WO2011070251A1 - Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2011070251A1
WO2011070251A1 PCT/FR2010/000821 FR2010000821W WO2011070251A1 WO 2011070251 A1 WO2011070251 A1 WO 2011070251A1 FR 2010000821 W FR2010000821 W FR 2010000821W WO 2011070251 A1 WO2011070251 A1 WO 2011070251A1
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compounds
group
hexahydrocyclopenta
pyrrol
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PCT/FR2010/000821
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Patrick Casara
Anne-Marie Chollet
Alain Dhainaut
Jean-Michel Henlin
Pierre Lestage
Fany Panayi
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Les Laboratoires Servier
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to novel hexahydrocyclopenta [ô] pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are particularly valuable from a pharmacological point of view for their interaction with central histaminergic systems in vivo.
  • the aging of the population as a result of the increase in life expectancy at birth, has also led to a large increase in the incidence of age-related neuropathologies, including Alzheimer's disease.
  • the main clinical manifestations of cerebral aging and especially age-related neuropathologies are deficits in memory and cognitive functions that can lead to dementia.
  • histamine via central histaminergic systems plays a role of neurotransmitter or neuromodulator in physiological or physiopathological situations (Pell and Green, Annu Rev Neurosci, 1986, 9, 209 Schwartz et al., Physiol Rev., 1991, 71, 1-51).
  • histamine is involved in various physiological and behavioral processes such as thermoregulation, neuroendocrine regulation, nociception, circadian rhythm, cataleptic states, motor skills, aggressiveness, eating behavior, learning and memorization, as well as synaptic plasticity (Hass et al., Histaminergic neurons: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp.
  • the potential therapeutic indications for compounds capable of increasing turnover or the release of histamine at the central level are the treatment of cognitive deficits associated with cerebral aging, acute and chronic neurodegenerative diseases, schizophrenia and that treatment of mood disorders, Tourette's syndrome (Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), schizophrenia, sleep disorders and sleep rhythm -sleep, hyperactivity syndrome with attention deficit.
  • Tourette's syndrome Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908
  • schizophrenia, sleep disorders and sleep rhythm -sleep hyperactivity syndrome with attention deficit.
  • studies have shown that a histamine injection into the central hypothalamic nuclei involved in the regulation of satiety attenuates the diet in the rat.
  • hypofunctioning of histaminergic transmission has been demonstrated in genetically obese rats (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). Accordingly, eating disorders
  • the present invention relates to novel azabicyclic derivatives which are distinguished from the compounds exemplified in WO2005 / 089747 by the presence of a hexahydrocyclopenta [6] pyrrol-1-yl ring.
  • these new compounds open the way not only to new treatments for cognitive disorders related to cerebral aging, neurodegenerative diseases or head trauma, but also to the treatment of psycho-behavioral disorders associated with these pathologies such as sleep disorders, apathy and / or depressive states.
  • the pharmacological profile of the compounds of the invention also makes it possible to envisage new treatments in the psychiatric field, for Tourette's syndrome, schizophrenia, mood or sleep disorders, for example.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • ⁇ ALK represents an alkylene chain
  • ⁇ W represents a group - ⁇ - R 0 u -
  • R and R ' represent, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl group (CJ O-C) -straight or branched optionally substituted by one or more groups selected from halogen, hydroxy and alkoxy being heard that:
  • alkylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms
  • alkoxy denotes an alkyl-oxy group whose linear or branched alkyl chain contains from 1 to 6 carbon atoms, their enantiomers and diastereoisomers, and also their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
  • pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, and the like.
  • ALK represents a linear divalent radical containing from 2 to 6 carbon atoms such as, for example, the ethylene or propylene group, and more preferably still a propylene group.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents the group
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents the group N- ⁇ - R.
  • R and R ' represent, independently of one another, the hydrogen atom, the methyl group or the ethyl group, these groups being optionally substituted by a methoxy.
  • W represents the group -CO-NH-CH 3 , -CO-N (CH 3 ) 2 , -CO-NH 2 , -CO-N (CH 2 CH 3 ) 2 , -NH-CO-CH 3 , -N (CH 3 ) -CO-CH 3 or -NH-CO-CH 2 -OCH 3 .
  • the preferred compounds of the invention are those for which the hexahydro-cyclopenta [Z] pyrrol-1-yl ring is of cis configuration.
  • the hydrochloride, oxalate and citrate are more particularly preferred.
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • ALK group in which the ALK group is as defined above, can be used as synthetic intermediates for the compounds of formula (I / a), in particular cases of the compounds of formula (I) for which W represents a group -CONRR ', by coupling with an amine of formula NHRR ', where R and R' have the same meaning as in formula (I).
  • the ALK group in which the ALK group is as defined above, can be used as synthetic intermediates for the compounds of formula (I / a), in particular cases of the compounds of formula (I) for which W represents a group -CONRR ', by coupling with an amine of formula NHRR ', where R and R' have the same meaning as in formula (I).
  • the compounds of formula (I / a), particular cases of the compounds of formula (I) for which W represents a group -CONRR ' can also be obtained by condensation of the amine NHRR ', where R and R' have the same meaning as in formula (I), using the compounds of formula (VIII):
  • ALK group is as defined above and R "represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group or a benzyl group
  • the compounds of formula (VIII) being prepared via the carboxylic acid (VI) or the corresponding acyl chloride (VII) presented above.
  • the compounds according to the invention may be useful in the treatment of cognitive disorders related to cerebral aging or to neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, body dementia. Lewy, frontal and subcortical dementia, frontotemporal dementia, vascular dementia, Huntington's disease, multiple sclerosis, new treatments for cognitive disorders related to head trauma, but also in the treatment of disorders psycho-behaviors associated with these pathologies such as sleep disorders, apathy and anxio-depressive states. Sleep disorders associated with Alzheimer's disease and Parkinson's disease, such as daytime hypersomnolence, are particularly targeted.
