DE3231301A1 - Verfahren zur herstellung von alkoxyvincaminsaeureestern und/oder alkoxyapovincaminsaeureestern sowie zwischenprodukte zu dessen durchfuehrung, verfahren zur herstellung der letzteren und die letzteren enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT VNR: 101265

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2?

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P 1 621

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

RIGIiTSR QSDEON VEGYESSSTI GYÄE R.T,

Budapest, Ungarn

betreffend

Verfahren zur Herstellung von Alkoxyvineaminsäureestern und/oder Alkoxyapovincaininsäureestern sowie Zwischenprodukte zu dessen Durchführung, Verfahren zur Herstellung der letzteren und die letzteren enthaltende Arzneimittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkoxyvincaminsaureestern und/oder Alkoxyapovincaminsäureestern sowie Zwischenprodukte zu dessen Durchführung, Verfahren zur Herstellung der letzteren und die letzteren enthaltende Arzneimittel.

Die Alkoxyvincaminsäureester beziehungsweise Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II haben wertvolle pharmazeutische, insbesondere psychostimulierende, 7/irkungen. Darüberhinaus können sie als Ausgangsstoffe für die Synthese von gefäßerweiternd wirkenden Verbindungen, zum Beispiel Apovincinol-[(trimethoxy)- -benzoyl]-ester (ungarische Patentschrift I70 180), dienen. ( + )-11-ilethoxyvincamin, auch (+)-Vincin genannt, und (+)-11-™ethoxyapovincamin, auch (+)-Apovincin genannt, kommen in der llatur auch in Pflanzen vor. Die Isolierung des (+)-Vincines aus Pflanzen wurde 1961 (Pharm. Acta HeIv. 3£ [1960], 96 und Coll. Czech. Chem. Comm. 26, 86?) beschrieben.

In der deutschen Offenlegungsschrift 2 458 164 sind im A-Eing monosubstituierte cis-Vincaminsäureester und cis- -Apovincaminsäureester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Sie können auch alkoxysubstituiert sein, konkrete Ausführungsbeispiele sind aber nur für die 10-r.ethoxyderivate cis-10-Methoxyvincamin und cis-10-Methoxyapovincamin gebracht. Das aus zahlreichen Schritten bestehende Verfahren dieser Druckschrift ist jedoch in der Durchführung kompliziert und erfordert schwer zugängliche Ausgangsstoffe.

- 29 -

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Alkoxyvincaminsäureester und/oder Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II, durch welches diese aus einfachen Ausgangsstoffen in leicht durchführbarer Weise in guten Ausbeuten erhalten werden können, sowie Zwischenprodukte zu dessen Durchführung und ein Verfahren zur Herstellung der letzteren, welches ebenfalls ausgehend von einfachen Ausgangsstoffen leicht durchführbar ist und gute Ausbeuten liefert, und diese Zwischenprodukte enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxyvincaininsäureestern der allgemeinen Formel

und/oder Alkoxyapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel

- 30 -

E₂-O-C

_Λ , R₂ und

für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom( en) stehen,

einschließlich ihrer Epimere, Racemate und optisch aktiven Antipoden sowie ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) zur Herstellung der Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formel II Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel

IX ,

bei welchen

und

zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

- OH

darstellen

und - 31 -

und

wie oben festgelegt sind,

das heißt Alkoxyhomoeburnan-15-oxime der allgemei nen Formel

- O

worin R^ und R, wie oben festgelegt sind, oder Salze derselben mit Alkanolen der allgemeinen Formel

R₂ - OH

XIII,

worin Rp wie oben festgelegt ist, in Gegenwart von starken konzentrierten Säuren umgesetzt werden oder

b) Alkoxy-1-alky1-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3,4-,6,7,i2,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoli zine der allgemeinen Formel

VIII ,

bei welchen

für einen Alkoxyrest der !Formel

und

in weichletzterer

wie oben festgelegt ist,

steht,

zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

- OH

bedeuten,

für einen mit Rp identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und

R^ wie oben festgelegt ist,

das heißt Alkoxy-1-alkyl-1-[2 '-(alkoxycarbonyl)-2 ^r- -(hydroxyimino)-äthyl]-1,2,3,4-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel

VIIIc ,

- 33 -

worin R_x. , Rg und R, wie oben festgelegt sind, oder Salze derselben zur Herstellung der Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formel II mit starken konzentrierten Säuren oder sur Herstellung von Gemischen von AlkoxyvLncaminsäureestern der allgemeinen Formel I mit Alkoxyarovineaminsäureestern der allgemeinen Jormel II mit verdünnten wäßrigen Säuren umgesetzt -verden

und in an sich, bekannter Weise gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Gemische von Alkoxyvincaminsäureestern der allgemeinen Formel I und von Alkoxyapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel II getrennt werden und/oder gegebenenfalls aus den erstgenannten Verbindungen die - letztgenannten oder umgekehrt hergestellt und/oder sie umgeestert werden und/oder gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Alkoxyvincaniinsäureester beziehungsweise Alkoxyapovincaminsäure ester der allgemeinen Forraeln I beziehungsweise II mit Sauren in Säureadditionssalze überführt werden oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureidditionssalze der Alkoxyvincaminsäureester beziehungsweise Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Alkoxyvincaminsäureester beziehungsweise Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II beziehungsweise von deren Säureadditionssalsren. 4n ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

Beispiele für die Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), für welche in den allgemeinen Formeln der vorliegenden Unterlagen R^ , R« , R, beziehungsweise R^, stehen können, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste. Die Halogenatome können Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein. Die Säurereste beziehungsweise Salze können die Säurereste beziehungsweise Salze von beliebigen anorganischen oder organischen, zweckmäßig pharmazeutisch anwendbaren, Säuren sein. Beispiele für diese sind Halogenwasserstoff säuren, vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure oder Uberhalogensäuren, vorzugsweise Uberchlorsäure, Carbonsäuren, vorzugsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Dibenzoy!weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsäure, Traubensäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, Anthranilsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Fumarsäure oder Zimtsäure, Sulfonsäuren, vorzugsweise ?.iethansulf onsäure , Äthansulf onsäure, Halogensulfonsäuren, Toluolsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, Sulfanilsäure oder Cyclohexansulfonsäure oder Aminosäuren, vorzugsweise Asparaginsäure, Glutaminsäure, n-Acety!asparaginsäure oder N-Acety!glutaminsäure.

Als starke konzentrierte Säuren für die Umsetzungen des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Alkoxyapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel II werden zweckmäßig Schwefelsäure oder organische, vor allem aromatische, Sulfonsäuren, zum Beispiel Benzolsulfonsäure oder Toluolsrtlfonsäuren, vorzugsweise p-Toluolsulf onsäure, verwendet. Vorteilhaft wird die Umsetzung in einem Überschuß des Alkanoles der allgemeinen Formel XIII oder in

- 35 -

einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, durchgeführt·

Als verdünnte wäßrige Säure für die Umsetzung der Variante b) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Alkoxyvincamxnsaureestern der allgemeinen Formel I wird zweckmäßig eine verdünnte wäßrige, vorzugsweise 5%-ige^ Schwefelsäure verwendet.

Die Alkoxyvincaminsäureester und Aikoxyapοvineaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II können durch Kristallisieren aus passend gewählten Lösungsmitteln oder durch präparative Schichtchromatographie voneinander getrennt werden. Aus den Alkoxyvincaminsäureestern der allgemeinen Formel I können die Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formel II durch Wasserentzug und aus diesen letzteren die Alkoxyvincaminsäureester der allgemeinen Formel I durch Anlagern von //asser erhalten werden.

Das Umestern der Verbindungen Alkoxyvincaminsäureester und Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formelnl beziehungsweise II sowie ihr Überführen Säureadditionssalz beziehungsweise das überführen der letzteren in die entsprechenden freien Basen oder in andere Salze und ihr Spalten in ihre optisch aktiven Antipoden können nach an sich bekannten Verfahrensweisen vorgenommen werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX, bei welchen Rc und Rg zusammen einen Hydroxyiminorest darstellen, oder anders ausgedrückt Alkoxyhomoeburnan-15- -oxime der allgemeinen Formel IXb und Alkoxy-i-alkyl-1- -[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2 ,3 ,4-,6,7,12,12b-oc tahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII, bei

- 56 -

welchen Z für einen Alkoxyrest der Formel R. - O, in weichletzterer R. wie oben festgelegt ist, steht und T. und Y^ zusammen einen Hydroxyiminorest bedeuten, oder anders ausgedrückt Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthy 1>1,2,3 Λ,δ,7 ,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel-VIIIc können vorteilhaft wie weiter unten angegeben erfindungsgemäß hergestellt worden sein.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenprodukte des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens darstellenden neuen Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindolochinoliziniumsalze beziehungsweise Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindolochinolizine der allgemeinen Formeln

VIa

beziehungsweise

VIb ,

- 37 -

R^ und R, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) stehen und

A~ einen Säurerest bedeutet,

mit der weiteren Maßgabe, daß im Falle daß

der Alkoxyrest der allgemeinen Formel

R_x, - O in der ι

9-otellung ist, R- vom Meth-

oxyrest verschieden ist.

Vorzugsweise sind in ihnen die Alkylreste, für welche R^ und R, stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en). Ss ist auch bevorzugt, daß der Säurerest, für den A~ steht, ein Halogenidion, insbesondere Chloridion, oder Perhalogenation, insbesondere Perchloration, ist. Eerner ist der Alkoxyrest vorzugsweise in der 8- oder 10-Stellung. Von den obigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1-lthyl-IO-methoxy-i,2,3,^i6,7-hexahydro- -12H-indolo[2,3-a]chinolizin und sein Perchlorat besonders bevorzugt.

Ferner sind Gegenstand der Erfindung die Zwischenprodukte des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens darstellenden neuen Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-hexahydroindolochinoliziniumester der allgemeinen Formel

- 38 -

B'

worin R_x. , R, und R^ für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom(en) stehen und B~ einen Säurerest bedeutet. Vorzugsweise sind auch in ihnen die Alkylreste, für welche R₁ , R, und R. stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en). Ss ist auch bevorzugt, daß der Säurerest, für welchen B" steht, ein Halogenidion, insbesondere Chloridion, oder Perhalogenation, insbesondere Perchloraten, ist. Ferner ist der Alkoxyrest vorzugsweise in der 8-, 9- oder 10-Stellung. Von den obigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1-Äthyl-1-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- -indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat und 1-Äthyl-1- -[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat besonders bevorzugt.

