FI75161B - Foerfarande foer framstaellning av alkoxiapovinkaminsyraestrar och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. - Google Patents

Description

751 61

Menetelmä alkoksiapovinkamiinihappoestereiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote.

Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan (II) mukaisten 5 alkoksiapovinkamiinihappoestereiden ja niiden epimeerien, rasemaattien, optisten antipodien sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 1“ r1° -f^j) ίΟ 1 J (II)

RJ

15 1 2 3 jossa kaavassa R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta C^_6~alkyyliä, ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita .

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat farmaseuttisesti 20 aktiivisia ja eräillä niistä on psykostimulanttinen vaikutus. Niitä voidaan lisäksi käyttää lähtöaineina valmistettaessa verisuonia laajentavia aineita, esim. apovinkinolitri-metoksibentsoyyliestereitä (ks. HU-patenttijulkaisu 170 180). Eräät näistä yhdisteistä, esim. (+)-11-metoksi-vinkamiini-25 /.'( + )-vinkiini7 sekä (+ ) -11-metoksi-apovinkamiini-Z~( +)-apo- vinkiini7 ovat natiivisia aineita, joita esiintyy kasveissa. (+)-vinkiini voidaan eristää kasveista, kuten on kuvattu julkaisussa Pharm. Acta. Helv. 35, 96 (1960) ja Coll Czech. Chem. Somm. 26, 867 (1961).

30 DE-patenttijulkaisussa 2 458 164 kuvataan eräitä cis- vinkamiinihapon ja cis-apovinkamiinihapon estereitä, joiden A-rengas on monosubstituoitu, jolloin substituentti voi olla alkoksiryhmä. Esimerkein on kuitenkin kuvattu vain 10-metoksi-yhdisteen valmistus. Julkaisussa kuvattu valmistus-35 menetelmä on hankala, monivaiheinen synteesi, jossa käytetään vaikeasti saatavia lähtöaineita ja reagensseja.

75161

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä haluttu lopputuote valmistetaan uusien välituotteiden kautta erinomaisella saannolla helposti saatavissa olevista, yksinkertaisista lähtöaineista käyttäen yksinkertaisin reaktiovai-5 heitä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että raseeminen tai optisesti aktiivinen alkoksi-indolijohdannainen, jonka kaava on 10 N____ R 1 0 j I |j 1

/OH

! f (v) 15 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan fosforioksihalogenidin kanssa, ja saatua alkoksiheksahydroindolokinolitsiniumsuolaa, jonka 20 kaava on x' \ N 1Θ

H | B

25 (Via) 1 3 1 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on hap- potähde, käsitellään emäksellä, ja saatu heksahydroindoloki- 30 nolitsiini, jonka kaava on *’° C"' 35 H I (VIb) R3 ii 3 75161 , 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan akryylihappoesterin kanssa, jonka kaava on 4 4 CH2=CH-C00R , jossa R on C^_g-alkyyli, ja saatu alkoksihek-sahydroindolokinolitsiniumesteri, jonka kaava on 5 1 ^ 2© H (VII)

10 4 JL

R ooc-ch2-ch?^T\^ R3 13 4 2 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on 15 happotähde, muutetaan tyydyttyneeksi ja saatu epimeerinen seos erotetaan, minkä jälkeen saatua oktahydroindolokinolit- siiniesteriä, jonka kaava on

Ro__, f I

20 J ? N

H H (VIII) r4ooc-c-ch0

I Δ 1 3 H R

25 12 3. 4 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolaa käsitellään vahvalla emäksellä, ja saatu alkoksihomoeburnaani, jonka kaava on 30 1 ^

R0— i I H

' ^ N , I I αχ) R3 ' 35 4 75161 13 12

jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y ja Y

tarkoittavat vetyä, tai sen suola oksimoidaan, ja saatu al- koksihomoeburnaani, jonka kaava on

5 , r__-/N

r ° |....... il li h n I i <Ιχ,) 10 ^ 3

NOH R

1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan alkanolin kanssa, jonka kaava on 2 2 15 R -OH, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, alkalisen rea-genssin läsnäollessa, minkä jälkeen saatua oktahydroindolo-kinolitsiiniesteriä, jonka kaava on 20 r1°-i^1i f H J (Vili·) R200C-C-CHo^^

Il 2 3

2 5 NOH R

12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, käsi tellään vahvalla konsentroidulla hapolla. Keksintö koskee myös kaavan VIII mukaista välituotetta.

