WO2006125887A1 - Composes derives de 5h-pyrido[4,3-b]indole et leurs utilisations comme medicament pour traiter les maladies neurodegeneratives a polyglutamines - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
La présente invention se place dans le domaine du traitement des maladies neurodégénératives. Très particulièrement elle concerne une famille de composés dérivés de 5H-pyrido [4,3-b] indole pour lesquelles une activité neuroprotectrice a pu être démontrée. L’invention concerne ces produits nouveaux, leurs procédé de synthèse ainsi que certains intermédiaires de synthèse eux-mêmes nouveaux. La présente invention concerne également des compositions comprenant les composés de la famille, l'utilisation desdits composés à titre de médicaments, particulièrement dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives à polyglutamines.
Description
COMPOSÉS DÉRIVÉS DE 5H-PYRID0 [4 , 3-B] INDOLE ET LEURS UTILISATIONS COMME MEDICAMENT POUR TRAITER LES MALADIES NEURODÉGÉNERATIVES À POLYGLUTAMINES
La présente invention se place dans le domaine de la pharmacie, particulièrement dans le domaine du traitement des maladies neurodégénératives. Très particulièrement elle concerne une famille de composés chimiques pour lesquelles une activité neuroprotectrice a pu être démontrée.
Certains membres de ladite famille étant des composés nouveaux jamais décrits, l'invention concerne ces produits nouveaux, leurs procédé de synthèse ainsi que certains intermédiaires de synthèse eux-mêmes nouveaux. La présente invention concerne également des compositions comprenant les composés de la famille, l'utilisation desdits composés à titre de médicaments, particulièrement dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives.
Les processus neurodégénératifs sont caractérisés par le dysfonctionnement et la mort des neurones entraînant la perte des fonctions neurologiques médiées par le cerveau, la moelle épinière (système nerveux central, SNC) et le système nerveux périphérique (SNP). Ils peuvent résulter, entre autres, de traumatisme, d'exposition à des toxines ou de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections neurodégénératives.
Sans prétendre être exhaustif, on peut citer parmi les pathologies les plus importantes qui sont caractérisées par un processus dégénératif :
- les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, notamment la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Huntington (HD), la maladie de Parkinson (PD), la sclérose latérale amyotrophique (ALS), les amyotrophies spinales (SMA), la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque (MS), l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, les syndromes neurologiques associés au syndrome d'immuno-déficience acquis (SIDA) ; - les lésions neuronales liées au vieillissement ;
- les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les
maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anticancéreux ;
- les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière ;
- les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine ;
- les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes ;
- les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition. Un grand nombre de maladies neurodégénératives sont caractérisées par l'apparition de mutations dans certaines protéines ayant pour conséquence une altération de la conformation desdites protéines. Ces mutations sont souvent responsables d'un gain ou d'une perte d'une ou plusieurs fonctions liées à l'expression de ces protéines mutées. L'altération structurelle des protéines mutées entraîne la formation d'agrégats insolubles, ubiquitinylés, dans les cellules affectées comme cela a été décrit pour la maladie de Parkinson (PD), pour les démences à corps de Lewy (Dementia with Lewy hodies), pour la maladie de Huntington (HD), pour des ataxies spino-cerebelleuse (SCA, spino-cerebral atrophy), pour la maladie de Kennedy ou atrophie musculaire spino-bulbaire (spino-bulbar muscular atrophy, SBMA), pour la sclérose latérale amyotrophique (ALS), ou en dehors de ces cellules comme cela a été décrit pour la maladie d'Alzheimer (AD).
Cette description est plus particulièrement correcte pour les maladies neurodégénératives causées par l'expansion de codons CAG (codant la glutamine) dans la partie codante ou régulatrice d'un gène. Par ailleurs dans le
texte, ces maladies neurodégénératives pourront être désignées sous le nom de "dégénérescences neuronales à polyglutamines". En effet de telles mutations induisent des modifications des interactions protéiques normalement mises en oeuvre par la protéine non mutée ; interactions qui régulent l'activité neuronale dans son ensemble. De telles maladies comprennent mais ne sont pas restreintes à :
- la maladie d'Huntington, où de multiples répétitions de codons "glutamine" (plus de 36 répétitions) dans le gène IT-15 codant la protéine huntingtine, cause la perte de neurones du striatum et du cortex, - la maladie de Kennedy (ou atrophie musculaire spino-bulbaire, SBMA) où de multiples répétitions de codons "glutamine" (plus de 40 codons) dans le gène du récepteur aux androgènes, cause la perte de moto-neurones lombaires,
- l'ataxie spino-cerebelleuse (SCA, spino-cerebral atrophy) de type I (ou SCA- 1) où de multiples répétitions de l'acide aminé glutamine (plus de 41 acides aminés) dans l'ataxine-1 , cause la perte de neurones du cervelet et du tronc cérébral,
- la SCA-6 où les répétitions polymorphes de CAG s'expriment dans le canal calcium voltage-dépendant alpha 1A,
- la SCA-7 dans laquelle la mutation portée sur l'ataxine-7 est associée, outre à la dégénérescence cérébro-spinale, à une dégénérescence rétinienne,
- la maladie de Macchado-Joseph (ou SCA-3) où de multiples répétitions de l'acide aminé glutamine (plus de 68 acides aminés) dans la protéine MJD-1 , cause la perte de neurones de la moelle épinière et du cervelet,
- l'atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne (DRPLA) où de multiples répétitions de codons "glutamine" (plus de 49 codons) dans la partie codante de l'atrophine est la cause de la perte de neurones du globus pallidus et des noyaux dentato-rubral et subthalamiques.
