CN102596967B - 制备青蒿素的光化学法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了新的制备青蒿素的光化学方法。本申请也提供了用于制备青蒿素的某些二氢青蒿酸衍生物。
Description
本申请要求要求享受在35U.S.C.§119下对2009年9月1日提交的欧洲专利申请09305805.5的优先权。
本发明人提供了新的制备青蒿素的光化学方法以及用于制备青蒿素的某些二氢青蒿酸衍生物。
青蒿素,即传统中药青蒿(Artemisia annua L.)的治疗活性成分,是具有过氧基团的类倍半萜烯内酯。青蒿素的化学结构如下式(A)所示:
青蒿素不仅具有优越的抗疟效果,而且对于其它寄生虫例如Schistosomajaponicum等具有有效的抗寄生物活性。而且,已经发现青蒿素是免疫抑制性的,并且曾经具有有前途结果的用于治疗红斑狼疮的临床试验。随着有关研究工作的扩展,已经发现与青蒿素相比,青蒿素的衍生物青蒿酯具有较强的免疫抑制活性。其在治疗红斑狼疮和一些皮肤病方面可以达到较好的治疗效果。
从一些研究已经发现,青蒿素或其衍生物在治疗癌症方面可以起着到作用。
青蒿素因此是有用的化合物,因而需要用于制备青蒿素的简易方法。
文献中公开了不同的合成途径,其中式(B)的二氢青蒿酸(DHAA)或DHAA衍生物,特别是其酯,用作起始化合物(Tetrahedron 2002(58),909-923)。
这些DHAA衍生物用于方法,该方法包括尤其是用光敏剂对其进行光致氧化作用的步骤。进行进一步转化,从而得到青蒿素。特别地,在光致氧化作用之后获得的烯丙基氢过氧化物在极性非质子溶剂中经历重排。
DHAA的非对映异构体由式(B1)表示
Tetrahedron Letters,1993(34),4435-4438公开了一种方法,其中光化学氧化在早期阶段使用以在包括16步的方法的第3步中获得青蒿素的合成中间体(化合物4)。该文献也公开了在方法的结束阶段使用的DHAA的甲酯。
但是,从DHAA或DHAA的甲酯开始的现有合成方法特别地具有以下缺点:
-使用经典方法制备DHAA酯效率较低或需要使用昂贵或不安全的试剂;
-最终由DHAA或其酯获得的青蒿素是不稳定的,由于存在副产物的介质,该副产物是当在进行该方法时通过二级反应例如开环反应得到的;和
-得到的青蒿素是收率低。
而且,文献中公开的方法包括多个步骤,这可能使得它们不适用于工业规模。
现在已经发现,通过使用二氢青蒿酸衍生物,其中羧酸官能团通过特定活化基团活化,可以通过一锅光化学法以高收率得到青蒿素,而同时显著降低生产成本。
已经发现,使用这些活化基团和使用特别设计的反应参数可以提供一种或多种以下优点:
-使用DHAA的活化衍生物作为起始物质可以限制通过干扰反应例如内酯化作用形成不期望的副产物;
-当使用这些活化衍生物时,反应的动力学可以增加,其中与DHAA或其酯相比,活化衍生物中的活化基团是较好的离去基团,;和
-制备DHAA的活化衍生物可以是一步简单和定量的过程。
为得到制备青蒿素的适宜方法,已经研究现有技术方法以分析和量化得到的不期望的副产物,特别是关于它们形成的动力学,以便于防止它们的出现和有助于形成青蒿素。
在该研究中,发现可以通过在反应过程中逐渐升高温度来控制不同反应中间体的形成。在低温(低于0℃)将起始产物转化为第一合成中间体,然后在0℃使该第一合成中间体转化为第二合成中间体。在之后的步骤中升高温度使得完成该第二合成中间体向青蒿素的转化。
因此发现,可以通过使用设计的温度水平优化工艺从而限制不期望的副产物的形成和增加青蒿素的收率。
该研究使得可以通过组合反应参数设计制备青蒿素的具体工艺,所述反应参数例如,温度、时间和合成步骤的顺序(“一锅”法)。
而且,通过充分地组合反应参数,现在可以进行“一锅”反应工艺而获得青蒿素,其中两步之后的氧化步骤合在一起,而这是现有技术中没有教导或暗示的。
提供了制备青蒿素的方法,其包括以下步骤:
-制备包含以下组分的混合物:
(i)式(I)二氢青蒿酸(DHAA)衍生物
其中
-X是O、S、NH或NO,
-Y是选自式(II)、(III)和(IV)的基团
或者当X是O时,Y可以表示OR4
-R1和R2彼此独立地为氢;C3-C10环烷基基团或直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;三氟甲基基团;环烷基烷基基团,其中环烷基和烷基按以上定义;直链或支化的C2-C12链烯基基团,所述链烯基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;C5-C14芳基或杂芳基基团,所述芳基或杂芳基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;芳基烷基基团,其中芳基和烷基按以上定义;或杂芳基烷基基团,其中杂芳基和烷基按以上定义;