  • these compounds may be useful in the treatment of mood disorders, and more particularly the treatment of anxio-depressive states, Tourette's syndrome, schizophrenia and cognitive disorders associated with it, pain , as well as in the treatment of sleep disorders, sleep-wake rhythm and Attention Deficit Hyperactivity Syndrome (ADHD).
  • sleep disorders include narcolepsy and sleep apnea. Sleep disorders such as hypersomnias occurring during obstructive sleep apnea syndrome or attention deficit hyperactivity syndrome, as well as daytime sleepiness are also targeted.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the mass fraction of active ingredient is between 1 and 50%.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or any associated treatments and ranges from 0.05mg to 500mg per 24 hours for treatment in 1 to 3 doses per day.
  • the combination of a compound of formula (I) with an acetylcholinesterase inhibitor is also an integral part of the invention, and more particularly the combination of a compound of formula (I) with donepezil, rivastigmine or galantamine. Associations of this type can be used in the treatment of cognitive disorders associated with Alzheimer 's disease.
  • the compounds below correspond to racemates of cis or trans configuration.
  • the compounds below correspond, respectively, to racemic mixtures of (3 ⁇ , 6 ⁇ ) -hexahydrocyclopenta [2 ⁇ ] pyrrol-1 (2H) -yl skeletons and (3 ⁇ S, 6 ⁇ S) backbones.
  • hexahydrocyclopenta [)] pyrrol-1 (2H) -yl and racemic mixtures of (3 ⁇ , 6 ⁇ S) -hexahydrocyclopenta [ ⁇ ] pyrrol-1 (2H) -yl backbones and backbones (3 ⁇ S, 6 ⁇ ) - hexahydrocyclopenta [è] pyrrol-1 (2H) -yl.
  • racemic mixtures can be separated to obtain the pure enantiomers by HPLC chiral separation techniques, for example of CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H or CHIRALPACK AD-H.
  • Step 1 4- ⁇ 3- [cis-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzonitrile
  • Step 2 4- ⁇ 3- [cis-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2Yl) -yl] propoxy ⁇ benzamide
  • the compound obtained in the preceding stage (2.2 g) is dissolved in 90 ml of ethanol and heated under reflux in the presence of 5.1 g of KOH for 18 h.
  • the medium is poured into 90 ml of water and then concentrated to half volume under vacuum.
  • the solid obtained is filtered, rinsed with isopropyl ether and dried.
  • Stage 1 Methyl 4- ⁇ 3- [cis-HexahydrocyclopentaPo] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzoate
  • the experimental procedure is identical to that of Example 1, synthesis route A, replacing at Stage 1 the 4 -hydroxybenzamide with methyl 4-hydroxybenzoate.
  • Step 2 4- ⁇ 3- [cis-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzoic acid
  • a mixture of 3.5 g of the Stage I compound, 12.7 ml of 2 N sodium hydroxide and 8 ml of methanol is refluxed for one hour.
  • In the reaction medium cooled in an ice bath are added 12.7 ml of 2N HCl. The precipitate is washed with water and dried under vacuum.
  • Step 3 4- ⁇ 3- [cis, -hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2Yi) -yl] propoxy ⁇ chloride
  • Step 4 4- ⁇ 3- [cis-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide
  • the enantiomer 1 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALCEL OF 4.6 x 250 mm 10 ⁇ , elution at ambient temperature, eluent mixture: n-heptane / n-propanol / diethylamine (60/40 / 0.1), flow rate 1 ml / min, UV detection at 255 nm.
  • Example 1b 4- ⁇ 3- [cw-HexahydrocycIopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide
  • the enantiomer 2 was obtained by preparative separation on a chiral CHIRALCEL OF 4.6 x 250 mm 10 ⁇ column, elution at room temperature, eluent mixture: n-heptane / n-propanol / diethylamine (60/40 / 0.1) , flow rate 1 ml / min, UV detection at 255 nm
  • the enantiomer 1 was obtained by preparative separation on a CHIRALCEL OF 60X chiral column (600 mm 20 ⁇ ), elution at room temperature, eluent mixture: n-heptane / n-propanol / diethylamine (100/5 / 0.1), flow rate 50 ml / min, UV detection at 255 nm.
  • the enantiomer 2 was obtained by preparative separation on a CHIRALCEL OF 60X chiral column (600 mm 20 ⁇ ), elution at room temperature, eluent mixture: n-heptane / n-propanol / diethylamine (100/5 / 0.1), flow rate 50 ml / min, UV detection at 255 nm.
  • the enantiomer 1 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALPAK AS-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ , elution at ambient temperature, eluent mixture: acetonitrile / diethylamine (100 / 0.1) flow rate 0.6 ml / min, UV detection at 240 nm.
  • the enantiomer 2 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALPAK AS-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ , elution at ambient temperature, eluent mixture: acetonitrile / diethylamine (100 / 0.1) flow rate 0.6 ml / min, UV detection at 240 nm.
  • Example 6 4- ⁇ 3- [cw-Hexahydrocyclopenta [6] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ -N-diethylbenzamide Dioxalate
  • the experimental procedure is identical to that of Example 4, replacing in Step 1 N- (4-hydroxyphenyl) acetamide with 4-hydroxy-N, N-diethylbenzamide.
  • Example 7a 4- ⁇ 3- [c / s-hexahydrocyclopenta [Z]] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ -7V-methylbenzamide hydrochloride (enantiomer 1)
  • Enantiomer 1 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALPACK AS-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ , elution at room temperature, eluent mixture: acetonitrile / diethylamine (100 / 0.1) flow rate 1 ml / min, UV detection at 250 nm.
  • Example 7b 4- ⁇ 3- [cis-Hexahydrocyclopenta [6] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ -N-methylbenzamide Hydrochloride (Enantiomer 2)
  • the enantiomer 2 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALPACK AS-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ , elution at room temperature, eluent mixture: acetonitrile / diethylamine (100 / 0.1) flow rate 1 ml / min, UV detection at 250 nm.