On peut encore citer d'autres atrophies spinocérébelleuses caractérisées par une dégénérescence de la moelle épinière et d'autres régions cérébrales, comme par exemple :
o la SCA-2 dont la mutation est portée sur le chromosome 12, o l'ataxie de Friedreich portée sur le chromosome 9 avec de multiples répétitions de codons GAA au sein d'un intron, perturbant l'expression de la frataxine (protéine mitochondriale) o l'ataxie avec déficience sélective en vitamine E portée sur le chromosome 8q13, s'exprimant par une carence en alpha-TTP (Tocopherol Transfer Protein) (déficience en vitamine E)1 o l'épilepsie myoclonique à fibres disparates qui s'exprime par une mutation de I1ADN mitochondrial, o le syndrome d'encéphalopathie mitochondriale, o l'ataxie télangiectasie portée sur le chromosome 11 dans le gène ATM et o l'ataxie cérébelleuse juvénile de Nikali, portée sur le chromosome 10.
Une approche thérapeutique de ces pathologies passe par la neuroprotection, c'est-à-dire le maintien des cellules nerveuses dans leur état physiologique naturel, voire le rétablissement d'un état physiologique normal chez des cellules nerveuses pathologiques.
Une des approches thérapeutiques pour protéger les neurones de la mort, décrites dans l'art antérieur, est l'apport de protéines neurotrophiques. Ces protéines, telles que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), le facteur neurotrophique ciliaire (ciliary neurotrophic factor CNTF), le facteur de croissance des nerfs (nerve growth factor NGF), le facteur neurotrophique dérivé de la glie (glia-derived neurotrophic factor GDNF) sont synthétisées au cours du développement embryonnaire ou après lésion chez l'adulte. Ces facteurs de croissance favorisent la survie, la maturation et la différentiation des cellules neuronales. De plus, ils inhibent les mécanismes apoptotiques, activent de multiples voies de survie et protègent un grand nombre de populations neuronales.
L'art antérieur propose donc l'utilisation de ces facteurs de croissance dans le traitement de la plupart des dégénérescences neuronales. Mais d'autres voies sont également décrites dans l'art antérieur, comme par exemple la
correction des dysfonctionnements neuronaux précoces par une action qui n'implique pas de mimétisme trophique.
Cependant, et sans dénigrer les efforts de la science afin de faire progresser les traitements des maladies neurodégénératives, il n'existe pas actuellement de traitement pleinement efficace pour enrayer les dégénérescences neuronales, particulièrement les dégénérescences neuronales à polyglutamine.
Toutes les pathologies neurodégénératives, particulièrement celles décrites précédemment, devraient répondre à un traitement neuroprotecteur administré à un stade précoce de la maladie par une amélioration durable des fonctions neuronales préservées et une réduction de la progression de la pathologie.
La demanderesse, après de longues recherches, a mis en évidence les propriétés thérapeutiques notamment dans le traitement ou la prévention des affections neurodégénératives, de composés chimiques répondant à la formule I, dont certains sont des composés nouveaux.
Ainsi l'invention a pour objet premier des composés chimiques nouveaux répondant à la formule I
dans laquelle
A, lié au cycle carboline par X, représente
[γ} iχi m
dans laquelle
X est choisi parmi l'oxygène, un groupement -NR4-, ou un groupement -CR4R5-, dans lesquels R4 et R5, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
Y représente un groupement -CH2-, -NH-,
Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, m et n pouvant prendre simultanément ou indépendamment les valeurs 1 ou
O, R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R2 représente un atome d'halogène,
R3 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel R1 est un radical phényle, Z et X sont un atome d'oxygène, R2 est un atome de chlore, R3 est un radical méthyle, m vaut 1 et n vaut O.ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Selon l'invention, les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, ou carboxyliques. Préférentiellement selon l'invention, les sels d'addition sont le chlorhydrate, le tartrate, le méthane sulfonate.
Selon l'invention on entend par
- Groupement aryle, un radical dérivé d'un noyau carboné aromatique cyclique ou polycyclique ayant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyles ou par un ou plusieurs radicaux alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
par un ou plusieurs radicaux hydroxy ou par un ou plusieurs groupements amino éventuellement mono ou disubstitué par une chaîne alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; préférentiellement selon l'invention le groupement aryle est un phényle ou un α- ou β-naphtyle, ledit groupement aryle pouvant être éventuellement substitué comme indiqué précédemment ;
- Groupement hétéroaryle, un radical mono cyclique aromatique dont le cycle présente 5 ou 6 atomes et comportant soit 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, soit 2 hétéroatomes dont l'un est toujours un atome d'azote et l'autre est choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène. Préférentiellement selon l'invention le groupement hétéroaryle est le 3-thiophène ou le 2-thiophène.
Selon une forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux dans lesquels A représente un ensemble carbonylé de type ester ou carbamate, X et Z représentent un atome d'oxygène et m vaut 1.
Selon une autre forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux pour lesquels, toute chose étant identique par ailleurs à ce qui est précédemment décrit, o lorsque n vaut 0, alors R1 est un radical β-naphtyle, ou phényle, ou phényle substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para, ou phényle substitué en position meta par un atome de fluor ou de chlore, ou phényle disubstitué en position ortho par un groupement méthyle, ou phényle disubstitué en position meta et para par un atome de chlore ou par un groupement méthyle, ou un hétéroaryle présentant 5 atomes et comprenant 1 atome de soufre, tel un cycle 2-thiophène ou 3-thiophène, et o lorsque n vaut 1 , R1 est un radical phényle ou phényle substitué par un atome de fluor ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para.
Selon encore une autre forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux dans lesquels R2 est un atome de fluor, de chlore ou de brome, préférentiellement un atome de chlore.