-R3是R1、OR1、NHR1或NR1R2,其中R1和R2按以上定义;
-R4等同于R1,所不同的是R4不能表示氢或者R4表示甲硅烷基基团;
(ii)至少一种有机溶剂和(iii)光敏剂,
-借助于光源使所述混合物经受光致氧化作用,和
-回收由此获得的青蒿素。
在一些实施方式中,具有式(Ia)的DHAA衍生物用于以上方法
其中X和Y按以上定义。
当处于外消旋形式的式(I)的化合物用于上述方法时,不具有式(Ia)的立体化学的非对映异构体可以在回收青蒿素之后通过常规纯化方法例如结晶和过滤从反应混合物中分离,同时分离可能存在的任何不期望的副产物。
可替换地,非对映异构体的分离可以在使反应混合物经受光致氧化作用之前进行,从而仅式(Ia)的非对映异构体用于之后的工艺步骤中。
根据本发明的描述,用于溶解其它物质的有机溶剂表示有机化合物,即包含至少一个碳原子的化合物。
有机溶剂包括质子溶剂和非质子溶剂,并且可以是极性的或非极性的。
适宜的有机溶剂的实例在下文给出。
直链或支化的C1-C12烷基基团可以选自,例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。在一些实施方式中,可以选择直链或支化的C1-C6烷基基团。
C3-C10环烷基基团表示可以包括一个或两个环的碳环基团,例如,环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
C2-C12链烯基基团表示包含一个或多个不饱和键的直链或支化的烃基,例如,乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基。在一些实施方式中,可以选择直链或支化的C2-C4链烯基基团。
环烷基烷基基团表示其中环烷基和烷基按以上定义的基团,例如,环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基或环己基乙基。
C5-C14芳基基团表示包含一个或两个环的不饱和碳环基团,例如,苯基、萘基、茚基或蒽基。在一些实施方式中,C5-C14芳基基团是苯基。
芳基烷基表示其中芳基和烷基按以上定义的碳环基团,例如,苄基、苯乙基、2-苯基乙基或萘甲基。在一些实施方式中,芳基烷基是苄基。
C5-C14杂芳基基团表示包含一个、两个或三个环的芳族碳环基团,或包含两个环(其中一个环是芳族的,而另一个环是完全氢化的)的碳环基团,或包含三个环(其中至少一个环是芳族的,而另外的环是完全氢化的)的碳环基团,所述碳环包含一个或多个相同或不同的杂原子,该杂原子选自氧和氮原子,上述基团例如,呋喃基、吡咯基、唑基、二唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、色满基和萘啶基。
杂芳基烷基基团表示其中杂芳基和烷基按以上定义的基团。
卤素可以选自氟、氯、溴和碘原子。
用于本申请描述方法的至少一种有机溶剂可以,例如,选自:
-醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、1,2-丁二醇、1-3-丁二醇、乙二醇等;
-氯化溶剂,如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、一氯苯、二氯苯、邻二氯苯等;
-酮,例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MiBK)、甲基异丙基酮(MiPK)、环己酮等;
-亚砜,例如二甲基亚砜等;
-砜,例如环丁砜等;
-腈,例如乙腈等;
-N,N-二取代胺,例如二甲基甲酰胺等;
-酯,例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等;
-氮化杂环,例如吡啶等;
-醚,例如二乙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基环戊基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等;
-烷烃,例如正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、CMC(环己烷和甲基环己烷的混合物)等;
