CN111909053A - 基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了基于二芳胺单元的酰胺衍生物及其制备方法和应用。通过系统的设计合成及活性筛选研究，以二芳胺结构为基础，构建了一类多取代含二芳胺单元的酰胺衍生物，所述化合物具有明显的抑制肿瘤细胞生长活性，部分优选化合物的抗肿瘤活性明显优于对照药物。并且该类化合物的制备过程简单易行，原料易得，是一种具有广阔应用前景的抗肿瘤活性物质。

Description

基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种含二芳胺单元的酰胺衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。
背景技术
恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。随着我国人口老龄化加剧、人们生活节奏的加快及工作生活压力的加大，恶性肿瘤的发病率逐年上升。据报道，近五年我国每年新发恶性肿瘤病例约为380万例，死亡病例约为240万人；近十多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅，恶性肿瘤已成为我国城乡居民疾病死因的主要构成之一。手术切除联合放化疗是目前临床常用的治疗方法，但存在不良反应强、耐药、易复发等缺点。中国抗癌药品市场规模自2003年以来保持两位数的增速，总额从2003年的121亿元攀升至2009年的405亿元，到2013年达710亿元，至2015年接近1000亿元。抗癌药物研发是制药工业界的热门领域之一，筛选安全有效、不良反应小的新型抗肿瘤药物成为当前一项具有重要意义的研究工作。
二芳胺是一类重要的结构单元，在构建药物分子骨架方面尤为显著，广泛用于药物、农药、工程材料等多个领域。近年来，研究者们通过修饰含二芳胺结构的活性分子，合成了一系列具有广泛生物生理活性的药物。一些重要的二芳胺衍生物，如Selumetinib、Imatinib、Dasatinib、Niflumic acid和Flufenamic acid等已被开发成商品化药物，进一步证明了这种特殊的分子骨架是发现高活性分子的一个重要的药效团。
具有典型酰胺键的羧酰胺衍生物具有多种结构和生物活性，羧酰胺骨架作为一种多功能的配体在许多领域得到应用。许多酰胺衍生物已被成功开发成药物(如BMS-354825、非那雄胺等)和农用化学品(如氟尼卡胺、托芬吡嗪、氯安非他命、氰氨酰脯醇、氯硝柳胺、戊硫吡嗪、异噻地尼、硫地尼和丙泊酚)，在医药和农药领域发挥了重要的作用。
在现有技术中还未见将二芳胺和羧酰胺这两类结构整合到一个分子中制备具有抗癌活性的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供基于二芳胺单元的酰胺类衍生物。
本发明的另一目的在于提供基于二芳胺单元的酰胺类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供基于二芳胺单元的酰胺类衍生物在制备抗癌活性的化合物中的应用。
本发明目的通过如下技术方案得以实现：
一种通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002620467440000021
式中：
Figure BDA0002620467440000022
选自下述基团之一：
Figure BDA0002620467440000023
其中R1选自H、4-Cl、3-Me、5-Cl、5-Cl-3-Me、5-Br-3-Me、5-I-3-Me、3,5-diCl、3,5-diBr、5-Cl-3-Br、5-F-3-Br、5-CN-3-Me中的一种，R2选自H、Me、Et、iPr、tBu中的一种；
X为CH或N。
根据本发明的优选技术方案，上述通式(I)所示的化合物选自如下具体化合物：
Figure BDA0002620467440000024
Figure BDA0002620467440000031
Figure BDA0002620467440000041
根据本发明更优选的技术方案，上述通式(I)所示的化合物选自上述具体化合物中的I1、I5、I16、I18、I26。
根据本发明，通式(I)化合物可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。其中术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐，及其类似盐。
本发明还提供一种制备通式(I)化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
Figure BDA0002620467440000042
其中，R1、R2、X、
Figure BDA0002620467440000043
如上所述；
(i)将含二芳胺单元的酸1与各种取代邻氨基苯甲酸2在甲磺酰氯和碱性催化剂的作用下进行杂环化反应得到中间体取代苯并噁嗪酮3，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃，二氧六环任一种；
(ii)所述取代苯并噁嗪酮3在各种取代胺4的作用下开环得到目标化合物(I)，反应溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环任一种；
