CN101423517B - γ-咔啉类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
γ-咔啉类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种γ-咔啉类衍生物，以具有抗肿瘤活性的γ-咔啉为先导化合物，在其6位引入不同的侧链与芳环、芳杂环或杂环相连得到。经药理活性筛选试验表明该化合物对肿瘤细胞有体外抗增生作用，部分化合物具有明显的抑瘤活性，IC 50值达到μm级，显示了与阳性对照多烯紫杉醇类似的细胞毒活性，且在初步的活性机制研究中表现出显著的微管蛋白聚合抑制活性和DNA插入作用，有望成为一类新的小分子微管蛋白和DNA双重作用抗肿瘤试剂。本发明设计合理，所用原料来源广泛，易于制备，反应条件温和，操作简便，适于实用。本发明化生物结构式为：
Description
技术领域
本发明属有机化合物的合成，涉及γ-咔啉类衍生物的合成以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
抗有丝分裂剂是一类非常有效的抗肿瘤药物，它能使肿瘤细胞的细胞周期中止于丝裂期(M期)，并诱导细胞凋亡，引起肿瘤萎缩或坏死。微管蛋白是抗有丝分裂剂的一个重要靶点，药物可以通过与微管蛋白上的不同位点结合，抑制微管的聚合或解聚。虽然微管靶向剂发展非常成功，作用于微管蛋白的紫杉醇和长春碱类化合物已广泛应用于临床多种肿瘤的治疗，但是，这些微管蛋白抑制剂往往存在以下问题：作为结构复杂的天然产物，其来源有限，合成难度较大；对正常细胞会产生影响，具有神经毒性；多药耐药糖蛋白(P-gp)的存在，使其缺乏长效性。因此，寻找、开发高效低毒的小分子微管蛋白抑制剂非常必要。而近年来有关吲哚类化合物作为微管聚合抑制剂的报道及综述日益增多，也为该靶点抑制剂的开发提供了一个新方向。
除了微管蛋白，化学治疗药物中很多都是通过与DNA的作用发挥疗效。其中咔啉类化合物能够通过插入DNA碱基对产生抗肿瘤活性。咔啉独特的结构特征及其所包含的吲哚环为我们开发一类新型的微管蛋白和DNA双重作用抗肿瘤化合物提供了新思路。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构新颖的未见文献报道的γ-咔啉类衍生物。本发明通过改变γ-咔啉6位取代基的结构和9位氮上的取代基合成并筛选出一类新的小分子微管蛋白和DNA双重作用抗肿瘤化合物。
本发明提供的γ-咔啉类化合物(I)或[1，2-i]γ-咔啉类化合物(II)具有如下结构通式：
其中
R为氢原子、碳原子数在1-3的直链或支链烷基、叔丁氧羰基(BOC)、或
中的一种；
X为SO2NR’、NR’SO2、NHCO、CO、SO3，其中R’为氢原子或碳原子数在1-3的直链或支链烷基；
A为单环或多环的芳环、芳杂环或杂环；其中，当A为单环芳环、芳杂环或杂环时，为吡啶或无取代、单取代、二取代、三取代的苯环，苯环上的取代基可为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氨基、苯氧基、甲砜基等；当A为稠和芳环、芳杂环或杂环时，为萘基、喹啉、吲哚等；
B环为芳环或芳杂环。
本发明的另一个目的是提供该γ-咔啉类化合物(I)的制备方法，通过以下步骤实现：
反应式1：
上述反应式是用于制备目标化合物Ia、Ia’、Ia”、Ia”’(6-磺酰胺基-γ-咔啉类化合物)和Ib、Ib’(6-甲酰胺基-γ-咔啉类化合物)的反应式，其中化合物III可通过自制的相应的γ-咔啉(J.Chen et al，Synlett，2008，1，77-82)，经硝化(C.S.Lee et al，Heterocycles，1981，16，1081-1084)、烷基化或酰化(C.H.Nguyen et al，J.Med.Chem.，1990，33，1519-1528 & V.Diep et al，J.Org.Chem.，2003，68，7907-7910)、氢化(X.Yan et al，CN1660771，2005)制得，化合物III与相应的磺酰氯反应得到目标化合物Ia和Ia”’，该过程中的反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，以碱性物质如三乙胺(NEt3)、吡啶(Py)等催化反应，反应时间一般在0.5-2小时，采用薄层层析测定反应的结束。得到的Ia可以进一步在DMF溶剂，及在碱性物质，如碳酸钾(K2CO3)催化下与适当的卤代烷在0-25℃条件下反应，制得目标产物Ia”。当Ia的R取代基为BOC时，可在乙醇(EtOH)溶剂中，酸性物质如盐酸(HCl)催化，室温条件下脱BOC，再经碱化得到目标产物Ia’。
化合物III与相应的羧酸也可以在二氯甲烷(CH2Cl2)溶剂中，及在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和二甲胺基吡啶(DMAP)的催化下，室温反应得到目标产物Ib。当Ib的R取代基为BOC时，也可在酸性条件下脱BOC得到目标化合物Ib’。所有粗产物经柱层析可得纯品。
反应式2：
上述反应式是用于制备目标化合物Ic、Ic’(6-胺基砜基-γ-咔啉类化合物)和Id(γ-咔啉-6-磺酸酯类化合物)的反应式，其中化合物IV可通过参考文献(L.Hu et al.J.Med.Chem.，2006，49，6273-6282)的方法合成。然后，在溶剂DMF中，在碱性物质如NEt3、Py等催化下与各种不同的伯胺在室温下反应得到目标产物Ic。Ic可进一步在溶剂DMF中，及在碱性物质如碳酸钾(K2CO3)催化下与适当的卤代烷在0-25℃条件下反应，制得目标产物得到Ic’。
化合物IV与相应的酚也可以在CH2Cl2溶剂中，及在Py和DMAP的催化下，室温反应得到目标产物Id。所有粗产物经柱层析可得纯品。
反应式3：
上述反应式是用于制备目标化合物Ie及Ie’(6-甲酰基-γ-咔啉类化合物)的反应式，其中化合物V可通过相应的γ-咔啉烷基化制得，制备方法同前。然后，化合物V与适当的酰氯在氮气保护下进行付克酰基化反应得到目标化合物Ie或Ie’。该反应中，所用的溶剂可为CH2Cl2，甲苯等惰性溶剂，选用酸性催化剂如氯化铝(AlCl3)，氯化锌等，反应温度通常在50-70℃之间，所得目标化合物Ie及Ie’经柱层析可得纯品。
本发明的再一个目的是提供化合物(II)的制备方法，通过以下步骤实现：
反应式4：
反应式5：
反应式6：
上述反应式是用于制备芳环或芳杂环并[1，2-i]γ-咔啉类化合物(II)的反应式，具体步骤同γ-咔啉类化合物(I)的制备方法，只是在反应式4中，用9-取代-3-氨基芳环或芳杂环并[1，2-i]γ-咔啉(VI)代替反应式1中的化合物III；在反应式5中，用9-取代-3-氯磺酰基芳环或芳杂环并[1，2-i]γ-咔啉(VII)代替反应式2中的化合物IV，在反应式6中，用9-取代-芳环或芳杂环并[1，2-i]γ-咔啉(VIII)代替反应式3中的化合物V。