-芳族溶剂,例如,苯甲醚或甲苯等;
-及其混合物。
在一些实施方式中,使用二氯甲烷,特别是基于安全原因。在一些实施方式中,使用有机溶剂的混合物。
以上列出的并不详尽,本领域技术人员能够根据他的公知常识选择适当的有机溶剂或有机溶剂的混合物。
在一些实施方式中,所述至少一种有机溶剂以相对于式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物为约4至20体积的比率使用。
光敏剂是任何供体分子D,该供体分子D当通过光电子激发时-D*-可以转移其能量至受体分子A(例如,基态氧)。在这样的方法过程中,供体分子D*失活,产生激发态的受体分子(例如,单线态氧):A*。感光剂通常是染料,其吸收可见光(参见“Photochemical Technology″page22-23 from A.M.Braun,M.-T.Maurette et E.Oliveros edition John Wiley and Sons,and″March′sAdvanced Organic Chemistry″page 316,Fifth Edition M.B.Smith and J.MarchWiley)。
D------------------------->D*
D*+A------------------->D+A*
光敏剂可以,例如,选自玫瑰红(Rose bengal)、四苯基卟啉(TPP)、四苯基卟啉衍生物(TPP衍生物)例如金属卟啉、四甲基硫堇氯化物(亚甲基蓝)和甲苯胺蓝。在一些实施方式中,使用玫瑰红或TPP。可以使用光敏剂,例如,以相对于式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物为约0.000001至1当量的摩尔比使用,例如以相对于式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物为0.000004至0.0002当量的摩尔比使用。
光源可以包括能够在光敏剂的吸收波长发射光子的任何光源。这样的光源可以,例如,选自卤素灯、汞灯或氮灯(其中可以掺杂汞或氮)、激光灯、二极管灯和自然光。
在一些实施方式中,使用卤素灯或汞灯。
以上列出的并不详尽,本领域技术人员能够根据他的公知常识选择适当的灯。
在一些实施方式中,混合物至少包括酸催化剂,例如(i)至少一种质子酸,例如,三氟甲磺酸、乙酸和三氟乙酸,和/或(ii)至少一种路易斯酸,例如FeCl3、Ln(OTf)3、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2。在一些实施方式中,使用三氟乙酸。在一些实施方式中,酸催化剂的存在量可以为0.5至2当量每当量式(I)或(Ia)的化合物。
在一些实施方式中,本申请描述的方法可以包括以下步骤:
-在环境温度制备混合物,该混合物包含:(i)按照以上定义的式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物,(ii)至少一种有机溶剂,和(iii)光敏剂,
-冷却所述反应混合物到约-78℃至环境温度的温度,同时用空气或氧气鼓泡到其中,
-添加催化量的酸催化剂,
-接通光源,
-使所述反应混合物保持在相同温度达12h至24h,
-加热所述反应混合物到约5至15℃的温度并保持2至4小时,然后加热至约15至25℃的较高温度并保持1至3小时,
-停止该反应,这是通过以下步骤进行的:例如以任一顺序相续或同时切断光源和停止空气或氧气鼓泡,然后在环境温度添加淬灭剂,
-使所述反应混合物保持在约15℃至25℃的温度达1至3小时,和
-回收青蒿素。
认为环境温度是约18至25℃。
认为范围包括其间的所有点且包括指定端点。例如,约15至25℃的温度包括约15℃至约25℃之间的每个温度。同样,1至3小时的时间范围包括1至3小时之间的每个时间。
在一些实施方式中,反应条件如下:
-第一冷却步骤在-5℃至-20℃之间的温度进行,例如在-10℃进行;
-在加热步骤过程中,加热所述反应混合物到10℃并保持2h,然后加热到环境温度例如20℃并保持1小时,和/或
-在停止反应之后,使所述反应混合物保持在环境温度例如20℃达2h。
在一些实施方式中,在添加催化量的酸催化剂和接通光源之后,使反应混合物保持在环境温度达3至24h的时间段。在一些实施方式中,时间段为3至12小时。时间段可以取决于光源的强度-功率、光敏剂的量,和/或鼓泡条件。
在一些实施方式中,酸催化剂是质子酸,其可以选自上述集合。在一些实施方式中,酸催化剂是三氟乙酸。