或者
(iii)直接采用含二芳胺单元的酸1及取代芳胺5为底物，经取代反应得到另一类目标化合物(I)，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺任一种；取代反应的催化剂为HOBt，TBTU，EDCI，DCC，DMAP，MsCl任一种。
优选地，步骤(i)中，反应温度为0℃～50℃，所述碱性催化剂为三乙胺或吡啶。
优选地，步骤(ii)中，反应温度为20℃～80℃。
优选地，步骤(iii)中，反应温度为0℃～60℃。
本发明还提供一种药物组合物，其包括上述通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂；优选的进一步包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
根据本发明，所述药物组合物可制成制剂形式，例如固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂等。
根据本发明，所述的制剂可为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供一种上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
根据本发明，上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐对人类肝癌细胞HepG2、Huh-7、SMMC-7721、MHCC97、BEL-7402、PLC/PRF/5、Hep3B、HCC-9204、PG5；人类肺癌细胞A549、H1299、PC-9、MSTO-211H、H1975、NCIH446、NCIH460；人类乳腺癌细胞MCF-7、T47D、1590、Bcap-37、MDA-MB-453、ZR-75-30；人类胃癌细胞BCG-823、SGC-7901、HS-746T、MGC-803；人类鼻咽癌细胞KB、CNE-2、SUNE-1；人类卵巢癌细胞3AO、SKOV3、TYK；人类前列腺癌PC-3、22RV1；人类宫颈癌细胞Hela、RhoC、VAV2；人类皮肤黑色素瘤细胞A375；人表皮癌细胞A431；人类神经胶质瘤细胞C6等具有显著的抑制活性；而对猴肾细胞MARC-145、犬肾细胞MDCK及人类正常肝细胞株HL-7702等具有较弱的抑制活性。
本发明通过系统的设计合成及活性筛选研究，以二芳胺结构为基础，构建了一类多取代含二芳胺单元的酰胺衍生物，所述化合物具有明显的抑制肿瘤细胞生长活性，部分优选化合物的抗肿瘤活性明显优于对照药物。并且该类化合物的制备过程简单易行，原料易得，是一种具有广阔应用前景的抗肿瘤活性物质。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
实施例1
本发明的部分含二芳胺单元的酰胺衍生物的结构如表1中所列出的具体化合物中的一种：
表1：通式I的代表性化合物结构列表
Figure BDA0002620467440000061
Figure BDA0002620467440000062
Figure BDA0002620467440000071
实施例2
实施例1中编号为I3的化合物N-(2-氨基甲酰苯基)-2-((3-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酰胺，其制备方法为：
Figure BDA0002620467440000072
以2mmol的2-((3-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酸1a和2mmol的邻氨基苯甲酸2a为起始原料，在甲磺酰氯(3mmol)和吡啶(6mmol)的作用下，经过杂环化反应得到中间体取代苯并噁嗪酮3a，反应过程中先冰浴至0℃左右反应，随后缓慢升至室温；随后，中间体3a(1mmol)在1,2-二氯乙烷中与氨水(6mmol)发生开环反应，反应温度为25-30℃，可便利得到目标化合物N-(2-氨基甲酰苯基)-2-((3-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酰胺I3。该化合物基本理化性质如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝12.14(s,1H),9.80(s,1H),8.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.46(s,1H),7.42-7.34(m,4H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.20(s,1H),5.64(s,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ＝171.32,168.15,145.22,142.29,140.34,133.53,132.79,129.78,128.31,127.39,123.18,123.03,121.78,119.44,119.08,118.93,118.58,118.55,116.74,115.87,99.99；MS(ESI)m/z 422.34(M+Na)+,calcd.for C21H16F3N3O2 m/z＝399.12.
