KR101787777B1 - 아르테미시닌 제조를 위한 광화학 방법 - Google Patents
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Abstract
아르테미시닌을 제조하기 위한 신규한 광화학 방법이 제공된다. 아르테미시닌의 제조에 유용한 특정 다이하이드로아르테미신산 유도체들이 또한 제공된다.
Description
본 출원은 2009년 9월 1일자로 출원된 유럽 특허 출원 제09305805.5호에 대한 35 U.S.C. § 119 하의 우선권을 주장한다.
본 발명자들은 아르테미시닌(artemisinin)을 제조하기 위한 신규한 광화학 방법을 아르테미시닌의 제조에 유용한 특정 다이하이드로아르테미신산 유도체들(dihydroartemisinic acid derivatives)과 함께 제공한다.
전통적인 중국 약재 청호(Qinghao)(Artemisia annua L.)의 치료 활성 성분인 아르테미시닌은 퍼옥시 기(peroxy group)를 가지는 세스퀴테르페노이드 락톤(sesquiterpenoid lactone)이다. 아르테미시닌의 화학 구조는 하기 식 (A)에 나타나 있다:
아르테미시닌은 우수한 말라리아 예방 효과를 가질 뿐 아니라 Schistosoma japonicum 등과 같은 다른 기생균들(parasites)에 대한 효과적인 구충 활성(anti-parasitic activity)을 또한 가진다. 게다가 아르테미시닌은 면역 억제성인 것으로 밝혀졌으며, 한 때 홍반성 루푸스(lupus erythematosus)를 치료하기 위한 임상 시험에 사용되어, 전망이 밝은 결과를 나타내었다. 관련 연구의 확장으로, 아르테미시닌의 유도체인 아르테수네이트(artesunate)가 아르테미시닌 보다 강력한 면역 억제 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 그것은 홍반성 루푸스와 몇몇 피부 질환들의 치료에 있어서 더욱 우수한 치료 효과를 달성할 수 있다.
몇몇 연구들에서 아르테미시닌 또는 그 유도체들이 암의 치료에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 나타났다.
따라서 아르테미시닌은 유용한 화합물이며, 그것을 제조하기 위한 간편한 방법이 필요하다.
하기 식 (B)의 다이하이드로아르테미신산들(DHAA)
또는 DHAA 유도체들, 특히 그 에스테르들이 출발 화합물들로 사용되는, 여러 합성 경로들이 문헌에 개시되어 있다(Tetrahedron 2002 (58), 909-923). 이들 DHAA 유도체들은, 다른 어떤 단계들보다도, 감광제(photosensitizer)를 사용한 그들의 광산화(photooxidation)를 포함하는 방법에 사용된다. 아르테미시닌을 제공하기 위해 추가적인 변환들이 일어난다. 특히, 광산화 후에 얻은 알릴릭 하이드로퍼옥사이드들(allylic hydroperoxides)은 극성 비양성자성 용매(polar aprotic solvent)에서 재배열(rearrangement) 된다.
DHAA의 부분입체 이성질체(diastereoisomer)는 하기 식 (B1)으로 표시된다:
16 단계들을 포함하여 구성되는 방법의 제3 단계의 초기에 아르테미시닌의 합성 중간산물(화합물 4)을 얻기 위해 광화학 산화(photochemical oxidation)가 사용되는 방법이 "Tetrahedron Letters, 1993 (34), 4435-4438"에 개시되어 있다. 이 문헌에는 또한 프로세스의 말기에 사용되는 DHAA의 메틸 에스테르들이 개시되어 있다.
그러나, DHAA 또는 DHAA 의 메틸 에스테르들로부터 출발하는 종래의 합성 방법들은, 특히, 다음과 같은 단점들을 가진다:
- 전형적인 방법들로 DHAA 에스테르를 제조하는 것은 덜 효과적이고, 또는 값비싸거나 안전하지 않은 시약들(reagents)의 사용을 필요로 하고;
- 프로세스를 수행할 때, 개환(ring opening)과 같은, 부차적인 반응들을 통해 얻어진 부산물들이 매질(medium)에 존재하기 때문에 DHAA 또는 그 에스테르들로부터 최종적으로 얻은 아르테미시닌은 불안정하며; 그리고
- 수득된 아르테미시닌의 수율이 낮다.
또한, 문헌에 개시되어 있는 방법들은 그들을 산업적 규모로 적용하지 못하게 할 수 있는 매우 많은 단계들을 포함한다.
카복실산 기능이 특정 활성화 기들(activating groups)을 통해 활성화되는 다이하이드로아르테미신산 유도체들을 사용함으로써, 제조 비용을 크게 낮추면서도, 단일-용기 광화학 프로세스(one-pot photochemical process)에 의해 높은 수율로 아르테미시닌을 얻는 것이 가능할 수 있다는 것이 이제 밝혀졌다.
이들 활성화 기들과 특별히 설계된 반응 파라미터들의 사용으로 다음과 같은 장점들 중의 하나 이상을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다:
- DHAA의 활성화된 유도체들을 출발 물질로 사용하는 것은 락톤화(lactonisation)와 같은 간섭 반응들(interfering reactions)을 통해 불필요한 부산물들의 생성을 제한할 수 있고;
- DHAA 또는 그 에스테르들과 비교하여, 활성화 기들이 더 우수한 이탈기들(leaving groups) 인 이들 활성화 유도체들을 사용할 때, 반응의 속도(kinetics)가 증가될 수 있으며; 그리고
- DHAA의 활성화 유도체들의 제조는 1 단계의 단순하고 정량적인 과정일 수 있다.