30 Termi C^g-alkyyli tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliä, joissa on 1-6 hiiliatomia, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek-

II

75161 butyyliä, tert-butyyliä, n-pentyyliä, isopentyyliä, n-heksyy- liä tai isoheksyyliä, edullisesti metyyliä tai etyyliä.

1 2

Happotähde (B ,B ) voi olla minkä tahansa orgaanisen tai edullisesti epäorgaanisen hapon tähde, esim. halogeni-5 di, kuten kloridi tai edullisesti perhalogenaatti, esim. perkloraatti.

Lähtöaineena käytettävä kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan valmistaa julkaisussa Tetrahedron 33, 1803 (1977) kuvatulla tavalla.

10 Kaavojen (Via), (VIb), (VII), (VIII), (VIII·), (IX) ja (IX1) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan V mukainen yhdiste saatetaan fosforioksihalogenidin, edullisesti fos-forioksikloridin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti 15 fosforioksikloridin ylimäärän läsnäollessa, joka toimii myös liuottimena, seoksen kiehumispisteessä.

Kaavan (Via) mukaista yhdistettä voidaan käsitellä epäorgaanisella emäksellä, edullisesti alkalimetallihydrok-sidin vesiliuoksella, esim. natriumhydrokdisilla tai kalium-20 hydroksidilla, reaktion suhteen inertissä, veteen sekoittu-mattomassa, orgaanisessa liuottimessa, kuten mahdollisesti halogenoidussa alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, edullisesti dikloorimetaanissa. Tämän reaktion avulla saatu, kaavan (VIb) mukainen yhdiste reagoi kaavan 4 25 CH2=CH-COOR mukaisen yhdisteen kanssa ilman eliminaatiota.

Kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan muuttaa tyydyttyneeksi kemiallisella, pelkistävällä aineella, edullisesti metallihydridillä, esim. litiumaluminiumhydridillä tai edullisesti natriumboorihydridillä tai katalyyttisesti ak-30 tivoidulla vedyllä, jolloin katalysaattori edullisesti on hiilellä oleva palladium. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alifaattisessa alkoholissa, erityisesti metanolissa, huoneen lämpötilassa. Reaktiossa saadaan 12bd- ja 12b/'-epimeerien seos. Epimeerit 35 voidaan erottaa esim. preparatiivisen ohutlevykromatogra-fian avulla ja seuraavat menetelmän vaiheet voidaan suorittaa myös vastaavasti 12b<*- ja 12b/*-epimeerien avulla.

6 75161

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen käsittelyssä voidaan vahvana emäksenä käyttää esim. alkalimetalli-tert-alkoholaat-tia, edullisesti natrium-tert-butylaattia. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. aromaatti-5 sessa hiilivedyssä, edullisesti tolueenissa.

Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen oksimointi suoritetaan tert-alkyylinitriitillä, edullisesti tert-butyylinitriitil-1M, vahvan emäksen läsnäollessa, kuten alkalimetalli-tert-alkoholaatin, esim. kalium-tert-butylaatin läsnäollessa, 10 inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, edullisesti tolueenissa.

Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen käsittely vahvalla emäksellä ja kaavan (IX) mukaisen yhdisteen oksimointi suoritetaan edullisesti kosteudelta suojatuissa olosuhteissa 15 ja huoneen lämpötilassa.

2

Kaavan (IX1) mukaisen yhdisteen ja kaavan R -OH mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa käytetään alkalisena reagenssina esim. mahdollisesti reaktioseoksessa in situ muodostunutta alkalimetallialkoholaattia, edullisesti nat-20 riummetylaattia. Reaktio suoritetaan edullisesti suunnilleen reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Kaavan (VIII') mukaisen yhdisteen käsittely vahvalla konsentroidulla hapolla voidaan edullisesti suorittaa käyttämällä rikkihappoa, orgaanista sulfonihappoa, esim. bent-25 seenisulfonihappoa, tolueenisulfonihappoa, edullisesti p- tolueenisulfonihappoa. Reaktio suoritetaan yleensä liuotti- 2 messa, esim. kaavan R -OH mukaisessa alkoholissa tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, edullisesti tolueenissa.