在一些实施方式中,在回收青蒿素之前,反应混合物用活性炭处理。
青蒿素可以在最终步骤中通过本领域技术人员已知的各种方法回收。在一些实施方式中,青蒿素可以通过结晶和过滤回收。
在一些实施方式中,青蒿素在最终步骤中通过在溶剂/醇混合物中沉淀和分离回收。在一些实施方式中,溶剂/醇混合物是烷烃/醇混合物。在一些实施方式中,溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、和CMC,醇选自乙醇和异丙醇。在一些实施方式中,烷烃与醇的比率为10∶1(体积烷烃/体积醇)。
任选地,可以进行另外的纯化步骤从而提高青蒿素的纯度。例如,回收的青蒿素可以在适当的溶剂中沉淀并在醇/水混合物中重结晶,所述溶剂例如庚烷(例如正庚烷)、己烷(例如正己烷或环己烷)、戊烷(例如正戊烷)、和CMC。在一些实施方式中,醇/水混合物是乙醇/水或异丙醇/水。
由此获得的青蒿素具有高纯度级别,重结晶收率高于90%。
也提供了具有式(I)的化合物
其中
-X是O、S、NH或NO
-Y是选自式(II)、(III)和(IV)的基团
-R1和R2彼此独立地为氢;C3-C10环烷基基团或直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;三氟甲基基团;环烷基烷基基团,其中环烷基和烷基按以上定义;直链或支化的C2-C12链烯基基团,所述链烯基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;C5-C14芳基或杂芳基基团,所述芳基或杂芳基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;芳基烷基基团,其中芳基和烷基按以上定义;或杂芳基烷基基团,其中杂芳基和烷基按以上定义;和
-R3是R1、OR1、NHR1或NR1R2,其中R1和R2按以上定义。
在一些实施方式中,式(I)的化合物是由式(Ia)表示的非对映异构体
其中X和Y按以上定义。
在一些实施方式中,在式(I)和(Ia)的化合物中,化合物是其中X是氧原子的那些。
在一些实施方式中,式(I)和(Ia)的化合物是下述那些,其中
-X是O;
-Y是选自式(II)、(III)和(IV)的基团
-R1和R2彼此独立地为氢;C3-C10环烷基基团或直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;三氟甲基基团;直链或支化的C2-C12链烯基基团,所述链烯基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;或C5-C14芳基或杂芳基基团,所述芳基或杂芳基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;和
-R3是R1、OR1、NHR1或NR1R2,其中R1和R2按以上定义。
在一些实施方式中,具有式(I)和(Ia)的化合物是下述那些,其中
-X是O;
-Y表示具有式(II)的基团
其中R3是OR1,和R1是C3-C10环烷基基团或直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;或C5-C14芳基或杂芳基基团,在一些实施方式中为苯基基团,所述芳基或杂芳基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代。
具有式(I)或(Ia)的化合物可以根据常规方法如下制备,例如通过二氢青蒿酸与例如式Y-X-C(O)-hal的卤代甲酸酯的酯化作用进行,其中hal是氯、氟或溴,X和Y按以上定义。
在一些实施方式中,X表示氧,Y表示按以上定义式(II)的基团,其中R3是OR1,和R1是C3-C10环烷基基团或直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;或C5-C14芳基或杂芳基基团,在一些实施方式中为苯基基团,所述芳基或杂芳基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代。
在一些实施方式中,制备式(I)或(Ia)的化合物的步骤可以与之后制备青蒿素的步骤合并,而无需分离作为中间体化合物的式(I)或(Ia)的化合物。
也提供了如上定义的式(I)或(Ia)的化合物用于制备青蒿素的用途。
以下陈述的工作实施例说明根据本发明的方法和化合物,但是不以任何方式限制本发明的范围。