아르테미시닌을 제조하기 위한 적합한 방법을 얻으려고 함에 있어서, 선행 기술 방법들은, 불필요한 부산물들이 나오지 않게 하고 아르테미시닌이 잘 생성되게 하기 위해서, 수득된 불필요한 부산물들을 분석하고 정량화하기 위해, 특히 그들의 생성 속도론에 관하여 연구되었다.
이 연구에서, 프로세스 중에 온도를 서서히 상승시킴으로써 여러 반응 중간산물들의 생성을 제어하는 것이 가능함이 밝혀졌다. 출발물(starting product)은 (0℃ 아래의) 낮은 온도에서 제1 합성 중간산물로 변환되었고, 이것은 그 다음에 0℃에서 제2 합성 중간산물로 변환되었다. 그 다음 단계에서 온도를 상승시키는 것은 이 제2 합성 중간산물의 아르테미시닌으로의 완전한 변환을 가능하게 하였다.
따라서 불필요한 부산물들의 생성을 제한하고 아르테미시닌의 수율을 증가시키기 위해 설계된 온도 레벨들을 사용함으로써 프로세스를 최적화하는 것이 가능하다는 것이 밝혀졌다.
이 연구는, 예를 들어, 온도, 시간 및 합성 단계들의 순서와 같은 반응 파라미터들을 결합시킴으로써 아르테미시닌을 제조하기 위한 특정 프로세스("단일-용기" 프로세스)를 설계하는 것을 가능하게 만들었다.
또한, 반응 파라미터들을 적절히 결합시킴으로써, 선행 기술에 가르침이 있었거나 제안되지 않았던 두 개의 연이은 산화 단계들이 함께 연계되어 있는, 아르테미시닌을 얻기 위한 "단일 용기" 반응 프로세스를 수행하는 것이 이제 가능하다.
본 발명에 의해,
- (i) 하기 식 (I)의 다이하이드로아르테미신산 (DHAA) 유도체:
[상기 식에서,
- X 는, O, S, NH 또는 NO이고,
- Y 는, 하기 식 (II), (III) 및 (IV)로부터 선택되는 기(group)이거나,
또는, X 가 O 일 때, Y 는 OR4 을 나타낼 수 있으며,
- R1 과 R2 는, 서로 독립적으로, 수소; 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 트라이플루오로메틸 기; 사이클로알킬알킬 기(여기서, 사이클로알킬 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 선형 또는 가지형인 C2-C12 알케닐 기(상기 알케닐 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 아릴알킬 기(여기서, 아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 또는 헤테로아릴알킬 기(여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음)이고;
- R3 은, R1, OR1, NHR1 또는 NR1R2 (여기서, R1 과 R2 는 위에 정의된 바와 같음)이며;
- R4 는, 수소를 나타낼 수 없는 것을 제외하고는, R1 과 동일하고, 그렇지 않으면 R4 는 실릴 기를 나타냄];
(ii) 적어도 하나의 유기 용매 및 (iii) 감광제를 포함하여 구성되는 혼합물을 제조하는 단계,
- 상기 혼합물을 광원(light source)을 사용하여 광산화(photooxidation) 처리하는 단계, 및
- 이렇게 얻어진 아르테미시닌을 회수하는 단계를 포함하여 구성되는, 아르테미시닌의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 몇몇 구체예들에서, 하기 식 (Ia)의 DHAA 유도체
(상기 식에서, X 와 Y 는 위에 정의된 바와 같음)가 상기 방법에 사용된다.
라세미 형태(racemic form) 하의 식 (I)의 화합물이 상기 방법에 사용될 때, 예를 들어, 결정화(crystallization) 및 여과와 같은 일반적인 정제 방법에 의한 아르테미시닌의 회수 후에, 식 (Ia)의 입체 화학을 가지지 않는 부분입체 이성질체를 반응 혼합물로부터 분리할 수 있는데, 존재할 수 있는 불필요한 부산물도 이와 동시에 분리할 수 있다.
이와 달리, 반응 혼합물을 광산화 처리하기 전에 부분입체 이성질체들의 분리를 수행하여, 식 (Ia)의 부분입체 이성질체만이 그 다음의 프로세스 단계들에 포함되도록 할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에 의하면, 유기 용매는 다른 물질들을 용매화시키기 위해 사용되는, 유기 화합물, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 화합물을 의미한다.
유기 용매들은 양성자성 용매들과 비양성자성 용매들을 포함하며, 극성 또는 비극성일 수 있다.
적합한 유기 용매들의 예들이 아래에 주어져 있다.
선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 세크-펜틸, 터트-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 세크-헥실, 터트-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실로부터 선택될 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 선형 또는 가지형인 C1-C6 알킬 기들이 선택될 수 있다.
C3-C10 사이클로알킬 기는, 하나 또는 둘의 고리들(rings)을 포함하여 구성될 수 있는 탄소고리 기(carbocyclic group)를 나타내며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 기이다.
C2-C12 알케닐 기는, 하나 또는 그보다 많은 불포화 결합들(unsaturated bonds)을 포함하는 선형 또는 가지형 탄화수소 기를 나타내며, 예를 들면, 에테닐 또는 비닐, 프로페닐 또는 알릴, 1-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 데세닐(decenyl) 과 같은 기이다. 몇몇 구체예들에서, 선형 또는 가지형인 C2-C4 알케닐 기들이 선택될 수 있다.
사이클로알킬알킬 기는, 그 사이클로알킬과 알킬이 위에 정의된 바와 같은 기를 나타내며, 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로프로필에틸 또는 사이클로헥실에틸과 같은 기이다.