7/eiterhin sind Gegenstand der Erfindung die Zwischenprodukte des obigen erfindungsgeinäßen Verfahrens darstellenden neuen Alkoxy- beziehungsweise Halogen-i-alkyl-1- -[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel

- 39 -

R₁. -

VIII ,

für ein. Halogenatom oder einen Alkoxy rest der Formel

in welchletzterer

R^ einen Alkylrest mit 1 bis

Kohlenstoffatom(en) darstellt,

steht,

entweder Y^.und Y

je 1 Wasserstoffatom bedeuten

oder

Y₁ und Y,

zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

- 4-0 -

= N - OH darstellen und

R^ und R^ für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen^

einschließlich ihrer Epimere, Racemate und optisch aktiven Antipoden sowie ihre Säureadditionssalze. Vorzugsweise sind auch in ihnen die Alkylreste, für welche R^ , R^ und R^ stehen, solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en). Ferner ist der Alkoxyrest vorzugswei-, se in der 8-, 9- oder 10-Stellung. "Von den obigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind die racemischen und optisch aktiven 1c<-A' thyl-1ß-[2' -(methoxycarbonyl)-äthyl]-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bc<-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, Icv-Äthyl-I ß-[ 2' -(me th oxy carbonyl) -äthyl] -8-me thoxy- -1,2,3,^z»-,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 1';/-Ithyl-1ß-[2^l-(methoxycarbonyl)-äthyl]-10-methoxy- -1,2,3,4,6,7,12,12bc<-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, Ί (X-Äthyl-1 ß-[ 2' -(methoxycarbonyl) -äthyl] -9-methoxy- -1,2,3,4,6,7,12,12bo<-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und 1~/-äthyl-1ß-[ 2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-methoxy- -Λ ,2,3,4,6,7,-12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und ihre Hydrochloride sowie loc-lthyl-1ß-[2'-(methoxycarbonyl)- -2' -(hydroxyimino)-äthyl]-10-brom-1,2 ,3,4- ,6,7,12,12b«.-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und

racemisch.es 1tx-Äthyl-1ß-[2^I-(meth.oxycarbonyl)-2^l- -(hydroxyimino)-ätliyl]-i0-methox7-1,2,3,^,6,7,12,12bc<-octahydroindolo[2,3-a]cliinolizin und sein Hydrochloric, besonders bevorzugt.

Außerdem sind Gegenstand der Erfindung die Zwischenprodukte des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens darstellenden neuen Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel

IX

entweder
Rc- und R

je 1 Wasserstoffatom bedeuten

oder
Rc und

zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

= N -"OH

darstellen

und .

und

für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom( en) stehen,

einschließlich ihrer Epimere, Racemate und optisch aktiven Antipoden sowie ihre Säureadditionssalze. Vorzugsweise

sind auch, in ihnen die Alkylreste, für welche IL, und JU stehen, solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Koh-. lenstoffatom(en). Ferner ist der Alkoxyrest vorzugsweise in der 9-, 10- oder 11-Stellung, insbesondere in der letzteren. Von den obigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind 3(S),i7(S)-11-Methoxy-i4~oxo-B-homoeburnan sowie 3(S),17(S)-11-Methoxy-14—oxo-15-hydroximino-E-homeburnan und sein Hydrochlorid sowie seine optisch aktiven Antipoden besonders bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens darstellenden obigen erfindungsgemäßeη Verbindungen der allgemeinen Formeln Via, VIb, VII, VIII und IX, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) racemische oder optisch aktive Halogen-1-alkyl-1- -[2^l-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4-,6,7,12,i2b-octahydroindolo[ 2,3-a·] chinolizine der allgemeinen Formel

III ,

worxn

und

für ein Halogenatom steht und

Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom( en) bedeuten, oder

- 4-3 -

23130.Ί

Halogenhomoeburnane der allgemeinen Formel

worin X und R₃, wie oben festgelegt sind oder Salze dieser Verbindungen in Gegenwart von Katalysatoren mit Alkanolaten der allgemeinen Formel

R₁-O- Me

XI

worin

einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom (en) bedeutet und

Me

für ein Alkalimetall steht,

zu Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-
-1,2,3,4-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

R„ -

VIII ,

und

EU und

_ 44- -

bei welchen

Z für einen Alkoxyrest der Formel

R₁-O , in welchletzterer

R^ wie oben festgelegt ist, steht,

je 1 Wasserstoffatom bedeuten und wie oben festgelegt sind,

das heißt zu Alköxy-1-alkyl-^/1-[2' -(alkoxycarbonyl)- -äthyl]-1,2,3,^/l-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

R^ -

Villa ,

worin PL· , Rt und R^ wie oben festgelegt sind, beziehungsweise Salzen derselben umgesetzt werden oder

b) racemische oder optisch aktive N-[5-(Hydroxy)- -valeroyl]-[alkoxy]-tryptamide {Alkoxyindolderivatej

der allgemeinen Formel

worin ILi und R^ wie oben festgelegt sind, oder Salze derselben mit Phosphoroxyhalogeniien und, gegebenenfalls , soweit nicht mit Salzen der genannten Verbindungen gearbeitet wird, gleichzeitig oder anschließend mit salzbildenden Säuren der Formel H⁺A", worin A~ für einen Säurerest steht, zu Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindolochinoliziniumsalzen der allgemeinen Formel

VIa,

worin R und R, wie oben festgelegt sind, wobei hier auch dann, wenn der Alkoxyrest der allgemeinen Formel R_x. - O in der 9-Stellung ist, R_x, einen Methoxyrest bedeuten kann, und A~ für einen Säurerest steht, umgesetzt v/erden sowie gegebenenfalls diese letzteren rait Basen zu Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindolochinolizinen der allgemeinen Formel

VIb ,

worin R_x, und R^ wie oben festgelegt sind umgesetzt werden, gegebenenfalls diese letzteren mit Acrylsäureestern der allgemeinen Formel

H 0

= C-C-O-R,

XII

worin R^ wie oben festgelegt ist. und gleichzeitig oder anschließend mit salzbildenden Säuren der allgemeinen Formel H⁺B", worin B~ für einen Säurerest steht, zu Alkoxy-1-alkyl-1-[2^l-(alkoxycarbonyl)- -äthyl]-hexahydroindolochinoliziniumestern der allgemeinen Formel

- 47 -

R₁₁-O-C-C-C

B"

VII ,

worin. R. , R, und R^ wie oben, festgelegt sind und B" für einen Säurerest steht, umgesetzt werden und gegebenenfalls diese letzteren an der Doppelbindung am Stickstoffatom zu Epimergemischen von Alkoxy-1- -alkyl-1-[2'-(alkoxyGarbonyl)-ätiiyl]-
-1,2,3_t4,6₁7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]ch.inolizinen der allgemeinen Formel

VIII ,

Y_-1 und Yp

und R

bei welchen

Z für einen Alkoxyrest der Formel

R₁ - 0 , in welchletzterer

R₁ wie oben festgelegt ist, steht,

je 1 7/asserstof fatom bedeuten und

wie oben festgelegt sind,

das heißt von Alkoxy-1-alkyl-1-[2' -(alkozxycarbonyl)- -äthyl ]-1,2,3,A-,6,7,12,12b-o ctahydroindo lo[ 2 ,3-a] chinolizinen der allgemeinen iorniel

R₄-O

Villa ,

worin

und R^ wie oben festgelegt sind,

beziehungsweise Salzen derselben gesättigt werden und gegebenenfalls diese Epimergemische getrennt und/oder in Salze überführt werden

sowie gegebenenfalls

die nach a) oder b) eAalfcerai A3to^-1-a3kyl-1~[2 carbonyl)-äthyl]-1,2,3,^z*-,6,7,12,12b-octah7droindoIo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel

VIII ,

bei welchen

Z für einen Alkoxyrest der Formel

in weichletzterer

R,- wie oben festgelegt ist,

stellt,

und Yp je 1 V/asserstoffatom bedeuten und

, und R₁,

wie oben festgelegt sind,

das heißt Alkoxy-1-alkyl-1-[2^l -(alkoxycarbonyl)- -äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chi nolizine der allgemeinen Formel

R₁-O

RO-G-G-C

H ^H2 ^H2 0

Villa ,

R-

^ und R^ wie oben festgelegt sind,

beziehungsweise Salze derselben mit starken Basen zu Alkoxyh.om,oebumaaen der allgemeinen Formel

IX ,

bei welchen
Sr und R

je 1 Wasserstoff atom bedeuten -und

und R, wie oben festgelegt sind,

das heißt Alkoxyhomoeburnanen der allgemeinen Formel

worin R. und R, wie oben festgelegt sind, oder Salzen derselben umgesetzt werden und gegebenenfalls die letzteren zu Alkoxyhomoeburnanen der allgemeinen Formel

bei welchen
Er und R

zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

= N - OH darstellen

und -

R und iU

wie oben festgelegt sind,

das heißt Alkoxyhomoeburnan~15-oximen der allgemeinen Formel

IXb

HO

worin R^ und R, wie oben festgelegt sind, beziehungsweise Salzen derselben oximiert werden und gegebenenfalls die letzteren mit Alkanolen der allgemeinen Formel

R₂ - OH

XIII

worin Rp wie oben festgelegt ist,

in Gegenwart von alkalischen Mitteln zu Alkoxy- -Λ-alkyl-1-[2^r-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1 ,2,3,A-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chino-

lizinen der allgemeinen Formel

VIII ,

bei welchen

Z für einen Alkoxyrest der Formel

R₁-O , in weichletzterer

R₁ wie oben festgelegt ist, steht,

Y. und Yq zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

= N - OH bedeuten,

R für einen mit R₂ identischen A.lkylrest

mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ) steht

und

R, wie oben festgelegt ist,

das heißt
-(hydroxyimino)-äth7l]-1,2,3,4-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen For mel

VIIIc ,

worin R. , Rp und IU wie oben festgelegt sind, beziehungsweise Salzen derselben umgesetzt werden oder

c) racemische oder optisch aktive Halogenhomoeburnan-

e der allgemeinen Formel

worin R^ wie ober, festgelegt ist und X für ein Halogenated steht, oder Salze derselben im Falle der Herstellung von Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,5,7,12,12b-octahydroindolo [2, J-ajchinoliainen der allgemeinen Formel

55

R₁₁ -

VIII ,

bei welchen

Z für einen Alkoxyrest der Formel

S₁ - O , in weichletzterer

und

y. wie oben festgelegt ist,

steht,

zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

= N - OH bedeuten,

für einen mit R₂ identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und

- _?Ό —

wie oben festgelegt ist

sowie

und

identisch, sind,

das heißt A

-(hydroxyimino)-äthyl]-1,2,3,4,6,7 »12, 12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

VIIIc ,

R-

worin
bei R

₁ ,
und

3 und R, wie oben festgelegt sind, woidentisch sind, unmittelbar mit Alka-

uolatender allgemeinen Formel

R₁-O- lie

ZI

worin R₁ und LIe wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von Katalysatoren oder in sämtlichen Fällen mit Alkanolen der allgemeinen Formel

R₂ - OH

XIII

worin R₂ wie oben festgelegt ist, in Gegenwart von alkalischen .Mitteln zu Halogen-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,^,6,7,12,12b-octahydroinaolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

- 57 -

VIII ,

"bei welchen

Z für ein Halogenatom steht,

Y,- und

zusammen einen Hydroxyiminorest
der Formel

- OH

bedeuten,

R^ für einen mit Ro identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und

R^ wie oben festgelegt ist,

das heißt Halogen-1-alkyl-1-[2^! -(alkoxycarbonyl)^¹- -(hydroxyimino)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

- 58 -

VIIIb ,

für ein Halogenatom steht

und

Rp und R₇, wie oben festgelegt sind,

beziehungsweise Salzen derselben umgesetzt werden und gegebenenfalls die letzteren mit Alkanolaten der allgemeinen Formel

R - O - Me 1

XI

worin R. und Me wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von Katalysatoren zu Alkoxy-1-alkyl-1-[2'--(alkoxyc ar bo nyl)-äthyl] -1,2,3,4,5,7,12,12b-octa3iydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

	- O	- C	Γ1 ... - ■	G
4		Il		H
		O	/γ
			/ \
Y1 Y2

R.

