CN1023603C - 青蒿酸合成青蒿素的方法 - Google Patents
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Abstract
一种由青蒿酸合成青蒿素的方法。将青蒿酸还原成青蒿醇，再臭氧化成环状稀醚，再进行光氧化，用酸处理后得脱羰青蒿素，再进而用Jones试剂等氧化合成青蒿素。本方法产率较高，合成方法比较简便，条件也易于控制，是一条有实用价值的合成路线，适宜于扩大应用。本方法也可制得比青蒿素具有更高抗疟活性的脱羰青蒿素。
Description
本发明是属于有机化学中萜类化合物的合成方法。
青蒿素是一个倍半萜内酯化合物，它具有速效和低毒，是能抗耐氯喹的抗疟药物，是为当今全球甚感兴趣的一个天然药物。青蒿素的一些衍生物，例如脱羰青蒿素则具有更高的效价。青蒿素存在于某些地区所产的青蒿（植物黄花蒿）中，而全球更广的地域所产的青蒿（包括我国北方地区）中则主要含青蒿酸。因此寻找由青蒿酸合成青蒿素的方法为一有实用价值的工作。近年来国内外也都开展了有关其合成的研究。许杏祥等曾报道（Tetrahedron，42，819（1986））由青蒿酸全合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得中间体烯醇甲醚，再经和单线态氧反应以及酸化环合得青蒿素，合成路线较长，产率较低。M.Jung等也曾报道（Tet.lett.30，5973（1989））由青蒿酸还原成青蒿醇，再臭氧化制得环状烯醚，再用亚磷酸三苯酯-臭氧加合物处理，仅得产率为4%的脱羰青蒿素。
本发明目的是为了寻找一条方法较简便，条件易于控制，产率较高及能适宜于扩大应用的从青蒿酸合成青蒿素的方法。
本发明从青蒿酸合成青蒿素的方法共五步反应，见下列示意图：
第一步反应是青蒿酸（化合物1）为起始原料，用重氮甲烷处理，也可用碘甲烷或在用酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在下，用硼氢化钠选择性还原，得双氢青蒿酸甲酯（化合物2）。
第二步反应是将化合物2在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇（化合物3）。第一和第二步两步反应总产率可达90-96%。
第三步反应是青蒿醇臭氧化生成环状烯醚（化合物4）。青蒿醇溶于甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲醇分别与后面三者以1∶30到1∶1的体积比例组成的混合溶剂中，青蒿醇与所用溶剂量的比例是1毫克分子：2-15毫升，反应温度0-170℃，最佳温度为-40～-80℃，通入臭氧到反应液变成蓝色，通氮气除去过量臭氧，然后加二甲硫醚破坏生成的过氧化物，并立即环化成环状烯醚、环状缩醛-酮（化合物5）及另一付产物。此三个化合物可通过层析分开，分得的化合物5可通过热解生成化合物4，即在二甲苯中用对甲苯磺酸催化回流，中和，浓缩、分离得化合物4。合计从化合物3到化合物4总产率可达72-82%。此二步反应也可不经分离而一步进行，即臭氧化后，粗产物抽干，直接于二甲苯中用对甲苯磺酸处理，也可得相似产率的化合物4。
第四步反应是化合物4进行光氧化合成脱羰青蒿素（化合物6）。将化合物4溶于溶剂中，在光敏剂存在下，进行光照通氧气进行反应。溶剂可以是乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，化合物4与溶剂用量之比是1毫克分子：20-80毫升。光敏剂可用玫瑰红、亚甲基蓝、血卟啉、竹红菌素等，光敏剂用量是化合物4的1%至5%（重量%）。光源可用钠光灯或带过滤装置的汞灯。反应温度0-170℃，最佳温度-40～-80℃。反应时间由薄层层析跟踪决定。反应生成物为二氧四环（Dioxetane）中间体，接着用酸处理，酸采用路易斯酸，如三氟化硼乙醚络合物，三氯化铝、二乙基氯化铝、四氯化钛、四异丙氧基钛及三氟甲磺酸三甲基硅酯等，环化烯醚与酸用量的克分子比例是1∶0.1-0.5。从而即可得脱羰青蒿素，产率可达64-70.3%。
第五步反应是脱羰青蒿素在溶剂中氧化得青蒿素（化合物7），产率可达90-96%。溶剂可用丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或由四氯化碳、氯仿或二氯甲烷与乙腈及水以1-5∶1-5∶1-5的体积比组成的混合溶剂，脱羰青蒿素与溶剂用量之比为1毫克分子：10-20毫升。氧化剂是四氧化钌氧化体系（三价钌加过碘酸钠）或铬酸类氧化剂如铬酸-硫酸-丙酮氧化体系（Jones试剂）、铬酸吡啶盐（PDC）等。脱羰青蒿素与氧化剂用量的比例随氧化剂种类不同而不同。用三氯化钌加过碘酸钠作氧化剂是，是1毫克分子脱羰青蒿素：0.03-0.1毫克分子三氧化钌：4-10毫克分子过碘酸钠。用Jones试剂作氧化剂时，是1毫克分子脱羰青蒿素：0.5-2毫升Jones试剂。用PDC作氧化剂时，脱羰青蒿素与PDC的克分子比例是1∶1-5。
由此本发明从青蒿酸出发合成青蒿素方法的总产率可达35-53%，方法简便，条件也易于控制，为由青蒿酸合成青蒿素提供了一条有实用价值的合成路线，适宜于扩大应用。本方法也可用于合成脱羰青蒿素，总产率为41.5-55.3%，它是比青蒿素具有更高活性的抗疟药物。