Selon encore une autre forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
Selon une forme encore plus préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux dans lesquels
A représente un ensemble carbonylé de type ester ou carbamate, X représente un atome d'oxygène, R2 est un atome de chlore, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, ou éthyle m vaut 1 et o lorsque n vaut 0, R1 est un radical β-naphtyle, ou phényle, ou phényle substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para, ou phényle substitué en position meta par un atome de fluor ou de chlore, ou phényle disubstitué en position ortho par un groupement méthyle, ou phényle disubstitué en position meta et para par un atome de chlore ou par un groupement méthyle, ou un hétéroaryle présentant 5 chaînons et comprenant 1 atome de soufre, tel un cycle 2-thiophène ou 3-thiophène, ou o lorsque n vaut 1 , Y vaut CH2 ou NH, R1 est un radical phényle ou phényle substitué par un atome de fluor ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para. Ainsi les composés nouveaux préférés selon l'invention sont
Le thiophène-2-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-8-yle, le thiophène-3-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b] indol-8-yle, le phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 4-fluorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 4-méthylbenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 4-méthoxybenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 4-chlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 2,6-diméthylbenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 3,4-dichlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le phénylacétate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle,
le naphtyl-2-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]inclol-8-yle, le 3-fluorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 3-chlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le benzoate de 1-chloro-4-éthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, et tout particulièrement le phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle.
La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des nouveaux composés de formule I.
Selon un aspect particulier de l'invention, lorsque le composé de formule I souhaité est un composé dans lequel X est un groupement -NH-, m vaut 1 et Z représente un atome d'oxygène, n étant égal à 0, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites, l'invention a pour objet un procédé dans lequel on fait réagir, en présence d'un agent de couplage comme par exemple l'hydrochlorure de N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, d'une base comme la diméthylaminopyridine et d'un solvant adapté, un composé de formule II
(III) dans laquelle R1 peut avoir la signification précédemment indiquée, pour obtenir le composé de formule I attendu.
Dans les conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé ci-dessus
décrit, la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est réalisée
- en excès de quantité molaire du composé de formule III et de l'agent de couplage par exemple l'hydrochlorure de la N-éthyl-N'-(3- diméthylaminopropyl)carbodiimide ;
- dans un minimum de solvant adapté, comme par exemple le dichlorométhane,
- en présence de diméthylaminopyridine,
- à une température comprise entre 20 et 3O0C et pendant un temps compris entre 15 et 20 heures.
Par excès de quantité molaire on entend selon l'invention que le composé de formule III et l'hydrochlorure de la N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide peuvent être présent dans la réaction en une quantité molaire en excès par rapport au composé de formule II de 1 ,05 fois à 1 ,2 fois. Selon l'invention, la diméthylaminopyridine peut être présente dans la réaction en une quantité molaire par rapport au composé de formule II comprise entre 0,25 et 0,35.
Les composés de formule II, qui servent d'intermédiaires de synthèse, sont nouveaux. Ainsi l'invention a aussi pour objet les composés de formule II dans lesquels
R2 et R3 peuvent avoir les significations précédemment indiquées, leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé de synthèse.
Ledit procédé de synthèse des composés de formule II, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule IV,
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé de formule IV est réalisée en excès de quantité molaire de chlorure d'étain dans l'éthanol au reflux pendant un temps compris entre 2 heures et 4 heures.
Par « excès de quantité molaire » on entend selon l'invention que le chlorure d'étain peut être présent dans la réaction en une quantité molaire en excès par rapport au composé de formule IV de 4 fois à 6 fois (ou de 4 à 6 équivalents). Les composés de formule IV, qui servent d'intermédiaires de synthèse, sont nouveaux.
Ainsi l'invention a aussi pour objet les composés de formule IV dans lesquels R2 et R3 peuvent avoir les significations précédemment indiquées, leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé de synthèse. Ledit procédé de synthèse des composés de formule IV, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule V,
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction est réalisée dans l'acide nitrique à 86% à une température comprise entre -1O0C et O0C, pendant un temps compris entre 1 heure et 3 heures. Les composés de formule V sont des dérivés connus, décrits (E. Bisagni, et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) et /ou commerciaux .
Selon un autre aspect particulier de l'invention, lorsque le composé de
formule I souhaité est un composé dans lequel X est un groupement -NR4-, m vaut 1 et Z représente un atome d'oxygène, n est égal à 0, R1, R2, R3 et R4 ayant les significations précédemment décrites, l'invention a pour objet un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule I'
(0 dans laquelle X est un groupement -NH-, m vaut 1 et Z représente un atome d'oxygène, n est égal à 0, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites, avec un iodure d'alkyle de formule Vl.
R4' (Vl) dans laquelle R4 peut avoir la signification précédemment indiquée, en présence d'une base forte comme par exemple l'hydrure de sodium, pour obtenir le composé de formule I attendu.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé de formule I' avec le composé de formule Vl est réalisée dans des conditions telles que :
- le produit de formule I' est solubilisé dans un minimum de solvant adapté comme le tétrahydrofurane ;
- en présence d'un excès de base forte, comme par exemple d'hydrure de sodium, de 1 à 3 équivalents, pendant un temps compris entre 20 minutes et 2 heures au reflux du solvant ;
- un excès d'iodure d'alkyle de 5 à 20 équivalents est ensuite ajouté par portions. La solution est chauffée au reflux du solvant pendant un temps compris
entre 10H et 24 heures.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, lorsque le composé de formule I souhaité est un composé dans lequel X est un groupement -NH-, m vaut 1 et Z représente un atome d'oxygène, n est égal à 1 , Y représente un groupement - NH-, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites, l'invention a pour objet un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule II
Selon un autre aspect particulier de l'invention, lorsque le composé de formule I souhaité est un composé dans lequel X peut être un atome d'oxygène ou un groupement -NH-, Z est un atome d'oxygène, m vaut 1 , n vaut 0 ou 1, et lorsque n vaut 1 et Y est CH2, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites, l'invention a pour objet un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule II tel que décrit précédemment ou un composé de formule VIII
dans laquelle R2 et R3 peuvent avoir les significations précédemment ndiquées avec un chlorure d' acide de formule IX
Dans les conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé de formule VIII ou II avec le composé de formule IX est réalisée en présence de triéthylamine en une quantité molaire de 1 ,1 équivalent, à une température comprise entre 20 et 350C et pendant un temps compris entre 1 et 3 heures, dans un minimum de solvant approprié comme du dichlorométhane.