在以下实验部分中,实施例1至10涉及式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物的制备方法,实施例11-13涉及从式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物开始制备青蒿素的制备方法。
实施例1:合成(3R)-二氢青蒿素B甲基碳酸酯或(3R)-二氢青蒿素B酸,
甲基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加2.08g(0.022mol)氯甲酸甲酯到在冰浴中的5.04g(0.021mol)DHAA和2.43g(0.024mol)三乙胺(Et3N)在25mL甲苯中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到5.18g油状剩余物(粗产率=83.2%)。可以原样使用该产物。
实施例2:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,2,2,2-三氯乙基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加4.72g(0.022mol)2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯到在冰浴中的5.07g(0.021mol)DHAA和2.43g(0.024mol)Et3N在25mL甲苯中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到8.39g油状剩余物(粗产率=96.3%)。可以原样使用该产物。
实施例3:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,乙基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加2.27g(0.021mol)氯甲酸乙酯到在冰浴中的5.11g(0.022mol)富集大多数异构体的DHAA和3.42g(0.025mol)K2CO3在25mL甲苯中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到5.57g油状剩余物(粗产率=85.4%)。可以使用这样的产物。
1H NMR(CDCl3,ppm):5.08(1H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),2.58(1H,m),2.50(1H,s),1.95(1H,m),1.92(1H,m),1.82(1H,m),1.69(1H,m),1,64(3H,s),1.63(2H,m),1.54(1H,m),1.47(1H,m),1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.27(1H,m),1.24(3H,d,J=7.0Hz),1.14(1H,qd,J1=12.7Hz,J2=3.2Hz),0.98(1H,qd,J1=12.7Hz,J2=3.2Hz),0.87(3H,d,J=6.6Hz).;
13C NMR(CDCl3,ppm):14.0,14.7,19.7,23.8,25.7,26.6,27.3,27.6,35.1,36.3,41.7,42.6,43.7,65.6,118.9,136.4,149.3,171.6;
MS:308;
IR(cm-1):2924,1816和1749,1154,997。
实施例4:合成(3R/S)-二氢青蒿素B酸,乙基混合的碳酸酯(非对映异
构体混合物)
在5分钟内逐滴添加2.27g(0.021mol)氯甲酸乙酯到在冰浴中的5.11g(0.022mol)外消旋DHAA和2.45g(0.024mol)N-甲基吗啉在25mL甲苯中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到6.11g油状剩余物(粗产率=93.6%)。可以原样使用该产物。
实施例5:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,苄基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加3.64g(0.021mol)氯甲酸苄基酯到在冰浴中的5.08g(0.021mol)DHAA和3.31g(0.024mol)K2CO3在25mL二氯甲烷中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到7.63g油状剩余物(粗产率=97.4%)。可以原样使用该产物。