本发明的又一个目的是提供γ-咔啉类衍生物(I、II)在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞株，包括人肺癌细胞A549、人胃癌细胞SGC、人克隆癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF7、人白血病细胞K562及其耐药株K562-R等均有抗增生活性，其中大部分化合物对各种肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)均达到μM级，与阳性对照药多烯紫杉醇相比，个别化合物显示了更高的抑制肿瘤细胞增殖活性。微管蛋白聚合抑制实验表明，化合物I a1可明显抑制微管蛋白的聚合，在浓度为3μM时，其抑制率与阳性对照CA4相当。药物对DNA的插入实验表明，化合物I a1能插入DNA并置换出溴化乙锭(EB)使EB-DNA结合物的荧光减弱。
本发明的特点是以具有抗肿瘤活性的γ-咔啉为先导化合物，在其6位引入不同的侧链与芳环、芳杂环或杂环相连，得到一类结构全新的化合物。初步的药理活性试验表明多数化合物对肿瘤细胞有体外抑制作用，部分化合物具有显著的抑制增殖作用。其中代表化合物I a1具有显著的微管蛋白聚合抑制活性和DNA插入作用。
本发明设计合理，所用原料来源广泛，易于制备，反应条件温和，操作简便，适于实用。
附图说明
图1为化合物I a1对微管蛋白聚合的抑制作用。
图2为化合物I a1对DNA分子的插入作用。
具体实施方式
本发明结合实施例做进一步说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、9-乙基-6-(4-溴苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia1)的制备
将自制的6-氨基-9-乙基γ-咔啉(53mg，0.25mmol)溶于DMF(1mL)中，室温搅拌下加入自制的4-溴苯磺酰氯(苏砚溪等人，《化学世界》，2001，12，657-658)(64mg，0.25mmol)和吡啶(81μL，1mmol)，继续搅拌0.5小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯(5mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，得黄色固体，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝10：10：1)，得白色固体(化合物Ia1)，收率56％。熔点：154-156℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.24(s，1H)，8.57(d，1H，J＝6.4Hz)，8.04(s，1H)，7.86(d，1H，J＝6.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.33(m，2H)，4.36(q，2H，J＝7.2Hz)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例2、9-乙基-6-(4-氟苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia2)的制备
操作过程与实施例1同，只是用4-氟苯磺酰氯代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia2)，收率52％。熔点：178-180℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.18(brs，1H)，9.28(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.2Hz)，7.95(s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.37(t，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，4.41(q，2H，J＝6.8Hz)，1.29(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例3、9-乙基-6-(3-硝基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia3)的制备
操作过程与实施例1同，只是用自制的3-硝基苯磺酰氯(马瑛等人，CNZL200610052268.5，2006)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia3)，收率44％。熔点：159-161℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.46(brs，1H)，9.33(s，1H)，8.49(d，2H，J＝1.2Hz)，8.44(dd，1H，J＝1.2，8，8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00(d，1H，J＝2.0Hz)，7.82(t，1H，J＝8.8Hz)，7.65(d，1H，J＝6.0Hz)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.8，2，0Hz)，4.43(q，2H，J＝7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例4、9-乙基-6-(3-氨基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia4)的制备
将制得的化合物Ia3(100mg，0.25mmol)和乙醇(10mL)放入反应瓶中，加入雷尼镍(50mg)，通氢室温反应4小时。抽滤，滤液减压回收，得棕色固体，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝2：2：1)，得到白色固体(化合物Ia4)，收率72％。熔点：238-240℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.21(s，1H)，8.44(d，1H，J＝5.6Hz)，7.88(s，1H)，7.57(d，1H，J＝5.6Hzz)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.6，8.8Hz)，7.08(t，1H，J＝8.8Hz)，6.95(s，1H)，6，86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，5.44(brs，2H)，4.38(q，2H，J＝7.6Hz)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz).