Les composés de formule VIII et IX sont des dérivés connus, décrits (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) et/ou commerciaux.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, lorsque le composé de formule I souhaité est un composé dans lequel X est un atome d'oxygène, m vaut
1 , R2 représente un atome de chlore, Y représente un groupe -NH-, n vaut 1 , Z,
R1 , et R3 ayant les significations précédemment décrites, l'invention a pour objet un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule X
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction est réalisée en présence de chlorure de benzyltriéthyl ammonium en une quantité comprise entre 3 et 5 équivalents, d'oxychlorure de phosphore en une quantité comprise entre 10 et 100 équivalents, de N,N-diéthylaniline en une quantité comprise entre 3 et 5 équivalents dans un minimum de solvant anhydre approprié comme l'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant un temps compris entre 10 et 14 heures.
Les composés de formule X, qui servent d'intermédiaires de synthèse, sont nouveaux.
Ainsi l'invention a aussi pour objet les composés de formule X dans lesquels Y, Z, R1 et R3 peuvent avoir les significations précédemment indiquées et n vaut 1 , leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé de synthèse.
Ledit procédé de synthèse des composés de formule X, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Xl,
Selon un autre aspect particulier de l'invention, le composé de formule I souhaité est un composé dans lequel X est un atome d'oxygène, m vaut 1 , R2 représente un atome de chlore, Y représente un groupe -NH-, n vaut 1 , Z, R1 , et
R3 ayant les significations précédemment décrites, peut également être obtenu selon un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule VIII
Les composés de formule VII et VIII sont des dérivés connus, décrits (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) ou commerciaux.
Selon encore un autre aspect, l'invention a pour objet des compositions, notamment des compositions pharmaceutiques ou médicaments, comprenant au moins un composé de formule I, y compris le composé pour lequel Ri est un radical phényle, Z et X sont un atome d'oxygène, R2 est un atome de chlore, R3 est un radical méthyle, m vaut 1 et n vaut 0, ou de formules II, IV et X, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une
utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une pathologie neurodégénérative.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avantageusement comprendre un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
La quantité de composé de formule 1 selon l'invention présent dans la composition thérapeutique peut être modulée de façon à obtenir un taux circulant de principe actif nécessaire à l'obtention de l'effet thérapeutique désiré pour un patient particulier, une composition, un mode d'administration, et ce, sans toxicité pour le patient.
La quantité choisie dépendra de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment , de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique du patient, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine. La prescription du médecin traitant pourra commencer à des doses
inférieures à celles généralement utilisées, puis ces doses seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires.
En général la dose journalière du composé sera la dose minimum pour obtenir l'effet thérapeutique. Cette dose dépendra des différents facteurs cités auparavant. Les doses seront en général comprises entre 0,001 à 100 mg par kilo par jour pour l'homme, et préférentiellement de 0,001 à 10 mg par kilo et par jour et encore plus avantageusement de 0,01 à 1 mg par kilo et par jour.
Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée.
Comme indiqué précédemment, la demanderesse après de longues recherches a mis en évidence pour les composés chimiques répondant à la formule I, y compris le composé pour lequel R1 est un radical phényle, Z et X sont un atome d'oxygène, R2 est un atome de chlore, R3 est un radical méthyle, m vaut 1 et n vaut 0, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, présentent de remarquables propriétés thérapeutiques, notamment dans le traitement ou la prévention des pathologies neurodégénératives.
Ces propriétés sont illustrées par ailleurs dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des composés ci-dessus décrits ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de médicament. En conséquence et selon encore un autre aspect, l'invention a aussi pour objet l'utilisation des composés de formule I
Sous un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation des composés de formule I, ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies chroniques neurodégénératives, particulièrement des maladies chroniques neurodégénératives à polyglutanine, héréditaires ou sporadiques, très particulièrement la maladie de Huntington (HD). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans la
préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), atrophie musculaire spino-bulbaire ou maladie de Kennedy, les démences à corps de Lewy, les ataxies spino-cérébelleuses, la sclérose latérale amyotrophique (ALS), les amyotrophies spinales (SMA), la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque (MS), l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, la DRPA, les syndromes neurologiques associés au syndrome d'immuno-déficience acquis (SIDA), les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine, les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes, les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Exemple 1 : synthèse du N-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyridor4,3-b1indol-8- yl)-benzamide
Etape 1A : synthèse du 1-chloro-4-méthyl-8-nitro-5H-pyridof4.3-b1indole : 100 mg (0,461 mmol) de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indole (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) sont ajoutés par portion à une solution d'acide nitrique 86% aqueux (1ml) refroidit à -50C. La solution est agitée pendant 1 heure entre -5 et 00C.
Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, puis 2,5 ml d'ammoniaque sont ajoutés. Il se forme un précipité orange qui est filtré.
On obtient ainsi 118 mg de 1-chloro-4-méthyl-8-nitro-5H-pyrido[4,3- b]indole ; (rendement : 97%). RMN 1H : DMSO δ 9,15 (s, 1 H), 8,45 (dd, 1 H), 8,21 (s,1 H), 7,81 (d, 1 H),
2,55 (s, 3H)
LCMS [M+H]+=262/264
Etape 1B : synthèse du 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b1indol-8-ylamine :
110 mg (0,420 mmol) de 1-chloro-4-méthyl-8-nitro-pyrido[4,3-b] indole préparé à l'étape A sont solubilisés dans 1 ,2 ml d'éthanol. 474 mg (2,10 mmol) de chlorure d'étain dihydrate sont ajoutés par portion, puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3h.