  • Example 8 N- (4- ⁇ 3- [c-Hexahydrocyclopenta [6] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ phenyl) -N-methylacetamide hydrochloride
  • Example 8a N- (4- ⁇ 3- [c-Hexahydrocyclopenta [e] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ phenyl) -N-methylacetamide Hydrochloride (Enantiomer 1)
  • the enantiomer 1 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALPAK AD-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ , elution at room temperature, eluent mixture: ethanol / acetonitrile / diethylamine (15/85 / 0.1) flow rate 1 , 0 ml / min, UV detection at 280 nm.
  • Enantiomer 2 was obtained by preparative chiral column separation CHIRALPAK AD-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ m, elution at room temperature, eluent mixture: ethanol / acetonitrile / diethylamine (15/85 / 0.1) flow rate 1 , 0 ml / min, UV detection at 280 nm.
  • Example 9 N- (4- ⁇ 3- [c-hexahydrocyclopenta [ ⁇ ] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ phenyl) -2-methoxyacetamide hydrochloride
  • the enantiomer 1 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALPAK AD-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ , elution at room temperature, eluent mixture: ethanol / acetonitrile / diethylamine (5/95 / 0.1) flow rate 1 , 0 ml / min, UV detection at 250 nm.
  • the enantiomer 2 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALPAK AD-H 4.6 x 250 mm 5 ⁇ , elution at room temperature, eluent mixture: ethanol / acetonitrile / diethylamine (5/95 / 0.1) flow rate 1 , 0 ml / min, UV detection at 250 nm.
  • Route A 4- ⁇ 3 - [/ rans-hexahydrocyclopenta [6] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide hydrochloride
  • Step 2 4- ⁇ 3- [trans-Hexahydrocyclopenta] [P-pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide
  • Step 1 In the reaction medium of Step 1 at room temperature are added 0.004 moles of tr-octahydrocyclopenta [ ⁇ ] pyrrole, the synthesis of which is described in J Chem. Soc. 1959, 1050-1054, and 0.002 moles of sodium iodide. The refluxing heating is then resumed for 16 hours. The precipitate is filtered and rinsed with acetonitrile. The filtrate is concentrated to dryness. The residue is taken up in dichloromethane. This solution is extracted with sodium hydroxide and then with water, before being dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness. The residue is purified by preparative chromatography technique on Lichroprep RP-18 phase.
  • Step 3 4- ⁇ 3- [tmns-hexahydrocyclopentaPoJpyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide hydrochloride
  • the product obtained in Stage 2 is dissolved in 10 ml of ethanol to which 2 ml of 2N hydrochloric ether are added.
  • the crystallized product is filtered, rinsed with ethanol and dried under vacuum.
  • Step 1 4- ⁇ 3- [trans-Hexahydrocyclopenta] pyrrol-1 (2K) -yl] propoxy ⁇ benzonitrile
  • the experimental procedure is identical to that of Example 10, Synthetic Route A, Stages 1 and 2, replacing at Step 1 4-hydroxybenzamide with 4-hydroxybenzonitrile.
  • Step 2 4- ⁇ 3- [trans-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide
  • the compound obtained in the above Step (2.2 g) is dissolved in 90 ml of ethanol and refluxed in the presence of 5.1 g of KOH for 18 hours.
  • the medium is poured into 90 ml of water and then concentrated to half volume under vacuum.
  • the solid obtained is filtered, rinsed with isopropyl ether and dried.
  • Step 3 4- ⁇ 3- [trans-hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide hydrochloride
  • the product obtained in Stage 2 is dissolved in 10 ml of ethanol to which 2 ml of 2N hydrochloric ether are added.
  • the crystallized product is filtered, rinsed with ethanol and dried under vacuum.
  • Step 1 methyl 4- [3- [trans-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy] benzoate
  • Step 3 4- ⁇ 3- [trans-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ chloride
  • Step 4 4- ⁇ 3- [trans-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy) benzamide
  • Step 5 4- ⁇ 3- [trans-hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H) -yl] propoxy ⁇ benzamide hydrochloride
  • Step 4 The product obtained in Step 4 is dissolved in 10 ml of ethanol to which 2 ml of 2N hydrochloric ether are added. The crystallized product is filtered, rinsed with ethanol and dried under vacuum.
  • Example 16 4- ⁇ 3 - [// * a is-hexahydrocyclopenta [6] pyrrol-l (2H) -yl] propoxy ⁇ -N-methylbenzamide
  • the animals were sacrificed, brains removed, frozen in liquid nitrogen, weighed and homogenized in 0.1 N HC10 4 at 4 ° C. The homogenates are centrifuged (15000 g, 17 min, 4 ° C). The supernatants are recovered and aliquoted. The aliquots are frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until analyzed.
  • the determination of the brain levels of N T- methylhistamine is carried out by capillary electrophoresis.
  • the tissue levels of N T- methylhistamine are expressed in ⁇ g / g of fresh brain.
  • the comparison of the brain levels of N T- methylhistamine between the vehicle-treated animals (controls) and the animals treated with the compounds of the present invention is carried out by a one-way analysis of variance followed, if necessary, by a complementary analysis (test Dunnett).
  • the compounds of the present invention are capable, at a dose of 3 mg / kg PO, of significantly increasing the endogenous brain concentrations of N T- methylhistamine by more than 140%.
  • the compounds of Examples 7, 8 and 9 administered at 3 mg / kg PO respectively increase the endogenous cerebral concentrations of ⁇ ⁇ - Methylhistamine 145%, 143% and 190%.
  • the compounds of the present invention are potent H 3 central histaminergic receptor antagonists.
  • the objective is to measure the affinity of compounds of the present invention for type murine histamine H 3 receptor transfected into CHO cells.
  • the compounds are incubated at different concentrations in the presence of transfected CHO cells, a radiolabeled ligand, iodoproxifan, specific for H 3 receptors and scintillating beads for 24 hours at room temperature.
  • the displacement of the specific binding of the ligand by the test compounds is measured, and the affinity constants of these compounds for the mouse H 3 receptors are determined.

