WO2011070252A1 - Derives d'azabicyclo[3.2.0]hept-6-yle comme antagonistes des recepteurs histaminergiques de type h3 - Google Patents

Derives d'azabicyclo[3.2.0]hept-6-yle comme antagonistes des recepteurs histaminergiques de type h3 Download PDF

Info

Publication number
WO2011070252A1
WO2011070252A1 PCT/FR2010/000822 FR2010000822W WO2011070252A1 WO 2011070252 A1 WO2011070252 A1 WO 2011070252A1 FR 2010000822 W FR2010000822 W FR 2010000822W WO 2011070252 A1 WO2011070252 A1 WO 2011070252A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
group
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
PCT/FR2010/000822
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Casara
Anne-Marie Chollet
Alain Dhainaut
Jean-Michel Henlin
Pierre Lestage
Fany Panayi
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of WO2011070252A1 publication Critical patent/WO2011070252A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to novel azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are particularly valuable from a pharmacological point of view for their interaction with central histaminergic systems in vivo.
  • rhistamine is involved in various physiological and behavioral processes such as thermoregulation, neuroendocrine regulation, nociception, circadian rhythm, cataleptic states, motor skills, aggression, eating behavior, learning and memorization, as well as synaptic plasticity (Hass et al., Histaminergic Neurons: Morphology and Function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208, Brown et al., Prog Neurobiology, 2001, 63, 637-672, Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325).
  • the potential therapeutic indications for compounds capable of increasing turnover or the release of histamine at the central level are the treatment of cognitive deficits associated with cerebral aging, acute and chronic neurodegenerative diseases, schizophrenia and that treatment of mood disorders, Tourette's syndrome (Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), schizophrenia, sleep disorders and sleep rhythm -sleep, hyperactivity syndrome with attention deficit.
  • Tourette's syndrome Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908
  • schizophrenia, sleep disorders and sleep rhythm -sleep hyperactivity syndrome with attention deficit.
  • studies have shown that a histamine injection into the central hypothalamic nuclei involved in the regulation of satiety attenuates the diet in the rat.
  • hypofunctioning of histaminergic transmission has been demonstrated in genetically obese rats (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). Accordingly, eating disorders
  • the present invention relates to novel azabicyclic derivatives which are distinguished from the compounds exemplified in WO2005 / 089747 by the presence of a 6-azabicyclo [3.2.0] heptane ring.
  • these new compounds open the way not only to new treatments for cognitive disorders related to cerebral aging, neurodegenerative diseases or head trauma, but also to the treatment of psycho-behavioral disorders associated with these pathologies such as sleep disorders, apathy and / or depressive states.
  • the pharmacological profile of the compounds of the invention also makes it possible to envisage new treatments in the psychiatric field, for Tourette's syndrome, schizophrenia, mood or sleep disorders, for example.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • ⁇ ALK represents an alkylene chain
  • ⁇ W represents a group R
  • R and R ' represent, independently of one another, a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more groups chosen from halogen, hydroxy and alkoxy, it being understood that :
  • alkylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms
  • alkoxy denotes an alkyl-oxy group whose linear or branched alkyl chain contains from 1 to 6 carbon atoms, their enantiomers and diastereoisomers, and also their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutanic, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, and the like.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which the group W is located in the para position.
  • AL represents a linear divalent radical containing from 2 to 6 carbon atoms such as, for example, the ethylene or propylene group, and more preferably still a propylene group.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents the group --N-R-.
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents the group N- ⁇ - R.
  • R and R ' represent, independently of one another, the hydrogen atom, the methyl group or the ethyl group, these groups being optionally substituted by a methoxy.
  • W represents the group -CO-NH-CH 3, -CO-N (CH 3 ) 2 , -CO-NH 2 , -CO-N (CH 2 CH 3 ) 2 , -NH-CO-CH 3 , -N (CH 3 ) -CO-CH 3 or -NH-CO-CH 2 -OCH 3 .
  • the invention relates to the compounds of formula (I) which are: 4- [3- (cw-6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy] benzamide,
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • ALK group in which the ALK group is as defined above, can be used as synthetic intermediates for the compounds of formula (I / a), in particular cases of the compounds of formula (I) for which W represents a group -CONRR ', by coupling with an amine of formula NHRR ', where R and R' have the same meaning as in formula (I).
  • ALK group is as defined above and R "represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group or a benzyl group
  • the compounds of formula (VIII) being prepared via the carboxylic acid (VI) or the dichloride corresponding acyl (VII) presented above:
  • the compounds according to the invention may be useful in the treatment of cognitive disorders related to cerebral aging or to neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, body dementia. Lewy, frontal and subcortical dementia, frontotemporal dementia, vascular dementia, Huntington's disease, multiple sclerosis, in new treatments for cognitive disorders related to head trauma, but also in the treatment of psycho-behavioral disorders associated with these pathologies such as sleep disorders, apathy and anxio-depressive states. Sleep disorders associated with Alzheimer's disease and Parkinson's disease, such as daytime hypersomnolence, are particularly targeted.
  • these compounds may be useful in the treatment of mood disorders, and more particularly the treatment of anxio-depressive states, Tourette's syndrome, schizophrenia and cognitive disorders associated with it, pain , as well as in the treatment of sleep disorders, sleep-wake rhythm and Attention Deficit Hyperactivity Syndrome (ADHD).
  • sleep disorders include narcolepsy and sleep apnea. Sleep disorders such as hypersomnias occurring during obstructive sleep apnea syndrome or attention deficit hyperactivity syndrome, as well as daytime sleepiness are also targeted.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • a compound of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • - Si in the pharmaceutical compositions according to the invention, the mass fraction of active ingredient (mass of the active ingredient on the total mass of the composition) is between 1 and 50%.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.05 mg and 500 mg per 24 hours. for treatment in 1 to 3 doses per day.
  • the combination of a compound of formula (I) with an acetylcholmesterase inhibitor is also an integral part of the invention, and more particularly the combination of a compound of formula (I) with donepezil, rivastigmine or galantamine. Associations of this type can be used in the treatment of cognitive disorders associated with Alzheimer 's disease.
  • the compounds below correspond to racemates of cis configuration.
  • these compounds correspond to racemic mixtures of skeletons (Li 2, 5i) -6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl and backbones (1S, 5S) -6-azabicyclo [3.2 .0] hept-6-yl.
  • racemic mixtures can be separated to obtain the pure enantiomers by chiral separation techniques on HPLC column, for example, type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H or CHIRALPACK AD-H.
  • Step 2 4- [3- (cis-6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy] benzamide
  • Step 1 4- ⁇ 3- (cis-6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy ⁇ benzonitrile
  • the compound obtained in the preceding stage (2.2 g) is dissolved in 90 ml of ethanol and heated under reflux in the presence of 5.1 g of KOH for 18 hours.
  • the medium is poured into 90 ml of water and then concentrated to half volume under vacuum.
  • the solid obtained is filtered, rinsed with isopropyl ether and dried.
  • Step 1 Methyl 4- ⁇ 3- (cis-6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy ⁇ benzoate
  • Step 2 4- ⁇ 3- (cis-6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy ⁇ benzoic acid
  • Step 1 compound A mixture of 3.5 g of the Step 1 compound, 12.7 ml of 2 N sodium hydroxide and 8 ml of methanol is refluxed for one hour. 12.7 ml of 2N HCl are added to the reaction medium cooled in an ice bath. The precipitate is washed with water and dried under vacuum.
  • Step 3 4- ⁇ 3- (cis-6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy ⁇ benzoyl chloride
  • Step 4 4- [3- (c-6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy] benzamide
  • Example 3 N- (4- ⁇ 3- ( ⁇ -6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy ⁇ phenyl) acetamide oxalate
  • route Synthesis A replacing in Step 1 the 4-hydroxybenzamide with N- (4-hydroxyphenyl) acetamide.
  • 0.36 g of oxalic acid is then added to 0.40 g of the compound thus obtained in 6 ml of ethanol.
  • the product obtained is filtered, rinsed with ethyl ether and then dried under vacuum.
  • Elemental microanalvse Elemental microanalvse:
  • the enantiomer 1 was obtained by preparative separation on a chiral column CHIRALCEL OF 60X (600mm 20 ⁇ )
  • Example 8b A '- (4- ⁇ 3- (c) -6-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl) propoxy ⁇ phenyl) -N-methylacetamide hydrochloride (enantiomer 2)
  • Enantiomer 2 was obtained by preparative separation on chiral column CHIRALCEL OF 60X (600mm 20 ⁇ )
  • the animals are sacrificed, the brains are removed, frozen in liquid nitrogen, weighed and homogenized in 0.1 N HClO4 at 4 ° C.
  • the homogenates are centrifuged (15,000 g, 17 minutes, 4 ° C).
  • the supernatants are recovered and aliquoted.
  • the aliquots are frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until analyzed.
  • the determination of the brain levels of N T- methylhistamine is carried out by capillary electrophoresis.
  • the tissue levels of N T -methyl-malamine are expressed in g / g of fresh brain.
  • the comparison of the brain levels of N T- methylhistamine between the vehicle-treated animals (controls) and the animals treated with the compounds of the present invention is carried out by a one-way analysis of variance followed, if necessary, by a complementary analysis (test Dunnett).
  • the compounds of the present invention are capable, at a dose of 3 mg / kg PO, of significantly increasing the endogenous brain concentrations of N T- methylhistamine by more than 80%.
  • the compounds of Examples 1, 3, 6, 8 and 5, administered at 3 mg / kg PO increase the endogenous brain concentrations of N T- methylhistamine, respectively of:
  • the objective is to measure affinity of compounds of the present invention for type murine histamine H 3 receptor transfected into CHO cells.
  • the compounds are incubated at different concentrations in the presence of transfected CHO cells, a radiolabelled ligand, iodoproxifan, inside receptor-specific and scintillating beads for 24 hours at room temperature.
  • the displacement of the specific binding of the ligand by the test compounds is measured, and the affinity constants of these compounds for the mouse H 3 receptors are determined.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle ALK représente une chaîne alkylène, W représente un groupement (AA) ou (BB) où R et R' sont tels que définis dans la description, en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux du type H3.

Description

DERIVES D'AZABICYCLO[3.2.0]HEPT-6-YLE COMME ANTAGONISTES
DES RECEPTEURS HISTAMINERGIQUES DE TYPE H3
La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont particulièrement intéressants d'un point de vue pharmacologique pour leur interaction avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo.
Le vieillissement de la population, du fait de l'augmentation de l'espérance de vie à la naissance, a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge, et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence. Au niveau du système nerveux central, des études neuropharmacologiques ont montré que rhistamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physiopathologiques (Pell et Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Ainsi, il a été montré que rhistamine intervenait dans divers processus physiologiques et comportementaux tels que la thermorégulation, la régulation neuroendocrinienne, la nociception, le rythme circadien, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité synaptique (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637- 672 ; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325). Des études, réalisées chez l'animal, ont montré que l'augmentation des taux endogènes extra-synaptiques d'histamine permettait de promouvoir les états de vigilance, les processus d'apprentissage et de mémoire et de réguler la prise alimentaire (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des composés capables d'augmenter le turn-over ou la libération d'histamine au niveau central sont le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives aiguës et chroniques, à la schizophrénie, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, du syndrome de Tourette (Gulhan Ercan-Sencicek et al, New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), de la schizophrénie, des troubles du sommeil et du rythme veille-sommeil, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Par ailleurs, des travaux ont montré qu'une injection d'histamine au niveau des noyaux centraux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la satiété atténue l'alimentation chez le rat. De plus, un hypofonctionnement de la transmission histaminergique a été mis en évidence chez des rats génétiquement obèses (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En conséquence, les troubles du comportement alimentaire et l'obésité sont également des indications thérapeutiques potentielles pour les composés de la présente invention.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicycliques qui se distinguent des composés exemplifiés dans la demande WO2005/089747 par la présence d'un noyau 6-azabicyclo[3.2.0]heptane.
Au niveau neurologique, ces nouveaux composés ouvrent la voie non seulement à de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens, mais également au traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et/ou les états dépressifs. Par ailleurs, le profil pharmacologique des composés de l'invention permet aussi d'envisager de nouveaux traitements dans le domaine psychiatrique, pour le syndrome de Tourette, la schizophrénie, les troubles de l'humeur ou du sommeil par exemple. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
♦ ALK représente une chaîne alkylène,
♦ W représente un groupement R
Figure imgf000005_0002
où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, étant entendu que :
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutanque, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels le groupement W est situé en position para. De manière préférentielle, AL représente un radical bivalent linéaire contenant de 2 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, le groupe éthylène ou propylène, et plus préférentiellement encore un groupe propylène.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement ^— N— R .
o R'
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement N— ^— R .
R' o
De manière avantageuse, R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'atome d'hydrogène, le groupement méthyle ou le groupement éthyle, ces groupements étant éventuellement substitués par un méthoxy. Plus particulièrement, W représente le groupement -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-NH2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 ou -NH-CO-CH2-OCH3.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : le 4-[3-(cw-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)-propoxy]benzamide,
le N-(4- {3-(c i-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}phényl)acétamide,
- le 4-{3-(c 5-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}-N^-diméthylbenzamide,
le 4-{3-(c/5,-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}-N V-diéthylbenzamide, le N-(4-{3-(cw-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}phényl)-N-méthyl acétamide, et leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, on préfère plus particulièrement les chlorhydrate, oxalate et citrate.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule
(III) :
Br ALK- Cl (ffl) dans laquelle ALK est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment,
sur lequel on condense le composé de formule (V) :
Figure imgf000007_0003
pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment :
Figure imgf000008_0001
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
Les composés de formules (II), (III) et (V) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions cliimiques classiques et décrites dans la littérature.
Alternativement, les composés de formule (VI) :
Figure imgf000008_0002
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment, peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', par couplage avec une aminé de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I). De même, les composés de formule (VII) :
Figure imgf000009_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment, peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', par couplage avec une aminé de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I).
De plus, les composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', peuvent aussi être obtenus par condensation de amine NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I), en utilisant les composés de formule (VIII) :
Figure imgf000009_0002
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment et R" représente un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle, les composés de formule (VIII) étant préparés via l'acide carboxylique (VI) ou le chlorure d'acyle (VII) correspondant présentés précédemment :
Enfin, il est également possible d'obtenir les composés de formule (I/a) en hydrolysant des composés de formule (IX) :
Figure imgf000010_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment.
Au niveau neurologique, les composés selon l'invention peuvent être utiles dans le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral ou aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, la sclérose en plaques, dans de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés aux traumatismes crâniens, mais également dans le traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs. Les troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson, tels que les hypersomnolences diurnes, sont particulièrement visés.
Au niveau psychiatrique, ces composés peuvent être utiles dans le traitement des troubles de l'humeur, et plus particulièrement le traitement des états anxio-dépressifs, du syndrome de Tourette, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels (ADHD). Parmi les troubles du sommeil, on peut citer plus particulièrement la narcolepsie et l'apnée du sommeil. Les troubles du sommeil tels que les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes sont également visés.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. - Si - Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principe actif (masse du principe actif sur la masse totale de la composition) est comprise entre 1 et 50 %.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,05 mg et 500 mg par 24 heures pour un traitement en 1 à 3 prises par jour.
L'association d'un composé de formule (I) avec un inhibiteur de l'acétylcholmesterase fait aussi partie intégrante de l'invention, et plus particulièrement encore l'association d'un composé de formule (I) avec le donépézil, la rivastigmine ou la galantamine. Les associations de ce type peuvent être utilisées dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d' Alzheimer.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés, décrits dans les exemples, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RJVIN, spectrométrie de masse...).
A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des racémates de configuration cis. En d'autres termes, ces composés correspondent à des mélanges racémiques de squelettes (li?,5i?)-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl et de squelettes (lS,5S)-6- azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl.
Tels que mentionnés dans les exemples ci-dessous, les mélanges racémiques peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H ou CHIRALPACK AD-H.
Exemple 1, voie de synthèse A : 4- [3-(c«-6-azabicy clo [3.2.0] hept-6- l)-propoxy]
benzamide Stade 1 : 4-(3-Chloropropoxy)benzamide
Un mélange constitué de 0,004 mole de 4-hydroxybenzamide, de 0,004 mole de l-bromo-3-chloropropane et de 0,006 mole de carbonate de césium dans 10 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 5 heures.
Stade 2 : 4-[3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy]benzamide
Dans le milieu réactionnel du Stade 1 à température ambiante sont ajoutées 0,004 mole de la ci'5-6-azabicyclo[3.2.0]heptane, dont la synthèse est décrite dans la publication J Chem.
Soc. Perkin Trans. 1 1979, pp. 1770-1773, et 0,002 mole d'iodure de sodium. Le chauffage au reflux est ensuite repris pendant 16 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. Cette solution est extraite avec de la soude, puis de l'eau, avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le résidu est purifié par technique de chromatographie préparative sur phase Lichroprep RP-18.
Microanalyse élémentaire :
% c % H % N
Calculé 70,04 8,08 10,21
Trouvé 70,06 8,11 10,00
Exemple 1, voie B : 4- [3-(cw-6-azabic clo [3.2.0] hept-6-yl)propoxy ] benzamide
Stade 1 : : 4-{3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzonitrile. Stade 2 : 4-[3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0Jhept-6-yl)propoxyJbenzamide
Le composé obtenu au stade précédent (2,2 g) est mis en solution dans 90 ml d'éthanol et chauffé à reflux en présence de 5,1 g de KOH pendant 18 heures. Le milieu est versé dans 90 ml d'eau puis concentré à mi-volume sous vide. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis séché.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 70,04 8,08 10,21
Trouvé 69,64 8,01 10,17 Exemple 1, voie C : 4-[3-(c«-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy]benzamide
Stade 1 : 4-{3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0Jhept-6-yl)propoxy}benzoate de méthyle
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzoate de méthyle.
Stade 2 : Acide 4-{3-(cïs-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}benzoïque
Un mélange de 3,5 g du composé du Stade 1, de 12,7 ml de soude 2 N et de 8 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant une heure. Dans le milieu réactionnel refroidi au bain de glace sont ajoutés 12,7 ml d'HCl 2 N. Le précipité est lavé à l'eau et séché sous vide.
Stade 3 : Chlorure de 4-{3-(cïs-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}benzoyle,
chlorhydrate
Un mélange de 1,8 g de produit décrit au Stade 2 et de 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, coévaporé deux fois avec du toluène. Le résidu solide est homogénéisé dans l'éther éthylique, filtré et séché sous vide. Stade 4 : 4-[3-(c\s-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy]benzamide
Dans une solution de 1 g de produit décrit au Stade 3 dans le dichlorométhane à 0 °C, sont ajoutés goutte à goutte 4 ml de méthanol ammoniacal 2 N. Le mélange est ensuite agité 1 heure à température ambiante, lavé avec un solution de soude 2 N, puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis séché.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 70,04 8,08 10,21
Trouvé 69,90 8,05 10,19
Exemple 2 : 4-{2-(c«-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)éthoxy}benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le l-bromo-3-chloropropane par le l-bromo-2-chloroéthane.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 69,21 7, 74 10, 76
Trouvé 68,99 7, 71 10,28
Exemple 3 : Oxalate de iV-(4-{3-(c«-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}phényl) acétamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide. Puis, on ajoute 0,36 g d'acide oxalique à 0,40 g du composé ainsi obtenu dans 6 ml d'éthanol. Le produit obtenu est filtré, rincé à l'éther éthylique puis séché sous vide. Microanalvse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 60,31 6,92 7,40
Trouvé 60,47 6, 71 7,26 Exemple 4 : Oxalate de N-(4-{2-(cis-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)éthoxy}phényI)
acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 2 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le V-(4-hydroxyphényl)acétamide. Puis, on ajoute 0,36 g d'acide oxalique à 0,38 g du composé ainsi obtenu dans 6 ml d'éthanol. Le produit obtenu est filtré, rincé à l'éther éthylique puis séché sous vide.
Microanalvse élémentaire :
% C % H
Calculé 59,33 6,64
Trouvé 58,89 6,30 Exemple 5 : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}-N,2V- diméthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide. Le produit ainsi obtenu est dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydnque 2 N. Le produit cristallisé est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.
Microanalvse élémentaire :
% C % H % N %Cl-
Calculé 63,80 8,03 8,27 10,46
Trouvé 63,22 7,60 7,94 10,42 Exemple 6 : Oxalate de 4-{3-(cK-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}-iN V-diéthyl benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 3 en remplaçant au Stade 1 le N-(4-hydroxyphényl)acétamide par le 4-hydroxy-N,N-diéthylbenzamide. Microanalyse élémentaire :
% C % H % N
Calculé 62,84 7,67 6,66
Trouvé 61,97 7,51 6, 74
Exemple 7 : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}-iV- méthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 5 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxy-N V-diméthylbenzamide par le 4-hydroxy-N-méthylbenzamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N %Cl- Calculé 62,86 7, 76 8,62 10,91
Trouvé 62,58 7,65 8,65 10,87
Exemple 8 : Chlorhydrate de iV-(4-{3-(c«-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}
phényl)-jV-méthylacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 5 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzainide par le N-(4-hydroxyphényl)-N-méthylacétamide.
Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % Cl-
Calculé 63,80 8,03 8,27 10,46
Trouvé 63,47 7,81 8,00 11,09 Exemple 8a : Chlorhydrate de AL(4-{3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy} phényl)-jV-méthylacétamide (énantiomère 1)
L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL OF 60X (600mm 20μπι)
Exemple 8b : Chlorhydrate de A'-(4-{3-(c/$-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy} phényI)-N-méthylacétamide (énantiomère 2)
L'énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL OF 60X (600mm 20μηι)
Exemple 9 ; Chlorhydrate de .V-(4-{3-(cis-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yI)propoxy}
phényl)-2-méthoxyacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 5 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxy-AyV-diméthylbenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)-2-méthoxyacétamide.
Microanalyse élémentaire (pour 1,2 HCl)
% C % H % N % Cl-
Calculé 59, 70 7,57 7, 74 11, 75
Trouvé 58,19 7,83 6,94 12,07
ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Dosages cérébraux de la NT-Méthylhistamine chez la souris NMRI
Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et Coll. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261- 1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs riistaminergiques centraux de type H3. Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie orale des composés sous étude, des taux centraux de NT-Méthylhistamine, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de NT-Méthylhistamine signe une augmentation du turn-over de histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Des souris NMRI (18-20 g) sont traitées par voie orale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Une heure après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HCIO4 0,1 N à 4 °C. Les homogénats sont centrifugés (15000 g, 17 minutes, 4 °C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à -80 °C jusqu'à leur analyse.
La détermination des taux cérébraux de NT-Méthylhistamine est réalisée par électrophorèse capillaire. Les taux tissulaires de NT-Méthylln^tamine sont exprimés en g/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de NT-Méthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Dunnett).
Les résultats montrent que les composés de la présente invention sont capables, à la dose de 3 mg/kg PO, d'augmenter de façon significative les concentrations cérébrales endogènes de NT-Méthylhistamine de plus de 80 %. A titre d'exemple, les composés des Exemples 1, 3, 6, 8 et 5, administrés à 3 mg/kg PO, augmentent les concentrations cérébrales endogènes de NT-Méthylhistamine, respectivement de :
Composé de l'Exemple 1: +125%
Composé de l'Exemple 3: +111%
Composé de l'Exemple 6: +86%
Composé de l'Exemple 8: +87%
Composé de l'Exemple 5: +81%
Ce résultat indique que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.
EXEMPLE B : Affinité sur les récepteurs H3 murins
L'objectif est de mesurer affinité des composés de la présente invention pour les récepteurs histaminergiques murins de type H3 transfectés dans des cellules CHO.
Les composés sont incubés à différentes concentrations en présence des cellules CHO transfectées, d'un ligand radiomarqué, le iodoproxifan, spécifique des récepteurs ¾ et de billes de scintillant pendant 24h à température ambiante.
A l'issue de l'incubation, le déplacement de la liaison spécifique du ligand par les composés étudiés est mesuré, et les constantes d'affinité de ces composés pour les récepteurs H3 de souris sont déterminées.
Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent une très bonne affinité (Ki < 40 nM) pour les récepteurs histaminergiques de type H3. A titre d'exemple :
Composé de l'Exemple 6: Ki = 21 nM
Composé de l'Exemple 8: Ki = 14 nM
Composé de l'Exemple 5: Ki = 35 nM EXEMPLE C : Compositions pharmaceutiques
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg :
Composé de l'Exemple 1 100 g
Hydroxypropylcellulose 20 g
Polyvinylpyrrolidone 20 g Amidon de blé 150 g
Lactose 900 g
Stéarate de magnésium 30 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle :
♦ ALK représente une chaîne alkylène,
♦ W représente un groupement N—— R ou ^— N— R
R' o O R'
où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C\-C ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, étant entendu que :
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement W est situé en position para.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK représente un groupement éthylène ou propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK représente un groupement propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement ^—— R , leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels o R'
d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement N— ^— R , leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels
R' o
d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement éthyle, ces groupements étant éventuellement substitués par un méthoxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CO-NH2, -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-N(CH2CH3)2,-NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 ou -NH-CO-CH2-OCH3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont :
- le 4-[3-(ci5,-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)-propoxy]benzamide,
- le N-(4-{3-(c i-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}phényl)acétamide, - le 4- { 3 -(cw-ô-azabicyclo [3.2.0]hept-6-yl)propoxy } -N^ V-diméthylbenzamide,
- le 4- { 3 -(cw-6-azabicyclo [3.2.0]hept-6-yl)propoxy } -N V-diéthylbenzamide,
- le N-(4-{3-(cw-6-azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl)propoxy}phényl)-N-méthyl acétamide, et leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle W est tel que défini dans la revendication 1, composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule
(III) :
Br ALK- Cl (ΠΙ) dans laquelle ALK est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment,
sur lequel on condense le composé de formule (V) :
Figure imgf000024_0001
pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment :
Figure imgf000024_0002
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
11. Composés de formule (VI) suivante :
Figure imgf000024_0003
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1,
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
12. Composés de formule (VII) suivante :
Figure imgf000025_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1,
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (Va), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
13. Composés de formule (VIII) suivante :
Figure imgf000025_0002
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1 et R" est un groupe alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle,
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
14. Composés de formule (IX) suivante :
Figure imgf000026_0001
dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1 ,
utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (I/a), cas particuliers des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 pour leur utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 pour leur utilisation dans le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, et la sclérose en plaques.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 pour leur utilisation dans le traitement des troubles psychocomportementaux tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs.
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 pour leur utilisation dans le traitement des troubles du sommeil associés à la maladie d'Alzheimer et à la maladie de Parkinson.
20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 pour leur utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, des états anxio-dépressifs, du syndrome de Tourette, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, de la douleur, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels.
21. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 20 pour leur utilisation dans le traitement des troubles du sommeil tels que la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes.
22. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 avec un inhibiteur de l'acétylcholinesterase.
23. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 avec le donépézil, la galantamine ou la rivastigmine.
24. Association selon la revendication 22 ou 23 pour son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer.
PCT/FR2010/000822 2009-12-09 2010-12-08 Derives d'azabicyclo[3.2.0]hept-6-yle comme antagonistes des recepteurs histaminergiques de type h3 WO2011070252A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0905954A FR2953513B1 (fr) 2009-12-09 2009-12-09 Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR09/05954 2009-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011070252A1 true WO2011070252A1 (fr) 2011-06-16

Family

ID=42123039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2010/000822 WO2011070252A1 (fr) 2009-12-09 2010-12-08 Derives d'azabicyclo[3.2.0]hept-6-yle comme antagonistes des recepteurs histaminergiques de type h3

Country Status (5)

Country Link
AR (1) AR079266A1 (fr)
FR (1) FR2953513B1 (fr)
TW (1) TW201144279A (fr)
UY (1) UY33074A (fr)
WO (1) WO2011070252A1 (fr)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089747A1 (fr) 2004-02-20 2005-09-29 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089747A1 (fr) 2004-02-20 2005-09-29 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERLIN M ET AL: "Recent advances in the development of histamine H3 antagonists", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC TARGETS, ASHLEY PUBLICATIONS, LONDON, GB, vol. 17, no. 6, 1 June 2007 (2007-06-01), pages 675 - 687, XP002468038, ISSN: 1472-8222 *
BROWN ET AL., PROG. NEUROBIOL., vol. 63, 2000, pages 637 - 672
BROWN ET AL., PROG. NEUROBIOLOGY, vol. 63, 2001, pages 637 - 672
GULHAN ERCAN-SENCICEK ET AL., NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 20 May 2010 (2010-05-20), pages 1901 - 1908
HASS ET AL.: "Histaminergic neurones : morphology and function", 1991, CRC PRESS, pages: 196 - 208
J CHEM. SOC. PERKIN TRANS., vol. 1, 1979, pages 1770 - 1773
MACHIDORI ET AL., BRAIN RESEARCH, vol. 590, 1992, pages 180 - 186
PASSANI ET AL., NEUROSCI. BIOBEHAV. REV., vol. 24, 2000, pages 107 - 113
PELL; GREEN, ANNU. REV. NEUROSCI., vol. 9, 1986, pages 209 - 254
SCHWARTZ ET AL., PHYSIOL. REV., vol. 71, 1991, pages 1 - 51
SMITH ET AL., NEUROIMMUNOMODULATION, vol. 14, 2007, pages 317 - 325
TAYLOR; COLL., BIOCHEM. PHARM., vol. 44, 1992, pages 1261 - 1267

Also Published As

Publication number Publication date
TW201144279A (en) 2011-12-16
FR2953513A1 (fr) 2011-06-10
UY33074A (es) 2011-04-29
FR2953513B1 (fr) 2011-12-23
AR079266A1 (es) 2012-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1720544B1 (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2663934A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent.
CN86107544A (zh) 黄酮衍生物的制备方法
EP1275647B1 (fr) Dérivés d&#39;octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2011070251A1 (fr) Nouveaux derives du type hexahydrocyclopenta[b]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1721896A1 (fr) Dérivés de phénylpyridinylpiperazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2782469C (fr) Derives azabicyclo [3.1.0] hex- 2 -yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2976286A1 (fr) 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
WO2011070252A1 (fr) Derives d&#39;azabicyclo[3.2.0]hept-6-yle comme antagonistes des recepteurs histaminergiques de type h3
FR2932479A1 (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0632035B1 (fr) Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2332910B1 (fr) Nouveaux dérivés azabicyclo[3.2.0] hept-3-yl, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004043952A1 (fr) Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1101756A1 (fr) Nouveaux composés aminopyrroline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918372A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2522663A1 (fr) Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10799079

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10799079

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1