实施例5、9-乙基-6-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia5)的制备
操作过程与实施例1同，只是用自制的2，5-二甲氧基苯磺酰氯(张淑娴等人，《精细化工中间体》，2004，34，21-22)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia5)，收率66％。熔点：177-179℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.20(brs，1H)，9.82(s，1H)，8.69(d，1H，J＝6.4Hz)，8.22(s，1H)，8.19(d，1H，J＝6.4Hz)，8.02-7.96(m，2H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.0)，6.86(s，1H)，4.56(q，2H，J＝6.4Hz)，3.84(s，3H)，3.66(s，3H)，1.34(t，3H，J＝6.4Hz).
实施例6、9-乙基-6-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia6)的制备
操作过程与实施例1同，只是用自制的4-甲氧基苯磺酰氯(杨锦宗，《工业有机合成基础》，中国石化出版社，1998，850)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia6)，收率40％。熔点：122-124℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.24(s，1H)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝6.0Hz)，7.56(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，3.75(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例7、9-乙基-6-(2，4-二甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia7)的制备
操作过程与实施例1同，只是用自制的2，4-二甲氧基苯磺酰氯(仲伯华，CNZL200410006251.7，2004)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia7)，收率79％。熔点：77-79℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.69(s，1H)，9.24(s，1H)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz)，7.90(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(dd，1H，J＝1.2，8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝2.0Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，4.37(q，2H，J＝6.8Hz)，3.94(s，3H)，3.74(s，3H)，1.28(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例8、9-乙基-6-(3，4-二甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia8)的制备
操作过程与实施例1同，只是用自制的3，4-二甲氧基苯磺酰氯(邹玉权等人，《四川师范大学学报》(自然科学版)，2002，25，59-61)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia8)，收率87％。熔点：68-70℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.97(s，1H)，9.27(s，1H)，8.46(d，1H，J＝6.0Hz)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.60-7.56(m，2H)，7.28～7.25(m，2Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，4.39(q，2H，J＝6.8Hz)，3.74(s，3H)，3.69(s，3H)，1.29(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例9、9-乙基-6-(2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia9)的制备
操作过程与实施例1同，只是用自制的2，4，6-三甲氧基苯磺酰氯(杨锦宗，《工业有机合成基础》，中国石化出版社，1998，849)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia9)，收率68％。熔点：223-224℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.56(s，1H)，9.18(s，1H)，8.45(d，1H，J＝5.6Hz)，7.93(s，1H)，7.58～7.54(m，2H)，7.30(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，6.19(s，2H)，4.38(q，2H，J＝6.8Hz)，3.84(s，6H)，3.74(s，3H)，1.29(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例10、9-乙基-6-(4-苯氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia10)的制备
操作过程与实施例1同，只是用自制的4-苯氧基苯磺酰氯(M.A.Santos et al，Bioorg.Med.Chem.，2006，14，7539-7550)代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia10)，收率68％。熔点：100-102℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.10(brs，1H)，9.27(s，1H)，8.47(d，1H，J＝4.8Hz)，7.93(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60～7.58(m，2H)，7.40～7.38(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06～7.01(m，4H)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例11、9-叔丁氧羰基-6-(4-甲基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia11)的制备
操作过程与实施例1同，只是用6-氨基-9-叔丁氧羰基γ-咔啉代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉，用市售的4-甲基苯磺酰氯代替4-溴苯磺酰氯。得到白色固体(化合物Ia11)，收率82％。熔点：112-114℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.32(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.6Hz)，8.07(d，1H，J＝9.2Hz)，8.05(d，1H，J＝5.6Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28(dd，1H，J＝9.2，2，0Hz)，2.28(s，3H)，1.67(s，9H).
实施例12、11-乙基-6-(4-苯氧基苯磺酰胺基)-苯并[1，2-i]γ-咔啉(化合物IIa1)的制备
操作过程与实施例1同，只是用6-氨基-11-乙基-苯并[1，2-i]γ-咔啉代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得到白色固体(化合物II a1)，收率34％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.35(brs，1H)，9.33(s，1H)，8.63(d，1H，J＝8.4Hz)，8.54(d，1H，J＝6.4Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(s，1H)，7.83(d，1H，J＝6.4Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70(t，1H，J＝8.8Hz)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(t，1H，J＝8.8Hz)，4.95(q，2H，J＝6.8Hz)，1.51(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例13、11-正丙基-6-(4-苯氧基苯磺酰胺基)-苯并[1，2-i]γ-咔啉(化合物II a2)的制备
操作过程与实施例1同，只是用6-氨基-11-正丙基-苯并[1，2-i]γ-咔啉代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得到白色固体(化合物II a2)，收率24％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.78(brs，1H)，9.06(s，1H)，8.78(d，1H，J＝8.4Hz)，8.37(d，1H，J＝6.4Hz)，8.36(d，1H，J＝7.2Hz)，7.95(s，1H)，7.75(d，1H，J＝6.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(t，1H，J＝7.2Hz)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(t，1H，J＝7.2Hz)，4.72(t，2H，J＝7.2Hz)，1.89(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例14、6-(4-甲基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’1)的制备
在制得的化合物Ia11(44mg，0.1mmol)中加入乙醇-浓盐酸(体积比1：1)的混合液(2mL)，室温搅拌12小时。抽滤，得到白色固体。用10％氢氧化钠溶液碱化，乙酸乙酯(5mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，即得白色固体(化合物Ia’1)，收率57％。熔点：115-117℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.66(brs，1H)，9.20(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.6Hz)，7.85(d，1H，J＝1.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，2.2(s，3H).
