DE2726836A1 - 6,7-benzomorphane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

VOSSIUS VOSS'US HIl-TL

P.O. Box 8βΟ7β7 · βΟΟΟ München θβ

u.Z.} M 228
Case: AK 4/04

ACF CHEMIEFARMA N.V. Maarssen, Niederlande

" 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 21. Juni 1976, Großbritannien, Nr. 25 577/76

Die Erfindung betrifft neue 6,7-Benzomorphane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel .

Seit 1955 die ersten 6,7-Benzomorphane mit enalgetischer Wirkung bekannt wurden, nämlich die 5,9-Dialkyl-6,7-benzomorphane durch E.L. May und J.G. Murphy, J.Org. Chem. Bd. 20, S. 257 (1955), sind zahlreiche weitere Verbindungen dieses tricyclischen Ringsystems beschrieben worden. Eine Anzahl dieser Verbindungen sind Analgetica, Analgetica-Antagonisten oder aber sie zeigen eine Kombination dieser Eigenschaften, wobei der Substituent in der 2-Stellung, d.h. am Ring-Stickstoffatorn, die hauptsächliche Rolle spielt. Falls in der- 2»-Stellung eine Hydroxylgruppe vorhan-

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den ist, lassen sich beträchtliche Aktivitäten erzielen.

Einige 6,7-Benzomorphane wurden mit Erfolg als Arzneimittel angewandt; vgl. z.B. N.B. Eddy und E.L. May in "International Series of Monographs in Organic Chemistry", Bd. 8 Teil II (B), Pergamon Press (1966); A.F. Casy in "Progress in Medicinal Chemistry", Bd. 7, S. 229 (1970), Butterworths; H.W. Kosterlitz, H.O.J. Collier und J.E. Viliarreal in "Agonist and Antagonist actions of narcotic analgesic drugs",

MacMillan (1972); M.C. Braude, L.S. Harris, E.L May,

J.P. Smith und J.E. Villarreal in "Narcotic antagonists", Advances in Biochemical Psychopharmacology, Bd. 8 (1973). Gewöhnlich besitzen diese 6,7-Benzomorphane ein quatemäres Kohlenstoffatom in der ^-Stellung, während die 9-Stellung entweder unsubstituiert oder durch eine Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist.

6,7-Benzomorphane mit zwei quaternären Kohlenstoffatomen in der 5- und 9-Stellung sind bekannt; vgl. die GB-PS 1 299 der Anmelderin. 6,7-Benzomorphane mit einem quaternären Kohlenstoff in der 9-Stellung, das zwei Alkylreste trägt, und keinem Substltuenten in der 5-Stellung sind Gegenstand der britischen Patentanmeldung 7891/75. Unter einem "quaternären Kohlenstoffatom" wird hierbei ein Kohlenstoffatom ver- standen, dessen vier Valenzen alle an Kohlenstoffatome gebunden sind, die nicht zu funktioneilen Gruppen gehören.

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Andere Kohlenstoff-Substitutionsmuster in der 5- bzw. 9-Stellung bei bekannten 6,7-Benzomorphanen sind z.B.: •In Arylsubstituent in Ce in Kombination mit Wasserstoff oder mit einem oder zwei Alkylsubstituenten in Cq (vgl. z.B.

F.H. Clarke» R.T. Hill, J.K. Saelens und N. Yokoyama in "Advances in Biochemical Psychopharmacology^N Bd. 8, S. 81 (1973) und GB-PS 1 299 669), ein Alkylsubstituent in C_g und kein Substituent in der 5-Stellung (vgl. T. Oh-Ishi, A.E. Jacobson, R.S. Wilson, H. J.C. Yeh und E.L. May, J. Org.

Chem. Bd. 39, S. 1347 (1974); H. Inoue, T. Oh-Ishi und

E.L. Hay, J. Ned. Chem. Bd. 18, S. 787 (1973), keine Subs tituenten in der 5- und 9-Steilung (vgl. K. Kanematsu, R.T. Parfitt, A.E. Jacobson, J.H. Ager und E.L. May, J. Am. Chem. Soc. Bd. 90, S. 1064 (1968), K. Kanematsu, M. Takeda,

A.E. Jacobson und E.L. May, J.Med. Chem· Bd. 12, S. 405

(1969); M. Takeda, A.E. Jacobson, K. Kanematsu und E.L. May, J. Org. Chem. Bd. 34, S. 4154 (I969); K. Mitsuhasha, S. Shiotani, R. Oh-Uchi und H. Shiraki, Chem. Pharm. Bull. Bd. 17, S. 434 (1969), ein Hydroxyl- oder Acyloxysubstituent in der 5-Stellung und keine Substituenten in der 9-Stellung, (vgl. M. Takeda und E.L. May, J. Med. Chem. Bd. 13, S. 1223 (1970)) und ein Hydroxyl- oder Acyloxysubstituent in der 9-Stellung in Kombination mit einem Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylsubstituenten in der 5-Stellung und Wasserstoff oder einem niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylsubstituenten am anderen Cg (vgl. E.L. May et al., J. Org.Chem. Bd. 26, S. 188, 1621, 1954, 4536 (1961); J. Med. Chem. Bd. 8, S. 235 (1965); NL-OS 73.14758, 74,09743 und 75,04648;

L -»

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DT-OS 2 353 794; US-PS 3 853 889; J. Monkovic, Can.J.Che«. Bd. 53, S. 1189 (1975)). Weitere Alternativen, z.B. hinsichtlich der Substitution in anderen Stellungen als den vorstehend genannten 2-, 5- und 9-Stellungen, sind wenig bekannt.

Be wurde nun gefunden, da0 bestimmte 6,7-Benzomorphane mit einem Aryl- oder Heteroarylsubstituenten in der 9-Stellung pharmakologische Aktivität besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel I

(D

in der R eine substituierte oder unsubstituierte Fbenyl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe

-ζ 4

darstellt, R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet und R eine Alkylgruppe darstellt, oder, tells R ein Wasserstoffatom in der trans-Stellung zu R⁵ ist, •la Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cyanalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylalkyl-, Heteroarylalkyl- oder Heterocycloalkylalkylgruppe bedeutet, sowie deren optische Isomere und pharmazeu-

_L tisch vertragliche Salze. _,

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Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel» die mindestens eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz neben pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Bei einer Unterklasse der Verbindungen der Erfindung haben R , R², R , R und R⁵ die vorstehende Bedeutung, jedoch ist R* keine Hydroxyalkyl- oder substituierte Phenylalkyl-, Heteroarylalkyl- oder Heterocycloalkylalkylgruppe und R ist keine substituierte Heteroarylgruppe.

In den Verbindungen der Erfindung ist R z.B. eine Phenylgruppe, eine halogen-, alkyl-, trifluormothyl-, hydroxy-, alkoxy-, disubstituierte amino- (z.B. piperidin-) oder di alkylamino-substituierte Phenylgruppe oder eine Heteroaryl gruppe mit Schwefel oder Stickstoff als Heteroatomen, z.B. die Thienyl- oder Pyridylgruppe. Vorzugsweise ist R eine Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Alkylphenyl- oder Chlorphenylgruppe, wobei die unsubstituierte Phenylgruppe besonders bevorzugt ist.

ο
R ist z.B. ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Hydroxyl-,

Methoxy- oder Acetoxygruppe, vorzugsweise ein Wasserstoff-

atom.
25

R* ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Allyl- oder Butenylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe.

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R ist z.B. ein Wassers toff a torn, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, niedere Alkanoyloxy-mit bis zu vier Kohlenstoffatomen (z.B. Acetoxy-), Ehenylalkanoyloxy-, Alkylaroyloxy- oder Nicotinoyloxygruppe, vorzugsweise eine Hy- droxyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppo und insbesondere eine Hydroxylgruppe.

R⁵ ist z.B. ein Wasserstoffatorn oder eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-, iso- oder sek.-Butyl-, n-Hexyl-, Allyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, Propargyl-, Cyclopentyl-, Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylwethylgruppe, wo bed der Cycloalkylrest durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Cyclohexenylmethyl-, Cyanpropyl-, 2-Hydroxy-2-methylpropyl-, 2-Hydroxypropyl-, Methoxyäthyl-, 3-Methoxy- propyl-, Äthoxyäthyl-, 2-Hethoxy-2-Biethylpropyl-, 2-Methoxypropyl-, Phenäthyl-, p-Methoxyphenä.thyl-, p-Chlorphenäthyl-, p-Nitrophenäthyl- oder Heteroarylalkylgruppe, die vorzugsweise ein Sauerstoffatom enthält (z.B. die Furfuryl- oder 3-Purylmethylgruppe, wobei die Purylgruppe durch ein oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann) oder eine

Heterocycloalkylalkylgruppe, die vorzugsweise ein oder zwei Sauerstoffatome enthält (z.B. die Tetrahydrofurfuryigruppe). Vorzugsweise ist R⁵ eine Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, Allyl-, Methoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Äthoxyäthyl-, Phenäthyl-, p-Methoxyphenyläthyl-, Cyclopropylmethyl- oder Tetrahydrofurfuryigruppe und insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder p-Methoxyphenyläthylgruppe.

^L 709852/0921 ^J

Die Verbindungen der Erfindung enthalten als Grundgerüst den 6,7-Benzomorphankern der Formel Ia

(la)

Obwohl die Kohlenstoff atome in der 1-, 5- und 9-Stellung asymmetrisch sind, bestehen nur zwei diastereoisomere Formen, da die IminoäthanbrUcke zwischen C₁ und Cc auf die eis-(1,3-diaxiale)-Konfiguration beschränkt ist. Die Diastereoisomeren unterscheiden sich somit nur in der Konfiguration an 1 2

Cg, wo R und R Jeweils entweder eis oder trans zur IminoäthanbrUcke stehen können. Falls R trans zur Brücke und daher eis zu R βtent, liegt das α-Isomere vor. Falls R eis zur Brücke und daher trans zu R steht, wird das Isomer als β-Isomer bezeichnet.

Die ec-und B-Isomeren können theoretisch in zwei optisch iso meren Formen vorliegen, nämlich dem linksdrehenden und dem rechtsdrehenden Enantiomeren. Gegenstand der Erfindung sind sämtliche Isomeren der Formel I und deren Salze, Gemische aus zwei oder mehreren derartigen Isomeren sowie die Einzelisomeren in ihrer aufgetrennten Form. Die graphischen Darstellungen geben sowohl die razemischen dl-Gemische als auch die getrennten d- und 1-Isomeren wieder.

^L 709852/0921 ^J

Die pharmakologlschen Eigenschaften der Verbindungen der Er-

1 ο

findung richten sich nach der Art der Substituenten R , R ,

■kl ς

R , R und R . Die Verbindungen können anaigetische Aktivität oder morphln-antagonlstlsche Aktivität oder eine Kombination dieser Aktivitäten besitzen. Im letztgenannten Fall können die Verbindungen als Analgetica betrachtet werden, die eine geringere Sucht- und Gewöhnungsgefahr in sich bergen als bekannte morphin-ähnliche Drogen.

Die pharmakologlsche Aktivität der Verbindungen der Erfin-

1 2 dung hängt ebenfalls von der Natur der Substituenten R , R , R , R und R ab. Einige Verbindungen besitzen daher eine größer© pharmakologische Aktivität als andere. Zu den in dieser Hinsicht bevorzugten Verbindungen zählen solche (einschließlich der Enantiomeren und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze), bei denen R und R* cis-ständig sind und

12 U

(a) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R eine

Hydroxyl- oder Methoxygruppe ist,

(b) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatorn, R* eine Alky lgruppe und R eine Hydroxyl- oder Hethoxygruppe ist,

12 ^5

(c) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, R-* eine Al-

4 β

kylgruppe, R eine Hydroxyl- oder Hethoxygruppe und R^ eine Hethylgruppe ist,

(d) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff a torn, R^ eine Alkylgruppe, R «ine Hydroxylgruppe und R^ eine Hethylgruppe ist, (·) R eine Phenylgruppe, R «in Wasserstoff a torn, R^ «ine

^L 709852/0921 ^J

Γ Π

ι 4 5

Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und Fr eine Methylgruppe ist, insbesondere das (+)-Enantiomer,

(f) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, R-^ eine Äthylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R eine Methylgruppe ist,

Λ Ρ "*ί

(g) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, R^ oine n-Propylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R^ eine Methylgruppe ist,

12 3

(h) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffstow, R eine

4 *^

Allylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R·" eine Methylgruppe ist,

(i) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom, Br eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, R eine Methoxygruppe und R eine Methylgruppe ist,

is 1 2

O)R ein© o-Tolyl- oder m-Hydroxyphenylgruppo, R ein Was-

"5 4

serstoffatom, R^ eine Kethylcruppe, R eine Hydroxylßrup-

5
pe und R eine Methylgruppe ist,

12 "*»

(k) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atorn, R^ eine

L 5

Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R eine Äthyl-, Methoxj'äthyl-, Äthoxyäthyl- oder p-Methoxyphenäthylgruppe ist,

12 ^5

(l) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom, R^ eine

λ 5

Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R eine Tetrahydrofurfuryl-, Phenäthyl-, Allyl-, η-Butyl-, Cyclo-

propylmethyl- oder Methoxypropylgruppe ist,

1 P ^

(m) R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoffatom, R^p eine Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R^ eine Hydroxyalkylgruppe ist,
L 709852/0921 _,

12 ^

(η) R eine Phenylgruppe, R ein Wassers toff a torn, R·³ eine

Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R^ eine 2-Hydroxy-2-methylpropylgruppe ist oder

(o) R eine Phenylgruppe, R ein Wasser3toffatom, R* eine Äthylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R⁵ eine Äthyloder Methoxyäthylgruppe ist.

Verbindungen der Erfindung, die sich insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen eignen, sind z.B. 2^f,9-Dihydroxy-2,5-dimethyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan (beide Diastereoisomeren), 9-Chlor-2,5-dimethyl-2'-hydroxy-9-phenyl-e,7-benzomorphan, 9-Chlor~ 2,5-dimethyl-2·-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan, 2,5-Dimethyl-9-hydroxy-2^f-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan (beide Diastereoisomeren), 2,5-Diffiethyl-2^t-methoxy-9-phenyl-6,7-benzcmorphan (vorzugsweise das α-Isomer), 2'-Methoxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzoinorphan («-Isomer), 2'-Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan (α-Isomer) und die entsprechenden 5-Äthy!verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Gegenstand der Erfindung ist z.B. ein Verfahren zur Herstellung von Benzomorphanen der Formel I
(a) bei dem man ein Derivat der Formel I in einer oder mehreren Stufen in ein anderes Derivat der Formel I überführt;

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(b) in der R und R⁵ die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe, R eine Hydroxylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe und Ir eine Alky!gruppe ist, bei dem man eine Verbindung der Formel II

N alkyl

(ID

in der R* die zu Formel I genannte Bedeutung hat und X ein Vasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe ist, mit einer Organometallverbindung zu einer Verbindung der Formel III umsetzt:

alkyl

(in)

in der R die zu Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und R^ und X unverändert bleiben;

(c) bei dem man eine Verbindung der Formel III in einer oder Mehreren Stufen in eine andere erfindungsgemäße Verbindung überfuhrt; -

L 709852/0921

(d) in der R ein Wasserstoffatom und R eine Alkylgruppe ist und R , Rr und R die zu Formel I genannte Bedeutung

■χ ρ

haben, R^y jedoch koine Alkenylgruppe ist, oder in der R

ein Halogenatom, R ein Wasserstoff atorn oder eine Alkoxygruppe und R eine Alkylgruppe ist und R und R die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe und R keine Alkenylgruppe ist, bei dem man eine Verbindung der Formel III

alkyl

(IH)

in der R und R die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe und Br keine Alkenylgruppe ist, und X ein Wasserstoff atorn oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Halogen!erdungsmittel zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt:

alkyl

(IV)

R-

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in der R , R-' und X unverändert bleiben und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V reduziert:

in der R , Br und X unverändert bleiben, und gegebenenfalls die aromatische ÄtherfUnktion der Verbindung dor Formel V, in der X eine Alkoxygruppe ist, zu der entsprechenden 2'-Hydroxyverbindung der Formel XV spaltet:

N -

alkyl

(XV)

in der R und R* die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphcnyl- oder Alkoxyheteroalkylgruppe und R* keine Alkenylgruppe ist, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel XVII überführt:

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alkyl

(XVII)

U 1

in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist und R und Rr die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxylieteroarylgruppe und R keine Alkenylgruppe ist;

(e) in der Br eine Alkyl gruppe und R ein Wasserstoff a torn

1 ⁷J k
ist und R , R^ und R die zu Formel I genannte Bedeutung haben, bei dew wan eine Verbindung der Formel III

alkyl

(IH)

1 ^

in der R und R^ cis-ständig sind und die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyhateroarylgruppe ist, und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Lithium und flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung der Formel V reduziert:

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alkyl

(V)

1 3
in der X, R und R die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel V, in der X eine Alkoxygruppe ist, zu der entsprechenden 2·-Hydroxyverbindung der Formel XV spaltetJ

alkyl

(XVi

in der R und R die zu Formel I genannte Bedeutung hr.-ben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl-, oder Alkoxyheteroarylgruppe ist,

und gegebenenfalls die Verbindung der Fonael XV in eine Verbindung der Formel XVII überführt:

709852/0921

Ui

alkyl

(XVII)

a 1

in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist und R und

3 1

R die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R jedoch

keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist; (f) in der R*^ eine Alkylgruppe ist, R und R Hydroxylgruppen sind und R und R die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, bei dem man an einer Verbindung der Formel III

alkyl

(in)

Ji 3

1 3

in der R und Kr die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und X eine Alkoxygruppe bedeutet, eine Ätherspaltung zu einer Verbindung der Formel VIII durchführt J

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N alkyl

(viii)

