CN113527231A - 杂环取代腔肠素类化合物的合成方法 - Google Patents

杂环取代腔肠素类化合物的合成方法 Download PDF

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CN113527231A CN202010296466.6A CN202010296466A CN113527231A CN 113527231 A CN113527231 A CN 113527231A CN 202010296466 A CN202010296466 A CN 202010296466A CN 113527231 A CN113527231 A CN 113527231A
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张泳辉
章文蔚
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Abstract

本发明提出了一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，包括：

Description

杂环取代腔肠素类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地，本发明涉及杂环取代腔肠素类化合物的合成方法。
背景技术
腔肠素(Coelenterazine)是自然界中资源最丰富的天然荧光素。腔肠素可以作为许多荧光素酶的底物，如海肾荧光素酶、Gaussia分泌型荧光素酶，以及水母发光蛋白。与甲虫荧光素/荧光素酶系统不同，腔肠素/荧光素酶系统不需要三磷酸腺苷(ATP)，更便于体内生物荧光的研究。因此，腔肠素常用作基于荧光分析的报告基因检测以及活体动物检测的发光底物。
目前商业化的腔肠素应用最普遍的是天然腔肠素，另外还有很多腔肠素衍生物如Coelenterazine h、Coelenterazine 400a、Coelenterazine cp、Coelenterazine f、Coelenterazine hcp、Coelenterazine n等。理论上这些腔肠素可用于相同的实验，但由于其发光波长，细胞膜渗透性，光量子效率上的差异，使得其在相同应用上表现出不同的实验效果。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
现有腔肠素类化合物的合成方法中，使用了氯代，酰化或者卡宾插入等反应，限制了R-6位酚羟基的直接引入；其次，R-2位的杂环通过羧酸，酯或者重氮膦酸酯等形式引入，而这几类合成子在后续与吡嗪中间体的偶联缩合反应中步骤繁杂。
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出一种全新便捷的，合成杂环取代的丙酮缩二乙基醛的方法(合成式(I)的方法)。该杂环取代的缩醛能在酸性条件下与2-氨基吡嗪(式(IV))一步成环，快速构筑各种R-2位杂环取代的腔肠素衍生物(合成式(V))。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，包括：
Figure BDA0002452372360000011
其中，Ra、Rb分别独立地为烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基；
Rc为任选取代的杂环基、杂芳基。
根据本发明实施例的化合物能在酸性条件下与2-氨基吡嗪一步成环，快速生成各种R-2位杂环或杂芳环取代的腔肠素衍生物。
根据本发明的实施例，上述化合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，Ra、Rb分别独立地为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基。
根据本发明的实施例，Rc为任选取代的C2-6杂环基、5-10个原子组成的杂芳基。
根据本发明的实施例，Ra、Rb分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
根据本发明的实施例，Rc为任选取代的吡啶、呋喃、噻唑、苯并三氮唑。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种合成式(I)所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
1)将式(II)所示化合物与异丙基氯化镁进行格式交换反应，以便获得式(III)所示化合物，
Figure BDA0002452372360000021
2)将式(III)所示化合物与2,2-二烷氧基乙酸乙酯进行反应，以便获得式(I)所示化合物，
Figure BDA0002452372360000022
根据本发明实施例的上述方法是一种全新的合成式(I)所示化合物的合成路线，式(I)所示化合物可以作为合成腔肠素类化合物的原料，可以和2-氨基吡嗪在酸性条件下一步成环，快速生成各种R-2位杂环或杂芳环取代的腔肠素衍生物。根据本发明实施例的上述方法，合成效率高，总产率高，反应条件简单，操作方便，底物选择范围广，能够用于实现腔肠素衍生物的大量制备。
根据本发明的实施例，所述Ra、Rb分别独立地为C1-6烷基。
根据本发明的实施例，所述Rc为任选取代的吡啶，呋喃，噻唑，苯并三氮唑。
根据本发明的实施例，所述Rc为任选取代的2-呋喃基。
根据本发明的实施例，所述Ra，Rb为乙基。
根据本发明的具体实施例，所述式(II)所示化合物具有如下式(1)所示结构：
Figure BDA0002452372360000031
根据本发明的具体实施例，所获得的式(I)所示化合物具有如下式(2)所示的结构：