为了更好地理解本发明，现举例如下：
实例1 青蒿酸制备双氢青蒿酸甲酯
10克青蒿酸溶于100毫升乙醚中，将等克分子量重氮甲烷的乙醚溶液，于0℃下滴入，直到黄色不褪，无气泡放出为止。抽干除去乙醚。将粗产物溶于150毫升甲醇中，加入818毫克氯化镍，在0～-10℃下将2.1克硼氢化钠分批加入，搅拌半小时后，在0℃下用5%盐酸破坏过量的硼氢化钠及生成的硼化镍，抽去甲醇，每次用30毫升二氯甲烷萃取五次，干燥，浓缩得双氢青蒿酸甲酯10.2克。
实例2 双氢青蒿酸甲酯制备青蒿醇
上例1中的粗产物10.2克溶于150毫升无水乙醚中，于室温搅拌下，将3.5克氢化铝锂分批加入，反应放热，搅拌5小时后，冰水冷却下，用10%盐酸破坏过量的氢化铝锂，每次用100毫升乙醚萃取五次，干燥，浓缩得白色固体青蒿醇9.1克。实例1和实例2两步总得率为96%。产物青蒿醇的熔点，IR，1HNMR，MS谱值都与文献报道值一致。
实例3 青蒿醇制备环状烯醚（分步法）
1.青蒿醇的臭氧化
a）青蒿醇17克溶于由180毫升甲醇及800
毫升二氯甲烷组成的混合溶剂中，在-78℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入二甲硫醚20毫升。升至室温，搅拌2小时后，去除溶剂，快速层析分离得环状烯醚3克（产率14.6%）及环状缩醛-酮12.6克（产率61.4%）。
b）青蒿醇5.1克溶于由50毫升二氯甲烷及5毫升甲醇组成的混合溶剂中，在-78℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入二甲硫醚3毫升。升至室温，搅拌2小时后，去除溶剂，快速层析分离得环状烯醚1.02克（产率18.8%）及环状缩醛-酮4克（产率65.5%）。
c）青蒿醇3克溶于100毫升甲醇中，在-40℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入二甲硫醚3毫升。升至室温，搅拌2小时后，去除溶剂，快速层析分离得环状烯醚300毫克（产率9.4%）及环状缩醛-酮2.30克（产率64.0%）。
2.环状缩醛-酮热解制备环状烯醚
5.63克环状缩醛-酮溶于150毫升二甲苯中，加入对甲苯磺酸40毫克，回流2小时。冷至室温，加入2毫升三乙胺中和，浓缩、层析分离得产物环状烯醚4.9，产率98%。
由此从青蒿醇制得环状烯醚总产率为：
由a）14.6%+61.4%×98%＝74.7%
由b）18.8%+65.5%×98%＝82%
由c）9.4%+64%×98%＝72%
实例4 青蒿醇制备环状烯醚（一步法）
20.5克青蒿醇溶于由15毫升甲醇及150毫升二氯甲烷组成的混合溶剂中，在-78℃下通臭氧至反应液变蓝色。通氮气五分钟后，加入5毫升二甲硫醚。升到室温，搅拌2小时后，去除溶剂。粗产物溶于350毫升二甲苯中，加入50毫克对甲苯磺酸，回流2小时。冷至室温，加入3毫升三乙胺中和，浓缩，快速层析分离得环状烯醚17.4克，产率为79.2%。产物环状烯醚的光谱数据如下：
IR 1720，1660cm-1
1HNMR6.07（1H，S），3.5（1H，br），1.45（3H，S，4-CH3）
0.97（3H，d，J＝6HZ，11-CH3），0.85（3H，d，J＝7HZ，10-CH3）M/Z 236（M+），165（M+-CH2COCH2CH3）
实例5 环状烯醚光氧化合成脱羰青蒿素
500毫克环状烯醚溶于150毫升二氯甲烷中，加亚甲基蓝15毫克，在-78℃下用70W钠光灯照射，通氧气1.5小时后，加入0.2毫升四异丙氧基钛。搅拌半小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液5毫升，加水5毫升，加二氯甲烷50毫升稀释，再每次用二氯甲烷15毫升萃取三次，干燥，浓缩，快速层析分离得产物脱羰青蒿素363毫克，产率64%。
实例6 环状烯醚光氧化合成脱羰青蒿素
500毫克环状烯醚溶于100毫升乙腈中，加玫瑰红20毫克，在-40℃下用125W高压汞灯照射，通氧气1.5小时后，加入三氟化硼乙醚络合物0.1毫升，搅拌半小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液2毫升，加水5毫升，加二氯甲烷30毫升稀释，再每次用二氯甲烷15毫升萃取三次，干燥，浓缩，过柱分离得脱羰青蒿素387毫克，产率为68.3%。
实例7 环状烯醚光氧化合成脱羰青蒿素
2克环状烯醚溶于200毫升二氯甲烷中，加亚甲基蓝30毫克，在-78℃下用125W高压汞灯照射，通氧气1.5小时后，加入三氟甲碘酸三甲基硅酯0.2毫升，搅拌半小时，加入三乙胺5毫升，升至室温，去除溶剂，过柱分离得产物脱羰青蒿素1.59克，产率70.3%。
产物脱羰青蒿素的分析数据如下：
m.p.：112℃;[α]25 D＝+86.09°（C1.46，CHCl3）
IR：2946，1460，1380，1170，879cm-1
1HNMR：5.08（1H，S），3.70（1H，ABX，JAB＝13HZ，JAX＝4.HZ）
3.14（1H，ABX，JAB＝BHZ，JBX＝BHZ）
1.40（3H，S，4-CH3）.