C5-C14 아릴 기는, 하나 또는 둘의 고리들을 포함하여 구성되는 불포화 탄소고리 기를 나타내며, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 안트라세닐(anthracenyl)과 같은 기이다. 몇몇 구체예들에서, C5-C14 아릴 기는 페닐이다.
아릴알킬은, 그 아릴과 알킬이 위에 정의된 바와 같은 탄소고리 기를 나타내며, 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 나프틸메틸과 같은 기이다. 몇몇 구체예들에서, 아릴알킬은 벤질이다.
C5-C14 헤테로아릴 기는, 하나, 둘 또는 세 개의 고리들을 포함하여 구성되는 방향족 탄소고리 기, 또는 두 개의 고리들(여기서, 하나의 고리는 방향족이고 다른 고리는 완전히 수소화됨)을 포함하여 구성되는 탄소고리 기, 또는 세 개의 고리들(여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 다른 고리(들)은 완전히 수소화되며, 상기 탄소고리(carbocyclic ring)는 산소 및 질소 원자들로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 또는 그보다 많은 헤테로원자들을 포함하여 구성됨)을 포함하여 구성되는 탄소고리 기를 나타내며, 예를 들면, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴(indolyl), 푸리닐, 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴, 크로마닐(chromanyl) 및 나프티리디닐(naphthyridinyl)과 같은 기이다.
헤테로아릴알킬 기는, 그 헤테로아릴과 알킬이 위에 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
할로겐들은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자들로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법에 사용되는 적어도 하나의 유기 용매는, 예를 들어, 다음과 같은 것들로부터 선택될 수 있다:
- 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-부탄다이올, 1-3-부탄다이올, 글라이콜 등과 같은 알코올들;
- 다이클로로메탄, 클로로포름, 다이클로로에탄, 모노클로로벤젠, 다이클로로벤젠, 오르토다이클로로벤젠 등과 같은 염소화(chlorinated) 용매들;
- 아세톤, 부탄온, 메틸에틸케톤 (MEK), 메틸이소부틸케톤 (MiBK), 메틸이소프로필케톤 (MiPK), 사이클로헥사논 등과 같은 케톤들;
- 다이메틸설폭사이드 등과 같은 설폭사이드들;
- 설폴레인(sulfolane) 등과 같은 설폰들(sulfones);
- 아세토나이트릴 등과 같은 나이트릴들;
- 다이메틸포름아마이드 등과 같은 N,N-이중치환 아민들;
- 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 등과 같은 에스테르들;
- 피리딘 등과 같은 질소화 헤테로고리들(nitrogenated heterocycles);
- 다이에틸에테르, 메틸 터트-부틸에테르 (MTBE), 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄 (글라임), 다이글라임(diglyme), 트라이글라임 등과 같은 에테르들;
- n-헵탄, n-헥산, 사이클로헥산, n-펜탄, CMC (사이클로헥산과 메틸사이클로헥산의 혼합물) 등과 같은 알칸들;
- 예를 들어, 아니솔 또는 톨루엔 등과 같은 방향족 용매들;
- 및 그 혼합물들.
몇몇 구체예들에서, 특히 안전상의 이유로 다이클로로메탄이 사용된다. 몇몇 구체예들에서, 유기 용매들의 혼합물이 사용된다.
상기 목록은 모든 것을 망라한 것이 아니며, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 그의 일반적 지식을 토대로 적절한 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 선택할 수 있다.
몇몇 구체예들에서, 적어도 하나의 유기 용매가 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체를 기준으로 약 4 내지 20 의 부피비로 사용된다.
감광제는, 빛에 의해 전자적으로 들뜬 상태(D*) 일 때, 억셉터 분자(acceptor molecule: A) (예를 들어, 기저 상태 산소)에게 그 에너지를 전달할 수 있는, 도너 분자(donor molecule: D) 이다. 이러한 프로세스가 진행되는 동안에, 도너 분자(D*)가 비활성화되고, 억셉터 분자의 들뜬 상태(A*)(예를 들어, 싱글릿(singlet) 상태 산소)가 만들어진다. 감광제들(Sensitizers)은 일반적으로 가시광선을 흡수하는 염료이다("Photochemical Technology " page22 -23 from A. M. Braun , M.-T. Maurette et E. Oliveros edition John Wiley and Sons, 및 " March's Advanced Organic Chemistry " page 316, Fifth Edition M.B. Smith and J. March Wiley 참조).
감광제는, 예를 들어, 로즈 벵갈(Rose bengal), 테트라페닐포르피린 (TPP), 테트라페닐포르피린 유도체들 (TPP 유도체들), 예컨대, 메탈로포르피린, 테트라메틸티오닌 클로라이드 (메틸렌 블루), 및 톨루이딘 블루(toluidine blue)로부터 선택될 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 로즈 벵갈 또는 TPP 가 사용된다. 감광제는, 예를 들어, 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체를 기준으로 0.000004 내지 0.0002 당량(equivalent)과 같은, 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체를 기준으로 약 0.000001 내지 1 당량의 범위내에 있는 몰비(molar ratio)로 사용될 수 있다.
광원은 감광제의 흡수 파장에서 광자들을 방출할 수 있는 광원으로 구성될 수 있다. 그러한 광원은, 예를 들어, 할로겐 램프, 수은 또는 질소 램프[여기서, 수은 또는 질소는 도핑될(doped) 수 있음], 레이저 램프, 다이오드 램프 및 자연광(natural light)으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 구체예들에서, 할로겐 또는 수은 램프들이 사용된다.