Figure BDA0002452372360000032
其中，Et表示乙基。
根据本发明的实施例，所述格式交换反应是在惰性气体保护下，以无水无氧THF为溶剂，在室温条件下，与异丙基氯化镁反应。该反应具有取材方便、反应温和的优势，进而进一步提高了反应的安全性和方便可操作性。
根据本发明的实施例，式(II)所示化合物和异丙基氯化镁的摩尔比为1:2。进而式(III)所示化合物的产率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物是由式(III)所示化合物和2,2-二烷氧基乙酸乙酯在无水无氧，-78摄氏度条件下，以干燥的THF为溶剂反应而得。超低温反应减少副反应的发生，提高了产率。
根据本发明的实施例，式(III)所示化合物和2,2-二烷氧基乙酸乙酯的摩尔比为1:1.5。进而进一步提高式(I)所示化合物的产率。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种合成式(IV)所示化合物的方法：
Figure BDA0002452372360000033
其中，R1、R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基氨基；n为0,1或2。
根据本发明的实施例，所述方法包括：
1)将式(VI)所示化合物与5-溴-3-碘-2-氨基吡嗪进行Negeshi偶联反应，以便获得式(VII)所示化合物，
Figure BDA0002452372360000034
2)将式(VIII)所示化合物与式(VII)所示化合物进行Suzuki偶联反应，以便获得式(IV)所示化合物，
Figure BDA0002452372360000041
根据本发明实施例的上述方法，是一种全新的合成式(IV)所示化合物的合成路线，而式(IV)所示化合物是合成腔肠素类化合物的常用原料。根据本发明实施例的上述方法，合成效率高，总产率高，反应条件简单，操作方便，底物选择范围广，能够用于实现腔肠素衍生物的大量制备。
根据本发明的实施例，所述R1、R2分别独立地为H、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基。
根据本发明的具体实施例，所述R1为H；
根据本发明的具体实施例，所述R2为4-羟基；
根据本发明的具体实施例，所述式(VI)所示化合物具有如下式(3)所示结构：
Figure BDA0002452372360000042
根据本发明的具体实施例，所述式(VIII)所示化合物具有如下式(4)所示结构：
Figure BDA0002452372360000043
根据本发明的具体实施例，所获得的式(IV)所示化合物具有如下式(5)所示的结构：
Figure BDA0002452372360000044
根据本发明的实施例，所述Negeshi偶联反应是在钯催化、80摄氏度的油浴的条件下进行的。进而Negeshi偶联反应的效率、速率进一步提高，目标产物的产率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述Negeshi偶联反应是在锌粉、单质碘以及干燥DMF存在的条件下进行。进而，式(VI)所示化合物可在上述条件下合成苄基锌试剂，苄基锌试剂进一步进攻5-溴-3-碘-2-氨基吡嗪中的碘所连接的碳原子，发生亲核取代反应，生成式(VII)所示化合物。
根据本发明的实施例，Suzuki偶联反应是在钯催化的条件下进行的。进而Suzuki偶联反应的效率、速率进一步提高，目标产物的产率进一步提高。
根据本发明的实施例，进一步包括：将式(VIII)所示化合物与式(VII)所示化合物、碳酸钾进行接触。发明人发现，碳酸钾可显著促进Suzuki偶联反应的效率以及目标产物的产率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述Suzuki偶联反应是在水：乙醇：甲苯的体积为1:1：1的混合溶剂中进行的。式(VIII)所示化合物与式(VII)所示化合物在该混合溶液中的溶解度高，进而可有效提高Suzuki偶联反应的效率，且该混合溶液具有取材方便、价格便宜的优势，进而进一步提高了反应的安全性和方便可操作性。
根据本发明的实施例，所述式(VII)所示化合物、式(VIII)所示化合物以及碳酸钾的摩尔比为1:1.05:5。进而式(IV)所示化合物的产率进一步提高。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种合成式(V)所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将式(I)所示化合物与式(IV)所示化合物进行环化反应，以便获得式(V)所示化合物，其中，所述式(I)所示化合物是依据前面所述的方法合成的，
Figure BDA0002452372360000051
其中，R1、R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基氨基；
Rc为任选取代的杂环基、杂芳基；
n为0,1或2。
式(V)所示化合物是本申请所述的腔肠素类化合物或腔肠素衍生物的结构式。根据本发明实施例的上述方法是一种全新的合成杂环取代腔肠素类化合物的方法，合成效率高，总产率高，反应条件简单，操作方便，底物选择范围广，能够用于实现杂环取代腔肠素类化合物的大量制备。
根据本发明的实施例，上述方法可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述式(IV)所示化合物是通过前面第二方面所述的方法合成的。
根据本发明的实施例，R1为H，R2为4-羟基，n＝1，Rc为2-呋喃基，Ra，Rb为乙基。
根据本发明的实施例，所述式(IV)所示化合物具有如下式(5)所示结构：
Figure BDA0002452372360000061
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物具有如下式(2)所示结构：
Figure BDA0002452372360000062
进而，将式(I)所示化合物与式(IV)所示化合物进行环化反应，获得的式(V)所示化合物，所述式(V)所示化合物具有式(6)所示结构式。
Figure BDA0002452372360000063
根据本发明的实施例，所述环化是在酸性条件进行的。进而，酸性环境中的质子可作为催化剂，加快环化反应的进行。
根据本发明的实施例，所述酸性条件是由37％的盐酸提供的。所述式(I)所示化合物与式(IV)所示化合物在盐酸溶液中的溶解度高，有利于环化反应的进行，同时盐酸溶液作为反应溶剂，具有原料易得、取材便宜，目标产物后处理方便进行的优势。
根据本发明的实施例，所述式(IV)所示化合物、式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:2:3。进而目标产物,式(V)所示化合物的产率进一步提高。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种合成式(V)所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
1)将式(VI)所示化合物与5-溴-3-碘-2-氨基吡嗪在钯催化、80摄氏度的油浴的条件下，以及在锌粉、单质碘以及干燥DMF存在的条件下进行Negeshi偶联反应，以便获得式(VII)所示化合物；
2)将式(VII)所示化合物与式(VIII)所示化合物在碳酸钾存在以及钯催化的条件下进行Suzuki偶联反应，所述式(VII)所示化合物、式(VIII)所示化合物以及碳酸钾的摩尔比为1:1.05:5，以便获得式(IV)所示化合物；
3)将式(II)所示化合物和异丙基氯化镁进行格式交换，获得式(III)所示化合物，该式(III)所示化合物进一步与2,2-二烷氧基乙酸乙酯在无水无氧，-78摄氏度条件下，以THF为溶剂反应，以便获得式(I)所示化合物；
4)将式(IV)所示化合物与式(I)所示化合物在37％的盐酸存在的条件下进行环化反应，所述式(IV)所示化合物、式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:2:3，以便获得式(V)所示化合物。根据本发明实施例的上述方法是一种全新的合成杂环取代腔肠素类化合物的方法，合成效率高，总产率高，反应条件简单，操作方便，底物选择范围广，能够用于实现杂环取代腔肠素类化合物的大量制备。
本发明所提出的合成腔肠素衍生物方法，在吡嗪母体的R-8,R-6和R-2位上依次引入不同的取代基团，收率高，条件温和，底物适应性广，适于快捷构建一系列杂环取代的腔肠素类化合物。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氢、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、羟基烷基、烷氨基、氨基烷基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、-COOH、-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2OH、-O-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-O-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N(烷基)-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-氨基、-C(＝O)NHS(＝O)2OH、-N(R10)C(＝O)NR10R11、-OC(＝O)R9、-N(卤代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-烷氨基、-NHC(＝O)-烷基、-NHC(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷氨基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-氨基烷基、-NHC(＝O)-NH2、-NHC(＝O)NH-(烷基)、-NHC(＝O)NH(卤代烷基)、-NHC(＝O)N(烷基)-烷基、-OC(＝O)-烷基、-OC(＝O)-氨基、-OC(＝O)-烷氨基、-OC(＝O)-氨基烷基、-OC(＝O)-烷氧基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-烷基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-氨基、-C(＝O)NH-S(＝O)2OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH-烷基、-C(＝NH)N(烷基)-烷基、-C(＝N-烷基)-NH2、-C(＝O)NH-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NHC(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)O-烷基、-C(＝O)N(烷基)C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)OH和-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)O-烷基，等等，其中，各R9、R10、和R11具有如本发明所述的含义。