实施例3
实施例1中编号为I4的化合物N-甲基-2-(2-((3-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酰胺)苯甲酰胺，其制备方法为：
Figure BDA0002620467440000081
以2mmol的2-((3-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酸1a和2mmol的邻氨基苯甲酸2a为起始原料，在三乙胺(5mmol)和甲磺酰氯(3.2mmol)的作用下，经过杂环化反应得到中间体取代苯并噁嗪酮3a，反应过程中先冰浴至0℃左右反应，随后缓慢升至室温；随后，中间体3a(1mmol)在乙腈中与甲胺(5mmol)发生开环反应，反应温度为25-30℃，可便利得到目标化合物N-甲基-2-(2-((3-三氟甲基苯基)氨基)苯甲酰胺)苯甲酰胺I4。该化合物基本理化性质如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝12.03(s,1H),9.82(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.46(s,1H),7.38(p,J＝8.1Hz,4H),7.22(t,J＝6.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.29(s,1H),3.03(d,J＝4.7Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ＝169.74,168.07,145.15,142.35,139.48,132.72,132.61,131.83,131.62,129.78,128.36,126.49,124.96,123.15,123.05,121.86,121.01,119.58,119.16,118.50,116.64,115.86,100.00,26.94；MS(ESI)m/z 436.38(M+Na)+,calcd.forC22H18F3N3O2 m/z＝413.14.
实施例4
实施例1中编号为I17的化合物N-(4-异丙基苯基)-2-((3-三氟甲基苯基)氨基)烟酰胺，其制备方法为：
Figure BDA0002620467440000091
以1mmol的2-((3-三氟甲基苯基)氨基)烟酸1b和1.05mmol的4-异丙基苯胺5a为起始原料，在吡啶(2.8mmol)和甲磺酰氯(1.6mmol)的作用下，反应温度为0-45℃，经过取代反应可便利得到目标化合物N-(4-异丙基苯基)-2-((3-三氟甲基苯基)氨基)烟酰胺I17，反应过程中先冰浴至0℃左右反应，随后缓慢升温至45度。该化合物MS分析数据如下：MS(ESI)m/z 400.5(M+H)+,calcd.for C22H20F3N3O m/z＝399.2。
实施例5表1中其它化合物的制备
实施例1中其它化合物的制备，参照实施例2～4所述的基本合成方法，并结合表1中所述化合物的结构特征选用不同的常规化工原料，便可制备表中所列的其它化合物。
代表性化合物的分析数据如下：
化合物I1：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.12(s,1H),9.28(s,1H),7.94(s,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,2H),7.51-7.38(m,6H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),2.20(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝168.92,167.57,143.70,142.61,139.09,135.40,133.55,132.53,131.89,130.88,130.68,129.98,129.14,126.03,124.22,122.71,122.12,120.64,117.18,114.49,18.39；MS(ESI)m/z 470.2(M+Na)+,calcd.forC22H17ClF3N3O2 m/z＝447.1.
化合物I2：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.13(s,1H),9.11(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.39(m,7H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),2.22(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝167.57,167.48,143.80,142.20,139.02,135.63,133.42,132.29,131.79,130.86,130.73,129.80,125.88,123.51,121.76,120.78,117.33,114.50,26.58,18.35；MS(ESI)m/z 484.3(M+Na)+,calcd.for C23H19ClF3N3O2 m/z＝461.1.
化合物I5：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.21(s,1H),9.37(s,1H),7.85-7.01(m,12H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝168.07,167.53,143.30,143.09,138.54,132.76,131.14,130.95,130.04,125.17,122.49,121.59,121.42,121.24,120.18,117.78,116.49,115.38,115.23,114.90；MS(ESI)m/z 518.21(M+Na)+,calcd.for C21H14BrF4N3O2 m/z＝495.02.
化合物I6：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.26(s,1H),9.14(s,1H),8.39(s,1H),7.84(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.52-7.38(m,6H),7.23(d,J＝6.4Hz,1H),7.03(t,J＝6.4Hz,1H),2.61(d,J＝2.9Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝168.03,166.26,153.12,143.49,142.54,135.27,132.49,130.92,129.83,123.72,122.35,121.98,121.53,121.36,120.42,117.61,116.85,115.17,114.76,26.54；MS(ESI)m/z 532.16(M+Na)+,calcd.for C22H16BrF4N3O2 m/z＝509.04.
化合物I7：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.17(s,1H),9.36(s,1H),7.82-7.80(m,2H),7.48-7.38(m,8H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),2.20(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝170.45,167.46,143.71,142.63,136.42,134.48,133.54,132.61,132.44,130.88,130.65,130.44,129.91,126.59,126.35,122.86,122.12,120.63,117.45,117.11,114.49,18.65；MS(ESI)m/z 436.38(M+Na)+,calcd.forC22H18F3N3O2 m/z＝413.14.
化合物I8：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.15(s,1H),9.19(s,1H),8.30(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.54-7.32(m,7H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.0Hz,1H),2.65(d,J＝4.6Hz,3H),2.22(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝168.95,167.47,143.82,142.20,136.38,134.32,133.91,132.47,132.18,130.85,129.73,126.67,126.11,123.69,121.75,120.75,117.23,26.56,18.60；MS(ESI)m/z 450.33(M+Na)+,calcd.for C23H20F3N3O2 m/z＝427.15.
化合物I9：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝12.82(s,1H),9.30(s,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.55-7.33(m,5H),7.26(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.05(m,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝170.54,167.25,143.67,143.14,141.40,137.19,133.30,130.81,130.78,129.13,125.50,123.70,122.95,122.55,122.33,121.17,120.10,118.64,118.50,117.75,114.96；MS(ESI)m/z 456.27(M+Na)+,calcd.for C21H15ClF3N3O2 m/z＝433.08.
化合物I10：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝12.50(s,1H),9.21(s,1H),8.85(d,J＝4.2Hz,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.26(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),2.74(d,J＝4.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝168.36,167.06,143.92,142.69,140.71,136.76,133.25,130.73,130.59,130.39,130.10,129.32,125.52,123.27,123.07,121.96,121.54,120.25,119.64,118.99,114.62,26.70；MS(ESI)m/z 470.32(M+Na)+,calcd.for C22H17ClF3N3O2 m/z＝447.10.
化合物I11：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝12.53(s,1H),9.30(s,1H),8.55(d,J＝9.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.41-7.37(m,3H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.04(m,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝170.00,167.02,143.72,143.02,138.85,133.18,132.38,130.82,130.64,129.14,128.75,127.10,123.70,122.78,122.65,122.21,122.14,121.22,118.52,117.69,114.77；MS(ESI)m/z 456.27(M+Na)+,calcd.forC21H15ClF3N3O2 m/z＝433.08.
化合物I12：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝12.21(s,1H),9.21(s,1H),8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),2.73(d,J＝4.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝167.85,166.83,143.96,142.58,138.16,133.12,131.95,130.76,130.59,129.34,128.16,127.20,125.52,123.51,123.16,122.80,121.83,121.57,118.98,117.43,114.48,26.71；MS(ESI)m/z 470.32(M+Na)+,calcd.for C22H17ClF3N3O2 m/z＝447.10.
化合物I13：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.05(s,1H),9.15(s,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.43-7.32(m,5H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.10-7.04(m,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝167.26,166.87,144.02,142.67,136.49,133.06,132.01,130.84,130.62,130.39,129.82,126.67,125.52,124.24,123.72,123.04,122.01,121.36,118.75,117.59,114.55；MS(ESI)m/z 456.27(M+Na)+,calcd.for C21H15ClF3N3O2 m/z＝433.08.
化合物I14：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.14(s,1H),8.95(s,1H),8.44(d,J＝4.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.33(m,4H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),2.61(d,J＝4.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝167.03,165.25,144.40,142.27,136.92,132.94,131.52,130.79,130.68,130.59,130.08,126.46,125.54,124.25,123.82,123.74,121.93,121.75,119.47,117.39,114.41,26.26；MS(ESI)m/z 470.32(M+Na)+,calcd.forC22H17ClF3N3O2 m/z＝447.10.
化合物I15：1H NMR(600MHz,CDCl3):δ＝9.44(s,1H),9.21(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.40(dd,J＝5.7,2.2Hz,4H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),6.29(s,1H),2.90(d,J＝4.0Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ＝168.25,167.11,145.16,141.99,134.03,133.46,133.28,132.35,132.00,131.93,131.69,129.88,129.07,126.04,123.19,119.47,118.79,117.66,116.75,115.71,26.97；MS(ESI)m/z 504.25(M+Na)+,calcd.for C22H16Cl2F3N3O2 m/z＝481.06.
化合物I16：MS(ESI)m/z 399.6(M+H)+,calcd.for C23H21F3N2O m/z＝398.2.
化合物I18：MS(ESI)m/z 425.5(M+H)+,calcd.for C21H14F6N2O m/z＝424.1.
化合物I19：MS(ESI)m/z 426.5(M+H)+,calcd.for C20H13F6N3O m/z＝425.1.
化合物I20：MS(ESI)m/z 423.4(M-H)-,calcd.for C21H14F6N2O m/z＝424.1.
化合物I21：MS(ESI)m/z 426.5(M+H)+,calcd.for C20H13F6N3O m/z＝425.1.
化合物I22：MS(ESI)m/z 423.5(M-H)-,calcd.for C21H14F6N2O m/z＝424.1.
化合物I23：MS(ESI)m/z 426.6(M+H)+,calcd.for C20H13F6N3O m/z＝425.1.
化合物I24：MS(ESI)m/z 358.6(M+H)+,calcd.for C19H14F3N3O m/z＝357.1.
化合物I25：MS(ESI)m/z 392.3(M+H)+,calcd.for C19H13ClF3N3O m/z＝391.1.
化合物I26：MS(ESI)m/z 393.3(M+H)+,calcd.for C18H12ClF3N4O m/z＝392.1.
实施例6化合物的体外抗癌活性评价
供试癌细胞：人类肝癌细胞株HepG2；人类胃癌细胞株SGC-7901；人类黑色素瘤细胞株A875；猴肾细胞株Marc-145。
细胞培养：DMEM细胞培养基(Invitrogen)，10％胎牛血清(Gibco)和0.01％L-谷氨酰胺配制成培养液。DMEM细胞培养基，2％胎牛血清配制成维持液。细胞置37℃、5％CO2培养箱常规培养传代，实验均采用处于对数生长期的细胞。
体外抗癌活性评价(MTT法)：用0.25％胰蛋白酶将细胞消化并制成单细胞悬浮液，按每孔8000-9000个细胞接种于96孔板，37℃、5％CO2培养箱过夜，加入不同浓度的样品，同时设置溶剂对照(0.4％DMSO)、细胞对照和阳性对照(抗癌药物5-氟尿嘧啶)，每个浓度设置4个复孔，继续培养48h或72h。每孔加MTT(5mg/mL)50μl继续培养4h，弃上清液，每孔加50μlDMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测570nm波长处的吸光值(A570)。SPSS16.0分析软件的Probit回归法计算药物的半数抑制浓度(IC50)。
部分测试结果如下表2所示，结果表明，制备的含二芳胺单元的酰胺衍生物对供试癌细胞表现出明显的抑制作用，与对照药剂5-氟尿嘧啶相比，活性优异。因此，本发明化合物可广泛用于抗癌药物领域，有显著的研究价值及应用前景。
表2部分化合物的抗癌活性
Figure BDA0002620467440000141
Figure BDA0002620467440000151
表2中：a IC50<40μM记为3，IC5040～100μM记为2，IC50>100μM记为1.b缩写:HepG-2–人肝癌细胞；SGC-7901–人胃癌细胞；A875–人黑色素瘤细胞；Marc-145–猴肾细胞；.c 5-Fluorouracil,阳性对照。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002620467430000011
式中：
Figure FDA0002620467430000012
选自下述基团之一：
Figure FDA0002620467430000013
其中R1选自H、4-Cl、3-Me、5-Cl、5-Cl-3-Me、5-Br-3-Me、5-I-3-Me、3,5-diCl、3,5-diBr、5-Cl-3-Br、5-F-3-Br、5-CN-3-Me中的一种，R2选自H、Me、Et、iPr、tBu中的一种；
X为CH或N。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物选自如下具体化合物：
Figure FDA0002620467430000014
Figure FDA0002620467430000021
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)所示的化合物选自权利要求2中的化合物I1、I5、I16、I18、I26。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中，通式(I)化合物可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐；包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐，及其类似盐。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括：
Figure FDA0002620467430000031
其中，R1、R2、X、
Figure FDA0002620467430000032
如上所述；
(i)将含二芳胺单元的酸1与各种取代邻氨基苯甲酸2在甲磺酰氯和碱性催化剂的作用下进行杂环化反应得到中间体取代苯并噁嗪酮3，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃，二氧六环任一种；
(ii)所述取代苯并噁嗪酮3在各种取代胺4的作用下开环得到目标化合物(I)，反应溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环任一种；
或者
(iii)直接采用含二芳胺单元的酸1及取代芳胺5为底物，经取代反应得到另一类目标化合物(I)，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺任一种；取代反应的催化剂为HOBt，TBTU，EDCI，DCC，DMAP，MsCl任一种；
优选地，步骤(i)中，反应温度为0℃～50℃，所述碱性催化剂为三乙胺或吡啶；
优选地，步骤(ii)中，反应温度为20℃～80℃；
优选地，步骤(iii)中，反应温度为0℃～60℃。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂；优选的进一步包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可制成制剂形式，例如固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂等。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的制剂可为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880759A (zh) * 2021-10-22 2022-01-04 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种啶酰菌胺的制备方法

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1333698A (zh) * 1998-12-22 2002-01-30 沃尼尔·朗伯公司 联合化学疗法
WO2004007457A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Amgen Inc. Substituted benzylamine derivatives and methods of use
US20040132786A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
CN1662496A (zh) * 2002-06-19 2005-08-31 先灵公司 大麻素受体激动剂
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US20060040966A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Yuan Chester C Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US20080119451A1 (en) * 2005-01-20 2008-05-22 Astrazeneca Ab Novel Benzamide Derivatives
CN101321751A (zh) * 2005-09-30 2008-12-10 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 Met激酶抑制剂
CN101679215A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 艾德斯药物股份有限公司 作为促卵泡激素调节剂的新苯甲酰胺衍生物
CN101985428A (zh) * 2009-07-29 2011-03-16 杭州民生药业有限公司 邻苯胺基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
CN102458402A (zh) * 2009-06-12 2012-05-16 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物
WO2013165606A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of the relaxin receptor 1
CN109678815A (zh) * 2019-01-09 2019-04-26 中国药科大学 N-苄基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途
CN110305045A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 成都海创药业有限公司 一种酰胺类化合物及其在治疗癌症中的用途
CN110330455A (zh) * 2019-05-31 2019-10-15 湖北省生物农药工程研究中心 酰胺衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1333698A (zh) * 1998-12-22 2002-01-30 沃尼尔·朗伯公司 联合化学疗法
CN1662496A (zh) * 2002-06-19 2005-08-31 先灵公司 大麻素受体激动剂
WO2004007457A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Amgen Inc. Substituted benzylamine derivatives and methods of use
US20040132786A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US20060040966A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Yuan Chester C Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US20080119451A1 (en) * 2005-01-20 2008-05-22 Astrazeneca Ab Novel Benzamide Derivatives
CN101321751A (zh) * 2005-09-30 2008-12-10 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 Met激酶抑制剂
CN101679215A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 艾德斯药物股份有限公司 作为促卵泡激素调节剂的新苯甲酰胺衍生物
CN102458402A (zh) * 2009-06-12 2012-05-16 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物
CN101985428A (zh) * 2009-07-29 2011-03-16 杭州民生药业有限公司 邻苯胺基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
WO2013165606A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of the relaxin receptor 1
US20170144984A1 (en) * 2012-05-04 2017-05-25 The United States of America, as represented by Secretary, Department of Health and Human Service Modulators of the relaxin receptor 1
CN110305045A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 成都海创药业有限公司 一种酰胺类化合物及其在治疗癌症中的用途
CN109678815A (zh) * 2019-01-09 2019-04-26 中国药科大学 N-苄基苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途
CN110330455A (zh) * 2019-05-31 2019-10-15 湖北省生物农药工程研究中心 酰胺衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PENG, MIN ET AL.: ""Nicotinamide-based diamide derivatives as potential cytotoxic agents:synthesis and biological evaluation"", 《CHEMISTRY CENTRAL JOURNAL》 *
REGISTRY: "Columbus,Ohio,US", 《STN检索报告 US REGISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880759A (zh) * 2021-10-22 2022-01-04 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种啶酰菌胺的制备方法
CN113880759B (zh) * 2021-10-22 2023-09-05 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种啶酰菌胺的制备方法

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