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle : ALK représente une chaîne alkylène, W représente un groupement formule (II) ou formule (III) où R et R' sont tels que définis dans la description. Médicament.

Description

NOUVEAUX DERIVES DU TYPE HEXAHYDROCYCLOPENTA[B]PYRROLE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés hexahydrocyclopenta[ô]pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont particulièrement intéressants d'un point de vue pharmacologique pour leur interaction avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Le vieillissement de la population, du fait de l'augmentation de l'espérance de vie à la naissance, a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge, et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence.
Au niveau du système nerveux central, des études neuropharmacologiques ont montré que l'histamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physiopathologiques (Pell et Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al, Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Ainsi, il a été montré que l'histamine intervenait dans divers processus physiologiques et comportementaux tels que la thermorégulation, la régulation neuroendocrinienne, la nociception, le rythme circadien, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité synaptique (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637- 672 ; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325). Des études, réalisées chez l'animal, ont montré que l'augmentation des taux endogènes extra-synaptiques d'histamine permettait de promouvoir les états de vigilance, les processus d'apprentissage et de mémoire et de réguler la prise alimentaire (Brown et al., Prog. Neurobiol, 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des composés capables d'augmenter le turn-over ou la libération d'histamine au niveau central sont le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives aiguës et chroniques, à la schizophrénie, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome de Tourette (Gulhan Ercan-Sencicek et al, New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), de la schizophrénie, des troubles du sommeil et du rythme veille-sommeil, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Par ailleurs, des travaux ont montré qu'une injection d'histamine au niveau des noyaux centraux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la satiété atténue l'alimentation chez le rat. De plus, un hypofonctionnement de la transmission histaminergique a été mis en évidence chez des rats génétiquement obèses (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En conséquence, les troubles du comportement alimentaire et l'obésité sont également des indications thérapeutiques potentielles pour les composés de la présente invention.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicycliques qui se distinguent des composés exemplifiés dans la demande WO2005/089747 par la présence d'un noyau hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol- 1 -yl.
Au niveau neurologique, ces nouveaux composés ouvrent la voie non seulement à de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens, mais également au traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et/ou les états dépressifs. Par ailleurs, le profil pharmacologique des composés de l'invention permet aussi d'envisager de nouveaux traitements dans le domaine psychiatrique, pour le syndrome de Tourette, la schizophrénie, les troubles de l'humeur ou du sommeil par exemple. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
♦ ALK représente une chaîne alkylène, ♦ W représente un groupement — ^— R 0u — |— N— R
R' o O R'
où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, étant entendu que :
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une basé pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels le groupement W est situé en position para. De manière préférentielle, ALK représente un radical bivalent linéaire contenant de 2 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, le groupe éthylène ou propylène, et plus préférentiellement encore un groupe propylène.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement |— N— R .
O R'
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement N— ^— R .
R' o
De manière avantageuse, R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'atome d'hydrogène, le groupement méthyle ou le groupement éthyle, ces groupements étant éventuellement substitués par un méthoxy. Plus particulièrement, W représente le groupement -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-NH2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 ou -NH-CO-CH2-OCH3.
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le noyau hexahydro- cyclopenta[Z>]pyrrol-l-yl est de configuration cis.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
- le 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}benzamide,
- le N-(4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}phényl) acétamide,
- le 4- { 3 - [cw-hexahydrocyclopenta[è]pyrrol- 1 (2H)-yl]propoxy } -N, N-diméthyl benzamide, - le 4- { 3 - [c s-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol- 1 (2H)-yl]propoxy } -N-méthyl benzamide,
- le N-(4- { 3 - [cw-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol- 1 (2H)-yl]propoxy }phényl)-N-méthyl acétamide,
- le N-(4- {3-[cw-hexahydrocyclopenta[è]pyrrol- 1 (2H)-yl]propoxy}phényl)-2- méthoxyacétamide, et leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, on préfère plus particulièrement les chlorhydrate, oxalate et citrate.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule
(III) :
Br— ALK- Cl (III) dans laquelle ALK est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment,
sur lequel on condense le composé de formule (V) :
Figure imgf000008_0002
pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment :
Figure imgf000008_0003
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
Les composés de formules (II) et (III) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. Les composés de formule (V) de configuration cis ou trans sont aussi soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. Alternativement, les composés de formule (VI) :
Figure imgf000009_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment, peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', par couplage avec une aminé de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I).
De même, les composés de formule (VII)
Figure imgf000009_0002
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment, peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', par couplage avec une aminé de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I). De plus, les composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', peuvent aussi être obtenus par condensation de l'amine NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I), en utilisant les composés de formule (VIII) :
Figure imgf000010_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment et R" représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle, les composés de formule (VIII) étant préparés via l'acide carboxylique (VI) ou le chlorure d'acyle (VII) correspondant présentés précédemment.
Enfin, il est également possible d'obtenir les composés de formule (I/a) en hydrolysant des composés de formule (IX) :
Figure imgf000010_0002
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment.
Au niveau neurologique, les composés selon l'invention peuvent être utiles dans le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral ou aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, la sclérose en plaques, dans de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés aux traumatismes crâniens, mais également dans le traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs. Les troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson, tels que les hypersomnolences diurnes, sont particulièrement visés.
Au niveau psychiatrique, ces composés peuvent être utiles dans le traitement des troubles de l'humeur, et plus particulièrement le traitement des états anxio-dépressifs, du syndrome de Tourette, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels (ADHD). Parmi les troubles du sommeil, on peut citer plus particulièrement la narcolepsie et l'apnée du sommeil. Les troubles du sommeil tels que les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes sont également visés.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principe actif (masse du principe actif sur la masse totale de la composition) est comprise entre 1 et 50 %.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,05 mg et 500 mg par 24 heures pour un traitement en 1 à 3 prises par jour.