0.90（3H，d，J＝6HZ，11-CH3）
0.70（3H，d，J＝7HZ，10-CH3）
MS 268（M+），236（M+-O2）
CH分析 C15H24O4理论值 C 67.13;H 9.01
实侧值 C 67.38;H 8.80
实例8 脱羰青蒿素合成青蒿素
800毫克脱羰青蒿素溶于20毫升四氯化碳中，加乙腈20毫升，水20毫升，再加入54毫克三氯化钌及6克高碘酸钠，室温搅拌一周后，加入二氯甲烷45毫升稀释，再每次用二氯甲烷20毫升萃取三次，干燥，浓缩，快速层析分离，得
产物青蒿素808毫克，产率为96%。
合成青蒿素IR，1HNMR，MS，CH分析值，熔点，旋光度与天然青蒿素一致。
实例9 脱羰青蒿素合成青蒿素
300毫克脱羰青蒿素溶于20毫升丙酮中，滴入Jones试剂2毫升，冰箱中放置一周后，加入2毫升异丙醇破坏多余的Jones试剂。抽去丙酮，加水稀释，用乙醚每次20毫升萃取三次，干燥，浓缩，过柱分离得产物青蒿素284毫克，产率90%。
合成青蒿素IR，1HNMR，MS，CH分析值，熔点，旋光度与天然青蒿素一致。
Claims (11)
1、一种由青蒿酸还原成双氢青蒿酸甲酯及青蒿醇，再氧化成环状烯醚及脱羰青蒿素合成青蒿素的方法，其特征是：
A.将环状烯醚溶于溶剂中，在光敏剂存在下进行光照通氧气氧化，再用路易斯酸处理得脱羰青蒿素，反应温是0-170℃，
B.脱羰青蒿素在溶剂中用氧化剂氧化得青蒿素。
2、如权利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是环状稀醚光氧化反应中所用溶剂是乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿。
3、如权利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是环状烯醚光氧化反应中所用光敏剂是玫瑰红，亚甲基蓝，血卟啉，光敏剂用量是环状烯醚的1-5%（重量%）。
4、如权利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是环状烯醚光氧化后再用路易斯酸处理时所用路易斯酸是三氟化硼乙醚络合物，二乙基氯化铝，四氯化钛，四异丙氧基钛及三氟甲磺酸三甲基硅酯，环状烯醚与路易斯酸用量的克分子比例是1∶0.1-0.5。
5、如权利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是环状烯醚光氧化反应用的光源是钠光灯或带过滤装置的汞灯。
6、如权利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是环状烯醚光氧化反应温度是-40-80℃。
7、如权利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是脱羰青蒿素氧化成青蒿素反应中所用溶剂是丙酮、四氢呋喃、氯代甲烷或由氯代甲烷与乙腈及水所组成的混合溶剂。
8、如权利要求7所述的合成青蒿素方法，其特征是所述氯代甲烷与乙腈及水所组成的混合溶剂是以1-5∶1-5∶1-5体积比组成。
9、如权利要求7和8所述的合成青蒿素方法，其特征是所述氯代甲烷是二氯甲烷及四化碳。
10、如权利要求1所述的合成青蒿素方法，其特征是脱羰青蒿素氧化成青蒿素反应中所用氧化剂是四氧化钌氧化体系（三价钌加过碘酸钠）、铬酸-硫酸-丙酮氧化体系（Jones试剂）、铬酸吡啶盐（PDC）。
11、如权利要求1和10所述的合成青蒿素方法，其特征是脱羰青蒿素与氧化剂用量比例是：
a.脱羰青蒿素∶三氯化钌∶过碘酸钠（克分子比）＝1∶0.03-0.1∶4-10
b.脱羰青蒿素：Jones试剂＝1毫克分子∶0.5-2毫升
c.脱羰青蒿素：PDC（克分子比）＝1∶1-5。
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