VIII ,

bei welchen

Z für einen Alkoxyrest der Formel

in weichletzterer

wie oben festgelegt ist,

steht,

und Yp zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

= U - OH

bedeuten,

für einen mit R₀ identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht

und

wie oben festgelegt ist,

- 50 -

das heißt Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkox7carbonyl)-2^l- -(hydroxyimino)-äthyl]-1,2,3,4,6,7_f12,12b-octähydroindoIo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

worin

VIIIc ,

und R, wie oben festgelegt sind, beziehungsweise Salzen derselben umgesetzt werden

und/oder in an sich bekannter 7/eise gegebenenfalls die erhaltenen Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alko:xycarbonyl)- -äthyl]-1,2,3A,S,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen formel VIII beziehungsweise Alkoxy-1-allcyl-1-[2' -(alkoxycarbonyl)-athyl]-hexahydroiniolochinolizinester der allgemeinen Formel VII umgeeatert werden und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3 A,6,7,12,12b-octahydrqindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX mit Säuren in oäureadditionssalze überführt werden oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der Alkoxy- -1-alkyl-1-[2'-(alko:cycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3,4-, 6,7,12,12b-octahydro indolo [2,3-a] chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formeln VIII

- 61 -

"beziehungsweise IX oder in andere Salze überführt v/erden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3,4-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Verbindungen der allgemeinen Formeln Via, VIb, VII beziehungsweise IX in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

Zweckmäßig werden im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als Katalysatoren für die Umsetzung der Alkanolate der allgemeinen Formel XI mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, VIII (die letzteren mit Y^ und Y- zusammen = Hydroxyiminorest und Z = Halogenatom) und X beziehungsweise Salzen derselben Salze des 1-wertigeη Kupfers, zum Beispiel Kupfer(I)-jodid, Kupfer(I)-rhodanid, Kupfer(I)-Chlorid und/oder Kupfer(I)-bromid, von welchen das erste bevorzugt ist, verwendet. Als Reaktionsmedium können zweckmäßig sowohl die den Alkanoiaten der allgemeinen Formel XI entsprechenden Alkohole der allgemeinen Formel XIII als auch Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2,4,6-Kollidin, 2,6-Lutidin und/oder Pyridin, von welchen Dimethylformamid bevorzugt ist, eingesetzt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei 25 bis 140⁰G durchgeführt. Vorzugsweise werden die Alkanolate der allgemeinen Formel XI in Mengen von 3 t>is 15 Äquivalenten und die Kupfer(I)-salze in Mengen von O.,5 bis 4- Äquivalenten, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, VIII (die letzteren mit Y^ und Y₂ zusammen = Hydroxyiminorest und Z = Halogenatom) beziehungsweise X.verwendet.

Vorzugsweise wird für die Umsetzung mit den N-[^- -(hydroxy)-valeroyl]-[alkoxy]-tryptamiden der allgemeinen Formel V als Phosphoroxyhalogenid Phosphoroxychlorid verwendet. Als Reaktionsmedium kann zweckmäßig ein Überschuß

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des Phosphoroxychlorides verwendet werden und als Reaktionstemperatur wird zweckmäßig der Siedepunkt des Gemisches gewählt. Das gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend erfolgende Versetzen mit salzbildenden Säuren ist auch dann nicht unbedingt erforderlich, wenn von freien N-[J-(Hydroxy)-valeroyl] -[alkoxy] -tryptamidbasen der allgemeinen Formel V ausgegangen wird, um zu den Alkoxy- -1-alkyl-hexahydroindolochinoliziniumsalzen der allgemeinen Formel 71a, bei welchen A~ für ein Halogenidion steht, zu gelangen, denn die als Reaktionspartner verwendeten Phosphoroxyhalogenide können die notwendigen Halogenidionen liefern.

Zweckmäßig werden als Basen für die Umsetzung mit den Alkoxy-i-alkyl-hexahydroindolochinoliziniumsalzen der allgemeinen Formel Via anorganische Basen, zum Beispiel Alkalihydroxyde, wie natrium- und/oder Kaliumhydroxyd, ver-7/endet. Diese Umsetzung kann vorteilhaft in inerten mit ',Yasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel, gegebenenfalls Chlor enthaltenden, aliphatischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Dichlormethan, durchgeführt v/erden. Die erhaltenen Alkoxy- -1-alkyl-hexahydroindolochinoliziniumsalze der allgemeinen Formel VIb können gegebenenfalls ohne zwischenzeitliche Isolierung unmittelbar im Reaktionsgemisch mit den Acrylsäureestern der allgemeinen .Formel XII umgesetzt werden.

Zum Sättigen der N-Doppelbindung der Alkoxy-i-alkyl-1- -[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-hexahydroindolochinoliziniumester der allgemeinen Formel VII können Reduktionsmittel, zum Beispiel .Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid und/oder liatriumborhydrid. von welchen das letztere bevorzugt; ist, verwendet werden oder die Doppelbindung kann ka-

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talytisch, zum Beispiel in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff hydriert werden. Die Sättigung der N-Doppelbindung dieser Verbindungen kann vorteiiha.it in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise aliphatischen Alkoholen, insbesondere Methanol, bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Bei dieser Sättigungsreaktion entstehen wie bereits erwähnt Gemische der 12bi\- und 12bß- -Epimere. Diese Gemische können unter anderem mittels präparativer SchichtChromatographie getrennt werden. Je nach '»Vunsch können dann die anschließenden Stufen des Verfahrens mit dem reinen 12bo(-Epimer beziehungsweise dem reinen 12bß~Epimer vorgenommen werden.

Zweckmäßig werden als starke Basen zur Umsetzung mit den Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3 ,4-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel VIII, bei welchen Z für einen Alkoxyrest der !Formel R^ - 0, in weichletzterer HL wie oben festgelegt ist, steht und Y^, und Yp J^e 1 Wasserstoff atom bedeuten, oder anders ausgedrückt Alkoxy-1-alkyl-1-[2'- -(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,^,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel Villa beziehungsweise Salzen derselben Alkalialkoholate von tertiären Alkoholen, zum Beispiel Natrium-tert.-butylat, verwendet. Als Reaktionsmedium können inerte aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol, dienen. Diese Umsetzung wird zweckmäßig unter Feüchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur durchgeführt.

Zweckmäßig wird das Oximieren der Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX, bei welchen R^ und Rg je 1 Wasserstoff atom bedeuten, oder anders ausgedrückt Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IXa beziehungsweise Salze derselben mit tert.-Alkylnitriten, vorzugsweise tert.-Butylnitrit, in Gegenwart von starken Basen, vorzugsweise Al-

kali-tert.-alkoholaten, insbesondere Kalium-tert.-butylat, in inerten organischen Lösungsmitteln, zinn Beispiel aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, durchgeführt. Auch diese Umsetzung wird zweckmäßig unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Zweckmäßig werden im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als alkalische Mittel, in deren Gegenwart die Umsetzung der Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX, bei welchen R₁- und H,- zusammen einen Hydroxyiminorest darstellen, oder anders ausgedrückt Alkoxyhomoeburnan-15- -oxime der allgemeinen Formel IXb beziehungsweise Salze derselben durchgeführt wird, sowie in deren Gegenwart die Umsetzung der Halogenhomoeburnan- -15-oxime der allgemeinen Formel X beziehungsweise Salze derselben vorgenommen wird, gegebenenfalls in situ im Reaktionsgemisch enthaltene, Alkalialkanolate der allgemeinen Formel XI, vorzugsweise Natriummethylat, verwendet. Vorzugsweise werden diese Umsetzungen beim Siedepunkt des jeweiligen Reaktionsgemisches durchgeführt.

Das gegebenenfalls erfolgende Umestern der Alkoxy-1- -alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,^/<-,6,7_l12,12b-octahydroindolo [2 ,3-a] chinolizine der allgemeinen Formell/HI beziehungsweise Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -hexahydroindolochinolizinester,der allgemeinen Formel VII, das Überführen der Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)- -äthyl] -1 ,2,3,4- ,6,7,12,12b-octahydroindolo[.2,3-a] chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX in aäureadditionssalze beziehungsweise das Überführen der Säureadditionssalze der Alkoxy--1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3,ⁱi-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Alkoxyhomoeburnane

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der allgemeinen Formel IX in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formeln YIII beziehungsweise IX oder in andere Salze und das Spalten der racemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Via, VIb, VII, VIII beziehungsweise IX in ihre optisch aktiven Antipoden können nach an sich bekannten Verfahrensweisen vorgenommen werden.

Die im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren Halogen-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel III sind in den deutschen Offenlegungsschriften 29 28 187 und 29 28 219 beschrieben. Die im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren Halogenhomoeburnane der allgemeinen Formel IV können nach der britischen Patentschrift 2 036 721 hergestellt worden sein, die im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren N-[5-(Hydroxy)-valeroyl]-[alkoxy]-tryptamide der allgemeinen Formel V können gemäß Tetrahedron Letters 33 , [1977]» 1 803 erhalten worden sein und die im obigen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren Halogenhomoeburnan-15-oxime der allgemeinen Formel X können nach der deutschen Offenlegungsschrift 29 28 187 hergestellt worden sein.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Via, VIb, VII, VIII beziehungsweise IX als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.

Diese Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische. 7/irkungen.