L'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase fait aussi partie intégrante de l'invention, et plus particulièrement encore l'association d'un composé de formule (I) avec le donépézil, la rivastigmine ou la galantamine. Les associations de ce type peuvent être utilisées dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d' Alzheimer.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés, décrits dans les exemples, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).
A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des racémates de configuration cis ou trans. En d'autres termes, les composés ci-dessous correspondent, respectivement, à des mélanges racémiques de squelettes (3ai?,6ai?)- hexahydrocyclopenta[Z>]pyrrol-l(2H)-yl et de squelettes (3aS,6aS)- hexahydrocyclopenta[ )]pyrrol-l(2H)-yl, et à des mélanges racémiques de squelettes (3ai?,6aS)-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl et de squelettes (3aS,6ai?)- hexahydrocyclopenta[è]pyrrol- 1 (2H)-yl.
Tels que mentionnés dans certains exemples ci-dessous, les mélanges racémiques peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H ou CHIRALPACK AD-H.
Exemple 1, voie de synthèse A : 4-{3-[cw-Hexahydrocyclopenta[6]pyrroI-l(2H)-yl] propoxy}benzamide
Stade 1 : 4-(3-Chloropropoxy)benzamide
Un mélange constitué de 0,004 mole de 4-hydroxybenzamide, de 0,004 mole de l-bromo-3-chloropropane et de 0,006 mole de carbonate de césium dans 10 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 5 heures. Stade 2 : 4-{3-[cis-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}benzamide
Dans le milieu réactionnel du stade 1 à température ambiante sont ajoutées 0,004 mole de la cw-octahydrocyclopenta[è]pyrrole, dont la synthèse est décrite dans la publication J Org. Chem. 1996, 61, 5813-5817, et 0,002 mole d'iodure de sodium. Le chauffage au reflux est ensuite repris pendant 16 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. Cette solution est extraite avec de la soude, puis de l'eau, avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le résidu est purifié par technique de chromatographie préparative sur phase Lichroprep RP-18. Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 70,80 8,39 9, 71
Trouvé 70,80 8,29 9, 70
Exemple 1, voie B : 4-{3- [c s-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H)-yl] propoxy}
benzamide
Stade 1 : : 4-{3-[cis-Hexahydrocyclopenta[bJpyrrol-l(2lî)-ylJpropoxy}benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzonitrile.
Stade 2 : 4-{3-[cis-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2Yl)-yl]propoxy}benzamide
Le composé obtenu au stade précédent (2,2 g) est mis en solution dans 90 ml d'éthanol et chauffé à reflux en présence de 5,1 g de KOH pendant 18h. Le milieu est versé dans 90 ml d'eau puis concentré à mi-volume sous vide. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis séché.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 70,80 8,39 9, 71
Trouvé 70,32 8,28 9,40 Exemple 1, voie C : 4-{3-[c/s-Hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}
benzamide
Stade 1 : 4-{3-[cis-HexahydrocyclopentaPo]pyrrol-l(2H)-ylJpropoxy}benzoate de méthyle Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzoate de méthyle.
Stade 2 : Acide 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2H)-ylJpropoxy}benzoïque Un mélange de 3,5 g du composé du Stade 1, de 12,7 ml de soude 2 N et de 8 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant une heure. Dans le milieu réactiormel refroidi au bain de glace sont ajoutés 12,7 ml d'HCl 2 N. Le précipité est lavé à l'eau et séché sous vide.
Stade 3 : Chlorure de 4-{3-[cis,-hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2Yi)-yl]propoxy}
benzoyle, chlorhydrate
Un mélange de 1,8 g de produit décrit au Stade 2 et de 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactiormel est concentré sous vide, coévaporé deux fois avec du toluène. Le résidu solide est homogénéisé dans l'éther éthylique, filtré et séché sous vide.
Stade 4 : 4-{3-[ cis-Hexahydrocyclopenta[b Jpyrrol-1 (2H)-yl]propoxy} benzamide
Dans une solution de 1 g de produit décrit au Stade 3 dans le dichlorométhane à 0 °C, sont ajoutés goutte à goutte 4 ml de méthanol ammoniacal 2 N. Le mélange est ensuite agité 1 heure à température ambiante, lavé avec une solution de soude 2 N, puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis séché.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 70,80 8,39 9, 71
Trouvé 70,69 8,46 9,41 Exemple la : 4- {3- [cw-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H)-y 1] propoxy}benzamide
(énantiomère 1)
L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL OF 4,6 x 250 mm 10 μιη, élution à température ambiante, mélange éluant : n-heptane/ n-propanol/diéthylamine (60/40/0.1), débit 1 ml/min, détection UV à 255 nm.
Pouvoir rotatoire : ]589nm 5° = + 38, 72° (c = 1,0 ; MeOH)
Exemple lb : 4- {3- [cw-HexahydrocycIopenta [b] pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}benzamide
(énantiomère 2)
L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL OF 4,6 x 250 mm 10 μηι, élution à température ambiante, mélange éluant : n-heptane/ n-propanol/diéthylamine (60/40/0,1), débit 1 ml/min, détection UV à 255 nm
Pouvoir rotatoire : [ao]589n 5 = - 36,53° (c = 0,9 ; MeOH)
Exemple 2 : 4-{2-[c5-Hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl]éthoxy}benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le l-bromo-3-chloropropane par le 1 -bromo-2-chloroéthane.
Microanalyse élémentaire
% C % H % N
Calculé 70,04 8,08 10,21
Trouvé 69,98 8,16 9,98 Exemple 3 : N-(4- {3- [c/s-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-1 (2H)-yl] propoxy}phényl) acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 71,49 8,67 9,26
Trouvé 70,89 8, 79 8,90
Exemple 3a : N-(4-{3-[cw-Hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}phényl) acétamide (énantiomère 1)
L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL OF 60X (600 mm 20 μιη), élution à température ambiante, mélange éluant : n-heptane/ n-propanol/diéthylamine (100/5/0,1), débit 50 ml/min, détection UV à 255 nm.
Pouvoir rotatoire : [ D]589nm 25° = + 41,90° (c = 1, 0 ; MeOH)
Exemple 3b : N-(4-{3-[cw-Hexahydrocyclopenta[6]pyrroI-l(2H)-yl]propoxy}phényl) acétamide (énantiomère 2)
L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL OF 60X (600 mm 20 μηι), élution à température ambiante, mélange éluant : n-heptane/ n-propanol/diéthylamine (100/5/0,1), débit 50 ml/min, détection UV à 255 nm.
Pouvoir rotatoire : [ oJss n 5 = - 42,21 ° (c = 1, 0 ; MeOH) Exemple 4 : Oxalate de N-(4-{2-[cis-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl]éthoxy} phényl)acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 2 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide. Puis, on ajoute 0,36 g d'acide oxalique à 0,38 g du composé ainsi obtenu dans 6 ml d'éthanol. Le produit obtenu est filtré, rincé à l'éther éthylique puis séché sous vide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 60,31 6,92 7,40
Trouvé 59,82 6, 79 7, 71
Exemple 5 : Chlorhydrate de 4-{3-[c/s-hexahydrocyclopenta[6]pyrroI-l(2H)-yl]
propoxy}-N,N-diméthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide. Le produit ainsi obtenu est dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit cristallisé est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N %Cl %Cl-
Calculé 64,67 8,28 7,94 10,05 10,05
Trouvé 64,54 8,25 7,85 9, 75 9, 76 Exemple 5a: Chlorhydrate de 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}-N,N-diméthylbenzamide (énantiomèrel)
L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPAK AS-H 4,6 x 250 mm 5 μιη, élution à température ambiante, mélange éluant : acétonitrile/diéthylamine (100/0,1) débit 0,6 ml/min, détection UV à 240 nm.
Pouvoir rotatoire : [aojss nm = - 32, 66° (c = 0,6 ; MeOH)
Exemple 5b: Chlorhydrate de 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl]
propoxy}-N,N-diméthylbenzamide (énantiomère2)
L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPAK AS-H 4,6 x 250 mm 5 μιη, élution à température ambiante, mélange éluant : acétonitrile/diéthylamine (100/0,1) débit 0,6 ml/min, détection UV à 240 nm.
Pouvoir rotatoire : [ ojss nm = + 34,93° (c = 0,8 ; MeOH)
Exemple 6 : Dioxalate de 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}- A V-diéthylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 4 en remplaçant au Stade 1 le N-(4-hydroxyphényl)acétamide par le 4-hydroxy-N,N-diéthylbenzamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % N
Calculé 57,24 6,92 5,34
Trouvé 57, 74 6,84 4, 72 Chlorhydrate de 4-{3-[c/s-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}-jV-méthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 5 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide par le 4-hydroxy-N-méthylbenzamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N %Cl %Cl-
Calculé 63,80 8, 03 8,27 10,46 10,46
Trouvé 63,40 8, 02 8,23 9, 68 10,12
Exemple 7a ; Chlorhydrate de 4-{3-[c/s-hexahydrocyclopenta[Z>]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}-7V-méthylbenzamide (énantiomère 1)
L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPACK AS-H 4,6 x 250 mm 5 μηι, élution à température ambiante, mélange éluant : acétonitrile/diéthylamine (100/0,1) débit 1 ml/min, détection UV à 250 nm.
70°
Pouvoir rotatoire : [aojss nm = - 35,97° (c = 0,98 ; MeOH)
Exemple 7b : Chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}-N-méthylbenzamide (énantiomère 2)
L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPACK AS-H 4,6 x 250 mm 5 μηι, élution à température ambiante, mélange éluant : acétonitrile/diéthylamine (100/0,1) débit 1 ml/min, détection UV à 250 nm. Pouvoir rotatoire : [ D]58g„m 20° = + 36, 41 ° (c = 0, 94 ; MeOH) Exemple 8 : Chlorhydrate de N-(4-{3-[cw-hexahydrocycIopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)-N-méthylacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 5 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzarnide par le N-(4-hydroxyphényl)-N-méthylacétamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl-
Calculé 64,67 8,28 7,94 10,05
Trouvé 64,22 8,14 7, 73 10,07
Exemple 8a : Chlorhydrate de N-(4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[é]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)-N-méthylacétamide(énantiomère 1)
L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPAK AD-H 4,6 x 250 mm 5 μηι, élution à température ambiante, mélange éluant : éthanol/acétonitrile/diéthylamine (15/85/0,1) débit 1,0 ml/min, détection UV à 280 nm.
Pouvoir rotatoire : [ D]589nm20° = - 28,36° (c = 0,53 ; DMSO) Exemple 8b : Chlorhydrate de V-(4-{3-[c«-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)-N-méthyIacétamide(énantiomère 2)
L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPAK AD-H 4,6 x 250 mm 5 pm, élution à température ambiante, mélange éluant : éthanol/acétonitrile/diéthylamine (15/85/0,1) débit 1,0 ml/min, détection UV à 280 nm. Pouvoir rotatoire : [aD]589nm20° = + 29,38° (c = 0,50 ; DMSO) Exemple 9 : Chlorhydrate de N-(4-{3-[c s-hexahydrocycIopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)-2-méthoxyacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 5 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)-2-méthoxyacétamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl-
Calculé 61,86 7,92 7,59 9,61
Trouvé 62, 09 7,69 7,80 10,46
Exemple 9a : Chlorhydrate de N-(4-{3-[c/if-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)-2-méthoxyacétamide
L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPAK AD-H 4,6 x 250 mm 5 μιη, élution à température ambiante, mélange éluant : éthanol/acétonitrile/diéthylamine (5/95/0,1) débit 1,0 ml/min, détection UV à 250 nm.
Pouvoir rotatoire : [aD]589nm = - 31.95° (c = 1.0 ; DMSO)
Exemple 9b : Chlorhydrate de N-(4-{3-[c s-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)-2-méthoxyacétamide
L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALPAK AD-H 4,6 x 250 mm 5 μηι, élution à température ambiante, mélange éluant : éthanol/acétonitrile/diéthylamine (5/95/0,1) débit 1,0 ml/min, détection UV à 250 nm. Pouvoir rotatoire : [ aDJ589nm2°° = +32.77° (c = 1.0 ; DMSO) Exemple 10, voie A : Chlorhydrate de 4-{3-[/rans-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol- l(2H)-yl]propoxy}benzamide
Stade 1 : 4-(3-Chloropropoxy)benzamide
Un mélange constitué de 0,004 mole de 4-hydroxybenzamide, de 0,004 mole de l-bromo-3-chloropropane et de 0,006 mole de carbonate de césium dans 10 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 5 heures.
Stade 2 : 4-{3-[trans-HexahydrocyclopentaP^Jpyrrol-l(2lï)-yl]propoxy}benzamide
Dans le milieu réactionnel du Stade 1 à température ambiante sont ajoutées 0,004 mole de tr ra-octahydrocyclopenta[ô]pyrrole, dont la synthèse est décrite dans la publication J Chem. Soc. 1959, 1050-1054, et 0,002 mole d'iodure de sodium. Le chauffage au reflux est ensuite repris pendant 16 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. Cette solution est extraite avec de la soude, puis de l'eau, avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le résidu est purifié par technique de chromatographie préparative sur phase Lichroprep RP- 18.
Stade 3 : Chlorhydrate de 4-{3-[tmns-hexahydrocyclopentaPoJpyrrol-l(2ÎÎ)-ylJpropoxy} benzamide
Le produit obtenu au Stade 2 est dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit cristallisé est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.
Microanalvse élémentaire :
% C % H % N %Cl-
Calculé 62,86 7, 76 8, 62 10,91
Trouvé 61,89 7, 70 8,29 10,63 Exemple 10, voie B : Chlorhydrate de 4-{3-[frans-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol- l(2H)-yl]propoxy}benzamide
Stade 1 : 4-{3-[trans-HexahydrocyclopentaP^Jpyrrol-l(2K)-ylJpropoxy}benzonitrile Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A Stades 1 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzonitrile.
Stade 2 : 4-{3-[trans-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2Yi)-yl]propoxy}benzamide Le composé obtenu au Stade précédent (2,2 g) est mis en solution dans 90 ml d'éthanol et chauffé à reflux en présence de 5,1 g de KOH pendant 18 heures. Le milieu est versé dans 90 ml d'eau puis concentré à mi-volume sous vide. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis séché.
Stade 3 : Chlorhydrate de 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy} benzamide
Le produit obtenu au Stade 2 est dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit cristallisé est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.
Microanalvse élémentaire :
% C % H % N %Cl-
Calculé 62,86 7, 76 8,62 10,91
Trouvé 62,59 7, 69 8,30 10, 75 Exemple 10, voie C : Chlorhydrate de 4-{3-[frans-hexahydrocyclopenta[Z>]pyrrol- l(2H)-yl]propoxy}benzamide
Stade 1 : 4-{3-[trans-Hexahydrocyclopenta[b Jpyrrol-1 (2H)-yl Jpropoxyjbenzoate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A Stades 1 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzoate de méthyle. Stade 2 : Acide 4-{3-[tTans-hexahydrocyclopenta[bJpyrrol-l(2H)-ylJpropoxy}benzoi'que Un mélange de 3,5 g du composé du Stade précédent, de 12,7 ml de soude 2 N et de 8 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant une heure. Dans le milieu réactionnel refroidi au bain de glace sont ajoutés 12,7 ml d'HCl 2 N. Le précipité est lavé à l'eau et séché sous vide.
Stade 3 : Chlorure de 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2ll)-yl]propoxy}
benzoyle, chlorhydrate
Un mélange de 1,8 g de produit décrit au Stade 2 et de 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, coévaporé deux fois avec du toluène. Le résidu solide est homogénéisé dans l'éther éthylique, filtré et séché sous vide.
Stade 4 : 4-{3-[ trans-Hexahydrocyclopenta[b Jpyrrol-1 (2H)-yl]propoxy) benzamide
Dans une solution de 1 g de produit décrit au Stade 3 dans le dichlorométhane à 0 °C, sont ajoutés goutte à goutte 4 ml de méthanol ammoniacal 2 N. Le mélange est ensuite agité 1 heure à température ambiante, lavé avec un solution de soude 2 N, puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis séché.
Stade 5 : Chlorhydrate de 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-l(2H)-ylJpropoxy} benzamide
Le produit obtenu au Stade 4 est dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit cristallisé est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N %Cl- Calculé 62,86 7, 76 8,62 10,91
Trouvé 62,40 7,50 8,41 10, 67 Exemple 11 : Chlorhydrate de 4-{2-[frans-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] éthoxy}benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le l-bromo-3-chloropropane par le l-bromo-2-chloroéthane.
Microanalyse élémentaire
% C % H % N %Cl-
Calculé 61,83 7,46 9,01 11,41
Trouvé 61,30 7,38 8,80 10,97
Exemple 12 : Chlorhydrate de N-(4-{3-[frans-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)acétamide
Lé procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N %Cl-
Calculé 63,80 8,03 8,27 10,46
Trouvé 63,53 7,86 7,83 10, 14
Exemple 13 : Chlorhydrate de N-(4-{2-[ir «5-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] éthoxy}phényl)acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 11 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N %Cl-
Calculé 62,86 7, 76 8,62 10,91
Trouvé 61,87 7,58 8,49 10,29 Exemple 14 : Chlorhydrate de 4-{3-[/raws-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}-iV^V-diméthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N %Cl- Calculé 64,67 8,28 7,94 10,05
Trouvé 64,64 7,97 7,64 10,35
Exemple 15 : Chlorhydrate de 4-{3-[/raws-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}-N^V-diéthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diéthylbenzamide.
Microanalvse élémentaire :
% C % H % N %Cl- Calculé 66,21 8, 73 7,35 9,31
Trouvé 66,42 8,61 7,26 9,22
Exemple 16 : Chlorhydrate de 4-{3-[//*a is-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}-jV-méthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N-méthylbenzamide.
Microanalvse élémentaire :
% C % H % N %Cl %Cl-
Calculé 63,80 8,03 8,27 10,46 10,46
Trouvé 63,63 7,94 7,99 10, 02 10,11 Exemple 17 : Chlorhydrate de N-(4-{3-[frans-hexahydrocyclopenta[ft]pyrroI-l(2H)-yI] propoxy}phényl)-jV-méthylacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)-N- méthylacétamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl- Calculé 64,67 8,28 7,94 10,05
Trouvé 64,10 8,15 7,91 10,01
Exemple 18 : Chlorhydrate de N-(4-{3-[frans-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl] propoxy}phényl)-2-méthoxyacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 10, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)-2- méthoxyacétamide .
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl-
Calculé 61,86 7,92 7,59 9,61
Trouvé 61,31 7,86 7,56 9,60
ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Dosages cérébraux de la NT-Méthylhistamine chez la souris NMRI
Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et Coll. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261- 1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie orale des composés sous étude, des taux centraux de NT-Méthylhistamine, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de NT-Méthylhistamine signe une augmentation du turn-over de l'histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Des souris NMRI (18-20 g) sont traitées par voie orale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Une heure après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HC104 0,1 N à 4 °C. Les homogénats sont centrifugés (15000 g, 17 min, 4 °C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à -80 °C jusqu'à leur analyse.
La détermination des taux cérébraux de NT-Méthylhistamine est réalisée par électrophorèse capillaire. Les taux tissulaires de NT-Méthylhistamine sont exprimés en μg/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de NT-Méthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Dunnett).
Les résultats montrent que les composés de la présente invention sont capables, à la dose de 3 mg/kg PO, d'augmenter de façon significative les concentrations cérébrales endogènes de NT-Méthylhistamine de plus de 140 %. A titre d'exemple, les composés des Exemples 7, 8 et 9 administrés à 3 mg/kg PO augmentent respectivement les ' concentrations cérébrales endogènes de Ντ- Méthylhistamine de 145 %, 143 % et 190 %. Ces résultats indiquent que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.
EXEMPLE B : Affinité sur les récepteurs ¾ murins
L'objectif est de mesurer l'affinité des composés de la présente invention pour les récepteurs histaminergiques murins de type H3 transfectés dans des cellules CHO.
Les composés sont incubés à différentes concentrations en présence des cellules CHO transfectées, d'un ligand radiomarqué, le iodoproxifan, spécifique des récepteurs H3 et de billes de scintillant pendant 24h à température ambiante.
A l'issue de l'incubation, le déplacement de la liaison spécifique du ligand par les composés étudiés est mesuré, et les constantes d'affinité de ces composés pour les récepteurs H3 de souris sont déterminées.
Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent une bonne affinité (Ki < 2.10"7 M) pour les récepteurs histaminergiques de type H3. A titre d'exemple :
Composé de l'Exemple 1 : Ki = 150 nM
Composé de l'Exemple 3: Ki = 86 nM
Composé de l'Exemple 5: Ki = 64 nM
Composé de l'Exemple 9: Ki = 47 nM
EXEMPLE C ; Compositions pharmaceutiques
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg :
Composé de l'Exemple 7 100 g
Hydroxypropylcellulose 20 g Polyvinylpyrrolidone 20 g
Amidon de blé 150 g
Lactose 900 g
Stéarate de magnésium 30 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle : ♦ ALK représente une chaîne alkylène,
♦ W représente un groupement N— ^— R ou — ^— N— R
R' o O R'
où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, étant entendu que :
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement W est situé en position para.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK représente un groupement éthylène ou propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK représente un groupement propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement ^— N— R , leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels
o R'
d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement , leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels
Figure imgf000031_0001
d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement éthyle, ces groupements étant éventuellement substitués par un méthoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CO-NH2, -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-N(CH2CH3)2,-NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 ou -NH-CO-CH2-OCH3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont :
- le 4- { 3 - [c/s-hexahydrocyclopenta[Z>]pyrrol- 1 (2H)-yl]propoxy } benzamide,
- le N-(4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}phényl) acétamide,
- le 4- { 3 - [cw-hexahydrocyclopenta[è]pyrrol- 1 (2H)-yl]propoxy } -N, N-diméthyl benzamide,
- le 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[6]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}-N-méthyl benzamide,
- le N-(4- { 3 - [c s-hexahydrocyclopenta[è]pyrrol- 1 (2H)-yl]propoxy } phényl)-N-méthyl acétamide,
- le N-(4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[ô]pyrrol-l(2H)-yl]propoxy}phényl)-2- méthoxyacétamide, et leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle W est tel que défini dans la revendication 1, composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (III) :
Br ALK Cl (III) dans laquelle ALK est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV)
Figure imgf000033_0001
dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment,
sur lequel on condense le composé de formule (V) :
Figure imgf000033_0002
pour conduire au composé dé formule (I) tel que défini précédemment :
Figure imgf000033_0003
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
11. Composés de formule (VI) suivante
Figure imgf000033_0004
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
12. Composés de formule (VII) suivante :
Figure imgf000034_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1 ,
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
13. Composés de formule (VIII) suivante :
Figure imgf000034_0002
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1 et R" est un groupe alkyle (C\-C ) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle,
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
14. Composés de formule (IX) suivante :
Figure imgf000035_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1 ,
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 pour leur utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 pour leur utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, et la sclérose en plaques.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 pour leur utilisation dans le traitement des troubles psychocomportementaux tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs.
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 pour leur utilisation dans le traitement des troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson.
20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 pour leur utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, des états anxio-dépressifs, du syndrome de Tourette, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels.
21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 20 pour leur utilisation dans le traitement des troubles du sommeil tels que la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes.
22. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase.
23. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications ! à 9 avec le donépézil, la galantamine ou la rivastigmine.
24. Association selon la revendication 22 ou 23 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer.
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