CN104119353B - 青蒿素的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种青蒿素的合成方法。目前青蒿素主要从植物青蒿中分离提取得到，由于青蒿中青蒿素含量极低，加上青蒿的种植又会受自然灾害、地理条件和种植技术等因素的影响，青蒿素价格昂贵。已知的青蒿素全合成方法都有合成路线长、原料成本高、反应条件苛刻和难以放大生产等缺点。本发明提供一种合成路线短、原料成本低、反应条件温和、可放大生产的青蒿素新全合成方法。

Description

青蒿素的合成方法
技术领域
本发明涉及青蒿素的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
全球每年有超过二亿人感染疟疾，一百多万人死于疟疾。目前，治疗疟疾的最有效方法是基于青蒿素的联合治疗(artemisinin-based combination therapy, ACT)。青蒿素是从植物青蒿中分离提取得到的天然产物，由于青蒿中青蒿素含量极低，加上青蒿的种植又会受自然灾害、地理条件和种植技术等因素的影响，青蒿素价格昂贵，并常常短缺。目前试图解决这一问题的途径是：1)应用合成生物学生产青蒿素的前体青蒿酸，再经化学合成生产青蒿素；2)培育青蒿的新品种，以改进植物的生长，增加青蒿素的产量。尽管近年来在这两方面都取得了一些进展，但仍不能从根本上解决问题。青蒿素的全合成早在80年代初就开始研究，并已报道了多条合成路线，但已知的方法都存在合成路线长、原料成本高、反应条件苛刻等缺点，难以放大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种合成路线短、原料成本低、反应条件温和、可放大生产的青蒿素的合成新方法。
本发明实现过程如下：
一种青蒿素的合成方法，合成路线如下：
R, R’独立地选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，或C1~C8烷基、烯丙基；R’’为C1~C8烷基。
以下具体描述合成步骤：
第1步：
采用经典的β-酮酯合成方法，先将化合物(II)转变成活性羧酸衍生物，再与丙二酸单酯镁盐反应得化合物(III)，R, R’独立地选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，或C1~C8烷基、烯丙基；X为Cl、Br、酰基或1-咪唑基。
第2步：
在手性催化剂的存在下，化合物(III)与巴豆醛发生不对称Michael加成反应，再在酸或碱催化下发生分子内羟醛缩合反应形成(IV)；所述手性催化剂为能催化活性亚甲基化合物与α,β-不饱和醛发生不对称Michael加成反应的催化剂脯氨酸衍生物（如二苯基脯氨醇硅醚类）、金鸡纳碱衍生物或手性Pd(II)-配合物；酸为无机酸或有机酸，碱为无机碱或有机碱。
第3步：
采用经典的活性亚甲基烷基化反应，在碱存在下，将化合物(IV)烷基化得化合物(V)；X为Br或I，碱选自K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、NaOR、KOBu-t、NaOBu-t、LDA。
第4步：
将催化氢化还原化合物(V)脱羧得化合物(VI)，脱羧条件为：当R’为苄基或取代苄基时，在Pd的催化下同时发生C-C双键还原脱苄基或取代苄基和脱羧；当R’为1~8个碳的烷基时，在NaCl存在下加热脱羧。
第5步：
采用经典的Wittig反应合成化合物(VII)，其中R’’为C1~C8烷基。
第6步：
在钼催化剂催化下，化合物(VII)与过氧化氢反应形成过氧化物，或将化合物(VII)用光化学氧化成过氧化物，在酸的催化下发生去保护、环合形成青蒿素(I)；所述钼催化剂为Na2MoO4、K2MoO4或(NH4)2MoO4；酸为常见的无机酸或有机酸。
本发明合成路线短、原料成本低、反应条件温和，易于工业化生产青蒿素。
具体实施方式
实施例 1 ： (R)-2- 甲基 -4- 氧代己二酸 -6- 苄 酯 -1- 甲酯 (3) 的制备
(R)-2-甲基丁二酸-1-单甲酯() (5.85 g, 40.0 mmol)于THF (80 ml) 的溶液中加入CDI (7.91 g, 48.8 mmol) , 将混合物在室温搅拌1 h， 然后加入丙二酸单苄酯钾盐(10.22 g, 44 mmol) 和无水MgCl2(4.19 g, 44 mmol)，将反应混合物加热回流2 h，冷却，倒入冰水中，用浓盐酸调至pH约为3，用EtOAc提取，提取液依次用水和饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得产物()。
实施例 2 ： (R)-[3-((R)-1- 甲氧基 -1- 氧代 -2- 丙基 )]-6- 甲基 -2- 氧代环 己 -3- 烯羧酸苄酯的制备
将化合物(3)(6.96 g, 25 mmol) 、α,α-二苯基脯氨醇三甲基硅醚催化剂(2.5 mmol, 10 mol%)和巴豆醛(3.04 mL, 37 mmol)的混合物于室温搅拌至化合物()完全反应，加入甲苯(100 mL) andp-TSA (861 mg, 5 mmol, 20 mol%), 将反应混合物在80℃搅拌16 h，减压回收甲苯，残留物硅胶柱层析纯化，得产物()。
实施例 3 ： (R)-[3-((R)-1- 甲氧基 -1- 氧代 -2- 丙基 )]-6- 甲基 -1-[2-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊环 -2- 基 ) 乙基 ]-2- 氧代环 己 -3- 烯羧酸苄酯 () 的制备
将化合物()(3.96 g, 15.0 mmol)溶于DMF(20 mL)，在0℃分批加入NaH(60%,640 mg, 16 mmol)，慢慢升至室温，搅拌1 h后再冷至0 ℃，加入2-(2-碘乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(4.11 g, 17 mmol)，室温搅拌过夜，在冰浴冷却下慢慢加入冰水，用EtOAc提取，提取液用10% Na2S2O3水溶液和饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得产物()。
实施例 4 ： (R)-2-(1S,3S,4R)-4- 甲基 -3-[2-(2- 甲基 -1,3- 二氧戊环 -2- 基 ) 乙基 ]-2-( 氧代环 己 ) 丙酸甲酯 () 的制备：
将化合物()(5.33 g, 12.0 mmol)溶于EtOAc(20 mL)，加入Pd/C(10%, 100 mg)，常压氢化/氢解至反应完全，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得产物()。
[0016] 实施例 5 ： (3S,4R,4aS,7R,8S)-3- 甲氧基 -4,7- 甲基 -8-(2-(2,5,5- 三甲基 -1,3- 二氧六环 -2- 基 ) 乙基 )-4,4a,5,6,7,8- 六氢 - 3H- 异苯并 呋喃 () 的制备
在0 °C，甲氧基甲基三苯基膦氯化物(12.7 g, 37.0 mmol) 于THF (50 mL)的混悬液中滴加 n-BuLi(1.6 M, 19.4 mL, 31.0 mmol)，升至室温，搅拌反应1 h后，加入化合物() (3.12 g, 10.0 mmol)，室温搅拌24 h，用冰浴冷却，加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc提取，有机层用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化，得产物()。
实施例 6 ：青蒿素 (I) 的制备
在室温，在化合物()(3.40 g, 10 mmol)和Na2MoO4(206 mg)于叔丁醇(80 mL)的混合物中，滴加30% H2O2 (16 mL, 142 mmol)，拌搅至反应完全。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩。
将残留物溶于二氯甲烷(40 mL)，加入p-TsOH(172 mg, 10 mmol)，剧烈拌搅至反应完全，饱和NaHCO3水溶液洗，饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩。残留物柱层析纯化得青蒿素(I)。m.p. 154–155 °C; [α]20 D=+67.8° (c=1.00 in CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ5.85 (s, 1H), 3.39 (qd, J=7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.48–2.35 (m, 1 H), 2.09–1.94 (m, 2 H), 1.92–1.84 (m, 1H), 1.81–1.71 (m, 2H), 1.50–1.33 (m, 3 H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.12–1.02 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172.0, 105.4, 93.7, 79.5, 50.1, 45.0, 37.5, 35.9, 33.6, 32.9, 25.2, 24.9, 23.4, 19.8, 12.6。

Claims (7)

1.青蒿素的合成方法，合成路线如下：
R, R’独立地选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，或C1~C8烷基、烯丙基；R’’为C1~C8烷基。
2.根据权利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
采用经典的β-酮酯合成方法，先将化合物(II)转变成活性羧酸衍生物，再与丙二酸单酯镁盐反应得化合物(III)，R, R’独立地选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，或C1~C8烷基、烯丙基；X为Cl、Br、酰基或1-咪唑基。
3.根据权利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
在手性催化剂的存在下，化合物(III)与巴豆醛发生不对称Michael加成反应，再在酸或碱催化下发生分子内羟醛缩合反应形成(IV)；所述手性催化剂为能催化活性亚甲基化合物与α,β-不饱和醛发生不对称Michael加成反应的催化剂；酸为无机酸或有机酸，碱为无机碱或有机碱。
4.根据权利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
采用经典的活性亚甲基烷基化反应，在碱存在下，将化合物(IV)烷基化得化合物(V)；X为Br或I，碱选自K2CO3、Cs2CO3、NaH、KH、KOBu-t、NaOBu-t、LDA。
5.根据权利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
催化氢化还原化合物(V)，脱羧得化合物(VI)，脱羧条件为：当R’为苄基或取代苄基时，在Pd的催化下同时发生C-C双键还原脱苄基或取代苄基和脱羧；当R’为1~8个碳的烷基时，在NaCl存在下加热脱羧。
6.根据权利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
采用经典的Wittig反应合成化合物(VII)，其中R’’为C1~C8烷基。
7.根据权利要求1所述青蒿素的合成方法，其特征在于：
在钼催化剂催化下，化合物(VII)与过氧化氢反应形成过氧化物，或将化合物(VII)用光化学氧化成过氧化物，在酸的催化下发生去保护、环合形成青蒿素(I)；所述钼催化剂为Na2MoO4、K2MoO4或(NH4)2MoO4；酸为常见的无机酸或有机酸。
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