实施例6:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,苯基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加3.48g(0.022mol)氯甲酸苯基酯到在冰浴中的5.08g(0.021mol)DHAA和3.36g(0.024mol)K2CO3在25mL二氯甲烷中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到6.85g油状剩余物。这表示粗产率为90.8%。可以原样使用该产物。
实施例7:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,1-氯乙基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加3.02g(0.021mol)的1氯乙基氯甲酸酯到在冰浴中的5.03g(0.021mol)DHAA和3.44g(0.025mol)K2CO3在25mL二氯甲烷中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到5.84g油状剩余物(粗产率=80.5%)。可以原样使用该产物。
实施例8:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,丙基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加2.62g(0.021mol)氯甲酸丙酯到在冰浴中的5.02g(0.021mol)DHAA和4.22g(0.031mol)K2CO3在25mL二氯甲烷中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到6.53g油状剩余物(粗产率=95.7%)。可以原样使用该产物。
实施例9:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,2,2,2-三氯-1,1-二甲基混合的碳
酸酯
在5分钟内逐滴添加5.08g(0.021mol)的2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基氯甲酸酯到在冰浴中的5.04g(0.021mol)DHAA和3.85g(0.028mol)K2CO3在25mL二氯甲烷中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到8.52g油状剩余物(粗产率=91.3%)。可以原样使用该产物。
实施例10:合成(3R)-二氢青蒿素B酸,2-氯乙基混合的碳酸酯
在5分钟内逐滴添加3.04g(0.021mol)2-氯乙基氯甲酸酯到在冰浴中的5.01g(0.021mol)DHAA和4.04g(0.029mol)K2CO3在25mL二氯甲烷中的搅拌溶液中。在添加之后,继续搅拌20-30min。
用水(2x100mL)洗涤混合物2次并用MgSO4干燥。然后在减压下浓缩溶液至干燥,得到6.78g油状剩余物(粗产率=93.5%)。可以原样使用该产物。
实施例11:合成青蒿素
将4g以上实施例1至10制备的式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸(DHAA)衍生物(1当量)、0.01当量四苯基卟啉和80mL二氯甲烷装入20℃的干净的0.2升反应器中。
然后将混合物冷却至-10℃,在以300-400rpm搅拌下将空气或氧气鼓泡通过混合物(40-50mL/min.)。30分钟之后,添加三氟乙酸(TFA,0.5当量)并接通卤素灯。
使混合物在-10℃搅拌过夜(~19h),然后加热至10℃(60分钟)并在10℃搅拌60分钟。
然后在约60分钟内将混合物加热至20℃,然后停止引入空气,关掉灯,使混合物在20℃搅拌2h。
然后,通过添加20mL水然后添加20mL饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物。然后使所得混合物静止以便于滗析,从而将两相分开。然后将有机层再装回容器中,通过添加20mL水然后添加20mL饱和NaHCO3水溶液再次洗涤有机层。在滗析和层分离之后,有机层用20ml水洗涤。