La solution est refroidie à température ambiante, de la glace est ajoutée et le milieu est rendu basique (pH=8) avec du bicarbonate de sodium 5% aqueux. La phase aqueuse est extraite 3 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée. On obtient ainsi
83,3 mg de 1-chloro-4-méthyl-[4,3-b]indol-8-yl aminé ; (rendement : 85%).
RMN 1H : DMSO δ 11 ,6 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 6,90 dd, 1 H), 4,96 (s, 2H), 2,49 (s, 3H) LCMS [M+H]+ = 232/234
Etape 1C : synthèse du N-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyridor4,3-b1indol-8-vO- benzamide :
70 mg (0,302 mmol) de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ylamine préparé à l'étape B et 40,6 mg (0,332 mmol) d'acide benzoïque sont ajoutés à 3 ml de dichlorométhane. La solution est refroidit à 00C, 63,6 mg (0,332 mmol) de l' hydrochlorure de N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide et 11 mg (0,091 mmol) de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 nuit.
De l'acétate d'éthyle est ajouté et la phase organique est lavée à la soude 1 N puis par une solution de NaCI saturée. La phase organique est séchée sur
sulfate de magnésium puis évaporée.
Le produit obtenu après évaporation (120 mg) est purifié par flash chromatographie (toluène/acétate d'éthyle 9/1 puis 7/3) ; on obtient ainsi 84,6 mg de N-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yl)-benzamide ; (rendement : 84%).
RMN 1H : DMSO δ 12,1 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 2,5 (s, 3H)
LCMS [M+ 1]+ = 336/338
Exemple 2 : synthèse du N-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8- yl)-N-méthyl-benzamide
40 mg (0,119 mmol) de N-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yl)- benzamide de l'exemple 1 sont solubilisés dans 3 ml de THF anhydre. On ajoute 5 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale et le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 minutes. On ajoute alors 3,7 μl (0,0595 mmol) de iodométhane et la solution est chauffée 2 heures à reflux. Une nouvelle portion de iodométhane est ajoutée (3,7 μl, 0,0595 mmol) et le milieu est chauffé 2 heures de plus à reflux. Enfin une dernière portion de iodométhane est ajoutée (3,7 μl, 0,0595 mmol) est le milieu est chauffé à reflux pendant 18 heures.
La solution est versée sur un mélange glace/eau, le précipité formé est filtré et rincé à l'eau ; on obtient ainsi 24 mg de N-(1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yl)-N-méthyl-benzamide ; (rendement 57%).
RMN 1H DMSO δ 12,0 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,64 (d, 2H), 8,03 (s, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,22 (m, 3H), 6,96 (t, 1 H), 3,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
LCMS [M+ 1]+ = 350/352 Exemple 3 : synthèse du N-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8- yl)-2-phénylacetamide
15 mg (0,065 mmol) de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ylamine préparé à l'étape B de l'exemple 1 (étape 1 B) sont mis en suspension dans 1 ml de dichlorométhane. 10 μl (0,071 mmol) de triéthylamine et 9,5 μl (0,077 mmol) de chlorure de phénylacétyle sont ajoutés et la solution est agitée à température
ambiante pendant 3 heures.
De l'eau est ajoutée au milieu et le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle / méthanol.
On obtient ainsi 9 mg de N-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yl)- 2-phényl-acétamide (rendement : 41 %).
Exemple 4 : synthèse du 1-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 8-yl)-3-phénylurée
15 mg (0,065 mmol) de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ylamine préparé à l'étape B de l'exemple 1 (étape 1 B) sont solubilisés dans 2 ml de toluène. 7,2μl (0,065 mmol) d'isocyanate de phényle sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé 1 nuit à reflux.
Le précipité formé est filtré puis lavé à l'éther.
On obtient ainsi 8 mg de 1-(1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yl)- 3-phénylurée (rendement : 35%). RMN 1H DMSO δ 12,0 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,64 (d, 2H), 8,02 (s, 1 H),
7,50 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 2,49 (s, 3H)
LCMS [M+1]+ = 351/353
Exemple 5 : synthèse du phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle Etape 5A : synthèse du phénylcarbamate de 4-méthyl-1-oxo-2,5-dihvdro-
1 H-pyridor4,3-b1indol-8-yle :
Dans un ballon, 50 mg (0,233 mmol) de 8-hydroxy-4-méthyl-2,5-dihydro- pyrido[4,3-b]indol-1-one (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) et 28 mg (0,233 mmol) d'isocyanate de phényle sont placés en suspension dans 3 ml de toluène. Le milieu est agité au reflux pendant une nuit.
Après retour à température ambiante, le précipité formé est filtré et rincé à l'éther de pétrole.
On obtient ainsi 55 mg de phénylcarbamate de 4-méthyl-1-oxo-2,5- dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle (rendement : 70%) sous forme de solide beige.
RMN 1H DMSO o 11 ,85 (s, 1 H), 10,98 (m, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H),
7.53 (m, 3H), 7,35 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (t, 1 H), 2,26 (s, 3H)
LCMS [M+1]+ = 334
Etape 5B : synthèse du phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyridor4,3-b1indol-8-yle ester :
Dans un ballon, on mélange 55 mg (0,17 mmol) de phénylcarbamate de 4- méthyl-1 -oxo-2, 5-dihydro-1 H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle préparé à l'étape 5A, 110 μl
(0,69 mmol) de N,N-diéthylamine, 157 mg (0,69 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium et 792 μl (8,5 mmol) d'oxychlorure de phosphore dans 386 μl d'acétonitrile anhydre. Le mélange est chauffé à reflux pendant 11 h30.
Après refroidissement, le milieu est concentré sous vide et co-évaporé au toluène puis au dichlorométhane. De la glace est ajoutée au résidu et le mélange obtenu est chauffé à reflux 5 minutes. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau puis repris dans de l'eau. Le milieu est rendu basique jusqu'à pH = 8-9 par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le précipité est filtré et rincé à l'eau.