상기 목록은 모든 것을 망라한 것이 아니며, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 그의 일반적 지식을 토대로 적절한 램프를 선택할 수 있다.
몇몇 구체예들에서, 혼합물은 적어도 하나의 산 촉매(acid catalyst)를 포함하여 구성되는데, 그러한 산 촉매의 예를 들면, (i) 예컨대, 트리플산(triflic acid), 아세트산 및 트라이플루오로아세트산과 같은, 적어도 하나의 양성자성 산, 및/또는 (ii) 예컨대, FeCl3, Ln(OTf)3, AlCl3, SnCl3, TiCl4 또는 ZnCl2 와 같은 적어도 하나의 루이스 산(Lewis acid)이다. 몇몇 구체예들에서, 트라이플루오로아세트산이 사용된다. 몇몇 구체예들에서, 산 촉매는 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 당량 당 0.5 내지 2 당량(들)의 양으로 존재할 수 있다.
몇몇 구체예들에서, 본 명세서에 설명된 방법은:
- 대기 온도(ambient temperature)에서 (i) 위에 정의된 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체, (ii) 적어도 하나의 유기 용매 및 (iii) 감광제를 포함하여 구성되는 혼합물을 제조하는 단계,
- 상기 반응 혼합물을, 공기 또는 산소 기포를 발생시키면서, 약 -78℃ 내지 대기 온도의 범위내에 있는 온도로 냉각시키는 단계,
- 촉매량(catalytic amount)의 산 촉매를 첨가하는 단계,
- 광원의 스위치를 켜는 단계,
- 상기 반응 혼합물을 12 시간 내지 24 시간 동안 동일한 온도로 유지시키는 단계,
- 상기 반응 혼합물을 2 내지 4 시간 동안 약 5 내지 15°의 범위내에 있는 온도로 그리고 그 다음에 1 내지 3 시간 동안 약 15 내지 25℃의 범위내에 있는 더 높은 온도로 워밍 업(warming up)하는 단계,
- 순차적으로, 즉 연달아 또는 동시에 상기 광원의 스위치를 끄고, 공기 또는 산소 기포 발생을 멈추고, 뒤이어 대기 온도들에서 켄처(quencher)를 가함으로써 반응을 정지시키는 단계,
- 상기 반응 혼합물을 1 내지 3 시간 동안 약 15℃ 내지 25℃의 범위 내에 있는 온도로 유지시키는 단계, 및
- 아르테미시닌을 회수하는 단계를 포함하여 구성될 수 있다.
대기 온도는 약 18 내지 25℃의 범위내에 있는 것으로 이해된다.
범위들은 명시된 종점들(endpoints) 사이에 있는 그리고 명시된 종점들을 포함하는 모든 지점들을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 약 15 내지 25℃의 온도 범위는 약 15 ℃와 약 25℃ 사이에 있는 모든 온도를 포함한다. 마찬가지로1 내지 3 시간의 시간 범위는 1 시간과 3 시간 사이에 있는 모든 시점(time point)을 포함한다.
몇몇 구체예들에서, 반응 조건은 다음과 같다:
- 제1 냉각 단계는 -5℃와 -20℃ 사이의 온도, 예컨대, -10℃의 온도에서 수행하고;
- 워밍 업 단계 동안에, 반응 혼합물을 2 시간 동안 10℃로 데우고 그 다음에 1 시간 동안, 20℃와 같은, 대기 온도로 데우며, 그리고/또는
- 반응을 정지시킨 후에, 반응 혼합물을 2 시간 동안, 20℃와 같은, 대기 온도로 유지시킨다.
몇몇 구체예들에서, 촉매량의 산 촉매를 첨가하고, 광원의 스위치를 켠 후에, 반응 혼합물을 3 내지 24 시간 동안 대기 온도로 유지시킨다. 몇몇 구체예들에서, 이 기간은 3 내지 12 시간이다. 이 기간은 광원의 세기(strength-power), 감광제의 양, 및/또는 기포 발생 조건들에 좌우될 수 있다.
몇몇 구체예들에서, 산 촉매는 상술한 군(group)으로부터 선택될 수 있는 양성자성 산이다. 몇몇 구체예들에서, 산 촉매는 트라이플루오로아세트산이다.
몇몇 구체예들에서, 아르테미시닌을 회수하기 전에, 반응 혼합물을 차콜(charcoal)로 처리한다.
아르테미시닌은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 최종 단계에서 회수될 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 아르테미시닌은 결정화와 여과에 의해 회수될 수 있다.
몇몇 구체예들에서, 아르테미시닌은 용매/알코올 혼합물에서의 침전 및 분리에 의해 최종 단계에서 회수된다. 몇몇 구체예들에서, 용매/알코올 혼합물은 알칸/알코올 혼합물이다. 몇몇 구체예들에서, 용매는 n-헵탄, n-헥산, 사이클로헥산, n-펜탄, 및 CMC로부터 선택되고, 알코올은 에탄올과 이소프로판올로부터 선택된다. 몇몇 구체예들에서, 알칸 대 알코올의 비율은 10:1 (알칸 부피/알코올 부피)이다.
선택적으로, 아르테미시닌의 순도를 증가시키기 위해 추가적인 정제 단계가 수행될 수 있다. 예를 들어, 회수된 아르테미시닌은, 예컨대, 헵탄 (예: n-헵탄), 헥산 (예: n-헥산 또는 사이클로헥산), 펜탄 (예: n-펜탄), 및 CMC 와 같은 적절한 용매에 침전될 수 있고, 알코올/물 혼합물에서 재결정될(recrystallized) 수 있다. 몇몇 구체예들에서, 알코올/물 혼합물은 에탄올/물 또는 이소프로판올/물이다.