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INSPiCTED

So haben die erfindungsgemäßen Alkoxy-1-alkyl--1-[2'- -(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII, bei welchen Z für einen Alkoxyrest der Formel R^ - O, in weichletzterer H. wie oben festgelegt ist, steht und Y^ und Y₂ <je 1 7,'asserstoffatom bedeuten, oder anders ausgedrückt Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3,4-,6,7,^xl2,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel Villa insbesondere antiallergische Wirkungen, eine Antibradykininwirkung, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, antiarrhythmische, antihypoxische, kramp£hemmende, antidepressive, sedative, hypnotische und den Cholesterin- und Lipocholesterinspiegel senkende '.Virkungen, Wirkungen gegen Geschwüre sowie eine gefäßerweiternde Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Halogen- beziehungsweise Alkoxy— -1-alky1-1-[2·-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3 Λ,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII, bei 7/elchen Ϊ. und Y^ zusammen einen Hydroxyiminorest darstellen, oder anders ausgedrückt Halogen- beziehungsweise Alkoxy-l-alkyl-1-[2'-(alkoxy carbonyl)-2'-(hydroxyimino)- -äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,I2b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln VIIIb beziehungsweise VIIIc haben insbesondere 7/irkungen gegen Kreislauf erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Via, VIb, VII und IX haben insbesondere eine blufcgefäßerweiternde .Virkung beziehungsweise Wirkung gegen Gehirnhypoxie ν

Die "Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel Ί

(j_:)-'lus-Athyl-lß-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-9-methoxy- -1,2,3,4,6,7»12,12hx-octahydroindolo [2,3-a]chinolisJrhydr

0,24 g (lo,4 IiElligramraatom) metal Ilscibes Natrium vssrden unter Stickstoffatmosphäre Iq 3ml absolutem Methanol gelöst. ZU dar Lösung werden o,5 'ml absolutes Dimethylformamid und 0,50 g (2,62 mMol) Kupfer(l)jodid und schließlich 0,40 g (0,95 mjäol) (-O-lÄ-Athyl-lß-^'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydroindolot2,3-a]-chinolizin (deutsche Offenlegungsschrift 29 26 219) zugegeben. Las Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei 110⁰C gerührt.

IJach dem Abkühlen wird das GQmi3ch auf 15 nl Eisvtasser gegossen, mit 10 ml Athylaoetat auagssohüttelt, und die sich ausscheidenden anorganische! Substanzen abfiltriert. Die organische phase wird abgetrennt und der w&ßrige Teil mit 3x5 ml Athylacetat erneut extrahiert. Die vereinigten organischen phasen werden mit Io ml Wasser geschüttelt, dann mit Kagnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aus dem piltrat das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Als Eindampfrückstand werden 0,39 g eines öles erhalten. Dieses wird in 1,5 ml Methanol gelöst, <3sr pH-Hiert wird nit Chlarwass erstoff enthaltend eis Methanol auf 4- eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 0,5 tnl Kithanoi gewaschen und dann getrocknet, Auf diese Weise werden O,2o g de3 Hydroohlorids der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute» 52 %.

Schmelzpunkt. 234-236 °c (Methanol).

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IR (ΚΒτ)χ 3380 (mdol-HH), 172Θ (Ester-cO), 1620 onT¹

(aromatisch).
MS m/β (*), 370 (M⁺, C₂₂H₃₀H₃O₃, 62), 369 (57),

355 (6,9), 34ο (5,1). 339 (a,7), 311 (3), 310 (3), 297 (100), 2Θ3 (4,9), 267 (7,3). 241 (4,9), 22a (11), 227 (23), 215 (12), (9,5), 200 (25), 199 (15), 186 (6,4).

¹H-NMR (CDCl₃): V= 7,68 (Ih, mdol-HH), 7,23-6,74

(3H, aromatisch), 3,83 (3H, 3, OCH₃), 3,57 (3h, 3 CO₂CH₃), 3,32 (IH, 12b-H), 1,12 (3H, t, CH₂CH₃).

Beispiel 2

l-Athyl-l-(2'-methoxyQarbonyl-äthyl)-9-methozy-l,2,3,4,6_t7-—haxahydro-12H-indoloC2,3-aJchinolizin-S-ium-perchlorat

Die Lösung von 0,5 g (1,3 mMol) l-Athyl-9-methoxy-—1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloC2,3-aJohinolizin-5-ium-— perchlorat (Heterocycles 6_, 321 /1977/) in 10 col Diohlormethan wird zusammen mit 9,3 ml 2,5 ^iger Natronlauge 5 Minuten lang gerührt.

Die organisohe phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das piltrat wird mit 0,8 ml Uethylacrylat versetzt und bei zinmertemperatur einen Tag stehen gelassen. Ansohließend wird das Lösungsmittel aus dem Gemisch entfernt. Der sindampfrückstand wird in 5 El Methanol gelöst, die Lösung mit 70 #iger perchlorsäöra auf pH 4 eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Methanol gewaschen und dann getrocknet. 0,5? g (85 5
(liethaaol).

0,5? g (85 %) produkt werden erhalten, sohmp.j 173-174 °C

IR (K3r)ι 3400 (lndol-ϊΠί), 1716 (sater-co), 1628 (C=N), 1595 (aromatisch) cm" .

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Beispiel 3

(O-lic-ltlijl-lE-(2'-methoiy carbonjl-Sthyl)-9-tneth ^,2,4,6,7,12,12ta-ootahydroixidolo[2,3-ajohinolizlji}^ärodibxad. und

TL,2,3,4,6,7,12,12bß-ootahjdroindolo[2,3-a;jchlnolizixi

0|40 g (βίο? Eliol) 1-Athyl-l-(2'-methoxycerbonjläthyl)-9-aetho3cy-l_t2_#3,4,6,7~hexehydro-12H-indolo[2,3-a]- -ohinolizin-5-ium-perohlorat (Beispiel 2) werden in Io ml Methanol suspendiert, zu der Suspension werden bei 0 C unter ständigem Rühren 25 ml ifatriumborhydrid gegeben. Das Gemisoh wird noch 35 Minuten lang gerührt. Dann wird der pH-Wert der Lösung mit Eisessig auf 7,5 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Eindampfrüokstand erhaltene öl wird in 15 ml Dichlormeth.au gelöst und die Lösung mit 5 ml 5 %iger wäßriger natriuncarbonatlösung gewaschen. Die organische phase wird abgetrennt, mit TeBtec, wasserfreien Kagnesiussulfat getrocknet, filtriert und das plltrat im yakuum eingedampft. Die als Eindampirückstand erhaltenen 0,50 g Cl werden durch präparative Schichtchromatographie gereinigt (Kieselgel ^254+366· Benzol: Methanol im VoluEverhäl-cnis von

14:3» Elutionsmittel Aceton).

Aus der schicht mit dem größeren R_-Wert werden 0,12 g eines öligen Produktes isoliert und aus 1 ml Methanol kristallisiert. o,O& g der Trans-12bßH-Verbindung werden erhalten. Ausbeute: 18,6 %, sohmp.j I03-lo4 C (Methanol).

IR (KBT) , 3350 (indol-HH), 1705 (Ester-CO), I62o (arom.) cm" KS m/e (*)t 370 (M⁺, C₂₂H₃₀N₂O₃, 80), 3&9 (72), 355 (10),

339 (9,4), 311 (2,7), 297 (lOO). 295 (7,3), (5,1), 267 (7,3), 241 (4,5), 227 (27), 215 (15), 201 (9,0), 200 (27), 199 (16).

Aus der schicht mit dea geringeren R--Wert v?erden 0,17 g eines Öles eluiert. Dieses wird in Ί ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit Chlorwasserstoff enthaltendem Methanol auf 4- eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalls weiden äbfiltriert

und mit O_t5 ml Methanol gewaschen, nach dem Trocknen Ytarden 0,12 g cis-^hsH-Ester-hydrochlorid erhalten; das in seinen ahemisohen und physikalischen Eigenschaften dem gemäß Beispiel Ί hergestellten produkt entspricht. Ausbeute j 34 ^.

Igeispial 4
(-J-luC-Athyl-lß-^'-methoxycarbonyl-äthylJ-lo-niethoxy-

-1,2 , 3,4,6,7 ,12,12b\-octahydroindolo[2 ,3-a]ch.inolizinh.yd.rochlorid

0,24- g ('10,4- Milligrammatom) netallisch.es Natrium werden unter Ausschluß der Feuchtigkeit und unter ständigem Stickstoff stron in 3 al absolutem !!ethanol gelöst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, werden zu der Lösung unter ständigem Rühren 5 ml absolutes Dimethylformamid und 0,50 g (2,6 mlbl) frisch bereitetes Xupfer(I).jodid (G. Brauer: Handbuch, der präparativen anorganischen Chemie, 1954-1 S. 753) gegeben. Das Gemisch wird mit 0,40 g (1,02 mMol) (+)-3S,i7S-11-Brom- -14--oxo-£-h,omoeburnan (deutsche Of f enlegungsschrif t 29 28 1S7) versetzt und dann unter Stickstoffatmosphäre auf einem Bad der Temperatur 110 ⁰C 2,5 Stunden lang gerührt.

Nach den Abkühlen wird das Gemisch auf 20 al Biswasser

11

gego33en, ait 2Q ml Athylacetat geschüttelt und die ausgeSdnedene anorganische substanz abfiltriert. Auf den Filter wird die substanz mit "Io ml Athylacetat gewaschen. Das Piltrat wird noch 3x mit ja Io ml Athylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen phasen mit 15 nl Wa93er gewaschen, über festem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. O_t4o g eine3 öligen Produktes werden erhalten. Dieses wird in 5 ml Acetonitril gelöst,die Lösung mit CIiLo rv/ojs er stoff enthaltendem Methanol auf pH 4- eingestellt, das auageaahiadene (-)-l<s-Athyl-Iß-(2^I-ciethoxycarbonyl-äthyl)-10-=ethoxy-l,2,3,4,6,7|12_f12ba;-octahydro-indoloC2,3-aJchinolizin-hydrochlorid abfiltriart und nit 2 ml Acetonitril . 235 cg (5° %) produkt werden erhalten, das bei

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ORIGINAL INSPECTED

225-226 °c schmilzt (Acetonitril").

IE (KBr): 3400 (indol-jiH), 174-2 (Ester-cc), eros.

ME η/β (56), 370 (M⁺, C₂₂H^N₂O₃, 6S), 369 (69), 355"(U), 339 (14), 31l"(2,5), 297 (loC-\. ^3 (i_tS)_t (7,3), 223 (8), 227 (22), 215 (14), 2^0 (?-0)_% 199 (17), 166 (9,1).

(CDCl₃)I » 7,67 (IE, mdol-SH)« 7,37-6,Tc (Γ'Η, c, arom.), 3,84 (3H, a, lO-OCE-}* 3,57 (3H_r ^st COOCH₃), 3,32 (IH, 12b-S), 1|13 i?H, t_t CH₂CH-J

2θ ο 2o ο /

_ = -73,1 , Lx] eic = -8^,3 (c » 0,S2, in richlcr-

D Oto

Beispiel 5

Ί-Athyl-lo-cethoxy-T, 2,3,4 ,6,7-hexahy±rc-l2.H-ii-.deIc-—[2,3-a J chinol i zin.~^c-—i'Cir;.—y c r .v.^; r a t

1,05 g (3,49 CIAOl) !'.-^-; V-v.;-.-!;->,;■ ^:.r:--.:;■ '■-■·-..;·":,-; — [netJbos^v""■-t 1Λ-Τ--Ϊ5Π:ii _v;etrahecrcn 33, 15c3 /1?77/ werden in 25 al frisch destilliertes ThcsphercxTchlerid 2 stunden lang gekocht. Dann, wird der Überschuß des phesphoro-xychlorides abdestilliert, der Rückstand in 50 eI Bichlcraethan gelöst und die LÖ3ung Qit *lo nl 5 '>igea wäßriges An:=oniak gewaschen. Die organische phase wird abgetrennt, ait-5 nil Wasser gewaschen, über juagnesiucsulfat getrecknet und schließlich im vakuun eingedampft. Die als Eindgirpfrückstand erhaltene ölige substanz wird in 3 nl Methanol gelöst und die Lösung mit 70 i?iger perchlorsäure auf pH 5-6 angesäuert. Die ausgeschiedene substanz wird abfiltriert, tnit 1 ml ^ethanol gewaschen und dann getrocknet. 8 50 g (63,5 %) produkt werden erhalten, das bei 2CO-213 C schmilzt. Das Rohprodukt wird aus 5 =1 Methanol uckristallisiert. 6o5 cg (45,4 %) gelbes, kristallines produkt werden erhalten, das bei 220-222 °C schmilzt.