在滗析之后,有机层然后在递增的真空下在30℃使用旋转蒸发仪浓缩。干燥产物在室温结晶。然后添加12mL正庚烷,将混合物在20℃搅拌1h。
反应混合物然后在Buchner漏斗(n°3)下过滤。然后将湿固体首先用8mL之后用12mL正庚烷洗涤。
然后湿固体在真空下在40℃干燥过夜(~15h)。
粗的青蒿素以良好的滴定收率(titrated yield)获得(62%ti/ti)。
如果需要,对于在正庚烷中沉淀的固体产物,可以进行在乙醇/水混合物(70/30)中的另外的重结晶步骤。由此得到的青蒿素具有极佳的纯度和高于90%的重结晶收率。
实施例12:合成青蒿素
将以上实施例3中制备的式(I)或(Ia)的混合的碳酸酯衍生物(100g,1当量)在二氯甲烷(550mL)中的溶液、和0.00031当量四苯基卟啉装入20℃的干净的反应器中。
然后将混合物冷却至-10℃,在以200rpm搅拌下将空气或氧气鼓泡通过混合物(260-300mL/min.)。30分钟之后,接通汞灯,并添加三氟乙酸(TFA,0.5当量)。
使混合物在-10℃搅拌7小时,停止引入空气,关掉灯。
然后在30分钟内将反应混合物加热至20℃,在20℃搅拌2小时。
然后,通过添加200mL水然后添加200mL饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物。然后使所得混合物静止以便于滗析,从而将两相分开。然后将有机层再装回容器中,通过添加200mL水然后添加200mL饱和NaHCO3水溶液再次洗涤有机层。在滗析和层分离之后,有机层用200ml水洗涤。
在滗析之后,有机层然后在递增的真空下在30℃使用旋转蒸发仪浓缩。干燥产物在室温结晶。然后添加300mL正庚烷和30mL乙醇。将混合物在50℃搅拌1小时。在1小时内将反应混合物冷却至20℃,并在20℃搅拌30分钟。
反应混合物然后在Buchner漏斗(n°3)下过滤。然后将湿固体用200mL正庚烷洗涤2次。
然后湿固体在真空下在40℃干燥过夜(~15h)。
所得高度纯的青蒿素的收率为51%,没有进行实施例11中的另外重结晶步骤。
实施例13:合成青蒿素
将以上实施例3中制备的式(I)或(Ia)的混合的碳酸酯衍生物(650g-93%试验,1当量)在二氯甲烷(4L)中的溶液、和0.00027当量四苯基卟啉装入20℃的干净的反应器中。
然后将混合物冷却至-10℃,在搅拌下将空气或氧气鼓泡通过混合物(900mL/min.)。30分钟之后,接通汞灯,并添加三氟乙酸(TFA,0.5当量)。
将混合物在-10℃搅拌过夜。然后在40分钟内将混合物加热至20℃,停止引入空气,关掉灯。
然后,通过添加650mL水然后添加1300mL饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物。然后使所得混合物静止以便于滗析,从而将两相分开。然后将有机层再装回容器中,通过添加650mL水然后添加650mL饱和NaHCO3水溶液再次洗涤有机层。在滗析和层分离之后,有机层用1300ml水洗涤。
在滗析之后,有机层然后在递增的真空下在30℃浓缩,添加1950mL正庚烷。在恒定体积下进行浓缩以移除剩余的二氯甲烷。然后添加195mL的乙醇。将所得混合物在50℃搅拌1小时。在2小时内将反应混合物冷却至20℃,并在20℃搅拌1小时。
反应混合物然后在Buchner漏斗(n°3)下过滤。然后将湿固体用1300mL正庚烷洗涤2次。
然后湿固体在真空下在40℃干燥。
所得高度纯的青蒿素的收率为56%,没有进行实施例11中的另外重结晶步骤。
通过使用活化DHAA衍生物(实施例1至10)获得的粗的青蒿素的滴定收率总结于以下表1。
表1:
实施例编号 | 名称 | 收率(%ti/ti) |
1 | (3R)-二氢青蒿素B酸,甲基混合的碳酸酯 | 62.2 |
2 | (3R)-二氢青蒿素B酸,2,2,2-三氯乙基混合的碳酸酯 | 58.7 |
3 | (3R)-二氢青蒿素B酸乙基混合的碳酸酯 | 62 |
5 | (3R)-二氢青蒿素B酸苄基混合的碳酸酯 | 59.2 |
6 | (3R)-二氢青蒿素B酸苯基混合的碳酸酯 | 58.4 |
8 | (3R)-二氢青蒿素B酸丙基混合的碳酸酯 | 54.5 |
10 | (3R)-二氢青蒿素B酸2-氯乙基混合的碳酸酯 | 54.9 |
该结果表明,根据本发明方法通过使用活化DHAA衍生物获得的青蒿素的收率显著高于文献中在现有技术方法中使用DHAA甲酯所获得的青蒿素的收率,其中现有技术方法如描述于Tetrahedron Lett.1993,4435-4438,其公开了所得青蒿素的收率最多达到30%。
Claims (20)
1.制备青蒿素的方法,包括以下步骤:
-制备混合物,该混合物包含(i)式(I)的二氢青蒿酸衍生物
其中
-X是O,
-Y是式(II)
-R1为直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;C5-C14芳基基团,其为苯基;芳基烷基基团,其中芳基和烷基按以上定义;
-R3是OR1,其中R1按以上定义;
(ii)至少一种有机溶剂,所述至少一种有机溶剂选自醇、氯化溶剂、酮、亚砜、腈、N,N-二取代的胺、酯、氮化杂环类、醚、烷烃、芳族溶剂、及其混合物;和(iii)光敏剂,所述光敏剂选自玫瑰红、四苯基卟啉、四苯基卟啉衍生物、四甲基硫堇氯化物和甲苯胺蓝;
-借助于光源使所述混合物经受光致氧化作用,和
-回收由此获得的青蒿素。
2.权利要求1的方法,其特征在于所述二氢青蒿酸衍生物具有式(Ia)
其中X和Y按权利要求1所定义。
3.根据权利要求1至2中任一项的方法,其特征在于所述至少一种有机溶剂是二氯甲烷。
4.根据权利要求1至2中任一项的方法,其特征在于所述极性溶剂以相对于式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物为4至20体积的比率使用。
5.根据权利要求1至2中任一项的方法,其特征在于所述光敏剂以相对于式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物为0.000001至1当量的摩尔比使用。
6.根据权利要求1至2中任一项的方法,其特征在于所述混合物包含酸催化剂。
7.根据权利要求6的方法,其特征在于所述酸催化剂的存在量为0.5当量每当量式(I)或(Ia)的化合物。
8.根据权利要求6的方法,其特征在于所述酸催化剂是质子酸。
9.根据权利要求6的方法,其特征在于所述酸催化剂是三氟乙酸。
10.根据权利要求1至2中任一项的方法,其特征在于其包括以下步骤:
-在环境温度制备混合物,该混合物包含:(i)按照权利要求1或2中定义的式(I)或(Ia)的二氢青蒿酸衍生物,(ii)至少一种有机溶剂,和(iii)光敏剂,
-冷却反应混合物到-78℃至环境温度的温度,同时用空气或氧气鼓泡到其中,
-添加催化量的酸催化剂,
-接通光源,
-使所述反应混合物保持在相同温度达3h至24h,
-加热所述反应混合物到5至15℃的温度并保持2至4小时,然后加热至15至25℃的较高温度并保持1至3小时,
-停止该反应,
-使所述反应混合物保持在15℃至25℃的温度达1至3小时,和
-回收由此得到的青蒿素。
11.根据权利要求10的方法,其特征在于所述酸催化剂选自质子酸和/或路易斯酸。
12.根据权利要求10的方法,其特征在于,所述酸催化剂选自质子酸。
13.根据权利要求10的方法,其特征在于,所述酸催化剂包括三氟乙酸。
14.根据权利要求10的方法,其特征在于:
-第一冷却步骤在-5℃至-20℃之间的温度进行;
-在加热步骤过程中,加热所述反应混合物到10℃并保持2h,然后加热到环境温度并保持1小时,和/或
-在停止反应之后,使所述反应混合物保持在环境温度达2h。
15.根据权利要求10的方法,其特征在于其包括进一步纯化回收的青蒿素。
16.根据权利要求1至2中任一项的方法,其特征在于所述青蒿素通过在烷烃/醇混合物中沉淀和分离回收。
17.根据权利要求16的方法,其中烷烃选自正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、和CMC;和醇选自乙醇和异丙醇。
18.式(I)的化合物
其中
-X是O,
-Y是式(II)
-R1为直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;C5-C14芳基,其为苯基;芳基烷基基团,其中芳基和烷基按以上定义;和
-R3是OR1,其中R1如上定义。
19.根据权利要求18的式(I)的化合物,其为式(Ia)的非对映异构体
其中X和Y按照权利要求18中所定义。
20.式(I)或(Ia)的化合物用于制备青蒿素的用途
其中
-X是O,
-Y是式(II)
-R1为直链或支化的C1-C12烷基基团,所述烷基基团是未取代的或由一个或多个选自C1-C6烷基基团和卤素的取代基取代;C5-C14芳基,其为苯基;芳基烷基基团,其中芳基和烷基按以上定义;和
-R3是OR1,其中R1如上定义。
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