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基和正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于亚甲基、亚乙基和亚异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个碳-碳为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和烯丁基(-CH2CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个碳-碳为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到化合物分子的其它部分上，一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。并且所述烷氧基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-6烷基。另一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-3烷基。一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-6烷基氧基或卤代C1-6烷氧基。另一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-3烷基氧基或卤代C1-3烷氧基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基和三氟甲氧基等。所述的“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”或“环烷烃”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，绝不包含芳香环，其中至少一个环原子为杂原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，杂原子具有如本发明所述的含义。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BDA0002452372360000103
基、二氮杂
Figure BDA0002452372360000101
基、硫氮杂
Figure BDA0002452372360000102
基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基、恶唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、吲哚啉基、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6烷基，这样的实例包括，但并不限于：氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。所述氨基烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基和1,2-二羟基乙基等等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式(a)代表取代基Ro可以在E环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代。
Figure BDA0002452372360000111
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指本发明所述的具体的化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物在体内通过代谢作用所得到的产物，其在体内或体外表现出与式(I)化合物类似的活性。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、或酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于：与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括，碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)化合物形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于：磷酸基、乙酰氧基甲氧基、2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基、烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提出了一种新的杂环取代腔肠素衍生物的合成方法。下面将以部分具体示例为例，详细介绍上述腔肠素衍生物的合成步骤：
第一步：通过钯催化Negeshi偶联反应合成具有通式结构式(VII)的关键中间体：
Figure BDA0002452372360000141
具体操作方法是：在装有搅拌子干燥的三口圆底烧瓶中，加入锌粉，单质碘，并装上冷凝管和橡胶塞，进行惰性气体保护。真空置换入惰性气体3次后，加入预先干燥DMF溶剂，将溴甲基环己烷(式(VI)所示)于室温下加入三口圆底烧瓶的反应混合液中，随后将反应烧瓶置于80摄氏度的油浴中加热搅拌16小时。将反应置于室温下冷却，并加入5-溴-3-碘-2-氨基吡嗪，催化剂四(三苯基膦)钯，再次至于80摄氏度的油浴反应4小时。
第二步：钯催化Suzuki偶联反应合成重要中间体5-芳基-3-烷基-2-氨基吡嗪类化合物(式(IV)所示化合物)。
Figure BDA0002452372360000151
具体的操作方法是：5-溴-3-甲基环己基-2-氨基吡嗪(1摩尔当量)，4-羟基苯硼酸(1.05摩尔当量)，碳酸钾(5摩尔当量)，催化剂二(三苯基)膦钯二氯化钯(0.05摩尔当量)安装回流管，并做气体保护装置，充氩气且置换三次。向反应体系中分别加入水和乙醇混合溶剂(1：1体积比)，加热回流2小时。将反应冷却到室温将反应冷却到室温，减压旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析分离得到产物5-(4-羟基苯基)-3-甲基环己基-2-氨基吡嗪。
第三步：通过格式交换反应合成具有通式结构式(I)的关键中间体：
Figure BDA0002452372360000152
具体的操作方法是：将2-氯甲基呋喃(1摩尔当量)于室温氮气保护的条件下溶于无水无氧THF(100ml)中，异丙基氯化镁(2摩尔当量)缓慢滴加至上述溶液，于室温条件下搅拌过夜，得到0.5M格氏试剂溶液。取100mL干燥的圆底烧瓶，将2,2-二乙氧基乙酸乙酯(1摩尔当量)在氩气氛围下溶于10ml无水无氧的THF溶液中，将溶液降温至-78摄氏度，随后利用注射器缓慢滴加上述格式试剂溶液30ml(1.5摩尔当量)，于-78摄氏度继续反应2小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取。有机相干燥，减压旋转蒸发除去溶剂，于硅胶柱层析分离得2-呋喃基丙酮缩二乙基醛。
第四步：杂环羰基缩醛与中间体5-芳基-3-烷基-2-氨基吡嗪类化合物在酸作用下环化，制得腔肠素类衍生物(式(V)所示化合物)。
Figure BDA0002452372360000153
具体的操作方法是：在放入磁子100ml的干燥圆底烧瓶中加入5-(4-羟基苯基)-3-甲基环己基-2-氨基吡嗪(1摩尔当量),2-呋喃基丙酮缩二乙基醛(2摩尔当量)，37％盐酸(3摩尔当量)，再分别加入乙醇和水，加热回流4小时。将反应冷却到室温，柱层析分离，分离得到腔肠素。
下面用具体实施例对本发明中的合成腔肠素类化合物的方法作进一步详细说明，所述说明是对本发明的解释而不是限定。
实施例
以下实施例的反应流程可参考下面反应流程式：
Figure BDA0002452372360000161
1)将5-溴-2-氨基吡嗪(50mmol,8.70g)于室温下溶解于DMSO(50mL)中，分批缓慢加入NIS固体(60mmol,13.5g)，加入完毕后继续搅拌5分钟，随后将反应烧瓶置于80摄氏度的油浴中加热搅拌八小时。将反应置于室温下冷却，加入100ml Na2S205饱和水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3*100ml)萃取。有机相水洗干燥浓缩后以硅胶柱层析分离，得到5-溴-3-碘-2-氨基吡嗪12.0g,收率为80％。
2)在装有搅拌子的100mL三颈圆底烧瓶中，加入锌粉(150mmol,9.75g)，单质碘(5mol％当量的锌,1.95g)，并装上冷凝管和橡胶塞，做惰性气体保护。置换气体3次后，加入无水无氧DMF 40mL。将溴甲基环己烷(100.0mmol,17.7g)于室温下加入反应中，随后将反应烧瓶置于80摄氏度的油浴中加热搅拌过夜。将反应置于室温下冷却，并加入5-溴-3-碘-2-氨基吡嗪(80mmol,24.0g)，催化剂四(三苯基膦)钯(5mol％)，再次置于80摄氏度的油浴反应4小时。硅胶柱层析分离得产物5-溴-3-甲基环己基-2-氨基吡嗪15.12g，产率为70％。
3)在三颈烧瓶中加入5-溴-3-甲基环己基-2-氨基吡嗪(50mmol,13.5g)，4-羟基苯硼酸(52mmol,7.2g)，碳酸钾(260mmol,35.9g)，催化剂二(三苯基)膦钯二氯化钯(5mol％)，安装冷凝回流管，并做气体保护装置，充氩气且置换三次。向反应体系中分别加入水和乙醇100mL，加热回流2小时。将反应冷却到室温，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离得到产物5-(4-羟基苯基)-3-甲基环己基-2-氨基吡嗪13.5g，收率为95％。
4)将2-氯甲基呋喃(11.65g，100mmol)于室温氮气氛围条件下溶于无水无氧THF(100ml)。异丙基氯化镁(100ml，200mmol,2M)缓慢滴加至上述溶液，于室温条件下搅拌过夜。得到0.5M格氏试剂溶液。将2,2-二乙氧基乙酸乙酯(1.76g,10mmol)于氩气氛围下溶于10ml无水无氧THF，将溶液降温至-78摄氏度。往里面缓慢滴加上述格式试剂溶液30ml(15mmol)，于-78摄氏度继续反应2小时。加水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取。有机相干燥，减压除去，于硅胶柱层析分离得2-呋喃基丙酮缩二乙基醛1.27g，收率为60％。
5)在烧瓶中加入5-(4-羟基苯基)-3-甲基环己基-2-氨基吡嗪(10mmol,2.83g)，2-呋喃基丙酮缩二乙基醛(20mmol,4.24g)，37％盐酸5mL，乙醇50mL，加热回流4小时。将反应冷却到室温，柱层析分离，得到腔肠素2.42g,产率60％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (13)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，包括：
Figure FDA0002452372350000011
其中，Ra、Rb分别独立地为烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基；
Rc为任选取代的杂环基、杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra、Rb分别独立地为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rc为任选取代的C2-6杂环基、5-10个原子组成的杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra、Rb分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、氨基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rc为任选取代的吡啶、呋喃、噻唑、苯并三氮唑。
6.一种合成式(I)所示化合物的方法，其特征在于，包括：
1)将式(II)所示化合物与异丙基氯化镁进行格式交换反应，以便获得式(III)所示化合物，
Figure FDA0002452372350000012
2)将式(III)所示化合物与2,2-二烷氧基乙酸乙酯进行反应，以便获得式(I)所示化合物，
Figure FDA0002452372350000013
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述Ra、Rb分别独立地为C1-6烷基；
任选地，所述Rc为任选取代的吡啶，呋喃，噻唑，苯并三氮唑；
任选地，所述Rc为任选取代的2-呋喃基；
任选地，所述Ra，Rb为乙基。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(II)所示化合物具有如下式(1)所示结构：
Figure FDA0002452372350000021
任选地，所获得的式(I)所示化合物具有如下式(2)所示的结构：
Figure FDA0002452372350000022
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式(II)所示化合物和异丙基氯化镁的摩尔比为1:2；
任选地，所述式(I)所示化合物是由式(III)所示化合物和2,2-二烷氧基乙酸乙酯在无水无氧，-78摄氏度条件下，以干燥的THF为溶剂反应而得；
任选地，式(III)所示化合物和2,2-二烷氧基乙酸乙酯的摩尔比为1:1.5。
10.一种合成式(V)所示化合物的方法，其特征在于，包括：
将式(I)所示化合物与式(IV)所示化合物进行环化反应，以便获得式(V)所示化合物，其中，所述式(I)所示化合物是依据权利要求6～9任一项所述的方法合成的，
Figure FDA0002452372350000023
其中，R1、R2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基氨基；
Rc为任选取代的杂环基、杂芳基；
n为0,1或2。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式(IV)所示化合物是通过如下所述的方法合成的：
1)将式(VI)所示化合物与5-溴-3-碘-2-氨基吡嗪进行Negeshi偶联反应，以便获得式(VII)所示化合物，
Figure FDA0002452372350000031
2)将式(VIII)所示化合物与式(VII)所示化合物进行Suzuki偶联反应，以便获得式(IV)所示化合物，
Figure FDA0002452372350000032
任选地，所述R1、R2分别独立地为H、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基；
任选地，所述R1为H；
任选地，所述R2为4-羟基；
任选地，所述式(VI)所示化合物具有如下式(3)所示结构：
Figure FDA0002452372350000033
任选地，所述式(VIII)所示化合物具有如下式(4)所示结构：
Figure FDA0002452372350000034
任选地，所获得的式(IV)所示化合物具有如下式(5)所示的结构：
Figure FDA0002452372350000035
12.根据权利要求11所述的方法，所述Negeshi偶联反应是在钯催化、80摄氏度的油浴的条件下进行的；
任选地，所述Negeshi偶联反应是在锌粉、单质碘以及干燥DMF存在的条件下进行；
任选地，Suzuki偶联反应是在钯催化的条件下进行的；
任选地，进一步包括：将式(VIII)所示化合物与式(VII)所示化合物、碳酸钾进行接触；
任选地，所述Suzuki偶联反应是在水：乙醇：甲苯的体积为1:1：1的混合溶剂中进行的；
任选地，所述式(VII)所示化合物、式(VIII)所示化合物以及碳酸钾的摩尔比为1:1.05:5。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，R1为H，R2为4-羟基，n＝1，Rc为2-呋喃基，Ra，Rb为乙基；
任选地，将式(I)所示化合物与式(IV)所示化合物进行环化反应，获得的式(V)所示化合物，所述式(V)所示化合物具有式(6)所示结构式；
Figure FDA0002452372350000041
任选地，所述环化是在酸性条件进行的；
任选地，所述酸性条件是由37％的盐酸提供的；
任选地，所述式(IV)所示化合物、式(I)所示化合物与盐酸的摩尔比为1:2:3。
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