30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Il 751 61 7

Esimerkki 1 1-etyyli-1 — (2 *-metoksikarbonyylietyyli)-9-metoksi-1,2,3,4,6,7-heksahydro-1 2H-indolo/.Ti, 3-a_7kinolitsin-5-ium-perkloraatti 5 0,5 g (1,3 mmol) 1-etyyli-9-metoksi-1,2,3,4,6,7-heksa- hydro-1 2H-indolo^2,3-a_7kinolitsin-5-ium-perkloraattia /Hete-rocycles 6, 321 (1977).7 10 ml:ssa dikloorimetaania sekoitetaan 9,3 ml:n kanssa 2,5-%:ista natriumhydroksidin vesi-liuosta viiden minuutin ajan.

10 Orgaaninen jae erotetaan, kuivataan kaliumkarbonaatin kanssa, suodatetaan, suodokseen lisätään 0,8 ml metyyliakry-laattia ja liuoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan. Liuoksesta liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä, öljymäinen haihdutusjäännös liuotetaan 5 mlraan 15 metanolia, liuoksen pH säädetään neljäksi 79-%:isella per-kloorihapon liuoksella, saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla, pestään 1 ml:11a metanolia ja kuivataan.

0,52 g otsikon mukaista yhdistettä saadaan.

Saanto: 85 %.

20 Sulamispiste 173-174°C (metanoli).

IR-spektri (KBr): 3400 (indoli-NH); 1716 (esteri-CO); 1628 (C=N); 1595 cm 1 (aromaattinen).

Esimerkki 2 (+) -1 ol-etyyli-1 /*- (2 ' -metoksikarbonyylietyyli) -9-metok-25 si-1,2,3,4,6,7,12,1 2boc-oktahydro-indolo/2,3-a7kinolitsiini ja (+) — 1 öl-etyyli-1/1-(21 -metoksikarbonyylietyyli) -9-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,1 2b/1-oktahydro-indoloZ2,3-a/kinolitsiini

Suspensioon, jossa on 0,40 g (0,87 mmol) 1-etyyli-1-(21-metoksikarbonyylietyyli)-9-metoksi-1,2,3,4,6,7-heksa-30 hydro-12H-indolo^2,3-a7kinolitsin-5-ium-perkloraattia (esimerkki 1) 10 ml:ssa metanolia, lisätään 25 mg natriumboori-hydridiä 0°C:ssa samalla jatkuvasti sekoittaen ja sekoittamista jatketaan edelleen 35 minuutin ajan. Liuoksen pH säädetään sitten 7,5:ksi jääetikkahapolla ja liuotin poiste-35 taan tislaamalla tyhjössä, öljymäinen tislausjäännös liuotetaan 15 ml:aan dikloorimetaania ja liuosta ravistellaan 75161 5 ml:n kanssa 5-%:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen jae erotetaan, kuivataan kiinteän, vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa, suodatetaan ja liuotin poistetaan suodoksesta tislaamalla tyhjössä. Saadaan 0,30 g öljymäistä 5 tuotetta, joka sitten edelleen puhdistetaan preparatiivisen ohutlevykromatografiän avulla (Kieselgel PF254+366' ^:3 bentseenin ja metanolin seos, eluutio asetonilla).

Kerroksesta, jolla on suurempi R^-arvo, saadaan 0,12 g öljymäistä tuotetta, joka kiteytetään metanolista.

10 Täten saadaan 0,06 g otsikon mukaista trans-12b/*H- yhdistettä.

Saanto: 18,6 %.

Sulamispiste: 103-104°C (metanoli).

IR-spektri (KBr): 3350 (indoli-NH); 1705 (esteri-CO); 15 1620 cm ^ (aromaattinen).

Massaspektri m/e (%): 370 (M+, C22H30N2°3' 80); 369 (72); 355 (10); 339 (9,4); 311 (2,7); 297 (100); 295 (7,3); 283 (5,1); 267 (7,3); 341 (4,5); 227 (27); 215 (15); 201 (9,0); 200 (27); 199 (16).

20 Vyöhykkeestä, jolla aluution jälkeen on alhaisempi

Rj-arvo, saadaan 0,17 g öljymäistä liuotetta. öljy liuotetaan 1 ml:aan metanolia, liuoksen pH säädetään neljäksi suolahapon metanoliliuoksella, saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla, pestään 0,5 ml:11a metanolilla ja kuivataan.

25 0,12 g otsikon mukaista 12twiH-esteriyhdistettä saadaan hyd- rokloridina, jolla on samat fysikokemialliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 mukaisella tuotteella.

Saanto: 34 %.

Esimerkki 3 30 1-etyyli-10-metoksi-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-in- dolo/12,3-a7kinolitsinium-perkloraatti 1,05 g (3,49 mmol) N-(6-metoksi-indolyyli-3-etyyli)-Λ-etyyli-i-valerolaktaamia /Tetrahedron 33, 1803 (1977)_7, joka on 25 ml:ssa juuri tislattua fosforioksikloridia, kei- 35 tetään typpivirran a)la kahden tunnin ajan. Reaktioseok-sesta poistetaan ylimäärä fosforioksikloridia tislaamalla 9 75161 tyhjössä, jäännös liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania, liuosta ravistellaan 10 ml:n kanssa 5-%:ista ammoniumhydro-kloridin vesiliuosta, orgaaninen jae pestään 5 ml:11a vettä, kuivataan kiinteän vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja 5 suodatetaan. Liuotin poistetaan suodoksesta tislaamalla tyhjössä, öljyjäännös liuotetaan 3 ml:aan metanolia ja liuos tehdään happameksi pH = 5-6:een 70-%:isella perkloorihapon vesiliuoksella. Saostunut aine poistetaan suodattamalla, pestään 1 ml:11a metanolia ja kuivataan.

10 Saadaan 850 mg raakaa, otsikon mukaista tuotetta.

Saanto: 63,5 %.

Sulamispiste: 200-213°C.

Raaka tuote toistokiteytetään 5 ml:sta metanolia. Saadaan 605 mg otsikon mukaista yhdistettä keltaisena, ki-15 teisenä aineena.

Saanto: 45,4 %.

Sulamispiste: 220-222°C.

IR-spektri (KBr): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 cm"1.

Esimerkki 4 20 1-etyyli-1-(21-metoksikarbonyylietyyli)-10-metoksi- 1,2,3,4,6,7-heksahydro-1 2H-indolo/f2,3-gJkinolitsiiniumper-kloraatti

Seosta, jossa on 121 mg (0,3 mmol) 1-etyyli-10-metok-si-1 ,2,3,4,6,7-heksahydro-1 2H-indolo^f2,3-a7kinolitsinium-25 perkloraattia (esimerkki 3), 7,5 ml vettä, 0,5 ml 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta sekä 3 ml dikloorimetaania sekoitetaan huoneen lämpötilassa 10 minuutin ajan. Orgaaninen jae erotetaan, jauhetaan kiinteän, vedettömän kaliumkarbonaatin kanssa, suodatetaan, suodokseen lisätään 0,2 ml 30 akryylihapon metyyliesteriä ja seoksen annetaan seisoa 20 tunnin ajan. Reaktioseoksesta poistetaan reagoivan aineen ylimäärä ja liuotin tislaamalla tyhjössä.

Saadaan 125 mg öljymäistä tislausjäännöstä, joka sitten liuotetaan 1 ml:aan metanolia ja käsitellään perkloori-35 hapon 70-%:isella vesiliuoksella. Saadaan 52 mg otsikon mukaista perkloraattia.

10 751 61

Saanto: 37 %.

Sulamispiste: 125-127°C.

IR-spektri (KBr): 3280, 1720, 1620, 1580, 1520, 1345, 1080 cm 1.

5 Esimerkki 5 {+ ) -ld-etyyli-1,'’· - (2 ’ -metoksikarbonyylietyyli) -10-metoksi-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2brt-oktahydroindolo£2,3-a_7kinol it-siini ja ( + )-1^-etyyli-1(2'-metoksikarbonyylietyyli)-1C-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,1 2bfl-oktahydroindolo/^2,3-a7kinolit-10 siini 52 mg (0,11 mmol) 1-etyyli-1-(2'-metoksikarbonyylietyyli) -10-metoksi-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo£2,3-a7~ kinolitsiniumperkloraattia (esimerkki 4) liuotetaan 10 ml .-aan metanolia ja liuokseen lisätään 8 mg natriumboori-15 hydridiä. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, lisätään yksi pisara etikkahappoa ja metanoli poistetaan tislaamalla. Jäännös jaetaan 3,5 ml:n välillä dikloorimetäänia ja 1 ml:n välillä 10-%:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta. Erottamisen jälkeen orgaaninen kerros kuivataan kiinteän, vedettö-20 män magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Haihdutusjäännöksenä saadaan 50,3 mg tuoteseosta. Preparatiivisen ohutlevykromatografiän avulla suoritetun erottamisen jälkeen saadaan a)- ja b)-tuote (Rfa>Rfb)· bentseenin ja metanolin seos 8:2).

25 Tuote a) on 9,6 mg ( + )-1 A-etyyli-1/1-(2 '-metoksikarbo nyylietyyli) -1 0-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,1 2b/!-oktahydroindolo-Cl, 3-aJ7kinolitsiinia.

Saanto: 23 %.

Sulamispiste: 120-123°C.

30 IR-spektri (KBr): 1710, 1630, 1460, 1440, 1265, 1150, 1030 cm” ^ .

Massaspektri m/e (%): 370 (M+, 59); 369 (61); 297 (100); 227 (23); 215 (10); 200 (37); 199 (20); 107 (16).

Tuotteena b) saadaan 13 mg ( + ) -1 c*-etyyl i-1 β- ( 2 ' -35 metoksikarbonyylietyyli) -1 0-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,1 2b0·-oktahydroindolo/2,3-a7kinolitsiinihydrokloridia.

75161 11

Saanto: 29 %.

Sulamispiste: 195-196°C.

Yhdisteen IR- ja massaspektriä koskevat tiedot ovat identtiset esimerkissä 4 annettujen tietojen kanssa.

5 Esimerkki 6 3(S), 1 7(S) -11-metoksi-14-okso-E-homo-eburnaani C,76 g (1,87 mmol) (-)-1^-etyyli-l/?- (2 1-metoksikarbo-nyylietyyli) -1 0-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,1 2b<*-oktahydroindolo-{2,3-a7kinolitsiinin hydrokloridia ja 0,72 g (7,42 mmol) 10 natrium-tert-butylaattia sekoitetaan 15 ml:ssa absoluuttista tolueenia, typpikehän alla, huoneen lämpötilassa, viiden tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 0,8 g ammoniumkloridia 10 ml:ssa vettä, seosta sekoitetaan viiden minuutin ajan, orgaaninen jae erotetaan ja vesijaetta uutetaan neljällä 5 15 ml:n suuruisella dikloorimetaanin erällä. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivataan kiinteän, vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodoksesta liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä.

öljymäisen tuotteen 0,60 g:n suuruinen jäännös kitey-20 tetään 2 ml:sta metanolia. Saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla, pestään 0,5 ml:11a metanolia ja kuivataan.

Saadaan 267 mg otsikon mukaista tuotetta.

Emäliuoksesta voidaan eristää lisää 65 mg otsikon mukaista liuotetta käyttämällä preparatiivista kerroskromato-25 grafiaa (Kieselgel ^254 + 366' kentseenin ia metanolin seos 14:3; R^ lähtöaine L R^ lopputuote; eluointi asetonilla).

Täten saadaan kaikkiaan 332 mg otsikon mukaista yhdistettä .

Kokonaissaanto: 52,5 %.

30 Sulamispiste: 138-140°C (metanoli).

IR-spektri (KBr): 1685 (amidi-CO); 1600 cm ^ (aromaattinen) .

Massaspektri m/e (%) : 338 (M+, C21H->6N2°2' 100*; 337 (82); 323 (2); 310 (11); 309 (16); 296 (8); 295 (5); 35 282 (18); 281 (20); 267 (9); 168 (10).

751 61 1 2

Esimerkki 7 ( + ) —3(S) , 1 7(S)-11-metoksi-14-okso-15-hydroksi-imino- E-homo-eburnaani

Liuokseen, jossa on 0,34 g (1,00 mmol) 3(S),17(S)-11-5 metoksi-14-okso-E-homo-eburnaania (esimerkki 6) 4,6 mlrssa tolueenia, lisätään 0,92 ml tert-butyylinitriittiä ja 0,29 g kalium-tert-butylaattia typpikehässä, jonka jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan. Tämän jälkeen seokseen lisätään liuos, jossa on 0,77 10 g ammoniumkloridia 5 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan kolmen minuutin ajan. Orgaaninen jae erotetaan, vesijae uutetaan kolmella 5 ml:n erällä dikloorimetaania, yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivataan magensiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodoksesta liuotin poistetaan tislaamalla tyh-15 jössä. Saadaan 0,34 g öljymäistä tuotetta. Raaka tuote liuotetaan 3 ml:aan asetonitriiliä, liuoksen pH säädetään neljäksi metanoliin valmistetun suolahapon avulla ja otsikon mukainen saostunut hydrokloridiyhdiste poistetaan suodattamalla, pestään 1 ml:lla asetonitriiliä ja kuivataan.

20 Saadaan 185 mg otsikon mukaista yhdistettä.

Saanto: 46 %.

Sulamispiste: 228-230°C (asetonitriili, hajoaa). IR-spektri (KBr): 3400 (OH); 1700 (amidi-CO); 1630 (C=N) ; 1610 cm ** (aromaattinen).

25 Massaspektri m/e (%): 368 (M+, ' 100); 366 (62) ; 351 (19); 350 (28); 338 (26); 337 (78); 323 (19); 322 (63) ; 310 (10); 295 (10); 293 (14); 281 (18); 267 (16); 200 (9,4) ; 199 (13) .

/*7q0 - +125°; 546 = 175,9° (c = 0,82; dikloorime- 30 taani).

Esimerkki 8 (-) -1<*-etyyli-1 fi- (2 1 -metoksikarbonyyli-2 1 -hydroksi-iminoetyyli) -1 0-metoksi-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2b<*—oktahydroindo- loCl, 3-a7kinolitsiini 35 0,40 g (1,08 mmol) (+)-3(S),17(S)-11-metoksi-14-okso- 15-hydroksi-imino-H-homo-eburnaania (esimerkki 7), joka on

II

13 751 61 5 ml:ssa abosluuttista metanolia, keitetään yhden tunnin ajan, kun läsnä on 0,13 g natriummetylaattia ja kosteus on suljettu pois.

Jäähdyttämisen jälkeen natriummetylaatti hajotetaan 5 etikkahapon kanssa ja liuos haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Jäännökseen lisätään vettä 2 ml, pH säädetään kahdeksaksi ammoniumhydroksidin vesiliuoksella 1:1 ja seosta uutetaan kolmella 5 ml:n erällä dikloorimetaania. Orgaaninen jae kuivataan kiinteällä, vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suoda-10 tetaan ja tähteeksi jäävä 0,35 g:n suuruinen öljymäinen tuote liuotetaan 1 ml:aan metanolia. Liuoksen pH säädetään neljäksi metanoliin valmistetulla suolahapolla, saostunut otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridi poistetaan suodattamalla, pestään 0,5 ml:11a metanolia ja tämän jälkeen 1 ml :11a 15 eetteriä sekä kuivataan.

Saadaan 225 mg otsikon mukaista yhdistettä.

Saanto: 47,8 %.

Sulamispiste: 221-222°C (metanoli).

IR-spektri (KBr): 3300 (NH, OH); 1720 (esteri-CO); -1 20 1618 cm (aromaattinen).

NMR-spektri m/e (%); 399 (M+, C22H29N3°4' 1C0)? 398 (57); 384 (15); 383 (20); 382 (56); 372 (6,9); 370 (16); 368 (9,2); 340 (25); 323 (13); 322 (24); 308 (8,9); 297 (36); 267 (13).

25 Emäksen optinen kiertokyky: M™ = -95,2; foi]^°46 = -121,1° (c = 0,64; kloroformi) .

Esimerkki 9 (+)-3(S),17(S)-apovinkiini 30 44 mg (0,10 mmol) (-)-1ot-etyyli-1/*-(2 '-metoksikarbo- nyyli-2 '-hydroksi-iminoetyyli)-10-metoksi-1,2,3,4,6,7,12, 1 2btf^oktahydroindoloZ2,3-a_7kinolitsiinin hydrokloridia (esimerkki 8) liuotetaan seokseen, jossa on 3,75 ml metanolia sekä 1,35 ml väkevöityä rikkihappoa ja liuosta kuumen-35 netaan vesihauteella yhden tunnin ajan.

14 75161 Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 10 ml:aan jää-vettä, pH säädetään kahdeksaksi väkevöidyllä ammoniumhydroksidin vesiliuoksella ulkopuolista jäähdytystä käyttäen ja seosta uutetaan kolmella 5 ml:n suuruisella erällä dikloori-5 metaania. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivataan kiinteän, vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodok-sesta liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännösöljy, joka painaa 43 mg, puhdistetaan preparatiivisen kerroskromatografiän avulla Kieselgel PF254+36g' bentseenin ja metanolin seos 10 14:3; eluointi asetonilla).

Saadaan 20 mg (15 %) (+)-apovinkiinia. Tuote muute taan sitten tartraatiksi 10 mg:n avulla D-viinihappoa. Suolan fysikokemialliset ominaisuudet ovat identtiset luonnosta peräisin olevasta (+)-apovinkiinistä valmistetun tartraa-15 tin ominaisuuksien kanssa.

Sulamispiste: 111-113°C (asetoni/etyyliasetaatti).

= +70,1°; Ä?546 = +62,6° (c = 0,60, pyridiini) .

10 mg (+)-apivinkiinia liuotetaan 1 ml:aan dikloori-metaania, liuoksen pH säädetään viideksi metanoliin valmis-20 tetulla suolahappoliuoksella. Liuotin poistetaan tyhjössä, öljymäinen jäännössuola liuotetaan 1 ml:aan lämmintä etyyliasetaattia, jäähdyttämisen jälkeen saostuneet hydrokloridi-kiteet poistetaan suodattamalla, pestään 0,4 ml:11a etyyliasetaattia ja tämän jälkeen 1 ml :11a eetteriä sekä kuiva-25 taan.

Hydrokloridin sulamispiste: 218-219°C (etyyliasetaatti) .

Esimerkki 10 (+)-3(S),17(S)-apivinkiini 30 30 mg (0,074 mmol) (+)-3(S),17(S)-11-metoksi-14-okso- 15-hydroksi-imino-E-homo-eburnaanin hydrokloridia (esimerkki 7) liuotetaan seokseen, jossa on 0,9 ml väkevöityä rikkihappoa ja metanolia ja joka valmistetaan lisäämällä 1,35 ml väkevöityä rikkihappoa pisaroittain 3,75 ml:aan absoluut-35 tista metanolia 0°C:ssa. Sitten liuosta kuumennetaan vesi-hauteella 2,5 tunnin ajan. Reaktion edistymistä seurataan

II

15 751 61 ohutlevykromatografiän avulla (adsorbentti: K6-G silikagee-li; bentseenin ja metanolin seos 14:3; Rf lähtöaine <R^ lopputuote).

Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 8 ml:aan jäävet-5 tä, pH säädetään kahdeksaksi väkevöidyllä ammoniumhydroksi-din vesiliuoksella jäähdyttäen samalla jäiden avulla ja seosta uutetaan kolmella 4 ml:n suuruisella erällä dikloori-metaania. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivataan kiinteän, vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja suodok-10 sesta liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä. Tislausjään-nöksenä saadaan 30 mg öljymäistä tuotetta. Tuote liuotetaan 2 ml:aan dikloorimetaania ja liuoksen pH säädetään viideksi metanoliin valmistetulla suolahappoliuoksella. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä, öljymäinen jäännössuola kitey-15 tetään 2 ml:sta etyyliasetaattia.

Saadaan 16 mg otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridia.

Saanto: 53,5 %.

Sulamispiste: 218-219°C.

Tuotteen muut fysikokemialliset ominaisuudet ovat yh-20 denmukaiset esimerkki 9 mukaan valmistetun (+)-apovinkiinin hydrokloridin ominaisuuksien kanssa.

Esimerkki 11 11 -metoksi-1 4-okso-E-homo-eburnaani- (3/1,110·)

Esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta 25 aloittamalla 1*-etyyli-1 β- (2 '-metoksikarbonyylietyyli)-1 0-metoksi-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2b/3-oktahydroindolo/3,3-a_7kinolit-siinin hydrokloridi lähtöaineena, saadaan otsikon mukainen yhdiste.

Esimerkki 12 30 11-metoksi-14-okso-15-hydroksi-imino-E-homo-eburnaani- (30,17*)

Esimerkissä 7 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta aloittamalla 11 -metoksi-14-okso-E-homo-eburnaanista- (3/3,170·) , joka on valmisettu esimerkin 11 mukaan, saadaan otsikon mu-35 kainen yhdiste.

751 61 16

Esimerkki 13 1^-etyyli-lf5- (2 1-metoksikarbonyyli-2 *-hydroksi-imino-etyyli) -10-metoksi-1,2,3,4,6,7,12,1 2b/1-oktahydroinodolo-£2,3-^7kinolitsiini 5 Esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta aloittamalla esimerkin 12 mukaan valmistetusta 11-metoksi-1 4-okso-1 5-hydroksi-imino-E-homo-eburnaanista- (3/^,1 7<*) , saadaan otsikon mukainen yhdiste.

Esimerkki 14 10 Trans-apovinkiini-(3 β, 1 7 if·)

Esimerkissä 9 tai esimerkissä 10 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta aloittamalla 11-metoksi-14-okso-15-hydrok-si-imino-E-homo-eburnaanista-(3P,173) tai 13-etyyli-1/5-(2 1 -metoksikarbonyyli-2'-hydroksi-iminoetyyli)-10-metoksi-1,2, 15 3,4,6,7,12,12b/,-oktahydroindolo£2,3-a_7kinolitsiinista (esi merkki 12 tai 13), saadaan otsikon mukainen yhdiste.

Claims (4)

75161 17

1. Menetelmä kaavan II mukaisten alkoksiapovinkamiini-happoestereiden ja niiden epimeerien, rasemaattien, optisten 5 antipodien sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, 1 0 \ , v ^ N ^ η (II) r2ooc R3 15 1 2 . 3 jossa kaavassa R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta C^g-alkyyliS, tunnettu siitä, että raseeminen tai optisesti aktiivinen alkoksi-indolijohdannainen, jonka kaava on 20 r1° I li (V) Y N /OH R3

25 R 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan fosforioksihalogenidin kanssa, ja saatua alkoksiheksahydroindolokinolitsiniumsuolaa, jonka kaa-30 va on 1Θ (Via) H I Γ 35 3I R 18 751 61 13 1 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on happo- tähde, käsitellään emäksellä, ja saatu heksahydroindoloki- nolitsiini, jonka kaava on 5 . rXj h H | (VIb) r3>\X 10 jossa R^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan akryylihappoesterin kanssa, jonka kaava on 4 4 CH2=CH-COOR , jossa R on C^g-alkyyli, ja saatu alkoksihek-sahydroindolokinolitsiniumesteri, jonka kaava on R'°Xr

4. J <VII> R 00C-CHo-CHo-^K. > 20 2 2 13 4 2 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja B on happotähde, muutetaan tyydyttyneeksi ja saatu epimeerinen seos erotetaan, minkä jälkeen saatua oktahydroindolokinolit- 25 siiniesteriä, jonka kaava on i r 1 II h i ^ (VIII) H H | 30 4 1 / R 00C-C-CHv^j\^ 1 2 H R3 12 3 4 jossa R , R , RJ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, 35 tai sen suolaa käsitellään vahvalla II 19 75161 emäksellä, ja saatu alkoksihomoeburnaani, jonka kaava on

5 R,°~öl JG/N > (IX) o__i ^ ^ R3 10 jossa R3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola oksimoidaan, ja saatu alkoksihomoeburaani, jonka kaava on Octr1 I dx') 0 i,.....

20 NOH R3 1 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan alkanolin kanssa, jonka kaava on 2 2

25 R -OH, jossaR tarkoittaa samaa kuin edellä, alkalisen rea-genssin läsnäollessa, minkä jälkeen saatua oktahydroindolo-kinolitsiiniesteriä, jonka kaava on

30 R30---(G | • GA A9 i. jj 'j > (Vili’) r2ooc-c-ch_ A

11 R3 3 noh k 75161 20 12 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samma kuin edellä, käsitellään vahvalla konsentroidulla hapolla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteina käytettävät oktahydroindolokinolitsiinies-5 terit, joiden kaava on *-QO? 10 (VIII') r2ooc-c-ch9^ Il r3 NOH 12 3 15 jossa R , R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta C^_g alkyyliä, ja niiden epimeerit, rasemaatit, optiset antipodit sekä suolat. Il 751 61 21