1 ■?
in der R und Γτ die zu Formel I genannte Bedeutung ha-

1
ben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyhetero-

arylgruppe ist;

5 k

(g) in der R eine Alkylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und

die zu Fomel I ge

2 1

R ein Halogenatom ist und R und

nannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl-

und R keine Alkenylaruppe. ς oder Alkoxyheteroaryugruppe7ist, oder in der R^ eine Alkylgruppe ist, R die zu Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatorn ist, R^ die zu Formel I genannte Bedeutung hat, Jedoch koine Alkenylgruppe ist, R ein Wasserstoffatoin ist und R die zu Formel I genannte Bedeutung hat, bei dem man eine Verbindung der Formel VIII, in der R und R die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppo und R-' keine Alkenylgruppe ist, mit einem Halo genierungsiaittel zu einer Verbindung der Formel XX umsetzt: , N alkyl

(XX)

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in der Y ein Halogenatom ist und R und R unverändert bleiben,

und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XX zu einer

Verbindung der Formel XV reduziert:

-N nlkyl

(XV)

in o.er R und R^ unverändert bleiben, und gegebenenfallc die Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel XVII überführt:

alkyl

(XVII)

in der R die zu Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch keine Hydroxyphenyl-οder Hydroxyheteroarylgruppo ist, Br unverändert bleibt und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet;
(h) in der R^v eine Alkylgruppe und R eine Hydroxylgruppe ist,

R⁵ die zu Formel I genannte Bedeutung mit Ausnahme der

2 1

Alkenylgruppe hat, R ein Halogenatom ist und R die zu Formel I genannte*Bedeutung mit Ausnahme der Alkoxyphe-

709852/0921 _,

nyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe hat, oder in der R^ und

5 4

R-' die vorstehende Bedeutung haben, R die zu Formel I

genannte Bedeutung mit Ausnahme des Wasserstoffatoms hat,

2 1

R ein Wasserstoffatom ist und R die zu Formel I genannte Bedeutung hat, bei dem man an einer Verbindung der Formel IV

(IV)

in der X eine Alkoxygruppe und Y ein Ilalogenatom ist,

R¹ die zu Formel I genannte Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe hat

und R⁵ die vorstehende Bedeutung hat, _eine Atherspaltung zu einer Verbindung der Formel XX durchführt:

in der Br und Y unverändert bleiben und R die zu Formel I genannte Bedeutung mit Ausnahme der Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe hat,

und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XX zu einer Verbindung der Formel XV reduziert:

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(XV)

in der R und R unverändert bleiben, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XV in eine

Verbindung der Formel XVII überführtt

ilkyl

(XVII)

in der R die zu Formel I genannte Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe hat, R^

4 unverändert bleibt und R eine Alkoxy- oder Acyloxygrup pe ist;

(i) in der R , R , R und R"^ die zu Formel I genannte Bedeu-

1 ~*i 2

tung haben, R und R Jedoch cis-ständig sind, und R ein Wasserstoffatorn ist, bei dem man eine Verbindung der Formel V , ν

alkyl

(V)

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10 15 20 25

"fi" 2776836

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel XII N-dealkyliert:

(XII)

in der R , R* und X unverändert bleiben, und gegebenenfalls einen R -Substituents! unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII einführt?

,5

(XIII)

in der R , R und X unverändert bleiben und R die zu Formel I genannte Bedeutung mit Ausnahme des Wasserstoff atoms hat,

und gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formeln XII bzw. XIII, in der X eine Alkoxygruppe ist, zu einer Verbindung der Formel XIV spaltet:

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Zt-

5H

R'

(XIV)

1 -χ 1

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, und R die zu Formel I genannte Bedeutung hat, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XV in die Verbindung der Formel XVI überführt$

(XVI)

A TL 1

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe

/. 5

ist, R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist und R die

zu Formel I genannte Bedeutung hat,

(j) in der R , R und R die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R und R^ jedoch cis-ständig sind, R ein Wasserstoffatom und R eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, wobei jedoch R eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Rr ein-Wasserstoffatom ist, bei dem man eine

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Verbindung der Formel XII

(XII)

1 ^

in der X eine Alkoxygruppe ist und R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, unter Ätherspaltung in eine Verbindung der Formel XIIa überführt;

(XIIa)

1^

in der R und R"^ die vorstehende Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, und gegebenenfalls einen R -Substituenten unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV einführt:

(XIV)

HO

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in der R? die zu Formel I genannte Bedeutung mit Ausnahme des Wasserstoff atoms hat und R und R* unverändert bleiben,

und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XIV in eine Verbindung der Formel XVI überführt:

1 3 5
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet;

(k) in der R-⁵ eine Alkylgruppe ist, R , R^ und R die zu For-

mel I genannte Bedeutung haben und R eine Alkoxygruppe ist, bei dem man eine Verbindung der Formel III

alkyl

(in)

1 ^5 1

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgrup pe ist, und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygrup

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--25 -

pe bedeutet, in ein Alkalimetallhydroxylat Überführt und die erhaltene Verbindung dann zu einer Verbindung der Formel VI alkyliert:

alkyl

(VI)

R-

in der R , R^ und X unverändert bleiben und R eino AIkoxygruppe ist, und gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel VI, in der X eine Alkoxyßruppe ist, selektiv zu der entsprechenden 2'-Kydroxyverbindung der Formel XVIII spaltet:

- alkyl

(XVIII)

in der R , R^ und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XVIII in die Verbindung der Formel XIX überführt:

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alkyl

(XIX)

1^6 1

in der R , Fr und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe

L
ist, und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet;

(1) in der R-* eine Alkylgruppe ist, R , B? und R die zu Formel I gemannte Bedeutung haben, R jedoch kein Wasser-

2
stoffetwa ist, und R eine Alkoxygruppe bedeutet, bei dem man eine Verbindung der For&el VIII

N alkyl

(VIII)

11 1

in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, in ein Alkalimet&llhydroxylat überführt und hierauf die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel VI alkyliert:

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alkyl

(VI)

R-

6 1

in der X und R jeweils Alkoxygruppen sind und R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel VI selektiv zu der entsprechenden 2'-Hydroxyverbindung der Formel XVIII spaltet:

N — alkyl

(XVIII)

R-

1 Ί 6 1

in der R , R^ und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe

ist,

und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XVIII in die Verbindung der Formel XIX überführt:

709852/0921

alkyl

(XIX)

R-

in der R , R^J und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet,

(m) in der R* eine Alkylgruppe ist, R und R* die zu Formel I

2 U

genannte Bedeutung haben, R eine Acyloxygruppe und R

eine Acyloxy-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppe ist, bei dem man die Verbindung der Formel VIII

HO

alkyl

(VIII)

R-

zu der Verbindung der Formel IX acyliert:

alkyl

(IX)

R-

7 1 ""5

in der R' stets eine Acyloxygruppe ist und R und R die vorstehende Bedeutung haben,

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2776836

und gegebenenfalls die phenolische Estergruppe in der 2'-Stellung selektiv zu einer Verbindung der Formel X verseift:

-alkyl

(X)

in der R , R^D und R' die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyhoteroarylgruppe ist,

und gegebenenfalls die 2'-Hydroxylgruppe zu einer Verbindung der Fora el XI alkyliert b/.v;. acylicrt:

alkyl

(XI)

4 1 "3

in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist und R , R^v

7 1

und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine

Hydroxyphenyl- oder Kydroxyheteroarylgruppe ist; (η) in der R^ eine Alkylgruppe ist, H und R·³ die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R eine Acyloxy- oder Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatora oder eine Alkoxygruppe

2 U

ist, wenn R eine Acyloxygruppe bedeutet, oder R eine

Hydroxylgruppe ist, wenn R eine Hydroxylgruppe bedeutet,

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bei dem man eine Verbindung der Formel III

-N alkyl

(in)

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben,R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und X ein Wasserstoffatorn oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel VII acyliert:

N alkyl

(VII)

in der R , R^ und X unverändert bleiben und R' eine Acyloxygruppe ist,

und gegebenenfalls die Verbindung der Formel VII, in der X eins AlkoxytfjTuppe ißt, in die Verbindung der Formel VIII überführti _Ί1 ,

._ alkyl

(VIII)

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1 ■? ι

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist,

(o) in der R eine Alkylgruppe ist, R die zu Fonael I genannte Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyphenyl- oder Hydro-

2 3

xyheteroarylgruppe hat, R ein Wasserstoffaton ist, R^ die zu Formel I genannte Bedeutung hat, R eine Hydroxylgruppe ist und R und R cis-ständig sind, bei dem man eine Verbindung der Formel V

alkyl

II

R'

Λ TL A

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppo ist, und X eine Alkoxygruppe bedeutet, unter Spaltung der Ätherfunktion der 2'-Stellung in eine Verbindung der Formel XV überführt:

N alkyl

(XV)

R-

in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist;

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(ρ) in der R* eine Alkylgruppe ist, R und R* eis-ständig sind und die zu Formel I genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe und

τι ρ

R^ keine Alkenylgruppe ist, R ein Wasserstoff atom und R eine Hydroxylgruppe ist, bei dem man eine Verbindung der Formel XX

N alkyl

(XX)

1 2

in der Y ein Halogenatom ist und R und R die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel XV reduziert:

N — alkyl

(XV)

R-

1 3 in der R und R die vorstehende Bedeutung haben.

Falls Rr in den vorstehenden Verfahren eine Alkylgruppe ist, wird die Methyl- oder Äthylgruppe bevorzugt und die Methylgruppe besonders bevorzugt. In Verfahren,bei denen Verbindungen der Formel XV erhalten werden, ist R vorzugsweise eine Phenyl gruppe und R^ vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgrup-

_L pe, insbesondere eine Methylgruppe.

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-κ-

1 Verschiedene Reaktionsfolgen zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind In dem anschließendem Reaktionsßchema dargestellt: In diesem Reaktionsschema und in der folgenden Beschreibung wird R der Einfachheit halber als Methylgruppe

5 5 dargestellt; es versteht sich hierbei, daß R^ eine beliebige andere Alkylgruppe sein kann.

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Reaktionsschoma

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10

Die 9-Οχο-δ, 7-benzomorphane der Formel II können auf bekannte Weise hergestellt werden; vgl. z.B. E.L. May und J.G. Murphy, J.Org. Chem. Bd. 20, S. 257 (1955); J.G. Murphy, J.H. Ager und K.L. May, J.Org.Chem., Bd. 25, S.1386 (I960); S. Saito und E.L. May, J.Org.Chem. Bd. 26, S. 4536 (I96I); NL-OS 73.14758; M. Takeda, H. Inoue, M. Konda, S. Saito und H. Kugita, J.Org.Chem. Bd. 37, S. 2677 (1972); V.J. Ranus, "Improved synthesis and attempted modification of 2'-methoxy-2,5-dimethyl-9-oxo-6,7~benzomorphane Dies. Univ. Connect Storrs (Conn.). Zusätzliche Informationen finden sich in den vorstehend genannten Patentschriften und Veröffentlichungen von J. Monkovic.

20

Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzen mit Organometallverbindungen, vorzugsweise Organoallcalinetallverbindungeni R Me, v;obei Me vorzugsweise ein Lithiumatom ist, in 9-Hydroxy-6,7-benzomorphane der Formel III

_N

(III)

überführt werden. Bei dieser Reaktion ist es nicht möglich, in den Benzomorphankern einen Substituonten R einzuführen, der eine Hydroxylgruppe aufweict. Bei den Organoalkalimetallverbindungen: R He hat daher R die zu Formel I genani te Bedeutung, ist jedoch kein Wasserotoffatom oder eine

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Γ '

Phenyl- oder Heteroarylgruppe, die eine Hydroxylgruppe trägt.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel III unter Verwendung von Organoalkalimetallverbindungen ist in der Benzomorphanchemie neu. Die Verwen dung von Organometallverbindungen zur Einführung kleiner Alkylgruppen, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, in 6,7-Benzomorphane durch Umsetzen mit einer Carbonylgruppe (in C_Q) unter Bildung von tertiären Alkoholen ist zwar bekannt; Uberraschenderweise hat sich Jedoch gezeigt, daß dieses Verfahren mit Erfolg auch zum Einführen sperriger Phenyl- und Heteroarylgruppen in den Benzomorphankern angewandt werden kann.

Das vorwiegende Diastereoisomere der Formel III ist das

α-Isomer, bei dem die Substituenten R und R cis-ständig

1 ^ sind. Beim ß-Isomer stehen die Substituenten R und R^ trans zueinander. Aus Molekülmodellen der beiden Isomeren, bei denen R eine Phenylgruppe ist, läßt sich erkennen, daß in den Fällen, in denen R trans zu R^ steht, die o-Wasserstoffatome von R den Stickstoffatom des Piperidinrings sehr nahe kommen können. Im NMR-Spektrum werden daher diese o-Protonen nach niedrigem Feld verschoben (δ = 7,8 bis 8,4 ppm, falls R eine Phenylgruppe ist). Dieser Entschirmungseffekt wird bei den isomeren cis-Verbindungen nicht beobachtet. Die IR-Spek- IR-Spektren der α-Isomeren zeigen, daß die 9-Hydroxylgruppe eine Wasserstoffbrücke zum Piperidin-Stickstoffatom ausbildet, während diese Wasserstoffbrücke bei den ß-Isomeren nicht auftritt. Aus den DUnnschichtchromatogrammen ist ersichtlich,

^L 709852/0921 "*

daß die ß-Isomeren weniger polar sind als die α-Isomeren.

Die Verbindungen der Formel III sind als solcho Gegenstand der Erfindung; sie eignen sich Jedoch auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Erfindung. Behandelt E»an sie z.B. mit einem HalO£;enierui>G£iiöittel, vorzugsweise Thionylchlorid, so entstehen 9-Halt>ßcn-6,7-benzomorphane der Formol IV

CH,

(IV)

in der Y ein Hslogenatoia, vorzugsweise ein Chloratom, ist. Diese Halogcnierungsreaktion ist nicht anwendbar, wenn R^J eine Alkenylgruppe bedeutet, Om in <?ior,oa Fall R* an der Reaktion teilnimmt.

Von den erhaltenen Verbindungen der Formel IV entsteht vermutlich nur ein Isomeres, unabJiängie davon, ob laan ein «~ oder B-Isomer der Verbindung III halogeniert. Vermutlich oind R und R-^ in diesem Isomer cis-ständig.

Das Halogenatom der Verbindungen der Formel IV kann man durch Reduktion durch ein Wasü&rstoffatom ersetzen, wobei Verbindungen der Formel V entstehen:

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(ν)

Die Reduktion erfolgt z.B. unter Vervendung von LiAlH^, durch kathodioche Rcdulction oder katalytische Hydrierung, wobei letztere in allgemeinen bevorzugt i3t. Falls Jedoch ein weiterer, der katalytischen Reduktion zugänglicher Substituent vorhanden i£5t, wird die kathodische Reduktion bsvorzugt. Auch die Anwendung dieser kathodischen Reduktion in der Beur.omorphanch&aie ist neu und sehr vorteilhaft. Die entstohfetirlen Verbindungen der Formel V sind Gemische der beiden Diftotereoisomerön, wobei daa a-Isoiaere vorwiegt.

Die Verbinfimigen aer Formel V können direkt aus Verbindungen der Formel III durch Reduktion mit Lithium und flüssigem Ammoniak erhalten werden. Dieae Reaktion ist unabhängig davon möglich, ob R" eine Alkenylgruppe ist oder nicht, da die« se unter den angewandten Bedingungen nicht reduziert wird. Als Ausgangsnsaterialien für diese Reduktion sollten die α-Isomeren der Verbindung III verwendet werden, da mit den ß-Isomeren andere Produkte entstehen. Bei alleiniger Verwendung des a-Isomers als Ausgangsmaterial liegt auch das Produkt der Formel V hauptsächlich als α-Isomer vor, Jedoch können auch geringe Mengen des ß-Isoners gebildet werden.

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Zur Herstellung von 6,7-Benzoraorphanen der Formel I, in der R eine Alkoxygruppe ist, kann man Verbindungen der Formel III in ihre Alkalimetallhydroxylate überfuhren und hierauf mit einem Alkylhalogenid oder einem anderen geeigneten Alkylierungsmittel alkylieren, wobei Verbindungen der Formel VI entstehen:

10

R-

in der R eine Alkoxygruppe ist.

20

Die Acylierung von 6,7-Benzoraorphancjn der Formel III ergibt Verbindungen der Formel VII

(VII)

in der R eine Acyloxygruppe ist.

25

Die Alkoxygruppe, z.B. Methoxygruppe,X in Verbindungen der Formeln III, V oder VI kann unter Verwendung eines geeigneten Ätherspaltmittels, wie Bortribromid, in eine Hydroxylgruppe überführt werden, wobei Verbindungen der Formeln VIII,

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XV bzw. XVIII entstehen. Falls jedoch R* eine Alkenylgruppe ist, verwendet man vorzugsweise Natriumthioäthoxid; vgl. G.I. Feutrill und R.V. Mirrington, Tetrahedron Letters (1970), S. 1327.

Falls eine Verbindung zwei aromatische Äthergruppen enthält, werden bei der Ätherspaltung beide Gruppen gespalten. Dies muß bei der Synthese von Verbindungen der Erfindung berücksichtigt werden, wenn z.B. R eine alkoxysubstituierte Phenylgruppe ist. Die Ätherspaltung eines derartigen Substitu- enten ist jedoch ein geeigneter Weg zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, bei denen R eine Hydroxylgruppe enthält, wie etwa die Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppo.

Verbindungen der Formel VIII

N-CH,

(VIII)

lassen sich ontweder vorzugsweise durch Ätherspaltung von Verbindungen der Formel III herstellen oder durch Spaltung von Verbindungen der Formeln VI oder VII:

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^Χ (VI)

wobei X eine Alkoxygruppe ist.

N-CH₀

(VII)

Die Acylierung von Verbindungen der Formel VIII ergibt Verbindungen der Forael IX

N— CH,

(ix)

in der R eine Acyloxygruppe Ιεχ. Durch selektive Verseifung der Estergruppe in der 2'-Stellung der Verbindungen der For mel IX erhält man Verbindungen der- Kovuiol Χ

N-CH₃

(X)

Durch Alkylierung bzw. Acylierung der 2·-Hydroxylgruppe dieser Verbindungen erhält man Verbindungen der Formel XI

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N-CH.

£1

in der R cine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist.

10 15 20

Falls eine Verbindung zwei aromatische Hydroxylgruppen enthält, können beide alkyliert oder acyllert werden. Ist R z.B. eine hydro::ysubatituiertc Phenylgruppe, kann diese in eine Alkoxy- oder Acyloxy-substituierte Phenylgruppe überführt wertfen, wenn man 2·-Hydroxy-6,7-benzomorphane der Erfindung alkyliert bzw. acyliert.

Verbindungen der Formel VI

N — ClL

(VI)

25

in der R und X dieselben Alkoxygruppen darstellen, lassen sich durch Alkylierung von Verbindungen der Formel VIII herstellen:

(VIII)

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Im allgemeinen erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel VI Jedoch vorzugsweise durch die vorstehend beschriebene Alkylierung von Verbindungen der Formel III.

5 Verbindungen der Fonsei XVIII

N —CH.

(XVIII)

in der R eine Alkoxygruppe ist, ergeben bei der Alkylierung bzw. Acylierung Verbindungen der Formel XIX

(XIX)

in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist.

Verbindungen der Formel XX

N —CH,

(XX)

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in der Y ein Halogenatom ist, erhält man entweder durch Ätherspaltung von Verbindungen der Formel IV oder durch Halogenierung von Verbindungen der Formel VIII. Auch diese Halogenierung ist nicht anwendbar, wenn B? eine Alkenylgruppe

ist, da in diesem Fall R* an der Reaktion teilnimmt.

Die Verbindungen der Formel XX können durch Reduktion in Verbindungen der Formel XV

N -CH.,

(XV)

HO

und die Verbindungen der Formel XV durch Alkylierung bzw. Acylierung in Vorbindungen der Formel XVII

N —CH

(XVII

in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist, überführt werden.

Die vorstehenden Synthesen ergeben alle 6,7-Benzomorphane mit einer 2*-Methylgruppe. Es versteht sich jedoch, daß ausgehend von geeigneten N-Alkyl-Ausgangsmaterialien auch 6,7-Benzomorphane mit einer anderen Alkylgruppe in der 2-Stellung

hergestellt werden können.

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Die α-Isomeren der Formel V können nach bekannten Verfahren der Benzomorphanchemie N-deinethyliert werden, vorzugsweise nach dem von Braun-Bromcyanverfahren. Ausgehend von dem α-Isomer der Formel V erhält man daher Verbindungen der For-

⁵ mel XII

(XII)

R'

FaIs ein Gemisch der α- und ß-Isomeren verwendet wird, reagiert nur das α-Isomer auf Grund der nterischen Hinderung dos

ß-Isoraers. Der Substituent R kann in diese Verbindungen eingeführt werden; z.B. kann man die Verbindungen alkylicren oder acylieren (mit anschließender Reduktion der entstehenden Amidgruppe), vobel Verbindungen der Fcrrael XIII entstehen:

(XIII)

DIe Alkylierung und Acylierung erfolgt nach üblichen Verfahren zur Einführung von Stickstoffsubstituenten in Benzomorphane.

709852/0921 ..

10

Die Gruppe X kann in den bei Formel I definierten Rest R Überfuhrt werden. Durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XIII mit einem Ätherspaltmittel, vorzugsweise Bortribromid, erhält man daher, wenn X eine Alkoxygruppe ist, Verbindungen der Foreel XIV

(XIV)

R-

20

Diese Verbindungen können gegebenenfalls zu Verbindungen dor Formel XVI slltyliert oder acyliort werden. Falls R^ mit dem Ätherepaltsßittel reaeicren kenn, v/endet can vorzugsweise die umgekehrte Verfahrensweise an; d.h. die Verbindungen der Formel XII werden zunächst mit de» Ätherspaltmittel zu Verbindungen der Formel XIIa umgesetzt:

I N H

(XIIa)

R-

worauf man R^p unter Bildung von Verbindungen der Formel XIV einfuhrt. Die letztgenannten Verbindungen können gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel XVI alkyliert oder aeyliert werden.

L·

709852/0921

-AT-

Die vorstehend beschriebenen Synthesen ausgehend von Verbindungen der Formel II, bei denen X eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe ist, ergeben schließlich 6,7-Benzo-Borphane oit einer Sauerstoffunktion in der 2'-Stellung. Verwendet man dagegen als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel II, bei denen X ein Wasserstoffatom ist, so entstehen als Endprodukte 6,7-Benzomorphane der Erfindung, bei denen die 2*-Stellung unsubstituiert ist. Diese 6,7-Benzomorphane erhält man auch durch Eliminierung der 2·-Hydroxygruppe von 6,7-Benzomorphanen der Formel I, bei denen R eine Hydroxylgruppe ist, nach Üblichen Methoden zur reduktiven Abspaltung phenolischer Hydroxylgruppen von aromatischen Kernen, z.B. durch Umsetzen mit 1-Phenyl-5-chlortetravel oder mit Dicyclohexylcarbodiitaid und anschließende katalytisch^ Reduktion der Priiaärprodukte; vgl. W. J. Kusliner und J.W. Gates, J.Amer. Chem.Soc. Bd. 88, S. 4271 (1966) und E. Vowinkel und C. Wolff, Cheia.Ber. Bd. 107, S. 907 (WO.

Bei» Entwerfen einer Synthese für die Verbindungen der Erfindung ist darauf zu achten, daß nur der jeweils zu ersetzende oder zu modifizierende Substituent an der Reaktion teilnimmt. Falls zwei oder mehrere reaktive Substltuenten vorhanden sind, müssen entweder selektive Reaktanton verwendet werden oder aber man beschreitet einen anderen Syntheseweg. Bestimmte der vorstehend beschriebenen Reaktionsschritte können auch in einer anderen Reihenfolge oder gleichzeitig oder ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchgeführt werden. Alle diese Variationen sind Gegenstand der Erfindung.

* 709852/0921 ^J

Im Ringsystem der Verbindungen der Erfindung sind drei

asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden (C₁, C₅ und Cg). Da jedoch das Überbrückte tricyclische System (unter Einschluß von C₁ und Cc) fixiert ist, existieren nur zwei razemische Paare von Enantiomere!*. In zahlreichen der beschriebenen Reaktionen entsteht vorwiegend das Razemat mit eis-ständigen R und R (α-Isomer), während das trans-Iso&ier (ß) nur v/enig oder überhaupt nicht entsteht. Die Isoseren können getrennt werden. Das α-Isomer ist aufgrund seiner ausgeprägteren pharmakologischem Aktivität von größerer Bedeutung. Die Isomeren lassen sich in ihre optisch aktiven Enantiomeren auflösen, vorzugsweise durch Trennung ihrer Salze mit geeigneten optisch aktiven Säuren. Diese En&ntioraeren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Arzneimittel der Erfindung können zu Dosierungseinheiten formuliert werden, die oral, parenteral oder als Suppositorien verabfolgt werden. Im allgemeinen enthalten die Dosierungseinheiten 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg, einer Verbindung der Erfindung und sie können z.B. 1- bis 6-mal täglich verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel z.B. als Pillen, Lösungen, Tabletten oder Kapseln, vorliegen, die die

freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz enthalten.

709852/0921

FUr die parenterale Verabfolgung, z.B. die Injektion, bestehen die Arzneimittel z.B. aus einer Lösung einer Verbindung der Erfindung, vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, z.B. in Wasser. Im allgemeinen werden die Hydrochloride oder Lactate angewandt. Die Lösung weist hierbei einen geeigneten pH auf und kann z.B. iait Glucose oder Natriumchlorid isotonisch gemacht werden.

Für Suppositorien können die freien Basen oder pharmazeutisch verträglichen Salze zusammen mit üblichen Hilfßstoffen, wie Kakaobutter, verwendet werden.

Die Arzneimittel der Erfindung können gegebenenfalls andere Virkstoffe enthalten. Koabinationen dor Verbindungen dor Krfindung mit Dimethylsulfoxid sind ebenfalls Gegenstand dar Erfindung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

u 709852/0921

Beispiel 1

2, ^-Dimethyl-g-hydroxv-g'-roethoxv-^-phenvl-e^-benzomorphan (g- und ß-Isomer)

Eine Lösung von 1,5 g 2,5-Dimethyl-2·-methoxy-9-oxo-o,7-benzomorphan-hydrochlorid in 20 ml Wasser wird mit 2 ml konzentrierter Ammoniaklösung und 100 ml Äther geschüttelt. Die erhaltene Ätherlösung der freien Base wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der erhaltenen Lösung tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 20 ml einer 1 m Ätherlösung von Phenyllithiura· Nach 2 Stunden wird das Gemisch langsam in kaltes Wasser gegossen. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure trennt m&n die wäßrige Phase- ab, macht sie mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der getrocknete Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1.2 g eines festen Gemischs der zwei stereoisoineren 3asen in einem Verhältnis von etv/a 3 : 1 zurückbleiben Dieses Gemisch wird in 20 ml Petroläther (Kp. 60 bis SC⁰C) aufgelöst und über Nacht stehengelassen. Hierbei scheiden sich 500 mg Kristalle des a-Isomers ab.

Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den Rückstand an einer Säule, die 50 g Silicagel enthält, mit Cyclohexan/Aceton (7:3) als Laufmittel chromatcgraphiert. Das weniger polare ß-Isomer wird als erstes im Elua aufgefangen, worauf eine zusätzliche Menge des a-Isomers orhalten v/ird. Die Ausbeute an a-] sower (weiße Kristalle, F. 14 bis 150,5⁰C) beträgt COO ms, die des ß-Isomers (weiße Kristalle, F, 115 bis 117°C) 350 mg.

709852/0921 -

Im α-Isomer steht die 9-Phenylgruppe in Bezug auf den . 5-Methylsubstituenten in der cis-Stellung.

NMR (CDCl₃) : δ (CH₃C) 1,42 ppm (s), δ (CH₃N) 2,40 ppm (s) δ (CH₃O) 3,80 ppm (s), δ (H_arom) 6,6-7,5 ppm (8H).

Beim ß-Isomer stehen die beiden Substituenten in trans-Stellung zueinander.

NMR (CDCl₃): δ (CH₃C) 1,10 ppm (s), δ (CH₃N) 2,40 ppm (s), δ (CH₃O) 3,78 ppm (s), δ (H_arom) 6,6 - 7,4 ppm (6H), δ (H_arom) 8,3-8,5 ppm (2H,m).
10

Beispiel 2

5-Äthvl-9-hydroxv-2^l-methoxv-2-methyl-9-phenvl--6,7-benzomorphan-hydrochlorid, (α- und 3-Isomer)) Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Vervendung von 700 mg 5-Äthyl-2-methyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan und 15 ml einer 1 m Ätherlösung von Phenyllithium, wird ein Gemisch der beiden isomeren Basen in 82,5proζentiger Ausbeute erhalten.

Die Abtrennung und Reinigung der Isomeren erfolgt durch Säulenchromatographie (Silicagel und Benzol/Methanol (9 J 1) als Lauf mittel). Die Isomeren v/erden als Hydrochloride isoliert, wobei man 555 mg des Hydrochlorids des a-Isomers (F. 237 bis 241⁰C) und 244 mg des Hydrochlorids des ß-Isomers

(F. 224 bis 227°C) erhält.

7098.52/0921

Beispiel 3 5-Allvl-9-hydroxv-2'-methoxv^-raethyl-g-phenyl-S, 7-benzo rnorphan (g- und ß-Isomer)

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,1 g 5-Allyl-2^l-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan und 35 ml einer 1 m Ätherlösung von Phenyllithium wird ein Gemisch der beiden isomeren Basen in 77prozentiger Ausbeute erhalten. Die Säulenchromatographie erfolgt gemäß Beispiel 1, v/obei 1,7 g des a-Isomers und 0,3 g des ß-Isomers erhalten werden, die nicht kristallisieren. Das α-Isomer wird in das Hydrochlorid überführt; F. 235 bis 237⁰C (Zers.). Das ß-Isomer ergibt ein Hydrochlorid mit einem F. von 225 bis 227⁰C.

Beispiel A

5-(2-Butenvl)-9-hvdroxv-2^f-methoxy-2-rnethvl-9-phenvl-6_t7-benzomorphan-hydrochlorid, (or- und ß-Isomer) Nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(2-Bⁱatenyl)-2'-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan als Ausgangsmaterial wird ein Gemisch der beiden Stereoisomeren erhalten. Nach der säulenchromatographischen Trennung mit Silicagel als Absorbens und Äthylacetat als Laufmittel werden die Isomeren als Hydrochloride isoliert Hierbei erhält man das α-Isomer in 32prozentiger Ausbeute, F. 231 bis 233°C (Zers.) und das ß-Isomer in I3prozentiger Ausbeute, F. 212 bis 217°C (Zers.).

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Beispiel 5 2.^-Dimethyl-9-hydroxv-2'-methoxy-9-(p-methoxyphenyl)-6,7- benzomorphan-hydrochloric!, (α- und ß-Isomer) Zu einer schnell gerührten Lösung von 73,5 mMol Butyllithium in einem Gemisch aus 45 ml Hexan und 90 ml wasserfreiem Äther wird schnell eine Lösung von 9,12 g (48 mMol) p-Bromanisol in 60 ml wasserfreiem Äther getropft, wobei die Temperatur bei 15⁰C gehalten und das Gemisch mit Stickstoff bespült wird. Nach 10 Minuten tropft man eine Lösung von 5,96 g (24,3 mMol) 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzoraorphan in 60 ml wasserfreiein Äther schnell zu. Hierauf rührt man 2 Stunden bei 20⁰C und gießt dann das Reaktionsgemisch in ein Eis/ Wasser-Gemisch. Die weitere Verarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Hiertei werden 9,7 g eines Rohgemischs der Basen er*- halten. Durch säulenchromatographische Trennung und Reinigung des Öls mit Silicagel als Absorbens und Toluol/Athylacetat (8:2) als Laufmittel, werden die beiden Isoneren erhalten, die dann als Hydrochloride kristallisiert werden. Man erhält 4,0 g des a-Isomers, F. 205 bis 209°C (Zers.) und 0,66 g des ß-Isomers, F. I96 bis 198⁰C (Zers,).

Beispiel 6

2.5-Dimethyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-(o-rr.ethoxyphenyl )-6,7-benzomorphan-hydrochlorid. (a-Isomer) Nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von o-Bromanisol anstelle des p-Isomers, wird ein Geraisch der Stereoisomeren erhalten, das man auf übliche Weise durch Chromatographie an Silicagel mit Äthylacetat als Laufmittel

^L 709852/0921

Γ "1

trennt. Wegen der sterischen Behinderung verläuft die Reaktion in diesem Fall weniger glatt. Neben den isomeren Reaktionsprodukten werden etwa 50 % des Ausgangsmaterials isoliert. Das α-Isomer der gewünschten Verbindung wird in 20prozentiger Ausbeute als Hydrochlorid isoliert, F. 193 bis 199°C (Zers.). Das ß-Isomer wird in 2prozentiger Ausbeute in nichtkristalliner Form erhalten.

Beispiel 7

2, !3-Dimethyl-9-hvdroxy-2^>-nethoxy-9-(p-methylphenyl)-6_t 7-benzoinorphan-hydrochlorid

Nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von p-Bromtoluol anstelle von p-Bromanisol, wird ein Geraisch der isomeren Basen erhalten. Das Dunnschichtchromatogramm zeigt, daß das α- bzw. ß-Isomer in einem Verhältnis von 4 : 1 vorhanden sind. In diesem Fall wird keine Säulenchromatograph.ie durchgeführt und beide Isomeren v/erden als Gemisch der Hydrochloride (Ausbeute 7C Jj) erhalten, das als Ausgangsmaterial für die Umwandlung in die entsprechenden 9-Chlorverbindung (Beispiel 19) dient.

Beispiel 8
9-(p-Diriiethylamiiiophenyl)-2, S-dimethyl-g-hydroxy^' -methoxy- 6_t7-benzomorphan-dihvdroch]orid, (α- und ß-Isomer)

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von p-Brom-N,N-dimethylanilin anstelle von p-Bromanisol, wird ein Gemisch der Basen erhalten. Nach der chromatographischen Trennung an Silicagel mit. Toluol/Äthylacetat (8:2) als Laufmittel werden

^L 709852/0921 ^J

beide Isomeren als Dihydrochloride isoliert. Das Dihydrochlorid des a-Isomers (F. 195 bis 199°C) vjird in 30prozentiger Ausbeute, das ß-Isomer als amorphes Produkt in 15prozentiger

Ausbeute erhalten.
5

Beispiel 9

2, S-Dimethyl-g- (p-fluorT3henyl)-9-hydroxy-?.' -methoxy-6,7-benzomorphan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von p-Bromfluorbenzol anstelle von p-Bromanisol, wird ein Gemisch der isomeren Verbindungen erhalten, das nicht aulgetrennt, sondern in ein Gemisch der Hydrochloride (Ausbeute 78 Y>) überführt wird, das das cc- bzw. ß-Isomer in einem Verhältnis von 4 : 1

enthält.
15

Beispiel 10

2, 5-Dimethyl-9-hydroxy-2' -methoxy-9- (m-tri fluorine thy lphenvl )-e^-benzornoruhan-hydrochlorid

Zu einer kalten Lösung von 1,8 g (8 mMol) in 5 ml wasserfreiem Äther werden innerhalb 1 Stunde 3,6 ml einer 15prozentigen Ätherlösung von Butyllithium (8 mMol) getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch kontinuierlich gerührt und mit Stickstoff bespült, wobei man die Temperatur bei 0⁰C hält. Nach weiterem 2 1/2stündigem Rühren des Reaktionsge-

mischs bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 0,87 g (3,56 mMol) 2,5-Dimethyl-2^l-methoxy-9~oxo-6,7-benzomorphan in 10 ml wasserfreiem Äther zugetropft. Nach v/eiterer 16stündi- ger Umsetzung gießt man das Geraisch auf Eis. Die weitere Ver-

^{L N} 709852/0921 J

-56-

arbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Die basische Fraktion (1,3 g ) enthält die α- und ß-Isomeren in einem Verhältnis von A : 1. Die Auftrennung erfolgt durch Chromatographie an einer Silicagelsäule mit Äthylacetat als Laufmittel. Man erhält das α-Isomer als Hydrochlorid in einer Ausbeute von 540 mg (40 %), F. 205 bis 208⁰C (nach der Umkristallisation aus Methanol/Xthylacetat), Das ß-Isoraer v/ird nicht kristallin erhalten.

Beispiel 11

2.5-Dimcthvl-9-hvdroxv-2^t-methoxy-9-C2-thienyl)-6,7-ben2O" morphan-hydrochlorid, (or- und ß-Isomer) Eine Lösung von 2-Thienyllithium wird aus 1,02 g (12 mMol) Thiophen, das in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst ist, und 7,2 ml einer 15prozentigen Lösung von Butyllithium (12 ml-iol) in Hexan hergestellt. Zu dieser Lösung tropft man bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 870 mg (3,56 mMol) 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan, das in 5 ml Äther gelöst ist. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen. Die Säulenchromatographie wird an Silicagel mit Toluol/Äthylacetat (9 : 1) als Laufmittel durchgeführt. Beide Isomeren werden als Hydrochloride erhalten.

Nach der Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat schmilzt das α-Isomer bei 236 bis 239°C (Zers.), seine Ausbeute beträgt 600 mg(46 #), während das ß-Isoraer bei 196 bis 200⁰C (Zers.)

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-jr-

schmilzt; seine Ausbeute beträgt 100 mg (8 %).

Beispiel 12

2_f5-Dimethvl-9-hvdroxy-2^l-methoxv-9-(3-pyridvl)-6,7-benzomorphan-dihydrochlorid, (α- und ß-Isomer) Ein Gemisch aus 13,8 ml einer 15prozentigen Lösung von Butyllithiuia (22,5 mMol) in Hexan und 45 ml wasserfreiem Äther wird unter Stickstoff bei -35⁰C gerührt, wobei man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 3,3 g (21 mMol) 3-Broinpyridin in ^ 15 ml wasserfreiem Äther zutropft. Anschließend tropft man ebenfalls bei -35⁰C eine Lösung von 2,6g (10,5 mKol) 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzofflorphan in 24 ml wasserfreiem Äther zu. Man läßt die Temperatur auf 20'C steigen und rührt v/eitere 2 Stunden. Anschließend gießt man das Reak- ^⁵ tionsgeroisch in Eiswasser. Die v/eitere Verarbeitung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen. Hierbei v/erden 5,0 g eines öligen Basenge:n.i sches erhalten, das dor Säulenchromatographic an Silicagel (150 g) mit Äthylacetat, als Laufinittcⁿ; unterworfen v/ird. Das α-Isomer wird als Dihydrochlorid isoliert; Aur,-beute 196 g (45 i0, F. 255 bis 258°C. Das U-Isomer v/ird als kristalline Base erhalten; Ausbeute 0,84 g (21 ^l/J), F. 147 bis 150⁰C.

Beispiel 13

2, ^-Diinethyl-g-hydroxy- 2 ' -mcthoxy-9- (4-pyridyl)-6, 7-benzomorphan-dihydrochlorid, (τ-Isomer)

Gemäß Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von 4-Brompyridin anstelle von 3-Brompyri-din, v/ird die gewünschte Verbindung als

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Γ

kristallines Dihydrochlorid des α-Isomers erhalten, das man aus Methanol/Äthylacetat urakristallisiert. Ausbeute 40 %; F. 237 bis 244⁰C (Zers.) Das reine ß-Isomer wird nicht erhalten.

Beispiel 14

9-Hvdroxv-2¹-methoxy-2-methyl-9-phenyl-5-propvl-6,7-benzo-morphan-hydrochlor.id
Ein rohes Gemisch aus 349 mg der Hydrochloride der α- und

¹^ ß-Isomeren von 5-Allyl-9-hydroxy-2'-raethoxy-2-iiiethyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 3 wird in 5 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Verwendung von 50 ml eines 5prozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators katalytisch hydriert. Die berechnete V/ass ers to ff in enge wird innerhalb 1 1/2 Stunden absorbiert. Hierauf filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab, wobei 340 mg eines nicht-kristallinen Gemischs der Hydrochloride der a- und ß-Isorneren zurückbleibt. Das Produkt wird zur Herstellung der entsprechenden 9-Chlorverbindung gemäß Baispiel 17 verwendet..

Beispiel 15

9-Chlor-2, 5-dinet.hy3--2^f-niethoxv~9"Phenyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 5 ml Thionylchlorid und 360 mg (1 mMol) des α-Isomers von 2, 5-Dirnethyl-9-hydroxy-2' -methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid v/ird 3 Stunden unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eis/ Wasser gegossen. Bei de"r Zugabe von Ammoniumhydroxid bis zur

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alkalischen Reaktion scheidet sich das Produkt ab. Es wird mit Chloroform extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet und eindampft. Hierbei werden 520 mg des Reaktionsprodukts gewonnen, das nach Zugabe von 10 ml Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C) kristallisiert. Es werden 250 mg weiße Kristalle erhalten, F. 127 bis 131°C.

Beispiel 16

^ morphan-hydrochlorid

1,120 g eines Gemisches der Hydrochloride der α- und ß-Isomeren von 5-Äthyl-9-hydroxy-2' -methoxy^-raethyl-g-phenyl-G, 7-benzomorphan aus Beispiel 2 und 7 ml Thionylchlorid worden 3 Stunden auf 60 bis 70⁰C erwärmt. Bei der weiteren Verarbei-

^ tung gemäß Beispiel 15 v/erden 0,9 g (86 >ί) der gewünschten Verbindung erhalten, die in das Hydrochlorid überführt wird, F. 222 bis 225°C (Zers.).

Beispiel 17 9-Chlor-2'-methoxv-2-nethvl--9-phenvl-5-propyl-6_t7-bGnzomorphan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 15, dedoch unter Verwendung von 388 mg eines Rohgemisches der α- und ß-Isomeren von 9-Hydroxy-2'-methoxy-2-methyl-9-phenyl-5-propyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid als Ausgangsmaterial werden 300 mg (81 ^C,Q der gev/Unschten Verbindung erhalten, die man in das Hydrochlorid überführt, F. 217^&C (Zers.).

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Beispiel 18 9-Chlor-2.5-dimethyl-2'-methoxy-9-(p-methoxyphenyl)-6,7-ben zomorphan-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 0,9 ml Thionylchlorid und 300 mg des ß-Isomers von 2,5-Dimcthyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-(p-methoxyphenyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 5 wird 48 Stunden bei 20⁰C gerührt. Bei der weiteren Verarbeitung gemäß Beispiel 15 wird die gewünschte Verbindung in 35prozentiger Ausbeute erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 204 bis 207°C (Zers.).

Beispiel 19

9-Chlor-2,5-dimethyl-2^>-mcthoxy-9-(p-methylphenyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlori d

Gemäß Beispiel 15, jedoch unter Verwendung eines Gemische der Hydrochloride der α- und ß-lcomercn von 2,5-Dimethyl-9-hydroxy-2¹-methoxy-9-(p-methylphenyl)-6,7-benzomorphan aus Beispiel 7 als Ausgangsmaterial, wird das gewünschte Produkt als Hydrochlorid in 30prozentiger Ausbeute erhalten, F. 227 bis 232⁰C.

Beispiel 20

9-Chlor-2,5-dimethvl-9-(p-fluorphenvl)-2'-methoxy-6.7-benzomorphan-hvdrochlorld

²^ Gemäß Beispiel 15, jedoch unter Vervrendung eines Gemischs der Hydrochloride der α- und ß-Isoraeren von 2,5-Dimethyl-9-(pfluorphenyl)-9-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan aus Beispiel 9-als Ausgangsmaterial, wird die gewünschte Verbindung

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in 35prozentiger Ausbeute als Hydrochloric! erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äthylacetat bei 207 bis 209⁰C (Zers.) schmilzt.

Beispiel 21 2,5-Dimethyl-2'-methoxv-g-phenyl-G,7-benzomorphan-hydrochlorid (oc- und ß-Isomer)

Eine Lösung von 378 mg des Hydrochlorids von 9-Chlor-2,5-dimethyl-2^l-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 15 in 10 ml absolutem Äthanol v/ird katalytisch hydriert, in-dem man das Gemisch in einer V/asserstoffatmosphäre bei Normaldruck und Raumtemperatur unter Verwendung von 200 ng 5prozentigem Palladium-auf- Aktivkohle als Katalysator· schüttelt. Die berechnete V/a ss er stoffmenge ist nach 30 Minuten absorbiert.

Hierauf filtriert, man den Katalysator ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, v/obei 370 :ng des rohen Reaktionsprodukts erhalten werden Dieses besteht aus einem Gemisch der ex- und ß-Isomeren, die durch Chromatographie an einer Säule aus 20 g Silicagel getrennt v/erden, Als Lauf mittel dient Benzol/Methanol (9 : 1). Auf diese Weise erhält man nach Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoff 340 mg des Hydrochlorids des a-Isomers (F. 241 bis 2hh°C; Erweichung bei 230⁰C) und 25 mg des Hydrochlorids des ß-Isomers (F. 213 bis 216⁰C; Erweichung bei 185°C).

Beispiel 22

5-Ä*thyl-2' -methoxy^-methyl-g-phenyl-^, 7-benzornorphan-hydrochlorid, (a- und ß-Isomer)

, Gemäß Beispiel 21 werden 1,96 g (5 mMol) 9-Chlor-5-äthyl-2·- ,

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methoxy-2-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 16. katalytisch hydriert. Das erhaltene Reaktionsprodukt, das aus 1,5 g eines Gemisches der Hydrochloride der beiden Isomeren besteht, wird in die freien Basen überführt und an einer Säule aus 140 g Silicagel mit Benzol/Methanol

(8 : 2) als Laufmittel chromatographiert. Nach der Trennung v/erden die Isomeren als Hydrochloride isoliert, wobei die Ausbeute des a-Isoraers (F. 236 bis 2.46⁰C) 1,0 g und die des ß-Isomers 250 mg beträgt,
10

Beispiel 23

2'-Methoxv-2-methyl-9-phenyl-.^c3--propyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid, (rc- und B-Isomer )
Gemäß Beispiel 21, jedoch unter Verwendung von 9-Chlor-2'-methoxy-2-methyl-9-phenyl-5-propyl-6,7-benzomorphan-hydro- chl.orid gcirüß Beispiel 17 als Ausgangcinaterial, v/erden die gewünschten Verbindungen erhalten, wobei die Ausbeute des a-Isomers (F. 202 bis 206°C) 50 ^:/i und die des ß-Isomers (F. 205 bis 210⁰C) 18 % betrogt.

Beispiel 24

2.J 5-Di:ncthyI--9·- (p-fluorphenyl)-2' methoxy-6,7-benzomorphan- hydrochlorid, (c:~ und ß-Isomer)
Gernäß Beispiel 21, jedoch unter Verwendung von 9-Chlor-2,5-dimethyl-9-(p-fluorphenyl)-2' -methoxy-6, 7-benzornorphan-hydrochlorid aus Beispiel 20 als Ausgangsmaterial, wird ein Gemisch der beiden Isomeren erhalten. Dieses wird an Silicagel als Adsorbens und Methanol/Äthylacotat (3:1) als Laufmit-

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tel chromatographiert. Die Ausbeute an α-Isomer (F. 222 bis 232°C; Zers..) beträgt 37,5 %, die an ß-Isomer (213 bis 218°C; Zers.) 7 %.

Beispiel 25

2.5-Dimethvl-2'-methoxv-9-(p-methvlpheny3.)-6, 7-benzomorphanhydrochlorid, (α-Isomer)

Die Verbindung wird durch kathodische Reduktion von 9-Chlor-2, 5-dimethyl-2' -methoxy-9- (p-methylpheriyi )-6,7-benzomorphanhydrochlorid aus Beispiel 19 hergestellt. Hierzu elektrolysiert man eine Lösung von 4 g der 9-Chlorverbinclung in 100 ml Methanol, das 4,0 g Tetramethylammoniumchlorid enthält, mit Quecksilber (Oberfläche +, 25 cm") als Kathode. Die aus einem porösem Becher mit einem Durchmesser von 2 cm bestehende Anodenkammer enthält V/asser sov/ie einen Graphitstab (wirksame Oberfläche: 5 cm ) als Anode. Die etwa 1 Stunde dauernde Reduktion wird bei einer Anfangsspannung PO V und einer konstanten Stromstärke von 0,5 A durchgeführt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Salzrückstsnd in V/asser aufgenomraen. Anschließend macht man die wäßrige Lösung durch Zusatz von Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert dann mit Chloroform. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,4 g eines Basengemisches aus den α- und ß-Isomeren in einem Verhältnis von 20 : 1 erhalten v/ird. Dieses Verhältnis ergibt sich aus dem NI-IR-Spektrum. Nach der Chromatographie an einer Säule aus 81 g Silicagel mit Toluol/ Methanol (40 : 1) als Laufmittel v/erden 1,7 g (50 '/£) des reinen a-Isomers erhalten,- das jedoch weder als freie Base noch

L als Hydrochlorid kristallisiert. J

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Beispiel 26 5-Allyl-2'-methoxy^-methvl-Q-phenyl-e.7-benzomorphanhvdrochlorid. (g-Isomer)

1,5 g einer 33proζentigen Dispersion von Lithiummetall in Vaseline (entsprechend 70 mMol) Lithium) werden mit 25 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Zu der Suspension tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,4 g (4 mMol) des a-Isoraers von 5-Allyl-9-hydroxy-2'-methoxy-2-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 3· Das gerührte und mit Stickstoff gespülte Gemisch wird auf -40°C abgekühlt, worauf man 75 ml flüssiges Ammoniak langsam zutropft. Nach 15 Minuten gibt man eine Lösung von 15 g Brombenzol in 20 ml wasserfreiem Äther zu. Hierbei verschwindet die blaue Farbe des Reaktionsgemisches. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks werden 25 ml Was- ser und 25 ml Äther zugesetzt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Hierauf macht man den wäßrigen Extrakt mit Ammoniurahydroxid alkalisch und schüttelt dreimal mit 25 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einjedampft. Hierbei bleiben 1,1 g eines basischen Materials zurück, das nach Aussage des NMR-Spektrums aus der gewünschten Verbindung im Gemisch mit einer geringen Menge der entsprechenden 5-Propylverbindung besteht. Offensichtlich ist die Allylgruppe unter den angewandten Reduktionsbedingungen nicht vollständig inert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 220 bis 223°C (Zers.). Es ist kein ß-Isomer vorhanden.

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Beispiel 27 2.5-Dimethyl-2*-hydroxy-g-phenyl-e.7-benzomorphan-hydrobromid und -hydrochlorid, (α- und ß-Isomer) 150 mg des a-Isomers von 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 21 werden 3 Stunden mit 5 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen scheiden sich 90 mg des kristallinen Hydrobromids der gewünschten Verbindung ab, F. 252 bis 255 C. Man löst die Kristalle in V/asser und macht die wäßrige Lösung mit /jnmoniumhydroxid alkalisch. Hierauf extrahiert man die Base mit Chloroform und verarbeitet den Extrakt weiter auf das Hydrochlorid des et-Isomers der gewünschten Verbindung F. 243 bis 246°C (Zers.). Das ß-Isomer wird auf dieselbe Weise, jedoch ausgehend von 153 mg des ß-Iso;aers der 2^t-Methoxyverbindung, hergestellt. Die erhaltenen 120 rag des Hydrobrornids v/erden in das Hydrochlorid überführt, F. 230⁰C (Zers.).

Beispiel 28

^⁰ 5-Äthyi -2 '-hydroxy-2-methyl-9-ph&nyl"6,7''bengpmo3:j)han_::hydro~ bromid und-hydrochlorid, (α- und ß-Isomer) Gemäß Beispiel 27, jedoch ausgehend von 1,2 g des a-Isomers von 5-Äthyl-2'-methoxy-2-!:iethyl-9-phcnyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid aus Beispiel 22, wird das α-Isomer der gewünschten Verbindung als Hydrochlorid erhalten (800 mg; 56 Ji) das man in das Hydrochlorid überführt, F. 193 bis 194°C; Erweichung bei 183⁰C unter Verlust des Kristallwassers.

■ 709852/0921 ,

Beispiel 29 2'-Hydroxy-^-methyl-g-phenvl-5-propyl-6.7-benzomorphanhydrochlorid. (g-Isomer)

Zu einer gerührten Lösung von 187 mg (0,5 mMol) 2'-Methoxy-2-methyl-g-phenyl-S-propyl-e.y-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 23 in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei -10⁰C eine Lösung von 0,10 ml (1 mMol) Bortribromid in 10 ml Methylenchlorid getropft. Man läßt die Temperatur auf 20⁰C steigen und hält das Gemisch bei dieser Temperatur . ¹⁰ 3 Stunden. Durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Äther v/erden die Borhalogenide versetzt, worauf man das Gemisch 15 Minuten rührt und dann unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird mit verdünntem Ammoniuinhydroxid und Chloroform geschüttelt. Der Chlorofοrrcextrakt wird getrocknet und dann ^ eingedampft, wobei das α-Isomer der gewünschten Verbindung in 70prozentiger Ausbeute zurückbleibt. Es wird in das Hydrochloric! überführt, F. 202 bis 206°C.

Beispiel 30

^ 5-Allyl--2' -hydroxy-2-methyi -9-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid, (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, jedoch ausgehend von 185 mg des a-Isomers von 5-Allyl-2^f-Methoxy-2-rnethyl-9-phenyl-6, 7 benzomorphanhydrochlorid aus Beispiel 26 wird die gewünschte Verbindung erhalten. 150 mg (9^l< '/>) des Rohprodukts werden in das Hydrochlorid überführt, F. 190 bis 192°C (Zers.).

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Beispiel 31 2.5-Dimethvl-2'-hydroxv-9-(p-methylphenyl)-6.7-benzomorphanoxalat. (α-Isomer) ' /

. Gemäß Beispiel 27, jedoch ausgehend von dem α-Isomer von 2,5-Dimethyl-2·-methoxy-9-(p-methylphenyl)-6,7-benzomorphanhydrochlorid gemäß Beispiel 25, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Sie wird durch Säulenchromatographie mit SiIicagel ab Absorbens und Äthylacetat als Laufmittel gereinigt. Die Verbindung wird als Oxalat isoliert, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 196 bis 2OU⁰C (Zers.) schmilzt. Ausbeute: 30 Ja.

Beispiel 32

2,5-Dimethyl-9-(p-fluorphenvl·)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanhydrochlorid,(g-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, jedoch ausgehend von dem a-lsomor von 2,5-Dimethyl-9- (p-fluorphenyl)-2'-inethoxy- 6,7-benzomorphanhydrochlorid gemäß Beispiel 24, wird die gewünschte Verbindung in 54prozeHtiger Ausbeute erhalten, F. 213 bis 221⁰C (nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat).

Beispiel 33 2¹ .q-Dimethoxv^^-dimethyl^-phcnvl-e.y-benzomorphan hvdrochlorid, (α-Isomer)

Eine gerührte Lösung von 3,0 g (9,2 mMol) des a-Isomers von 2,5-Dimethyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 1 in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0⁰C mit 6 ml (120 mMol) Methyljodid und 3 g (125 mMol) .Natrium-

L. hydrid in Form einer 50p>tozentigen Suspension in öl versetzt, -J

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-Jfc-

worauf man weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre rührt. Hierauf gießt man das Gemisch in Wasser, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Er besteht aus dem MethylJodid der gewünschten Verbindung, Ausbeute 1,7 g(43 Y*), F. 23O⁰C. Ein Gemisch dieses Methyljodids mit 2,0 g (7,5 mMol) Triphenylphosphin und 15 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und in V/asser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und dann mit Toluol geschüttelt, um das Triphenylphosphin zu entfernen. Hierauf macht man mit Ammoniumhydroxid alkalisch und extrahiert nochmals mit Toluol. Der Toluolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,3g der gewünschten Verbindung als sirupartige Base zurückbleiben. " Diese wird mit Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt, das nach dem Umkristallisieren aus 1-lethanol/Äthylacetat in einer Ausbeute von 1,3 g (85 ¹A) in Form weißer Kristalle erhalten wird, F. 239 bis 241⁰C.

Beispiel 34 2',9-Dimethoxy-2,5-dimethvl~9--phenyl-6, 7-benzomorphanhydrochlorid. (ß-Isomer)

Eine gerührte und mit Stickstoff gespülte Lösung von 1,4 g (4,35 mMol) des ß-Isomers von 2,5-Dimethyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan in 16 rnl Tetrahydrofuran wird mit 3,2 ml (65 mMol) Methyljodid und dann bei 0 C mit 1,6 g (32 mMol) Natriumhydrid versetzt. Nach 3stündiger Reaktion bei Raumtemperatur werden Wa'sser und Äther vorsichtig zuge-

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geben. Hierauf säuert man das Gemisch an und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Toluol extrahiert. Durch Eindampfen des Extraktes erhält man 1,0 g (70 %) der gewünschten Verbindung als Base, F. 179 bis 181⁰C. Diese wird in 1,07 g des Hydrochlorids überführt, F. 177 bis 180⁰C.

Beispiel 35 2, 5-Dimethyl-9-ätho;:y-?' -methoxy-g-'phenyl-o, 7-bonzo:norphan hydrochloricl, (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 34, jedoch ausgehend von dem α-Isomer von 2,5-Dimeth3^1-9-hydroxy~2' -methoxy-9-phenyl-6,7~benzomorpharj gemäß Beispiel 1 und durch Umsetzen mit Äthyljodid als Alkylierungsmittel unter Rückfluß, \iird die gewünschte Verbindung erhalten. Diese wird als Hydrochlorid ic-oliert und aus Methanoi/ Äthylacetat uakristallisiert, Ausbeute 40 ^c/»; F. P.UC bis 2AA⁰C.

Beispiel 36

^⁰ 2, 5-Dimethyl--9-äthoxy-2' -methoxy-g-phcnyl-e, 7"b^nzomorph^.nhydrochlorid, (ß-Isomer)

Gemäß Beispiel 35, jedoch unter Verwendung des n-Isomers der Ausgangsverbindung aus Beispiel 1 anstelle des ß-Isomers, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 75 %, F. 182 bis 184⁰C.

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Beispiel 37 *

2, 5-Pimethyl-2'-methoxy-g-phenyl-g-propoxy-e.7-benzomorphane oxalat, (rc-Isomer)

Gemäß Beispiel 35, jedoch unter Verwendung von n-Propylbromid als Alkylierungsmittel und durch 48stündiges Kochen unter Rückfluß, wird die gewünschte Verbindung als Oxalat erhalten, das man aus Aceton umkristallisiert, Ausbeute 58 %, F. 227 bis 230⁰C.

Beispiel 38 5-Allvl-2',g-dimethoxv-^-methyl-g-phenyl-S.7-benzomorphanhydrochlorid, (α-Isomer)

Ein Gemisch aus 1,4 g (4,0 mMol) des a-Isoaers von 5-Allyl-9-hydroxy-2¹~methoxy-2-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 3, 25 ral Tetrahydrofuran und 5,68 g (40 inMol) Methyljodid wird unter Rühren bei 0⁰C mit 0,9 g (20 mMol) Natriumhydrid versetzt. Man rührt v/eitere 1 1/2 Stunden bei 40⁰C und setzt dann vorsichtig 20 ml Wasser zu anschließend trocknet man das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Toluol extrahiert, Durch Abdampfen des Toluole erhält man 1,14 g (7ß /*) der Base, die in das Hydrochlorid überführt wird, F. 174 bis 177⁰C (Zers ).

Beispiel 39 5-Allyl-2',9-dimethoxy-2-methy]-9-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid, (ß-Iso;ner)

Gemäß Beispiel 38, jedoch unter Verwendung des entsprechenden ß-Isoraers als Ausgangsmaterial, wird die gewünschte Ver-

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ride

, 2

bindung erhalten, Ausbeute 80 %, F. des Hydrochlor 195 bis 198°C.

Beispiel 40

9-Acetoxy-2,5-dimethyl-2'-methoxy-g-phenyl-o,7-benzomorphanoxalat. (q-Isomer)

Ein Gemisch aus 4,8 g lOOprozentiger Phosphorsäure, 20 ml Acetanhydrid und 1,8 g (5,6 mMol) des a-Isomers von 2, 5-Dimethyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 1 wird 30 Minuten unter Rühren auf 60⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen gibt man vorsichtig Y/asser zu und macht das Gemisch mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Anschließend extrahiert man mit Äther und erhält durch Eindampfen des Extrakts 1,6 g der gewünschten Verbindung als sirupartige freie Base, die in Aceton gelöst wird. Durch Zugabe einer Acetonlösung von Oxalsäure scheidet sich aus dieser Lösung das Oxalat ab, Ausbeute 1,7 g (65 56), F. 210 bis 212⁰C.

^Beispiel 41 2* ^Dihydroxy^. 5-dimethyl-9-phenyl-6, 7-benzomorphan, (α-Isomer)

Zu einer gerührten Lösung von 400 mg (1,11 mMol) des oc-Isomers von 2, 5--Dimethyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 1 in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 0,5 ml Eortribromid in 10 ml Methylenchlorid getropft. Hierauf rührt man weitere 3 Stunden und gießt dann das Gemisch*in Eis/Uasser. Die wäßrige Phase wird

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mit Äther extrahiert und dann mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das gewünschte Produkt scheidet sich als kristalliner Niederschlag ab, Ausbeute 330 mg (97 %), F. 185 bis

188⁰C.
5

Beispiel 42

2',9-D.lhydi oxy-2,5-dimethyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochloric!, (ß-Isorner)

Durch Umsetzen von 280 mg (0,78 ml^vlol) des Hydrochloride des ß-Isomers der Ausgangsverbindung aus Beispiel 41 mit Brotribromid gemäß Beispiel 41 wird die gewünschte Verbindung hergestellt. In diesem Fall bewirkt die Zugabe von Ammoniumhydroxid jedoch keine Abscheidung eines kristallinen Produkts. Das wäßrige Gemisch wird daher mit Chloroform extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man durch Trocknen und Eindampfen die gewünschte Verbindung als nicht-kristalline Base, Ausbeute 218 mg (90 Se). Das Hydrochlorid schmilzt bei 175 bis 185⁰C (Erweichung bei 156°C).

Beispiel 43

5-Allyl~2'.g-dihydroxv^-methyl-g-phenyl-e.7-benzomorphan- hvdrochlorid, (a- Isomer)

Die Verbindung wird durch Umsetzen des Hydrochloride des oc-Isomers von 5-Allyl-9-hydroxy-2'-methoxy-2-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan gemäß Beispiel 3 mit Bortribrornid gemäß Beispiel 29 hergestellt. Aus 1,4 g (3,62 mMol) des Ausgangsmaterials werden 900 mg (74 %) des Produkts als Base erhalten, die man in das Hydrochlorid überführt, F. 252 bis 254⁰C.

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Beispiel 44 2,5-Dimethyi-2^f-hydroxy-g-methoxy-g-phenyl-e,7-benzomorphan- oxalat, (g-Isomer)

Zu einer gerührten Lösung von 1,3g (3,5 mMol) des Hydrochlo- rids des a-Isomers von 2',9-Dimethoxy-2,5-dimethyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 33 in 48 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,72 ml (7,2 rrJIol) Bortribromid in 10 ml Methylenchlorid getropft. Nach weiterem 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das überschüssige Bortribromid durch Zugabe von Äther zersetzt. Hierbei entsteht ein Niederschlag, den man abfiltriert, mit Äther wäscht und hierauf mit konzentriertem Aminoniumhydroxid behandelt. Das erhaltene basische Produkt wird in Aceton gelöst, aus dem durch Zugabe einer Acetonlösung von Oxalsäure ein kristallines Oxalat ausfällt. Dieses wird aus absolutem Äthanol uinkristallisiert, Ausbeute 46C ug (37 Si), F. 230 bis 232°C.

Beispiel 45 2, 5-Di

oxalat, (ß-Isomer)

Gemäß Beispiel 44, jedoch ausgehend von dein entsprechenden ß-Isomer, wird die gev/ünschte Verbindung als Oxalat erhalten, Ausbeute 60 %, F. 202 bis 204⁰C nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat.

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Beispiel 46 2.5-Dimethyl-9-äthoxy-2' -hydroxy-g-phenyl^. 7-benzomorphan oxalat. (ct-Isomer)

Gemäß Beispiel 44, jedoch ausgehend von dem Hydrochlorid des a-Isomers von 2,5-Dimethyl-9-äthoxy-2'-methoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 35, wird die gewünschte Verbindung als Oxalat erhalten, das man aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 80 %, F. 226 bis 228°C.

Beispiel 47

2.5-Dimethyl-9-äthoxy-2'-hvdroxy-9-phenyl-6,7-ben2omorphanoxalat, (ß-Isomer)

Gemäß Beispiel 46, jedoch ausgehend von dem entsprechenden ß-Isomer aus Beispiel 36 wird die gewünschte Verbindung als Oxalat erhalten, das man aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 60 X, F. 195 bis 197°C.

Beispiel 48

2,5-Dinigthvl-2'-hydroxv-9-phenyl-9-propoxy-6,7-benzomorphan- ^ hydrochJLorid, (rc-Isoiner)

Gemäß Beispiel 44, jedoch durch Umsetzen des Hydrochlorids des a-Isomers von 2,5-Dimethyl-2^f-methoxy-9-phenyl-9-propoxy-6,7-benzomorphan aus Beispiel 37 mit Bortribromid, wird die gewünschte Verbindung erhalten, die man aus Methanol/Äthylacetat als Hydrochlorid kristallisiert, Ausbeute 60 %, F. 255 bis 257⁰C.

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Γ Π

Beispiel 49 g-Allvl-2^t-hvdroxY-9-methoxv-2-methyl-9-phenvl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid. (α-Isomer)

Eine durch Vermischen von 25 ml Dimethylformamid und 400 mg einer 60prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (entsprechend 10 mMol) Natriumhydrid) erhaltene Suspension wird bei 0⁰C unter Stickstoff gerührt und tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 840 mg (12 mMol) Äthylmercaptan versetzt. Hierauf rührt man weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann 200 mg (0,5 mMol) des Hydrochloride des a-Isomers von 5-Allyl~2',9-dimethoxy-2-methyl-9~ phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 38 zu. das in 20 ml Dimethylformamid suspendiert ist. Dar, Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf nan dan Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft und den Rückstand mit 25 ml Wasser, 50 ml Toluol und genügend 2 η Salzsäure schüttelt, um das Geraisch anzusäuern. Die Toluol schicht wird noch zweimal mit 20 ml 2 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden dann mit Anunoniumhydroxid alkalisch gemacht.

Man nimmt das Produkt in Chloroform auf und erhält durch Trocknen und Abdampfen des Chloroforms 150 mg (86 5-5) der gewünschten Verbindung. Das Hydrochlorid wird auf übliche Weise hergestellt, F. 262 bis 265⁰C (Erweichung bei 257°C).

Beispiel 50

9-Acetoxy-2,5-dlmethyl-2'-hydroxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan oxalat. (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 40, jedoch ausgehend von dem ct-Isomer von

_L 2,5-Dimethyl-2'^-dihydroxy-g-phenyl-ö^-benzomorphan aus Bei-j

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Γ ~l

spiel 41 wird 2¹ ,S-Diacetoxy^^-dimethyl-g-phenyl-o^-benzomorphan als-Hydrochlorid erhalten. Die Verbindung wird in Methanol gelöst und mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt.
5

Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei die 2*-Acetoxygruppe selektiv abgespalten wird. Hierauf reinigt man das Rohprodukt durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule mit Toluol/Äthylacetat (9 : 1) als Laufmittel. Die gewünschte Verbindung wird aus Aceton als Oxalat gewonnen, Ausbeute 20 tf, F. 182 bis 185°C.

Beispiel 51 ? ' -Hethoxv-^-methvl-g-phenyl··^, 7-bcnzomorphan-hydrochlarid, (q-I.sorr.er)

Ein Gemisch aus 17,'+ g (56,8 inMol) des a-Isomers von 2,5-Dimethyl-2¹-methoxy--9-phenyl-6,7-benzoraorphan aus Beispiel 21 als freie Base, 150 ml äthanoJfreien Chloroform und 16,4 g (154,8 irJJol) Bromcyan wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß gelrocht. Hierauf engt man das Gemisch unter vermindertem Druck ein und schüttelt den öligen Rückstand mit 250 ml Toluol und verdünnter Salzsäure. Die Toluolschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei in 89prozentiger Ausbeute kristallines 2-Cyan-2^f-methoxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan erhalten wird, F. 152 bis 156⁰C (Er-N weichung bei 147°C). Ein Gemisch aus 16,0 g (50,3 mllol) dieses Produkts, 120 ml Essigsäure und 430 ml 2 η Salzsäure wird 16 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß ge-

L_ kocht. Beim Einengen der klaren Lösung unter vermindertem j

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Γ Π

Druck erhält man einen kristallinen Rückstand, der in 250 ml Wasser suspendiert wird. Die Suspension wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms erhalt man einen nicht-

^ kristallinen Rückstand, der mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol erwärmt v/ird. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck behandelt man den Rückstand mit Aceton, wodurch er als Hydrochlor.i d kristallisiert, Ausbeute 13,5 g (71 %), F. 118 bis 125°C (nach den Um- ^ kristallisieren aus Kethanol/Äthylacetat).

Beispiel 52

ZLLz Hydroxy·- f>-· in e th y 1 -9 -,ph eny.3 - 6. 7 - b c- η r. ο ra ο roh a η—h ν ClüSIi^JLS.^liii ^g ₁-Isomer)

¹^ D.io Verbindung v/ird ^eraäß Beispiel 29, jedoch ausgehend von 1»9^ ß' (5,9 !Viliol) des a-Isomers von 2^l-Hethoxy--5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid aus 3eispiol 51, hergestellt. Dan Produkt v;ird als Hydrochloric! .isoliert und schmilzt nach den Uinkristalli.s.ieren au¹: Mcthanol/Äthylacetct bei 285 bis ?8Q°C (Zcrs.), 1,2 ß. (63 %). Fa]Is rr.on jedoc)) das primäre Roa.kt? onogsmisch nicht gemäß Beispiel 29 verarbeit, sondern anstelle des Einclampfens mit Äther verdünnt, scheidet sich das Hydrobromid der gcv/ünschten Verbindung ab. Das ilydrobromid v/ird als Ausgarigsmateri·?! in einigen der folgenden Beispiele verwendet, F. 278 bis 284°C (Zcrs.).

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Beispiel 53 2-Cvclobut-ylmcthyl-2'-methoxy-5-methyl-9-phenyl-6,7--benzomorphan-hydrochlorid, (α-Isomer)

Zu einem gerührten Gemisch aus 1,5 g (4·, 55 mMol) des a-Isomers von 2'-Methoxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid aus Beispiel 51, 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 9,2 ml Triäthylamin v/ird eine Lösung von 1,6 g (13,65 mMol) Cyclobutancarbonylchlorid getropft. Während der Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch v/ird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht und hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ml './asser extrahiert man das verdünnte Gemisch mit Chloroform. Beim Trocknen und Kindanpfen des Extrakts erhält man ein öl, das durch Saulenchromo.tographic an GO g Silicagel mit Cyclohe>:an/Acetoii (3 '· 1) als Laufnittel gereinigt v/ird. Das erhalten? ölige N-Cyclobutanca.rbonylderivat (1,7 g) wird in 50 ml wasserfreien Tetrahydrofuran gelöst und dann zu eine.r gerührten und mit Stickstoff gespülten Suspension von 0,5 g (13,6 mMol) Lithiumaluiriiniumhydrid in 12,5 rnl wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Man rührt noch weitere 30 Minuten und tropft dann unter Kuhlen und kräftigem Rühren des Gemischs 6 ml /ithyl&.cetat zu. Nach Zugabe von 50 ml einer wäßrigen gesättigten Arr^ioniumchloridlösung wird die erhaltene Suspension filtriert. Der Filterkuchen v/ird gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die kombinierten Filtrate trennen sich in eine organische und eine wäßrige Phase, v/ovon die letztere mit Äther extrahiert v/ird. Schließlich trocknet man die vereinigten organischen Lösungen (Filtrat und Extrakt)

^L- 709852/0921 ^J

Γ Π

- 75Γ -

und dampft unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene nicht-kristalline basische Produkt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt, wobei man durch Zugabe von Aceton die Kristallisation vervollständigt. Es werden weiße Kristalle in 67prozentiger Ausbeute erhalten, F. 235 bis 239°C (Zers.).

Beispiel 54 2^>-Hethoxv-5-methvl-2-phenäthyl-9-l^henyl-6_>7-benzomorphan-

W hvdrochlorid, (ot-Isoiner)

Gemäß Beispiel 53, jedoch unter Verwendung von 2,1 g (13,65 mMol) Phenacetylchlorid als Acylierungsm.itte], v/erden 1,9 g des N-phenylacetylierten Produkte erhalten, das nach der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid 650 mg (33 SO dos Hydrochlorids der gewünschten Verbindung ergibt. Dieses kristallisiert aus Aceton/Petroläther (Kp. 60 bis 80⁰C). F. 216 bis 221°C (Zers.).

.Beispiel 55 2-Furfuryl-2' -rnethoxv-5--methvl-~9"-nhcny Ί --6,7-bcnzomorph£nhvdrochlorid, (o:-Iso:ncrj

Gemäß Beispiel 53, jedoch unter Verwendung von 1,8 g (13,65 mMol) Furoylchlorid als Acylieru.ngsmittel, werden 1,4 g des N-furoylierten Produkts erhalten, das nach der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid 1,0 g .(54 '/») der gewünschten Verbindung als kristallines Hydrochlorid ergibt, F. 220 bis 225°C (Zers.) nach dem Kristallisieren aus Aceton/ Petroläther.

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Beispiel 56 2'-Methoxy-S-methyl-g-phenvl^-(tetrahydro furfuryl )-6.7-benzomorphan-hydrochlorid, (α-Isomer) Ein Gemisch aus 1,5 g (4,55 mMol) des Hydrochlorids des a-Isomers von 2'-Methoxy-5-niethyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan, 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid, 1,2 g (12 mMol) Kaliumhydrogencarbonat und 0,8 g (5 mMol) Tetrahydrofurfurylbromid wird 24 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 100 bis 11O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit Toluol extrahiert. Beim Eindampfen des Extrakts erhält man einen Rückstand, der an einer Säule aus 80 g Silicagel mit Cyclohexan/Aceton (3:1) als Laufmittel chromatographiert wird. Das Eluat wird eingeengt und das erhaltene basische Produkt in das Hydrochlorid überführt, das aus Aceton kristallisiert. Ausbeute 600 mg (33 SO, F. 208 bis 224⁰C (Zers.).

Beispiel 57 2-Cyclobutylmethyl-2' -hydroxy- 5-methyl-9-phenyl- 6,7-benzo morphan-hydrocblorid, (or-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, jedoch ausgehend von 1,2 g (3,02 mMol) des Hydrochlorids des a-Isomers von 2-Cyclobutylmethyl-2'-methoxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 53 wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert, Ausbeute 500 mg ^v (43 SO, F. 224 bis 230⁰C (Zers.).

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Beispiel 58 2'-HvdroxY'-5-inethvl-2-phenäthvl-9-phenvl-6,7-benzoraorphan hydrochlorid.(α-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, jedoch ausgehend von 650 mg (1,50 mllol) des Hydrochlorids des a-Isomers von 2'-Methoxy-5-methyl-2-phenäthyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 54, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Hethanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 250 mg

(39 %), F. 270 bis 275°C (Zers.), Erweichung bei.265⁰C. 10

Beispiel 59

2-Furfuryl-2' -hydroxy- 5-methyl-9-phenyl-6_t 7- benzomorphanhydrochlorid, (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, Jedoch ausgehend von 1,0 g (2,44 mMol) des Hydrochlorids des a-Isoiners von 2--Furfuryl-2'-inethoxy-5-methyl"9-phenyl-6,7-benzomorphan, aus Beispiel 55, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 360 mg

(37,5 ?ί), F. 245 bis 251°C (Zers.).
20

Beispiel 60

2' -Hydroxv-5-methvl-9-phenyl-2-tetr&iivdi^>ofur.furvl-6_t 7-benzo-· morphan-hydrochlorid, (q-Isomer)

Gemäß Beispiel 56, jedoch unter Verwendung von 900 mg (2,5 mMol) des Hydrobromids des a-Isomers von 2'-Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 52, wird die gewünschte Verbindung erhalten. In diesem Fall wird das Rohprodukt aus dem verdünnten Reaktionsgemisch unter Verwendung

l_ von Chloroform anstelle von Toluol extrahiert. Die Base wird _j

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durch Chromatographie an 80 g Silicagel mit Methanol als Laufmittel· gereinigt. Die Verbindung wird als Hydrochlorid gewonnen, das man aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 180 mg (17 5»), F- 262 bis 265⁰C (langsame Zersetzung ab 175⁰C). Da die Tetrahydrofurfurylgruppe ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, ist die beobachtete Bildung zweier Diastereoisomeren zu erwarten.

Beispiel 61 2' -Hvdroxy-2- (3-inethy] -2-butenyl )-5-methyl-9--phenyl-6, 7-benzornorphan-hydrochlorid, (α-Isomer) Ein Gemisch aus 1,0 g (2,78 ral-Iol) des Hydrobromids des cr-Isomors von 2'-Hydroxy-5-nethyl-9--phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 52, 0,83 g (8,3^ raMol) Kaliumhydrogencarbonat, 8 ml Dimethylformamid und 0,46 mg (3,06 mMol) 3-Methyl-2-butenylbromid wird 1 1/2 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 80°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Gemisch ab, verdünnt mit 100 ml Y/asser und extrahiert mit Chloroform. Mach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt die gewünschte Verbindung als Base zurück, die man durch Säulenchromatographie an 80 g Silicagel mit Cyclohexan/ Aceton (3 '· 1) als Laufmittel reinigt. Die Base wird in das Hydrochlorid überführt, Ausbeute 220 mg (20,5 /0, F- 219 bis 225°C (Zers.).

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1 Beispiel 62

2^t~HvdroxY-5-methvl-9-phenyl-2-T3roparpvl-6,7-'bcn2omorphan-

hvdrochlorid, (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 61, Jedoch unter Verwendung von 0,9 g (2,5 mMol) desselben Ausgangsmaterials und 0,2 g (2,75 mMol) Propargylchlorid als Alkylierungsinittel, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, Ausbeute 400 mg (45 SO, F. 219 bis 223°C (Zers.).

10 Beispiel 63

2' -Hydroxy-2- (2-methoxyäthyl )-5-methy1 .-9-phenyl-6, 7-benzomorphan-hydrochlorid, (q-Isomer)

1,2 g (3»33 inMol) des Hydrobroraids dos α-Isomere von 2'-Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzoinorphan aus Beispiel werden gemäß Beispiel 53 mit 1,1 g (10,0 mMol) Methoxyacetylchlorid N-acyliert. Das erhaltene Produkt wird durch Säulenchromatographie am 80 g Silicagel mit Cyclohexan/ Aceton (3 ί 1) als Laufmittel gereinigt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zu der gewünschten Verbindung reduziert. Diese wird als Hydrochlorid isoliert, Ausbeute 950 mg (76 %), F. 234 bis 237⁰C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat.

Beispiel 64

2* .9-Dihydroxy-2. 5-dimethvl-q- (3--pyridvl)-6.7-benzomorphandihvdrochlorid. (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, jedoch unter Verwendung des DihydrochloridSdes oc-Isomers von. 2,5-Dimethyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-l_ (3-pyridyl)-6,7-benzomorphan aus Beispiel 12, wird die ge- j

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Γ I

wünschte Verbindung als Dihydrochlorid erhalten, Ausbeute 60 %, F. 284 bis 288°C (Zers.).

Beispiel 65

2',9-Dihydroxy-2.5-dimethvl-9-(p-hvdroxyphenyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, jedoch unter Verwendung des Hydrochlorids des oc-Isomers von 2,5-Dimethyl-9-hydroxy-2'-methoxy-9-(pmethoxyphenyl)-6,7-benzomorphan aus Beispiel 5 und der doppelten Bortribromidmenge, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, Ausbeute 90 %, F. 210 bis 215°C.

Beispiel 66

2-lthyl-2'-hydroxy-5-methyl-9-T?henyl-6, 7-benzomorphan-hydrochlorid (er-Isomer)

Gemäß Beispiel 61, jedoch unter Verwendung von 1,5g (4,17 mMol) desselben Ausgangsmaterialß und 0,5 g (4,6 mMol) Äthylbromid als Alkylierungsraittel, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Umsetzung erfolgt 20 Stunden bei 80⁰C. Das Hydrochlorid wird aus Hethanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 0,88 g (61 %), F. 255 bis 265°C (Zers.).

Beispiel 67

2-n-Hexvl-2'-hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6.7-benzomorphanhydrochlorid (q-Isomer)

Gemäß Beispiel 61, jedoch unter Verwendung von 1,5g (4,17 mMol) desselben Ausgangsmaterials und 0,76 g (4,6 mMol) n-Hexylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte

^L 709852/0921 ^J

- β5-

Verbindung erhalten. Die Reaktion erfolgt 20 Stunden bei 70°C. Das Hydrochlorid wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 0,8 g (48 %), F. I96 bis 205°C (Zers.).
5

Beispiel 68

2-n-Butyl-2'-hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid (q-Isomer)
Gemäß Beispiel 61, jedoch unter Verwendung von 1,5g (4,17 mMol) desselben Ausgangsmaterials und 0,63 g (4, 6 raMol) n-Butylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gev/ünschte Verbindung erhalten. Die Umsetzung erfolgt 4 Stunden bei 80 C. Das Hydrochlorid wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 1,03 g (65 &), F. 203 bis 210⁰C (Zers.).

Beispiel 69

2-Allyl-2'-hydroxy-5-nethyH ~9-Phenyl--6, 7-benzoTnorphanhydrochlorid (g-Isomer)

Gemäß Beispiel 61, jedoch unter Verwendung von 3,0 g (8,3 mMol) desselben Ausgangsmaterials und 1,1 g (9,2 mlüol) Allylbromid als Alkylierungsmittel, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Reaktion erfolgt 4 Stunden bei 8O⁰C. Das Hydrochlorid wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,54 g (52 >0, F. 242 bis 250⁰C (Zers.)

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Beispiel 70 2'-Hydroxy-5-methvl-9-phenyl-2-propvl-6,7-benzomorphane hydrochlorid (α-Isomer)

1,2 g (3,4 roMol) des gemäß Beispiel 69 erhaltenen a-Isomers von 2-Allyl-2^l-hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid v/erden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Verwendung von 380 mg 5prozentigera Palladium~auf-Kohlenstoff als Katalysator katalytisch hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wird innerhalb 2 1/2 Stunden absorbiert. Hierauf filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab, wobei 1,2 g der gcvünschten Verbindung erhalten werden, die man aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute

770 rag (65 ti), F. 235 bis 262°C (Zers.). 15

Beispiel 71

2-Cyclopropy.~).methyl-2' -hydroxy-·_f>-methy!I-9-phenvl-6, 7-benzomo rpha n-hy(Tr ο c h Ί ο r i d ( a -1 s ora e r)

2,5 g (6,9 i'iMol) des Hydrobromids des a-lsomers von 2¹ -Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6, 7-benzomoi"phan aus Beispiel 52 v/erden gemäß Beispiel 53 mit 2,19 g (21 mMol) Cyclopropancarbonylchlorid N-acyliert. Dan erhaltene Produkt wird durch Säulenchromatographie an 180 g Silicagel mit Cyclohexan/ Aceton (3 ί 1) als Laufmittel gereinigt und anschließend mit Lithiumaluminiurahydrid zu der gewünschten Verbindung reduziert, die man als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 1,1 g (40 >Q F. 260 bis 265°C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat.

^L 709852/0921 ^J

Beispiel 72 2-(1-Cvclohexenvlmethvl)-2'-hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid (g-Isomer) , Gemäß Beispiel 61, jedoch unter Verwendung von 1,0 g (2,78 mMol) derselben Ausgangsverbindung und 0,4 g (3 mMol) 1-Chlormethylcyclohexen als Alkylierungsmittel, wird die ge wünschte Verbindung erhalten. Die Reaktion erfolgt 4 Stunden bei 90 C. Das Hydrochlorid wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 300 mg (26 Vi), F. 249 bis 251°C.

Beispiel 73

2-Cyclopentyl-2'-hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzoraorphanhydrochlorid (or-Isomer)

Gemäß Beispiel 61, jedoch unter Verwendung von 1,0 g (2,78 mMol) derselben Ausgangsverbindung und 0,5 g (3,3 mMol) Cyclopentylbromid als Alkylierungcmittcl wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Reaktion erfolgt 20 Stunden bei 90 C. Das Hydrpchlorid wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 320 rag (30 %) F. 257 bis 260⁰C (Zers.).

Beispiel 74

2'-Hydroxy-2-(2-(p-methoxyphenyl)-äthyl)-5-mcthyl-9-pheny1-6,7-benzomorphan-hvdrochlorid (q-Isomer) 1,5 g (4,17 mMol) des Hydrobromids des a-Isomers von 2'-Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 52 werden gemäß Beispiel 53 mit 2,3 g (12,5 mMol) p-Methoxy-

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Γ

- eer-

phenylacetylchlorid N-acyliert. Das Produkt wird durch Säulenchro.matographie an 100 g Silicagel mit Cyclohexan/ Aceton (3 i 1) als Laufmittel gereinigt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zu der gewünschten Verbindung reduziert, die man als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 300 mg (16 Ja), F. 233 bis 240⁰C nach dem Umkristallisieren aus Aceton.

Beispiel 75 2- te-Äthoxyäthvl)^¹ -hydroxy-S-methyl-g-phenyl-6, 7-benzomorphan-hydrochlorid (q-Isomer)

2,5 g (6,9 mMol) des Hydrobromids des a-Isomers von 2'-Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel v/erden gemäß Beispiel 53 mit 2,57 g (21 mMol) Äthoxyacetyl-

^ chlorid N-acyliert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an SO g Silicagel mit Cyclohexan/Aceton (3 ί 1) als Laufmittel gereinigt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zu der gewünschten Verbindung reduziert, die man als Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 1,4 g (52 5j), F. 213 bis 216°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat.

Beispiel 76

2^f-Hydroxy-2-(3-methoxvpropvl)-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzo morphan (q-Isomer)

2,5 g (6,9 mMol) des Hydrobromids des a-Isomers von ^v 2'-Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel v/erden gemäß Beispiel 53 mit 2,57 g (21 mMol) 3-Methoxypropionylchlorid N-acyliert. Das Produkt wird durch Säulen-

L. Chromatographie an 80 g_ Silicagel mit Cyclohexan/Aceton _|

709852/0921

-SV-

(3:1) als Laufmittel gereinigt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zu der gewünschten Verbindung reduziert. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an 80 g Silicagel mit Chloroform/Methanol (9:1) als Laufmittel gereinigt und aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute 1,1 g (45 #), F. 190 bis ⁰

Beispiel 77 2- (3-CyanpropYl)-2^>-hydroxy-5-methvl-9-phenYl-6,7-b€-nzo-

^ morphan-hydrochlorid (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 61, jedoch unter Verwendung von 1,5g (4,17 mMol) derselben Ausgangsverbindung und 0,47 g (4,6 ratfol) 4-Chlorbutyronitril als Alkylierungsmittcl, wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Reaktion erfolgt 20 Stunden bei 70°C. Das Hydrochlorid wird aus Methanol/A* thylacetat umkristallisiert., Ausbeute 0,7 g (44 SO, F. 246 bis 251°C (Zers.).

Beispiel 78

²⁽⁾ 5-ÄthyI--2' -hydroyy-9-phenyl-6, 7-bcmzoniqrphan-hydrpbroinid (oc-I.'voirier)

Eine Lösung von 7,4 g (20,7 mTCol) 5~Äthyl-2^l-methoxy-2-methyl-9-pheny].-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel in 200 ml Wasser wird mit 10 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak und 2.00 ml Chloroform geschüttelt. Die erhaltene Lösung der freien Base in Chloroform wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in 75 ml Chlorameisensäureäthylester ge-

^L 709852/0921 _i

löst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von weiteren 50 ml Chlorameisensäureäthylester wird weitere 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf engt man das Gemisch unter vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand 20 Stunden bei 90⁰C mit 75 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure· Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei 6,05 g (88 %) des Hydrobromids der gewünschten Verbindung ausfallen. Das Hydrobromid wird als Ausgangsmatcrial in einigen der folgenden Beispiele verwendet. p. 294 bis 3O3°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Äthylacetat.

Beispiel 79 2, ^-Diothyijgl^hydroxy-g-phonv] -6, 7-benzornorph?.n-hydroch.lorid

Gemäß Beicpiel 61, jedoch ausgehend von 1,2 g (3,2 mMol) des ot-Isomei's von 5-Äthyl~2' -hydroxy~9-phenyl-6, 7-benzomorphanhydrobroraid aus Beispiel 70 und 0,45 g (3,5 rcMol) Athylbrorjij.d als Alkyl ieruns-smi t.tel, v;ird die gewünschte Verbindung hergestellt. Die Reaktion erfolgt 20 Stunden bei 130⁰C. Das Hydrochloric! vird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 0,6 g (53 Ji), F. 281 bis 287⁰C (Zers.)

Beispiel 80

5-Äthyl-2'-hydroxy-2-(2-methoxyäthyl)-9-phenyl-6,7-benzomorphan-hydi'och] ori d (q-Isoiner)

1,5 g (4,0 mMol) des Hydrobroro.ids des oc-lsomers von 5-A'thyl-2'-hydroxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 78 v/erden

L 709852/0921 -"

gemäß Beispiel 53 mit 1,3 g (12,0 raMol) Methoxyacetylchlorid N-acyliert. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 80 g Silicagel mit Äthylacetat als Laufmittel gereinigt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zu der gewünsch-

^ ten Verbindung reduziert. Die Verbindung wird als Hydrochlorid isoliert, Ausbeute 410 mg (25 %), F. 262 bis 272°C (Zers.) nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/ Äthylacetat.

Beispiel 81 2, 5-Dimethvl-9-hvdroxv-2^>-methoxv-9-(D-rethvlphenyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, (α-Isomer) Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von o-Bi'omtoluol anstelle von p-Bromanisol, wird ein Stereoisomerengemisch erhalten. Das Gemisch der α- und ß-Isorseren wird durch Kristallisation der Hydrochloride getrennt. Ausbeute an or-Isomer: 56 %; F. 242 bis 253°C. Das ß-Isomer wird nicht kristallin erhalten, Ausbeute 2 54.

Beispiel. 82 2, 5-Dimethyl-2^f -methoxy-9- (o-rnethylphenyl)-6,7-benzomorphcnhydrochlorid (q-Isomer)

Gemäß Beispiel 26, jedoch ausgehend von dem α-Isomer von 2,5-Dimethyl-9-hydroxy-2^f-methoxy-9-(o-methylphenyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 81, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 13 %_t F. 239 bis 246⁰C (Zers.).

L 709852/0921

Beispiel 83 2,5-Dimethvl-2^t-hvdroxv-9-(o-methvlphenyl)-6,7-benzomorT3han hydrochlorid (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, jedoch ausgehend von dem α-Isomer von 2, 5-Diraethyl-2^l-methoxy-9- (o-methylphenyl)-6,7~benzomorphanhydrochloridaus Beispiel 82, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 75 %, F. 231 bis 238⁰C

(Zers.).
10

Beispiel 84

9- (m-Chlorphenyl) -2, 5-dimethyl -9-hydroxy-2' -rnethoxy-6, 7-benzornorphan-hydrochlorid (nr- und ß-Isomer) Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von m-Bromchlor-

¹^ benzol anstelle von p-Bromanisol, wird ein Stereoisomerei'igemisch erhalten, das man auf übliche Weise durch Chromatographie an Silicagel mit Toluol/Äthylacetat (9 : 1) als Laufmittel trennt. Beide Isomeren ν,-erden als Hydrochloride isoliert und aus liethanol/üthylacetat umkristallisiert Die Ausbeute an α-Isomer (F. 250 bis 254°C) beträgt 47 %, die an ß-Isomer (F. 219 bis 223⁰C) 8 $i.

Beispiel 85 9-Chlor-9-(m-chlorphenyl)-2,5-dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzo morphan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 15, jedoch ausgehend von dem α-Isomer von 9- (m-Chloi'phenyl)-2,5-dimethyl-9-hydroxy-2' -methoxy-6,7-benzomorphan-hydrochlorid" aus Beispiel 84, wird die gewünschte

L 709852/0921

Verbindung als Hydrochloric! erhalten, das man aus Methanol/ Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 73 %, F. 230 bis 234⁰C

Beispiel 86 9-(m-Chlorphenyl)-2_< ^-dimethyl-^'-methoxy-e^-benzomorphan hydrochlorid

Gemäß Beispiel 21, jedoch ausgehend von 9-Chlor-9-(m-chlorphenyl)-2,5-diraethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 85,wird die geAvünschte Verbindung erhalten Das Hydrochlorid wird ohne v/eitere Reinigung als Au slangs material im folgenden Beispiel verwendet.

Beispiel 87 9- (m-Chlorr)henyl)-2, 5-diraethyl-2^f-hydroxy-6, 7-benzomorphanoxalat (,Tc-Isoj.cr)

Gemäß Beispiel 29, jedoch ausgehend 9- (la-Chlorphcnyl )-2, 5-dimethyl-2¹ -met.hoxy-6, 7~benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 86 v;ird die gev.linschte Verbindung erhalten. Das Oxalat v.lrd aus Aceton lunkristallisiert, Ausbeute 25 ¹A, F. 232 bis 235°C.

Beispiel 83

2, 5-Dimethyl"9-hydroxy-2^l-metnoxy-9-(m-methoxyphenyl)-6_>7-benzomorphan-hydrochlorid (rt- und ß-Isoiaer) Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von m-Bromanisol anstelle des p-Isomeren, wird ein Stereoisomerengemisch erhalten, das man auf übliche V/eise durch Chromatographie an

^L 709852/0921

Γ

Silicagel mit Toluol/Äthylacetat (1 : 1) als Laufmittel trennt. Beide Isomeren werden als Hydrochloride isoliert und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute an oc-Isorner (F. 248 bis 253°C; Zers.) beträgt 45 %, die an ß-Isomer (F. 207 bis 210⁰C; Zers.) 11 %.

Beispiel 89

9-Chlor-2_t 5-d-tmet.hvl-2'-methoxv-9-(πl-methoxyΌhenvl)-6,7-ben-

¹^ Gemäß Beispiel 15, jedoch ausgehend von dem α-Isomer von 2,5-Dimethyl~9-hydroxy-2'-methoxy-9-(ra-methoxyphenyl)~6,7-benzoraorphan-hydrochlorid aus Beispiel 88 wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Methanol/ Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 75 %, F. 202 bis 206⁰C.

Beispiel 90

2, 5-I)imethvl-2' -methoxy-9- (m-raethoxvTJbenyl)-6, 7-benzonor-phanhydrochlorid (a-Isomor)

Gemäß Beispiel 21, jedoch ausgehend von 9-Chlor-2,5-diraethyl-2' -methoxy-9-· (m-methoxyphenyl)-- 6,7-benzoniorphan- hydrochlorid aus Beispiel 89, v/ird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 65 Si, F. 213 bis 216⁰C.

709852/0921

■ ι

Beispiel 91 2.5-Dimethyl-2'-hydroxy-9-(m-hydroxyphenyl)-6.7-benzomorphanhydrochlorid (α-Isomer)

Gemäß Beispiel 29, ,jedoch ausgehend von dem α-Isomer von 2,5-Dimethyl-2^f-methoxy-9-(m-methoxyphenyl)-6,7-benzomorphan-hydrochlorid aus Beispiel 90, wird die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid erhalten, das man aus Methanol/ Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 60 5», F. 273 bis 278°C.
10

Beispiel 92

2, ^-Dlmethyl-g-phenyl-S^-benzonorphan-hydrochlorid (α-Isomer)
Die freie Base des a-Isomers von 2,5-Dimethyl-2'-hydroxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 27 wird durch Schütteln von 660 mg (2 inMol) des Hydrochlorids mit Chloroform und 25prozentigem wäßrigem Ammoniak und anschließendes Eindampfen des über Magnesiumsulfst getrockneten ChIoroforraextrakts -hergestellt. Der Rückstand wird zu einem Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid, 370 mg (2,2 mMol) 5-Chlor-i-phenyi-IH-tetrazol und 640 mg wasserfreiem Natriumcarbonat gegeben. Hierauf erwärmt man das Gemisch 16 Stunden unter Rühren auf 80⁰C, kühlt dann ab, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 5 ml Methanol digeriert, worauf man das erhaltene kristalline Material abfiltriert, Ausbeute 460 mg, F. 195 bis 198⁰C

^L 709852/0921 j

440 mg des erhaltenen Produkts, das das 2'-(1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yloxy)-Derivat der gewünschten Verbindung darstellt, werden durch Schütteln seiner Lösung in 10 ml wasserfreien Äthanol mit Wasserstoff bei 50⁰C und Atmosphärendruck unter Verwendung von 250 mg 5prozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Die Wasserstoffabsorption ist innerhalb 4 Stunden vollständig. Hierauf filtriert man den Katalysator ab, dampft das Methanol unter vermindertem Druck ab, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxid mit Äther als Laufmittel und isoliert ihn schließlich als Hydrochlorid, Ausbeute 100 mg, F. 272 bis 274°C.

Beispiel 93 (+) und (-) 2, 5-Dirnethvl-2^t-hvdroxv-9-phenvl-6.7-benzomorphan (α-Isomere)

30 ml einer heißen wäßrigen Lösung von 990 mg (3 mMol) des Hydrochlorids des a-Isomers von 2, 5-Dimcthyl-2'-hydroxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 27 werden mit einer Lösung von 984 mg (3 reMol) Ammonium-1(-)-3-bromcampher-8-sulfonat in 20 ml heißem Wasser versetzt. Hierauf läßt man das Gemisch axif Raumtemperatur abkühlen, wobei sich 1,63 g eines weißen kristallinen Salzes abscheiden. Durch Umkristallisieren aus 75 ml Äthanol werden 580 mg eines Salzes erhalten,

F. 276 bis 279°C, optische Drehung /q/ ^⁶ = -72° (2prozenti- ge Dimethylformamidlösung).

709852/0921

Γ "I

Durch Schütteln mit Chloroform und 25prozentigem .wäßrigem Ammoniak wird das Salz zersetzt und die freie Base durch Eindampfen des getrockneten Chloroformextrakts isoliert. Sie stellt eine kristalline Substanz dar, F. 242 bis 245°C, optische Drehung /Ö7q = +22° (2prozentige Dimethylformamidlösung) .

Das Hydrochlorid des (+)-Enantiomeren schmilzt bei 247 bis 251°C und hat eine optische Drehung /ö/_D von +15° (2prozentige Methanollösung). Die vereinigten Mutterlaugen werden eingedampft und der Rückstand mit Chloroform sov/ie 25prozentigem Ammoniak geschüttelt, wobei der verbleibende Teil der Verbindung, die nun hauptsächlich aus dem laevo-Enantiomeren besteht, als freie Base isoliert wird. Die Base wird in das Hydrochlorid (407 rng) überführt, das man in 40 ml heißem Wasser löst, das 456 rag Ammonium-d(4 )~3-broncanipher-8-sulfonat enthält. Beim Abkühlen scheiden sich 570 mg eines kristallinen Materials ab, das aus Äthanol umkristallisiert wird, Ausbeute 300 mg, F. 277 bis 279°C, £aJ-Q ~ +72° (2prozentige Dimethylforniaraidlösung). Dj.e freie Base schmilzt bei 241 bis.245⁰C, faj^⁶ = -20° (2prozentige Dimethylformamidlösung), während das Hydrochlorid bei 248 bis 252⁰C schmilzt, /aj^⁶ = - 14,5° (2prozentige Methanollösung).

Beispiel 94 9-Chlor-2,5-dimethvl-2^t-hydroxv-9-phenyl-6,7-benzomorphan hvdrochlorid

Gemäß Beispiel 15, jedoch ausgehend von 346 mg (1 ml-lol) des Hydrochlorids des ß-Isomers von 2¹,g-Dihydroxy-S-raethyl-g- ,

709852/0921

phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 42 wird die gewünschte Verbindung, als Hydrochlorid erhalten, das man aus Methanol/ Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 70 %, F. 215 bis

222°C (Zers.).
5

Beispiel 95

2,5-Diniethvl"2^l-hvdroxv-9-phenYl-6_t7-benzomorphan-hvdrochlorid (or-Isomer)
Gemäß Beispiel 21, jedoch ausgehend von 182 mg (0,5 raMol) des Hydrochloride von 9-Chlor-2,5-dimethyl-2'-hydroxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 94 wird ein Gemisch der α- und ß-Isomeren der gewünschten Verbindung in einem Verhältnis von 19 ' 1 erhalten. Das Gemisch wird in die Hydrochloride überführt, die man aus Methanol/Äthylacetat urakristallisiert. Es werden 112 mg (70 /0 des Hydrochlorids des oc-Isomers erhalten, das mit dem Produkt von Beispiel 27 identisch ist.

Beispiel 96

^⁰ 9-Chlor-2. 5-diir.cthvl-2' -hydroxy-g-pbenyl-e, 7-benzomorphanhydrochlorid

Gemäß Baispiel 41, jedoch unter Verwendung von 1,4 g (4 ml'Iol) 9-Chlor-2, 5-dimethyl-2'-raethoxy-9-phenyl-6,7-benzomorphan aus Beispiel 15, wird in 80prozentiger Ausbeute die

** gewünschte Verbindung erhalten, die mit dem Produkt aus Beispiel 95 identisch ist.

709852/0921

Beispiel 97 2^>-Hvdroxv-2-(2-hvdroxv-2-methylpropvl)-5-methvl-9-phenvl- 6.7-benzomorphan-hydrochlorid (α- Isomer) 1,84 g der freien Base des a-Isomers von 2'-Hydroxy-5-methyl-9-phenyl-6,7-benzomorphan werden aus 1,5 g (7,0 mMol) des Hydrobroinids aus Beispiel 52 durch Schütteln mit Chloroform und 25prozentigera wäßrigem Ammoniak und anschließendes Eindampfen des über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroforraextrakts hergestellt. Der Rückstand wird in 20 mg Methanol ge-

^ löst und mit 1,2 ml (13,5 mMol) Isobutenoxid versetzt, worauf man das Gemisch in einer Glasbombe 5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Durch Eindampfen des Gemischs unter vermindertem Druck wird ein basisches Reeiktionsprodukt erhalten, das man durch Zugabe einer Lösung von Chlorv/asnerstoff

^ in Isoprope.nol in das Hydrochlorid überführt. Dieses v/ird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 65 >'», F. 250⁰C (Zers.).

In den folgenden Beispielen wird das α-Isomer von 2,5-Di£$ethyl-Z'-hydroxy-g-phenyl-o^-benzoraorphan oder dessen Salz als Wirkstoff zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet.

709652/0921

- MO -	tr	Beispiel 98	Tabletten	Tabletten	Beispiel 100	Kapseln	2726836
HCl-SaIz des Wirkstoffs	HCl-SaIz des Wirkstoffs	HCl-SaIz des Wirkstoffs
Indigolack	Lactose, U.S.P.	Stärke, U.S.P.	mß/Tablette
Magnesiumstearat	Stärke, U.S.P.	Lactose, U.S.P.	1,5
mikrokristalline Cellulose	vorgelatinierte Stärke (Snowflake)	Magnesiumstearat	0,2
Beispiel 99	Siliciumoxid (Aerosil 200)		0,5
Magnesiumstearat	97,8
mg/Tablette
1,0
50,0
43,0
2,5
2,5
1,0
m^/Kapsel
0,5
15,0
157,5
2,0

Das Gemisch wird in eine HartgolatineUapsel Kr. k eingefüllt.

* Beispiel

Kapseln 100 mg von 0,1 bis 10 % des Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem Excipienten werden in Scherer-Weichgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt.

709852/0921

_i

- *ei -

Beispiel 102

Suppoaitorien

Lactat des Wirkstoffs Lactose, U.S.P. Estarine B mg/Suppositorium

20 1978

Beispiel 103 Supposltorlen

1000 mg von 0,01 bis 1 % des Wirkstoffs oder eines pharma zeutisch verträglichen Salzes in einem Excipienten werden in ein Scherer-Weiohgelötine-Suppositorium Nr. 17 eingefüllt.

Beispiel* 104

HCl-SsIz des Wirkstoffs Natriumchlorid Natrium rietabi sulf i t Wasser für die Injektion ad

rag/ml

2,5 8,5 1,0 1,0 ml

Beispiel 105

k i; i an s 1 ö rv η

γι Ii ι -««ΛΑϋΜΜΚΑτ-^ΐ -

Lact&t dos Wirlr.ütoffs Milchsäure Natriumhydroxid Wasser IUr die Injektion mg/ml

10,0 8,0

ad pH 5,0 ad 1,0 ml

709852/0921

Claims (1)

1. -J₁*--

   Patentansprüche

   1. 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel I

   20

   (D

   in der R eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogeiiatom oder sine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellt, lir oine Alkyl- oder Alkcnylgruppe ißt, R⁴ ein Wasserstoff atoia oder eine Hydroxyl·", Alkoxy- oder Acyloxy-

   5

   gruppü bedeutet, R^ eine Alkylgriippe darstellt oder, werAn R

   ein Wasserstotf&tom ist und trartü zu R* steht, ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cydoaikylalkyl-, Cycioalkeny!alkyl-, Cy&nalfcyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder eine subst.ituiorte oder '.i&aubstituierte Phenylalkyl-, Hsteroarylalkyl- oder Heterocycloalkyi« alkylgruppe bedeutet,
   und deren pliaruaxeutißch verträgliolie Salze.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   1 3
   daß R und R zueinander in cis-Stellung stehen.

   709852/0921 OWGINAL INSPECTED

   - vrt -

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   12 4

   daß R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom und R eine

   Hydroxyl- oder Methoxygruppe ist.

   4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   12 "">

   daß R eine Phenylgruppe, R ein Viasserstoff a torn, R^ eine Alkylgruppe und R eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe ist.

   5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, B? eine Al-

   4 5

   kylgruppe, R eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe und R eine

   Methylgruppe ist.

   6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   daß R eine Plienylgruppe, R ein Wasserstoff a torn, R^ eine

   4 ·5

   Methyl gruppe, R eine Hydroxylgruppe und R eine Methylgruppe ist.

   7. Das (O-Enantioi/ier dor Verbindungen nach Anspruch 6.

   8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   daß R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff a torn, Rr eine

   4 Äthyl-, n-Propyl- oder Allylgruppe, R eine Hydroxylgruppe

   und R^ eine Methylgruppe ist.
   25

   9. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, R* ein Waaserstoffatom, R^D eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppo, R eine Methoxygruppe

   pe ist.

   709852/0921

   L und R⁵ eine Methylgruppe ist. _i

   . -I

   10. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R eine o-Tolyl- oder m-Hydroxyphenylgruppe, R ein Was-

   •z 4

   eerstoffatom, R^ eine Methylgruppe» R eine Hydroxylgruppe

   und R eine Methylgruppe ist.

   11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   12 ^

   daß R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff a torn, R^ eine

   Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R* eine Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl- oder p-Methoxyphenäthylgruppe ist.

   12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   1 7 ι

   daß R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, R^ eine

   4 5

   Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R^ eine Tetrahydro·

   furfuryl-, Phenäthyl-, Allyl-, n~Butyl-, Cyclopropylaethyl- oder Methoxypropylgnippe ist.

   13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   12 3

   daß R eine Phonylgruppe, R ein Yraeserstoffatom, R eine

   Mcthylgruppe, R ein© Kydroxylgi'uppo xxr& R eine Hydroxyalkylgruppe ist.

   14. Verbindungen nach Anspxnch 1, dadurch gekennzeichnet,

   12 ^

   daß R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, R^ eine

   4 5

   Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R^ eine 2-Hydroxy-

   2-methylpropylgj"uppe ist.

   709852/0921

   15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, R ein Wasserstoff atom, R** eine Äthylgruppe» R eine Hydroxylgruppe und R eine Äthyl- oder

   Methoxyäthylgruppe ist. 5

   16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

   1 2

   zeichnet, daß R eine Phenylgruppe, R eine Hydroxylgruppe,

   * 4

   R^ eine Methylgruppe, R eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe

   und R eine Methylgruppe ist.

   17. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

   1 2 ^i

   zeichnet, daß R eine Fhenylgruppe, R ein Chloratom, R^ eine Methylgruppe, R eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe und

   Hr eine Methylgruppe ist.

   18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß R¹ eine Phenylgruppe, R² ein Wasserstoff atom, R⁵ eine

   U 5

   Methylgruppe, R eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe und Kr

   ein Vaseerstoff atom ist.

   19. Verbindungen nach Anspruch 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß R-⁵ eine Äthylgruppe ist.

   20. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein 6,7-Benzomorphan nach den Ansprüchen 1 bis 19 oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionasalz sowie pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.

   L 709852/0921

   5" - 106 -

   21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel I

   R-

   in einer oder mehreren Stufen in ein anderea Derivat der Formel I überführt.

   15

   25

   22. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   1 ^

   in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,

   R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe

   2 k

   ist, R eine Hydroxylgruppe, R ein Wasserstoff a torn oder

   eine Alkoxygruppe und R eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   709852/0921

   MPT -

   alkyl

   (H)

   in der R* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe darstellt, mit einer Organometallverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt:

   (III)

   in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe hat und R und X unverändert bleiben.

   23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Organometallverbindung eine Organolithiumverbindung verwendet.

   24. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   709852/0921

   (D

   dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   N — alkyl

   (HI)

   in der die Substltuenten die in Anspruch 22 genannte Bedeutung haben, in einer oder mehreren Stufen in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überfuhrt.

   25. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphcnen der allgemeinen Formel I

   (D

   In der R² ein Wasserstoff a torn und R⁵ eine Alkylgruppe ist

   13 4 und R , R-⁷ und R die .in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,

   * 2

   Br Jedoch keine Alkenylgruppe ist, oder R ein Halogenatom, _,

   709852/0921

   - 1*9 -

   A ς

   R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe und Rr eine Alkylgruppe ist und R und R* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe und R⁵ keine Alkenylgruppe ist, dadurch ge- kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

   (III)

   in der X ein Wasserstoffatom odor eine Alkoxygruppe ist und R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe und R keine Alkenylgruppe ist, mit einem Halogen!erungamittel zu einer Verbindung dor allgemeinen Formel IV umsetzt:

   N — alkyl

   1 ^

   In der R , R^ und X unverändert bleiben und υ ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, gegebenenfalls die Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V reduziert!

   709852/0921

   (ν)

   1 "⁵S

   in der R , R-⁷ und X unverändert bleiben, gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel V, in der X eine Alkoxygruppe ist, zu der entsprechenden 2^f-Hydroxyverbindung der Formel XV spaltet:

   (XV)

   in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe und Vr keine Alkenylgrupp» ist,

   und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formol XVII überführt:

   I—_/N — alkyl

   _Ri (XVII)

   L· 1 ^5

   in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe 1st und R und R

   die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine

   Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe und B? keine

   709852/0921

   AO - VtI

   Alkenylgruppe ist.

   26. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   (D

   R-

   in der R^ eine Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist und R , R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Fonsei III

   (III)

   1 3
   in der R und R^ cis-ständig sind und die in Anspruch 1 ge-

   •1

   nannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Lithium und flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung der Formel V reduziert:

   709852/0921

   (ν)

   1 Ί
   in der X, R und R die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel V, in der X eine Alkoxygruppe ist, zu der entsprechenden 2'-Hydroxyverbindung der Formel XV spaltet:

   (—N — alky]

   .i (XV)

   in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, und gegebenenfalls die Verbindung dor Formel XV in eine Verbindung der Formel XVII Überführt:

   ,—,N — alkyl

   1 (XVII)

   in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist und R und R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist.

   709852/0921

   27. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   N — R"

   c 2 4

   in der R eine Alkylgruppe ist, R und R Hydroxylgruppen

   sind und R und R* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

   (III)

   in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und X eine Alkoxy gruppe darstellt, unter Ätherspaltung in eine Verbindung der Formel VIII Überführtt

   j N — alkyl

   / \ „1 (VIII)

   709852/0921

   /13

   in der R und R* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist.

   28. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R eine Alkylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R ein Halogenatom ist und R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxy-

   und R keine Alkylengruppe e

   heteroarylgruppe/ist, oder in der R-⁷ eine Alkylgruppe ist,

   R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme des

   Wasserstoff atoms hat, R-⁷ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung

   ρ mit Ausnahme der Alkenylgruppe hat, R ein Wassorstoffatom ist und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII

   N — alkyl

   ι (viii)

   HO .

   709852/0921

   in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe

   •x

   und R keine Alkenylgruppe ist, mit einem Halogenierungsmit-

   10

   15 20 25

   tel zu einer Verbindung der Formel XX umsetzt:

   (XX)

   in der υ ein Halogenatom ist und R und R^p unverändert bleiben,

   gegebenenfalls die Verbindung der Formel XX zu einer Verbindung der Formel XV reduziert:

   |—;N— alkyl

   (XV)

   in der R und R unverändert bleiben, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XV in eine Ver bindung der Formel XVII überführt:

   ,—_yN — alkyl
   .1

   (XVII)

   R³

   709852/0921

   4b

   in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe hat, R⁵ unverändert bleibt und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist.

   29. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der

   allgemeinen Formel I

   (D

   in der R⁷ eine Alkylgruppe und R eine Hydroxylgruppe ist, R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme der Alke-

   2 1

   nylgruppe hat, R ein Halogenatom ist und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme der Alkoxyphenyl- oder AIkoxyheteroarylgruppe hat, oder in der R* und R* die vorstehende Bedeutung haben, R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme des Wasserstoff atoms hat, R ein Wasserstoffatom ist und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV

   N — alkyl
   .1

   (IV)

   // \v \/ 25

   in der X eine Aiko I genannte Bedeutung mi

   e und Y ein Halogenatom ist, R¹ die zu Forme]

   der Hydroxyphenyl^- oder Hydroxyheteroarylgruppe,

   und R^ die vorstehende Bedeutung hat, durch Ätherspaltung in, ^L 709852/0921

   - vn -

   eine Verbindung der Formel XX Überführt:

   .,— N — alkyl

   (XX)

   HO

   •Χ Λ

   in der R^ und T unverändert bleiben und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme der Alkoxyphenyl- oder AIkoxyheteroarylgruppe hat»

   gegebenenfalls die Verbindung der Formel XX zu einer Verbindung der Formel XV reduziert)

   j—;N — alkyl

   (XV)

   in der R und R unverändert bleiben, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XV in eine Verbindung der Formel XVII Überführt:

   ,—_yN — alkyl

   ,1

   (XVII)

   in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe hat, R⁵ un-

   4 verändert bleibt und R eine Alkoxy- oder Acyloxygrupp· ist.

   709852/0921

   30. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   20

   in der R , R , R und R* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R und R⁵ Jedoch cis-ständig sind, und R ein Wasser stoff a torn ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V

   ( K — alkyl

   ¹ (V)

   in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyhoteroarylgruppe ist, und X ein Wasserstoffatorn oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel XII N-dealkyliert;

   Ν— Η

   (XII)

   709852/0921

   in der R , R^ und X unverändert bleiben,

   gegebenenfalls einen Substituenten R⁵ unter Bildung einer

   Verbindung der Formel XIΠ einfuhrt;

   (XIII)

   in der R , R^ und X unverändert bleiben und R' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme des Wasserstoffatoms hat,

   gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel XII bzw. XIII, in der X eine Alkoxygruppe ist, zu einer Verbindung der Formel XIV spaltet:

   .5

   (XIV)

   in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XIV in eine Verbindung der Formel XVI überführt:

   709852/0921

   (XVI)

   A "X A

   in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet und R^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.

   31« Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R , R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung

   λ -ζ ο

   haben, R und R^ jedoch cis-ständig sind, R ein Wasserstoff-

   4 atom und R eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist,

   falls R^ ein Wasserstoff atom bedeutet, R jedoch eine Hydroxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbin dung der Formel XII

   709852/0921

   10

   In der X eine Alkoxygruppe ist und R und R* die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, unter Ätherspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIa Überführt:

   N-H

   (XIIa)

   R"

   in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, gegebenenfalls einen Substituenten R⁵ unter Bildung einer Verbindung der Formel XIV einführt:

   ,N - R⁵

   ¹ (XIV)

   in der R⁵ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme des Wasserstoffatoms hat und R und R^ unverändert bleiben, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XIV in eine

   Verbindung der Formel XVI Überführt:

   709852/0921

   ZA

   (XVI)

   in der R ,

   C -I

   und R die vorstehende Bedeutung haben, R Je*

   doch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist,

   und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutot.

   32. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R^ eine Alkylgruppe ist, R¹, R⁵ und R* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R eine Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

   (III)

   in der R und R^ die Vorstehende Bedeutung haben, R jedoch

   709852/0921

   - 123 -

   keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe 1st, und X ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe darstellt, In ein Alkallmetallhydroxylat UberfUhrt und hierauf die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel VI alkyllert:

   ,— ν — alkyl

   (VI)

   in der R¹, R³ und X unverändert bleiben und R eine Alkoxygruppe ist,

   gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel VI, in der X eine Alkoxygruppe ist, selektiv zu der entsprechendem 2'-Hydroxyverbindung der Formel XVIII spaltet: r—N —alkyl

   .1

   (XVIII).

   1 Ί ß 1

   in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XVIII in eine Verbindung der Formel XIX überführt:

   709852/0921

   2)

   (XIX)

   R"

   in der R¹, R³ und R die vorstehende Bedeutung haben, R¹ Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellt.

   33. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   N-R-

   (D

   in der R eine Alkyl gruppe ist, R , R^p und R die in Anepruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch kein Wasserstoffatom ist, und R eine Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII

   ,N —alkyl

   HO

   1 ^ 1

   in der R und h die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, in ein _,

   709852/0921

   Alkalimetallhydroxylat überfuhrt und hierauf die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel VI alkyliert:

   (VI)

   In der X und R Jeweils Alkoxygruppen sind und R und Br die vorstehende Bedeutung haben, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist,

   gegebenenfalls die aromatische Ätherfunktion der Verbindung der Formel VI selektiv zu der entsprechenden 2'-Hydroxyverbindung der Formel XVIII spaltet:

   (XVIII)

   R"

   in der R , R-* und R die vorstehende Bedeutung haben, R¹ Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe 1st, und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XVIII in eine

   Verbindung der Formel XIX Überführt:

   alkyl

   (XIX)

   709852/0921

   in der R , R* und R die vorstehende Bedeu

   doch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellt.

   34. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzoniorphanen der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R³ eine Alkylgruppe ist, R und R^D die in Anspruch genannte Bedeutung haben, R eine Acyloxygruppe und R eine Acyloxy-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung dor Formel VIII

   N — alkyl

   .1 (VIII)

   zu einer Verbindung der Formel IX acyllert:

   709852/0921

   (IX)

   7 1 ^

   in der R' in jeden Fall eine Acyloxygruppe ist und R und R^ die vorstehende Bedeutung haben,

   gegebenenfalls die phenolische Estergruppe in der 2'-Stellung selektiv zu einer Verbindung der Formel X verseift:

   (X)

   HO 1 'S 7 1

   in der R , K^J und R' die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, und gegebenenfalls die 2'-Hydroxylgruppe zu einer Verbindung der Formel XI alkyliert oder acyliert:

   (XI)

   in der R eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist und R , R* und

   7 1

   R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist.

   35. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   709852/0921

   (D

   in der R⁷ eine Alkylgruppe ist, R und R-⁷ die in Anspruch

   2 genannte Bedeutung haben, R eine Acyloxy- oder Hydroxylgrup-

   pe und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe ist,

   2 U

   wenn R eine Acyloxygruppe bedeutet, oder R eine Hydroxyl-

   o
   gruppe ist, wenn R eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch

   gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

   N — alkyl

   (in)

   4 7 Λ

   in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ist, und X ein Wasserstoff atorn oder eine Alkoxygruppe darstellt, zu einer Verbindung der Formel VII acyliert:

   (VII)

   709852/0921

   13 7

   in der R , R^ und X unverändert bleiben und R eine Acyloxy gruppe ist,

   und gegebenenfalls die Verbindung der Formel VII, in der X eine Alkoxygruppe ist, in eine Verbindung der Formel VIII überführt:

   N — alkyl

   ^Λ (VIII)

   13 1

   in der R und R die vorstehende Bedeutung heben, R Jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist.

   36, Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzemorphanen dor allgemeinen Forael I

   ,5

   N — IT

   in der R- eine Alkylgruppe ist, R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit Ausnahme dor Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe hat, R ein Wassers to ff atom ist, R^J die in

   4 Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, R eine Hydroxylgruppe ist und R und R^ cis-ständig sind, daß man eine Verbindung der Formel V

   1 "5
   ist und R und R^ cis-ständig sind, dadurch gekennzeichnet,

   709852/0921

   Ι Χ Λ

   in der R und R^ die vorstehende Bedeutung häbtm, R Jedoch keine Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppo ist, und X eine Alkoxygruppe darstellt, unter Spaltung ö.or Ätheriv.nktion in der 2^f-Stellung in eine Verbindung der For^ol XV überführt:

   N —

   (XV)

   13

   in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyhetoro&rylgrui>p<·. ist.

   37. Verfahren zur Her»teilung von 6,7-Bcnzo;Sc<rphanc!n der allgemeinen Formel I

   N — h^b 1

   rr

   in der R eine Allrylgruppe ist, R und R cis-etändig sind und die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch

   709852/0921

   scr

   keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe und Rr keine

   2 U

   Alkenylgruppe ist, R ein Wassers toff a torn und R eine Hydroxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XX

   (XX)

   in der Y ein Halogenatom ist und R und R* die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel XV reduziert;

   N-

   (XV)

   in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben.

   38. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorplianen der allgemeinen Fortsei I

   (D

   709852/0921

   in der R^ eine Alkylgruppe ist, R und R Hydroxylgruppen sind und R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R jedoch keine Alkoxyphenyl- oder Alkoxyheteroarylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI

   (VI)

   in der R , R* und R* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R Jedoch kein© Hydroxyphenyl- oder Hydroxyheteroarylgruppe ißt, und R und X Alkoxygruppen sind, zu einer Verbindung der Formel VIII dealkyliert:

   (VIII)

   3 5 1

   in der R und R unverändert bleiben, R die in Anspruch 1 genannte Bedeutxmg mit Ausnahme der Alkoxyphenyl-· oder Alkoxy-

   2 4 heteroarylgruppe hat und R und R Hydroxylgruppen sind.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest R^ eine Methyl- oder Äthyl· gruppe ist.

   _i

   709852/0921

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche ZZ bis 39» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe ist.

   41. Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

   (D

   1 2 ^ 5
   in der R , R , R^ und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung

   haben und R ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet,

   daß man eine Verbindung der Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe ist, in eine Verbindung der Formel I Überführt, in der R ein Wasserstoff atom ist.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 41, dadurch

   gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die einzelnen Diastereoisomeren aus dem Gemisch der entstandenen Diastereoisomeren isoliert.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 43» dadurch gekennzeichnet, daß man die razomischen Produkte der Formel I in die Jeweiligen optischen Isomeren auftrennt.

   Lp» —"

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