实施例15、6-(4-苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’2)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’2)，收率78％。熔点：217-219℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.63(brs，1H)，9.18(s，IH)，8.37(d，1H，J＝5.2Hz)，7.83(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51-7.46(m，3H)，7.39(d，1H，J＝5.2Hz)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz).
实施例16、6-(4-溴苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’3)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-溴苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’3)，收率54％。熔点：183-185℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.59(brs，1H)，10.38(brs，1H)，9.58(s，1H)，8.52(d，1H，J＝6.4Hz)，8.09(s，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.63(d，2H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz).
实施例17、6-(4-氯苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’4)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-氯苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’4)，收率36％。熔点：119-121℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.76(brs，1H)，10.21(brs，1H)，9.26(s，1H)，8.40(d，1H，J＝3.6Hz)，7.79(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44-7.41(m，2H)，7.12(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz).
实施例18、6-(4-氟苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’5)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-氟苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’5)，收率70％。熔点：151-153℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.68(brs，1H)，10.16(brs，1H)，9.24(s，1H)，8.39(d，1H，J＝6.0Hz)，7.89(s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.35(t，2H，J＝8.0Hz)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz).
实施例19、6-(2，5-二氯苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’6)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2，5-二氯苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’6)，收率43％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.17(brs，1H)，9.01(s，1H)，8.26(d，1H，J＝5.2Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.54(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.29(d，1H，J＝5.2Hz)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.8Hz).
实施例20、6-(3-硝基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’7)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(3-硝基苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’7)，收率37％。熔点：189-191℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.93(brs，1H)，10.50(brs，1H)，9.35(s，1H)，8.50(s，1H)，8.45(m，2H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.99(s，1H)，7.83(t，1H，J＝8.0Hz)，7.52(d，1H，J＝5.6Hz)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.0，2，0Hz).
实施例21、6-(3-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’8)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(3-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’8)，收率60％。熔点：118-120℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.88(brs，1H)，10.26(brs，1H)，9.35(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz)，8.24(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝4.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，3.96(s，3H).
实施例22、6-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’9)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2，5-二甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’9)，收率63％。熔点：187-189℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.77(brs，1H)，10.03(brs，1H)，9.63(s，1H)，8.52(d，1H，J＝6.0Hz)，8.09(s，1H)，7.77(d，1H，J＝6.0Hz)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.22(d，1H，J＝2.8Hz)，7.12-7.06(m，2H)，3.87(s，3H)，3.65(s，3H).
实施例23、6-(2，4，6-三甲基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’10)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2，4，6-三甲基苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’10)，收率30％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.65(brs，1H)，9.15(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.2Hz)，7.75(s，1H)，7.40(d，1H，J＝5.2Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.91(s，2H)，2.17(s，9H).
实施例24、6-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’11)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-三氟甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’11)，收率81％。熔点：246-248℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.07(brs，1H)，10.30(brs，1H)，9.37(s，1H)，8.44(d，1H，J＝4.4Hz)，7.98(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.46(m，4H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz).
实施例25、6-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’12)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’12)，收率81％。熔点：115-117℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.39(brs，1H)，10.11(brs，1H)，9.52(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.2Hz)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz)，7.68-7.85(m，3H)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，3.75(s，3H).
实施例26、6-(2-甲氧基萘磺酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ia’13)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的9-叔丁氧羰基-6-(2-甲氧基萘磺酰胺基)-γ-咔啉代替化合物Ia11。得白色固体(化合物Ia’13)，收率68％。熔点：205-207℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：11.60(brs，1H)，9.20(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.6Hz)，8.27(d，1H，J＝1.6Hz)，7.97(d，1H，J＝9.2Hz)，7.91-7.94(m，2H)，7.72(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.38-7.53(m，2H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，3.86(s，3H).
实施例27、6-(N-乙基-(4-溴苯)磺酰胺基)-9-乙基-γ-咔啉(化合物Ia”1)的制备
将化合物Ia1(43mg，0.1mmol)溶于0.5mLDMF中，加入无水碳酸钾(55mg，0.4mmol)，室温搅拌0.5小时后，缓慢加入溴乙烷(9μL，0.12mmol)，继续搅拌12小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯(5mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，得棕色固体，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝10：10：1)，得白色固体(化合物Ia”1)，收率31％。熔点：103-105℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.33(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.6Hz)，8.04(d，1H，J＝1.6Hz)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(d，1H，J＝5.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，4.48(q，2H，J＝7.2Hz)，3.71(q，2H，J＝7.2Hz)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)，1.03(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例28、6-(4-溴苯磺酰胺基)-9-(4-溴苯磺酰基)-γ-咔啉(化合物Ia”’1)的制备
将6-氨基γ-咔啉(53mg，0.25mmol)溶于DMF(1mL)中，室温搅拌下加入自制的4-溴苯磺酰氯(苏砚溪等人，《化学世界》，2001，12，657-658)(128mg，0.5mmol)和吡啶(81μL，1mmol)，继续搅拌0.5小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯(5mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，得黄色固体，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝20：20：1)，得白色固体(化合物Ia”’1)，收率45％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.60(brs，1H)，9.38(s，1H)，8.68(d，1H，J＝6.0Hz)，8.14(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(d，1H，J＝8.8Hz)，7.95(d，1H，J＝1.6Hz)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75-7.72(m，4H)，7.69(d，2H，J＝8.8Hz)，7.30(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz).
实施例29、9-乙基-6-苯甲酰胺基-γ-咔啉(化合物Ib1)的制备
将6-氨基-9-乙基γ-咔啉(42mg，0.2mmol)和CH2Cl2(1mL)放入反应瓶中，室温搅拌下加入市售的苯甲酸(63mg，0.3mmol)，DCC(54mg，0.26mmol)和DMAP(7mg，0.06mmol)，继续搅拌24小时。反应结束后，回收溶剂，往残余物中加入水，乙酸乙酯(5mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，得黄色固体，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝5：5：1)，得白色固体(化合物Ib1)，收率72％。熔点：199-201℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.63(brs，1H)，9.81(s，1H)，9.01(d，1H，J＝0.8Hz)，8.73(d，1H，J＝6.8Hz)，8.25(d，1H，J＝6.8Hz)，8.07(d，2H，J＝8.0Hz)，8.02-7.95(m，2H)，7.65-7.63(m，1H)，7.59-7.55(m，2H)，4.69(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例30、9-乙基-6-(4-甲砜基苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib2)的制备
操作过程与实施例29同，只是用市售的4-甲砜基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固体(化合物Ib2)，收率57％。熔点：110-112℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：8.80(s，1H)，8.13(d，1H，J＝6.8Hz)，7.91(s，1H)，7.50-7.42(m，5H)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.8Hz)，4.06(q，2H，J＝7.2Hz)，3.02(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例31、9-乙基-6-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib3)的制备
操作过程与实施例29同，只是用市售的4-甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固体(化合物Ib3)，收率65％。熔点：153-155℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.46(brs，1H)，9.79(s，1H)，8.98(s，1H)，8.72(d，1H，J＝6.4Hz)，8.24(d，1H，J＝6.4Hz)，8.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97-7.96(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，4.66(q，2H，J＝7.2Hz)，3.86(s，3H)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例32、9-乙基-6-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib4)的制备
操作过程与实施例29同，只是用市售的3-甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固体(化合物Ib4)，收率77％。熔点：117-119℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.64(brs，1H)，9.78(s，1H)，8.98(s，1H)，8.73(d，1H，J＝6.4Hz)，8.25(d，1H，J＝6.4Hz)，8.04-7.92(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.60(d，1H，J＝1.6Hz)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，4.68(q，2H，J＝7.2Hz)，3.86(s，3H)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例33、9-乙基-6-(4-溴苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib5)的制备
操作过程与实施例29同，只是用市售的4-溴苯甲酸代替苯甲酸。得白色固体(化合物Ib5)，收率90％。熔点：205-207℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.73(brs，1H)，9.81(s，1H)，8.98(d，1H，J＝1.2Hz)，8.73(d，1H，J＝6.4Hz)，8.25(d，1H，J＝6.4Hz)，8.03-7.95(m，4H)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，4.68(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例34、9-乙基-6-(2-氯苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib6)的制备
操作过程与实施例29同，只是用市售的2-氯苯甲酸代替苯甲酸。得白色固体(化合物Ib6)，收率46％。熔点：77-79℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.64(brs，1H)，9.30(s，1H)，8.69(s，1H)，8.48(d，1H，J＝4.0Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝6.4Hz)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.46(m，3H)，4.48(q，2H，J＝7.2Hz)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例35、9-乙基-6-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib7)的制备
操作过程与实施例29同，只是用市售的3，4，5-三甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。得白色固体(化合物Ib7)，收率62％。熔点：117-119℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.31(brs，1H)，9.30(s，1H)，8.59(d，1H，J＝1.2Hz)，8.49(d，1H，J＝5.6Hz)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64(d，1H，J＝5.6Hz)，7.38(s，2H)，4.48(q，2H，J＝7.2Hz)，3.99(s，6H)，3.75(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例36、9-乙基-6-(吡啶-3-基)甲酰胺基-γ-咔啉((化合物Ib8)的制备
操作过程与实施例29同，只是用市售的3-甲羧基吡啶代替苯甲酸。得白色固体(化合物Ib8)，收率21％。熔点：135-137℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.71(brs，1H)，9.30(s，1H)，9.20(s，1H)，8.78(d，1H，J＝4.0Hz)，8.69(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.6Hz)，8.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(t，1H，J＝5.6Hz)，7.61-7.58(m，1H)，4.49(q，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例37、9-叔丁氧羰基-6-(4-溴苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib9)的制备
操作过程与实施例29同，只是用6-氨基-9-叔丁氧羰基γ-咔啉代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉，用市售的4-溴苯甲酸代替苯甲酸。得到白色固体(化合物Ib9)，收率35％。熔点：140-142℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.21(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.6Hz)，8.50(s，1H)，8.28(d，2H，J＝8.0Hz)，8.12(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(d，2H，J＝6.4Hz)，1.78(s，9H).