이렇게 얻어진 아르테미시닌은 높은 순도 등급을 가지며, 재결정 수율은 90% 보다 높다.
하기 식 (I)의 화합물들이 또한 제공되며:
상기 식에서
- X 는, O, S, NH 또는 NO 이고,
- Y 는, 하기 식 (II), (III) 및 (IV)으로부터 선택되는 기이며 :
- R1 과 R2 는, 서로 독립적으로, 수소; 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 트라이플루오로메틸 기; 사이클로알킬알킬 기(여기서, 사이클로알킬 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 선형 또는 가지형인 C2-C12 알케닐 기(상기 알케닐 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 아릴알킬 기(여기서, 아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 또는 헤테로아릴알킬 기(여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음)이고; 그리고
- R3 은, R1, OR1, NHR1 또는 NR1R2 (여기서, R1 과 R2 는 위에 정의된 바와 같음)이다.
몇몇 구체예들에서, 식 (I)의 화합물들은 하기 식 (Ia)으로 표시되는 부분입체 이성질체들이며:
상기 식에서, X 와 Y 는 위에 정의된 바와 같다.
식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 몇몇 구체예들에서, 화합물들은 X 가 산소 원자인 것들이다.
몇몇 구체예들에서, 식 (I) 및 (Ia)의 화합물들은:
- X 가, O 이고;
- Y 는, 하기 식 (II), (III) 및 (IV)로부터 선택되는 기이며:
- R1 과 R2 는, 서로 독립적으로, 수소; 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 트라이플루오로메틸 기; 선형 또는 가지형인 C2-C12 알케닐 기(상기 알케닐 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 또는 C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨)이고; 그리고
- R3 은, R1, OR1, NHR1 또는 NR1R2 (여기서, R1 과 R2 는 위에 정의된 바와 같음)인, 화합물들이다.
몇몇 구체예들에서, 식 (I) 및 (Ia)의 그러한 화합물들은:
- X 가 O 이고;
- Y 는, 하기 식 (II)의 기를 나타내며:
상기 식에서, R3 은 OR1 이고, R1 은, 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨), 또는 C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기, 그리고 몇몇 구체예들에서는 페닐 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨)인, 화합물들이다.
식 (I) 또는 (Ia)의 화합물들은, 일반적인 방법들에 따라, 예를 들어, 다이하이드로아르테미신산과, 예컨대, 식 Y-X-C(O)-hal (여기서, hal 은, 염소, 불소 또는 브롬이고, X 와 Y 는 위에 정의된 바와 같음)의 할로포르메이트(haloformate)의 에스테르화(esterification)에 의해 제조될 수 있다.
몇몇 구체예들에서, X 는 산소를 나타내고, Y 는 위에 정의된 식 (II)의 기를 나타내는데, 여기서, R3 은, OR1 이고, R1 은, 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨), 또는 C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기, 그리고 몇몇 구체예들에서는 페닐 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨)이다.
몇몇 구체예들에서, 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계는, 중간산물 화합물인 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 분리하지 않고서, 아르테미시닌을 제조하는 그 다음의 단계들에 결합될 수 있다.
또한, 본 발명은, 아르테미시닌을 제조하기 위한, 위에 정의된 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물들의 용도를 제공한다.
아래에 기술된 실시예들(working examples)은 본 발명에 의한 방법과 화합물들을 설명하기 위한 것으로서, 결코 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
다음의 실험 파트에서, 실시예 1 내지 실시예 10은 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체들의 제조에 관한 것이며, 실시예 11 내지 실시예 13은 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체로부터 출발하는 아르테미시닌의 제조에 관한 것이다.
실시예
1: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
(
dihydroarteannuin
) B
메틸
카보네이트
또는 (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산,
메틸
혼합
카보네이
트(
methyl mixed carbonate)의
합성
얼음조(ice bath)에서 5.04 g (0.021 mol)의 DHAA와 2.43 g (0.024 mol)의 트라이에틸아민 (Et3N) 그리고 25 mL 톨루엔의 교반 용액(stirred solution)에 2.08 g (0.022 mol)의 메틸 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압(reduced pressure) 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 5.18 g의 유성 잔류물(oily residue)을 얻는다 (미정제 수율 = 83.2 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
2: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 2,2,2-
트라이클로로에틸
혼합
카보네이트의
합성
얼음조에서 5.07 g (0.021 mol)의 DHAA와 2.43 g (0.024 mol)의 Et3N 그리고 25 mL 톨루엔의 교반 용액에 4.72 g (0.022 mol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 8.39 g 의 유성 잔류물을 얻는다 (미정제 수율 = 96.3%). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
3: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 에틸 혼합
카보네이트의
합성
얼음조에서 대다수의 이성질체가 풍부한 5.11 g (0.022 mol)의 DHAA와 3.42 g (0.025 mol)의 K2CO3 그리고 25 mL 톨루엔의 교반 용액에 2.27 g (0.021 mol)의 에틸 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 5.57 g 의 유성 잔류물을 얻는다(미정제 수율 = 85.4 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
4: (3R/S)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 에틸 혼합
카보네이트
(부분입체 이성질체 혼합물)의 합성
얼음조에서 5.11 g (0.022 mol)의 라세미 DHAA와 2.45 g (0.024 mol)의 N-메틸모르폴린 그리고 25 mL의 톨루엔의 교반 용액에 2.27 g (0.021 mol)의 에틸 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 6.11g 의 유성 잔류물을 얻는다 (미정제 수율 = 93.6 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
5: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 벤질 혼합
카보네이트의
합성
얼음조에서 5.08 g (0.021 mol)의 DHAA 와 3.31 g (0.024 mol)의 K2CO3 그리고 25 mL의 다이클로로메탄의 교반 용액에 3.64 g (0.021 mol)의 벤질 클로로포르메이트 를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 7.63 g 의 유성 잔류물을 얻는다 (미정제 수율 = 97.4 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
6: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산,
페닐
혼합
카보네이트의
합성
얼음조에서 5.08 g (0.021 mol) DHAA 와 3.36 g (0.024 mol)의 K2CO3 그리고 25 mL의 다이클로로메탄의 교반 용액에 3.48 g (0.022 mol)의 페닐 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 6.85 g 의 유성 잔류물을 얻는다. 이것은 90.8%의 미정제 수율을 나타낸다. 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
7: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 1-
클로로에틸
혼합
카보네이트의
합성
얼음조에서 5.03 g (0.021 mol)의 DHAA와 3.44 g (0.025 mol)의 K2CO3 그리고 25 mL의 다이클로로메탄의 교반 용액에 3.02 g (0.021 mol)의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 5.84 g 의 유성 잔류물을 얻는다 (미정제 수율 = 80.5 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
8: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 프로필 혼합
카보네이트
의 합성
얼음조에서 5.02 g (0.021 mol) DHAA와 4.22 g (0.031 mol)의 K2CO3 그리고 25 mL 다이클로로메탄의 교반 용액에 2.62 g (0.021 mol)의 프로필 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 6.53 g 의 유성 잔류물을 얻는다 (미정제 수율 = 95.7 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
9: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 2,2,2-
트라이클로로
-1,1-다이메틸 혼합
카보네이트의
합성
얼음조에서 5.04 g (0.021 mol) DHAA와 3.85 g (0.028 mol) K2CO3 그리고 25 mL 다이클로로메탄의 교반 용액에 5.08 g (0.021 mol)의 2,2,2-트라이클로로-1,1-다이메틸에틸 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 8.52 g 의 유성 잔류물을 얻는다 (미정제 수율 = 91.3 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
10: (3R)-
다이하이드로아르테안누인
B 산, 2-
클로로에틸
혼합
카보네이트의
합성
얼음조에서 5.01 g (0.021 mol)의 DHAA와 4.04 g (0.029 mol)의 K2CO3 그리고 25 mL의 다이클로로메탄의 교반 용액에 3.04 g (0.021 mol)의 2-클로로에틸 클로로포르메이트를 5 분 이내에 한 방울씩 첨가한다. 첨가 후에, 20-30 분 동안 계속 교반한다.
이 혼합물을 그 다음에 물 (2 x 100 mL)로 2회 세척하고, MgSO4 로 탈수시킨다. 그 다음에 용액을 감압 하에 건조한 상태로 농축시켜서, 6.78 g 의 유성 잔류물을 얻는다 (미정제 수율 = 93.5 %). 생성물은 그 자체로 사용될 수 있다.
실시예
11:
아르테미시닌의
합성
4 g의 상기 실시예 1 내지 실시예 10에서 제조된 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 (DHAA) 유도체 (1 당량), 0.01 당량의 테트라페닐포르피린 및 80 mL의 메틸렌 클로라이드를 20℃ 에서 깨끗한 0.2 리터들이 반응기(reactor)에 넣었다.
그 다음에 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 300-400 rpm으로 교반하면서 혼합물에 공기 또는 산소의 기포를 발생시킨다(40-50 mL/분). 30 분 후에, 트라이플루오로아세트산 (TFA, 0.5 당량) 을 첨가하고, 할로겐 램프의 스위치를 켠다.
혼합물을 -10℃ 에서 밤새 (~19 시간) 교반한 후에 10℃ (60 분)로 데우고, 60 분 동안 10℃에서 교반한다.
그 후에 혼합물을 약 60 분 동안 20℃로 데운 다음에 공기 도입을 멈추고, 램프 스위치를 끄고, 혼합물을 2 시간 동안 20℃에서 교반한다.
그 후에 반응 혼합물을 20 mL의 물 그리고 그 다음에 20 mL의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 처리한다. 그리고 나서 결과로서 얻은 혼합물을 경사분리(decantation)를 위해 방치시켜서, 두 개의 층들이 분리되었다. 그 다음에 유기 층을 용기(vessel)에 되돌려 넣고, 20 mL의 물 그리고 그 다음에 20 mL의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 다시 세척한다. 경사분리 및 층 분리 후에, 유기 층을 20 ml의 물로 세척한다.
경사분리 후에, 유기 층을 회전 증발 농축기(rotary evaporator)를 사용하여 30℃에서 점진적 진공(progressive vacuum) 하에 농축시킨다. 탈수된 생성물을 실온에서 결정화한다(crystallize). 그 다음에 12 mL의 n-헵탄을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반한다.
그 후에 반응 혼합물을 부흐너 깔때기(Buchner funnel) (n°3) 하에 여과한다. 그리고 나서 습한 고형물(wet solid)을 먼저 8 mL 그리고 그 다음에 12 mL의 n-헵탄으로 세척한다.
그 다음에 습한 고형물을 진공 하에 40℃에서 밤새 (~15 시간) 건조시킨다.
미정제 아르테미시닌을 우수한 적정 수율(titrated yield)(62% ti/ti)로 얻는다.
필요하면, n-헵탄에 침전된 고형 생성물에 대해 에탄올/물 혼합물 (70/30)에서의 추가적인 재결정 단계가 수행될 수 있다. 이렇게 얻어진 아르테미시닌은 우수한 순도와 90% 보다 높은 재결정 수율을 가진다.
실시예
12:
아르테미시닌의
합성
상기 실시예 3에서 제조된 식 (I) 또는 (Ia)의 혼합 카보네이트 유도체(mixed carbonate derivative)(100 g, 1당량) 와 다이클로로메탄 (550 mL)의 용액, 그리고 0.00031 당량의 테트라페닐포르피린을 20℃ 에서 깨끗한 반응기에 넣었다.
그 다음에 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 200 rpm으로 교반하면서 혼합물에 공기 또는 산소의 기포를 발생시킨다(260-300 mL/분). 30 분 후에, 수은 램프의 스위치를 켜고, 트라이플루오로아세트산 (TFA, 0.5 당량)을 첨가한다.
혼합물을 -10℃ 에서 7 시간 동안 교반하고, 공기 도입을 멈추고, 램프 스위치를 끈다.
그 후에 반응 혼합물을 30 분 동안 20℃로 데우고, 2 시간 동안 20℃에서 교반한다.
그 후에 반응 혼합물을 200 mL의 물 그리고 그 다음에 200 mL의 포화NaHCO3 수용액을 첨가하여 처리한다. 그리고 나서 결과로서 얻은 혼합물을 경사분리를 위해 방치시켜서, 두 개의 층들이 분리되었다. 그 다음에 유기 층을 용기에 되돌려 넣고, 200 mL의 물 그리고 그 다음에 200 mL의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 다시 세척한다. 경사분리 및 층 분리 후에, 유기 층을 200 mL의 물로 세척한다.
경사분리 후에, 유기 층을 회전 증발 농축기를 사용하여 30℃에서 점진적 진공 하에 농축시킨다. 탈수된 생성물을 실온에서 결정화한다. 그 다음에 300 mL의 n-헵탄과 30 mL의 에틸 알코올을 첨가한다. 결과로서 얻은 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 20℃로 냉각시키고, 30 분 동안 20℃에서 교반한다.
그 후에 반응 혼합물을 부흐너 깔때기(n°3) 하에 여과한다. 그리고 나서 습한 고형물을 200 mL의 n-헵탄으로 2회 세척한다.
그 다음에 습한 고형물을 진공 하에 40℃에서 밤새 (~15 시간) 건조시킨다.
수득된 고도로 순수한 아르테미시닌의 수율은 실시예 11의 추가적인 재결정 단계 없이 51 %이다.
실시예
13:
아르테미시닌의
합성
상기 실시예 3에서 제조된 식 (I) 또는 (Ia)의 혼합 카보네이트 유도체 (650 g - 93% 순도, 1당량)와 다이클로로메탄 (4 L)의 용액, 그리고 0.00027 당량의 테트라페닐포르피린을 20℃ 에서 깨끗한 반응기에 넣는다.
그 다음에 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 교반하면서 혼합물에 공기 또는 산소의 기포를 발생시킨다(900 mL/분). 30 분 후에, 수은 램프의 스위치를 켜고, 트라이플루오로아세트산 (TFA, 0.5 당량)을 첨가한다.
혼합물을 -10℃ 에서 밤새 교반한다. 그 후에 혼합물을 40 분 동안 20℃로 데우고, 공기 도입을 멈추고, 램프 스위치를 끈다.
그 후에 반응 혼합물을 650 mL의 물 그리고 그 다음에 1300 mL의 포화NaHCO3 수용액을 첨가하여 처리한다. 그리고 나서 결과로서 얻은 혼합물을 경사분리를 위해 방치시켜서, 두 개의 층들이 분리되었다. 그 다음에 유기 층을 용기에 되돌려 넣고, 650 mL의 물 그리고 그 다음에 650 mL의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 다시 세척한다. 경사분리 및 층 분리 후에, 유기 층을 최종적으로 1300 mL의 물로 세척한다.
경사분리 후에, 유기 층을 30℃에서 점진적 진공 하에 농축시키고, 1950 mL의 n-헵탄을 첨가하였다. 농축을 일정한 부피까지 진행하여 잔류 다이클로로메탄을 제거한다. 195 mL의 에틸 알코올을 그 다음에 첨가하였다. 결과로서 얻은 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 20℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 20℃에서 교반한다.
그 후에 반응 혼합물을 부흐너 깔때기(n°3) 하에 여과한다. 그리고 나서 습한 고형물을 1300 mL의 n-헵탄으로 2회 세척한다.
그 다음에 습한 고형물을 진공 하에 40℃에서 건조시킨다.
수득된 고도로 순수한 아르테미시닌의 수율은 실시예 11의 추가적인 재결정 단계 없이 56 %이다.
활성화된 DHAA 유도체들(실시예 1 내지 실시예 10)을 사용하여 수득한 미정제 아르테미시닌의 적정 수율들(titrated yields)이 하기 표 1에 요약되어 있다.
<표 1>
상기 결과들은 본 발명의 방법에 따라 활성화 DHAA 유도체들을 사용하여 얻은 아르테미시닌의 수율들이, 수득된 아르테미시닌의 수율이 기껏해야 30%에 이르는 것으로 개시되어 있는, "Tetrahedron Lett. 1993, 4435-4438"에 설명된 것과 같은, 선행 기술 방법들에서 DHAA 메틸 에스테르들을 사용할 때, 문헌에서 얻어진 것들 보다 현저히 더 높음을 보여준다.