Le solide est purifié sur cartouche SPE (dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient ainsi 13 mg de phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle (rendement 21%). RMN 1H DMSO δ 12,25 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 811 (dd, 2H), 7,67 (d, 1 H),
7.54 (d, 2H), 7,43 (dd, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 2,51 (s, 3H)
LCMS [M+1]+ = 352/354
Exemple 6 : synthèse du p-tolylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyιïdo[4,3-b]indol-8-yle Dans un ballon, on place 20 mg (0,086 mmol) de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) et 11 μl (0,086 mmol) d'isocyanate de tolyle dans 1 ml de toluène. Le milieu est chauffé au reflux pendant 1 nuit. Le milieu est alors concentré sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par CCM préparative (dichlorométhane/méthanol 98/2).
On obtient ainsi 3,1 mg de p-tolylcarbamate 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle (rendement : 10%).
LCMS [M+1]+ = 366/368
Exemple 7 synthèse du (4-fluorophényl)-carbamate de 1-chloro-4- méthyl-5H-pyιïdo[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 6 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) et d'isocyanate de 4-fluorophényle.
LCMS [M+ 1]+ = 370/372 Exemple 8 : synthèse du (4-méthoxyphényl)-carbamate de 1-chloro-4- méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 6 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) et d'isocyanate de 4-méthoxyphényle LCMS [M+1]+ = 382/384
Exemple 9 : méthylbenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-8-yle
Dans un ballon, 5 mg (0.021 mmol) de 1-chloro-4-méthyl -5H-pyrido[4,3- b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), 3.2 μl (0.023 mmol) de chlorure de 4-méthylbenzoyle et 3.2 μl (0.023 mmol) de triéthylamine sont mis en solution dans 300 μl de dichlorométhane. Le milieu est agité 30 minutes à température ambiante.
Après réaction, ie milieu réactionnel est directement déposé sur une plaque CCM préparative qui est éluée avec un mélange dichlorométhane / méthanol (95/5). La tache correspondant à l'ester est récupérée. On obtient ainsi 5.8 mg de 4- méthylbenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle (rendement : 77%).
LCMS [M+1]+ = 351/352
Exemple 10 : Synthèse du phénylacétate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chIoro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de phénylacétyle et de triéthylamine. LCMS [M+1]+ = 351/353
Exemple 11 : Synthèse du 4-chlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 4-chlorobenzoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+ 1]+ = 372/374
Exemple 12 : Synthèse du 2,6-diméthylbenzoate de 1-chloro-4- méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+1]+ = 365/367 Exemple 13 : Synthèse du naphthyl-2-carboxylate de 1-chloro-4- méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 2-naphtoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+1f = 387/389
Exemple 14 : Synthèse du 4-méthoxybenzoate de 1-chloro-4-méthyl- 5H-pyrïdo[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al.,
Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 4-méthoxybenzoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+1]+ = 367/369
Exemple 15 : Synthèse du furane-2-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl- 5H-pyιïdo[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 2-furoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+ 1]+ = 327/329 Exemple 16 : Synthèse du thiophène-3-carboxylate de 1-chloro-4- méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 3-carbonyl thiophène et de triéthylamine.
LCMS [M+ 1]+ = 343/345
Exemple 17 : Synthèse du 4-fluorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-y!e
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 4-fluorobenzoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+1]+ = 355/357
Exemple 18 : Synthèse du 3,4-dichlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl- 5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle et de triéthylamine. LCMS [M+1]+ = 405/407
Exemple 19 : Synthèse du thiophène-2-carboxylate de 1-chloro-4- méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-y!e
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 2-carbonyl thiophène et de triéthylamine.
LCMS [M+ 1]+ = 343/345
Exemple 20 : Synthèse de l'isonicotinate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35) et d'acide isonicotinique activé en chlorure d'acide. LCMS [M+ 1]+ = 338/340
Exemple 21 : Synthèse du 3,4-diméthylbenzoate de 1-chloro-4- méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), et d'acide 3,4-diméthylbenzoique, activé en chlorure d'acide.
LCMS [M+ 1]+ = 365/367
Exemple 22 : Synthèse du 3-fluorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 3-fluorobenzoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+1]+ = 355/357
Exemple 23 : Synthèse du 3-chlorobenzoate de 1-chIoro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle
Le composé est préparé selon la méthode utilisée pour l'exemple 9 à partir de 1-chIoro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-ol (E. Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35), de chlorure de 3-chlorobenzoyle et de triéthylamine.
LCMS [M+1]+ = 372/374
Exemple 24 : Synthèse du benzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle La synthèse de ce composé est réalisée selon la méthode décrite dans E.
Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35). LCMS [M+1]+ = 337/338
Exemple 25 : Synthèse du benzoate de 1-chIoro-4-éthyl-5H- pyrido[4,3-b]indol-8-yle La synthèse de ce composé est réalisée selon la méthode décrite dans E.
Bisagni et al., Tetrahedron 1987, 43(3), 527-35). LCMS [M+1]+ = 351/352 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Pour mettre en évidence les propriétés neuroprotectrices des composés de formule I selon l'invention, la demanderesse a étudié leur activité sur un modèle in vitro d'expression de la huntingtine mutée dans des neurones primaires isolés du striatum de rat. Ce modèle mime les conditions de dégénérescence de la maladie d'Huntington. Il permet donc d'identifier des molécules qui combinent plusieurs des mécanismes d'action décrits précédemment pour réduire le dysfonctionnement précédant la mort neuronale et promouvoir la survie des neurones dysfonctionnels.
Exemple 26 : Evaluation de la protection conférée par les composés de formule I sur des neurones striataux dans un test de mort induite par la surexpression d'une forme mutée de la huntingtine en utilisant la GFP comme gène rapporteur
Toutes les techniques de biologie moléculaire utilisées dans cet exemple sont des techniques classiques du domaine, parfaitement connues de l'homme du métier et que l'on peut retrouver dans n'importe quel ouvrage relatif aux-dites techniques. Des cultures primaires de neurones striataux sont préparées comme décrit dans la littérature ( Mao L. et al., Methods Mol. Med., 2003, 79 : 379-86).
Avant ensemencement, un vecteur d'expression contenant un élément promoteur suivi de l'ADN codant pour une forme tronquée de la huntingtine qui comprend les 480 premiers acides aminés et 68 codons CAG (Saudou et al., CeII, 1998, 95 : 55-66), préalablement purifié, est introduit par électroporation d'après la procédure décrite par Raoul et al., (Neuron, 2002, 35 :1067-83).
Un second vecteur d'expression, également préalablement purifié, contenant l'ADN codant la protéine fluorescente verte (green fluorescent protein (GFP) (Columbia University) est également électroporé et sert de gène rapporteur.
Les cellules qui survivent à l'électroporation sont ensemencées à une densité de 4000 cellules par puits sur des plaques 96 puits. La culture se fait dans 200μl de milieu Neurobasal (GIBCO) complémenté avec 1 mM final de pyruvate et du B-27 1/100 (Beckton Dickinson). Les cellules sont maintenues en culture pendant 6 jours sans changer le milieu.
Les traitements avec les composés à tester se font juste après l'ensemencement à une concentration finale de 3 μM dans 0,5% de diméthylsulfoxyde (DMSO). Les contrôles positifs se font par adjonction de BDNF à 5 ng/ml final (Tébu). Les contrôles négatifs ne reçoivent que 0,5% de DMSO. La mort cellulaire est évaluée après les 6 jours par comptage du nombre de cellules vivantes exprimant la GFP.
L'activité des composés à tester a été évaluée par leur capacité à empêcher la mort des neurones striataux cultivés dans le milieu neurobasal en comparaison avec la survie des neurones striataux en milieu supplémenté avec du BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor ) .
Résultats :
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1. Les résultats sont exprimés sous la forme d'un rapport évaluant la survie des cellules GFP-positives en présence du composé à tester. Il s'agit donc du nombre de cellules vivantes après traitement avec le composé à tester diminué du nombre de cellules vivantes après traitement au DMSO1 rapporté (divisé par) le nombre de cellules survivantes après traitement par le BDNF diminué du nombre de cellules vivantes après traitement au DMSO.
Ce rapport représente donc le pourcentage de survie dû au composé testé par rapport à la survie induite par le BDNF.
Dans ce test un composé est considéré comme actif quand ledit rapport est supérieur à 0,2 c'est-à-dire quand il présente une activité neuroprotectrice au moins égale à 20% de l'activité neuroprotectrice du BDNF.
Tableau 1 : Tableau récapitulatif des activités pharmacologiques des produits de la formule I
De par leur effet neuroprotecteur, les composés de formule I selon l'invention se montrent donc comme de bons candidats médicaments neuroprotecteurs, utilisables dans le traitement des pathologies neurodégénératives.
Claims
REVENDICATIONS
1) Composés chimiques nouveaux répondant à la formule I
dans laquelle
A, lié au cycle carboline par X, représente
X est choisi parmi l'oxygène, un groupement -NR4-, ou un groupement -CR4R5-, dans lesquels R4 et R5, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, ayant de
1 à 6 atomes de carbone,
Y représente un groupement -CH2-, -NH-,
Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, m et n pouvant prendre simultanément ou indépendamment les valeurs 1 ou
0,
Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
R2 représente un atome d'halogène,
R3 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel Ri est un radical phényle, Z et X sont un atome d'oxygène, R2 est un atome de chlore, R3 est un radical méthyle, m vaut 1 et n vaut 0, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé de formule I selon Ia revendication 1 , caractérisé en ce que A représente un ensemble carbonylé de type ester ou carbamate, X représente un atome d'oxygène et m vaut 1.
3. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que, toute chose étant identique par ailleurs, o lorsque n vaut 0 alors R1 est un radical β-naphtyle, ou phényle, ou phényle substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para, ou phényle substitué en position meta par un atome de fluor ou de chlore, ou phényle disubstitué en position ortho par un groupement méthyle ou phényle disubstitué en position meta et para par un atome de chlore ou un groupement méthyle, ou un hétéroaryle présentant 5 atomes et comprenant 1 atome de soufre, tel un cycle 2-thiophène ou 3-thiophène ; ou o lorsque n vaut 1 , alors R1 est un radical phényle ou phényle substitué par un atome de fluor ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para.
4. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 est un atome de fluor, de chlore ou de brome, préférentiellement un atome de chlore.
5. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle.
6. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que
- A représente un ensemble carbonylé de type ester ou carbamate, - X représente un atome d'oxygène, - R2 est un atome de chlore,
- R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou éthyle,
- m vaut 1 et o lorsque n vaut 0, alors Ri est un radical β-naphtyle, ou phényle, ou phényle substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para, ou phényle substitué en position meta par un atome de fluor ou de chlore ou phényle disubstitué en position ortho par un groupement méthyle, ou phényle disubstitué par un atome de chlore ou par un groupement méthyle en position meta et para ou un hétéroaryle présentant 5 atomes et comprenant 1 atome de soufre, tel un cycle 2- thiophène ou 3-thiophène, ou o lorsque n vaut 1 , Y vaut CH2 ou NH, R1 est un radical phényle ou phényle substitué par un atome de fluor ou par un radical méthyle ou par un groupement méthoxy en position para.
7. Composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il s'agit du thiophène-2-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl-5Hpyrido[4,3-b] indol-8-yle, thiophène-3-carboxyiate de 1-chloro-4-méthyl-5Hpyrido[4,3-b] indol-8-yle, phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yie,
4-fluorobenzoate de 1 -chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, 4-méthylbenzoate de 1 -chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, 4-méthoxybenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, 4-chlorobenzoate de 1 -chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, 2,6-diméthylbenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle,
3,4-dichlorobenzoate de 1 -chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, phénylacétate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, naphtyl-2-carboxylate de 1 -chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, 3-fluorobenzoate de 1 -chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, 3-chlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, benzoate de 1-chIoro-4-éthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle et tout particulièrement
Ie phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle 8) Procédé de préparation d'un composé de formule I dans lequel X est un groupement -NH-, m vaut 1 et Z représente un atome d'oxygène, n est égal à 0, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites aux revendications 1 à 7, dans lequel on fait réagir, d'un agent de couplage comme par exemple l'hydrochlorure de N-éthyl-N'-(3- diméthylaminopropyl)carbodiimide, d'une base comme la diméthylaminopyridine et d'un solvant adapté un composé de formule II
9) Composé de formule II
10) Procédé de synthèse d'un composé de formule II tel que décrit dans la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
IV,
11) Composé de formule IV
dans laquelle X est un groupement -NH-, m vaut 1 et Z représente un atome d'oxygène, n est égal à 0, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites avec un iodure d'alkyle de formule Vl.
R4"' (Vl) dans laquelle R4 peut avoir la signification précédemment indiquée, en présence d'une base forte comme par exemple l'hydrure de sodium, pour obtenir le composé de formule I attendu. 14) Procédé de préparation d'un composé de formule I dans lequel X est un groupement -NH-, m vaut 1 et Z représente un atome d'oxygène, n est égal à 1 , Y représente un groupement -NH-, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites, dans lequel on fait réagir un composé de formule II tel que décrit dans la revendication 9 avec un isocyanate de formule VII 
dans laquelle R1 a la signification précédemment indiquée, en une quantité comprise entre 0,9 et 1 ,2 équivalents chauffé au reflux dans un minimum de solvant approprié comme le toluène et pendant un temps compris entre 10 et 14 heures.
15) Procédé de préparation d'un composé de formule I dans lequel X peut être un atome d'oxygène ou un groupement -NH-, Z est un atome d'oxygène, m vaut 1 , n vaut O ou 1 , et lorsque n vaut 1 et Y est CH2, R1 , R2 et R3 ayant les significations précédemment décrites, dans lequel on fait réagir un composé de formule II tel que décrit précédemment ou un composé de formule VIII
16) Procédé de préparation d'un composé de formule I dans lequel X est un atome d'oxygène, m vaut 1 , R2 représente un atome de chlore, Y représente un groupe -NH-, n vaut 1 , Z, R1 , et R3 ayant les significations précédemment décrites, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule X
17) Composé de formule X
18) Procédé de synthèse d'un composé de formule X tel que décrit dans l'une quelconque des revendications 16 ou 17, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Xl,
(Xl) dans laquelle R3 a les significations précédemment indiquées, avec un arylisocyanate de formule VII
19) Procédé de préparation d'un composé de formule I dans lequel X est un atome d'oxygène, m vaut 1 , R2 représente un atome de chlore, Y représente un groupe -NH-, n vaut 1 , Z, R1 , et R3 ayant les significations précédemment décrites, dans lequel on fait réagir un composé de formule VIII tel que décrit dans la revendication 15 avec un isocyanate de formule VII dans laquelle R1 a la signification précédemment indiquée, en une quantité comprise entre 0,9 et 1 ,2 équivalents dans un minimum de solvant approprié comme le toluène chauffé au reflux et pendant un temps compris entre 10 et
14 heures.
20) Utilisation d'un composé de formule II, IV, ou X, tel que décrit aux revendications 9, 11 et 17 comme intermédiaire de réaction chimique.
21) Composition, notamment composition pharmaceutique ou médicament, comprenant au moins un composé de formule I, y compris le composé pour lequel Ri est un radical phényle, Z et X sont un atome d'oxygène, R2 est un atome de chlore, R3 est un radical méthyle, m vaut 1 et n vaut 0, ou de formules II, IV et X, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,. 22) Utilisation des composés de formule I tels que décrits dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, y compris le composé pour lequel Ri est un radical phényle, Z et X sont un atome d'oxygène, R2 est un atome de chlore, R3 est un radical méthyle, m vaut 1 et n vaut 0, ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament.
23) Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que le composé de formule I est choisi parmi le benzoate de-1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-8-yle, le thiophène-2-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl-5Hpyrido[4,3- b] indol-8-yle, le thiophène-3-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl-5Hpyrido[4,3- b] indol-8-yle, le phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3- b]indol-8-yle, le 4-fluorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol- 8-yle, le 4-méthylbenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 4-méthoxybenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 4- chlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 2,6- diméthylbenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 3,4- dichlorobenzoate de1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le phénylacétate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le naphtyl- 2-carboxylate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 3- fluorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le 3- chlorobenzoate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle, le benzoate de-1 -chloro-4-éthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle préférentiellement le phénylcarbamate de 1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle et le benzoate de-1-chloro-4-méthyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-8-yle.
24) Utilisation des composés de formule I tels que décrits dans l'une quelconque des revendications 22 ou 23, ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des pathologies neurodégénératives.
25) Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement des pathologies neurodégénératives à polyglutamines.
26) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 24 ou 25, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée au traitement de la maladie de Huntington.
27) Utilisation des composés de formule I, tels que décrits dans l'une quelconque des revendications 22 ou 23, ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, dans l'une quelconque des revendications 22 ou 23, ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, notamment la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), l'atrophie musculaire, les ataxies spino-bulbaires ou KENEDY, les démences à corps de Lewy, les ataxie spino-cérébelleuses, la sclérose latérale amyotrophique (ALS), les amyotrophies spinales (SMA), la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque (MS), l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, la DRPLA, les syndromes neurologiques associés au syndrome d'immuno-déficience acquis (SIDA), les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine, les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes, les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
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Legal Events
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| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06755493 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |