CA2782469C

CA2782469C - Derives azabicyclo [3.1.0] hex- 2 -yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: CA2782469C
Application number: CA2782469A
Authority: CA
Inventors: Patrick Casara; Anne-Marie Chollet; Alain Dhainaut; Jean-Michel Henlin; Pierre Lestage; Fany Panayi
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2009-12-09
Filing date: 2010-12-08
Publication date: 2014-04-08
Anticipated expiration: 2030-12-08
Also published as: IN2012DN04966A; CN102652127A; CO6541535A2; CU20120091A7; CR20120286A; BR112012013666A2; NI201200099A; AU2010329762B2; UA102950C2; MX2012006578A; AP2012006352A0; WO2011070253A1; TW201200499A; ZA201203943B; WO2011070253A8; GEP20156227B; EA201200849A1; CA2782469A1; CL2012001479A1; AU2010329762A1

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) : dans laquelle : ALK représente une chaîne alkylène, W représente un groupement de formule (II) ou de formule (III) où R et R' sont tels que définis dans la description. (voir formule I)(voir formula II)(voir formule III) L'invention s'étend à leur procédé de préparation, leurs utilisations ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Description

DERIVES AZABICYCLO[3.1.0]HEX-2-YL, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl, leur Les composés de la présente invention sont particulièrement intéressants d'un point de vue pharmacologique pour leur interaction avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo.
Le vieillissement de la population, du fait de l'augmentation de l'espérance de vie à la naissance, a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge, et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à
l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence.
Au niveau du système nerveux central, des études neuropharmacologiques ont montré que l'histamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physiopathologiques (Pei!
et Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51).
Ainsi, il a été montré que l'histamine intervenait dans divers processus physiologiques et comportementaux tels que la thermorégulation, la régulation neuroendocrinienne, la nociception, le rythme circadien, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité
synaptique (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63,

2 Des études, réalisées chez l'animal, ont montré que l'augmentation des taux endogènes extra-synaptiques d'histamine permettait de promouvoir les états de vigilance, les processus d'apprentissage et de mémoire et de réguler la prise alimentaire (Brown et al., Prog. NeurobioL, 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des composés capables d'augmenter le turn-over ou la libération d'histamine au niveau central sont le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives aigues et chroniques, à la schizophrénie, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome de Tourette (Gulhan Ercan-Sencicek et al, New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), de la schizophrénie, des troubles du sommeil et du rythme veille-sommeil, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Par ailleurs, des travaux ont montré qu'une injection d'histamine au niveau des noyaux centraux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la satiété
atténue l'alimentation chez le rat. De plus, un hypofonctionnement de la transmission histaminergique a été mis en évidence chez des rats génétiquement obèses (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En conséquence, les troubles du comportement alimentaire et l'obésité sont également des indications thérapeutiques potentielles pour les composés de la présente invention.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicycliques qui se distinguent des composés exemplifiés dans la demande W02005/089747 par la présence d'un noyau 2-azabicyclo [3 .1.0]hexane.
Au niveau neurologique, ces nouveaux composés ouvrent la voie non seulement à
de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens, mais également au traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et/ou les états dépressifs. Par ailleurs, le profil pharmacologique des composés de l'invention permet aussi d'envisager de nouveaux traitements dans le domaine psychiatrique, pour le syndrome de Tourette, la schizophrénie, les troubles de l'humeur ou du sommeil par exemple.

3 PCT/FR2010/000823 La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
N, (I)

4/11 W

dans laquelle :
= ALK représente une chaîne alkylène, = W représente un groupement N __ R OU ____ I I l NI R
où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, étant entendu que:
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels le groupement W
est situé en position para.
Un aspect de l'invention vise les composés de formule (I) pour lesquels ALK
représente un radical bivalent linéaire contenant de 2 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, le groupe éthylène ou propylène, et plus préférentiellement encore un groupe propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement ____ N R leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi Il 0 R' que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement fil H R, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
De manière avantageuse, R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'atome d'hydrogène, le groupement méthyle ou le groupement éthyle, ces groupements étant éventuellement substitués par un méthoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Plus particulièrement, W représente le groupement -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-NI-12, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 ou -NH-CO-CH2-0CH3, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

4a Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
- le 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diméthylbenzamide, - le 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diéthylbenzamide, =
- le N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}phény1)-N-méthylacétamide, - le 4[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-y1) propoxy]benzamide, - le N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxylphényl)acétamide, - le 4- {3 -(cis-2-azabicyclo[3. 1 .0]hex-2-yl)propoxyl -N-méthylbenzamide, - le N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}phényI)-2-méthoxyacétamide, - le N-(4-{2-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-ypethoxy}phényl)acétamide, et leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, on préfère plus particulièrement les chlorhydrate, oxalate et citrate.

5 L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
W
= OH (II) dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (III) :
Br-ALK-CI (III) dans laquelle ALK est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) :
W
0-ALK-CI (W) dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment,

6 sur lequel on condense le composé de formule (V) :
<0 (V) N
H
pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment :
<0 (D
N, \ = W

qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
Les composés de formules (II), (III) et (V) sont soit commerciaux, soit accessibles à
l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.
Alternativement, les composés de formule (VI) :
<0 0 (VI) N,\
OH

dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment,

7 peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (lia), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', par couplage avec une amine de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I).
De même, les composés de formule (VII) :
<0 0 (VII) N
\

dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment, peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (lia), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', par couplage avec une amine de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I).
De plus, les composés de formule (lia), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', peuvent aussi être obtenus par condensation de l'amine NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I), en utilisant les composés de formule (VIII) :
<0 0 (WH) N
\
ALK-0 . OR"
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment et R"
représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle,

8 les composés de formule (VIII) étant préparés via l'acide carboxylique (VI) ou le chlorure d'acyle (VII) correspondant présentés précédemment.
Enfin, il est également possible d'obtenir les composés de formule (Va) en hydrolysant des composés de formule (IX) :
<0 N (DC) N, \ /

dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment.
Au niveau neurologique, les composés selon l'invention peuvent être utiles dans le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral ou aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie Da de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, la sclérose en plaques, dans de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés aux traumatismes crâniens, mais également dans le traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs. Les troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson, tels que les hypersomnolences diurnes, sont particulièrement visés.
Au niveau psychiatrique, ces composés peuvent être utiles dans le traitement des troubles de l'humeur, et plus particulièrement le traitement des états anxio-dépressifs, du syndrome de Tourette, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentiormels (ADHD). Parmi les troubles du sommeil, on peut citer plus particulièrement la narcolepsie et l'apnée du sommeil. Les troubles du sommeil tels que les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi

9 que les somnolences diurnes sont également visés.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principe actif (masse du principe actif sur la masse totale de la composition) est comprise entre 1 et 50%.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,05 mg et 500 mg par 24 heures pour un traitement en 1 à 3 prises par jour.
L'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase fait aussi partie intégrante de l'invention, et plus particulièrement encore l'association d'un composé de formule (I) avec le donépézil, la rivastigmine ou la galantamine.
Les associations de ce type peuvent être utilisées dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés, décrits dans les exemples, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).

A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des racémates de configuration cis. En d'autres termes, ces composés correspondent à des mélanges racémiques de squelettes (1R,5S)-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-y1 et de squelettes (1S,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl.
5 Tels que mentionnés dans les exemples ci-dessous, les mélanges racémiques peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCELmc OF, CHIRALPACKmc AS-H, CHIRALPACKmc T304, ou CHIRALPACKmc AD-H.
Exemple 1, voie de synthèse A: Chlorhydrate de 4[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-y1)

10 propoxy] benzamide Stade 1 : 4-(3-Chloropropoxy)benzamide Un mélange constitué de 0,004 mole de 4-hydroxybenzamide, de 0,004 mole de 1-bromo-3-chloropropane et de 0,006 mole de carbonate de césium dans 10 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 5 heures.
Stade 2: 4-1-3-(cis-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-Apropoxylbenzarnide Dans le milieu réactionnel du Stade 1 à température ambiante sont ajoutées 0,004 mole de cis-2-azabicyclo[3.1.0]hexane, dont la synthèse est décrite dans J. Org. Chem.
1994, 59, 276-277, et 0,002 mole d'iodure de sodium. Le chauffage au reflux est ensuite repris pendant 16 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. Cette solution est extraite avec de la soude, puis de l'eau, avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le résidu est purifié par technique de chromatographie préparative sur phase Lichroprep RP-18.
Stade 3. Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxylbenzamide Le produit obtenu au Stade 2 est dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit ainsi obtenu est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.

11 Microanalyse élémentaire .=
%C %H %N %Cl %Cl-Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,44 7,28 9,47 12,30 11,75 Exemple 1, voie B: Chlorhydrate de 4-13-(cis-2-azabicyc1o[3.1.0]hex-2-Apropoxy]
benzamide Stade 1 : : 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}benzonitrile Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stades 1 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzonitrile.
Stade 2: Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxylbenzamide Le composé obtenu au Stade précédent (2,2 g) est mis en solution dans 90 ml d'éthanol et chauffé à reflux en présence de 5,1 g de KOH pendant 18 h. Le milieu est versé
dans 90 ml d'eau puis concentré à mi-volume sous vide. Le solide obtenu est filtré, rincé
avec de l'éther isopropylique, puis dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit ainsi obtenu est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.
Microanalyse élémentaire.
%C %H %N %Cl %Cl-Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,50 7,20 9,50 12,45 12,35 Exemple 1, voie C: Chlorhydrate de 443-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy1 benzamide Stade 1 : 4-{3-(cis-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxylbenzoate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stades 1 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzoate de méthyle.

12 Stade 2 : Acide 4-0-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}benzoïque Un mélange de 3,5 g du composé du Stade 1, de 12,7 ml de soude 2 N et de 8 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant une heure. Dans le milieu réactionnel refroidi au bain de glace sont ajoutés 12,7 ml d'HC1 2 N. Le précipité est lavé à l'eau et séché sous vide.
Stade 3: Chlorure de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}benzoyle, chlorhydrate Un mélange de 1,8 g de produit décrit au Stade 2 et de 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, coévaporé
deux fois avec du toluène. Le résidu solide est homogénéisé dans l'éther éthylique, filtré et séché sous vide.
Stade 4. Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxyPenzamide Dans une solution de 1 g de produit décrit au Stade 3 dans le dichlorométhane à 0 C, sont ajoutés goutte à goutte 4 ml de méthanol ammoniacal 2 N. Le mélange est ensuite agité
1 heure à température ambiante, lavé avec un solution de soude 2 N, puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis mis en solution dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit ainsi obtenu est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.
Microanalyse élémentaire :
%C %H %N %Cl %Cl-Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,44 7,28 9,47 12,30 11,75 Exemple 2 : Chlorhydrate de 4- {2-(cis-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-y1)éthoxy) benzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 1-bromo-3-chloropropane par le 1-bromo-2-chloroéthane.

13 Microanalyse élémentaire :
%C %H %N %Cl %Cl-Calculé 59,47 6,77 9,91 12,54 12,54 Trouvé 59,60 6,99 9,97 12,30 12,16 Exemple 3: Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabieyelo[3.1.0]hex-2-y1)propoxyl phényl)acétamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.
Microanalyse élémentaire :
%C %H %N %Cl %Cl-Calculé 61,83 7,46 9,01 11,41 11,41 Trouvé 61,62 7,38 9,01 11,55 11,38 Exemple 4: Chlorhydrate de N-(4-{2-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-y1)éthoxy}phényl) acétamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 2 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.
Microanalyse élémentaire :
%C %H %N %Cl %Cl-Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,25 7,01 9,59 11,95 11,84 Exemple 5: Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxy}-N,N-diméthylbenzamide Stade 1 : 4-[3-(cis-2-Azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxyl-N,N-diméthylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stades 1

14 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide.
Microanalyse élémentaire :
%C %H %N
Calculé 70,80 8,39 9,71 Trouvé 69,33 8,47 9,52 Stade 2: Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxyl-N,N-diméthylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stade 3.
Exemple 6: Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabieyelo[3.1.01hex-2-yl)propoxy}-N,N-diéthylbenzamide Stade 1 : 4-[3-(cis-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxyl-N,N-diéthylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stades 1 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diéthylbenzamide.
Microanalyse élémentaire .=
%C %H %N
Calculé 72,12 8,92 8,85 Trouvé 71,69 8,72 8,64 Stade 2: Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxyl-N,N-diéthylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stade 3.

Exemple 6a: Chlorhydrate de 4-13-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxyl-N,N-diéthylbenzamide (énantiomère 1) L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPACK T304 chargée à 1g/kg, mélange éluant : acétonitrile/diéthylamine 5 (100/0.1), débit 100m1/min, détection UV à 270nm.
Pouvoir rotatoire : [aD]589nm2e = - 53.790 (c = 0,98; Me0H) Exemple 6b : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diéthylbenzamide (énantiomère 2) L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale 10 CHlRALPACK T304 chargée à 1g/kg, mélange éluant :
acétonitrile/diéthylamine (100/0.1), débit 100m1/min, détection UV à 270nm.
Pouvoir rotatoire : [ad .589,7m2e = + 54.02 (c = 1.02; Me0H) Exemple 7: Chlorhydrate de 443-(cis-2-azabicyclo13.1.01hex-2-yl)propoxyl-N-méthylbenzamide

15 Stade I : 4-[3-(cis-2-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxyl-N-méthylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stades 1 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N-méthylbenzamide.
Microanalyse élémentaire :
%C %H %N
Calculé 70,04 8,08 10,21 Trouvé 69,57 8,04 10,17

16 Stade 2: Chlorhydrate de 4-P-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxyl-N-méthylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stade 3.
Exemple 7a: Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxy}-N-méthylbenzamide(énantiomère 1) L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHERALPACK IA 20 m chargée à 0.3g/650g, mélange éluant :
acétonitrile/diéthylamine (100/0.1), débit 100m1/min, détection UV à 280nm.
Pouvoir rotatoire : [ap] 589n22 = - 58.06 (c = 1.0; Me0H) Exemple 7b: Chlorhydrate de 4-13-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxyl-N-méthylbenzamide(énantiomère 2) L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPACK IA 20 m chargée à 0.3g/650g, mélange éluant :
acétonitrile/diéthylamine (100/0.1), débit 100m1/min, détection UV à 280nm.
Pouvoir rotatoire : [cie]589nm22 + 58.81 (c = 1.0; Me0H) Exemple 8: Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl)propoxy}

phény1)-N-méthylacétamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphény1)-N-méthylacétamide.

17 Microanalyse élémentaire :
%C %H %N %Cl-Calculé 62,86 7,76 8,62 10,91 Trouvé 62,08 7,12 8,48 11,02 Exemple 8a: Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo13.1.01hex-2-yl)propoxy}
phény1)-N-méthylacétamide L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPACK IA 20m chargée à 0.5g/650g, mélange éluant :
acétonitrile/diéthylamine (100/0.1), débit 100m1/min, détection UV à 295nm.
Pouvoir rotatoire : [ad sionm22 = - 23.52 (c = 1.02; Me0H) Exemple 8b: Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo13.1.01hex-2-yl)propoxy}
phény1)-N-méthylacétamide L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPACK IA 20 m chargée à 0.5g/650g, mélange éluant :
acétonitrile/diéthylamine (100/0.1), débit 100m1/min, détection UV à 295nm.
Pouvoir rotatoire : [ad ss9nm22 = +24.17 (c = 1.0; Me0H) Exemple 9: Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-Apropoxy}
phény1)-2-méthoxyacétamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphény1)-2-méthoxyacétamide.
Microanalyse élémentaire :
%C %H %N %Cl-Calculé 60,92 7,67 7,89 9,99 Trouvé 59,91 7,63 7,76 9,65

18 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A: Dosages cérébraux de la Nt-Méthylhistamine chez la souris NMRI
Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et Con. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.
Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie orale des composés sous étude, des taux centraux de W-Méthylhistamine, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de W-Méthylhistamine signe une augmentation du turn-over de l'histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type 113.
Des souris N1VIRI (18-20 g) sont traitées par voie orale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Une heure après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HC104 0,1 N à 4 C. Les homogénats sont centrifugés (15000 g, 17 min, 4 C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à ¨80 C jusqu'à leur analyse.
La détermination des taux cérébraux de W-Méthylhistamine est réalisée par électrophorèse capillaire. Les taux tissulaires de NT-Méthylhistamine sont exprimés en lig/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de Nt-Méthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Durmett).
Les résultats montrent que les composés de la présente invention sont capables, à la dose de 3 mg/kg PO, d'augmenter de façon significative les concentrations cérébrales endogènes de Nt-Méthylhistamine de plus de 200 %.
A titre d'exemple, les composés des Exemples 4, 9, 8, 7, 6 et 3, administrés à
3 mg/kg PO, augmentent les concentrations cérébrales endogènes de Nt-Méthylhistamine,