η. ^^ — f c- —

IR (KBr), 3250, l62o, 1565, 154o, 126o om"¹.

Baiaplel 6

"l-Athyl-l-(2' -mothoxyoarbonyl-äthylj-lo-niethoxy- -1,2, J , 4-,6,7-hei£hydro-12H-indolo [2,3-a]ohinolizin-^-iun:- perchlorat

121 mg (o,3 muol) l-Athyl-lo-methoxy-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indolo [2,3-a]ohinolizin-5-iu.m-perchlorat (Beispiel 5) werden in einem GemiBoh aus 7,5 ml Wasser, 0,5 eil Io %iger wäßriger natronlauge und 3 öl Dichlormethan bei Zimmertemperatur Io .Minuten lang gerührt. Dann wird die organische phase abgetrennt, mit festem, wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird mit 0,2 ml Acrylsäuremethylester versetzt und dann 2o Stunden lang stehen gelassen, überschüssiges Reagens und das Lösungsmittel werden im Vakuum abdeatilliert. Die als Eindampfrückstand erhaltenen 125 mg Öl werden in 1 ml Methanol gelöst und mit 7o ^iger wäßriger perchlorsäure zum perchlorat unbesetzt. 52 mg (37 %) produkt werden erhalten, das bei 125-127 °C schmilzt.

IR (KBr) 328o, 1720, l62o, 158o, 1520, 1345, lO8O cm" .

Beispiel 7

(n_:)-la&-Athyl-lß-(2^>-methoxycarbonyl-äthyl)-"l0-methuxy-—1,2,3,4,6,7,12,12lkx-octahydroindolo [2,3-a]chinolizirü^yarrahHqridund (+_)-la-Athyl-lß-(2' -methoxycarbonyl-äthyl) -lo-me thoxy-1,2,3,4,-6,7,12,12bß-octahydrol·ndolo[2,3-a]ohinolizin

52 mg (o,ll miäol) 1-Athyl-l-(2'-methoxyoarbonyl-äthyl)-lO-ßiethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro_rl2h-indolo [2,3-a]chinoli-2dn-5-Iun-perchlorat (Beispiel 6) werden in 10 ml Methanol

gelöst. Z^ der Lösung werden bei 0 C 8 mg Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und naoh zusatz eines Tropfens Essigsäure wird das ^ethanol abdestilliert. Der Rückstand wird zwisohen 3,5 ml Dichlormethan und 1 ml Io #iger wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der

T ■}

SAD ORIGINAL ; - 73 -

_ 73 _

dampfrückstand besteht aus 5O»3 mg S^offgemisch, das mittels präparativer schiohtohrotnatographie in seine Komponenten aufgetrennt wird (R.a ist größer als R₁-Is, Benzol und Methanol im VoltLmverhältnis 8:2).

Als substanz a) werden 9,6 cg (23 %) (jO-luc-Athyl-lß- -(2'-methoxyoarbonyl-äthyl)-lo-methoxy-l,2,3,4,6,7,12_l12bßoctahydro indolo[2,3-a]chinölizin erhalten, das bei 120-123 °C sohmilzt.

IR (KBr)ι 1710, 1630, 146q, 144o, 1256, 1150, 1030 on'¹. MS m/e (55), 370 (M⁺, 59), 369 (6I)₁ 297 (lOO), 227 (23), 215 (lO), 199 (20), 107 (16).

Als substanz b) werden 13 mg (29 %) (+)-1<κ-Äthyl-lß- -(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-lo-methoxy-l,2,3_l4,6,7,-12,'12h3c- -ootahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid erhalten, das bei I95-I96 C schmilzt. Die JR- und MS~Daten stimmen mit denen des Produktes gemäß Beispiel 4 überein.

Beispiel 8

(-)-ltS-Athyl-lß-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-e-nethoxy- -1,2,3,4,6,7,12,12hx-ootahydroindolo [2,3-a]chinolizin

0,30 g (13,0 ΜπΠigcanmatom) metal"lischesKatriun werden mfcer dem Ausschluß der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 3,7 nl absoluten Methanol gelöst. Wenn alles in Lösung gegangen ist, werden unter ständigem Rühren nacheinander 6,25 ml absolutes Dieathylforaamid, 0,625 g (3,28 maol) frisch bereitetes Kupfer(i)jodid toad 0,50 g (1,3 mMol) (+)-3(S),17(S)-9-Brom-14-οχο-Ξ-hoinoeburnan (deutsche Offenlegungsschrift 29 28 187) zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 20 Minuten lang auf einem Bad der Temperatur von 110 G gehalten.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgetnisch auf 25 ml Eiswasser gegossen, das Gemisch mit 15 ml Äthylacetat geschüttelt, die ausgeschiedene anorganische substanz abfiltriert und auf dem Filter mit .Ίο ml Athylaoetat gewaschen. Das piltrat wird It

mit 4x8 ml Athylaoetat erneut extrahiert. Die vereinigten organischen .äsen werden mit Io eil passer gewaschen, über Uag-

_ 74 -

neaiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. 0»54 g eines öligen Produktes werden erhalten. Dieses wird in 2,5 ml Acetonitril gelöst, die Lösung mit Chlorwasser stoff enthaltendem Methanol -auf pH eingestellt, die ausgeschiedene substanz abfiltriert indmit 1 ml Acetonitril gewaschen. O ,25 g (48,7 %) Produkt in Form des Hydrochlorides v/erden erhalten, das bei 241-24-2⁰G schmilzt(Acetcnitril).

Aus einem Teil des Hydroohloridea wird dia Base in folgender Weise freigesetzt, das Hjdroohlorid wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 5 #iger Natriucibicarbonatlösung ausgeschüttelt. Dia organische phase wird abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltene ölige substanz wird aus Methanol kristallisiert. Die Ββ3β schmilzt bei I6o-162 °C. kcj!:⁰ = -111,8°, Gx]^J₆ = -133,6° (c=l,0l, Dichlormethan).

IR (KBr): 3500 (mdol-NH)· 1725 (sster-co), l6o8, 1580 (arom) cn" 115 α/β (ί). 370 (M⁺, C₂₂H₃₀N₂O₃, 72), 369 (76), 355 (9), 339 (9), 327 (0,3), 311 (1,5), 297 (lOO), 283 (3), 281 (3), 267 (3), 251 (1,5), 241 (3), 227 (22), 215 (11), 200 (29), 185 (9).

Beispiel 9

r-Λ 4—oxo -E-homo -ebur nan

0.76 g (1,87 l) (il

äthyl)-lo-methoxj-l,2,3,4,6,7,12,12bai-octahydroindoloC2,3-a]i -chinollzin-hydroohlorid (Beispiel 4) werden in 15 al absolutem Toluol unter stickstoffatmosphäre bei, Zimmertemperatur mit 0,72 g (7,42 niMol) ijatriua-tert.-butylat 5 stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgeai3ch mit der Lösung von 0,8 g NHiCl in Io öl Wasser versetzt und 5 Minuten lang gerührt. Die organische pha39 wird abgetrennt und die wäßrige phase ait 4x5 al Dichloraefchan erneut extrahiert. Die vereinigten organischen phaaen werden über feataa, \vas3erfraieu iiagnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das piltrat wird im Vakuum voa LÖ3ung3nittel befreit.

Der ölige Rückatand (0,60 g) wird aus 2 ml ^ethanol

- 75 -

kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 0,5 tal Methanol gewaschen und dann getrocknet. 267 mg· produkt werden erhalten.

Aus der Mutterlauge kann durch präparative schichtohöicomatographie (KieselgeL PFp,-^ -,cc» Benzol:!,!ethanol im 7olumverhältnis von 14:3, R_f Ausgangsstoff ist kleiner als R_f Endprodukt, Elution mit Aceton) weitere 65 mg Produkt isoliert werden. Damit beträgt die Gesamtausbeute 332 mg (52,5νό). Schmp,: 138-140⁰G (aus Methanol).

IR (KBr)t 1685 (Amid-co), I600 (arom.) cta" .

MS m/e (;?), 33a (_M ⁺, G₂₁H₃₆Ii₂O₂, lOO) 337 (82), 323 (2), 310 (H), 309 (16), 296 (8), 295 (5), 282 (18), 281 (20), 267 (9), 168 (10).

Beispiel Iq

(+)-3(3),17(s)-ll-Bisthoxy-14-oxo-15-hydiox7iiiiino-S-homoeburnanhydr ο chlo r id

Zu der Lösung von-Of 34 g (1,00 mijQl) ( + >3(3) ,i7(3)-11-r.Iethoxy-14-oxo-s-homo-eburnan (Beispiel 9) in 4,6 ml Toluol werden unter stickstoffatmosphäre 0,92 ml tert.-ßutylnitrit und 0,29 g Kaliura-tert.-butylat gegeben. Das Reaktionsgeaisoh wird bei zimmertβαρeratür 20 Minuten lang gerührt.

Dann werden zu dem GQtnisoh 0,77 g Ammoniumohlorid in 5 ml Wasser gegeben. na°k 3minütigem Rühren wird die organisohe phase abgetrennt und die wäi3ri5e phase mit 3x5 ml Dichlortaethan extrahiert. Die vereinigten organischen phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, aus dem piltrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand (o,34 g) wird in 3 ml Acetonitril gelöst, der pH-Wert der Lösung mit Chlorwasserstoff enthaltendem Ifethanol auf 4-edngestellt und das ausgefallene Hydrochlorid ab filtriert. Das produkt wird mit 1 ml Acetonitril gewaschen und dann getrocknet. 185 mg (46 %) produkt werden erhalten, das bei 228-230 G schmilzt (aus Acetonitril! zersetzung).

IR (K3r): 3400 (OH), 1700 (Anid-CO), l63O (C=S), I6I0 (arom.) ca"

- 76 -

M3 πι/θ (%)ι 367 (M⁺, C₂₁H₂₅N₂O₃, lOO), 366 (62), 351 (19).

350 (28), 338 (26), 337 (78), 323 (19), 322.(62), 310 (10), 295 (10), 295 (10), 293 (H), 281 (18),-, 267 (16), 200 (9,4), 199 (13).

kd^⁰ - +125°, CsJjJ₆- +175,9° (ο « 0,82, Diohlormethan) .

