纳曲酮及其类似物的转化
在本发明一实施方案中，所述式R-(Ia)和/或S-(Ib)化合物被转化为R-甲基纳曲酮和/或S-甲基纳曲酮及其类似物。
因此，本发明还包括制备R-甲基纳曲酮或其式(VIa)的类似物的方法，其包括：
(a)将式R-(Ia)化合物与单线态氧源在形成式R-(Va)化合物的条件下反应；并且
(b)在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(Va)化合物，或在形成式R-(VIIa)化合物的条件下还原所述式R-(Va)化合物，然后在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(VIIa)化合物：
Figure BPA00001482270500231
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
本发明还包括制备S-甲基纳曲酮或其式(VIb)的类似物的方法，其包括：
(a)将式S-(Ib)化合物与单线态氧源在形成式S-(Vb)化合物的条件下反应；并且
(b)在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(Vb)化合物，或在形成式S-(VIIb)化合物的条件下还原所述式S-(Vb)化合物，然后在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(VIIb)化合物：
Figure BPA00001482270500241
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在一实施方案中，用于分别将式R-(Ia)或S-(Ia)化合物转化成式R-(VIa)或S-(VIb)化合物的单线态氧源为使用公知的光氧化操作(参见例如CRCHandbook of Organic Photochemistry and Photobiology，William Horspool和Francesco Lenci主编，CRC Press，2004)提供的那些单线态氧源。例如，在照射下使用四苯基卟啉(TPP)、玫瑰红，亚甲蓝或卟啉，或其聚合物负载形式(polymer-supported version)，以及氧气。本领域技术人员使用已知方法选择适合的溶剂和反应温度以及反应物比率。因此，将式R-(Ia)或S-(Ia)化合物溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中并光致氧化(photo-oxygenated)，以分别提供内过氧化物(Va)或(Vb)，所述光致氧化是例如通过加入光敏剂并向反应混合物中通入氧数小时，同时(例如，取决于光敏剂，使用功率输出为约10W至约5000W，适合地为500W的灯)照射混合物进行的。用于所述光致氧化反应中的溶剂的实例包括但不限于醇类(例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇、丁醇(BuOH)、1-辛醇)、氯仿、二氯甲烷(DCM)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、吗啉、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、丙酮、二氧六环、3-丁酮、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、萘、二甲基苯甲酰胺、离子液体(例如硝酸铵、3-甲基咪唑鎓(BMIM)盐)、氟相或任意脂族、杂脂族、杂环(环大小为3-10个原子)或碳环(环大小为3-10个原子)溶剂，或其混合物。在一实施方案中，使用氯化溶剂(例如氯仿、DCM)和醇(例如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH、1-辛醇)的混合物。在另一实施方案中，使用DCM和MeOH的混合物。在一实施方案中，所述光致氧化反应在约-40℃至约80℃，特别是约5℃至约15℃的温度下进行。在又一实施方案中，使用其它单线态氧源，例如Nardello，Veronique等人，Lanthanum(III)-catalyzed disproportionation of hydrogen peroxide：aheterogeneous generator of singlet molecular oxygen-1O2(1D g)-innear-neutral aqueous and organic media for peroxidation of electron-richsubstrates，Chemistry-A European Journal(2003)，9(2)，435-441中所述的那些。
在一实施方案中，通过加入非极性溶剂(如乙醚或己烷)首先析出内过氧化物粗品来分离所述式R-(Va)或S-(Vb)的内过氧化物。通过过滤或离心分离沉淀物。
在另一实施方案中，分别从式R-(Va)或S-(Vb)化合物形成式R-(VIa)或S-(VIb)化合物的条件包括将化合物氢化的任意已知方法(包括例如转移氢化，或在催化剂(如Pd/C或任意公知的过渡金属氢化催化剂)的存在下使用氢气，或通过使用二酰亚胺)。本领域技术人员使用已知方法选择适合的溶剂和反应温度及反应物比率。在一具体实施方案中，分别从式R-(Va)或S-(Vb)化合物形成式R-(VIa)或S-(VIb)化合物的条件包括在适合的氢化催化剂的存在下，在存在或不存在酸的情况下，将式R-(Va)或S-(Vb)化合物溶解于溶剂或溶剂混合物中。适合的酸的实例包括例如HCl、HBr、HI、H2SO4和任意其它无机酸或任意有机酸(如甲酸或乙酸)，或其混合物。适合的氢化催化剂的实例包括例如Pd、Pd(II)、Pt、Rh和Ir及它们的衍生物。在又一实施方案中，用氢(例如在1atm或任意其它适合压力下的氢)在约0℃至约100℃的温度下处理反应混合物直至原料已完全耗尽。用于所述氢化反应的溶剂的实例包括例如醇类(如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH和1-辛醇)、水、无机酸水溶液和有机酸(如甲酸和乙酸)水溶液，及其混合物。在一实施方案中，当反应完成时，通过过滤剂(如硅藻土或硅胶)过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供粗产物。在又一实施方案中，通过快速柱色谱法或结晶法纯化该粗产物以提供式R-(VIa)或S-(VIb)的化合物。
在另一实施方案中，分别从式R-(Va)或S-(Vb)化合物形成式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物的条件包括将化合物氢化的任意已知方法(包括例如转移氢化，或在催化剂(如Pd/C或任意公知的过渡金属氢化催化剂)的存在下使用氢气，或通过使用二酰亚胺)。本领域技术人员使用已知方法选择适合的溶剂和反应温度及反应物比率。在一具体实施方案中，分别从式R-(Va)或S-(Vb)化合物形成式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物的条件包括在适合的氢化催化剂和催化剂毒的存在下，在存在或不存在酸的情况下，将式R-(Va)或S-(Vb)化合物溶解于溶剂或溶剂混合物中。适合的酸的实例包括HCl、HBr、HI、H2SO4和任意其它无机酸或任意有机酸(如甲酸或乙酸)。适合的氢化催化剂的实例包括Pd、Pd(II)、Pt、Rh和Ir及它们的衍生物。适合的催化剂毒的实例是本领域已知的，并包括例如硫化合物(如元素硫和硫脲)、硫酸钡、铅盐(如乙酸铅或氧化铅)和喹啉。在又一实施方案中，用氢(例如在1atm或任意其它适合压力下的氢)在约0℃至约100℃的温度下处理反应混合物直至原料已完全耗尽。用于所述氢化反应的溶剂的实例包括例如醇类(如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH和1-辛醇)、水、无机酸水溶液和有机酸(如甲酸和乙酸)水溶液，及其混合物。在一实施方案中，当反应完成时，通过过滤剂(如硅藻土或硅胶)过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供粗产物。在又一实施方案中，通过快速柱色谱法或结晶法纯化该粗产物以提供式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物。
在另一实施方案中，分别从式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物形成式R-(VIa)或S-(VIb)化合物的条件包括将化合物氢化的任意已知方法(包括例如转移氢化，或在催化剂(如Pd/C或任意公知的过渡金属氢化催化剂)的存在下使用氢气，或通过使用二酰亚胺)。本领域技术人员使用已知方法选择适合的溶剂和反应温度及反应物比率。在一具体实施方案中，分别从式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物形成式R-(VIa)或S-(VIb)化合物的条件包括在适合的氢化催化剂的存在下，在存在或不存在酸的情况下，将式R-(VIa)或S-(VIb)化合物溶解于溶剂或溶剂混合物中。适合的酸的实例包括例如HCl、HBr、HI、H2SO4和任意其它无机酸或任意有机酸(如甲酸或乙酸)，或其混合物。适合的氢化催化剂的实例包括例如Pd、Pd(II)、Pt、Rh和Ir及它们的衍生物。在又一实施方案中，用氢(例如在1atm或任意其它适合压力下的氢)在约0℃至约100℃的温度下处理反应混合物直至原料已完全耗尽。用于所述氢化反应的溶剂的实例包括例如醇类(如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH和1-辛醇)、水、无机酸水溶液和有机酸(如甲酸和乙酸)水溶液，及其混合物。在一实施方案中，当反应完成时，通过过滤剂(如硅藻土或硅胶)过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供粗产物。在又一实施方案中，通过快速柱色谱法或结晶法纯化粗产物以提供式R-(VIa)或S-(VIb)化合物。
在一实施方案中，在无需分别分离式R-(Va)或S-(Vb)的化合物的情况下，将式R-(Ia)或S-(Ib)的化合物分别转化为式R-(VIa)或S-(VIb)的化合物。因此，式R-(Va)或S-(Vb)的粗品化合物分别被还原为式R-(VIa)或S-(VIb)的化合物。
在又一实施方案中，本发明还包括制备R-甲基纳曲酮或其式(VIa)的类似物的方法，其包括：
(a)在形成式R-(VIIa)化合物的条件下将式R-(Ia)化合物与过酸反应；并且
(b)在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(VIIa)化合物：
Figure BPA00001482270500271
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
本发明还包括制备S-甲基纳曲酮或其式(VIb)的类似物的方法，其包括：
(a)在形成式S-(VIIb)化合物的条件下将式S-(Ib)化合物与过酸反应；并且
(b)在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(VIIb)化合物：
Figure BPA00001482270500281
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明的该备选实施方案中，分别从式R-(Ia)或S-(Ib)化合物形成式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物的条件包括将式R-(Ia)或S-(Ib)化合物溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中并加入过酸。在一实施方案中，分别从式R-(Ia)或S-(Ib)化合物形成式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物的条件还包括约-20℃至约50℃或约-10℃至约20℃的温度以及约10分钟至约10小时或约1小时至3小时的时间。适合的过酸的实例包括过甲酸、过乙酸和间氯过苯甲酸、过氧化氢和OxoneTM。
在该备选实施方案中，式R-(VIIa)或S-(VIIb)化合物分别转化为式R-(VIa)或S-(VIIb)化合物的条件与本文上述的相同转化的条件相同(参见第26页第26行至第27页第11行)。
在本发明又一实施方案中，所述式R-(Ia)、S-(Ib)、R-(Va)、S-(Vb)、R-(VIa)、S-(VIb)、R-(VIIa)和S-(VIIb)化合物中的R1选自氢、甲基和-C(O)-C1-4烷基。
在本发明又一实施方案中，所述式R-(Ia)、S-(Ib)、R-(Va)、S-(Vb)、R-(VIa)、S-(VIb)、R-(VIIa)和S-(VIIb)化合物中的R2为R3。在又一实施方案中，R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C6-10芳基、C1-4亚烷基C3-6杂环基和C1-6亚烷基C6-10杂芳基。在又一实施方案中，R3为C1-4亚烷基C3-6环烷基。在又一实施方案中，R3为CH2环丙基或CH2环丁基。
在本发明又一实施方案中，所述式R-(Ia)、S-(Ib)、R-(Va)、S-(Vb)、R-(VIa)、S-(VIb)、R-(VIIa)和S-(VIIb)化合物中的Z为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或对溴苯磺酸根等。在又一实施方案中，Z为氯或溴。在又一实施方案中，Z为溴。
在上述制备式R-(VIa)或S-(VIb)化合物的方法中，反应物和产物[即式R-(Ia)、S-(Ib)、R-(Va)、S-(Vb)、R-(VIa)、S-(VIb)、R-(VIIa)和S-(VIIb)化合物]可包含一定量(例如少于20％、少于15％、少于10％、少于5％或少于1％)的另一种异构体。反应物和产物还可包含异构体[即式R-(Ia)、S-(Ib)、R-(Va)、S-(Vb)、R-(VIa)、S-(VIb)、R-(VIIa)和S-(VIIb)化合物]的外消旋混合物。
(c)中间体(IV)向吗啡烷和吗啡酮化合物的转化
在本发明其它实施方案中，式(IV)化合物被转化为吗啡酮类和吗啡烷类，例如但不限于纳曲酮、R-甲基纳曲酮、纳布啡、6-酮基纳布啡和丁丙诺啡，及其类似物。因此，在另一实施方案中，本发明包括合成式(VIII)化合物的方法，其包括在形成式(IX)化合物的条件下将式(IV)化合物与单线态氧源或过酸反应，将所述式(IX)化合物在形成所述式(VIII)化合物的条件下还原：
Figure BPA00001482270500301
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明一实施方案中，从式(IV)化合物形成式(IX)化合物的条件包括将式(IV)化合物溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中并加入过酸。在一实施方案中，从式(IV)化合物形成式(IX)化合物的条件还包括约-20℃至约50℃或约-10℃至约20℃的温度以及约10分钟至约10小时或约1小时至3小时的时间。适合的过酸的实例包括但不限于过甲酸、过乙酸和间氯过苯甲酸、过氧化氢和OxoneTM。
在一实施方案中，用于将所述式(IV)化合物转化成所述式(IX)化合物的单线态氧源为使用公知的光氧化操作(参见例如CRC Handbook ofOrganic Photochemistry and Photobiology，William Horspool和FrancescoLenci主编，CRC Press，2004)提供的那些单线态氧源。例如，在照射下使用四苯基卟啉(TPP)、玫瑰红，亚甲蓝或卟啉，或其聚合物负载形式，以及氧气。本领域技术人员使用已知方法选择适合的溶剂和反应温度以及反应物比率。因此，将式(IV)化合物溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中并光致氧化，以形成式(IX)化合物，所述光致氧化是例如通过加入光敏剂并向反应混合物中通入氧数小时，同时(例如，取决于光敏剂，使用功率输出为约10W至约5000W，适合地为500W的灯)照射混合物进行的。用于所述光致氧化反应中的溶剂的实例包括但不限于醇类(例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇、丁醇(BuOH)、1-辛醇)、氯仿、二氯甲烷(DCM)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、吗啉、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷、丙酮、二氧六环、3-丁酮、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、萘、二甲基苯甲酰胺、离子液体(例如硝酸铵、3-甲基咪唑鎓(BMIM)盐)、氟相或任意脂族、杂脂族、杂环(环大小为3-10个原子)或碳环(环大小为3-10个原子)溶剂，或其混合物。在一实施方案中，使用氯化溶剂(例如氯仿、DCM)和醇(例如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH、1-辛醇)的混合物。在另一实施方案中，使用DCM和MeOH的混合物。在一实施方案中，所述光致氧化反应在约-40℃至约80℃，特别是约5℃至约15℃的温度下进行。在又一实施方案中，使用其它单线态氧源，例如Nardello，Veronique等人，Lanthanum(III)-catalyzed disproportionation of hydrogen peroxide：aheterogeneous generator of singlet molecular oxygen-1O2(1D g)-innear-neutral aqueous and organic media for peroxidation of electron-richsubstrates，Chemistry-A European Journal(2003)，9(2)，435-441中所述的那些。
在一实施方案中，在形成式(VIII)化合物的条件下，在移除或不移除反应溶剂的情况下，不分离式(IX)化合物而将其直接处理。在另一实施方案中，从式(IX)化合物形成式(VIII)化合物的条件包括将化合物氢化的任意已知方法(包括例如转移氢化，或在催化剂(如Pd/C或任意公知的过渡金属氢化催化剂)的存在下使用氢气，或通过使用二酰亚胺)。本领域技术人员使用已知方法选择适合的溶剂和反应温度及反应物比率。在一具体实施方案中，从式(IX)化合物形成式(VIII)化合物的条件包括在适合的氢化催化剂的存在下，在存在或不存在酸的情况下，将式(IX)化合物溶解于溶剂或溶剂混合物中。适合的酸的实例包括例如HCl、HBr、HI、H2SO4和任意其它无机酸或任意有机酸(如甲酸或乙酸)，或其混合物。适合的氢化催化剂的实例包括例如Pd、Pd(II)、Pt、Rh和Ir及它们的衍生物。在另一实施方案中，用氢(例如在1atm或任意其它适合压力下的氢)在约0℃至约100℃的温度下处理反应混合物直至原料已完全耗尽。用于所述氢化反应的溶剂的实例包括例如醇类(如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH和1-辛醇)、水、无机酸水溶液和有机酸(如甲酸和乙酸)水溶液，及其混合物。在一实施方案中，当反应完成时，通过过滤剂(如硅藻土或硅胶)过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供粗产物。在又一实施方案中，通过快速柱色谱法或结晶法纯化粗产物以提供式(VIII)化合物。
在本发明另一实施方案中，所述式(IV)、(IX)和(VIII)化合物中的R1选自氢、甲基和-C(O)-C1-4烷基。
在本发明另一实施方案中，所述式(IV)、(IX)和(VIII)化合物中的R2为R3。在又一实施方案中，R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C6-10芳基、C1-4亚烷基C3-6杂环基和C1-6亚烷基C6-10杂芳基。在又一实施方案中，R3为C1-4亚烷基C3-6环烷基。在又一实施方案中，R3为CH2环丙基或CH2环丁基。
式(VIII)化合物为可使用已知操作转化成例如R-甲基纳曲酮或纳布啡，或其类似物的中间体。例如，式(VIII)化合物的甲基化提供了主要为R-构型的甲基纳曲酮及其类似物，包括R-甲基6-酮基纳布啡。这样的制备R-甲基纳曲酮的代表性实例为Goldberg等人[US 4176186]、Cantrell等人[WO2004/043964]、Doshan，H.D.和Perez，J.[WO2006/127899]、Wang等人[WO2008/109156]、Dlubala等人[WO2008/034973、US2008/0214817]和Weigl、Schaer以及Stutz[WO2008/138605]中所公开的那些。这样的制备纳布啡的代表性实例为Kavka[US 5756745]、Cheng和Bentley[WO2007/124114]以及Bailey和Rezaie[US 2008188574]中所公开的那些。使用已知操作，例如在适合的还原剂的存在下将6-酮基纳布啡转化为纳布啡。
在本发明另一实施方案中，式(IV)化合物用于制备丁丙诺啡或其类似物。在该实施方案中，将式(IV)化合物与甲基乙烯基酮在[4+2]环加成条件下反应，然后将双键还原，使用例如格氏试剂在C-7侧基上接入烷基基团并视需要脱除任意保护基，以提供丁丙诺啡或其类似物。
因此，本发明包括制备式(X)化合物(包括丁丙诺啡及其类似物)的方法，其包括将式(IV)化合物与甲基乙烯基酮在环加成反应条件下反应，然后在形成式(XI)化合物的条件下还原，然后将所述式(XI)化合物与式(XII)试剂在形成所述式(X)化合物的条件下反应：
Figure BPA00001482270500331
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
Y为适合的平衡阳离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明一实施方案中，所述式(IV)、(XI)和(X)化合物中的R1选自氢、甲基和-C(O)-C1-4烷基。
在本发明另一实施方案中，所述式(IV)、(XI)和(X)化合物中的R2为R3。在另一实施方案中，R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C6-10芳基、C1-4亚烷基C3-6杂环基和C1-6亚烷基C6-10杂芳基。在另一实施方案中，R3为C1-4亚烷基C3-6环烷基。在另一实施方案中，R3为CH2环丙基或CH2环丁基。
在本发明另一实施方案中，所述式(XII)和(X)化合物中的R4为C1-6烷基。
在本发明另一实施方案中，所述式(XII)化合物中的Y为Li或MgCl。
(e)本发明其它方法
在另一实施方案中，为获得式R-(Ia)、S-(Ib)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)或(VIIb)化合物(如在甲基纳曲酮中一样，其中Z为Br)，视需要将式R-(Ia)、S-(Ib)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)或(VIIb)化合物溶解于极少量的溶剂或溶剂混合物(例如水∶MeOH(3∶1))中，并通过离子交换柱过滤以将平衡离子交换为溴离子。或者，通过用碳酸钾沉淀首先将式R-(Ia)、S-(Ib)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)或(VIIb)化合物转化为相应的两性离子，然后将氢溴酸加入到所述两性离子中来将所述平衡离子转化为溴离子。
在一实施方案中，可通过在125℃下选择性热降解S-异构体，然后将该混合物通过柱(例如氧化铝柱)，以选择性吸收S-异构体的降解产物，从而产生R-异构体富集的溶液，以增加混合物中R-异构体相对于S-异构体的浓度。在本发明另一实施方案中，包括提高式(R-Ia)的R-异构体相对于如上所定义的式(S-Ib)的S-异构体比率的方法，其包括在约100℃至约130℃下加热包含式(Ia)的R-异构体和式(Ib)的S-异构体的混合物以选择性地降解S-异构体，并冷却以提供冷却的混合物，并使该冷却的混合物通过氧化铝柱以选择性地吸收S-异构体的降解产物，并收集包括包含R-异构体富集的混合物的柱洗脱液。
现在参考路线9对本发明方法的一实施方案进行描述。
Figure BPA00001482270500351
研发了季铵盐9a转化为内过氧化物10a的适合条件。所述内过氧化物中间体的氢化以70-71％的收率提供了氯化甲基纳曲酮盐11的混合物。通过离子交换色谱法实现从氯离子向溴离子的平衡离子的交换，并提供了大约比率为10∶1的(R)-和(S)-溴化甲基纳曲酮的混合物。或者，通过用碳酸钾沉淀首先将氯化甲基纳曲酮转化成相应的两性离子，然后将氢溴酸加入到所述两性离子中来将氯离子平衡离子转化为溴离子[对于将N-甲基纳曲酮甲基硫酸盐转化成N-溴化甲基纳曲酮，参见Dlubala，WO 2008/034973，US2008/0214817]。通过按照相同的离子交换方案，以优异的收率实现东罂粟碱氯化物盐9a向溴化物盐9b的转化。随后使用单线态氧氧化，然后氢化得到N-溴化甲基纳曲酮盐8，总收率与氯化物系列的结果相似。
东罂粟碱4转化为甲基纳曲酮8的三步法操作成功地应用于蒂巴因3和3-O-乙酰基东罂粟碱12，以得到相应的3-O-取代的溴化甲基纳曲酮衍生物15和16(路线10)。
因此，在本发明实施方案中，包括从易得的东罂粟碱高效产出的甲基纳曲酮的合成，及其OMe和OAc类似物。根据应用的季铵化条件，以富集的形式制备了这些甲基纳曲酮类似物的异构体。
在又一实施方案中，本发明包括如路线9所示的制备式(VI)化合物的方法，其中R1为H，且R2为环丙基亚甲基。
因此，将东罂粟碱(4)在提供N-环丙基亚甲基-去甲东罂粟碱甲基氯化物(9a)的条件下与过量的环丙基甲基卤化物反应。在一实施方案中，该反应在升高的温度下在有机溶剂中进行。在本发明一实施方案中，所述环丙基甲基卤化物以[相对于东罂粟碱(4)的量]约2摩尔当量至约20摩尔当量的量存在。在另一实施方案中，所述环丙基甲基卤化物以约10摩尔当量至约15摩尔当量的量存在，在又一实施方案中，所述量为约15摩尔当量。东罂粟碱(4)与环丙基甲基卤化物的反应直接进行或在有机溶剂中进行。所用的有机溶剂的实例包括但不限于氯仿、DCM、NMP、乙腈、DMF、DMPU、吗啉、HMPA、醇类(例如MeOH、EtOH、1-辛醇)、硝基甲烷、丙酮、二氧六环、3-丁酮、甲苯、DMSO、萘、二甲基苯甲酰胺、离子液体(例如乙基硝酸铵、BMIM盐)、氟相或任意脂族、杂脂族、杂环(环大小为3-10个原子)或碳环(环大小为3-10个原子)溶剂，或其混合物。在一实施方案中，溶剂包括氯仿和N-甲基饱和杂环，如NMP。
在一实施方案中，所述升高的温度为约80℃至约200℃，在一实施方案中，所述温度为约80℃至约200℃。在另一实施方案中，所述温度为约120℃，以得到相应的化合物(9a)。
在一实施方案中，优化形成(9a)的反应时间以提供更稳定且期望的R-异构体，例如所述反应时间为约5分钟至约40小时。在另一实施方案中，优化形成(9a)的反应时间以增加更稳定且期望的R-异构体的比例，所述反应时间为约10小时至约15小时。
在一实施方案中，通过在125℃下选择性热降解S-异构体，然后将该混合物通过氧化铝柱以选择性吸收S-异构体的降解产物，从而产生R-异构体富集的溶液，以增加混合物中R-异构体相对于S-异构体的浓度。
然后将化合物(9a)溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中并光致氧化，以提供内过氧化物(10a)，所述光致氧化是例如通过加入光敏剂(例如TPP、玫瑰红、亚甲蓝或卟啉，或其聚合物负载形式)并向反应混合物中通入氧数小时，同时(例如，取决于光敏剂，使用功率输出为约10W至约5000W，适合地为500W的灯)照射混合物进行的。用于该光致氧化反应中的溶剂的实例包括但不限于醇类(例如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH、1-辛醇)、氯仿、DCM、NMP、乙腈、DMF、吗啉、HMPA、硝基甲烷、丙酮、二氧六环、3-丁酮、甲苯、DMSO、萘、二甲基苯甲酰胺、离子液体(例如乙基硝酸铵、BMIM盐)、氟相或任意脂族、杂脂族、杂环(环大小为3-10个原子)或碳环(环大小为3-10个原子)溶剂，或其混合物。在一实施方案中，使用氯化溶剂(例如氯仿、DCM)和醇(例如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH、1-辛醇)的混合物。在另一实施方案中，使用DCM和MeOH的混合物。在一实施方案中，所述光致氧化反应在约-40℃至约80℃，特别是约5℃至约15℃的温度下进行。在又一实施方案中，随后将化合物(9a)溶解于适合溶剂或溶剂混合物中并(例如通过加入过酸(如过甲酸、过乙酸和间氯过苯甲酸)或其它氧化剂(如过氧化氢或OxoneTM))氧化以提供内过氧化物(10a)。
在一实施方案中，通过加入非极性溶剂(如乙醚或己烷)首先析出内过氧化物粗品来分离所述内过氧化物(10a)。通过过滤或离心分离沉淀物。然后在加入或不加入酸的情况下，在适合的氢化催化剂的存在下，将所述内过氧化物粗品溶解于溶剂或溶剂混合物(例如，水∶异丙醇∶甲酸)中。适合的酸的实例包括HCl、HBr、HI、H2SO4或任意其它无机酸或任意有机酸(如甲酸或乙酸)。适合的氢化催化剂的实例包括Pd、Pd(II)、Pt、Rh和Ir及它们的衍生物。在约0℃至约100℃的温度下，用氢(例如在1atm或其它压力下的氢)处理反应混合物直至原料已完全耗尽。用于所述氢化反应的溶剂的实例包括醇类(如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH和1-辛醇)、水、无机酸水溶液和有机酸(如甲酸和乙酸)水溶液，及其混合物。在一实施方案中，随后通过过滤剂(如硅藻土或硅胶)过滤反应混合物，并浓缩滤液。在又一实施方案中，通过快速柱色谱法或结晶法纯化所述产物以提供化合物(11)。
在一实施方案中，将化合物(11)溶解于极少量的溶剂或溶剂混合物(例如水∶MeOH(3∶1))中，并通过离子交换柱过滤以将平衡离子从氯离子交换为溴离子来提供MNTX，即化合物(8)。或者，可以通过用碳酸钾沉淀首先将化合物(11)转化为相应的两性离子，然后将氢溴酸加入到所述两性离子中来将氯离子平衡离子转化为溴离子，以提供MNTX，即化合物(8)。
或者，在其它实施方案中，将化合物(9a)溶解于极少量的溶剂或溶剂混合物(例如水∶MeOH(3∶1))中，并通过离子交换柱过滤以将平衡离子从氯离子交换为溴离子以提供化合物(9b)。或者，可以通过用碳酸钾沉淀首先将化合物(9a)转化为相应的两性离子，然后将氢溴酸加入到所述两性离子中来将氯离子平衡离子转化为溴离子，以提供MNTX，即化合物(9b)。
在本发明又一实施方案中，将化合物(9b)溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中并光致氧化，以提供内过氧化物(10b)，所述光致氧化是例如通过加入光敏剂(例如TPP、玫瑰红、亚甲蓝或卟啉，或其聚合物负载形式)并向反应混合物中通入氧数小时，同时(例如，取决于光敏剂，使用功率输出为约10W至约5000W，适合地为500W的灯)照射混合物进行的。用于该光致氧化反应中的溶剂的实例包括例如醇类(例如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH和1-辛醇)、氯仿、DCM、NMP、乙腈、DMF、吗啉、HMPA、硝基甲烷、丙酮、二氧六环、3-丁酮、甲苯、DMSO、萘、二甲基苯甲酰胺、离子液体(例如乙基硝酸铵和BMIM盐)、氟相或任意脂族、杂脂族、C3-10杂环或C3-10碳环溶剂，或其混合物。例如，使用氯化溶剂(例如氯仿、DCM)和醇(例如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH或1-辛醇)的混合物；或者，使用DCM和MeOH的混合物。在一实施方案中，所述光致氧化反应在约-40℃至约80℃，例如约5℃至约15℃的温度下进行。在又一实施方案中，将化合物(9a)溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中并(例如通过加入过酸(如过甲酸、过乙酸和间氯过苯甲酸)或其它氧化剂(如过氧化氢或OxoneTM))氧化以提供内过氧化物(10b)。
在一实施方案中，通过加入非极性溶剂(如乙醚或己烷)首先析出内过氧化物粗品来分离所述内过氧化物(10b)。通过过滤或离心分离沉淀物。然后在加入或不加入酸的情况下，在适合的氢化催化剂的存在下，将所述内过氧化物粗品溶解于溶剂或溶剂混合物(例如，水∶异丙醇∶甲酸)中。适合的酸的实例包括HCl、HBr、HI、H2SO4或任意其它无机酸或任意有机酸(如甲酸或乙酸)。适合的氢化催化剂的实例包括Pd、Pd(II)、Pt、Rh和Ir及它们的衍生物。在约0℃至约100℃的温度下，用氢(例如在1atm或其它压力下的氢)处理反应混合物直至原料已完全耗尽。用于所述氢化反应的溶剂的实例包括醇类(如MeOH、EtOH、异丙醇、BuOH和1-辛醇)、水、无机酸水溶液和有机酸(如甲酸和乙酸)水溶液，或其混合物。在一实施方案中，随后通过过滤剂(如硅藻土或硅胶)过滤反应混合物，并浓缩滤液。在又一实施方案中，通过快速柱色谱法或结晶法纯化所述产物以提供作为含有R和S非对映异构体比率为1∶3至18∶1的混合物的MNTX化合物(8)。
在一实施方案中，通过高效液相色谱法(HPLC)或其变体(如模拟移动床(SMB)色谱法)将期望的R-非对映异构体从S-非对映异构体中分离出来。
现在参考下文的实施例12和14以及路线11对本发明方法的又一实施方案进行描述。研发了将环丙基亚甲基东罂粟碱(9b)和环丁基亚甲基东罂粟碱(18)去甲基化的适合条件。首先，通过在适合的溶剂(如DMSO)中，将相应的烷基硫醇与约1当量的强碱(如乙醇钠)反应来制备包含烷基硫醇盐(如十二烷基硫醇盐)的溶液。搅拌所得到的混合物并加热至约80℃至约100℃，适合地约90℃的温度，持续约5分钟至约30分钟，适合地约10分钟，然后将温度降低至约70℃至约90℃，适合地约80℃，以便于在约5分钟至约20分钟，适合地约10分钟内，在室温下加入N-环丙基亚甲基东罂粟碱溴化铵(9b)或N-环丁基亚甲基东罂粟碱溴化铵(18)在适合的溶剂中的溶液。本方法中可以使用(9b)和(18)的R-或S-异构体或其混合物。搅拌反应混合物直至(例如通过HPLC)观察到原料基本上完全耗尽。然后冷却反应混合物至室温并(例如用水)终止，并调节该水性混合物的pH至酸性pH(例如约pH＝2)并用非极性溶剂(如己烷)洗涤。然后调节该水性混合物的pH至碱性pH(例如pH＝8)，并将期望的产物萃取至有机溶剂(例如EtOAc)中。任选地重复调节水性部分至碱性pH以及其后的使用有机溶剂萃取的过程。合并有机层，任选地(例如用水和盐水)洗涤，任选地干燥，并通过已知方法分离期望的产物N-环丙基亚甲基去甲-东罂粟碱(17)或N-环丁基亚甲基去甲-东罂粟碱(19)。
N-烷基去甲-东罂粟碱化合物(例如(17)和(19))是用于制备吗啡烷和吗啡酮化合物的有用的中间体。例如，如下文实施例13和路线11所示，可在约-5℃至约10℃，适合地约5℃的温度下，将化合物(17)和(19)与过酸(例如过乙酸)在适合的溶剂(例如乙酸水溶液)中反应。分离得到的中间体化合物或者用醇溶剂(如异丙醇)稀释该反应混合物，并在氢化条件下处理(例如在室温下在氢气氛中使用钯碳)直至氢化完全(例如约5小时至约25小时，或通过(例如通过HPLC)测定)。通过硅藻土垫过滤该混合物并用醇洗涤，并使用已知方法分离产物。该反应顺序的产物为纳曲酮[由(17)获得]或6-酮基纳布啡[由(19)获得]。使用已知方法将纳曲酮和6-酮基纳布啡转化为其它吗啡烷和吗啡酮化合物，如R-甲基-纳曲酮和纳布啡。
还使用如下文实施例15中所示的已知方法将N-烷基去甲-东罂粟碱化合物(例如(17)和(19))转化为丁丙诺啡及其类似物。
(iii)本发明化合物
所述式R-(Ia)和S-(Ib)的化合物与单线态氧源的反应形成式R-(Va)和S-(Vb)的新的中间体内过氧化物化合物。因此，在本发明另一实施方案中，包括式R-(Va)或S-(Vb)的化合物，或其混合物：
Figure BPA00001482270500401
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
在本发明另一实施方案中，所述式R-(Va)或S-(Vb)化合物中的R1选自氢、甲基和-C(O)-C1-4烷基。
在本发明另一实施方案中，所述式R-(Va)或S-(Vb)化合物中的R2为R3。在另一实施方案中，R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C6-10芳基、C1-4亚烷基C3-6杂环基和C1-6亚烷基C6-10杂芳基。在另一实施方案中，R3为C1-4亚烷基C3-6环烷基。在另一实施方案中，R3为CH2环丙基或CH2环丁基。
在本发明另一实施方案中，所述式R-(Va)或S-(Vb)化合物中的Z为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或苯磺酸根等。在另一实施方案中，Z为氯或溴。在另一实施方案中，Z为溴。
实施例
记载以下实施例以有助于对本发明进行理解，而并非意图且不应以任何方式解释为对所附权利要求中所述的本发明的限制。
材料和方法
液体试剂在使用前蒸馏，而其它商购的固体直接使用。在Brucker(300MHz或600MHz)光谱仪上记录1H-和13C-NMR谱。全部化学位移以四甲基硅烷(TMS)或残余未氘化溶剂(CHCl3、MeOH、H2O)作为参照，并以Hz表示偶合常数。以NaCl板上的薄膜记录液体化合物的红外分析，并以KBr片记录固体化合物的红外分析。在Silicycle
Figure BPA00001482270500411
250μm TLC板上用F-254指示剂进行分析薄层色谱法(TLC)。使用Natland 200-400目硅胶进行快速柱色谱法。在Hoover Unimelt装置上记录熔点且未经校正。在Kreatus/MsIConcept 1S质谱仪上记录质谱。
实施例1-4涉及路线9所示的化合物。
实施例1：N-环丙基亚甲基-去甲东罂粟碱氯甲烷9a
向东罂粟碱(4)(200mg；0.67mmol)在NMP(3.5mL)的悬浮液中加入(氯甲基)环丙烷(0.93mL；10.09mmol)，在120℃下用预热的油浴加热反应混合物28小时，然后将其冷却至室温。通过中性氧化铝柱过滤黑色液体，并用二氯甲烷∶MeOH(9∶1)洗脱，然后用MeOH洗脱。减压除去有机溶剂。将褐色残余物溶解于MeOH中，并用乙醚沉淀以得到作为褐色固体的标题化合物9a(148mg，55％)。Rf 0.41(CH2Cl2∶MeOH 4∶1)；mp高于210℃(MeOH∶乙醚)；通过通过HPLC测定的异构体比率为(R∶S)7∶1；IR(KBr)3420，3196，3007，1664，1591，1459，1385，1244cm-1；1H NMR(600MHz，D2O)R-异构体＝6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.89(d，J＝6.6Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.14(d，J＝6.6Hz，1H)，4.54(d，J＝7.2Hz，1H)，3.52-3.63(m，5H)，3.04-3.35(m，7H)，2.44-2.65(m，1H)，1.81(d，J＝13.2Hz，1H)，1.06-1.12(m，1H)，0.71-0.79(m，2H)，0.41-0.45(m，2H)ppm；13C NMR(600MHz，D2O)R-异构体＝153.7，142.5，138.8，131.8，123.2，122.8，120.8，120.2，117.7，96.3，87.8，68.4，68.3，55.3，54.4，46.1，43.9，30.9，30.3，4.4，3.5，3.4ppm；MS(FAB+)739[(C22H26NO3)2Cl]+；(C22H26NO3)+HRMS(FAB+)理论值352.1907，实测值352.1821。
在80℃下，在密闭管中，东罂粟碱和环丙基溴甲烷在氯仿中的初始反应以几乎定量的收率得到季铵化东罂粟碱盐的混合物，其主要为(S)-异构体，比率为2.26至1。如表1所示，对大量的反应条件进行筛选，发现在升高的温度下使用NMP和环丙基氯甲烷显著增加了期望的(R)-异构体的比率。
对120℃下东罂粟碱与15当量环丙基氯甲烷在NMP中的季铵化反应的详细的时间研究表明，季铵化的东罂粟碱的(S)-异构体的分解速率快于期望的(R)-异构体(参见图2)。因此，在延长的反应时间下以有利的比率分离(R)-异构体。在10-15小时的反应时间后，季铵化东罂粟碱的期望的(R)-异构体的最高收率为约50-55％。然而，使用连续加入环丙基氯甲烷，得到相对(S)-异构体比率为18∶1的期望的(R)-异构体。
实施例2：N-环丙基亚甲基-去甲东罂粟碱溴甲烷9b
将化合物9a(150mg，0.39mmol)溶解于极少量的H2O∶MeOH(3∶1)中，通过用Dowex
Figure BPA00001482270500421
-1树脂(Sigma，负载有强碱性溴，50-100目)填充的柱过滤，用蒸馏水(500mL)洗脱。减压除去大部分溶剂。将残余物冻干得到作为白色固体的标题化合物9b(159mg，95％)。1H和13C NMR谱与化合物9a相同。MS(FAB+)785[(C22H26NO3)2Br]+。
可在已确立的制备东罂粟碱环丙基氯甲烷盐的期望的(R)-异构体的有效条件下，引入东罂粟碱的C-14位的羟基官能团。对据报道影响蒂巴因转化为羟可酮的很多条件以及备选的氧化条件进行筛选[a)Freund，M.；Speyer，E.J.Prakt.Chem.1916，94，135-178；b)Gates，M.；Boden，R.M.；Sundararaman P.J.Org.Chem.1989，54，972-974；c)Hosztafi，S.；Simon，C.；Makleit，S.Syn.Comm.1992，22，2527-2541；d)Hauser，F.M.；Chen，T.-K.；Carroll，F.I.J.Med.Chem.1974，17，1117；e)Iijima，I.；Minamikawa，J.；Jacobson，A.E.；Brossi，A.；Rice，K.C.；Klee，W.A.J.Med.Chem.1978，21，398-400；f)Zhang，A.；Csutoras，C.；Zong，R.；Neumeyer，J.L.Org.Lett.2005，7，3239-3242]。在这些条件下，通过HPLC检测到仅少量期望的α，β-不饱和酮衍生物。季铵盐的高极性使得纯化困难，因此研发备选的氧化条件。
实施例3：光致氧化反应的一般操作
向在双层玻璃壁的小型反应器中的季铵化吗啡生物碱(0.25-0.30mmol)的二氯甲烷-MeOH(4∶1)(8mL)溶液中加入四苯基卟啉(20mg)。向反应混合物中通入氧4小时，同时在5-15℃下，用路灯(500W)从30cm的距离照射。将该深色溶液转移至锥形瓶中，并通过加入乙醚沉淀相应的内过氧化物。将该浅紫色固体溶解于MeOH中，并用乙醚沉淀以提供相应的作为浅色固体的内过氧化物阿片样物质。因为该内过氧化物中间体不稳定，仅获得1H NMR数据。
(a)内过氧化物东罂粟碱Cl-盐10a
按照光致氧化的一般操作，从化合物9a(110mg，0.28mmol)得到作为浅褐色固体的化合物10a(110mg，92％)。
1H NMR(300MHz，D2O)R-异构体＝6.73(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)；6.38(d，J＝9.0Hz，1H)；6.24(d，J＝9.0Hz，1H)；4.81(s，1H)，4.70-4.75(m，1H)；3.70-3.97(m，2H)；3.55(s，3H)；3.51(s，3H)；3.15-3.62(m，5H)，2.60-2.78(m，1H)，2.26-2.39(m，1H)，1.00-1.24(m，1H)，0.67-0.90(m，2H)，0.35-0.58(m，1H)ppm。
(b)内过氧化物东罂粟碱Br-盐10b
按照光致氧化的一般操作，从化合物9b(110mg，0.26mmol)得到作为浅褐色固体的化合物10b(110mg，93％)。得到的1H NMR谱与化合物10a的谱相同。
实施例4：还原内过氧化物中间体的一般操作
向溶解于H2O∶异丙醇∶甲酸(1∶1∶1)(2.4mL)混合物中的内过氧化物中间体(0.20-0.30mmol)溶液中加入Pd/C(10％)(10重量％)。将反应混合物用氢气冲洗三次，然后在1atm氢下搅拌24小时。通过硅藻土
Figure BPA00001482270500441
短柱过滤悬浮液，并用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，并冻干残余物。使用二氯甲烷∶MeOH(9∶1)作为洗脱液，通过硅胶快速柱色谱法得到相应产物。
(a)氯化甲基纳曲酮盐11
按照还原内过氧化物中间体的一般操作，从化合物10a(90mg，0.21mmol)得到作为浅褐色固体的氯化甲基纳曲酮盐11(60mg，71％)。
Rf 0.27(CH2Cl2/MeOH 4∶1)；mp高于210℃；异构体比率(R∶S)10∶1；IR(KBr)3167，3022，2930，1736，1635，1619，1496，1450，1306，1261cm-1；1H NMR(600MHz，D2O)R-异构体＝6.76(d，J＝8.2Hz，1H)；6.72(d，J＝8.2Hz，1H)；4.97(s，1H)，4.03(d，J＝4.5Hz，1H)，3.96(dd，J＝13.9，3.9Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.55-3.64(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，2.91-3.02(m，2H)，2.71-2.84(m，2H)，2.19-2.24(m，1H)，2.03-2.09(m，1H)，1.69-1.80(m，2H)，1.11-1.21(m，1H)，0.78-0.87(m，1H)，0.69-0.76(m，1H)，0.51-0.59(m，1H)，0.32-0.39(m，1H)ppm；13C NMR(150MHz，D2O)R-异构体＝212.1，143.5，139.3，127.6，121.3，118.9，89.4，72.7，72.5，71.6，57.3，53.4，49.2，34.7，32.5，32.4，27.7，24.3，5.9，3.5，2.4ppm；MS(FAB+)747[(C21H26NO4)2Cl]+；(C21H26NO4)+HRMS(FAB+)理论值356.1856，实测值356.1872。
(b)溴化甲基纳曲酮盐8
将化合物11(50mg，0.13mmol)溶解于极少量H2O∶MeOH(3∶1)中，通过填充有Dowex
Figure BPA00001482270500442
-1树脂(Sigma，负载有强碱性溴，50-100目)的柱过滤，并用蒸馏水(400mL)洗脱。减压除去大部分溶剂，并冻干残余物得到作为白色固体的标题化合物8(54mg，98％)。1H和13C NMR谱与化合物11的谱相同。MS(FAB+)793[(C21H26NO4)2Br]+。
(c)溴化甲基纳曲酮盐8(以10b为原料)
按照还原内过氧化物中间体的一般操作，从化合物10b(100mg，0.22mmol)得到作为无色固体的溴化甲基纳曲酮盐8(79mg，74％)。1H和13CNMR谱与化合物11的谱相同。MS(FAB+)793[(C21H26NO4)2Br]+。
实施例5-9涉及路线10所示的化合物。
实施例5：3-O-乙酰基东罂粟碱12
在0℃下，向溶解于二氯甲烷(DCM)(10mL)中的东罂粟碱4(500mg，1.68mmol)中加入乙酸酐(0.32mL，3.37mmol)和三乙胺(0.94mL，6.73mmol)。将混合物温热至室温(rt)并搅拌18小时。然后将反应混合物用DCM(10mL)稀释并用Na2CO3饱和水溶液萃取三次。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，并减压除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH4OH，100∶0∶0至100∶3∶1)纯化粗产物残余物以提供作为无色固体的标题化合物(501mg，88％)。Rf 0.60(DCM∶MeOH∶NH4OH，92∶8∶1)；mp 171-173℃(EtOH)；1H NMR(600MHz，CDCl3)＝6.79(d，J＝6.8Hz，1H)，6.65(d，J＝6.8Hz，1H)，5.59(d，J＝6.5Hz，1H)，5.33(s，3H)，5.07(d，J＝6.5Hz，1H)，3.66(d，J＝6.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.35(d，J＝18.2Hz，1H)，2.83(td，J＝12.8，4.9Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H)，2.18-2.26(m，1H)，1.79(dd，J＝12.6，2.2Hz，1H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)＝168.9，152.3，147.6，134.3，133.1，132.2，131.9，121.9，119.3，111.9，96.3，89.8，60.6，55.1，45.9，45.8，45.5，42.3，36.7，29.9，21.0ppm；(C20H21NO4)HRMS(EI)理论值339.1471，实测值339.1475。
实施例6：N-环丙基亚甲基-去甲蒂巴因溴甲烷13
将蒂巴因(3)(600mg，1.93mmol)在氯仿(12mL)和(溴甲基)环丙烷(1.82mL，19.28mmol)中的溶液加热回流18小时。蒸发溶剂，并减压干燥残余物得到作为无色固体的标题化合物(858mg，定量)。
Rf 0.51(CH2Cl2/MeOH 4∶1)；通过HPLC测定的异构体比率(R∶S)2∶5；1H NMR(300MHz，D2O)S-异构体＝6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.01(d，J＝6.8Hz，1H)，5.55(s，1H)；5.28(d，J＝6.6Hz，1H)，4.67(d，J＝7.2Hz，1H)，3.85-3.94(m，1H)；3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，3.38-3.58(m，4H)，3.13-3.37(m，4H)，2.41-2.62(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)，1.10-1.32(m，1H)，0.78-0.91(m，2H)，0.42-0.56(m，2H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)S-异构体＝154.7，144.5，143.8，131.0，122.7，121.7，121.2，120.2，114.3，95.4，87.6，69.8，63.5，56.5，53.4，43.5，40.1，32.1，31.0，14.4，5.4，4.6，4.5ppm；1HNMR(300MHz，CDCl3)R-异构体＝6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.24(d，J＝6.5Hz，1H)，5.41(s，1H)；5.10(d，J＝6.8Hz，1H)，4.67(d，J＝7.2Hz，1H)，3.90-4.05(m，2H)；3.86(s，3H)，3.70-3.84(m，3H)，3.65(s，3H)，3.57(s，3H)，3.33-3.43(m，1H)，3.22-3.20(m，1H)，2.47-2.56(m，1H)，1.30-1.40(m，1H)，0.86-0.94(m，2H)，0.65-0.79(m，2H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)R-异构体＝154.8，144.5，143.7，131.0，122.4，121.5，121.4，120.3，114.3，95.4，87.6，69.2，68.0，56.5，55.6，54.6，46.5，44.0，32.2，30.8，5.9，4.8，4.5ppm；LC/MS(ESI+)366.3(C23H28NO3)+。
实施例7：N-环丙基亚甲基-3-O-乙酰基东罂粟碱溴甲烷14
将3-O-乙酰基东罂粟碱(12)(300mg，1.32mmol)在氯仿(6mL)和(溴甲基)环丙烷(1.24mL，13.16mmol)中的溶液加热回流18小时。蒸发溶剂，并减压干燥残余物得到作为无色固体的标题化合物(392mg，定量)。Rf 0.55(CH2Cl2/MeOH 4∶1)；mp 213-215℃(CHCl3/Et2O)；通过HPLC测定的异构体比率(R∶S)1∶2；1H NMR(600MHz，CDCl3)S-异构体＝6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.16(d，J＝6.7Hz，1H)，5.50(d，J＝6.7Hz，1H)5.42(s，1H)，5.15(d，J＝6.7Hz，1H)，3.94-4.02(m，1H)，3.81-3.93(m，3H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)，3.31-3.45(m，2H)，2.37(td，J＝13.9，4.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.02-2.11(m，1H)，1.09-1.19(m，1H)，0.82-0.98(m，2H)，0.62-0.76(m，2H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)S-异构体＝168.5，154.3，147.6，133.1，132.1，128.8，123.7，121.6，121.4，120.2，95.7，88.3，69.5，63.6，55.6，53.2，49.0，43.4，32.0，31.3，20.8，5.4，4.5，1.9ppm；1H NMR(600MHz，CDCl3)R-异构体＝6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.21(d，J＝6.7Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.23(d，J＝6.9Hz，1H)，5.11(d，J＝6.7Hz，1H)，3.98-4.05(m，2H)，3.78-3.89(m，2H)，3.66(s，3H)，3.57(s，3H)，3.35(td，J＝13.3，3.9Hz，1H)，3.25(dd，J＝19.7，7.0Hz，1H)，2.49(td，J＝13.9，4.9Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.00-2.12(m，1H)，1.24-1.32(m，1H)，0.89-0.96(m，1H)，0.82-0.88(m，1H)，0.65-0.76(m，2H)ppm；13C NMR(150MHz，CDCl3)R-异构体＝168.5，154.3，147.6，133.0，132.2，128.6，123.6，121.6，121.5，120.1，95.7，88.3，68.8，67.9，55.6，54.1，46.1，43.8，32.0，31.1，20.8，5.7，4.6，4.5ppm；；MS(FAB+)867[(C24H28NO4)2Br]+。
实施例8：O-甲基溴化甲基纳曲酮盐15
按照实施例3中所述的光致氧化的一般操作，从化合物13(500mg，1.12mmol)得到作为浅褐色固体的内过氧化物中间体(509mg，95％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)S-和R-异构体混合物＝6.66-6.77(m，6H)，6.42(d，J＝9.1Hz，1H)，6.33(d，J＝9.1Hz，2H)，6.26(d，J＝9.1Hz，2H)，6.23(d，J＝9.1Hz，1H)，5.18(d，J＝6.1Hz，2H)，4.98(d，J＝6.0Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.63(s，2H)，4.49(dd，J＝13.0，5.9，2H)，4.17-4.23(m，1H)，4.06-4.14(m，2H)，4.01(d，J＝20.8Hz，2H)，3.94(d，J＝20.4Hz，1H)，3.78-3.82(m，10H)，3.72-3.76(m，9H)，3.37-3.63(m，16H)，2.66-2.74(m，1H)，2.56-2.64(m，2H)，2.46(bs，8H)，2.21(t，J＝16.8Hz，3H)，1.34-1.41(m，1H)，1.16-1.26(m，2H)，0.75-0.95(m，7H)，0.56-0.66(m，5H)；MS(FAB+)398C23H28NO5 +。
在不进行进一步纯化的情况下将该内过氧化物中间体用于下一步骤。按照实施例4中所述的还原内过氧化物中间体的一般操作，从溴化蒂巴因内过氧化物盐(97mg，0.20mmol)得到作为无色固体的3-O-甲基溴化甲基纳曲酮盐15(82mg，90％)。Rf 0.47(DCM∶MeOH，4∶1)；mp高于210℃；IR(KBr)3434，3006，2933，2911，2840，1736，1636，1611，1505，1441，1384，1364，1273cm-1；1H NMR(600MHz，MeOH-d4)R-异构体＝6.88-6.90(m，2H)，4.92(s，1H)，4.12(d，J＝3.6Hz，1H)，4.09(d，J＝3.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)，3.70(d，J＝20.4Hz，1H)，3.43(d，J＝3.4Hz，1H)，3.33(s，1H)，3.25(d，J＝3.4Hz，1H)，2.91-3.11(m，4H)，2.20(d，J＝3.4Hz，1H)，2.17(d，J＝3.4Hz，1H)，1.69-1.82(m，2H)，1.28-1.35(m，1H)，0.91-0.99(m，1H)，0.89-0.90(m，1H)，0.67-0.76(m，1H)，0.49-0.52(m，1H)ppm；1H NMR(600MHz，D2O)S-异构体＝6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(s，1H)，4.90(dd，J＝4.2，4,1Hz，1H)，4.19(d，J＝4.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60(d，J＝14.6Hz，1H)，3.55(s，1H)，3.37(d，J＝13.7Hz，1H)，3.15(s，2H)，3.02-3.15(m，3H)，2.80-2.93(m，2H)，2.69-2.77(m，1H)，2.18(d，J＝14.6Hz，1H)，2.05(d，J＝14.6Hz，1H)，1.57-1.76(m，2H)，1.09-1.17(m，1H)，0.75-0.82(m，1H)，0.65-0.71(m，1H)，0.43-0.51(m，1H)，0.26-0.37(m，1H)ppm；13CNMR(150MHz，MeOH-d4)R-异构体＝207.4，145.1，143.9，127.9，121.4，120.6，116.5，89.3，72.2，72.1，57.3，56.2，53.0，48.9，48.0，47.9，34.6，32.5，27.6，24.5，5.85，4.75，3.45ppm；(C22H28NO4)+HRMS(FAB+)理论值370.2000，实测值370.2024。
实施例9：3-O-乙酰基溴化甲基纳曲酮盐16
按照实施例3中所述的光致氧化的一般操作，从化合物14(200mg，0.42mmol)得到作为浅褐色固体的内过氧化物中间体(181mg，85％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)S-和R-异构体混合物＝6.85-6.91(m，2H)，6.78-6.83(m，2H)，6.36-6.42(m，1H)，6.27-6.34(m，3H)，5.29(d，J＝6.0Hz，1H)，5.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.68(s，1H)，4.47-4.54(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，4.14-4.25(m，1H)，4.07-4.14(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，3.88-3.93(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.43-3.61(m，10H)，2，68-2.77(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，2.24-2.34(m，8H)，1.71-1.81(m，2H)，1.30-1.38(m，1H)，1.18-1.28(m，2H)，0.80-0.98(m，4H)，0.62-0.74(m，3H)ppm；MS(FAB+)426[(C24H28NO6)2Br]+。
在不进行进一步纯化的情况下将该内过氧化物中间体用于下一步骤。按照实施例4中所述的还原内过氧化物中间体的一般操作，从3-O-乙酰基东罂粟碱内过氧化物溴化物盐(100mg，0.20mmol)得到作为无色固体的3-O-乙酰基溴化甲基纳曲酮盐16(61mg，65％)。mp高于210℃(CHCl3/Et2O)；通过HPLC测定的异构体比率(R∶S)1∶2；IR(KBr)3411，2972，2917，2849，1759，1724，1626，1492，1447，1370，1341，1218，1193，1154，1077cm-1；1H NMR(300MHz，D2O)S-异构体＝6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.96(dd，J＝10.9，2.3Hz，1H)，4.26(d，J＝4.3Hz，1H)，3.60-3.76(m，2H)，3.37-3.50(m，1H)，2.74-3.26(m，8H)，2.29(s，3H)，2.17-2.28(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.09-1.27(m，1H)，0.67-0.90(m，2H)，0.46-0.60(m，1H)，0.30-0.43(m，1H)ppm；1H NMR(600MHz，D2O)R-异构体＝6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，5.02(s，1H)，3.93(dd，J＝12.1，3.8Hz，1H)，3.67(d，J＝20.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.26-3.32(m，1H)，3.18(dd，J＝13.9，2.9Hz，1H)，2.91-2.99(m，2H)，2.83(td，J＝13.9，2.9Hz，1H)，2.72-2.78(m，1H)，2.26(s，3H)，2.18-2.23(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.71-1.79(m，2H)，1.08-1.14(m，1H)，0.78-0.86(m，1H)，0.66-0.74(m，1H)，0.48-0.55(m，1H)，0.27-0.36(m，1H)ppm；13C NMR(150MHz，D2O)R-异构体＝211.0，172.2，147.3，132.6，128.2，124.2，121.5，90.0，72.7，72.3，71.2，57.0，53.4，48.9，34.6，32.2，30.2，27.9，24.1，20.0，5.8，3.4，2.3ppm；MS(FAB+)875[(C23H28NO5)2Br]+；(C23H28NO5)+HRMS(FAB+)理论值398.1967，实测值398.1977。
实施例10：内过氧化物中间体10a的部分还原
Figure BPA00001482270500491
向溶解于H2O∶异丙醇∶甲酸(1∶1∶1)(5mL)混合物中的内过氧化物中间体10a(1.02g)溶液中加入硫脲(0.04g)和Pd/C(0.05g，10wt％)。用氢将反应混合物冲洗三次，然后在1atm氢下搅拌18小时。通过硅藻土短柱过滤悬浮液，并用MeOH洗涤。真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法(硅胶，洗脱液DCM+20％MeOH)得到相应产物7；m.p.213-215℃(EtOH)；[α]20 D＝-26.21(c＝0.5，MeOH)；IR(KBr)ν3622，3404，3312，2954，1679，1620，1503，1294，1123，1076，944，880cm-1；1H NMR(600MHz，MeOD)δ7.07(d，J＝10.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.11(d，J＝10.1Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.22(d，J＝4.1，1H)3.99(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.70(d，J＝20，0，1H)，3.48(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，3.16(ddd，J＝13.3，13.3，3.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝20.0，4.2Hz，1H)，2.99(ddd，J＝14.4，14.4，4.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.7，9.7Hz，1H)，1.98(dd，J＝14.6，2.6，1H)，1.30(m，1H)，0.98(m，1H)，0.88(m，1H)，0.69(m，1H)，0.49(m，1H)；13C(150MHz，MeOD)δ194.11，146.47，143.20，140.91，131.66，129.19，120.44，119.61，118.72，85.72，72.11，70.57，69.69，57.78，52.68，46.71，27.46，23.67，5.83，3.63，2.30；MS(FAB+)m/z(％)：55(36)，98(14)，136(6)，298(5)，354(100)；C21H24NO4 +HRMS理论值354.1700，实测值354.17363。
实施例11：环丙基亚甲基-东罂粟碱(CPM-东罂粟碱)溴化铵盐(备选路线)
Figure BPA00001482270500501
向连接有回流冷凝器的火焰干燥的用氩气吹洗的圆底烧瓶中加入东罂粟碱(1.84g，6.18mmol)在无水DMF(10mL)中的悬浮液。在室温下，将(溴甲基)环丙烷(1.8mL，18.5mmol，3.0当量)一次性加入至剧烈搅拌的东罂粟碱悬浮液中。将反应混合物浸入80℃预热的油浴中并在氩气气氛下搅拌12小时。将反应混合物冷却，并通过HPLC(285nm)分析试样量，并测定其含有约3.6％(AUC)的东罂粟碱(以HBr盐形式存在)。将碳酸氢钠(21mg，0.24mmol，4mol％)加入至反应混合物中并搅拌1小时，然后在室温下加入(溴甲基)环丙烷(0.30mL，3.1mmol，0.5当量)。再将反应混合物浸入80℃预热的油浴中8小时，然后通过HPLC(285nm)分析。观察到反应混合物中剩余约1％的东罂粟碱。将反应混合物(浅褐色细浆)冷却至室温，并通过精细多孔玻璃漏斗过滤。用MeOH(1.5mL)洗涤过滤出的固体，通过将反应混合物缓慢地反加入至剧烈搅拌的一定体积(约100mL)的甲苯中来沉淀产物。过滤沉淀物并用甲苯(2×10mL)洗涤，收集固体，并真空干燥以提供浅灰白色固体，收率高于定量收率。在室温下将粗产物在丙酮(50mL)中研磨2小时，然后再次过滤。收集固体并真空干燥得到2.60g(收率94％)的作为白色自由流动固体的N-环丙基亚甲基东罂粟碱溴化铵盐(9b)；mp＝194-200℃；通过HPLC测定的异构体比率(S∶R)2.6∶1；R-异构体：m.p.219-221℃(EtOH)；Rf 0.30(DCM+20％甲醇)；[α]20 D＝-109.38(c＝1，MeOH)；1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.37(s，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，6.01(d，J＝6.6Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.29(d，J＝6.6Hz，1H)，4.67(d，J＝7.2Hz，1H)，3.71(m，1H)，3.70(m，1H)，3.61(s，3H)，3.45(dd，J＝13.5，4.6Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，3.29(ddd，J＝13.2，13.2，4.0Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.06(dd，J＝19.4，7.2Hz，1H)，2.59(ddd，J＝14.1，14.1，5.1，1H)，1.86(dd，J＝14.2，2.9Hz，1H)，1.21(m，1H)，0.75(m，2H)，0.51(m，1H)，0.44(m，1H)；13C(150MHz，DMSO)δ154.63，143.48，140.36，132.58，124.10，122.50，120.19，119.81，117.64，96.05，87.21，68.08，67.08，55.58，54.04，46.08，44.16，31.48，30.39，5.05，4.44，4.15。
S-异构体：m.p.195-197℃(MeOH+i-PrOH)；Rf 0.28(DCM+20％甲醇)；[α]20 D＝-43.73(c＝1，MeOH)；1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.37(s，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(d，J＝6.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.26(d，J＝6.6Hz，1H)，4.75(d，J＝6.9，1H)，3.77(d，J＝19.6Hz，1H)，3.64(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.49(dd，J＝13.4，3.2Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.29(s，3H)，3.28(m，1H)，3.06(dd，J＝19.5，7.0Hz，1H)，2.56(ddd，J＝14.0，14.0，4.5Hz，1H)，1.79(d，J＝11.9Hz，1H)，1.21(m，1H)，0.72(m，2H)，0.52(m，1H)，0.39(m，1H)；13C(150MHz，DMSO)δ154.63，143.36，140.36，132.58，124.11，122.61，120.20，119.74，117.62，96.04，87.25，68.56，63.92，55.58，53.99，48.60，43.65，31.33，30.64，4.93，4.55，4.33；MS(FAB+)m/z(％)：55(31)，98(24)，112(38)，239(12)，352(100)；C22H26NO3 +HRMS理论值352.1907，实测值352.18978。
在上述季铵化中使用二甲基乙酰胺(DMAc)作为溶剂提供了稠浆状物形式的反应混合物，并获得不均匀混合物形式的产物。过滤分离，并提供94质量％的收率，通过HPLC测定的纯度为98.3％(S/R比率＝1.5∶1)。
使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)和DMF作为溶剂混合物(1∶1)未提供CPM-东罂粟碱盐的R-异构体在沉淀(湿滤饼)方面的选择性。对母液进行若干操作(沉淀，然后研磨生成的固体)，并以56％的收率从母液中提供CPM-东罂粟碱盐，通过HPLC测定的纯度为96.7％(S/R比率＝7.1∶1)。
实施例12：CPM-东罂粟碱的脱烷基化(CPM-去甲东罂粟碱的制备)(17)
Figure BPA00001482270500521
向乙醇钠(0.94g，13.88mmol)在新鲜蒸馏的DMSO(9mL)中的浆液中一次性加入十二烷基硫醇(2.80g，13.88mmol，蒸馏的)。将得到的混合物剧烈搅拌并浸入到90℃预热的油浴中10分钟，然后降温至80℃。在80℃下，在10分钟内将室温下的N-环丙基亚甲基东罂粟碱溴化铵(9b)(实施例15，2.0g，4.63mmol)在DMSO(9mL)中的溶液加入到预先形成的十二烷基硫醇盐混合物中。加入前几滴N-环丙基亚甲基东罂粟碱溴化铵溶液后，颜色从澄清的浅黄色溶液清晰地变为黑色混合物。加入后将反应混合物在80℃下搅拌45分钟并通过HPLC(285nm)监测。观察到原料耗尽后，在搅拌下将反应混合物冷却至室温，并倾入H2O(80mL)中。用HCl(6M)将水性混合物的pH调节至pH＝2，并用己烷(1×20mL，1×10mL)洗涤。用NaOH(15％水溶液)将该水性混合物(乳黄色悬浮液)的pH调节至pH＝8。在pH调节后观察到微细的白色沉淀物，并且其通过用EtOAc(1×20mL，1×15mL)萃取而消除。将水相pH再调节至pH＝8(观察到白色沉淀物)并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层并用H2O(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩以提供1.75g作为黑色残余物的粗产物。在硅胶上色谱层析(20％MeOH/EtOAc)该物质并从丙酮中结晶以提供0.82g(收率53％)作为浅黄色结晶固体的环丙基亚甲基去甲东罂粟碱(17)；Rf0.25(20％MeOH/EtOAc)；m.p.165-166℃(DCM)，m.p.166-167℃(甲醇)；[α]20 D＝-168.60(c＝1，CHCl3)；IR(KBr)ν3445，2908，1630，1458，1234，1046，1016，926，868cm-1；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.59(d，J＝6.6Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.07(d，J＝6.6Hz，1H)，4.02(d，J＝6.6Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.29(d，J＝18.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝12.6，4.2Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.76(dd，J＝18.0，7.2Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.24(m，1H)，1.71(d，J＝11.4Hz，1H)，0.97(m，1H)，0.56(d，J＝8.4Hz，2H)，0.19(d，J＝8.4Hz，2H)；13C(150MHz，CDCl3)δ152.21，143.10，138.83，133.16，132.55，126.69，119.74，116.45，112.05，96.36，89.39，58.57，58.55，54.99，46.84，43.83，36.21，31.18，9.17，3.92(2×CH2)；MS(+EI)m/z(％)：43(100)，58(19)，84(56)，227(8)，282(12)，337(41)；C21H23NO3HRMS理论值337.1678，实测值337.16814。
再次进行东罂粟碱的季铵盐的去甲基化，并利用叔-十二烷基硫醇(硫醇盐形式)作为亲核试剂以及叔丁醇钠作为碱。表2概述了这些研究和条件。除了小规模试验的收率显著提高外，在后处理方法中反应混合物的外观和处理也得到显著的改进。还值得注意的是，CPM-东罂粟碱盐的R-异构体反应速率比S-异构体快。
实施例13：纳曲酮的合成
Figure BPA00001482270500531
在搅拌下将N-甲基环丙基去甲东罂粟碱(17)(实施例12，515mg，1.52mmol)在H2O/HOAc(1∶1v/v)中溶液冷冻至5℃。在2分钟内滴加过乙酸溶液(32wt％)。在5℃下搅拌混合物10分钟，然后温热至室温。用TLC(10％MeOH/EtOAc)监测反应，并在加入过乙酸后35分钟后观察到原料的消耗。在室温下用异丙醇(2.5mL)稀释反应混合物，加入钯碳(51mg，10wt％)，并在氢气氛(Parr shaker，50PSI)下处理反应混合物15小时。通过硅藻土垫过滤混合物并用异丙醇洗涤。用甲苯共沸除去乙酸，然后浓缩至干。进一步真空干燥后得到509mg(收率95％)的纳曲酮；Rf＝0.55(92∶8CHCl3/MeOH)；mp＝167-169℃(CHCl3)；[α]20 D＝-84.84(CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.73(d，J＝7.6，1H)，6.59(d，J＝7.6，1H)，5.66(s，2H)，4.76(s，1H)，3.22(d，J＝5.6，1H)，3.12-3.03(m，2H)，2.73(dd，J＝4.1，11.6，1H)，2.58(dd，J＝5.8，18.6，1H)，2.52-2.30(m，4H)，2.16(td，J＝5.9，3.0，1H)，1.92(d，J＝12.0，1H)，1.75-1.50(m，3H)，0.87(m，2H)，0.56(d，J＝7.4，2H)，0.16(d，J＝4.4，2H)。
以下实施例指路线15所示的化合物。
实施例14：6-酮基纳布啡和纳布啡的合成
如以下路线11所示，使用类似于如实施例11-13所述的制备纳曲酮的反应顺序，从东罂粟碱制备6-酮基纳布啡。
向连接有回流冷凝器的火焰干燥的用氩气吹洗的圆底烧瓶加入东罂粟碱(2.0g，6.73mmol)在无水DMF(10mL)中的悬浮液。在室温下将(溴甲基)环丁烷(3.01g，20.2mmol，3.0当量)一次性加入至剧烈搅拌的东罂粟碱悬浮液中。将反应混合物浸入85℃预热的油浴中并在氩气气氛下搅拌18小时。将反应混合物冷却，并通过HPLC(285nm)分析试样量，并测定其含有约9.5％(AUC)的东罂粟碱(以HBr盐形式存在)。将碳酸钾(88mg，0.68mmol，9.5mol％)加入至反应混合物中并搅拌1小时，然后在室温下加入(溴甲基)环丁烷(0.5g，3.4mmol，0.5当量)。再将反应混合物浸入85℃预热的油浴中5小时，然后通过HPLC(285nm)分析。观察到反应混合物中剩余约3％的东罂粟碱。将反应混合物(浅褐色细浆)冷却至室温。将反应混合物倾入剧烈搅拌的甲苯(约100mL)中。将沉淀物进行柱色谱法层析(硅胶，洗脱液DCM+15％MeOH)，得到2.65g(88％)的白色固体(18)，通过HPLC测定的异构体比率(S∶R)为3.0∶1。R-异构体：m.p.230-233℃(甲醇)；Rf 0.39(DCM+20％MeOH)；[α]20 D＝-77.34(c＝0.5，MeOH∶AcOH/1∶1)；IR(KBr)ν3004，2953，2920，1590，1496，1460，1300，1240，1116，1012，928cm-1；1HNMR(600MHz，DMSO)δ9.37(s，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，6.00(d，J＝6.6Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.28(d，J＝6.7Hz，1H)，4.52(d，J＝7.2，1H)，3.75(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，3.69(d，J＝19.5，1H)，3.60(s，3H)，3.55(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，3.40(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，3.29(ddd，J＝13.5，13.5，3.9，1H)，3.05(s，3H)，3.00(dd，J＝19.6，7.3Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.54(ddd，J＝13.8，5.1Hz，1H)，2.16(m，2H)，1.91(m，3H)，1.84(dd，J＝14.3，3.0Hz，1H)，1.78(m，1H)；13C(150MHz，DMSO)δ154.62，143.47，140.36，132.27，123.99，122.48，120.19，119.88，117.64，96.03，87.17，68.01，67.50，55.58，54.40，46.01，44.00，31.39，30.34，29.09，28.02，27.94，19.07；MS(FAB+)m/z(％)：44(50)，58(23)，126(55)，211(7)，239(18)，366(100)；C23H28NO3 +HRMS理论值366.2064，实测值366.20156。S-异构体：m.p.185-189℃(甲醇)；Rf0.32(DCM+20％MeOH)；[α]20 D＝-35.03(c＝1，MeOH)；1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.37(s，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.94(d，J＝6.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.27(d，J＝6.6Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0，1H)，3.71(d，J＝19.6Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.60(s，3H)，3.46(dd，J＝13.2，7.2Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.31(ddd，J＝13.5，13.5，3.6，1H)，3.12(s，3H)，3.02(m，1H)，2.91(m，1H)，2.56(ddd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.11(m，2H)，1.91(m，2H)，1.84(m，1H)，1.76(m，2H)；13C(150MHz，DMSO)δ154.63，143.35，140.35，132.51，124.09，122.56，120.19，119.71，117.61，96.04，87.19，68.71，64.37，55.57，54.40，48.43，43.64，31.34，30.51，29.26，28.40，27.70，19.02；MS(FAB+)m/z(％)：44(50)，58(23)，126(55)，211(7)，239(18)，366(100)；C23H28NO3 +HRMS理论值366.2064，实测值366.20692。
向乙醇钠(0.46g，6.82mmol)在新鲜蒸馏的DMSO(4.5mL)中的浆液中一次性加入十二烷基硫醇(1.38g，6.82mmol，蒸馏的)。将得到的混合物剧烈搅拌并浸入90℃预热的油浴10分钟，然后降低温度至80℃。在80℃下，在10分钟内将室温下的N-环丁基亚甲基东罂粟碱溴化铵在DMSO(4.5mL)中的溶液加入到预先形成的十二烷基硫醇盐混合物中。加入前几滴N-环丁基亚甲基东罂粟碱溴化铵溶液后，颜色从澄清的浅黄色溶液清晰地变为黑色混合物。加入后，在80℃下将反应混合物搅拌50分钟并通过HPLC(285nm)监测。观察到原料耗尽后，在搅拌下将反应混合物冷却至室温，并倾入H2O(40mL)中。用HCl(6M)将水性混合物的pH调节至pH＝2并用己烷(2×15mL)洗涤。用NaOH(15％水溶液)将该水性混合物(乳黄色悬浮液)的pH调节至pH＝8。在pH调节后观察到微细的白色沉淀物，并且其通过用EtOAc(1×20mL，1×10mL)萃取而消除。将水相的pH再调节至pH＝8(观察到白色沉淀物)并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层并用H2O(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶上色谱层析(20％MeOH/EtOAc)该物质以提供0.46g(58％收率)的作为浅黄色固体的环丁基亚甲基去甲东罂粟碱(19)，m.p.114-116℃(甲苯)；Rf 0.44(乙酸乙酯+20％甲醇)；[α]20 D＝-150.06(c＝1.0，CHCl3)；IR(CHCl3)ν3568，2962，2929，1608，1507，1454，1329，1263，1023，868cm-1；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(d，J＝6.4Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.08(d，J＝6.4Hz，1H)，3.73(d，J＝7.0Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.33(d，J＝18.0Hz，1H)，2.89(t，J＝11.7Hz，1H)，2.71(m，4H)，2.60(hept，J＝7.4，1H)，2.23(ddd，J＝12.7，12.7，4.9Hz，1H)，2.10(m，2H)，1.91(m，1H)，1.81(m，1H)，1.74(pent，J＝8.7，2H)，1.68(dd，J＝12.4，1.8，1H)；13C(150MHz，CDCl3)δ152.16，143.03，138.69，133.10，132.80，126.82，119.77，116.40，111.89，96.40，89.42，60.17，59.02，55.02，46.75，44.05，36.25，34.52，31.23，27.94，27.86，18.86；MS(FAB+)m/z(％)：41(34)，69(14)，112(35)，211(17)，241(20)，351(81)，352(100)；C22H26NO3 +HRMS理论值352.1907，实测值352.18440。
在搅拌下将N-甲基环丁基去甲东罂粟碱(19)(0.09g，0.256mmol)在2ml H2O/HOAc(1∶1v/v)中的溶液冷冻至5℃。在1分钟内滴加过乙酸溶液(0.066g，32wt％)。在5℃下搅拌混合物2小时。通过TLC(EtOAc+20％MeOH)监测反应。在室温下用异丙醇(2.0mL)稀释反应混合物，加入钯碳(11mg，10wt％)，并在氢气氛(Parr shaker，50Psi)下处理反应混合物15小时。通过硅藻土垫过滤混合物并用异丙醇洗涤。用甲苯共沸除去乙酸，然后浓缩至干。在硅胶上色谱层析(EtOAc+20％MeOH)该物质得到0.075g(收率82％)的作为白色固体的6-酮基纳布啡；m.p.168-169℃(环己烷)，m.p.170-172℃(丙酮)；Rf0.64(乙酸乙酯+20％甲醇)；[α]20 D＝-180.44(c＝1.0，MeOH)；IR(CHCl3)ν3561，3454，2966，2931，2830，1720，1616，1457，1318，1142，1057，944cm-1；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(bs，1H，OH)，4.72(s，1H)，3.11(d，J＝18.4Hz，1H)，3.04(ddd，J＝14.4，14.4，3.6Hz，1H)，2.92(d，J＝4.9Hz，1H)，2.57(m，5H)，2.42(ddd，J＝12.4，12.4，4.4Hz，1H)，2.33(d，J＝14.4Hz，1H)，2.20(ddd，J＝12.0，12.0，2.2Hz，1H)，2.11(m，2H)，1.95(m，1H)，1.90(m，2H)，1.87(m，2H)，1.66(ddd，J＝13.6，13.6，2.2Hz，1H)，1.56(d，J＝12.6Hz，1H)；13C(150MHz，CDCl3)δ209.68，143.45，138.69，129.02，124.34，119.87，117.71，90.58，70.31，62.74，60.48，50.93，43.74，36.18，33.73，31.32，30.69，27.00，26.79，22.96，18.76；MS(FAB+)m/z(％)：41(27)，69(9)，98(5)，300(88)，355(38)，356(100)；C21H26NO4 +HRMS理论值356.1856，实测值356.18552。
将6-酮基纳布啡(0.085g，0.239mmol)、Adams催化剂(0.0014g，0.006mmol)在1.2mL溶剂体系(i-PrOH∶水/1∶2，pH 12.7)中的混合物在Parr shaker(50Psi)中氢化4h。然后，用水稀释混合物并将pH调节至9。用EtOAc(4×5mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。在硅胶上色谱层析(EtOAc+20％MeOH)该离物质得到0.058g(收率86％)的白色固体，通过HPLC(285nm)分析并测定其含有约94％(AUC)的纳布啡；m.p.＞230℃(EtOH)；Rf 0.64(乙酸乙酯+20％甲醇)；1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.81(bs，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(bs，1H，OH)，4.43(d，J＝5.6Hz，1H)，4.38(d，J＝4.5Hz，1H)，4.01(m，1H)，2.96(d，J＝18.4Hz，1H)，2.72(d，J＝6.5Hz，1H)，2.53(dd，J＝18.4，6.6Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.45(m，1H)，2.39(m，1H)，2.11(m，2H)，2.00(m，2H)，1.85(m，2H)，1.81(m，1H)，1.63(m，2H)，1.45(m，2H)，1.31(m，2H)，0.97(m，1H)；13C(150MHz，DMSO)δ146.53，138.47，131.43，124.86，118.38，117.56，90.68，69.90，65.81，62.61，60.51，47.04，43.47，33.93，33.63，29.27，26.94，26.65，23.45，23.05，18.77；MS(FAB+)m/z(％)：41(17)，154(5)，302(41)，340(18)，358(100)；C21H28NO4 +HRMS理论值358.2013，实测值358.19737。
Figure BPA00001482270500581
实施例15：丁丙诺啡的合成
将丁丙诺啡方法的两条补充路线与如以下路线12-19所示的方法进行比较。证明从碳酸基保护的CPM(27)起始的路线B不如包括后期保护(在格氏反应前)的方法A有利。通常，观察到低收率且(27)和(28)的结晶存在问题。通过使用甲苯替代水作为所选溶剂来改进方法A，其提供了更好的α/β选择性。从格氏试剂量的角度研究格氏反应，结果如路线15所示。主要副反应为向碳酸基加入叔丁基氯化镁的量，但由于可以进一步水解特戊酰酯，其不成为问题。
Figure BPA00001482270500591
将环丙基亚甲基东罂粟碱(157mg；0.53mmol)溶解于甲苯(2.4mL)中并加入MVK(0.8mL)。用磁力搅拌棒搅拌反应混合物并加热至80℃。12h后TLC(乙酸乙酯)分析表明无原料(Rf＝0.05)，以及存在(20)(Rf＝0.5)和MVK加合物(Rf＝0.4)。然后真空浓缩反应混合物，并用热EtOH(0.4mL)将得到的浅褐色固体重结晶，得到白色固体(20)(182mg，85％)。
(20)(α)：m.p.＝211-214℃(EtOH)；Rf＝0.5(乙酸乙酯)；[α]D 20＝-236.47°(c＝1，CHCl3)；IR(KBr，cm-1)ν3587，3072，3051，3027，3000，2970，2935，2920，2891，2839，2814，2788，1702，1637，1607，1500，1467，1427，1381，1352，1317，1242，1217，1163，1124，1096，1084，1028，932，822，786，735；1H NMR(CDCl3，600Mhz)δ6.62(d，1H，J＝7.8Hz)，6.49(d，1H，J＝7.8Hz)，5.87(d，1H，J＝9.0Hz)，5.59(d，1H，J＝9.0Hz)，4.62(s，1H)，3.60-3.57(m，4H)，3.11(d，1H，J＝18.6Hz)，3.03(dd，1H，J＝10.2，12.6Hz)，2.95(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)，2.73(dd，1H，J＝4.8，12.0Hz)，2.45-2.38(m，3H)，2.35(dd，1H，J＝6.6，12.6Hz)，2.16(s，3H)，1.98(ddd，1H，J＝5.4，13.2，13.2Hz)，1.86(dd，1H，J＝2.4，12.6Hz)，1.36(dd，1H，J＝6.6，12.6Hz)，0.85-0.83(m，1H)，0.56-0.49(m，2H)，0.17-0.12(m，2H)；13C NMR(CDCl3，125Mhz)δ209.31，146.55，137.43，136.35，134.05，127.83，125.67，119.94，116.33，95.20，81.31，59.78，57.06，53.18，50.66，48.49，44.01，43.25，33.53，30.26，30.04，23.29，9.46，4.15，3.46；MS(FAB+)m/z(％)408(18)，407(13)，243(22)，242(100)，184(11)，142(19)；C25H29N1O4HRMS(FAB+)理论值407.20966，实测值407.20175。
(21)β-异构体(含有10％的α和来自MVK的未知杂质)
结晶以及2次色谱法(己烷/乙酸乙酯4∶1和甲苯/乙酸乙酯3∶1)后从母液中进行分离。MVK加合物杂质的信号1H NMR 4.40-4.20(m，2H)，2.87(t，1H，J＝6.6Hz)，2.16(s，3H)13C NMR 206.77，65.22，43.16，29.94。
无色油状物。Rf＝0.5(乙酸乙酯)；[α]D 20＝-183.61°(c＝1，CHCl3)；IR(KBr，cm-1)ν3484，3421，3406，3075，2997，2924，2835，2813，2777，1712，1629，1600，1497，1444，1384，1357，1250，1205，1170，1103，1054，937，796，587；1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.51(d，1H，J＝8.1Hz)，5.90(d，1H，J＝9.0Hz)，5.60(d，1H，J＝9.0Hz)，4.57(s，1H)，3.61(s，3H)，3.58(dd，1H，J＝6.3，11.7Hz)，3.11(d，1H，J＝18.3Hz)，3.08-2.90(m，2H)，2.72(dd，1H，J＝4.5，11.7Hz)，2.48-2.28(m，4H)，2.22(s，3H)，1.98(ddd，1H，J＝5.1，12.0，12.0Hz)，1.85(dd，1H，J＝2.7，12.9Hz)，1.37(dd，1H，J＝5.7，12.0Hz)，0.91-0.77(m，1H)，0.57-0.47(m，2H)，0.19-0.09(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75Mhz)δ209.29，148.55，140.37，136.36，134.64，129.15，125.61，119.56，116.26，95.60，81.35，59.77，56.98，53.56，50.80，48.11，43.95，43.37，33.58，30.60，30.55，23.29，9.46，4.14，3.40；MS(FAB+)m/z(％)408(26)，407(16)，326(14)，246(28)；C25H30N1O4HRMS(FAB+)理论值408.21748，实测值408.21428。
MVK加合物杂质的信号1H NMR 4.40-4.20(m，2H)，2.87(t，1H，J＝6.6Hz)，2.16(s，3H)。13C NMR 206.77，65.22，43.16，29.94。
将(20)(1.64g；4.01mmol)、酒石酸(642mg；4.01mmol)和Pd/C(450mg；10wt％)悬浮于去离子水(15mL)中。然后将烧瓶抽真空/再充入H2气(四次)并用H2气氛(1atm)处理。然后在80℃搅拌反应混合物16h。TLC(乙酸乙酯)分析表明仅存在痕量原料(Rf＝0.5)，主要为(22)(Rf＝0.4)。通过在乙酸乙酯(0.5mL)和饱和NaHCO3溶液(0.5mL)之间萃取很少几滴反应混合物来制备TLC样品。然后用0.7cm硅藻土垫过滤热反应混合物，然后用热去离子水(70℃，2×2mL)洗涤。冷却至室温，然后在剧烈搅拌下调节滤液pH至6.60-6.70(40％KOH；930μl)。然后过滤得到的白色沉淀物并在50℃下真空干燥过夜，得到多孔白色固体(1.52g)。1H NMR表明该物质含有约3％的原料(20)和约3％的相应β异构体。对150mg该物质进行色谱层析(10mL硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到135mg纯的(22)。至此，确定该疏松物质含有约10％的水和无机杂质。(22)的估算收率＝1.37g(83％)。
(22)(α)：m.p.＝170-172℃(EtOH)，166-168℃(从乙酸乙酯蒸发粗产物)；Rf＝0.4(乙酸乙酯)；[α]D 20＝-109.93°(c＝1，CHCl3)；IR(KBr，cm-1)ν3463，3075，2956，2924，2874，2853，2813，2777，1709，1647，1610，1502，1458，1384，1356，1331，1283，1160，1095，1030，958，820，702，636，590；1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ6.70(d，1H，J＝8.1Hz)，6.53(d，1H，J＝8.1Hz)，4.51(d，1H，J＝1.8Hz)，3.43(s，3H)，3.10-3.04(m，2H)，2.97(d，1H，J＝18.3Hz)，2.76(ddd，1H，J＝3.9，11.4，13.5Hz)，2.65(dd，1H，J＝5.1，12.0Hz)，2.37-2.23(m，7H)，2.05(ddd，1H，J＝5.7，12.6，12.6Hz)，1.74(dd，1H，J＝6.3，13.2Hz)，1.69-1.40(m，3H)，1.30(ddd，1H，J＝8.7，12.3，12.3Hz)，0.83-0.64(m，2H)，0.54-0.40(m，2H)，0.15-0.05(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75Mhz)δ210.94，145.26，137.37，132.37，128.21，119.66，116.54，94.76，77.81，59.81，58.38，52.08，49.52，46.70，43.76，35.54，35.18，33.63，30.46，28.58，22.84，17.58，9.42，4.08，3.37；MS(+EI)m/z(％)409(6)，368(5)，155(2)，149(4)，129(5)，123(4)，113(7)，112(9)，111(6)；C25H31N1O4HRMS(+EI)理论值409.22531，实测值409.22610；C25H31N1O4分析理论值C，73.32；H，7.63。实测值C，73.22；H，7.59。
Figure BPA00001482270500621
向(22)(0.5g，约1.21mmol；约90％纯度)在温甲苯(10mL，40℃)中的悬浮液中加入氯甲酸乙酯(171mg，1.58mmol)和三乙胺(271μl，1.94mmol)。在加入三乙胺后大部分(22)溶解，且反应混合物变成浅黄色然后变成红色。10分钟后TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)分析显示原料消失，以及伴随有两个非常小的杂质点(Rf＝0.4，0.45)的(23)的主要的点(Rf＝0.3-0.4)。再搅拌30分钟后，在室温下搅拌。用硅藻土短垫过滤反应混合物，并滤除之前步骤的三乙胺盐酸盐和其它无机物质。然后用甲苯(2×2.5mL)洗涤过滤层并真空浓缩滤液。粗产物的1H NMR显示出基本纯的(23)和痕量甲苯。然后在55℃下将粗产物(520mg)溶解于EtOH(2.5mL)中并在冷冻器中过夜结晶得到320mg(约61％)带有浅黄色的白色结晶。如使用色谱法(30mL硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，收率为498mg(95％)。
(23)：m.p.＝105-107℃(MeOH)；Rf＝0.3-0.4(乙酸乙酯/己烷1∶1)；[α]D 20＝-148.51°(c＝1，CHCl3)；IR(KBr，cm-1)ν3077，2965，2930，2837，2812，2778，2745，2255，1764，1711，1614，1492，1451，1384，1369，1356，1259，1243，1200，1163，1130，1095，1063，1024，993，958，878，781，731，639，568；1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，4.51(d，1H，J＝1.5Hz)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz)3.38(s，3H)，3.09-2.98(m，3H)，2.74(ddd，1H，J＝3.9，9.6，13.5Hz)，2.65(dd，1H，J＝5.1，12.0Hz)，2.37-2.23(m，7H)，2.05(ddd，1H，J＝5.4，12.6，12.6Hz)，1.78-1.61(m，3H)，1.53(dddd，1H，J＝约1，约1，12.9，12.9Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29(dd，1H，J＝6.0，12.0Hz)，0.80-0.73(m，1H)，0.69-0.65(m，1H)，0.54-0.43(m，2H)，0.13-0.05(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75Mhz)δ210.95，153.16，149.49，134.60，133.77，131.93，121.76，119.30，96.69，77.55，64.92，59.80，58.25，52.40，50.02，46.06，43.58，35.43，34.87，33.93，30.26，28.64，23.25，16.56，14.18，9.43，4.08，3.37；MS(FAB+)m/z(％)482(100)，481(78)，480(2)，450(21)，440(25)，C28H36N1O6HRMS(FAB+)理论值482.25426，实测值482.25078。C28H35N1O6分析理论值C，69.83；H，7.33。实测值C，69.53；H，7.30。
Figure BPA00001482270500631
在室温下将(23)(109mg，2.265mmol)在甲苯(1mL)中的溶液滴加至剧烈搅拌的叔丁基氯化镁在己烷中的悬浮液(2.3mL；1M悬浮液)中。搅拌35分钟后，TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)分析显示全部原料消失，以及(24)(Rf＝0.8)的主要的点、痕量的丁丙诺啡(26)(Rf＝0.6)和副产物(25)(Rf＝0.1)。通过在乙酸乙酯(0.5mL)和饱和NaHCO3(0.5mL)之间萃取很少几滴反应混合物来制备TLC样品。然后通过在室温下小心地将水(2mL)加入至反应混合物中来终止反应，其导致异丁烷和热(约45℃)的释放。然后用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl(4mL)萃取。然后用乙酸乙酯(2×10mL)反萃取水层(pH 7-8，试纸)。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过1H NMR估算粗产物中的(24)的含量为84％。然后将粗产物混合物溶解于MeOH(3mL)和二氯甲烷(2mL)中，并滴加5％NaOH(0.91mL，5当量)。加入氢氧化物后反应立即变为红褐色。10分钟后TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)分析显示原料完全水解，以及伴随有两个较小点Rf＝0.65，0.2的丁丙诺啡的主要的点Rf＝0.6。然后用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl(5mL)溶液洗涤。用二氯甲烷(10mL)反萃取水层(pH 7-8，试纸)。用MgSO4干燥合并的有机层并真空浓缩。通过色谱法(8mL硅胶；己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1)得到作为浅黄色晶体的丁丙诺啡(26)(80mg；76％)。
从2g Mg条、6.94mL THF、9.8g t-BuCl、24.5mL环己烷制备叔丁基氯化镁。将试样量的格氏试剂(约1mL)溶解于邻菲咯啉(phenatroline)一水合物(1-2mg)在4mL THF的溶液中，并用1M薄荷脑的THF溶液滴定直至镁-邻菲咯啉复合物的紫色消失。以浆液形式使用格氏试剂。
(24)(α)：m.p.＝125-128℃(MeOH)；Rf＝0.8(乙酸乙酯/己烷1∶1)；[α]D 20＝-138.56°(c＝1，CHCl3)；IR(KBr，cm-1)ν3443，3077，2979，2954，2928，2878，2846，2812，2777，1763，1614，1491，1451，1402，1384，1370，1338，1303，1247，1201，1164，1134，1077，1021，979，877，781，731，586；1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，6.61(d，1H，J＝8.1Hz)，5.93(s，1H)4.47(d，1H，J＝1.5Hz)，4.27(q，2H，J＝7.2Hz)3.51(s，3H)，3.05(d，1H，J＝10.8Hz)，3.01(s，1H)，2.90(ddd，1H，J＝3.6，9.9，13.5Hz)，2.63(dd，1H，J＝5.1，11.7Hz)，2.40-2.17(m，4H)，2.14(dd，1H，J＝9.9，9.9Hz)，1.99(ddd，1H，J＝5.7，12.9，12.9Hz)，1.93-1.77(m，2H)，1.73(dd，1H，J＝2.4，12.6Hz)，1.40-1.28(m，7H)，1.17-0.97(m，10H)，0.85-0.77(m，1H)，0.73-0.64(m，1H)，0.56-0.45(m，2H)，0.17-0.08(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75Mhz)δ153.24，149.63，134.76，134.01，131.85，121.71，119.29，98.26，80.67，79.27，64.91，59.51，58.10，52.59，46.29，44.30，43.53，40.35，35.97，35.37，33.35，29.77，26.42，23.32，19.94，17.51，14.19，9.48，4.18，3.25；MS(FAB+)m/z(％)538(69)，522(57)，482(37)，450(49)，438(17)；C32H45N1O6HRMS(FAB+)理论值539.32469，实测值539.32634。
(25)：
Figure BPA00001482270500651
m.p.＝142-144℃(MeOH)；Rf＝0.9(乙酸乙酯/己烷2∶1)；[α]D 20＝-151.478°(c＝1，CHCl3)；IR(KBr，cm-1)ν3433，3066，2977，2955，2936，2913，2876，2822，2775，1754，1614，1480，1449，1406，1384，1280，1244，1206，1117，1075，1021，960，885，783，598；1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，5.94(s，1H)，4.43(d，1H，J＝1.5Hz)，3.47(s，3H)，3.04(d，1H，J＝12.3Hz)，3.00(s，1H)，2.90(ddd，1H，J＝3.6，10.8，13.8Hz)，2.63(dd，1H，J＝4.8，11.7Hz)，2.40-2.23(m，4H)，2.12(dd，1H，J＝9.9，9.9Hz)，1.98(ddd，1H，J＝5.4，12.6，12.6Hz)，1.94(m，1H)，1.82(m，1H)，1.72(dd，1H，J＝2.4，12.9Hz)，1.36(s，3H)，1.33(s，9H)，0.99(s，9H)，0.85-0.77(m，1H)，0.69(dddd，1H，J＝3.6，3.6，12.6，12.6Hz)，0.56-0.45(m，2H)，0.17-0.09(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75Mhz)δ176.44，149.93，134.31，133.66，131.78，121.99，119.26，98.15，80.71，79.24，59.52，58.15，52.54，46.32，44.52，43.57，40.33，38.93，36.01，35.39，33.39，29.78，27.18，26.43，23.31，19.88，17.37，9.49，4.17，3.25；MS(FAB+)m/z(％)552(39)，551(37)，550(75)，534(65)，494(45)；C34H50N1O5HRMS(FAB+)理论值552.36890，实测值552.36661；C34H49N1O5分析理论值C，74.01；H，8.95，实测值C，74.24；H，9.15。
备选路线
Figure BPA00001482270500661
在室温下将环丙基亚甲基东罂粟碱(CPMNO)(400mg，1.19mmol)悬浮于乙酸乙酯(4mL)中，并将氯甲酸乙酯(124μl，1.30mmol)一次性加入至悬浮液中，然后加入Et3N(215μl，1.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)再萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层并真空浓缩。从丙酮(3mL)中结晶粗产物得到作为白色晶体的(27)(316mg，65％)。浓缩母液，并从丙酮/环己烷(0.5ml，1∶1)混合物中重结晶得到另外的15mg(10％)(27)。
m.p.157-158℃(EtOH)；Rf 0.33(乙酸乙酯/甲醇4∶1)；[α]20 D＝-97.80(c＝1，CHCl3)；IR(CHCl3)ν2997，2933，2837，1761，1608，1446，1370，1261，1023，866cm-1；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，5.59(d，J＝6.4Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.07(d，J＝6.4Hz，1H)，4.33(dq，J＝7.2，0.9Hz，2H)，3.96(d，J＝6.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.28(d，J＝18.1Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.0，4.5Hz，1H)，2.81(ddd，J＝12.7，12.7，3.0，1H)，2.74(dd，J＝18.1，6.9Hz，1H)，2.50(d，J＝6.4，2H)，2.22(ddd，J＝12.6，12.6，5.1Hz，1H)，1.77(dd，J＝12.6，1.7Hz，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(m，1H)，0.57(m，2H)，0.17(dd，J＝9.7，4.8Hz，2H)；13C(150MHz，CDCl3)δ153.23，152.26，147.51，134.82，133.50，132.75，132.27，121.46，119.29，112.01，96.34，90.03，64.90，59.07，58.36，55.07，46.50，44.12，36.60，30.92，14.16，9.46，3.95，3.81；MS(+EI)m/z(％)：42(23)，55(45)，253(25)，277(41)，308(23)，363(100)，409(14)；C24H27NO5HRMS理论值409.1889，实测值409.18892。
Figure BPA00001482270500671
在室温下将(27)(243mg，0.59mmol)悬浮于蒸馏水(1.5mL)中，并加入甲基乙烯基酮(MVK)(0.4mL)。为了更好地搅拌，将海沙(0.5g)加入至反应容器中，并在80℃下用磁力搅拌棒搅拌混合物12小时。然后用EtOH(10mL)稀释混合物，过滤，并真空浓缩滤液。通过色谱法(11.5mL硅胶，己烷/乙酸乙酯5∶1→4∶1)得到261mg(92％)作为白色油状物的(28)。
Figure BPA00001482270500672
在室温下将(20)(127mg，0.31mmol)悬浮于乙酸乙酯(2mL)中，并将氯甲酸乙酯(39μl，0.41mmol)一次性加入至悬浮液中，然后加入Et3N(70μl，0.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用乙酸乙酯(40ml)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(8mL)洗涤。用乙酸乙酯(8mL)再萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层并真空浓缩。通过色谱法(8mL硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)得到作为白色油状物的(28)(135mg，90％)。
(28)：Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯3∶1)；[α]D 20＝-200.85°(c＝1，CHCl3)；IR(KBr，cm-1)ν3448，3431，3076，2995，2933，2834，2813，2777，1765，1704，1614，1492，1451，1384，1370，1358，1241，1201，1167，1099，1062，1023，977，780；1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(d，1H，J＝8.1Hz)，5.94(d，1H，J＝8.7Hz)，5.60(d，1H，J＝9.0Hz)，4.62(s，1H)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，3.59-3.57(m，4H)，3.14(d，1H，J＝18.6Hz)，3.00(dd，1H，J＝9.6，11.7Hz)，2.91(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，2.73(dd，1H，J＝4.5，12.0Hz)，2.50-2.30(m，4H)，2.16(s，3H)，1.97(ddd，1H，J＝5.4，12.6，12.6Hz)，1.90(dd，1H，J＝2.7，12.9Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，0.83(m，1H)，0.54-0.50(m，2H)，0.17-0.11(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75Mhz)δ209.16，153.09，150.79，136.23，135.52，133.99，131.90，125.45，121.40，119.57，97.06，81.31，77.47，64.88，59.76，56.90，53.93，50.89，48.24，43.82，43.15，33.25，30.77，29.81，23.68，14.18，9.45，4.14，3.41；MS(FAB+)m/z(％)480(100)，436(21)，328(14)，246(31)；C28H34N1O6HRMS(FAB+)理论值480.23861，实测值408.23383。
Figure BPA00001482270500681
将(28)(135mg；0.28mmol)、酒石酸(42mg；0.28mmol)和Pd/C(25mg；10wt％)悬浮于去离子水(2mL)中。然后将烧瓶抽真空/再充入H2气四次，并用H2气氛(1个大气压)处理。然后在80℃下搅拌反应混合物16小时。然后通过0.5cm硅藻土垫过滤热反应混合物，然后用热去离子水(70℃，2×1mL)洗涤。将滤液冷却至室温后，在乙酸乙酯(15mL)和NaHCO3溶液(5mL)之间进行分配。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。通过色谱法(8mL硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)得到作为白色固体的(23)(113mg，75％)。
实施例16：拆分甲基纳曲酮的(R)-和(S)-异构体的HPLC方法
在Agilent 1100系列HPLC(包含1100系列自动采样器、四元泵和可变波长检测器)上进行所有分析。除非另外声明，所有溶剂均为HPLC级。
Figure BPA00001482270500691
  时间(min)   ％流动相A   ％流动相B
  00:00   100   00
  50:00   40   60
  51:00   100   00
  60:00   100   00
样品色谱图为图1所示。
实施例17：拆分季铵化东罂粟碱、环丙基亚甲基去甲东罂粟碱和纳曲酮的(R)-和(S)-异构体的HPLC方法
Figure BPA00001482270500692
  时间(min)   ％流动相A   ％流动相B
  00:00   5   95
  55:00   30   70
  56:00   5   95
  65:00   55   95
尽管参考目前被认为是优选实施例的方式描述本发明，但应当理解，本发明并不限于所公开的实施例。相反地，本发明意图覆盖被包括在所附权利要求精神和范围内的多种修改和等同替代。
所有出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文，达到特别且单独地表明各出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文相同的程度。当发现本发明中所定义的术语与援引加入本文的文献有所不同时，以本文提供的定义为准。
表1.东罂粟碱的季铵化
Figure BPA00001482270500701
a通过HPLC测定(参见实施例16)
表2.用叔十二烷基硫醇盐进行的环丙基亚甲基东罂粟碱盐的去甲基化
Figure BPA00001482270500711

Claims (28)

1.制备用于合成吗啡烷和吗啡酮化合物的中间体的方法，其包括：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物在形成式R-(Ia)和S-(Ib)化合物的条件下反应：
Figure FPA00001482270400011
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
LG为离去基团；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化；并且
(b)任选地，分离所述式R-(Ia)化合物；并且
(c)任选地，在N-去甲基化条件下处理所述式S-(Ib)化合物、所述式R-(Ia)化合物或者所述式R-(Ia)化合物和所述式S-(Ib)化合物的混合物以形成式(IV)化合物：
Figure FPA00001482270400012
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
LG为离去基团；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
2.权利要求1的方法，其中所述形成式R-(Ia)化合物和式S-(Ib)化合物的条件包括在约40℃至约200℃的温度下，加入过量的所述式(III)化合物，在适合的溶剂中处理所述式(II)化合物。
3.权利要求1的方法，其中所述形成式R-(Ia)化合物和式S-(Ib)化合物的条件包括在约40℃至约200℃的温度下，在适合的溶剂中将所述式(II)化合物与过量的所述式(III)化合物反应，然后冷却反应混合物并用适合的碱处理，然后用另外的量的所述式(III)化合物处理并加热至约40℃至约200℃的温度以提供最终反应混合物。
4.权利要求3的方法，其中将所述最终反应混合物冷却并过滤以提供包含R-(Ia)作为主要异构体的产物和滤液。
5.权利要求4的方法，其中将所述滤液处理以析出包含所述S-异构体(Ib)作为主要异构体的另一产物。
6.权利要求2-5中任一项的方法，其中用于所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的反应的适合的溶剂选自氯仿、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、二甲基乙酰胺、吗啉、六甲基磷酰胺(HMPA)、醇类(例如甲醇、乙醇、1-辛醇)、硝基甲烷、丙酮、二氧六环、3-丁酮、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、萘、二甲基苯甲酰胺、离子液体(例如乙基硝酸铵、1-丁基-3-甲基咪唑鎓(BMIM)盐)、氟相和任意脂族、杂脂族、杂环(环大小为3-10个原子)和碳环(环大小为3-10个原子)溶剂，及其混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述用于所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的反应的适合的溶剂选自氯仿、N-甲基饱和杂环和DMF。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述式(II)化合物与所述式(III)化合物的反应在约40℃至约200℃的温度下进行约1分钟至约48小时。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中将所述式(III)化合物连续或分几批加入到所述式(II)化合物中。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中使用重结晶、色谱法、示差沉淀和/或用另一手性分子衍生化来分离所述式R-(Ia)异构体化合物。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中形成所述式(IV)化合物的所述N-去甲基化条件包括在形成所述式(IV)化合物的条件下用适合的亲核试剂处理所述式R-(Ia)化合物、所述式S-(Ib)化合物或者所述式R-(Ia)化合物和所述式S-(Ib)化合物的混合物。
12.权利要求11的方法，其中所述适合的亲核试剂为卤素离子、RS-、RSe-、R2N-、R2P-、RC(O)O-或RC(O)S-的盐或者为R3N，其中R为任意适合的脂族、杂脂族、环脂族、杂环、芳基或杂芳基基团，或者硫、硒、磷或氮的无机盐。
13.权利要求12的方法，其中所述适合的亲核试剂为硫醇盐亲核试剂。
14.权利要求13的方法，其中所述硫醇盐亲核试剂为C1-20烷基S-或C6-18芳基S-的盐，或无机硫醇盐。
15.权利要求11-14中任一项的方法，其中形成所述式(IV)化合物的所述N-去甲基化条件还包括在约40℃至约150℃的温度下的适合的溶剂。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述式R-(Ia)、S-(Ib)、(II)和(IV)化合物中的R1选自氢、甲基和-C(O)-C1-4烷基。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述式R-(Ia)、S-(Ib)、(III)和(IV)化合物中的R2为R3，且R3选自C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C6-10芳基、C1-4亚烷基C3-6杂环基和C1-6亚烷基C6-10杂芳基。
18.权利要求17的方法，其中R3为C1-4亚烷基C3-6环烷基。
19.权利要求18的方法，其中R3为CH2环丙基或CH2环丁基。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述式R-(Ia)和S-(Ib)化合物中的Z为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或对溴苯磺酸根。
21.权利要求20的方法，其中Z为溴。
22.制备R-甲基纳曲酮或其式(VIa)的类似物的方法，其包括：
(a)将式R-(Ia)化合物与单线态氧源在形成式R-(Va)化合物的条件下反应；并且
(b)在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(Va)化合物，或在形成式R-(VIIa)化合物的条件下还原所述式R-(Va)化合物，然后在形成所述式R-(VIa)化合物的条件下还原所述式R-(VIIa)化合物：
Figure FPA00001482270400051
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
23.制备S-甲基纳曲酮或其式(VIb)的类似物的方法，其包括：
(a)将式S-(Ib)化合物与单线态氧源在形成式S-(Vb)化合物的条件下反应；并且
(b)在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(Vb)化合物，或在形成式S-(VIIb)化合物的条件下还原所述式S-(Vb)化合物，然后在形成所述式S-(VIb)化合物的条件下还原所述式S-(VIIb)化合物：
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；
Z为适合的平衡阴离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
24.合成式(VIII)化合物的方法，其包括在形成式(IX)化合物的条件下将式(IV)化合物与单线态氧源或过酸反应，将所述式(IX)化合物在形成所述式(VIII)化合物的条件下还原：
Figure FPA00001482270400062
其中
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
PG为保护基；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
25.权利要求24的方法，其中从所述式(IV)化合物形成所述式(IX)化合物的条件包括将所述式(IV)化合物溶解于适合的溶剂或溶剂混合物中，并在酸的存在下加入过酸或过氧化氢。
26.权利要求25的方法，其中所述从所述式(IV)化合物形成所述式(IX)化合物的条件还包括约-20℃至约50℃的温度以及约10分钟至约10小时的时间。
27.权利要求14-16中任一项的方法，其中所述过酸选自过甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸、过氧化氢和OxoneTM。
28.制备式(X)化合物的方法，其包括将式(IV)化合物与甲基乙烯基酮在环加成反应条件下反应，然后在形成式(XI)化合物的条件下还原，然后将所述式(XI)化合物与式(XII)试剂在形成所述式(X)化合物的条件下反应：
Figure FPA00001482270400071
R1选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和PG；
R2选自R3、C(O)R3、S(O)R3和SO2R3；
R3选自C1-6烷基、C1-6亚烷基C3-8环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C1-8杂环基和C1-6亚烷基C1-10杂芳基；
R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C6-10芳基；
Y为适合的平衡阳离子；且
各烷基、亚烷基和芳基任选地被氟取代和/或被氘化。
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