实施例38、6-(4-溴苯甲酰胺基)-γ-咔啉(化合物Ib’1)的制备
操作过程与实施例14同，只是用制得的化合物Ib9代替化合物Ia13。得白色固体(化合物Ib’1)，收率33％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.20(brs，1H)，10.53(brs，1H)，9.43(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.6Hz)，8.00(d，2H，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，J＝9.2Hz)，7.78(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(d，1H，J＝9.2Hz)，7.61(d，1H，J＝5.6Hz).
实施例39、6-苯胺基砜基-γ-咔啉(化合物Ic1)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的苯胺代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic1)，收率54％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.40(brs，1H)，9.42(s，1H)，8.69(d，1H，J＝2.0Hz)，8.47(d，1H，J＝5.6Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.52(d，1H，J＝5.6Hz)，7.14-7.06(m，4H)，6.87(t，1H，J＝6.8).
实施例40、6-(3，4，5-三甲氧基苯胺基砜基)-γ-咔啉(化合物Ic2)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的3，4，5-三甲氧基苯胺代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic2)，收率52％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.20(brs，1H)，10.06(brs，1H)，9.49(s，1H)，8.77(d，1H，J＝1.6Hz)，8.50(d，1H，J＝5.6Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(d，1H，J＝5.6Hz)，6.43(s，2H)，3.62(s，6H)，3.50(s，3H).
实施例41、6-(喹啉-5-胺基砜基)-γ-咔啉(化合物Ic3)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的5-氨基喹啉代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic3)，收率80％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：12.16(brs，1H)，9.84(brs，1H)，9.46(s，1H)，8.94(d，1H，J＝2.0Hz)，8.85(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.47(d，1H，J＝5.6Hz)，8.31(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，7.59(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.0，4.4Hz)，7.50-7.47(m，2H).
实施例42、9-乙基-6-苯胺基砜基-γ-咔啉(化合物Ic4)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的9-乙基-6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的苯胺代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic4)，收率65％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.26(brs，1H)，9.49(s，1H)，8.76(d，1H，J＝1.6Hz)，8.56(d，1H，J＝5.6Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝5.6Hz)，7.21-7.13(m，4H)，6.97(t，1H，J＝7.2Hz)，4.50(q，2H，J＝7.2Hz)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例43、9-乙基-6-(3，4，5-三甲氧基苯胺基砜基)-γ-咔啉(化合物Ic5)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的9-乙基-6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的3，4，5-三甲氧基苯胺代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic5)，收率77％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：10.09(brs，1H)，9.51(s，1H)，8.80(d，1H，J＝1.6Hz)，8.57(d，1H，J＝5.6Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝5.6Hz)，6.43(s，2H)，4.52(q，2H，J＝7.2Hz)，3.62(s，6H)，3.30(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例44、9-乙基-6-(吡啶-4-胺基砜基)-γ-咔啉(化合物Ic6)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的9-乙基-6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的4-氨基吡啶代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic6)，收率51％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.67(s，1H)，8.68(s，1H)，8.64(d，1H，J＝6.0Hz)，8.11(d，1H，J＝6.0Hz)，8.00(d，2H)，7.95(dd，1H，J＝8.4，0.8Hz)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，2H，J＝6.0Hz)，4.58(q，2H，J＝7.2Hz)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例45、9-乙基-6-(1-甲基-吲哚-5-胺基砜基)-γ-咔啉(化合物Ic7)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的9-乙基-6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用自制的1-甲基-5-氨基吲哚(M.G.Ferlin et al，Bioorg.Med.Chem.，2005，13，3531-3541)代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic7)，收率48％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.81(brs，1H)，9.41(s，1H)，8.64(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.8Hz)，7.83-7.78(m，2H)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25(s，1H)，7.21-7.20(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(d，1H，J＝2.4Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，3.64(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例46、9-乙基-6-吗啉-N-胺基砜基-γ-咔啉(化合物Ic8)的制备
操作过程同实施例1，只是将自制的9-乙基-6-氯磺酰基-γ-咔啉代替4-溴苯磺酰氯，用市售的氨基吗啉代替6-氨基-9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ic8)，收率15％。熔点：185-187℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.52(s，1H)，8.75(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.2Hz)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝8.4)，7.55(d，1H，J＝5.2Hz)，3.46-3.40(m，4H)，2.50-2.44(m，4H).
实施例47、9-乙基-6-(N-乙基-(3，4，5-三甲氧基苯)胺基砜基)-γ-咔啉(化合物Ic’1)的制备
操作过程同实施例27，只是用化合物Ic5代替化合物Ia1。得白色固体(化合物Ic’1)，收率34％。熔点：172-174℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.54(s，1H)，8.70(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.6Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，6.24(s，2H)，4.54(q，2H，J＝6.8Hz)，3.64(s，3H)，3.60(q，2H，J＝6.8Hz)，3.54(s，6H)，1.35(t，3H，J＝6.8Hz)，1.02(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例48、9-乙基-γ-咔啉-6磺酸(4-氯苯)酯(化合物Id1)的制备
将自制的9-乙基-6-氯磺酰基-γ-咔啉(30mg，0.1mmol)和CH2Cl2(1mL)放入反应瓶中，室温搅拌下加入市售的4-氯苯酚(15mg，0.12mmol)，吡啶(81μL，1mmol)和催化量的DMAP，继续搅拌12小时。回收溶剂，将残余物倒入水中，乙酸乙酯(5mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，得褐色固体，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝5：5：1)，得白色固体(化合物Id1)，收率50％。熔点：181-183℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.60(s，1H)，8.96(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.2Hz)，7.96-7.94(m，2H)，7.80(d，1H，J＝5.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，4.56(q，2H，J＝7.2Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例49、9-乙基-γ-咔啉-6-磺酸(3，4，5-三甲氧基苯)酯(化合物Id2)的制备
操作过程与实施例48同，只是用自制的6-氯磺酰基-γ-咔啉代替9-乙基-6-氯磺酰基-γ-咔啉，用市售的3，4，5-三甲氧基苯酚代替4-氯苯酚。得白色固体(化合物Id2)，收率43％。熔点：>250℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.58(s，1H)，8.90(s，1H)，8.52(d，1H，J＝5.2Hz)，7.93(d，1H，J＝8.8Hz)，7.82(d，1H，J＝8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝5.2Hz)，6.28(s，2H)，3.56(s，3H)，3.53(s，6H).
实施例50、9-乙基-6-苯甲酰基-γ-咔啉(化合物Ie1)的制备
将自制的9-乙基γ-咔啉(20mg，0.1mmol)与无水CH2Cl2(0.5mL)放入反应瓶中，室温搅拌下加入市售的苯甲酰氯(28mg，0.2mmol)和无水氯化铝(60mg，0.45mmol)，氮气保护下回流反应3小时。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(5mL×3)提取，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收，得褐色固体，硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯：乙醇＝10：10：1)，得白色固体(化合物Ie1)，收率51％。熔点：80-82℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.46(s，1H)，8.74(s，1H)，8.55(d，1H，J＝6.0Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(d，2H，J＝7.2Hz)，7.73-7.67(m，2H)，7.61(t，2H，J＝7.2Hz)，4.54(q，2H，J＝6.8Hz)，1.36(t，3H，J＝6.8Hz).
实施例51、9-乙基-6-(4-甲砜基苯甲酰基)-γ-咔啉(化合物Ie2)的制备
操作过程与实施例50同，只是用自制的4-甲砜基苯甲酰氯(樊梅云等人，《化学世界》，2005，46，601-603)代替苯甲酰氯。得白色固体(化合物Ie2)，收率54％。熔点：161-162℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.50(s，1H)，8.78(s，1H)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)，8.15(d，2H，J＝8.0Hz)，8.08(m，3H)，7.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.76(d，1H，J＝4.8Hz)，4.55(q，2H，J＝7.2Hz)，3.34(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例52、9-乙基-6-(4-甲氧基苯甲酰基)-γ-咔啉(化合物Ie3)的制备
操作过程与实施例50同，只是用自制的4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯。得白色固体(化合物Ie3)，收率29％。熔点：122-124℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.41(s，1H)，8.64(s，1H)，8.49(d，1H，J＝5.2Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，1H，J＝5.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，4.48(q，2H，J＝7.2Hz)，3.82(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例53、9-甲基-6-苯甲酰基-γ-咔啉(化合物Ie4)的制备
操作过程与实施例50同，只是用自制的9-甲基γ-咔啉代替9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ie4)，收率23％。熔点：78-80℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.47(s，1H)，8.74(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.2Hz)，7.98(dd，1H，J＝8.8，1.2Hz)，7.84(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(d，2H，J＝7.2Hz)，7.72-7.68(m，2H)，7.62(t，2H，J＝7.2Hz)，3.97(s，3H).
实施例54、9-异丙基-6-苯甲酰基-γ-咔啉(化合物Ie5)的制备
操作过程与实施例50同，只是用自制的9-异丙基γ-咔啉代替9-乙基γ-咔啉。得白色固体(化合物Ie5)，收率67％。熔点：134-136℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：9.48(s，1H)，8.75(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.8，0.8Hz)，7.80-7.77(m，3H，J＝7.2Hz)，7.71(t，1H，J＝7.6Hz)，7.52(t，2H，J＝7.6Hz)，5.24-5.17(m，1H)，1.67(d，6H，J＝7.2Hz).