Beispiel 11

(-)-l(X-Athyl-lß- (2 »-methoxycarbonyl-2* -hydroxy iinino-äthyl)- -10-ffieüiaxy-1,2,3 ,^zi-,6,7,12,12 D^^ctahyJiOLndc^^^-aJGhitpli^rihyclro cübr Jd

0,40 g CL,08 mjiol) (+)-3(s) ,17(S)-U-Methoxy-U-oxo-lS-—hydroximino-E-homo-eburnan (Beispiel lo) werden in 5 ml absolutem Methanol in Gegenwart von 0,13 g Hatriummethylat unter dem Ausschluß der Feuchtigkeit eine stunde lang gekooht.

Hach dem Abkühlen wird das Hatriummethylat mit Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der aüokatand wird mit 2 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der Lösung durch Zusatz ναι in Tolum-verhaLtnis 1:1 verdünntem wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt. Dia Lösung wird mit 3x5 ml Diohlornathan extrahiert. Die organische phase wird über festem wasserfreiem nagnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eii^edaripft. Der bilge lälcl^taad (0,35 g) v/ird in 1 rnl Methanol gelöst. Dor pH-,eri; lor L'^ounj .virl ::.±c Jhlorv/asserstofχ enthaltenler. ...erhar.ol -m£ -4- eingestellt. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert, zuerst mit 0,5 ml Methanol, dann mit 1 ml Äther, gewaschen und schließlich gatrooknet. 225 mg (47,8 ^) produkt werden erhalten, das bei 221-222 °C aohmllzt (Methanol).

IR (KBr): 3300 (NH, OH), 1720 (sster-cp). 1618 (arom.) ein"¹.

M3 m/e ($)j 399 (M⁺, C₂₂H₂₉H₃O₄, lOO), 398 (57), 384 (15), 383 (30), 382 (56), 372 (6,9), 370 (l6), 368 (9,2), 340 (25), 323 (13), 322 (24), 3o8 (8,9), 297 (36), 267 (13).

Optische Aktivität der 3ase_: Cs]²⁰ = -95,2° kdc?₆ =· -121,1° (0 = 0,64, chlorofora).

Beispiel 12

•lC-cetho.Ty-l,2,3,4,6,7,12_I12bx-octahydroindoloC2,3-aJchinolisin-

l:v-irochlorid ~· 77 -

61 g (26,5 MiHigraiDicatcm) metallisches Natrium werden unter dem Ausschluß der Feuchtigkeit im Stickstofrstrom in 765 ml absolutem Methanol gelöst· nachdem alles In Lösung gegangen ist, werden zu der Lösung nacheinander 6,75 ml absolutes Dimethylformamid, 1,275 g (6,63 mjiol) frisch bereitetes Kupfer(l)jodid und die Lösung von 0,93 g (2,24 mMol) (+)~5(S),17(^)- -11-Blxm~14^s>-15-4^y■droxyimino-E-l·xomo-eburnan (deutsche Offenlegungsschrift 29 28 187) in 6 ml absolutem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 110⁰C drei Stunden lang gerührt.

Naoh dem Abkühlen wird das Gemisch auf 25 ml Eiswaaaer gegossen. Der pH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure auf 8 eingestellt. Die Lösung wird mit 25 ml Athylacetat geschüttelt, die ausgefallenen anorganischen substanzen -werden durch Filtrieren entfernt. Die organische phase wird abgetrennt und

die wäßrige phase mit 3xl0 ml Athylaoetat extrahiert. Die vereinigten organischen phasen werden mit 2x15 nl tfas3er gewaschen, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (o»59 g) wird in 2 ml Methanol gelöst, die Lösung auf pH 4 eingestellt (methanol. HCl)ι die ausgeschiedene substanz wird abfiltriert, mit o»5 ml Methanol gewaschen und dann getrocknet· 0,38 g (38,7 £) Hydrochloric
schmilzt (Methanol).

(38,7 S6) Hydroohlorid werden erhalten, das bei 221-222 °c

Ifi (KBr) j 3300 (NH. OH), 1720 (E3ter-C0), 1618 (arom.) cm" MS m/e (%): 399 (M⁺, C₂₂H₂₉N₃O₄, lOO), 398 (57), 384 (15),

383 (20), 382 (56), 372 (6,9), 370 (l6), 368 (9,2) 340 (25), 323 (13), 322 (24), 308 (8,9), 297 (36), 267 (13).
^⁰"= -95,2° tagjg - -121,1° (ο » 0,64, chloroform).

Beispiel 13

- Äthyl -lß-(2 '-inethoxycarbonyl^' -hydrox^imino-äthyl)-• Ίθ-brom-l ,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydroindolo [2,3-a ] chinolizin ^ 0,20 g (0,48mMol) (+)-3(s),17(s)-ll-Brom-14-oxo-15-

- 78 -

hydroxyimino-E-homo-eburnan (deutsche Offenlegungsschrift 29 28 187) werden in 2 ml absolutem Methanol in Gegenwart von 60 ml Natriummethylat unter dem Ausschluß der Feuchtigkeit eine Stunde lang gekocht.

Das Hatriummethylat wird mit Essigsäure zersetzt (pH » 7) und das Lösungsmittel im vakuum abdestilliert· Das als Eindampf rlicka tand erhaltene öl wird in 5 ml Diohlormethan gelöst und die Lösung mit Ί ml 5 Jßiger wäßriger Natriumcarbonat-Löeung extrahiert. Die organisohe phase wird abgetrennt, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das piltrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige ßüokstand (O»l6 g) wird aus Ί ml Methanol kristallisiert. 0,12 g (56 <f>) produkt werden erhalten, das bei 191-193 °C sohmilzt (Methanol).

IH (KB*¹) j 3400 (NH, OH), 1698 (Eater-C0) om~

JiS m/e (£), 447 (M⁺, C₂₁H₂₆S₃O₃Br, lOO), 446 (41), 430 (51), (12), 415 (10), 3ΘΒ (18), 370 (14), 345 (24), 2Θ9 (12) 275 (43), 263 (27), 262 (41), 248 (59), 247 (4o). 234 (12).

Beispiel 14

ll^'thbl^ '-hydro xyimiBO-äthyl)-10-ceiil-

,3--a] ch±io1.i.7nnhydroQblorid 84 mg (3,65 Milligrammatom) metallisches ifetrium werden unter dem Ausaohluß der Feuchtigkeit im Stickstoffstrom in 1 ml absolutem Methanol gelöst, Haohdem _ai_ch alles gelöst hat, werden zu der Lösung nacheinander 1,8 ml absolutes Dimethylformamid,' 0,175 g (0,91 mljol) Kupfer(l)jodid und 0,14 g (0,31 mMol) <U-Athyl-—lß-(2'-methoxycarbonyl-2^>-hydroxymino-ä1±57l)-10-"brom-1,2,3»^- 6,7,12i'12bx-ootahydro-indolo[2,3-ajchinolizin (Beispiel 13) gegeben. ^⁸³ R^ea^^ti°ⁿ³g^enii^3an wird unter Stickstoffatmosphäre bei Ho C 3,5 Stunden lang gerührt.

Dann wird das Gemisch auf 10 al Wasser gegossen, der pH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure auf 8 eingestellt und

- 79 -

das Gemisoh nit 5 tnl Athylaoetat versetzt. Die ausgefallene anorganische substanz wird duroh Filtrieren entfernt. Vom piltrat wird die organische phase abgetrennt, die wäßrige phase wird mit 3x2 ml Allylacetat erneut extrahiert, und die vereinigten organischen phasen werden mit 1 ml wasser gewaeoheBt, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl (70 mg) wird in 0,5 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung mifc 0 hlorwasserstoff enüialbaadem Methanol auf 4ein@esteilt, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert., mit 0,2 ml Methanol, danaoh mit 1 ml Äther gewasohen und schließlich getrocknet. 40 tng (33 %) produkt werden erhalten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften stimmen mit denen der gemäß den Beispielen 11 und 12 erhaltenen produkte überein.

Beispiel 15

(+)-3(s),17(s)-Vlnoin und (+)-3(s),17(s)-Apovinoin Die mit "T ml Essigsäure und 16 ml 5 ?6iger wäßriger

Schwefelsäure bereitete Lösung von 0,24 g (o_f55

-10-methoxy-1,2,3_t4,6,7,12,12hx-octahydrölndoloE2,3-a]chinolizin-hydrochlorid (Beispiel 11, 12 oder 14) wird drei Stunden lang auf 110 C gehalten.

unter Eiskühlung wird der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt, und die basische Lösung wird mit 3x5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen phasen werden über festem, wasserfreiem iiagnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und im vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das als Rückstand erhaltene Öl (O»23 g) läßt man aus 1 ml Methanol 24 Stunden lang kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert, mit o»4 ml kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. 68 mg (32 §6) (+)-vincin werden erhalten, das in seinen .chemischen und physikalischen Eigenschaften dem aus der pflanze isolierten Standard entspricht. Schmp.: 212°C.

-

Der ebenfalls bei 212 °C sohmelzende Standard zeigt Kit dem produkt vermisoht keine sohmelzpmüctserniedrigung.

IH (KBt)x 3400 (OH), 1730 (Eater-cO), l6l8 (aron.) on" M3 »/· (*)ι 384 (M⁺, C₂₂H₂₈N₂O₄, lOO), 383 (35), 369 (7),

354 (9), 337 (12), 325 (19), 324 (19), 323 (15), 314 (9), 297 (26), 295 (13), 282 (37), 267 (11), 254 (15), 227 (15).
JO o l1 ~ +42° (o - I,o3, pyridin).

Die methanolisohe Mutterlauge wird mittels präparativer SohiohtchromatoKraphie (Kieselgel Pi₂₅₄ ßgg, Benzol«Methanol im Volumverhältnis von 14:3» Ebifcionsinittel Aceton) gereinigt .Aus der Zone mit dem zweitgrößten R_-Wert werden 45 mg (21 56) (+)-Apovincin in pora einer öligen substanz isoliert und in Form des B-Tartrates identifiziert. Daa Tartrat wird aus 0,5 ml eines

η
Gemisches von Aceton und Athylacetat kristallisiert. Das produkt stimmt in seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften mit dem Apovinointartrat pflanzlichen Ursprungs überein. Schmelzpunkt: 111 C (aus Aceton-Athylacetat) IH (KBr); 3400 (OH), 1718 (Eater-co), l63O (C=C), I6o5 (arom.) on"¹ MSm/e {%)_t 366 (M⁺, C₂₂H₂₆N₂O₃, 48), 365 (7), 351 (0,6),

(loo)_{t 336 (l6)t 321 (6)> 3o7 (+)f 296 (73)> 2g4}

(7). 281 (4).

Cx]^O ₌ +70,1° , kc3^J₆ - +62,6 ° (0 =0,6, pyridin)

Aus der folgenden zone werden weitere 5mg (+)-Vinoin isoliert. Aus der zone mit dem geringsten R--Wert werden Io mg nicht umgesetzte Ausgangs substanz.· zurückgewonnen.

Beispiel 16

,17(s)-Apovinoin
44 mg (θ,Ίθ mMol) (-)-lut-Athyl-lß-(2'-methoxyoarbonyl- - 2' -hydroxyünino-äth.71) -lo-me thoxy-1,2,3 _f 4,6,7,12,12boc-oa tahydroindoloC2,3-a]ohinolizin-hydrochlorid (Beispiel Ί1,Ί2 oder 14) werden in dem vorher bereiteten Gemisch von. 3,75 ml Methanol und 1,35 ml konzentrierter schwefelsäure gelöst.

Die Lösung wird eine stunde lang auf dem Wasserbad erwärmt.

- 81 -

- 81 Hach dem Abkühlen wird daa Gemisoh auf Io ml Eis-

«Bsser gegossen, unter Außenkühlung mit konzentriertet» wäßrigem Ammoniak bis pH B alkalisoh gemaoht und dann mit 3x5 oil Diohlormethan extrahiert. Die vereinigten organisοhen phasen «erden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrooknet, filtriert und aus dem piltrat das lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige RÜokBtand (43 mg) wird mittels präparatlver Sohiohtohromatographie (Kieselgel' pp ^ g,, Benzol ^ethanol im Voluinverhältnis von 14-:3» Elutionsmittel Aceton) gereinigt. ]

Man erhalt 20 mg (51 f>) (+)-APovinoin. Dieses wird mit lO ng D-Weinsäure in Aoβton zum Tartrat umgesetzt. Die physikalisohen und ohemischen Eigenschaften des erhaltenen Salzes stimmen mit denen des aus der natürliohen substanz hergestellten Tartrates überein.

Or ^m

Sohmelzpunktj 111-113 C (A°eton-Athylaoetat) *⁰ - +70,1°, Ct^J₆= +62,6° (o - o,6o, Pyridin)

lO mg (+)-Apovinoin werden in 1 ml Dichlormethan gelöst.und der pH-Wert da? Lösucg-wildmit OnorwassastafC enthaltendem Methanol auf eingestellt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum ent-

n fernt, der ölige Rückstand wird in Ί ml Athylaoetat warm gelöst. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert, zuerst mit 0_f4 ml Athylaoetat, dann mit 1 ml Äther gewaschen und schließlich getrocknet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 218-219 °C (Athylaoetat).

Beispiel 17

(+)-3(S) _i17(S)-Apovincinhydroclilorid 1,35 ml konzentrierte sohwefelsäure werden bei ο C zu 3,75 ml absolutem Methanol getropft, und in 0i9 ml der erhaltenen Lösung werden 30 mg (0,074 mMol) ( + )-3(s), 17(S)-H- - Me thoxy-14-oxo-l 5-hy dr oxjdjräK)-E4iomor«lxiinan-liydr ο chlo r id (Beispiel Ίο) gelöst. Die lösung wird 2,5 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt. Der verlauf der Reaktion kann dünnschiohtchromatographisch .verfolgt werden, wobei als Adsorbens KG-G-Silikagel und als Laufmittel ein Gemisch, von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14:3 verwendet wird. Der größere E~-Wert ist der des End- _ 82 -

- 82 -

Produktes.

Haoh dem Abkühlen wird daa Gemisch auf 8 ml Eiswasser gegossen und dann unter Außenkühlung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak bis pH θ alkalisch gemaoht und mit 3x4 ml Diohlormethan extrahiert. Di« vereinigten organischen phasen werden über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und aus dem pil trat wird daa Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand der Destillation .(3O mg) wird in 2 ml Dich.lormeth.an gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit (KLcCTesseretoff enthaltaidan Methanol auf 5 eingestellt und das Lösungsmittelija Vakuum abdestallierb. 16 mg (53,5 %) (+)-3(s),17(s)-Apovinoin-hydroahlorid werden erhalten, das bei 218-219 °C sohmilzt. Auch in seinen übrigen chemischen und physikalischen Eigenschaften ist das Produkt mit demgemäß Beispiel 16 erhaltenen Hydrochlorid identisch.

Beispiel 18

"TI-He thoxy-14-oxo-E-homo-eburn an—(3ß,17cx) Man arbeitet auf die im Beispiel 9 beschriebene weise

und verwendet als Ausgangsstoff das entsprechende lac-Athyl-—lß-(2^t-methoxycarbonyl-äthyl)-l0-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12bß-—octahydro-indolo^^-ajchinolizin-hydrochlorid.

Beispiel 19

11-Me thoxy-14-OXD-15-]^7tlixi^^

Man arbeitet auf die im Beispiel Io beschriebene Weise und verwendet als Ausgangsstoff das gemäß Beispiel 18 hergestellte ll-Methoxy-14-oxo-E-homo-eburnan—(3β»17<κ).

Beispiel 2Q

l<t-Athyl-lß- (2' -methoxy carbonyl-2' -hydroxgdmmcäftßrl) -10- -me-toxy-1,2,3,4-, 6,7,12,12"bß -octah^awincblD^

Man arbeitet auf die im Beispiel Ί1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Ausgangsstoff das gemäß Beispiel 19 hergestellte ll-Methoxy-l4-oxo-15~hydroxjrimino-E-homo-eburnan-

_ 85 -

Beispiel 21

Trana-7inoin-<3J3,17ec) und Tran3-Apovinoin-(3ß,17<jc) Man arbeitet auf die im Beispiel Ί5 beschriebene Weise, verwendet jedooh ala Ausgangsstoff das gemäß Beispiel 2o hergestellte Iä-A thy l-lß-(2 '-methoxyoarbonyl-2 '-hydroxyimino-äthyl) -10-methoxy-l,2,3»4,6,7,12,12bß-ootahydro-indolo[2,3-a]chinolizinliydrochlorid.

■ Beispiel 22

Trans-AP°viJioiJi-(3ß,17ac) "bezMiuagswease seinHyarochlorid.

Jian. arbeitet gemäß Beispiel l6 oder 17 mit dem unterschied, daß maa als Ausgangsstoff das gemäß Beispiel 20 hergestellte 1oc-Ithyl^1ß-(2' -methoxycarbonyl-^' -hydroxyimino-äthyl)- -10-methoxy-1,2,3,4_}6,7,12,12bß-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid oder das gemäß Beispiel 19 hergestellte 1 1 -Methoxy-I^-οχο-'ϊ 5-liydroxyimino-E-homo-eb-urnan -(3ß,17^)-liy ^" ο Chlorid verwendet.

Ausgehend von. dem gemäß Beispiel 1 beziehungsweise Beispiel 8 hergestellten 9- beziehungsweise 8-Methoxy-ootahydroindolo-chinolizin können auf die in den Beispielen 9-22 besohriebene Weise die entsprechenden eis- oder trans-lo- beziehungsweise 9-Methoxy-Derivate erhalten werden.

Zusammenfassung

Claims (1)

1. -χ-

   Patentansprüche

   /1.)/ Verfahren zur Herstellung von Alkoxy vincaminsäureestern der allgemeinen Formel

   und/oder Alkoxyapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel

   II ,

   worin

   R ,

   und R₅ für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,

   einschließlich ihrer Epimere, Racemate und optisch aktiven Antipoden sowie ihren Säureadditionssalzen,

   _ 3 —

   -χ-

   dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) zur Herstellung der Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formel II Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel

   IX ,

   bei welchen

   Er und Rg

   zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

   = N - OH

   darstellen

   und

   R^, und R* wie oben festgelegt sind,

   oder Salze derselben mit Alkanolen der allgemeinen Formel

   - OH

   XIII ,

   worin R₂ wie oben festgelegt ist, in Gegenwart von starken konzentrierten Säuren umsetzt oder

   Td ) Alkoxy-1 -alky 1-1 -[ 2' -( alkoxycarbonyl) -äthyl] -1,2,3A,6,7,12,^/l2b-octaliydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel

   YIII ,

   bei welchen

   für einen Alkoxyrest der Formel

   R₁-O ,

   in weichletzterer

   und

   R. wie oben festgelegt ist, steht,

   zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

   = N - OH

   bedeuten,

   für einen mit R2 identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und

   -JS-

   R* wie oben festgelegt ist,

   oder Salze derselben zur Herstellung der Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formel II mit starken konzentrierten Säuren oder zur Herstellung von Gemischen von Alkoxyvincaminsäureestern der allgemeinen Formel I mit Alkoxyapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel II mit verdünnten wäßrigen Säuren umsetzt

   und in an sich, bekannter Weise gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Gemische von AlknjqTvincaminsäureesfcein der allgemeinen Formel Iizidvon Alkoxyapovineaminsäureestern der allgemeinen Formel II trennt und/oder gegebenenfalls aus den erstgenannten Verbindungen die letztgenannten oder umgekehrt herstellt und/oder sie umestert und/oder gegebenenfalls die gegebenenfalls erhaltenen Alkoxyvincaminsäureester beziehungsweise Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der Alkoxyvincaminsäureester beziehungsweise Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Alkoxyvincaminsäureester beziehungsweise Alkoxyapovincaminsäureester der allgemeinen Formeln I beziehungsweise II beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

   — 6 —

   sr

   jar-

   2.) Alkoxy-i-alkyl-hexahydroindolochinoliziniTimsalze beziehungsweise Alkoxy-i-alkyl-liexahydroindolochinolizine der allgemeinen Formel

   N⁺ . A"

   Via

   beziehungsweise

   VIb ,

   worm

   . und R,

   für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom( en) stehen und

   einen Säurerest bedeutet, mit der weiteren Maßgabe, daß im Falle daß

   -Jf-

   der Alkoxyrest der allgemeinen Formel R₁ - 0 in der 9-Stellung ist,

   vom Methoxyrest verschieden ist.

   3.) Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindoIochinolizine beziehungsweise Alkoxy-1-alky1-hexahydro indoIo chino1i ziniumsalze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alky lreste, für welche R₁ und R, stehen, solche mit 1 his 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) sind.

   Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindolochinolizine beziehungsweise Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindolochinoliziniumsalze nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Säurerest, für den A~ steht, ein Halogenidion oder Perhalogenation ist.

   -indolo[2,3-a]chinolizin und sein Perchlorat

   6.) Alkoxy-1-alkyl-1-[ 2' -(alkoxycarbonyl)-äthyljf -hexahydroindolochinoliziniumester der allgemeinen Formel

   R₁-O

   R. - ο - C-

   Il

   VII ,

   worin R^, , R, und R^, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom( en) stehen und B~ einen Säurerest bedeutet.

   Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-hexahydro indolo chino Ii ziniumes te r nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für welche R,, , R., und R^ stehen, solche mit Λ bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) sind.

   Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-hexahydroindolochinoliziniumester nach Anspruch 6 oder 7 dadurch gekennzeichnet, daß der Säurerest, für welchen B~ steht, ein Halogenidion oder Perhalogenation ist.

   9. ) 1-lthyl-"1-[2' -(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-methoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat.

   10.) 1-Äthyl-1-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]~10-methoxy- -1,2,3,4,5,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin -5-iumperchlorat.

   11«) Alkoxy- beziehungsweise Halogen-1-alkyl-1-[2'-(alk oxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel

   VIII ,

   worm

   für ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest der Formel

   R₁-O

   in welchletzterer

   R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt,

   steht,

   entweder Y₁ und Y

   je 1 Wasserstoffatom bedeuten

   oder
   Y₁ und

   zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

   N-OH

   darstellen

   und

   und R^ für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen,

   einschließlich ihrer Epimere, Racemate und optisch aktiven Antipoden sowie ihre Säureadditionssalze.

   12.) Alkoxy- beziehungsweise Halogen-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,^-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine nach Anspruch 11, dadurch

   - 10

   gekennzeichnet, daß die AlkyIreste, für welche. R^ , R, und R^ stehen, solche mit 1 bis 4·, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) sind.

   13.) Alkoxy- beziehungsweise Halogen-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3 ,^-,6,7 ,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches X stehen kann, Chlor oder Brom ist.

   14.) Racemisches und optisch aktives 1(x-A'thyl-1ß-[2'-("etüioxycarbony 1) -äthyl] -8-me thoxy-1,2,3,^,6,7,12,12b>(- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.

   15.) Racemisches und optisch aktives 1o<-Äthyl-1ß-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-8-methoxy-1 ,2,3,^,6,7 ,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.

   16.) Racemisches und optisch aktives 1c^-Ä'thyl-1ß-[2'-(methoxycarbonyl) -äthyl] -10-me thoxy-1 ,2,3,4,6,7,12,12bc<.- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.

   17.) Racemisches und optisch aktives 1 .-A'thy 1-1 ß-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bc< -octahydroindolo[2,3-a·]chinolizin und sein Hydrochlorid.

   18.) Racemisches und optisch aktives 1«.-A'thyl-1ß-[2'-(methoxycarbonyl)-äthyl]-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.

   19.) 1c<-lthyl-1ß-[2' -(methoxycarbonyl)-2' -(hydroxyimino)- -äthyl]-10-brom-i ,2 ,3,4,6,7,12,i2b«,-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

   - 11 -

   20.) Racemisch.es 1c<-Äthyl-1 ß-[2' -(methoxycarbonyl)-2 '-

   -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydro chlorid.

   21.) Aikoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel

   IX ,

   worin

   entweder R₁- und R

   oder

   Hc und

   je 1 Wasser stoff atom bedeuten

   zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

   - OH

   darstellen

   und

   und R, für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom( en) stehen,

   einschließlich ihrer Epimere, Racemate, und optisch aktiven Antipoden sowie ihre Säureadditionssalze.

   - 12 -

   22.) Alkoxyhomoeburnane nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für welche R^ und R^ stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) sind.

   23.) 3(S),17(S)-11-Methoxy-14-oxo-E-homoeburnan.

   24.) 3(S),17(S)-11-Methoxy-14-oxo-15-hydroximino-S- -homoeburnan und sein Hydrochlorid sowie seine optisch aktiven Antipoden.

   25.) "Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) racemische oder optisch aktive Halogen-1-alkyl- -1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4, 6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-a-]chinolizine der allgemeinen Formel

   III ,

   worin

   für ein Halogenatom steht und

   R₃. und

   Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom(en) bedeuten, oder

   — 13 —

   Halogenhomoeburnane der allgemeinen Formel

   worin

   X und R, wie oben festgelegt sind,

   oder Salze dieser Verbindungen in Gegenwart von Katalysatoren mit Alkanolaten der allgemeinen Formel

   - Me

   XI

   worin

   . einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und

   lie für ein Alkalimetall stent,

   zu Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl] -1,2,3,4,6,7,12,-12b-octanydroindolo[2,3-a]cliino lizinen der allgemeinen Formel

   /3

   3 2 3 1 3 Π

   VIII ,

   bei welchen

   für einen Alkoxyrest der Formel

   in welcliletzterer

   * wie oben festgelegt ist,

   steht,

   und

   je 1 ',Yasserstoffatom bedeuten

   und

   R, und

   wie oben festgelegt sind,

   ' beziehungsweise Salzen derselben umsetzt oder

   b) racemische oder optisch aktive N-[J-(Hydroxy)- -valeroyl]-[alkoxy]-tryptainide der allgemeinen Formel

   - 15.-

   worin R. und R^ wie oben festgelegt sind, oder Salze derselben mit Ehosphoroxyhalogeniden und, gegebenenfalls, soweit nicht mit Salzen der genannten Verbindungen gearbeitet wird, gleichzeitig oder anschließend mit salzbildenden Säuren der Formel H⁺A", worin A~ für einen Säurerest steht, zu Alkoxy-1-alkyl-hexahydroindolochinoliziniumsalzen der allgemeinen Formel

   Ib

   worin R^ und R-, wie oben festgelegt sind und A~ für einen Säurerest steht, umsetzt sowie gegebenenfalls diese letzteren mit Basen zu Aiko xy-1 -alkyl-h.exah.ydr ο indo Io chino 1 i zine η der allgemeinen Formel

   VIb ,

   worin R^ und R, wie oben festgelegt sind, umsetzt gegebenenfalls diese letzteren mit Acrylsäureestern der allgemeinen Formel

   H 0

   = C - C - O - R,

   XII

   worin R^ wie oben festgelegt ist, und gleichzeitig oder anschließend mit salzbildenden Säuren der allgemeinen Formel H⁺B", worin B~ für einen Säurerest steht, zu Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-hexahydroindolochinoliziniumestern der allgemeinen Formel

   -17-

   B'

   VII ,

   worin R_x

   , R₇.

   _x. , R₇. und R^ wie oben festgelegt sind und B~ für einen Säurerest steht, umsetzt und gegebenenfalls diese letzteren an der Doppelbindung am Stickstoffatom zu Epimergemischen von Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)- -äthyl]-1,2,3,4»6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

   VIII ,

   bei welchen

   für einen Alkoxyrest der Formel

   - 18 -

   I₁ - O ,

   in welchletzterer

   R_x, wie oben festgelegt ist,

   steht,

   und

   je 1 ".Vasserstoffatom bedeuten

   IU und

   wie oben festgelegt sind,

   beziehungsweise Salzen derselben sättigt und gegebenenfalls diese Epimergemische trennt und/oder in Salze überführt sowie gegebenenfalls

   die nach a) oder b) erhaltenen Alkoxy-1-alky1-1-[2'- -(alkoxycarbonyl)-äth7l]-1,2,$,^-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel

   VIII ,

   IS

   bei welchen

   für einen Alkoxyrest der Formel

   in weichletzterer

   wie oben festgelegt ist,

   steht,

   und

   je 1 Wasserstoffatom bedeuten und

   R^ und R„ wie oben festgelegt sind,

   beziehungsweise Salze derselben mit starken Basen zu Alkoxyhomoeburnanen der allgemeinen Formel

   IX ,

   bei welchen
   Rc und R,

   R^, und R-

   je 1 Wasserstoffatom bedeuten und

   wie oben festgelegt sind,

   - 20 -

   oder Salzen derselben umsetzt und gegebenenfalls die letzteren zu Alkoxyhomoeburnanen der allgemeinen Formel

   bei welchen

   Er und

   zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel.

   = N - OH

   darstellen

   und

   R. und R₇, wie oben festgelegt sind,

   beziehungsweise Salzen derselben oximiert und gegebenenfalls die letzteren mit Alkanolen der allgemeinen Formel

   R₂ - OH

   XIII

   worin R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in Gegenwart von alkalischen

   - 21 -

   la

   Mitteln^ zu Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(ai:k:oxycarbonyl)- -äthyl]-1,2,5,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo]^,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

   - O - C

   VIII ,

   bei welchen

   für einen Alkoxyrest der Formel

   in weichletzterer

   y, und Yp

   R. wie oben festgelegt ist, steht,

   zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

   = N - OH

   bedeuten,

   - 22 -

   -JSSr -

   R^ für einen mit Rg identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom( en) steht und

   R, wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Salzen derselben umsetzt oder

   c) racemische oder optisch aktive Halogenhomoeburnan-15-oxime der allgemeinen Formel

   worin R, wie oben festgelegt ist und X für ein

   Halogenatom steht, oder Salze derselben im Falle der Herstellung von Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkox y c ar bonyl)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,-12b-o c tahydroindolo[2_i3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

   VIII ,

   bei welchen

   Z für einen Alkoxyrest der Formel

   in weichletzterer

   R₁ wie oben festgelegt ist, steht,

   T₁ und Y2 zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

   = N - OH bedeuten,

   R^ für einen mit Rp identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht und

   R^ wie oben festgelegt ist, sowie Ry, und R^ identisch sind,

   unmittelbar mit Alkanolaten der allgemeinen Formel

   R₁-O- Me XI ,

   worin R₁ und Me wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von Katalysatoren oder in sämtlichen Fällen mit Alkanolen der allgemeinen Formel

   - OH

   XIII

   worin R₂ wie oben festgelegt ist, in Gegenwart von alkalischen Mitteln zu Halogen-i-alkyl-1-
   -[2^l-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,A»6,7,12,12b-octse hydroindolo[2,3-a]ch.inolizinen der allgemeinen Formel

   VIII ,

   bei welchen

   Z für ein Halogenatom steht,

   Τ. und Y₂ zusammen einen Hydroxyiminorest der Formel

   = N - OH
   bedeuten,

   R. für einen mit R₀ identischen Al-

   kylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und

   R-.

   wie oben festgelegt ist,

   beziehungsweise Salzen derselben umsetzt und gegebenenfalls die letzteren mit Alkanolaten der allgemeinen Formel

   R₁-O-Me

   XI

   worin R. und Me wie oben festgelegt sind, in Gegenwart von Katalysatoren zu Alkoxy-1-alkyl- -1-[2'-(alkoxycarbony1)-äthyl]- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel

   VIII ,

   bei welchen

   für einen Alkoxyrest der Formel

   in welchletzterer

   steht,

   wie oben festgelegt ist,

   - 26 -

   und Yp zusammen einen Hydroxyimihorest der Formel

   = N - OH bedeuten,

   für einen mit lip identischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) steht und

   Ε, wie oben festgelegt ist, beziehungsweise Salzen derselben umsetzt

   und/oder in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)- -äthyl]-1,2,3 Λ,6,7,12,12b-octahydroindolo[ 2,3-a] chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Alkoxy-1-alky1-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-hexahydroindolochinolizinester der allgemeinen Formel VII umestert und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Alkoxy-1-alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der Alkoxy-1-alky1- -1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-alchinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Alkoxyhomoeburnane der allgemeinen Formel IX in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formeln VIII beziehungsweise IX oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls

   - 27 -

   - greine Spaltung der erhaltenen racemischen Alkoxy-1- -alkyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-äthyl]~ -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Verbindungen der allgemeinen Formeln VIa₁ VIb, VII beziehungsweise IX in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

   26.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung (en) nach Anspruch 2 bis 24· als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).

   Beschreibung