Claims (23)
- - (i) 하기 식 (I)의 다이하이드로아르테미신산 유도체:
[상기 식에서
- X는 O이고,
- Y는 하기 식 (II)이고,
- R3은 OR1이고, 여기서 R1은 수소; 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 사이클로알킬알킬 기(여기서, 사이클로알킬 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 선형 또는 가지형인 C2-C12 알케닐 기(상기 알케닐 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 아릴알킬 기(여기서, 아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 또는 헤테로아릴알킬 기(여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음)이고;
(ii) 적어도 하나의 유기 용매 및 (iii) 감광제를 포함하여 구성되는 혼합물을 제조하는 단계,
- 상기 혼합물을 광원을 사용하여 광산화 처리하는 단계, 및
- 이렇게 얻어진 아르테미시닌을 회수하는 단계를 포함하여 구성되는, 아르테미시닌의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 다이하이드로아르테미신산 유도체가 하기 식 (Ia)를 가지며:
상기 식에서, X 와 Y 가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유기 용매가 알코올들, 염소화 용매들, 케톤들, 설폭사이드들, 나이트릴들, N,N-이중치환 아민들, 에스테르들, 질소계 헤테로고리들(nitrogenated heterocycles), 에테르들, 알칸들, 방향족 용매들, 및 그 혼합물들로 구성되는 군(group)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유기 용매가 다이클로로메탄인 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기 용매가 극성 용매를 포함하고, 극성 용매가 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체를 기준으로 4 내지 20의 부피비로 사용되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 감광제가 로즈 벵갈(Rose bengal), 테트라페닐포르피린(tetraphenylporphyrin), 메탈로포르피린, 테트라메틸티오닌 클로라이드 (메틸렌 블루) 및 톨루이딘 블루로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 감광제가 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체를 기준으로 0.000001 내지 1 당량의 몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혼합물이 산 촉매를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 산 촉매가 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 당량 당 0.5 당량의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 산 촉매가 양성자성 산인 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 산 촉매가 트라이플루오로아세트산인 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
- 대기 온도에서 (i) 제1항 또는 제2항에 정의된 식 (I) 또는 (Ia)의 다이하이드로아르테미신산 유도체, (ii) 적어도 하나의 유기 용매, 및 (iii) 감광제를 포함하여 구성되는 반응 혼합물을 제조하는 단계,
- 상기 반응 혼합물을, 공기 또는 산소 기포를 발생시키면서, -78℃ 내지 대기 온도의 범위 내에 있는 온도로 냉각시키는 제1 냉각 단계,
- 촉매량의 산 촉매를 첨가하는 단계,
- 광원의 스위치를 켜는 단계,
- 상기 반응 혼합물을 3시간 내지 24시간 동안 동일한 온도로 유지시키는 단계,
- 상기 반응 혼합물을 2 내지 4시간 동안 5 내지 15℃의 범위 내에 있는 온도로 그리고 그 다음에 1 내지 3시간 동안 15 내지 25℃의 범위 내에 있는 더 높은 온도로 워밍 업(warming up)하는 단계,
- 반응을 정지시키고, 뒤이어 대기 온도들에서 켄처를 가하는 단계,
- 상기 반응 혼합물을 1 내지 3시간 동안 15℃ 내지 25℃의 범위 내에 있는 온도로 유지시키는 단계, 및
- 이렇게 얻어진 아르테미시닌을 회수하는 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법. - 제12항에 있어서, 상기 산 촉매가 양성자성 산들 및/또는 루이스 산들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제12항에 있어서,
- 상기 제1 냉각 단계는 -5℃와 -20℃ 사이의 온도에서 수행하고;
- 상기 워밍 업 단계 동안에, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 10℃로 데우고 그 다음에 대기 온도로 데우며, 그리고/또는
- 반응을 정지시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 대기 온도로 유지시키는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법. - 제12항에 있어서, 상기 회수된 아르테미시닌의 추가적인 정제 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아르테미시닌이 알칸/ 알코올 혼합물에서의 침전 및 분리에 의해 회수되는 것을 특징으로 하는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 알칸이 n-헵탄, n-헥산, 사이클로헥산, n-펜탄 및 CMC로부터 선택되고; 상기 알코올이 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택되는, 아르테미시닌의 제조 방법.
- 하기 식 (I)의 화합물로서,
상기 식에서
- X는 O이고,
- Y는 하기 식 (II)이고,
- R3은 OR1이고, 여기서 R1은 수소; 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 사이클로알킬알킬 기(여기서, 사이클로알킬 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 선형 또는 가지형인 C2-C12 알케닐 기(상기 알케닐 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 아릴알킬 기(여기서, 아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음); 또는 헤테로아릴알킬 기(여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 위에 정의된 바와 같음)인, 화합물. - 제18항에 있어서, 하기 식 (Ia)의 부분입체 이성질체인 화합물.
상기 식에서, X 와 Y는 제18항에 정의된 바와 같다. - 제18항 또는 제19항에 있어서, R1이 트라이플루오로메틸인 화합물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, R1이 수소; 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 선형 또는 가지형인 C2-C12 알케닐 기(상기 알케닐 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨); 또는 C5-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨)인 화합물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, R1이 선형 또는 가지형인 C1-C12 알킬 기 또는 C3-C10 사이클로알킬 기(상기 알킬 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨), 또는 C6-C14 아릴 또는 헤테로아릴 기(상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬 기 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 그보다 많은 치환기(들)로 치환됨)인 화합물.
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