实施例55、γ-咔啉类衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
1.实验材料
细胞株：人肺癌细胞A549、人胃癌细胞SGC、人克隆癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF7、人白血病细胞K562及其耐药株K562-R。
培养基：RPMI1640培养基，含10％小牛血清。
药物及配制：药物为上述所合成化合物I，II，药物溶于DMSO。
2.实验方法
将上述处于对数生长期的肿瘤细胞，以2×104个/ml接种于96孔培养板中，每孔加细胞悬液200μl，在培养24h后，分别加入5种浓度的黄烷酮衍生物(0.08-50μg/ml)2μl，每个浓度设3个复孔。细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育48小时后，加入浓度为5mg/ml的MTT溶液10μl，继续培养4小时。吸去上清液，加入100μl DMSO摇匀，用酶标仪于570nm波长下测定各孔的OD值，细胞抑制率的计算公式为：
细胞抑制率％＝(对照组OD值—用药组OD值)/对照细胞OD值×100％用Bliss法求出IC50。
3.实验结果
γ-咔啉类衍生物作用48小时后，分别测定IC50值。结果表明所列的50个化合物中，多数化合物对各种肿瘤细胞均有不同程度的体外抑制作用。其中对A549、SGC、HCT116、MCF7、K562及K562-R各个肿瘤细胞株IC50值小于10μM的化合物分别有9、13、10、22、31、11个。对四个以上细胞株IC50值均小于10μM的化合物7个，显示了与阳性对照多烯紫杉醇类似的活性。它们对各种肿瘤细胞的体外抑制作用结果(为三次测试的平均值)参见表1。
表1 所合成的部分γ-咔啉类衍生物作用48小时对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
a “-”表示未测定IC50值。
实施例56、对微管蛋白聚合抑制作用的研究：
微管聚合试验按照试剂盒生产商(Cytoskeleton，Inc.)的说明进行。即将化合物Ia1加入纯的牛微管蛋白和含20％甘油与1mM GTP的缓冲液中后立即放入37℃的酶标仪中。用荧光分析仪检测化合物对微管聚合的影响。所得结果参见图1。
实验结果显示，在化合物Ia1浓度为3μM时，对微管蛋白聚合的抑制率为43.1％，与CA4相近(50％)，且作用方式一致。说明该化合物能够作用于微管，抑制微管蛋白的聚合。
实施例57、对DNA分子插入作用的研究：
向含有市售的Lambda DNA(10μL)和EB(5μL，2.5mg/mL)的溶液中加入化合物Ia1(5μL，100μg/mL)，室温放置0.5小时后进行琼脂胶电泳，用Bio-Rad GD2000记录DNA电泳现象。所得结果参见图2。
实验结果显示，化合物Ia1会使EB-DNA结合物的荧光明显减弱，说明其能与DNA发生插入作用，与EB竞争与DNA的结合。
Claims (5)
1.一种γ-咔啉类衍生物，其特征在于具有化合物I的结构式：
其中：
R为氢原子、碳原子数在1-3的直链或支链烷基、叔丁氧羰基、或
中的一种；
X为SO2NR’、NR’SO2、NHCO、CO、SO3；其中R’为氢原子或碳原子数在1-3的直链或支链烷基；
A为萘基、喹啉、吲哚、吡啶或无取代、单取代、二取代、三取代的苯环，苯环上的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、氨基、苯氧基、甲砜基。
2.根据权利要求1所述的γ-咔啉类衍生物的制备方法，其特征在于化合物I的制备方法通过以下步骤实现：
(1)反应式1：
上述反应式用于制备目标化合物Ia、Ia’、Ia”、Ia”’和Ib、Ib’，其中化合物III可通过γ-咔啉经硝化、烷基化或酰化、氢化制得，化合物III与磺酰氯反应得到目标化合物Ia和Ia”’，反应溶剂为二甲基甲酰胺，以碱性物质催化反应，反应时间一般在0.5-2小时，采用薄层层析测定反应的结束；得到的Ia进一步在二甲基甲酰胺溶剂，及在碱性物质催化下与卤代烷在0-25℃条件下反应，制得目标产物Ia”；当Ia的R取代基为BOC时，可在乙醇溶剂中，酸性物质催化，室温条件下脱BOC，再经碱化得到目标产物Ia’；
化合物III与羧酸在二氯甲烷溶剂中，及在N，N-二环己基碳二亚胺和二甲胺基吡啶催化下，室温反应得到目标产物Ib；当Ib的R取代基为BOC时，在酸性条件下脱BOC得到目标化合物Ib’；
(2)反应式2：
上述反应式用于制备目标化合物Ic、Ic’和Id，其中化合物Ⅳ通过参考文献的方法合成，然后，在溶剂DMF中，在碱性物质NEt3或Py催化下与各种不同的伯胺在室温下反应得到目标产物Ic，Ic进一步在二甲基甲酰胺溶剂中，及在碱性物质催化下与卤代烷在0-25℃条件下反应，制得目标产物Ic’；
化合物Ⅳ与酚在CH2C12溶剂中，及在吡啶和二甲胺基吡啶催化下，室温反应得到目标产物Id；
(3)反应式3：
上述反应式用于制备目标化合物Ie及Ie’其中化合物V通过γ-咔啉烷基化制得，化合物V与酰氯在氮气保护下进行付克酰基化反应得到目标化合物Ie或Ie’，反应温度通常在50-70℃之间，所得目标化合物Ie及Ie’经柱层析可得纯品，所有粗产物经柱层析得纯品。
3.根据权利要求1所述的γ-咔啉类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的γ-咔啉类衍生物在制备微管蛋白聚合抑制剂中的应用。
5.根据权利要求1所述的γ-咔啉类衍生物在制备DNA插入试剂中的应用。
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