19 respectivement de:
Composé de l'Exemple 4: +221%
Composé de l'Exemple 9: +250%
Composé de l'Exemple 8: +276%
Composé de l'Exemple 7: +377%
Composé de l'Exemple 6: +225%
Composé de l'Exemple 3: +272%
Ces résultats indiquent que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.
EXEMPLE B : Affinité sur les récepteurs H3 murins L'objectif est de mesurer l'affmité des composés de la présente invention pour les récepteurs histaminergiques murins de type 113 transfectés dans des cellules CHO.
Les composés sont incubés à différentes concentrations en présence des cellules CHO
transfectées, d'un ligand radiomarqué, le iodoproxifan, spécifique des récepteurs H3 et de billes de scintillant pendant 24h à température ambiante.
A l'issue de l'incubation, le déplacement de la liaison spécifique du ligand par les composés étudiés est mesuré, et les constantes d'affmité de ces composés pour les récepteurs 113 de souris sont déterminées.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont affins pour les récepteurs histaminergiques de type H3. A titre d'exemple :
Composé de l'Exemple 1: Ki = 2.4 tM
Composé de l'Exemple 3: Ki = 0.75 1..tM
Composé de l'Exemple 5: Ki = 0.18 Composé de l'Exemple 9: Ki = 0.39 M

EXEMPLE C: Compositions pharmaceutiques Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg:
Composé de l'Exemple 4 .....................................................
100 g Hydroxypropylcellulose .....................................................

20 g 5 Polyvinylpyrrolidone ..................................................
20 g Amidon de blé ..............................................................
150 g Lactose ....................................................................
900 g Stéarate de magnésium ......................................................
30 g

Claims

1. Composés de formule (I) :
dans laquelle :
.cndot. ALK représente une chaîne alkylène, .cndot. W représente un groupement où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, étant entendu que :
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK
représente un groupement éthylène ou propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK
représente un groupement propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement __ , leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement éthyle, ces groupements étant éventuellement substitués par un méthoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CO-NH2, -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 ou -NH-CO-CH2-OCH3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
- le 4- { 3 -(cis-2-azabicyclo [3. 1 .0]hex-2-yl)propoxy } -N, N-diméthylbenzamide, - le 4- { 3-(cis-2-azabicyclo [3 .1.0]hex-2-yl)propoxy}-N, N-diéthylbenzamide, - le N-(4- { 3 -(cis-2-azabicyclo [3 . 1 .0] hex-2-yl)propoxy ] phényl)-N-méthylacétamide, - le 443 -(cis-2-azabicyclo[3.1 .0]hex-2-yl) propoxy]benzamide, - le N-(4- { 3-(cis-2-azabicyclo[3.1 .0]hex-2-yl)propoxy}phényl)acétamide, - le 4- {3 -(cis-2-azabicyclo [3 . 1 .0]hex-2-yl)propoxy} -N-méthylbenzamide, - le N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}phényl)-2-méthoxyacétamide, et - le N-(4- {2-(cis-2-azabicyclo [3. 1 . 0] hex-2-yl)ethoxy } phényl)acétamide, ou leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
dans laquelle W est tel que défini dans la revendication 1, composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (III) :
dans laquelle ALK est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (IV) :
dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule (V) :
pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment :

qui est éventuellement purifié, que l'on transforme éventuellement en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques.

10. Composés de formule (VI) suivante :
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1, en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', R et R' étant tels que définis dans la revendication 1.

11. Composés de formule (VII) suivante :
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1, en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', R et R' étant tels que définis dans la revendication 1.

12. Composés de formule (VIII) suivante :
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1 et R" est un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle, en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', R et R' étant tels que définis dans la revendication 1.

13. Composés de formule (IX) suivante :
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1, en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', R et R' étant tels que définis dans la revendication 1.

14. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 destinées à
l'utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.

16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 destinées à
l'utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, et la sclérose en plaques.

17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 destinées à
l'utilisation dans le traitement des troubles psychocomportementaux.

18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17, dans lesquelles les troubles psychocomportementaux sont les troubles du sommeil, l'apathie ou les états anxio-dépressifs.

19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 destinées à
l'utilisation dans le traitement des troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson.

20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 destinées à
l'utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, des états anxio-dépressifs, du syndrome de Tourette, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité
avec déficits attentionnels.

21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 20 destinées à
l'utilisation dans le traitement des troubles du sommeil.

22. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 21, dans lesquelles les troubles du sommeil sont la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ou les somnolences diurnes.

23. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase.

24. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec le donépézil, la galantamine ou la rivastigmine.

25. Association selon la revendication 23 ou 24 destinée à l'utilisation dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer.